KR20060034217A - Ｃｘｃｒ４ 길항활성을 갖는 주형-고정된 베타-헤어핀펩티드모방체 - Google Patents

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Abstract

하기 일반 화학식의 주형 고정된 β-헤어핀 펩티드모방체:
Figure 112005063094731-PCT00074
식 중에서 Z 는 12, 14 또는 18 α-아미노산 잔기의 주형고정된 사슬로, 이는 상기 사슬내에서의 위치에 따라서(N-말단 아미노산으로부터 위치를 센다), Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip, 또는 상기 화학식의 나머지 기호로서, 본 명세서 및 청구범위에 기재된 특정 유형, 및 그의 염으로, 상기 펩티드모방체는 CXCR4 길항특성을 가지며, 건강한 개인에서의 HIV 감염예방 또는 감염된 환자에서 바이러스 진행을 정지시키거나 또는 늦추는 용, 또는 여기에서 암 또는 면역질환은 CXCR4 수용체 활성에 의해 매개 되거나 또는 CXCR4 수용체 활성으로부터 초래되며, 또는 면역억제의 치료용; 또는 말초혈액 줄기세포의 성분별 수집용으로 사용된다.
이러한 β-헤어핀 펩티드모방체는 혼합 고체- 및 용액 상 합성 전략을 토대로 하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
펩티드모방체, 아미노산, HIV.

Description

ＣＸＣＲ４ 길항활성을 갖는 주형-고정된 베타-헤어핀 펩티드모방체 {TEMPLATE-FIXED BETA-HAIRPIN PEPTIDOMIMETICS WITH CXCR4 ANTAGONIZING ACTIVITY}
본 발명은 주형에 고정된 12, 14 또는 18 개의 α-아미노산 잔기 사슬이 혼입된 주형-고정형 β-헤어핀 펩티드모방체를 제공하며, 상기 아미노산 잔기는 사슬내에서의 위치에 따라 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip, 또는 하기에 기술한 특정 유형의 잔기이다. 이들 주형-고정형 β-헤어핀 모방체는 CXCR4 길항활성을 갖는다. 부가하여, 본 발명은 필요에 따라, 이들 화합물을 병행 라이브러리-포맷으로 합성할 수 있는 효율적인 합성방법을 제공한다. 이들 β-헤어핀 펩티드모방체는 향상된 효능, 생체 활용도, 반감기를 나타내며, 가장 중요하게는 CXCR4 길항활성과 적혈구 용혈 및 세포독성간에 상당히 향상된 비를 나타낸다.
현재까지, 사용가능한 HIV 감염 치료법은 감염된 사람의 증상의 현저한 개선 및 질병으로부터의 회복을 가져왔다. 비록 역전사효소/단백질분해효소 억제제의 조합의 사용을 포함하는 HAART(highly active anti retroviral therapy)-치료법이 AID 또는 HIV 감염 환자의 임상적 치료효과를 현저히 향상시켰지만, 다중 약물 저 항성, 심각한 부작용 및 고비용을 포함하여 해결되지 않은 심각한 문제가 여전히 남아있다. 바이러스의 진입(entry)과 같은, 감염의 초기 단계에서 HIV 감염을 차단할 수 있는 항 HIV 제제의 개발이 특히 바람직하다.
최근에 표적 세포로의 효과적 진입을 위해서 인간면역결핍 바이러스는 케모카인 수용체 CCR5 및 CXCR4, 및 일차 수용체 CD4가 필요하다는 것이 밝혀졌다 (N. Levy, Engl. J. Med ., 335, 29, 1528-1530). 따라서, CXCR4 케모카인 수용체를 차단할 수 있는 제제는 건강한 개인의 감염을 방지하며, 감염된 환자에서의 바이러스 증식을 늦추거나 정지시켜야만 한다(Science, 1997, 275, 1261-1264).
상이한 유형의 CXCR4 억제제 (M. Schwarz, T. N. C. Wells, A.E.I. Proudfoot, Receptors and Channels, 2001, 7, 417-428) 중에서, 하나의 눈에 띄는 부류는 역평행의 β-시트구조, 및 두 개의 이황하 결합으로 유지되는 β-헤어핀을 갖는 자연에서 발견되는 폴리페뮤신 II 유래의 양이온성 펩티드 유사체를 기본으로 한다 (H. Nakashima, M. Masuda, T. Murakami, Y. Koyanagi, A. Matsumoto, N. Fujii, N. Yamamoto, Antimicrobial Agents and Chemoth. 1992, 36, 1249-1255; H. Tamamura, M. Kuroda, M. Masuda, A. Otaka, S. Funakoshi, H. Nakashima, N. Yamamoto, M. Waki, A. Matsumotu, J.M. Lancelin, D. Kohda, S. Tate, F. Inagaki, N. Fujii, Biochim. Biophys. Acta 1993, 209, 1163; WO 95/10534 A1).
구조 유사체의 합성 및 핵자기공명(NMR) 분광학을 사용한 구조적 연구로 양이온성 펩티드는 하나 또는 두 개의 이황화결합의 구속효과로 인하여 명확하게 정 의된 β-헤어핀 입체형태를 띠고 있다는 것이 밝혀졌다 (H. Tamamura, M. Sugioka, Y. Odagaki, A. Omagari, Y. Kahn, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, S.C. Peiper, N. Hamanaka, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 359-362). 이러한 결과는 β-헤어핀 구조가 CXCR4의 길항활성에 있어 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다.
추가의 구조적 연구는 또한 길항활성이 친양쪽성 구조 및 약물작용발생단의 조절에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 제시한다 (H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu,. K. Gotoh, T. Kanamoto, Y. Xu, E. Kodama, M. Matsuoka, T. Hattori, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1897-1902; H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu, S. Oishi, H. Habashita, T. Kanamoto, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka N. Fujii, Bioorg. Med . Chem. 2002, 10, 1417-1426; H. Tamamura, K. Hiramatsu, K. Miyamoto, A. Omagari, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, Y. Kuroda, T. Nakagawa, A. Otaki, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Letters 2002, 12, 923-928).
CXCR4 길항성 펩티드의 디자안에 있어 주요 문제는 선택성이다. 상기 폴리페뮤신 II 유래의 유사체는 향상된 길항활성에도 불구하고 여전히 세포독성 효과를 나타낸다 (K. Matsuzaki, M. Fukui, N. Fujii, K. Miyajima, Biochim. Biophys. Acta 1991, 259, 1070; A. Otaka, H. Tamamura, Y. Terakawa, M. Masuda, T. Koide, T. Murakami, H. Nakashima, K. Matsuzaki, K. Miyajima, T. Ibuka, M. Waki, A. Matsumoto, N. Yamamoto, N. Fujii Biol. Pharm. Bull. 1994, 17, 1669 및 상기 언급한 문헌들).
이러한 세포독성 활성은 근복적으로 이의 생체내 사용을 금하며, 이는 임상 적용에 있어서의 심각한 문제점을 대변하는 것이다. 정맥투여를 고려하기 전에, 적절하게 해결되야만 하는 심각한 문제는 일반적 독성, 혈청에서의 단백질-결합 활성, 및 단백질분해효소에 대한 안정성이다.
최근에 CXCR4-수용체는 HIV의 진입에 관여할 뿐만 아니라, 암세포의 화학주성 활성, 예컨대 유방암 전이 또는 난소암 (A. Muller, B. Homey, H. Soto, N. Ge, D. Catron, M.E. Buchanan, T. Mc Clanahan, E. Murphey, W. Yuan, S.N. Wagner, J. Lu는 Barrera, A. Mohar, E. Verastegui, A. Zlotnik, Nature 2001, 50, 410, J. M. Hall, K. S. Korach, Molecular Endocrinology, 2003, 1-47), 비호지킨 림프종 (F. Bertolini, C. DellAgnola, P. Manusco, C. Rabascio, A. Burlini, S. Monestiroli, A. Gobbi, G. Pruneri, G. Martinelli, Cancer Research 2002, 62, 3106-3112), 또는 폐암 (T. Kijima, G. Maulik, P. C. Ma, E. V. Tibaldi, R:E. Turner, B. Rollins, M. Sattler, B.E. Johnson, R. Salgia, Cancer Research 2002, 62, 6304-6311), 악성흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종, 췌장암, 다발골수종, 만성림프성 백혈병 (H. Tamamura et al. Febs Letters 2003, 550 79-83, 상기 언급한 참조문헌)의 전이에도 관여하고 있는 것으로 나타났다. CXCR4 억제제에 의한 화학주성 활성의 차단은 암세포의 이동을 중단시킨다.
CXCR4 수용체는 또한 종양의 성장 및 증식과도 관련되어 있다. CXCR4 수용체의 활성화가 악성 신경 종양 및 아교세포 종양 모두, 및 소세포폐암의 성장에도 중요한 것으로 밝혀졌다. 나아가, CXCR4 길항제 AMD3100의 전신 투여는 세포사멸의 증가 및 종양세포의 증식억제를 통하여 머리속아교모세포종 및 속질모세포종 이종이식의 성장을 억제한다 (Rubin JB, Kung AL, Klein RS, Chan JA, Sun Y, Schmidt K, Kieran MW, Luster AD, Segal RA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 100(23):13513-13518, Barbero S, Bonavia R, Bajetto A, Porcile C, Pirani P, Ravetti JL, Zona GL, Spaziante R, Florio T, Schettini G. Stromal Cancer Res. 2003, 63(8):1969-1974, Kijima T, Maulik G, Ma PC, Tibaldi EV, Turner RE, Rollins B, Sattler M, Johnson BE, Salgia R. Cancer Res. 2002;62(21):6304-6311, Cancer Res. 2002;62(11):3106-3112)
케모타인 스트로마 세포-유래 인자-1(CXCL12/SDF-1) 및 그의 수용체 CXCR4는 B 세포 및 조혈 전구세포의 트래피킹에 관여한다. CXCR4 수용체는 골수로부터 말초혈액으로의 줄기세포의 방출에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 상기 수용체는 예를 들면 CD34+ 세포 상에서 발현되며, CD34+ 세포이동 및 귀소(homing) 과정에도 관련되어 있다. CXCR4 수용체의 이러한 활성은 혈액 줄기세포의 효과적인 성분별 수집에 있어 매우 중요할 수 있다. 자가성 말초혈액세포는, 혈액종양 및 고형암 환자에서 고농도의 화학요법 또는 방사선치료법의 수행 후 자가이식 후에 신속하고 지속적인 조혈회복을 가져다준다 (WC. Liles et al, Blood 2003, 102, 2728-2730).
일반적인 케모카인 및 화학주성 CXCL12/스트로마 세포-유래인자-1 알파 및 그 수용체 사이의 상호작용이 특히 혈관신생에 있어 결정적 역할을 한다는 것을 제시하는 증거가 증가하고 있다. 케모카인은 내피세포 상에 있는 이들이 인지하는 수용체에 결합하여 또는 다른 혈관신생 자극을 전달하는 염증세포 침윤을 촉진함으로써, 직접적으로 또는 간접적으로 혈관신생을 유도한다. 인터루킨 8 (IL-8), 성장-조절 암유전자, 스트로마 세포-유래인자-1 (SDF-1), 단핵구 화학주성 단백질 1 (MCP-1), 에오탁신 1, 및 I-309을 포함하는 다수의 염증유발성(proinflammatory) 케모카인이 혈관신생의 직접적 유도인자로 작용하는 것이 밝혀졌다 (Chen X, Beutler JA, McCloud TG, Loehfelm A, Yang L, Dong HF, Chertov OY, Salcedo R, Oppenheim JJ, Howard OM. Clin Cancer Res. 2003 9(8):3115-3123, Salcedo R, Oppenheim JJ. Microcirculation 2003 (3-4):359-370)
케모카인이 다수의 염증성 병인에 관여하며, 이들 중 일부는 파골세포의 발생 조절에 불가결한 역할을 한다는 것은 잘 확립된 사실이다. 관절염(RA) 및 골관절염(OA) 시료 유래의 윤활 및 골조직 생검의 SDF-1 (CXCL12)에 대한 면역염색은 염증 상황하에서 이들이 발현량이 상당히 증가하는 것을 보여주었다 (K.R. Shadidi et al, Scandinavian Journal of Immunolgy, 2003, 57, 192-198, J. A. Gonzalo J. Immunol. 2000, 165, 499-508, S. Hatse et al, FEBS Letters 2002 527, 255-262 및 언급한 문헌들).
염증부위로의 면역세포의 동원의 매개는 CXCR4 억제제에 의해 중단된다.
하기에 기술한 화합물에서는, 효율적인 말초혈액줄기세포의 성분별 수집에 유용하며, 항암 활성이 있으며, 항염증활성이 있는, 고 CXCR4 길항활성을 나타내는 고리형 골격-회전(turn) 펩티드모방체에서의 베타-헤어핀 입체형태를 안정화하기 위해 새로운 전략을 도입하였다.
이는 양이온성의 소수성 헤어핀 서열을 주형(template)상에 이식하는 것을 포함하며, 주형의 기능은 펩티드 고리의 골격을 헤어핀 구조(geometry)로 제한하는 것이다. 상기 헤어핀의 경직성은 이황화결합의 도입에 의해 추가로 영향을 받을 수 있다. 주형-결합 헤어핀 모방체 펩티드는 문헌에 기술되어 있으나 (D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn . Lett . 2000, 4, 429-441), 이 논문에 기재된 분자는 CXCR4 길항성 펩티드의 개발과 관련되서는 지금까지는 평가된 적이 없다. 하지만, 현재 조합 및 평행 합성방법을 사용한 β-헤어핀 펩티드모방체의 생산 능력은 확립되어 있다 (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112).
이러한 방법으로 큰규모의 헤어핀 펩티드모방체 라이브러리의 합성 및 스크리닝이 가능하며, 이는 이어서 구조-활성 연구를 상당히 용이하게 하며, 그 결과 매우 강력한 CXCR4 길항활성 또는 항암활성 또는 항염증활성 및 인간 적혈구에 대한 낮은 용혈활성을 갖는 새로운 분자의 발견이 가능하게 되었다.
본 명세서에 기술된 접근법으로 수득한 β-헤어핀 펩티드모방체는 항-HIV 제제로서, 항암제로서, 종양억제제로서 또는 세포사멸 유도제, 항-전이제, 및 항염증제로서 또는 말초혈액 줄기세포의 성분별 수집에 사용될 수 있는 제제로서 유용하 다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 하기 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112005063094731-PCT00001
식 중에서,
Figure 112005063094731-PCT00002
는 하기 화학식 중 하나의 기이며:
Figure 112005063094731-PCT00003
Figure 112005063094731-PCT00004
Figure 112005063094731-PCT00005
식 중에서,
Figure 112005063094731-PCT00006
는 Gly 또는 B가 화학식 -NR20CH(R71)-의 잔기인 L-α-아미노산잔기 또는 하기에 정의된 A1 내지 A69 기 중 하나의 거울상이성질체이며;
Figure 112005063094731-PCT00007
는 하기 화학식 중 하나의 기이며,
Figure 112005063094731-PCT00008
Figure 112005063094731-PCT00009
Figure 112005063094731-PCT00010
Figure 112005063094731-PCT00011
Figure 112005063094731-PCT00012
R1 은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R2 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R3 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57 ;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R4 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R5 는 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R6 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R7 은 알킬; 알케닐; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)r(CHR61)s C6H4R8이며;
R8 은 H; Cl; F; CF3; NO2; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬;
-(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sCOR64이며;
R9 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R10 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R11 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R12 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8이며;
R13 은 알킬; 알케닐; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8이며;
R14 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;.-(CH2)q(CHR61)sSOR62; 또는 -(CH2)q(CHR61)s C6H4R8이며;
R15 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R16 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R17 은 알킬; 알케닐; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8이며;
R18 은 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75;-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R19 은 저급 알킬; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; 또는
R18 및 R19 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R20 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R21 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R22 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R23 는 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R24 는 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R25 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R26 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며; 또는
R25 및 R26 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; 또는 -(CH2)rNR57(CH2)r-를 형성할 수 있으며;
R27 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34이며; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R28 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R29 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R30 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬;
R31 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R32 는 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R33 는 H; 알킬, 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R34 는 H; 저급 알킬; 아릴, 또는 아릴-저급 알킬이며;
R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R35 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)s C6H4R8이며;
R36 는 H, 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R37 은 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 저급 알킬; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R38 는 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
R39 은 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R40 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R41 은 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R42 는 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R43 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R44 는 알킬; 알케닐; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)r(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8이며;
R45 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)s(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)s(CHR61)sC6H4R8이며;
R46 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 -(CH2)o(CHR61)pC6H4R8이며;
R47 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 -(CH2)o(CHR61)sOR55이며;
R48 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R49 는 H; 알킬; 알케닐; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2;
-(CHR61)sSOR62; 또는 -(CHR61)sC6H4R8이며;
R50 는 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R51 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8이며;
R52 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8이며;
R53 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8이며;
R54 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
R55 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57; 또는
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59이며;
R56 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; 또는 -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59이며;
R57 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴 저급 알킬; 또는 헤테로아릴 저급 알킬이며;
R58 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며;
R59 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며; 또는
R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R60 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R61 은 알킬; 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59; 또는 -(CH2)oPO(COR60)2이며;
R62 는 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴, 헤테로아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R63 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴, 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; 또는 -PO(OR60)2이며;
R34 및 R63 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R64 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; 또는 -(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82이며;
R65 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴, 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -COR57;-COOR57; 또는 -CONR58R59이며;
R66 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; 또는 -CONR58R59이며;
m은 2-4; o는 0-4; p는 1-4; q는 0-2; r은 1 또는 2; s는 0 또는 1이며;
Z 는 n개의 α-아미노산 잔기 사슬로, n은 정수 12, 14 또는 18이며, 상기 사슬내의 상기 아미노산 잔기의 위치는 아미노산 사슬의 N-말단의 아미노산부터 세며, 이들 아미노산 잔기는, 상기 사슬에서의 위치에 따라, Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip, 또는 화학식 -A-CO-의 잔기, 또는 화학식 -B-CO-의 잔기, 또는 하기 유형 중 하나의 잔기이며:
C: -NR20CH(R72)CO-;
D: -NR20CH(R73)CO-;
E: -NR20CH(R74)CO-;
F: -NR20CH(R84)CO-; 및
H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; 및 NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
I: -NR86CH2CO-;
R71 은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75;
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62; 또는
-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76이며;
R72 는 H, 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR85; 또는 -(CH2)p(CHR61)sSR85이며;
R73 는 -(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; 또는 -(CH2)rNR20(CH2)oR77이며;
R74 는 -(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80;
-(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77;
-(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; 또는
-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3 (식 중에서 X 는 -O-; -NR20-, 또는 -S-; u는 1-3, 및 t는 1-6임)이며;
R75 는 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성할 수 있으며;
R75 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R76 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72;
-(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62; 또는 -(CH2)oCOR64이며;
R77 는 -C6R67R68R69R70R76; 또는 하기 화학식 중 하나인 헤테로아릴기:
Figure 112005063094731-PCT00013
Figure 112005063094731-PCT00014
Figure 112005063094731-PCT00015
;
R78 는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R78 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R79 는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬; 또는
R78 및 R79 는 함께, -(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-일 수 있으며;
R80 는 H; 또는 저급 알킬이며;
R81 은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R82 는 H; 저급 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
R83 는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 -NR78R79이며;
R84 는 -(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; 또는 -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79이며;
R85 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐이며;
R86 는 R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; 또는 -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; 또는
-[(CH2)u-X']t-(CH2)v-C(=NR80)NR78R79 (식 중에서 X 는 -O-, -NR20-, -S-; 또는 -OCOO-, u는 1-3, t는 1-6, 및 v는 1-3임) 이며;
단, 상기 n개의 α-아미노산 잔기의 Z 사슬에서, 다음을 조건으로 하며:
- 만약 n이 12라면, 위치 P1 내지 P12의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
P1: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P2: 유형 E, 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P3: 또는 유형 E, 유형 F;
P4: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
- P5: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 화학식 -A-CO- 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P6: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P7: 유형 C, 또는 유형 E 또는 유형 F;
P8: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P9: 유형 C, 또는 유형 D 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P10: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P11: 유형 E 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly; 및
P12: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip; 또는
P4 및 P9 및/또는 P2 및 P11은 함께 유형 H의 기를 형성할 수 있으며;
P4, P6, P9에서 또한 D-이성질체가 가능하며; 그리고
만약 n이 14이면, 위치 P1 내지 P14의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
P1: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pro 또는 Pip;
P2: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 I, 또는 유형 D;
P3: 유형 E, 또는 유형 F; 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P4: 유형 D, 또는 유형 C 또는 유형 F, 또는 유형 E;
P5: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 C 또는 유형 I;
P6: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 화학식 -A-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 B-CO- 또는 유형 I, 또는 유형 D, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P9: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 I, 또는 유형 D, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P10: 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C;
P11: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P12: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F;
P13: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip; 및
P14: 유형 F 또는 유형 E 또는 유형 C; 또는
P2 및 P13 및/또는 P4 및 P11은 함께 유형 H기를 형성할 수 있으며;
P4, P7, P8 및 P11 에서 D-이성질체가 가능하며;
단 나아가 다음을 조건으로 하며:
P1의 아미노산 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pip; 및/또는
P2의 아미노산 잔기는 유형 F 또는 유형 I; 및/또는
P3의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip; 및/또는
P4의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
P5의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 F 또는 유형 I; 및/또는
P6의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 D, 또는 Gly 또는 NMeGly; 및/또는
P7의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 D, 또는 Pro, Pip 또는 NMeGly; 및/또는
P8의 아미노산 잔기는 유형 I 또는 유형 D, 또는 Pro 또는 Pip; 및/또는
P9의 아미노산 잔기는 유형 F 또는 유형 I, 또는 Pip; 및/또는
P10의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
P11의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 Pip; 및/또는
P12의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 F; 및/또는
P13의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Gly, NMeGly 또는 Pip; 및/또는
P2 및 P13은 함께 유형 H를 형성하며; 및/또는
P4 및 P11은 함께 유형 H를 형성하며; 및/또는
P4의 아미노산 잔기는 D-이성질체; 및/또는
P11의 아미노산 잔기는 D-이성질체; 및
만약 n이 18이면, 위치 P1 내지 P18의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
P1: 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
P2: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 D;
P3: 유형 C, 또는 유형 D;
P4: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
P5: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 E;
P6: 유형 C, 또는 유형 E, 또는 유형 F;
P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E 또는 유형 F;
P8: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P9: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
P10: 유형 C, 또는 유형 E, 또는 화학식 -A-CO-,or 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P11: 유형 C, 또는 유형 E, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P12: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
P13: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P14: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
P15: 유형 E, 또는 유형 F;
P16: 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F;
P17: 유형 E, 또는 유형 F; 및
P18: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F; 또는
P4 및 P17 및/또는 P6 및 P15 및/또는 P8 및 P13은 함께 유형 H 기를 형성할 수 있으며;
P10, P11 및 P12에서 또한 D-이성질체가 가능하다.
본 발명에 따라, 이들 β-헤어핀 펩티드모방체는 하기를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 적절하게 관능화된 고형의 지지체에 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 5, 6 또는 7, 또는 만약 n이 14이며, 위치 6, 7 또는 8, 또는 만약 n이 18이면, 위치 8, 9 또는 10이며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(b) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 아미노산 잔기의 N-말단에 한 위치 더 가까우며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(d) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(e) N-말단 아미노산 잔기가 도입될 때까지 (c) 및 (d) 단계를 반복하며;
(f) 상기 수득한 산물을 하기 화화식의 화합물과 커플링하는 단계:
Figure 112005063094731-PCT00016
식 중에서
Figure 112005063094731-PCT00017
는 상기 정의한 바와 같으며, X 는 N-보호기 또는,
대안적으로, 만약
Figure 112005063094731-PCT00018
가 (a1) 또는 (a2)기인 경우,
(fa) 상기 단계 (e)에서 수득한 산물을 적절히 N-보호된 하기 화학식의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계:
HOOC-B-H III 또는 HOOC-A-H IV
식 중에서, B 및 A 는 상기 정의한 바와 같고, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(fb) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(fc) 상기 수득한 산물을 상기 각각의 화학식 IV 및 III의 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며; 및, 각각, 만약
Figure 112005063094731-PCT00019
가 (a3)기인 경우,
(fa') 상기 단계 (e)에서 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(fb') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(fc') 상기 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(g) 상기 단계 (f) 또는 (fc) 또는 (fc')에서 수득한 산물의 N-보호기를 제거하는 단계;
(h) 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12, 만약 n이 14이면, 위치 14, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18이며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(i) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(j) 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12로부터, 만약 n이 14이면, 위치 14로부터, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18로부터 한 위치 더 멀어져 있으며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(k) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(l) 모든 아미노산 잔기를 도입할때까지 단계 (j) 및 (k)를 반복하는 단계;
(m) 필요에 따라, 상기 분자에 존재하는 한 개 또는 수 개의 보호된 관능기(들)를 선택적으로 탈보호하며, 이렇게 노출된 반응기(들)을 적절하게 치환하는 단계;
(n) 필요에 따라, β-사슬 영역의 마주보는 위치에 있는 적절한 아미노산 잔기의 측쇄 간에 한 개, 두 개 또는 세 개의 사슬간 연결(들)을 형성하는 단계;
(o) 상기 수득한 산물을 고형 지지체로부터 탈착하는 단계;
(p) 상기 고형 지지체로부터 잘려나온 상기 산물을 고리화하는 단계;
(q) 아미노산 잔기 사슬의 임의의 일원의 관능기 상에 존재하는 임의의 보호기, 및 필요에 따라, 상기 분자에 추가로 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및
(r) 필요에 따라, 상기 수득한 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 상기 수득한 약학적으로 허용, 또는 불허되는 염을 상응하는 화학식 I의 자유 화합물 또는 상이한,약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계.
대안적으로, 본 발명의 펩티드모방체는 하기와 같이 제조될 수 있다:
(a') 적절하게 관능화된 고형 지지체에 하기 화학식의 화합물을 커플링하는 단계;
Figure 112005063094731-PCT00020
식 중에서
Figure 112005063094731-PCT00021
는 상기 정의한 바와 같고, X 는 N-보호기 또는,
대안적으로, 만약
Figure 112005063094731-PCT00022
가 (a1) 또는 (a2)기이면,
(a'a) 상기 적절하게 관능화된 고형 지지체에 하기 화학식의 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 거플링하는 단계:
HOOC-B-H III 또는 HOOC-A-H IV
식 중에서, B 및 A는 상기 정의한 바와 같으며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(a'b) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(a'c) 상기 수득한 산물을 각각 상기 화학식 IV 및 III의 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며; 각각, 만약
Figure 112005063094731-PCT00023
가 (a3)이면,
(a'a') 상기 단계 (e)에서 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(a'b') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(a'c') 상기 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(b') 상기 단계 (a'), (a'c) 또는 (a'c')에서 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c') 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12, 만약 n이 14이면, 위치 14, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18이며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(d') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(e') 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12로부터, 만약 n이 14이면, 위치 14로부터, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18로부터 한 위치 더 멀어져 있으며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
(f') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(g') 모든 아미노산 잔기를 도입할때까지 단계 (e') 및 (f')를 반복하는 단계;
(h') 필요에 따라, 상기 분자에 존재하는 한 개 또는 수 개의 보호된 관능기(들)를 선택적으로 탈보호하며, 이렇게 노출된 반응기(들)을 적절하게 치환하는 단계;
(i') 필요에 따라, β-사슬 영역의 마주보는 위치에 있는 적절한 아미노산 잔기의 측쇄 간에 한 개, 두 개 또는 세 개의 사슬간 연결(들)을 형성하는 단계;
(j') 상기 수득한 산물을 고형 지지체로부터 탈착하는 단계;
(k') 상기 고형 지지체로부터 잘려나온 상기 산물을 고리화하는 단계;
(l') 아미노산 잔기 사슬의 임의의 일원의 관능기 상에 존재하는 임의의 보호기, 및 필요에 따라, 상기 분자에 추가로 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및
(m') 필요에 따라, 상기 수득한 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 상기 수득한 약학적으로 허용, 또는 불허되는 염을 상응하는 화학식 I의 자유 화합물 또는 상이한,약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계.
도입하는 아미노산 잔기 유형 I 은 대안적으로, 이탈기-함유 아실화제, 예컨대 브롬, 염소 또는 요오드 아세트산과의 커플링 및 후속적으로, 필요한 경우, 적절히 보호된 화학식 H2N-R86 의 아민으로의 친핵치환에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 펩티드모방체는 또한 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체일 수 있다. 이러한 거울상이성질체는 상기 방법을 변형하여 제조할 수 있으며, 여기에서 모든 키랄성 출발물질의 거울상이성질체를 사용한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬" 은 단독 또는 조합으로 포화된, 직쇄 또는 분지쇄의 24개 이하, 바람직하게는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라티칼을 나타낸다. 유사하게, 용어 "알케닐" 은 직쇄 또는 분지쇄의 24개 이하, 바람직하게는 12개 이하의 탄소원자를 갖으며, 적어도 하나 이상 또는, 사슬의 길이에 따라, 4개 이하의 올레핀 이중결합을 포함하는 탄화수소 라티칼을 나타낸다. 용어 "저급" 은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 라티칼 및 화합물을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 용어 "저급 알킬" 은 포화된, 직쇄 또는 분지쇄의 6개 이하의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라티칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 것을 나타낸다. 용어 "아릴" 은 한 개 또는 두 개의 6-원 고리를 포함하는, 예컨대 Br, Cl, F, CF3, NO2, 저급 알킬 또는 저급 알케닐과 같은 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 방향족 카르복실 탄화수소 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상은 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 세 개 이하의 헤테로원자를 포함하는, 한 개 또는 두 개의 5- 및/또는 6-원 고리를 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며, 상기 고리(들)은 임의적으로 치환되며, 이러한 임의적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼의 대표적 예는 R77 의 정의와 관련하여 상기 기재한 바와 같다.
구조적 요소 -A-CO-은 아미노산 빌딩블록을 나타내며, 이는 구조적 요소 -B-CO-와 조합으로 주형 ( a1 ) 및 ( a2 )를 형성한다. 상기 구조적 요소 -B-CO-는 다른 구조적 요소 -B-CO- 와 조합으로 주형 (a3)를 형성한다. 바람직하게, 주형 (a3)은 단지 화학식 (I)에만 존재하며, 여기에서 사슬 Z의 n은 18이다. 주형 (a) 내지 (p)는, 공간에서 N-말단 및 C-말단 기 사이의 거리가 4.0-5.5A이 되도록 방향이 잡혀있는 빌딩블록을 구성한다. 펩티드 사슬 Z 는 C- 및 N-말단을 경유하여 주형 (a) 내지 (p)의 상응하는 N-말단 및 C-말단에 연결되어, 상기 주형 및 사슬이 고리형 구조 예컨대 화학식 I에 나타난 구조를 형성하게 된다. 주형의 N- 및 C-말단 사이의 거리가 4.0-5.5A인 본 경우에서, 주형은 펩티드 사슬 Z의 β-헤어핀 입체형태의 형성에 요구되는 H-결합 네트워크를 유도할 것이다. 따라서, 주형 및 펩티드 사슬은 β-헤어핀 모방체를 형성한다.
β-헤어핀 입체형태는 본 발명의 β-헤어핀 모방체의 CXCR4 길항활성과 매우 깊은 연관이 있다. 선형의 보호된 펩티드 전구체의 시작점 또는 중간 부분에서의 주형의 도입은 고리화 수율을 현저하게 향상시키기 때문에, 주형 (a) 내지 (p)의 상기 β-헤어핀 안정화 입체형태 특성은 선택적 CXCR4 길항활성뿐만 아니라, 상기 정의한 합성방법에서도 중요한 역할을 한다.
빌딩블록 A1-A69 는 N-말단이 고리의 일부를 형성하는 2차 아민인 아미노산의 부류에 속한다. 유전자에 의해 코딩된 아미노산 중에서는 단지 프롤린이 이러한 부류에 속한다. 빌딩블록 A1 내지 A69의 배치(configuration)는 (D)이며, 이들은 (L)-배치의 빌딩블록 -B-CO-와 조합된다. 주형 ( a1 )에 대한 바람직한 조합은 D A1-CO- L B-CO- 내지 D A69-CO- L B-CO-이다. 따라서, 예를 들면, DPro-LPro 은 주형(a1)의 프로토타입을 구성한다. 덜 바람직하나, 가능한 조합은 주형 (a2)를 형성하는 A L A1-CO-D B-CO- 내지 L A69-CO-D B-CO- 이다. 따라서, 예를 들면, LPro-DPro는 주형(a2)의 프로토타입을 구성한다. .
A가 (D)-배치를 갖는 빌딩블록 -A1-CO- 내지 -A69-CO-는 N-말단에 대한 α-위치에서 R1 기를 가지는 것으로 이해될 것이다. R1 에 대한 바람직한 기는 H 및 저급 알킬이며, R1 에 대한 가장 바람직한 기는 H 및 메틸이다. 기술분야의 당업자라면, (D)-배치로 나타낸 A1-A69가 R1 이 H 및 메틸인 경우 (R)-배치에 해당한다는 것을 이해할 것이다. Cahn, Ingold 및 Prelog-법칙에 따른 R1에 대하여 우선되는 기타 기에 따라, 상기 배치는 또한 (S)일 수도 있다.
R1 에 부가하여, 빌딩블록 -A1-CO- 내지 -A69-CO- 는 R2 내지 R17로 표시되는 부가의 치환체를 가질 수 있다. 이러한 부가의 치환체는 H 일 수 있으며, 만약 이것이 H이외의 것이라면, 이는 바람직하게는 소 내지 중크기의 지방족 또는 방향족 기이다. R2 내지 R17 에 대한 바람직한 예는 하기와 같다:
- R 2 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; (CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); (CH2)mSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); (CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬);
-(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성할 수 있으며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 3 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2- 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64　(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); (CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 4 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2- 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 5 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; R57: 식 중에서 H; 또는 저급 알킬); (CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); (CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 알킬; 알케닐; 아릴; 및 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬);
-(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 6 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며 ; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 7 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)qOR55 (식 중에서 R55　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qSR56 (식 중에서 R56　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며 ; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며 ; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 8 : H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); (CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며 ; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며 ; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬);
-(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께-(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며 ; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 9 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2- 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성할 수 있으며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 10 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 11 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 12 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 13 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)qOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCOO57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
-(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 14 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 15 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); (CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 특히 바람직한 것은 NR20CO 저급 알킬 (R20=H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
-(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 16 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 17 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)qOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
빌딩블록 A1 내지 A69 중에서, 하기가 바람직하다: R2 가 H인 A5, A8, A22, A25, R2 가 H인 A38, A42, A47, 및 A50. 빌딩블록 유형 A8'가 가장 바람직하다:
Figure 112005063094731-PCT00024
식 중에서 R20 는 H 또는 저급 알킬; 및 R64 는 알킬; 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬; 특히 상기 식 중에서 R64 는 n-헥실 (A8'-1); n-헵틸 (A8'-2); 4-(페닐)벤질 (A8'-3); 디페닐메틸 (A8'-4); 3-아미노-프로필 (A8'-5); 5-아미노-펜틸 (A8'-6); 메틸 (A8'-7); 에틸 (A8'-8); 이소프로필 (A8'-9); 이소부틸 (A8'-10); n-프로필 (A8'-11); 사이클로헥실 (A8'-12); 사이클로헥실메틸 (A8'-13); n-부틸 (A8'-14); 페닐 (A8'-15); 벤질 (A8'-16); (3-인돌릴)메틸 (A8'-17); 2-(3-인돌릴)에틸 (A8'-18); (4-페닐)페닐 (A8'-19); 및 n-노닐 (A8'-20)이다.
빌딩블록 A70는 열린-사슬의 α-치환된 α-아미노산 부류에 속하며, 빌딩블록 A71 및 A72는 상응하는 β-아미노산 유사체 및 빌딩블록 A73-A104는 A70의 고리형 유사체 부류에 속한다. 이러한 아미노산 유사체는 잘 정의된 역회전 또는 U-모양의 입체형태 중에 작은 펩티드를 가두는 것으로 알려졌다 (C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577). 상기 빌딩블록 또는 주형은 이상적으로는 펩티드 고리에서의 β-헤어핀 입체형태의 안정화에 적합하다 (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic buildblock and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "b-turn conformations in crystal structures of model peptides containing a,a- disubstituted aminoacids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262).
L-배치의 빌딩블록 -B-CO-와 조합된 빌딩블록 -A70-CO- 내지 A104-CO-의 양쪽 거울상이성질체 모두 β-헤어핀 입체형태를 효과적으로 안정화시키고 유도할 수 있다고 보고되었다 (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic 빌딩블록 및 Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714).
따라서, 본 발명의 목적을 위해, 주형( a1 )은 또한 -A70-CO- 내지 A104-CO-으로 구성될 수 있으며, 식 중에서 빌딩블록 A70 내지 A104 는 (L)- 배치의 빌딩블록 -A-CO-와 조합하여 (D)- 또는 (L)-배치이다.
A70 내지 A104에서 R20 에 대한 바람직한 기는 H 또는 저급 알킬이며 메틸이 가장 바람직하다. 빌딩블록 A70 내지 A104에서 R18, R19 및 R21-R29 에 대한 바람직한 기는 하기이다:
- R 18 : 저급 알킬.
- R 19 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)oC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 21 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); (CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 (CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 22 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 23 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 특히 바람직한 것은 NR20CO저급 알킬 (R20=H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
- R 24 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 특히 바람직한 것은 NR20CO, 저급 알킬 (R20=H　; 또는 저급 알킬); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
- R 25 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 26 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- 대안적으로, R 25 및 R 26 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-일 수 있으며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬).
- R 27 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 28 　 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 29 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 특히 바람직한 것은 NR20CO 저급-알킬 (R20=H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
주형 (b) 내지 (p)에 대하여, 예컨대 ( b1 ) 및 ( c1 )에 대한, 다양한 표시의 바람직한 예는 하기와 같다:
- R 8 : H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬);
-(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64　(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 20 : H; 또는 저급 알킬.
- R 30 : H, 메틸.
- R 31 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); (-CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)rC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시); 가장 바람직한 것은 -CH2CONR58R59 (R58: H; 또는 저급 알킬; R59: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐)이다.
- R 32 : H, 메틸.
- R 33 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR34R63 (식 중에서 R34: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R63: H; 또는 저급 알킬; 또는 R34 및 R63 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬) ; (CH2)mOCONR75R82(식 중에서 R75: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R75 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR78R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R78: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R78 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64　(식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬).
- R 34 : H; 또는 저급 알킬.
- R 35 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
-(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬).
- R 36 는 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬.
- R 37 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 38 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R78 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 39 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬).
- R 40 : 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬.
- R 41 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 42 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 43 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 44 : 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R78 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 -(CH2)oC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 45 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)sOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 -(CH2)sC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 46 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)sOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)sSR56 (식 중에서 R56: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)sNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)sOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 함께 : -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)sNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)sN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 -(CH2)sC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 47 : H; 또는 OR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐).
- R 48 : H; 또는 저급 알킬.
- R 49 : H;저급 알킬; -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57　: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
-(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 (CH2)sC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 50 : H; 메틸.
- R 51 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); (CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59　: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 -(CH2)rC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 52 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 -(CH2)rC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 53 : H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75: 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20: H; 또는 저급 알킬; R33: H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20: H; 또는 저급 알킬; R64: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCONR58R59 (식 중에서 R58: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59: H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성하며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬); 또는 -(CH2)rC6H4R8 (식 중에서 R8: H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
- R 54 : 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬.
빌딩블록 A70 내지 A104 중에서, 하기가 바람직하다: R22 는 H인 A74, A75, A76, R22 는 H인 A77, A78 및 A79.
주형 ( a1 ), ( a2 ) 및 ( a3 ) 내의 빌딩블록 -B- CO - 는 L-아미노산 잔기를 나타낸다. B 에 대하여 바람직한 것은 -NR20CH(R71)- 및 R22 는 H인 A5, A8, A22, A25, R22 는 H인 A38, A42, A47, 및 A50 기의 거울상이성질체이다. 가장 바람직한 것은 하기이다:
Ala L-알라닌
Arg L-아르기긴
Asn L-아스파라긴
Cys L-시스테인
Gln L-글루타민
Gly 글라이신
His L-히스티딘
Ile L-이소루이신
Leu L-루이신
Lys L-라이신
Met L-메티오닌
Phe L-페닐알라닌
Pro L-프롤린
Ser L-세린
Thr L-쓰레오닌
Trp L-트립토판
Tyr L-타이로신
Val L-발린
Cit L-시트룰린
Orn L-오르니틴
tBuA L-t-부틸알라닌
Sar 사코신
t-BuG L-tert.-부틸글라이신
4AmPhe L-para-아미노페닐알라닌
3AmPhe L-meta-아미노페닐알라닌
2AmPhe L-ortho-아미노페닐알라닌
Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-아미디노페닐알라닌
Phe(pC(NH2)=NH) L-para-아미디노페닐알라닌
Phe(mNHC (NH2)=NH) L-meta-구아니디노페닐알라닌
Phe(pNHC (NH2)=NH) L-para-구아니디노페닐알라닌
Phg L-페닐글라이신
Cha L-사이클로헥실알라닌
C4al L-3-사이클로부틸알라닌
C5al L-3-사이클로펜틸알라닌
Nle L-노르루이신
2-Nal L-2-나프틸알라닌
1-Nal L-1-나프틸알라닌
4Cl-Phe L-4-클로로페닐알라닌
3Cl-Phe L-3-클로로페닐알라닌
2Cl-Phe L-2-클로로페닐알라닌
3,4Cl2 -Phe L-3,4-디클로로페닐알라닌
4F-Phe L-4-플루오르페닐알라닌
3F-Phe L-3-플루오르페닐알라닌
2F-Phe L-2-플루오르페닐알라닌
Tic L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산
Thi L-β-2-티에닐알라닌
Tza L-2-티아졸릴알라닌
Mso L-메티오닌 설폭시드
AcLys L-N-아세틸라이신
Dpr L-2,3-디아미노프로피온산
A2Bu　 L-2,4-디아미노부티르산
Dbu (S)-2,3-디아미노부티르산
Abu ν-아미노부티르산 (GABA)
Aha ε-아미노헥산산
Aib α-아미노이소부티르산
Y(Bzl) L-O-벤질타이로신
Bip L-비페닐알라닌
S(Bzl) L-O-벤질세린
T(Bzl) L-O-벤질쓰레오닌
hCha L-호모-사이클로헥실알라닌
hCys L-호모-시스테인
hSer L-호모-세린
hArg L-호모-아르기긴
hPhe L-호모-페닐알라닌
Bpa L-4-벤조일페닐알라닌
Pip L-피페콜산
OctG L-옥틸글라이신
MePhe L-N-메틸페닐알라닌
MeNle L-N-메틸노르루이신
MeAla L-N-메틸알라닌
MeIle L-N-메틸이소루이신
MeVal L-N-메틸발린
MeLeu L-N-메틸루이신
부가하여, B 에 대하여 가장 바람직한 것은 (L)-구조의 유형 A8''기를 또한 포함한다:
Figure 112005063094731-PCT00025
식 중에서 R20 는 H 또는 저급 알킬이고, R64 는 알킬; 알케닐; -[(CH2)u-X]t-CH3 (식 중에서 X 는 -O-; -NR20-, 또는 -S-; u = 1-3, 및 t = 1-6), 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며; 식 중에서 특히 R64 가 n-헥실 (A8''-21); n-헵틸 (A8''-22); 4-(페닐)벤질 (A8''-23); 디페닐메틸 (A8''-24); 3-아미노-프로필 (A8''-25); 5-아미노-펜틸 (A8''-26); 메틸 (A8''-27); 에틸 (A8''-28); 이소프로필 (A8''-29); 이소부틸 (A8''-30); n-프로필 (A8''-31); 사이클로헥실 (A8''-32); 사이클로헥실메틸 (A8''-33); n-부틸 (A8''-34); 페닐 (A8''-35); 벤질 (A8''-36); (3-인돌릴)메틸 (A8''-37); 2-(3-인돌릴)에틸 (A8''-38); (4-페닐)페닐 (A8''-39); n-노닐 (A8''-40); CH3-OCH2CH2-OCH2- (A8''-41) 및 CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8''-42)이다.
본 명세서에 기술된 β-헤어핀 모방체의 펩티드 사슬 Z 는 일반적으로 하기의 군에 속하는 아미노산 잔기와 관련하여 정의된다:
- C 기 -NR20CH(R72)CO-; "소수성: 소 내지 중 크기"
- D 기 -NR20CH(R73)CO-; "소수성: 큰 방향족 또는
헤테로방향족"
- E 기 -NR20CH(R74)CO-; "극성-양이온성" 및 "우레아-유래"
- F 기 -NR20CH(R84)CO-; "극성-비-하전된 또는 음이온성"
- H 기 -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; 및 -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; "사슬간 연결"
- I 기 -NR86CH2CO-; "극성-양이온성 또는 소수성"
나아가, 사슬 Z의 아미노산 잔기는 또한 화학식 -A-CO- 또는 화학식 -B-CO-일 수 있으며, 식 중에서 A 및 B 는 상기 정의한 바와 같다. 마지막으로, Gly은 사슬 Z의 아미노산 잔기일 수 있으며 Pro도 또한 사슬 Z의 아미노산 잔기일 수 있으나, 단 식 중에서 사슬간 연결(H)가 가능한 위치는 제외로 한다.
C 기는 치환체 R72 에 대한 일반적 정의에 따른 소 내지 중간 크기의 소수성 측쇄기를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다. 소수성 잔기는 생리적 pH에서 비하전되고, 수용액에서 반발되어 지는 아미노산 측쇄를 언급하는 것이다. 나아가, 이들 측쇄는 일반적으로 예컨대 (이로 제한하는 것은 아님) 일차 및 이차 아미드, 일차 및 이차 아민 및 그의 상응하는 양성자화 염, 티올, 알콜, 포스포네이트, 포스페이트, 우레아 또는 티오우레아와 같은 수소결합 공여기를 포함하지 않는다. 그러나 예컨대 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 및 포스페이트 또는 3차 아민와 같은 수소결합 수용기는 포함할 수도 있다. 유전자에 의해 코딩되는 소 내지 중간 크기의 아미노산은 알라닌, 이소루이신, 루이신, 메티오닌 및 발린을 포함한다.
D 기는 치환체 R73 에 대한 일반적 정의에 따른 방향족 및 헤테로방향족 측쇄기를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다. 방향족 아미노산 잔기는 컨쥬게이트된 π-전자 시스템 (방향족기)를 갖는 하나 이상의 고리를 포함하는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 언급하는 것이다. 부가하여, 이들은 수소결합 공여기 예컨대 (그러나 이로 제한 하는 것은 아님) 일차 및 이차 아미드, 일차 및 이차 아민 및 및 그의 상응하는 양성자화 염, 티올, 알콜, 포스포네이트, 포스페이트, 우레아 또는 티오우레아, 및 수소결합 수용기 예컨대 (그러나 이로 제한 하는 것은 아님) 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 -및 포스페이트 또는 3차 아민을 포함할 수 있다. 유전자에 의해 코딩되는 방향족 아미노산은 페닐알라닌 및 타이로신을 포함한다.
헤테로방향족 아미노산 잔기는 치환체 R77 에 대한 일반적 정의에 따른, 하나 이상의 헤테로원자 예컨대 (그러나 이로 제한하는 것은 아님) O, S 및 N를 혼입하는 컨쥬게이트된 π-시스템을 갖는 하나 이상의 고리를 포함하는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 언급하는 것이다. 부가하여, 상기 잔기는 수소결합 공여기 예컨대 (그러나 이로 제한 하는 것은 아님) 일차 및 이차 아미드, 일차 및 이차 아민 및 그의 상응하는 양성자화 염, 티올, 알콜, 포스포네이트, 포스페이트, 우레아 또는 티오우레아, 및 수소결합 수용기 예컨대 (그러나 이로 제한 하는 것은 아님) 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 -및 포스페이트 또는 3차 아민을 포함할 수 있다. 유전자에 의해 코딩되는 헤테로방향족 아미노산은 트립토판 및 히스티딘을 포함한다.
E 기는 치환체 R74 에 대한 일반적 정의에 따른, 극성-양이온성, 아실아미노- 및 우레아-유래 잔기를 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산을 포함한다. 극성-양이온성은 생리적 pH에서 양성자화되는 염기성 측쇄를 언급하는 것이다. 유전자에 의해 코딩되는 극성-양이온성 아미노산은 아르기긴, 라이신 및 히스티딘을 포함한다. 시트룰린은 우레아 유래의 아미노산 잔기의 예이다.
F 기는 치환체 R84 에 대한 일반적 정의에 따른, 극성-비-하전된 또는 음이온성 잔기를 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산을 포함한다. 극성-비-하전된 또는 음이온성 잔기는 생리적 pH(카르복실산을 포함함)에서 비하전되고, 각각 음이온성인 친수성 측쇄를 언급하는 것이다. 수용액 중에서 반발되지 않는 친수성 측쇄를 언급하는 것이다. 상기 측쇄는 전형적으로 수소결합 공여기 예컨대 (그러나 이로 제한 하는 것은 아님) 일차 및 이차 아미드, 카르복실산 및 에스테르, 일차 및 이차 아민, 티올, 알콜, 포스포네이트, 포스페이트, 우레아 또는 티오우레아를 포함한다. 이들 기는 물분자와 수소결합 망을 형성할 수 있다. 부가하여 이들은 또한 수소결합 수용기 예컨대 (그러나 이로 제한 하는 것은 아님) 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 카르복실산 및 카르복실레이트, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 -및 포스페이트 또는 3차 아민을 포함할 수 있다. 유전자에 의해 코딩되는 극성-비-하전된 아미노산은 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 세린 및 쓰레오닌 뿐만 아니라, 또한 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
H 기는 β가닥 부위의 마주보는 위치의, 가닥간 연결을 형성할 수 있는 바람직하게는 (L)-아미노산의 측쇄를 포함한다. 가장 널리 알려진 연결은 β가닥의 마주보는 부위에 위치한 시스테인 및 호모-시스테인사이에서 형성된 이황화 결합이다. 하기의 문헌에 기술된 것을 포함하여 이황화결합을 형성하는 다양한 방법이 공지되어 있다: J. P. Tam et al. Synthesis 1979, 955-957; Stewart et al. , Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984; Ahmed et al. J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482　; 및 Pennington et al., Peptides, pages 164-166, Giralt 및 Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990. 가장 바람직하게는, 본 발명의 범위를 고려하면, 이황화 결합은 아세트아미도메틸 (Acm)-시스테인에 대한 보호기를 사용하여 제조될 수 있다. 잘 확립된 가닥간 연결은 아미드 결합 형성에 의해, 마주보는 β가닥 부위에 위치한 글루탐산 잔기 및 아스파르트산 잔기를 오르니틴 및 라이신 각각과 연결하는 것을 포함한다. 오르니틴 및 라이신의 측쇄 아미노기에 대한 바람직한 보호기는 알릴옥시카르보닐 (Alloc)이고, 아스파르트산 및 글루탐산에 대해서는 알릴에스테르이다. 최종적으로, 가닥간 연결은 또한 마주보는 β가닥 부위에 위치한 라이신 및 오르니틴의 아미노기를 시약 예컨대 N,N-카르보닐이미다졸로 연결하여 고리형 우레아를 형성하여 확립될 수 있다.
I 기는 치환체 R86에 대한 일반적 정의에 따른 극성-양이온성 또는 소수성 잔기를 포함하는 사슬로 치환된 아미노기를 갖는 글라이신을 포함한다. 극성-양이온성은 생리적 pH에서 양자화되는 염기성 측쇄를 언급하는 것이다. 소수성 잔기는 생리적 pH에서 하전되지 않으며, 수용액에서 반발되는 아미노산 측쇄를 언급하는 것이다.
상기 언급한 대로, 가닥간 연결을 위한 위치로, 만약 n이 12이면, 위치 P4 및 P9; 및/또는 P2 및 P11가 함께 고려되며, 만약 n이 14이면, 위치 P2 및 P13 및/또는 P4 및 P11가 함께 고려되며; 만약 n이 18이면, 위치 P4 및 P17 및/또는 P6 및 P15 및/또는 P8 및 P13이 함께 고려된다. 상기 가닥간 연결은 β-헤어핀 입체형태를 안정화시키는 것으로 공지되었으며, 따라서, β-헤어핀 모방체의 고안에 있어 중요한 구조적 요소를 구성한다.
사슬 Z의 가장 바람직한 아미노산 잔기는 천연 α-아미노산으로부터 유래된 것들이다. 이하에서 본 발명의 목적에 적합한 아미노산 또는 이의 아미노산의 잔기를 열거하며, 약자는 일반적으로 당업계에서 사용되는 것이다:
세문자 코드 단일문자코드
Ala L-알라닌 A
Arg L-아르기긴 R
Asn L-아스파라긴 N
Asp L-아스파르트산 D
Cys L-시스테인 C
Glu L-글루탐산 E
Gln L-글루타민 Q
Gly 글라이신 G
His L-히스티딘 H
Ile L-이소루이신 I
Leu L-루이신 L
Lys L-라이신 K
Met L-메티오닌 M
Phe L-페닐알라닌 F
Pro L-프롤린 P
DPro D-프롤린 DP
Ser L-세린 S
Thr L-쓰레오닌 T
Trp L-트립토판 W
Tyr L-타이로신 Y
Val L-발린 V
본 발명의 목적에 적합한 기타 α-아미노산, 또는 상기 아미노산의 잔기는 하기를 포함한다:
Cit L-시트룰린
Orn L-오르니틴
tBuA L-t-부틸알라닌
Sar 사코신
Pen L-페니실라민
t-BuG L-tert.-부틸글라이신
4AmPhe L-para-아미노페닐알라닌
3AmPhe L-meta-아미노페닐알라닌
2AmPhe L-ortho-아미노페닐알라닌
Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-아미디노페닐알라닌
Phe(pC(NH2)=NH) L-para-아미디노페닐알라닌
Phe(mNHC (NH2)=NH) L-meta-구아니디노페닐알라닌
Phe(pNHC (NH2)=NH) L-para-구아니디노페닐알라닌
Phg L-페닐글라이신
Cha L-사이클로헥실알라닌
C4al L-3-사이클로부틸알라닌
C5al L-3-사이클로펜틸알라닌
Nle L-노르루이신
2-Nal L-2-나프틸알라닌
1-Nal L-1-나프틸알라닌
4Cl-Phe L-4-클로로페닐알라닌
3Cl-Phe L-3-클로로페닐알라닌
2Cl-Phe L-2-클로로페닐알라닌
3,4Cl2-Phe L-3,4-디클로로페닐알라닌
4F-Phe L-4-플루오르페닐알라닌
3F-Phe L-3-플루오르페닐알라닌
2F-Phe L-2-플루오르페닐알라닌
Tic 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산
Thi L-β-2-티에닐알라닌
Tza L-2-티아졸릴알라닌
Mso L-메티오닌 설폭시드
AcLys N-아세틸라이신
A2Bu 2,4-디아미노부티르산
Dbu (S)-2,3-디아미노부티르산
Abu γ-아미노부티르산 (GABA)
Aha ε-아미노헥산산
Aib α-아미노이소부티르산
Y(Bzl) L-O-벤질타이로신
Bip L-(4-페닐)페닐알라닌
S(Bzl) L-O-벤질세린
T(Bzl) L-O-벤질쓰레오닌
hCha L-호모-사이클로헥실알라닌
hCys L-호모-시스테인
hSer L-호모-세린
hArg L-호모-아르기긴
hPhe L-호모-페닐알라닌
Bpa L-4-벤조일페닐알라닌
4-AmPyrr1 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-L-카르복실산
4-AmPyrr2 (2S,4R)-4-아미노-피롤리딘-L-카르복실산
4-PhePyrr1 (2S,5R)-4-페닐-피롤리딘-L-카르복실산
4-PhePyrr2 (2S,5S)-4-페닐-피롤리딘-L-카르복실산
5-PhePyrr1 (2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-L-카르복실산
5-PhePyrr2 (2S,5S)-5-페닐-피롤리딘-L-카르복실산
Pro(4-OH)1 (4S)-L-하이드록시프롤린
Pro(4-OH)2 (4R)-L-하이드록시프롤린
Pip L-피페콜산
DPip D-피페콜산
OctG L-옥틸글라이신
NGly N-메틸글라이신
MePhe L-N-메틸페닐알라닌
MeNle L-N-메틸노르루이신
MeAla L-N-메틸알라닌
MeIle L-N-메틸이소루이신
MeVal L-N-메틸발린
MeLeu L-N-메틸루이신
DimK L-(N`,N`디메틸)-라이신
Lpzp L-피페라진산
Dpzp D-피페라진산
Isorn L-(N`,N`-디이소부틸)-오르니틴
PipAla L-2-(4`-피페리디닐)-알라닌
PirrAla L-2-(3`-피롤리디닐)-알라닌
Ampc 4-아미노-피페리딘-4-카르복실산
NMeR L-N-메틸아르기닌
NMeK L-N-메틸라이신
NMePhe L-N-메틸페닐알라닌
IPegK L-2-아미노-6-{2-[2-(2-메톡시-
에톡시)에톡시]아세틸아미노}-헥산산
SPegK L-2-아미노-6-[2-(2메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-
헥산산
Dab L-1,4-디아미노-부티르산
IPegDab L-2-아미노-4{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-아
세틸아미노}-부티르산
SPegDab L-2-아미노-4[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노부
티르산
4-PyrAla L-2-(4`피리딜)-알라닌
OrnPyr L-2-아미노-5-[(2`카르보닐피라진)]아미노-펜탄산
BnG N-벤질글라이신
(4-OH)BnG N-4-하이드록시-벤질글라이신
IaG N-이소아밀글라이신
IbG N-이소부틸글라이신
(EA)G N-(2-아미노에틸)글라이신
(PrA)G N-(3-아미노-n-프로필)글라이신
(BA)G N-(4-아미노-n-부틸)글라이신
(PeA)G N-(5-아미노-n-펜틸)글라이신
(PEG3-NH2)G N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]글라이신
(Pyrr)G N-{2-[2`-(1`-메틸-피롤리디닐)]-에틸}-글라이신
(Dimp)G N-[2-(N`,N`-디메틸아미노)-프로필]-글라이신
(Im)G N-[3-(1`-이미다졸릴)-프로필]-글라이신
(Pip)G N-{3-[1`-(4`-메틸피페라지닐)]-프로필}-글라이신
(Dime)G N-[2-(N`,N`-디메틸아미노)-에틸]-글라이신
C 기 에 대하여 특히 바람직한 잔기는 하기이다:
Ala L-알라닌
Ile L-이소루이신
Leu L-루이신
Met L-메티오닌
Val L-발린
tBuA L-t-부틸알라닌
t-BuG L-tert.-부틸글라이신
Cha L-사이클로헥실알라닌
C4al L-3-사이클로부틸알라닌
C5al L-3-사이클로펜틸알라닌
Nle L-노르루이신
hCha L-호모-사이클로헥실알라닌
OctG L-옥틸글라이신
MePhe L-N-메틸페닐알라닌
MeNle L-N-메틸노르루이신
MeAla L-N-메틸알라닌
MeIle L-N-메틸이소루이신
MeVal L-N-메틸발린
MeLeu L-N-메틸루이신
D 기 에 대하여 특히 바람직한 잔기는 하기이다:
His L-히스티딘
Phe L-페닐알라닌
Trp L-트립토판
Tyr L-타이로신
Phg L-페닐글라이신
2-Nal L-2-나프틸알라닌
1-Nal L-1-나프틸알라닌
4Cl-Phe L-4-클로로페닐알라닌
3Cl-Phe L-3-클로로페닐알라닌
2Cl-Phe L-2-클로로페닐알라닌　
3,4Cl2-Phe L-3,4-디클로로페닐알라닌
4F-Phe L-4-플루오르페닐알라닌
3F-Phe L-3-플루오르페닐알라닌
2F-Phe L-2-플루오르페닐알라닌
Thi L-β-2-티에닐알라닌
Tza L-2-티아졸릴알라닌
Y(Bzl) L-O-벤질타이로신
Bip L-비페닐알라닌
S(Bzl) L-O-벤질세린
T(Bzl) L-O-벤질쓰레오닌
hPhe L-호모-페닐알라닌
Bpa L-4-벤조일페닐알라닌
PirrAla L-2-(3`-피롤리디닐)-알라닌
NMePhe L-N-메틸페닐알라닌
4-PyrAla L-2-(4`피리딜)-알라닌
E 기 에 대하여 특히 바람직한 잔기는 하기이다:
Arg L-아르기긴
Lys L-라이신
Orn L-오르니틴
Dpr L-2,3-디아미노프로피온산
Dbu (S)-2,3-디아미노부티르산
Phe(pNH2) L-para-아미노페닐알라닌
Phe(mNH2) L-meta-아미노페닐알라닌
Phe(oNH2) L-ortho-아미노페닐알라닌
hArg L-호모-아르기긴
Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-아미디노페닐알라닌
Phe(pC(NH2)=NH) L-para-아미디노페닐알라닌
Phe(mNHC (NH2)=NH) L-meta-구아니디노페닐알라닌
Phe(pNHC (NH2)=NH) L-para-구아니디노페닐알라닌
DimK L-(N`,N`디메틸)-라이신
Isorn L-(N`,N`-디이소부틸)-오르니틴
NMeR L-N-메틸아르기긴
NMeK L-N-메틸라이신
IPegK L-2-아미노-6-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]아세틸아미노}-헥산산
SPegK L-2-아미노-6-[2-(2메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-헥산산
Dab L-1,4-디아미노-부티르산
IPegDab L-2-아미노-4{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-
아세틸아미노}-부티르산
SPegDab L-2-아미노-4[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]
부티르산
OrnPyr L-2-아미노-5-[(2`카르보닐피라진)]아미노-펜탄산
PipAla L-2-(4`-피페리디닐)-알라닌
F 기 에 대하여 특히 바람직한 잔기는 하기이다:
Asn L-아스파라긴
Asp L-아스파르트산
Cys L-시스테인
Gln L-글루타민
Glu L-글루탐산
Ser L-세린
Thr L-쓰레오닌
Cit L-시트룰린
Pen L-페니실라민
AcLys L-Ne-아세틸라이신
hCys L-호모-시스테인
hSer L-호모-세린
I 기 에 대하여 특히 바람직한 잔기는 하기이다:
(EA)G N-(2-아미노에틸)글라이신
(PrA)G N-(3-아미노-n-프로필)글라이신
(BA)G N-(4-아미노-n-부틸)글라이신
(PeA)G N-(5-아미노-n-펜틸)글라이신
(EGU)G N-(2-구아니디노에틸)글라이신
(PrGU)G N-(3-구아니디노-n-프로필)글라이신
(BGU)G N-(4-구아니디노-n-부틸)글라이신
(PeGU)G N-(5-구아니디노-n-펜틸)글라이신
(PEG3-NH2)G N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]글라이신
(Pyrr)G N-{2-[2`-(1`-메틸-피롤리디닐)]-에틸}-글라이신
(Dimp)G N-[2-(N`,N`-디메틸아미노)-프로필]-글라이신
(Im)G N-[3-(1`-이미다졸릴)-프로필]-글라이신
(Pip)G N-{3-[1`-(4`-메틸피페라지닐)]-프로필}-글라이신
(Dime)G N-[2-(N`,N`-디메틸아미노)-에틸]-글라이신
일반적으로, 본 발명의 β-헤어핀 모방체내의 펩티드 사슬 Z는 12, 14 또는 18 아미노산 잔기를 포함한다. 사슬 Z의 각각의 아미노산 잔기의 위치 P1 내지 P12, P1 내지 P14 또는 P1 내지 P18는 명백하게 하기와 같이 정의된다:
P1은 사슬 Z의 첫 번째 아미노산을 나타내며, 이는 이의 N-말단을 통하여 주형 (b)-(p)의 C-말단, 또는 주형 ( a1 )의 -B-CO-기, 또는 주형 ( a2 )의 -A-CO-기 , 또는 주형 ( a3 )의 C-말단을 형성하는 -B-CO-기에 커플링되며; 및 P12, P14 또는 P18 각각은 아미노산 사슬 Z의 마지막 아미노산을 나타내며, 이들은 이의 C-말단을 통하여 주형 (b)-(p)의 N-말단, 또는 주형 ( a1 )의 -A-CO-기, 또는 주형 ( a2 )의 -B-CO- 기 또는 주형 ( a3 )의 N-말단을 형성하는 -B-CO-기에 커플링된다. 위치 P1 내지 P12, P1 내지 P14 또는 P1 내지 P18의 각각의 위치는 바람직하게는 하기에 기재한 바와 같이 상술한 유형 C D, E, F, I, H, 또는 화학식 -A-CO- 또는 화학식 -B-CO-, 또는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip 에 속하는 아미노산 잔기를 포함할 것이다:
만약 n이 12이면, 사슬 Z의 위치 P1 내지 P12에서의 α-아미노산 잔기는 하기가 바람직하다:
P1: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P2: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P3: or 유형 E, 유형 F;
P4: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P5: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P6: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P7: 유형 E, 또는 유형 F;
P8: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P9: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P10: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P11: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly; 및
P12: 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip; 또는
P4 및 P9는 함께, 유형 H기를 형성하며; P4, P6, P9에서 또한 D-이성질체가 가능하다.
만약 n이 12이면, 위치 P1 내지 P12에서의 α-아미노산 잔기는 하기가 가장 바람직하다:
P1: Tyr;
P2: Arg, Gly;
P3: Cit;
P4: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
P5: Arg;
P6: Arg, DArg;
P7: Arg;
P8: Trp, 2-Nal;
P9: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
P10: Tyr;
P11: Cit, Gly; and
P12: Lys; 또는
P4 및 P9에서의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
만약 n이 14이면, 사슬 Z의 위치 P1 내지 P14에서의 α-아미노산 잔기는 하기가 바람직하다:
P1: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pro 또는 Pip;
P2: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
P3: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P4: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
P5: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 I;
P6: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 화학식 -A-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 I, 또는 thr 잔기는 Pro 또는 Pip;
P9: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 I, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P10: 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C;
P11: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 유형 E;
P12: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
P13: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 I, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly; and
P14: 또는 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 C; 또는
P2 및 P13 및/또는 P4 및 P11는 함께, 유형 H기를 형성하며; P4, P7, P8 또는 P11에서 D-이성질체가 또한 가능하며;
단 하기를 조건으로 한다:
P1의 아미노산 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pip; 및/또는
P2의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
P3의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Pro 또는 Pip; 및/또는
P4의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
P5의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 유형 I; 및/또는
P6의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 유형 D, 또는 NMeGly 또는 Pip; 및/또는
P7의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 유형 D, 또는 NMeGly, Pro 또는 Pip; 및/또는
P8의 아미노산 잔기는 유형 D, 또는 유형 I, 또는 Pro 또는 Pip 및/또는
P9의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 유형 I, 또는 Pip; 및/또는
P10의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
P11의 아미노산 잔기는 유형 C; 및/또는
P12의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 유형 F; 및/또는
P13의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Gly 또는 NMeGly; 및/또는
P4 및 P11은 함께 유형 H기를 형성하며; 및/또는
P4의 아미노산 잔기는 D-이성질체; 및/또는
P11의 아미노산 잔기는 D-이성질체임.
만약 n이 14이면, 위치 P1 내지 P14에서의 α-아미노산 잔기는 하기가 가장 바람직하다:
P1: Tyr, Gln, Arg, His, Ile, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip;
P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla;
P3: Cit; Arg, His, Ile, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val, 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr;
P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu;
P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G;
P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala;
P7: DPro, Pro, Gly, Val;
P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, 는orn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro;
P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro;
P10: 2-Nal, Trp, Tyr;
P11: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg;
P12: Tyr, Cit;
P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; 및
P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK;
단 다음을 조건으로 한다:
P1의 아미노산 잔기는 Pip 또는 Gly; 및/또는
P3의 아미노산 잔기 Glu, Asn, Asp, Thr, 또는 Gln; 및/또는
P4의 아미노산 잔기는 Cys, Ser, 또는 Glu; 및/또는
P5의 아미노산 잔기는 Ser 또는 (EA)G; 및/또는
P6의 아미노산 잔기는 Phe, Val, 또는 Ala; 및/또는
P7의 아미노산 잔기는 Val, Pro, 또는 DPro; 및/또는
P8의 아미노산 잔기는 Tyr, Trp, 4F-Phe, 4-PyrAla, (Im)G, His 또는 DPro; 및/또는
P9의 아미노산 잔기는 (EA)G; 및/또는
P10의 아미노산 잔기는 Val 또는 t-BuG; 및/또는
P12의 아미노산 잔기는 Tyr 또는 Cit; 및/또는
P13의 아미노산 잔기는 Glu, Gln, Asp, Asn, Ser, Thr, Cys, 또는 NMeGly; 및/또는
P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성하며; 및/또는
P4의 Glu 및 P11의 Dab은 락탐 결합을 형성하며; 및/또는
P4의 Dab 및 P11의 Glu는 락탐 결합을 형성함
만약 n이 18이면, 위치 P1 내지 P18에서의 아미노산 잔기는 하기가 바람직하다:
P1: 유형 D, 또는 유형 E;
P2: 유형 E, 또는 유형 F;
P3: 유형 C, 또는 유형 D;
P4: 유형 E, 또는 유형 F;
P5: 유형 D, 또는 유형 E;
P6: 유형 E, 또는 유형 F;
P7: 유형 E, 또는 유형 F;
P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P9: 유형 D;
P10: 유형 E, 또는 화학식 -A1-A69-CO-, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
P11: 유형 E, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
P12: 유형 D;
P13: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
P14: 유형 C, 또는 유형 D;
P15: 유형 E, 또는 유형 F;
P16: 유형 E 또는 유형 F;
P17: 유형 E, 또는 유형 F; 및
P18: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F; 또는
P4 및 P17 및/또는 P6 및 P15 및/또는 P8 및 P13는 함께, 유형 H기를 형성하며;
P10, P11 및 P12에서 또한 D-이성질체가 가능함.
만약 n이 18이면, 위치 P1 내지 P18에서의 α-아미노산 잔기는 하기가 가장 바람직하다:
P1: Arg;
P2: Arg;
P3: 2-Nal, Trp, Tyr;
P4: Cys;
P5: Tyr;
P6: Cit, Gln. Arg;
P7: Lys;
P8: Cys, Gly;
P9: Tyr;
P10: Lys, DLys, DPro;
P11: Gly, Pro, DPro;
P12: Tyr;
P13: Cys, Gly;
P14: Tyr;
P15: Arg;
P16: Cit, Thr, Lys;
P17: Cys; 및
P18: Arg; 또는
P4 및 P17의 Cys 및/또는 P8 및 P13의 Cys은 이황화결합을 형성함.
특히 바람직한 본 발명의 β-펩티드모방체는 실시예 21, 22, 38, 45, 51, 52 53, 55, 56, 60, 61, 68, 75, 84, 85, 87, 101, 102, 105, 110, 120, 132, 147, 151, 152 및 160에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명의 방법은 상기 화학식 I의 주형-고정된 β-헤어핀 펩티드모방체의 라이브러리를 생성하기 위하여 평행 어레이 합성으로서 유리하게 수행될 수 있다. 상기 평행 합성은, 이량체 및 다량체 산물의 형성은 최소화하면서, 다수의 고 수율 및 정의된 순도의 화학식 I의 화합물의 어레이 (통상적으로 24 내지 192, 전형적으로 96) 의 수득을 가능하게 한다. 관능화 고형-지지체 (즉, 고형 지지체 플러스 연결체 분자), 주형 및 고리화 부위의 적절한 선택이 따라서 중요한 역할을 하게된다.
관능화 고형 지지체는, 바람직하게는 1-5%, 디비닐벤젠; 폴리에틸렌글리콜 스페이서로 코팅된 폴리스티렌 (TentagelR); 및 폴리아크릴아미드 수지로 가교된 폴리스티렌으로부터 용이하게 유래된다 (또한 다음을 참조 Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthes는 of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", tetrahedron Organic Chem는try Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).
고형 지지체는 연결체, 즉, 한 말단에는 상기 고형 지지체에의 부착을 위한 고정기 및 다른 말단에는 후속적 화학 변형 및 절단 절차를 위하여 사용되는 선택적으로 절단가능한 관능기를 포함하는 이관능화 스페이서 분자를 사용하여 관능화된다. 본 발명의 목적을 위해, 두 가지 유형의 연결체가 사용된다:
유형 1 연결체는 산성 조건하에서 아미드기를 방출하도록 고안된다 (Rink H, tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). 이러한 유형의 연결체는 아미노산 카르복실기의 아미드를 형성한다; 이러한 연결체 구조에 의해 관능화된 수지의 예는 4-[(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도) 아미노메틸] PS 수지, 4-[(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도) 아미노메틸] -4-메틸벤즈하이드릴아민 PS 수지 (Rink 아미드 MBHA PS 수지), 및 4-[(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도) 아미노메틸] 벤즈하이드릴아민 PS-수지 (Rink 아미드 BHA PS 수지)를 포함한다. 바람직하게, 상기 지지체는, 가장 바람직하게는, 1-5%, 디비닐벤젠으로 가교되고 4- (((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도) 연결체를 사용하여 관능화된 폴리스티렌으로부터 유래된다.
유형 2 연결체는 궁극적으로 산성 조건하에서 카르복실기를 방출하도록 고안된다. 이러한 유형의 연결체는 아미노산의 카르복실기와 산-가수분해성 에스테르, 통상적으로 산-가수분해성 벤질, 벤즈하이드릴 및 트리틸 에스테르를 형성한다; 이러한 연결 구조체의 예는 2-메톡시-4-하이드록시메틸페녹시 (SasrinR 연결체), 4-(2,4-디메톡시페닐-하이드록시메틸)-페녹시 (Rink 연결체), 4-(4-하이드록시메틸-3-메톡시페녹시)부티르산 (HMPB 연결체), 트리틸 및 2-클로로트리틸을 포함한다. 바람직하게 상기 지지체는 가장 바람직하게는 1-5%, 디비닐벤젠으로 가교되고, 2-클로로트리틸 연결체를 사용하여 관능화된 폴리스티렌으로부터 유래된다.
평행 어레이 합성방법으로서 수행될 경우, 본 발명의 방법은 유리하게는 하기에 기술된 방법대로 수행될 수 있으나, 상기 화학식 I의 단일 화합물의 합성이 필요한 경우에 있어서, 상기의 방법의 변형은 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다.
평행 방법에 의해 합성될 화합물의 총 수와 동일한 반응 용기(일반적으로 24 내지 192, 전형적으로 96)를 25 내지 1000 mg, 바람직하게는 100 mg의 적절한 관능화 고형 지지체, 바람직하게는 1 내지 3%의 가교 폴리스티렌 또는 Tentagel 수지로 충진한다.
사용되는 용매는 수지를 팽윤할 수 있어야만 하며, 디클로로메탄 (DCM), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 (THF), 에탄올 (EtOH), 트리플루오르에탄올 (TFE), 이소프로필알콜 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 성분으로서 극성 용매를 포함하는 용매 혼합물 (e. g. 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP)이 고 반응도 및 수지-결합된 펩티드 사슬의 용매화의 담보를 위해 유리하다 ( Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).
측쇄(들)의 관능기를 보호하는 산-가수분해성 기에는 영향을 미치지 않으면서, 약 산성 조건하에서, C-말단 카르복실산기를 방출하는 다양한 연결체의 개발과 함께, 보호된 펩티드 단편의 합성에 있어 상당한 발전이 있었다. 2-메톡시-4-하이드록시벤질알콜-유래 연결체 (SasrinR 연결체, Mergler et al., tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)는 묽은 트리플루오르아세트산 (DCM 중의 0.5-1% TFA)에서 절단가능하며, 펩티드 합성 동안에 Fmoc 탈보호 조건에서 안정하며, Boc/tBu-기재의 부가의 보호기가 이런한 보호 방법과 양립가능하다. 본 발명의 방법에 적합한 기타 연결체는 펩티드의 제거에 DCM 중의 10% 아세트산 또는 DCM 중의 0.2% 트리플루오르아세트산을 필요로 하는 초(super) 산가수분해성 4-(2,4-디메톡시페닐-하이드록시메틸)-페녹시 연결체 (Rink 연결체, Rink, H. tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790); 1%TFA/DCM으로 전달되어 모든 산가수분해성 측쇄 보호기를 포함하는 펩티드 단편을 생산하는 4-(4-하이드록시메틸-3-메톡시페녹시)부티르산-유래 연결체 (HMPB-연결체, Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131); 및, 부가하여, 글레시알 아세트산/트리플루오르에탄올/DCM (1:2:7)의 혼합물을 30분 동안 사용하여 펩티드 탈착을 가능하게 하는 2-클로로트리틸클로라이드 연결체 (Barlos et al., tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)를 포함한다.
아미노산, 및 이들 각각의 잔기에 대한 적합한 보호기는 예를 들면 하기이다:
- 아미노기의 경우 (존재하는 그대로 e. g. 또한 라이신의 측쇄에서)
Cbz 벤질옥시카르보닐
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
Alloc 알릴옥시카르보닐
Teoc 트리메틸실릴에톡시카르보닐
Tcc 트리클로로에톡시카르보닐
Nps o-니트로페닐설포닐;
Trt 트리페닐메틸 또는 트리틸
- 알콜 성분과 함께 에스테르로의 전환에 의한 카르복실 기의 경우 (존재하는 그대로 e. g. 또한 아스파르트산 및 글루탐산의 측쇄에서)
tBu tert.-부틸
Bn 벤질
Me 메틸
Ph 페닐
Pac 펜아실
알릴
Tse 트리메틸실릴에틸
Tce 트리클로로에틸;
- 구아니디노기의 경우 (존재하는 그대로 e. g. 아르기긴의 측쇄에서)
Pmc 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐
Ts 토실 (i. e. p-톨루엔설포닐)
Cbz 벤질옥시카르보닐
Pbf 펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐
- 하이드록시기의 경우 (존재하는 대로 e. g. 쓰레오닌 및 세린의 측쇄에서)
tBu tert.-부틸
Bn 벤질
Trt 트리틸
- 메르캅토기의 경우 (존재하는 대로 e. g. 시스테인의 측쇄에서)
Acm 아세트아미도메틸
tBu tert.-부틸
Bn 벤질
Trt 트리틸
Mtr 4-메톡시트리틸.
9-플루오레닐메톡시카르보닐- (Fmoc)-보호된 아미노산 유도체는 바람직하게는 화학식 I의 주형-고정된 β-헤어핀 고리 모방체의 구축용 빌딩블록으로 사용된다. 탈보호, 즉 상기 Fmoc기를 잘라내기 위해서는, DMF 중의 20% 피페리딘 또는 DMF 중의 2% DBU/2% 피페리딘을 사용할 수 있다.
특정 화학식 I의 화합물의 구축용 빌딩블록으로서 사용되는 N-치환된 글라이신 유도체 (유형 I)은 9-플루오레닐메톡시카르보닐- (Fmoc)-보호된 아미노산 유도체로부터 유도되거나, 또는, 대안적으로는, 이탈기-함유 글라이신 전구체, 예컨대 브롬, 염소 또는 요오드 아세트산, 및 적합한 일차 아민 빌딩블록 NH2-R86으로부터 2단계 과정을 통해 구축된다. 제1 단계 합성은 이탈기-함유 아세틸화제, 예컨대 브롬 아세트산을 아미드 결합의 형성을 통하여 수지 결합된 중간체에 부착하는 것으로 구성된다. 제2 단계 합성- 친핵치환-은 일차 아민 빌딩블록을 사용하여 달성되며, 여기에서, 상기 잔기는, 필요에 따라, 아미노산의 측쇄에 대하여 상기 기술된 기로 적절하게 보호된다.
빌딩블록으로서 N-치환된 글라이신 유도체의 주형-고정된 β-헤어핀 고리 모방체로의 혼입을 위해, 헤어핀 모방체를 조립하는 일반적 합성 방법을 본 명세서에 기술된 대로 사용한다.
반응물, 즉, 아미노산 유도체의 양은 일반적으로 본래 반응 시험관에 무게를 재어 넣은 관능화 고형 지지체의 충진 그램 (meq/g) 당 밀리당량(폴리스티렌 수지의 경우, 전형적으로 0.1 내지 2.85 meq/g)을 기본으로 1 내지 20당량이다. 필요한 경우, 적정한 시간내에 반응을 완결하기 위해 추가 당량의 반응물을 사용할 수 있다. 반응 시험관을 홀더 블록 및 매니폴드와 조합으로 저장 블록내에 삽입하고, 상기 장치를 함께 조인다. 매니폴드를 통한 가스 흐름을, 조절된 환경, 예를 들면, 질소, 아르곤, 공기 등의 조절의 제공을 위해 개시한다. 상기 가스 흐름은 매니폴드로 흘려보내기 전에 가열 또는 냉각할 수 있다. 반응 웰의 가열 또는 냉각은 반응 블록의 가열 또는 이소프로파놀/드라이아이스 등으로 외부 냉각하여 목적하는 합성 반응이 일어나게 한다. 휘저음은 교반 또는 자석 교반(반응 시험관내)으로 달성된다. 바람직한 합성기는 Labsource's Combi-chem station 및 Multisyn Tech's-Syro synthesizer 이나, 이로 제한되는 것은 아니다.
아미드 결합 형성은 아실화단계를 위하여 α-카르복실기의 활성을 요구한다. 이러한 활성화가 통상적으로 사용되는 카르보디이미드 예컨대 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC, Sarantak는 et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342)를 수단으로하여 수행되는 경우, 초래되는 디사이클로헥실우레아 및 디이소프로필우레아는 불용성이며, 각각 일반적으로 사용되는 용매에 가용성이다. 변형된 카르보디이미드 방법에 있어서, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)이 상기 커플링 혼합물에 첨가제로서 포함된다. HOBt는 탈수를 방지하며, 활성화된 아미노산의 라세미화를 억제하며, 촉매로서 작용하여 느린 커플링 반응을 향상시킨다. 특정한 포스포늄 시약, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르포스페이트 (BOP, Castro et al., tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthes는, 1976, 751-752), 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오르포스페이트 (Py-BOP, Coste et al., tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일-)1,1,3,3-테트라메틸유로니움 테트라플루오르보레이트 (TBTU), 또는 헥사플루오르포스페이트 (HBTU, Knorr et al., tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)와 같은 것들이 직접적 커플링화제로서 사용돼 왔다; 이들 포스포늄 시약은 또한 보호된 아미노산 유도체와 HOBt 에스테르의 in situ 형성에 적합하다. 최근에 들어, 디페녹시포스포릴 아자이드 (DPPA) 또는 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N' 테트라메틸유로니움 테트라플루오르보레이트(TATU) 또는 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N' 테트라메틸유로니움 헥사플루오르포스페이트 (HATU)/7-아자-1-하이드록시 벤조트리아졸 (HOAt, Carpino et al., tetrahedron Lett. 1994 , 35, 2279-2281)이 또한 커플링화제로서 사용돼 왔다.
거의 정량적 커플링 반응이 필수적이라는 사실로 인해, 상기 반응의 완결에 대한 실험적 증거를 갖는 것이 바람직하다. 수지-결합된 펩티드에 대한 양성의 색반응이 질적인 일차 아민의 존재를 나타내는, 닌히드린 테스트 (Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)를 각 커플링 단계 후에 용이하고 신속하게 수행할 수 있다. Fmoc 화학법은 염기와 함께 방출된 Fmoc 발색단의 분광광도법 검출을 가능하게 한다(Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42).
각 반응 시험관내의 수지- 결합된 중간체는 하기 두 가지 방법 중 하나를 사용하여, 정제된 용매(들)에 반복적으로 노출시켜 과량의 잔류하는 시약, 용매 및 부산물이 없도록 세척한다:
1) 반응 웰을 용매(바람직하게는 5 ml)로 채우고, 상기 반응 시험관을 홀더 블록 및 매니폴드와 함께, 침지하고 5 내지 300 분, 바람직하게는 15분 동안 휘젓고, 중력에 의해 물을 뺀 후, 매니폴드 입구를 통하여 (출구는 막은 상태에서 함) 가스 압력을 주어 용매를 방출한다;
2) 상기 매니폴드를 홀더블록에서 제거하고, 용매 (바람직하게는 5 ml)를 반응 시험관의 위를 통하여 넣고, 필터를 통하여 수납용기 예컨대 시험관 또는 바이알로 중력에 의해 용매를 뺀다.
상기 세척방법 모두를 약 50회 이하 (바람직하게는 약 10회 이하) 반복하며, 예컨대 TLC, GC, 또는 세척물 검사 방법을 사용하여 시약, 용매 및 부산물 제거의 효능을 모니터한다.
수지- 결합된 화합물을 반응 웰에서 시약과 반응시킨 후, 과량의 시약, 부산물 및 용매를 제거하는 상술한 방법은 최종 수지-결합된 완전히 보호된 선형 펩티드를 수득할 때까지 각각의 연속적인 트랜스포메이션과 함께 반복된다.
이러한 완전히 보호된 선형 펩티드를 고형 지지체로부터 탈착하기 전에, 필요에 따라, 선별적으로 상기 분자에 존재하는 하나 또는 수개의 보호된 관능기(들)를 탈보호하고, 이렇게 탈보호된 상기 반응성기(들)을 적절하게 치환하는 것이 가능하다. 이러한 효과를 위해, 문제가 되는 상기 관능기(들)은 초기부터, 남아있는 보호기에 영향을 미치지 않으면서 선택적으로 제거될 수 있는 보호기에 의해 보호되어야만 한다. Alloc (알릴옥시카르보닐)은 예를 들면, CH2Cl2 중의 페닐실란 및 Pd˚를 사용하여, 분자내에 존재하는 잔류하는 보호기, 예컨대 Fmoc에 영향을 미치지 않으면서, 선택적으로 제거될 수 있는 상기 아미노 보호기의 예이다. 이어, 상기 탈보호된 반응성기는 목적하는 치환체의 도입에 적합한 시약으로 처리될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 아미노기는 도입될 아실치환체에 상응하는 아실화제를 사용하여 아실화될 수 있다. 페길화(pegylated) 아미노산 예컨대 IPegK, 또는 SPegK의 형성을 위해서는, 바람직하게는 드라이 DMF 중의 5 당량의 HATU (N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오르포스페이트 N-oxide) 용액 및 드라이 DMF 중의 10 당량의 DIPEA (디이소프로필 에틸아민) 용액 및 5 당량의 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 아세트산 (lPeg) 및 2-(2-메톡시에톡시)아세트산 (sPeg) 각각을 적절한 아미노산 측쇄의 상기 탈보호된 아미노기에 3시간 동안 적용한다. 이후, 수지의 여과 및 세척 후에 새로운 시약으로 상기 방법을 다시 3시간 동안 반복한다.
이러한 완전히 보호된 선형 펩티드를 고형 지지체로부터 탈착하기 전에, 필요에 따라, β-가닥 부의의 마주보는 위치에 있는 적절한 아미노산 잔기의 측쇄간의 가닥간 연결(들)을 형성하는 것이 가능하다.
가닥간 연결 및 이의 형성은 예를 들면, β-가닥의 마주보는 위치의 시스테인 및 호모시스테인 잔기에서 형성된 이황화결합일 수 있는 유형 H 기와 연관된 설명과 관련하여; 또는 오르니틴을 연결하는 글루탐산 잔기 및 아스파르트산 잔기, 및 라이신 잔기 각각에 의해 형성된 락탐결합, 또는 아미드 결합 형성에 의해 β-가닥의 마주보는 위치에 있는 2,4-디아미노부티르산 잔기를 연결하는 글루탐산 잔기에 의한 락탐결합과 연관된 설명과 관련하여 상기 언급한 바 있다. 상기와 같은 가닥간 연결의 형성은 기술분야의 주지된 방법에 의해 달성될 수 있다.
이황화결합 형성의 경우, 바람직하게는 10 당량의 요오드 용액의 용액을 DMF 중에 또는 CH2Cl2 /MeOH의 혼합물 중에서 1.5 시간 동안 적용하고, 상기 요오드 용액을 여과한 새로운 요오드 용액을 사용하여 다시 3시간 반복하거나, 또는 5% NaHCO3 로 pH 5-6으로 완충된 DMSO 및 아세트산 용액의 혼합물 중에서 4시간 적용하거나, 또는 암모늄 하이드록사이드 용액으로 pH 8로 맞추어진 수중에서 교반하면서 24시간 적용하거나, 또는 NMP 및 트리-n- 부틸포스파인 (바람직하게는 50 eq.) 용액 중에서 적용한다.
락탐결합의 형성의 경우, 바람직하게는 드라이 DMF 중의 2 당량의 HATU (N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오르포스페이트 N-옥사이드) 용액 및 드라이 DMF 중의 4 당량의 DIPEA (디이소프로필 에틸아민)를 16시간 동안 적용한다.
완전히 보호된 선형 펩티드의 고형지지체로부터의 탈착은 절단 시약 용액(바람직하게는 3 내지 5 ml)을 포함하는, 반응 웰 중에서, 반응 시험관을 홀더 블록 및 매니폴드와 함께 침지하여 달성된다. 가스 흐름, 온도조절, 교반 및 반응 모니터링은 상술한 바대로 및 목적하는 바대로 수행하여 탈착 반응을 달성한다. 홀더 블록 및 매니폴드와 조합된 반응 시험관을 저장 블록으로부터 제거하여 반응웰의 윗 가장자리의 아래로 오게 용액의 수면위로 올리고, 가스 압력을 매니폴드 입구를 통하여 적용하여 (출구는 막은 상태에서) 최종 용액 산물을 저장 웰로 효율적으로 방출한다. 반응 시험관에 남아있는 수지를 이어서 3 내지 5 ml의 적절한 용매로 상술한 바대로 2 내지 5회 세척하여 가능한 많은 양의 탈착산물을 추출(세척)해낸다. 상기 수득한 용액 산물을 교차-혼합이 되지 않도록 조심하면서 조합한다. 개별적 용액/추출물을 이어서 필요한 대로 조작하여 최종 화합물을 분리한다. 전형적인 조작은 증발, 농축, 액체/액체 추출, 산성화, 염기성화, 중화 또는 용액 중에서의 부가의 반응을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
상기 고형 지지체로부터 절단되고, 염기로 중화된 완전히 보호된 선형 펩티드 유도체를 포함하는 용액을 증발시킨다. 이어서 예컨대 DCM, DMF, 디옥산, THF 등의 용매를 사용하여 용액 중에서 고리화를 달성한다. 상술한 다양한 커플링화제를 상기 고리화에 사용할 수 있다. 고리화에 필요한 시간은 약 6-48시간이며, 바람직하게는 약 16시간이다. 반응의 진행정도, 예를 들면 RP-HPLC (Reverse Phase High Performance Liquid Chromatography)에 의해 추적한다. 이어서, 상기 용매를 증발시켜 제거하고, 완전히 보호된 고리형 펩티드 유도체를 물과 섞이지 않는 용매, 예컨대 DCM 중에 용해하고, 상기 용액을 물 또는 물과 섞이는 용매의 혼합물로 추출하여 임의의 커플링화제를 제거한다.
대안적으로 고형 지지체로부터의 완전히 보호된 펩티의 탈착 및 완전한 탈보호를 유리용기에서 수동으로 할 수도 있다.
최종적으로, 상기 완전히 보호된 펩티드 유도체를 95% TFA, 2.5% H2O, 2.5% TIS 또는 보호기를 절단할 수 있는 다른 스카벤저의 조합으로 처리한다. 상기 절단 반응은 통상적으로 30분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 2.5 시간이 소요된다. 휘발성 물질을 건조가 될 때까지 증발시켜, 비정제 펩티드를 물 중의 20% AcOH 중에 용해하고, 이소프로필 에테르 또는 이에 적합한 다른 용매로 추출한다. 수성층을 수집하여 증발하여 건조시키고, 화학식 I의 상기 완전히 탈보호된 고리형 펩티드 유도체를 최종산물로서 수득한다. 순도에 따라서, 이 펩티드 유도체는 생물학적 분석에 직접 사용될 수 있거나, 또는 예를 들면 제조용 HPLC로 추가로 정제하여만 한다.
상술한 바대로, 그러므로, 필요에 따라, 화학식 I의 완전히 탈보호된 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 이렇게 수득한 약학적으로 허용되거가 또는 되지 않는 염을 상응하는 화학식 I의 자유 화합물 또는 상이한, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것이 가능하다. 임의의 이러한 작업은 당업계의 주지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화학식 II의 주형 출발물질, 이의 전-출발물질, 및 이들 출발물질 및 전-개시 물질의 제조는 본 발명과 동일한 출원인의 WO 02/070547 A1으로 공고된 국제특허출원 PCT/EP02/01711에 기술되어 있다.
화학식 H2NR86 의 출발물질은 공지되었으며, 기술분야의 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 건강한 개인의 HIV 감염을 예방하거나 또는 감염된 환자의 바이러스 진행을 막기 위한 다양한 범위의 응용분야에 사용될 수 있으며, 여기에서, 암은 CXCR4 수용체 활성에 의해 매개되거나 이로부터 초래되거나, 또는 면역성 질환은 CXCR4 수용체 활성에 의해 매개되거나 이로부터 초래되며, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 면역억제의 치료를 위해 사용될 수 있거나, 또는 이들은 말초 혈액 줄기세포의 성분별 수집 동안에 사용될 수 있다.
β-헤어핀 펩티드모방체는 그 자체로 투여될 수 있거나, 또는 당업계의 공지된 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 적절한 제형으로 투여될 수 있다.
HIV 감염 또는 암 예컨대 유방암, 뇌암, 전립선암, 폐암, 신장암, 신경모세포종, 비호지킨림프종, 난소암, 다발골수종, 만성림프성 백혈병, 췌장암, 악성흑생종, 혈관신생 및 조혈 조직; 또는 염증성 질병 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐질환, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응, 간질성폐질환 (interstitial lung diseas (ILD)), 특발성 폐섬유화증, ILD와 연관된 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 강직척추염, 전신피부경화증, 쇼그렌증후군, 전신아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 전신홍반루푸스, 중증근육무력증, 소아형 당뇨병, 사구체신염, 자가면역성 갑상선염, 동종이식거부를 포함하는 이식편거부, 또는 이식대숙주병, 염증성창자병, 염증성 피부질환의 치료 또는 예방에 또는 화학요법, 방사선 요법에 의해 유도되는 면역억제를 포함하는 면역억제 또는 이식(graft/transplantation)의 거부반응의 치료에 사용되는 경우, β-헤어핀 펩티드모방체 단독으로, 수개의 β-헤어핀 펩티드모방체의 혼합물로서, 또는 기타 항-HIV제, 또는 항미생물제 또는 항암제, 항-염증제 또는 기타 약학적 활성제와 조합으로 투여될 수 있다. β-헤어핀 펩티드모방체는 그 자체로서 또는 약학조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체를 포함하는 약학 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 코팅된 정제-제조, 동질혼합물화, 유화, 캡슐화, 인트랩핑 (entrapping) 또는 동결건조화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 약학조성물은 활성 β-헤어핀 펩티드모방체를 약학적으로 사용할 수 제제로 만드는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여방법에 따라 달라진다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 국소적 투여의 경우, 당업계의 주지된 방법을 사용하여, 용액, 젤, 연고, 크림, 좌약 등으로 제형화 할 수 있다.
전신 투여용 제형은 주사 예를 들면 피하, 정맥, 근육내, 경막내 또는 복강 주사용 제형 및 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여용 제형을 포함한다.
주사의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적합한 용액, 바람직하게는 생리적으로 양립가능한 완충액 예컨대 Hink 용액, Ringer 용액, 또는 생리적 식염완충액 중에 제형화될 수 있다. 상기 용액은 제형화 제제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적합한 매체(vehicle), 예를 들면, 사용전에 발열원이 없는 물과 조합되는 분말의 형태일 수 있다.
경점막 투여의 경우, 상기 점막의 통과에 적합한 침투제가 당업계의 공지된 방법대로 제형에 사용된다.
경구투여의 경우, 화합물을 본 발명의 활성 β-헤어핀 펩티드모방체를 당업계의 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 용이하게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체를 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액제, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같이 치료할 환자의 경구섭취용으로 제형화할 수 있게 한다. 경구 제형, 예컨대, 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적절한 부형제는 충진제 예컨대 슈가, 예컨대 락토스, 슈크로스, 만니톨 및 솔비톨; 셀룰로스성 제제 예컨대 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀놀말, 감자녹말, 젤라틴, 검 타라캔쓰, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 과립화제 ; 및 결합제를 포함한다. 필요에 따라, 붕해제 예컨대 가교-연결된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 소디움 알기네이트를 첨가할 수 있다. 필요에 따라, 고형의 투약 형태는 표준 기술을 사용하여 슈가-코팅되거나 또는 장용-코팅될 수 있다.
경구용 액제, 예컨대, 예를 들면, 현탁액, 엘릭서제 및 용액의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일 알콜 등을 포함한다. 부가적으로, 풍미제, 방부제, 색소 등이 첨가될 수 있다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적으로 제형화된 정제, 론젠 등의 형태를 띨 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적절한 분사제 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여, 압축 팩을 사용한 에어로졸 스프레이 또는 분무기의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우, 단위투약량은 정해진 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 캡슐 및 흡입기 또는 취입기에의 사용을 위한 예를 들면 젤라틴 카트리지 및 캡슐은 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체 및 적절한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
화합물은 또한 적절한 좌약용 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세린과 조합으로 직장 또는 질 조성물 예컨대 좌약제로서 제형화될 수 있다.
앞서 기술한 화학식에 부가하여, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 또한 저장용제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들면, 피하, 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 이러한 저장용 제제의 제조의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적절한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 중에 에멀젼으로서)과 함께 또는 이온교환수지와 함께 제형화될 수 있거나, 또는 거의 녹지않는 염으로서 제형화 될 수 있다.
부가하여, 다른 약학적 전달 시스템 예컨대 당업계의 주지된 리포좀 및 에멀젼을 채용할 수 있다. 특정 유기용매 예컨대 디메틸설폭시드를 또한 채용할 수 있다. 부가하여, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 지속성- 방출 시스템, 예컨대 치료제를 포함하는 반투과성 고형 폴리머 메트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속성-방출 물질은 잘 확립되어있으며, 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다.
지속성 방출 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라서, 수주 내지 100일이 넘는 기간에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 부가의 단백질 안정화 전략을 채용할 수 있다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 하전된 잔기를 포함할 수 있으며, 상술한 임의의 제형 그 자체에 또는 약학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 상응하는 자유형태의 화합물보다 물 및 다른 양성자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체, 또는 그 조성물은 일반적으로 의도하는 목적달성에 유효한 양으로 사용될 것이다. 또한 사용되는 양이 특정 응용에 의존하여 달라질 것으로 이해된다.
HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 국소 투여의 경우, 치료적으로 유효한 투여량은 예를 들면, 실시예에 제공된 시험관내 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 치료는 HIV감염이 가시적인 경우, 또는 가시적이지 않은 경우에도 적용할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 거치지 않고도 국소적 HIV 감염의 치료에 유효한 양을 결정할 수 있을 것이다.
전신투여의 경우, 치료적으로 유효한 투여량은 초기에는 시험관내 분석을 통하여 추정할 수 있으며, 예를 들면, 동물모델에서 실험을 수행하여 혈중 β-헤어핀 펩티드모방체의 농도 범위가 세포배양에서 결정된 IC50 (즉, 배양 세포의 50%에 대한 치사량의 테스트 화합물의 농도)을 포함하도록 투여량을 제형화 할 수 있다. 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다.
초기의 투여량은 또한 당업계의 주지된 기술을 사용하여, 예를 들면, 동물모델에서의 생체내 실험결과로부터 결정할 수 있다. 기술분야의 당업자라면 동물실험 테이타를 토대로하여 인간에의 투여량을 용이하게 최적화할 수 있을 것이다.
항-HIV제로서의 적용을 위한 투여량은 개별적으로 조정하여 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 혈장 농도가 치료효과의 유지에 충분한 농도가 되도록 한다. 치료적으로 유효한 혈청 농도는 1일 수회로 투여하여 달성할 수도 있다.
국소투여 또는 선택적 흡수의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 유효한 국소 농도는 혈장농도와 관련이 없을 수도 있다. 기술분야의 당업자라면 과도한 실험을 거치지 않고도 최적의 치료적으로 유효한 국소 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
투여한 β-헤어핀 펩티드모방체의 양은 물론, 치료하는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 정도, 투여방법 및 처방하는 의사의 판단에 달라질 것이다.
항-HIV 치료는 감염이 검출되는 동안 또는 검출되지 않는 동안에도 간헐적으로 반복할 수 있다. 상기 치료는 단독으로 또는 다른 약물,예컨대 예를 들면 기타 항-HIV제 또는 항암제, 또는 기타 항미생물제와 조합으로 제공될 수 있다.
통상적으로, 본 명세서에 기술된 치료적으로 유효한 양의 β-헤어핀 펩티드모방체는 치료효과는 가져오지만, 실질적인 독성을 야기하지 않는다.
본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 독성은 배양 세포 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 방법, 예를 들면 LD50 (집단의 50%에 대한 치사량) 또는 LD100 (집단의 100%에 대한 치사량)을 측정하여 결정할 수 있다. 독성 및 치료효과를 나타내는 투여량사이의 비가 치료지수이다. 높은 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 분석 및 동물 연구를 통하여 수득한 상기 테이타는 인간에의 사용시 독성이 없는 범위의 투여량을 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 투여량은 독성이 아주 미미하거나 독성을 나타내지 않는 효과적 투여량을 포함하는 혈중 농도범위내인 것이 바람직하다. 상기 투여량은 채용된 투여 형태 및 투여경로에 따른 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여경로, 및 투여량은 환자의 상태를 보고 의사 각자에 의해 선택될 수 있다 (예를 들면 하기 참조; Fingl et al. 1975, In　: The Pharmacological Bas는 of Therapeutics, Ch.1, p.1).
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하는 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도는 아니다. 실시예에 사용된 약자는 다음과 같다.
HBTU: 1-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸유로니움 헥사플루오르포스페이트 (Knorr et al. tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930);
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸;
DIEA: 디이소프로필에틸아민;
HOAT: 7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸;
HATU: O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'테트라메틸유로니움 헥사플루오르포스페이트 (Carpino et al. tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281).
1. 펩티드 합성
첫 번째 보호된 아미노산 잔기의 수지에의 커플링
0.5 g의 2-클로로트리틸클로라이드 수지 (Barlos et al. tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) (0.83 mMol/g, 0.415 mmol)를 건조한 플라스크에 채워넣었다. 수지를 CH2Cl2 (2.5 ml) 중에 현탁하고, 실온에서 30분간 일정하게 교반하면서 팽윤하도록 두었다. 상기 수지를 CH2Cl2 (2.5 ml) 중의 284 μl (4eq)의 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 0.415 mMol (1eq)의 적절하게 보호된 첫 번째의 아미노산 잔기 (하기 참조)로 처리하고, 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 수지의 색은 보라색으로 변하였으며, 용액은 황색빛을 유지하였다. 상기 수지를 30분 동안 30 ml (CH2Cl2 /MeOH/DIEA : 17/2/1)에서 교반하고; 이어서, CH2Cl2 (1x), DMF (1x), CH2Cl2 (1x), MeOH (1x), CH2Cl2(1x), MeOH (1x), CH2Cl2 (2x), Et2O (2x)의 순서대로 세척하고, 6시간 동안 진공하에서 건조하였다. 로딩은 전형적으로 0.6-0.7 mMol/g이었다.
하기의 미리 로딩된 수지를 제조하였다: Fmoc-ProO-클로로트리틸수지, Fmoc-DProO-클로로트리틸수지, 및 Fmoc-S-(4-S-Alloc-아미노)-ProO-클로로트리틸수지.
완전히 보호된 펩티드 단편의 합성
24 내지 96 반응용기를 사용하는 Syro-펩티드 합성기 (Multisyntech)를 사용하여 수행하였다. 각각의 반응 용기에 60 mg (로딩전 수지의 중량)의 상기 수지를 넣었다. 반응사이클을 하기와 같이 프로그램하여 합성을 수행하였다:
단계 시약 시간
1 CH2Cl2, 세척 및 팽윤 (수동) 3 x 1 min.
2 DMF, 세척 및 팽윤 1 x 5 min
3 40 % 피페리딘/DMF 1 x 5 min.
4 DMF, 세척 5 x 2 min.
5 5 당량(eq.)의 Fmoc 아미노산/DMF
+ 5 eq. HBTU
+ 5 eq. HOBt
+ 5 eq. DIEA 1 x 120 min.
6 DMF, 세척 4 x 2 min.
7 CH2Cl2, 세척 (합성의 종료시에) 3 x 2 min.
단계 3 내지 6을 반복하여 각각의 아미노산을 부가하였다.
2-[2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ] 아세트산 및 2-(2-메톡시에톡시)아세트산으로의 측쇄 아미노 관능기의 페길화
펩티드를 포함하는 수지 (0.040 mmol)를 5ml의 새로 증류된 CH2Cl2에서 30분 동안 팽윤하고, 이어서 팔라듐 촉매 (PPh3)4, 14 mg, 0.3 eq을 첨가한 후 PhSiH3, 0.8 mmol, 20 eq을 첨가하였다. 상기 수지를 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 여과하여 제거하였다. 상기 반응을 동일한 양의 시약을 사용하여 반복하고, 2시간 후에, 상기 수지를 CH2Cl2 및 DMF 및 최종적으로는 Et2O로 세척하였다.
상기 수지를 새로 증류된 CH2Cl2(2ml)에서 30분 동안 팽윤하고, 용매를 여과하여 제거하고, 수지를 DMF 중에서 1시간 동안 팽윤하였다. 1 ml의 DMF 중의 DIPEA (10 eq) 용액을 첨가한 후, 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 아세트산 또는 2-(2-메톡시에톡시)아세트산 (5 eq) 및 최종적으로 1 ml의 DMF 중의 HATU (5 eq)를 첨가하였다. 상기 수지를 3시간 동안 교반하고, 반응 용액을 여과하여 제거하였다. 상기 반응을 동일한 양의 시약을 사용하여 반복하고, 3시간 후에, 상기 수지를 CH2Cl2 및 DMF 및 최종적으로는 Et2O로 세척하였다.
페길화는 완전히 보호된 펩티드 단편의 합성 종료 후에, 임의적으로 수행되었으며, 이어서 후속적으로, 가닥간 연결이 없거나 또는 이황화 β-가닥 연결 또는 락탐 β-가닥 연결이 형성되었는지의 여부에 따라서 방법 A, 방법 B 또는 방법 C를 하기에 기술한 대로 채용하였다.
방법 A: 고리화 및 고리화 골격 펩티드의 합성
완전히 보호된 펩티드 단편의 절단
합성의 종료 후, 수지를 1 ml (0.39 mMol)의, CH2Cl2 중의 1% TFA(v/v)에서 3분 동안 현탁하고, 여과하여, 여액을 CH2Cl2 (v/v) 중의 1ml(1.17 mMol, 3eq.)의 20% DIEA로 중화하였다. 상기 방법을 2회 반복하여 절단이 완결되도록 하였다. 여액을 증발하여 건조시키고, 산물을 완전히 탈보호시켜[95% 트리플루오르아세트산 (TFA), 2.5% 물 및 2.5% 트리이소프로필실란 (TIS)을 포함하는 절단용 혼합물], 역상 -HPLC (column C18) 및 ESI-MS로 분석하여 선형 펩티드의 합성 효율을 모니터하였다.
선형 펩티드 의 고리화
100 mg의 상기 완전히 보호된 선형 펩티드를 DMF (9 ml, conc. 10 mg/ml)에 용해시켰다. 이어서, 41.8 mg (0.110 mMol, 3 eq.)의 HATU, 14.9 mg (0.110 mMol, 3 eq)의 HOAt 및 DMF (v/v)중의 1 ml (0.584 mMol)의 10% DIEA를 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 보텍스 한 후, 고진공에서 농축시켰다. 상기 잔기를 CH2Cl2 및 H2O/CH3CN (90/10: v/v)사이에서 분배하였다. CH2Cl2 상을 증발시켜 완전히 보호된 고리형 펩티드를 수득하였다.
고리형 펩티드 의 탈보호 및 정제
수득한 고리형 펩티드를 95% 트리플루오르아세트산 (TFA), 2.5% 물 및 2.5% 트리이소프로필실란 (TIS)을 포함하는 1ml의 절단 혼합물 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 정치 한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔기를 H2O/아세트산 (75/25: v/v) 용액 중에 용해하고, 상기 혼합물을 디-이소프로필에 테르로 추출하였다.
수상을 진공하에서 건조시키고, 이어서 산물을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다.
동결건조 후에, 산물을 백색 분말로 수득하였으며, ESI-MS로 분석하였다. 제조용 HPLC 및 ESI-MS 후의 순도를 포함하는 분석 테이타를 표 1, 2 및 3에 나타내었다.
분석 방법 1:
분석용 HPLC 보유시간(RT, 분으로 나타냄)을 용매 A (H2O + 0.02% TFA) 및 B (CH3CN) 및, 구배: 0 min: 92%A, 8%B; 8 min: 62%A 38%B; 9-12 min: 0% A, 100%B를 사용하여 VYDAC 218MS5215 컬럼으로 측정하였다.
분석 방법 2:
분석용 HPLC 보유시간(RT, 분으로 나타냄)을 용매 A (H2O + 0.02% TFA) 및 B (CH3CN), 및 구배: 0 min: 95%A, 5%B; 8 min: 30%A 70%B; 9 min: 0%A, 100%B; 9-12 min: 95% A, 5%B를 사용하여 EX (s.n. 217808-2 컬럼)로 측정하였다.
방법 B: 이황화 β-가닥 연결을 갖는 고리화 골격 펩티드의 합성 및 고리화
이황화 β-가닥 연결 형성
합성의 완결 후에, 수지를 3 ml의 드라이 DMF 중에서 1시간 동안 팽윤시켰다. 이어서 DMF (6 ml) 중의 10 eq.의 요오드 용액을 반응기에 첨가한 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 새로 준비한 DMF (6 ml) 중의 요오드 용액(10 eq.)을 첨가한 후, 다시 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF (3x) 및 CH2Cl2 (3x)로 세척하였다.
펩티드의 골격 고리화, 절단 및 정제
이황화 β-가닥 연결을 형성한 후, 수지를 CH2Cl2 (v/v) 중의 1 ml (0.39 mMol) 의 1% TFA 중에서 3분 동안 현탁하고, 여과한 후, 여액을 CH2Cl2 (v/v) 중의 1ml (1.17 mMol, 3eq.)의 20% DIEA로 중화하였다. 상기 방법을 2회 반복하여 절단이 완전히 완결되도록 하였다.
휘발성 물질을 제거하고 6 ml의 드라이 DMF를 시험관에 첨가하였다. 이어서, 드라이 DMF (1ml) 중의 2 eq.의 HATU 및 드라이 DMF (1ml) 중의 4 eq.의 DIPEA를 상기 펩티드에 첨가한 후, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하였다. 미정제 고리화 펩티드를 7 ml의 CH2Cl2 에 용해하고 H2O (4.5 ml) 중의 10% 아세토니트릴로 3회 추출하였다. CH2Cl2 층을 증발시켜 건조하였다. 상기 펩티드를 완전히 탈보호하기 위하여, 3 ml의 절단 칵테일 TFA:TIS:H2O (95:2.5:2.5)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 두었다. 휘발성물질을 증발시켜 건조하고, 미정제 펩티드를 물 중의 20% AcOH (7 ml)에 용해하고, 이소프로필 에테르 (4 ml)로 4회 추출하였다. 수성층을 모아서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다.
동결건조 후에, 산물을 백색분말로 수득하였으며, 이를 ESI-MS 분석방법 1 또는 2로 분석하였다. 제조용 HPLC 및 ESI-MS 후의 순도를 포함하는 분석 테이타를 표 1, 2 및 3에 나타낸다.
방법 C: 락탐 β-가닥 연결을 갖는 고리화 골격 펩티드의 합성 및 고리화
락탐 β-가닥 연결의 형성
0.036 mmol의 수지를 반응기에 넣고, 드라이 DMF 중에서 1시간 동안 팽윤시켰다. 여기에, 41.60mg (1 eq.)의 Pd(PPh3)4 및 0.133 ml (30 eq.)의 PhSiH3를 첨가하고 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과하고 DCM 및 DMF로 완벽하게 세척하였다. 상기 수지를 다시 드라이 DMF 중에서 1시간 동안 팽윤시켰다. 여기에, DMF 중의 1ml DIPEA 용액 (1 ml DMF 중의 24.64μL의 DIPEA, 4 eq.)을 첨가한 후, DMF 중의 1ml HATU 용액(27.37 mg의 HATU, 2 eq.)을 첨가하였으며, 반응혼합물의 최종 부피는 7 ml이었으며, 밤새 교반하였다. 상기 수지를 DMF, CH2Cl2, DMF, CH2Cl2로 완벽하게 세척하였다.
펩티드 골격의 고리화, 절단 및 정제
펩티드를 DCM 중의 1% TFA로 수지로부터 절단하고 증발시켜 건조하고 8 ml의 드라이 DMF를 상기 시험관에 첨가하였다. 드라이 DMF (1ml) 중의 2 당량의 HATU 및 드라이 DMF (1ml) 중의 4 당량의 DIPEA를 상기 펩티드에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하였다. 미정제 고리화 펩티드를 7 ml의 DCM 중에 용해하고, H2O (4.5 ml) 중의 10% 아세토니트릴로 3회 추출하였다. 상기 DCM 층을 증발시켜 건조하였다.
미정제 고리화 펩티드를 7 ml의 CH2Cl2 중에 용해하고, H2O (4.5 ml) 중의 10% 아세토니트릴로 3회 추출하였다. 상기 CH2Cl2 층을 증발시켜 건조하였다. 상기 펩티드를 완전히 탈보호하기 위하여, 3 ml의 절단 칵테일 TFA:TIS:H2O (95:2.5:2.5)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 두었다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하고, 미정제 펩티드를 물 (7 ml) 중의 20% AcOH 중에 용해하고 이소프로필 에테르 (4 ml)로 3회 세척하였다. 수성층을 수집하여 증발시켜 건조하고, 상기 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다.
동결건조 후에, 백색분말로서 산물을 수득하였으며 ESI-MS 분석방법 1 또는 2로 분석하였다. 제조용 HPLC 및 ESI-MS 후의 순도를 포함하는 분석 데이타를 표 1, 2 및 3에 나타낸다.
실시예 1-6 및 8-11 (n=12)를 표1에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8- P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 그 후, 이를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 A에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간(분)을 상술한 구배 방법 1을 사용하여 측정하였다:
Ex .1 (4.98); Ex .2 (4.62); Ex .3 (5.63); Ex .4 (5.33); Ex .5 (5.12), Ex .6 (4.75); Ex .8 (5.08); Ex .9 (6.17); Ex.10 (6.28); Ex .11 (6.57).
실시예 7 및 12-14 (n=12)를 표 1에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9- P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 1을 사용하여 측정하였다:
Ex .7 (4.48); Ex .12 (4.83); Ex .13 (5.30); Ex .14 (4.08).
실시예 15-50 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro- DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9 -P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 그 후, 이를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 A에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 1을 사용하여 측정하였다:
Ex .15 (5.35); Ex .16 (5.48); Ex .17 (5.85); Ex .18 (5.78); Ex .19 (4.82); Ex .20 (5.33); Ex .21 (5.77), Ex .22 (5.85); Ex .23 (6.22); Ex .24 (6.22); Ex .25 (4.48); Ex.26 (5.08); Ex .27 (6.17); Ex .28 (6.28); Ex .29 (6.57); Ex .30 (6.73); Ex .31 (5.60); Ex .32 (5.58); Ex .33 (5.85), Ex .34 (6.20); Ex .35 (6.33); Ex .36 (5.43); Ex.37 (5.85); Ex .38 (5.92);. Ex .39 (5.47); Ex .40 (6.0, 6.37)*; Ex .41 (5.13); Ex.42 (5.00); Ex .43 (5.00); Ex .44 (5.33, 5.67)*, Ex .45 (5.03); Ex .46 (4.75); Ex.47 (5.27); Ex .48 (5.65, 6.08)*; Ex .49 (5.03); Ex .50 (5.75).
* 정확한 MS를 보여주는 이중 피크.
실시예 51-115, 117-141, 143-148 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10- P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는 대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 예를 들면 구배방법 1 (Ex 51-53, 138-139, 예를 들면 구배 방법 2 ( Ex 54 -115, 117-137, 140-141, 143-148)를 사용하여 결정하였다:
Ex .51 (4.68); Ex .52 (4.67); Ex .53 (5.05), Ex. 54 (3.16), Ex. 55 (3.41), Ex. 56 (3.07), Ex. 57 (2.95), Ex. 58 (2.99), Ex. 59 (3.18), Ex. 60 (3.16), Ex. 61 (3.27), Ex. 62 (2.91), Ex. 63 (2.88), Ex. 64 (2.88), Ex. 65 (2.98), Ex. 66 (3.17), Ex. 67 (2.93), Ex. 68 (2.91), Ex. 69 (2.90), Ex. 70 (2.88), Ex. 71 (3.08), Ex. 72 (3.00), Ex. 73 (3.14), Ex. 74 (3.02), Ex. 75 (2.99), Ex. 76 (3.56), Ex. 77 (3.14), Ex. 78 (3.18), Ex. 79 (3.02), Ex. 80 (3.18), Ex. 81 (3.13), Ex. 82 (3.38), Ex. 83 (3.27), Ex. 84 (3.32), Ex. 85 (3.37), Ex. 86 (3.57), Ex. 87 (3.35), Ex. 88 (3.08), Ex. 89 (3.10), Ex. 90 (3.14), Ex. 91 (3.18), Ex. 92 (3.17), Ex. 93 (3.25), Ex. 94 (3.10), Ex. 95 (3.18), Ex. 96 (3.15), Ex. 97 (3.31), Ex. 98 (3.26), Ex. 99 (3.32), Ex. 100 (3.28), Ex. 101 (3.83), Ex. 102 (3.00), Ex. 103 (3.29), Ex. 104 (2.98), Ex. 105 (2.77), Ex. 106 (2.74), Ex. 107 (3.00), Ex. 108 (2.81), Ex. 109 (2.69, 2.75), Ex. 110 (2.76, 2.82*), Ex. 111 (2.73, 2.78), Ex. 112 (2.71), Ex. 113 (2.51), Ex. 114 (2.97), Ex. 115 (2.95), Ex. 117 (2.70), Ex. 118 (2.78), Ex. 119 (2.83), Ex. 120 (2.80), Ex. 121 (3.09), Ex. 122 (3.45), Ex. 123 (2.82), Ex. 124 (3.29), Ex. 125 (3.27), Ex. 126 (3.19), Ex. 127 (3.05), Ex. 128 (3.86), Ex. 129 (4.76), Ex. 130 (4.43), Ex. 131 (4.57), Ex. 132 (4.45), Ex. 133 (4.39), Ex. 134 (4.27), Ex. 135 (4.33), Ex. 136 (2.75), Ex. 137 (2.72), Ex. 138 (4.75), Ex. 139 (4.25), Ex. 140 (4.77), Ex. 141 (3.27), Ex. 143 (3.01), Ex. 144 (3.24), Ex. 145 (2.84), Ex. 146 (2.80), Ex. 147 (2.91), Ex. 148 (2.76).
*정확한 MS를 보여주는 이중 피크.
실시예 116 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술 한대로 제조된 Fmoc-S-(4-S-Alloc-아미노)-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상 에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-S-(4-S-Alloc-아미노)Pro- DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이어서, 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 아세트산을 사용하여 페길화 방법을 적용하여, 주형으로서 DProA8``-42를 수득하였다. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는 대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 116 (3.00).
실시예 142 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro- DPro-P14-P13-P12-P11- P10-P9-Dab-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 아세트산을 사용하여 페길화 방법을 적용하였다. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 142 (3.18).
실시예 149 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro- DGln-P14-P13-P12-P11-P10- P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 149 (2.76).
실시예 150 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 DPro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-DProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다:: 수지-DPro-Gly-P14-P13-P12-P11-P10- P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 150 (2.61).
실시예 151 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다:: 수지-Pro- DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9- P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 A에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 151 (2.86).
실시예 152-153 (n=14)를 표 2에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지-Pro- DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9- P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 락탐 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 C에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배방법 2를 사용하여 측정하였다:
Ex. 152 (2.87), Ex. 153 (2.87, 2.88*).
*정확한 MS를 보여주는 이중 피크.
실시예 154-155 (n=18)를 표 3에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 DPro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-DProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지- DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13- P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 그 후, 이황화 결합을 하기의 방법에 따라서 수행하였다:
P4 및 P17에서의 이황화 결합 형성의 경우, 보호된 고리형 펩티드 (36μmol)를 드라이 DMF 중에서 1시간 동안 팽윤시켰다. DMF를 걸러내 버리고, 아르곤 하에서 2ml NMP 및 444㎕ 트리-n-부틸포스핀 (50eq.)로 대체하였다. 수지를 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 수지를 5ml NMP로 일회 세척하였다. 그 후, 수지를 2ml NMP 및 444㎕ 트리-n-부틸포스핀 (50eq.)과 함께 아르곤 하에서 2시간 동안 다시 교반하였다. 수지를 DMF로 세척하고, 90ml DMF와 함께 250ml 플라스크로 옮겼다. 10ml 물 중의 1mmol (330mg) [K3Fe(CN)6]를 첨가하고, 상기 현탁액을 25℃의 암실에서 밤새 부드럽게 교반하였다. 수지를 반응기로 옮겨 수지를 7ml 물로 1회 및 5ml DMF로 2회 세척하였다.
P8 및 P13 위치에서의 제2 이황화 결합 형성의 경우, 펩티드를 6ml 드라이 DMF 중의 9eq. (83mg) 요오드로 2시간 동안 처리하였다. 수지를 DMF로 1회 세척하고, 6ml DMF 중의 9eq. (83mg) 요오드로의 처리를 반복하였다. 수지를 5ml DMF로 3회 세척한 후, 5ml CH2Cl2로 3회 세척하였다. 이어서, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는 대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 154 (3.18), Ex. 155 (3.06).
순도: 제조 후 화합물의 %-순도. HPLC: Ex. 154 (97), Ex. 155 (95).
Mass: [M+3H]/3: Ex. 154 (785.4), Ex. 155 (875.4).
실시예 156-157 (n=18)를 표 3에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 DPro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-DProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지- DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14- P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 156 (3.00), Ex. 157 (2.98).
순도: 제조 후 화합물의 %-순도. HPLC: Ex. 156 (95), Ex. 157 (76)
Mass: [M+ 3H]/3: Ex. 156 (845.5), Ex. 157 (848.8)
실시예 158-159 (n=18)를 표 3에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미 노산 DPro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-ProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지- Pro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13- P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성하고, 펩티드를 수지로부터 절단하여, 고리화하고, 탈보호시켜 방법 B에 있는대로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 상술한 구배 방법 2를 사용하여 측정하였다: Ex. 158 (3.41), Ex. 159 (3.25)
순도: 제조 후 화합물의 %-순도 HPLC: Ex. 158 (95), Ex. 159 (83)
Mass: [M+ 3H]/3: Ex. 158 (848.8), Ex. 159 (822.1).
실시예 160 (n=18)을 표 3에 나타낸다. 수지에 그라프트된 아미노산 DPro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 상술한대로 제조된 Fmoc-DProO-클로로트리틸 수지이었다. 선형 펩티드를 고형 지지체상에서 하기의 서열로 상술한 방법에 따라 합성하였다: 수지- DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13- P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 그 후, 하기의 방법을 사용하였다:
펩티드 (36μmol)를 CH2Cl2 중의 1% TFA로 수지로부터 절단하였다. 증발시켜 건조한 후, 8ml의 드라이 DMF를 시험관에 첨가하였다. 이어서, 드라이 DMF (1ml) 중의 2 eq.의 HATU 및 드라이 DMF (1ml) 중의 4 eq.의 DIPEA를 첨가하고 16시간 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하였다. 미정제 고리화 펩티드를 7ml의 DCM에 용해하고, H2O (4.5ml)중의 10% 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하였다. 펩티드를 완전히 탈보호하기 위하여, 3ml의 절단 칵테일 TFA:TIS:H2O (95:2.5:2.5)을 첨가하고 3시간 동안 두었다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하고, 미정제 펩티드를 물(7ml) 중의 20% 아세트산에 용해하고, 이소프로필 에테르 (4ml)로 3회 추출하였다. 수성층을 물로 200ml까지 희석하였다. pH를 암모늄 하이드록사이드 용액을 사용하여 8로 맞추었다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교 반하였다. 상기 용액을 아세트산을 사용하여 pH 5로 산성화하고, 증발시켜 건조
조하고, HPLC로 정제하였다.
HPLC-보유시간 (분)을 구배 방법2를 사용하여 측정하였다: Ex. 160 (2.92)
순도: 제조 후 화합물의 %-순도. HPLC: Ex. 160 (93).
Mass:[M+ 3H]/3: Ex. 160 (785.3).
Figure 112005063094731-PCT00026
Figure 112005063094731-PCT00027
Figure 112005063094731-PCT00028
Figure 112005063094731-PCT00029
Figure 112005063094731-PCT00030
Figure 112005063094731-PCT00031
Figure 112005063094731-PCT00032
2. 생물학적 방법
2.1. 펩티드 의 제조
동결건조된 펩티드를 Microbalance (Mettler MT5)에서 무게를 측정하여 다른 언급이 없으면, 멸균수에 최종 농도 1 mM로 용해하였다. 원액을 빛이 차단된 상태에서 4℃에서 보관하였다.
2.2. Ca 2 +- 분석: 펩티드 의 CXCR4 -길항활성.
방법 1: 측정당, 3-4 Mio CXCR4로 전달이입된 pre-B 세포 [하기 참조문헌 1, 2 및 3 참조]를 5 mM D-글루코스를 포함하는 200㎕ MSB (20 mM 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-에탄설폰산 (HEPES), 136 mM NaCl, 4.8 mM KCl 및 1 mM CaCl2) 중에 현탁하고, 0.75㎕의 1 mM 푸라-2-아세트옥시메틸에스테르(Fura-2-AM)를 넣고 17분 동안 37℃에 두었다. 상기 세포를 플레이트용 원심분리기를 사용하여 원심분리하여, Fura-2-AM이 남아있지 않도록 세척하고 5 mM D-글루코스를 포함하는 800㎕ MSB 중에 재현탁하였다. 투여될 펩티드를 최종 농도로 MSB/0.2 % PPL 중에 100배 희석하고, 8㎕를 주사하였다. 펩티드로의 단일 또는 연속적 자극에 반응한 [Ca2+]i-의존적 형광변화를 형광계로 340 nM의 여기파장 및 510 nM의 최종 방출 파장에서 기록하였다[하기 ref. 4 참조]. 측정은 연속적인 교반 하에서 37℃에서 수행하였다. 신호 강도를 3 mM CaCl2/1 mM Ionomycin (maximal fura-2-아세트옥시메틸에스테르 포화) 및 10 μM MnCl2 (최소의 Fura-2-아세트옥시메틸에스테르 포화)로 교정하고, [Ca2+]i-변화를 % fura-2-아세트옥시메틸에스테르 포화로 나타낸다. [Ca2 +]i-변화 비율을 초기 [Ca2 +]i-변화를 근거로 계산하여, 케모카인 농도에 대하여 플롯팅하여, 시그마 곡선을 수득하고, IC50 값을 결정하였다.
MSB: 20 mM HEPES, 136 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1 mM CaCl2
Figure 112005063094731-PCT00033
H2O, pH 7.4;
삼투압: H2O 또는 PBS로 조정된, NaOH 또는 HCl로 조정된 310 mOsm.
MSB plus: MSB (50 mg/50mL) 중의 5 mM D-글루코스.
Fura 2-아세트옥시메틸에스테르: 디메틸설폭시드 중의 1 mM 원액용액.
방법 2: 세포내 칼슘의 증가를 Flexstation 384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 모니터하여 인간 CXCR4로 안정적으로 전달이입된 마우스 pre-B 세포주 300-19에서의 펩티드의 CXCR4 길항활성에 대하여 측정하였다 [하기 참고문헌 1, 2 및 3, 참조]. 상기 세포에 분석용 완충액 (Hanks Balanced 염용액, HBSS, 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.1% BSA) 중의 Calcium 3 Assay kit (Molecular Devices)를 배치별로 넣고 실온에서 1시간 동안 둔 후, 이어서, 200,000개의 표지된 세포를 검은색의 96 웰 분석 플레이트(Costar No. 3603)에 넣었다. 분석용 완충액 중에 20배 농축된 펩티드 용액을 상기 세포에 첨가하고, 플레이트 전체를 원심분리하여 세포를 웰의 바닥에 가라앉혔다. 10 nM 스트로마 유래 인자-1 (SDF-1)에 의해 유도된 칼슘 이동화를 Flexstation 384 (여기, 485 nM; 방출, 525 nM)에서 90 초 동안 측정하였다. 기저선을 넘는 형광반응에 있어서의 최대 변화를 길항제 활성의 계산에 사용하였다. 투여량 반응 곡선을 위한 데이타 (길항제 농도 vs % 최대 반응)를 SoftmaxPro 4.6 (Molecular Devices)를 사용하여 4개 변수의 병참 방정식에 대입하였고, 이로부터, IC50 % 값을 계산하였다.
2.3. FIGS -분석 TM
상기 분석은 하기 참조문헌 5에 따라 수행하였다. 펩티드(10 mM)의 원액 희석물을 실온에서 10 mM Tris-HCl에 용해하여 제조하였다. 원액 용액을 빛이 차단된 상태에서 4℃에 보관하였다. 실험에 사용할 희석물을 인산완충 식염수(PBS) 중에서 계단희석으로 즉석에서 제조하여 최종 부피 10μl로 직접 배양 세포에 첨가하였다. 48시간의 공배양 후에, 상기 배양 세포를 PBS로 세척하고, 이어서 PBS 중의 글루타알데하이드/ 포름알데하이드(0.2 % / 2 %) 에 5분간 노출시켰다. 광도측정법에 의한 정량을 위해, 상기 고정된 배양 세포를 후속적으로 β-갈락토시다제 기질로서, 효소적으로 발색단 오르토-니트로페놀 (ONP)로 전환되는 오르토-니트로-페닐-갈락토피라노사이드(ONPG)와 배양하였다. iEMS 96웰 플레이트 판독기에서 405 nm에서 웰의 흡광도를 측정하여 판독값을 직접 수득하였다.
2.4. 세포독성 분석
HELA 세포 (Acc57) 및 COS-7 세포(CRL-1651)에 대한 펩티드의 독성을 MTT reduction assay [하기 ref. 6 및 7 참조]을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 상기 방법은 다음과 같다: HELA 세포 및 COS-7 세포를 각각 웰당 7.0x103 및 4.5 . x103 세포 농도로 파종하고, 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 이 시점에서 MTT reduction (하기 참조)에 의해 시간 0 (Tz)을 결정하였다. 남아 있는 웰의 상층액을 버리고 새로운 배지를 넣어주고 계단 희석된 펩티드 12.5, 25 및 50μM를 각 웰에 파이펫팅하여 넣었다. 각각의 펩티드 농도를 삼중으로 분석하였다. 세포 배양을 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 계속하였다. 이어서, 웰을 PBS로 1회 세척한 후, 100μM MTT 시약 (RPMI1640 및 DMEM 배지 각각 중에 0.5 mg/mL)을 상기 웰에 첨가하였다. 이를 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 배지를 뽑아내고, 100㎕의 이소프로판올을 각 웰에 첨가하였다. 가용화된 산물의 595 nm에서의 흡광도(OD595펩티드) 를 측정하였다. 각각의 농도에 대하여, 삼중웰의 값으로부터 평균을 계산하였다. 성장 %는 하기와 같이 계산하고 각각의 펩티드 농도에 대하여 플롯팅하였다: (OD595peptide-OD595Tz-OD595 빈웰) / (OD595Tz-OD595 빈웰) x 100%.
각 펩티드의 농도 (50, 25, 12.5 및 0μM) 에 대하여, 상응하는 성장 백분율 및 값 -50, (=TREND(C50:C0,%50:%0,-50))의 EXCEL (Microsoft Office 2000)의 추세선 함수를 사용하여, LC 50 값 (50%의 세포를 죽게 하는 농도로 정의되는 치사량 농도)을 결정하였다.
각 펩티드의 농도 (50, 25, 12.5 및 0 μg/ml) 대하여, 상응하는 백분율 및 값 50, (=TREND (C50:C0,%50:%0,50)의 추세선 함수를 사용하여 GI 50 (성장억제)농도를 결정하였다.
2.5. 세포배양
'CCR5'세포를 50 U/ml 페니실린 및 50 mg/ml 스트렙토마이신(Pen/Strept.)으로 보충된 4500 mg/ml 글루코스, 10 % 소태아 혈청(FBS)이 들어 있는 DMEM 배지 중에서 배양하였다. Hut/4-3 세포를 Pen/Strept으로 보충된 10% FBS 및 10 mM HEPES를 포함하는 RPMI 배지에서 유지하였다. Hela 세포 및 CCRF-CEM 세포를 5% FBS, Pen/Strept. 및 2 mM L-글루타민이 포함된 RPMI1640 배지 중에서 유지하였다. Cos-7 세포는 10% FCS, Pen/Strept. 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 4500 mg/ml 글루코스가 들어있는 DMEM 배지 중에서 키웠다. 모든 세포주는 37℃, 5% CO2 에서 키웠다. 세포배양 배지, 배지 보충물, PBS-완충액, HEPES, Pen/Strept., L-글루타민 및 혈청은 Gibco (Pailsey, UK)에서 구입하였다. 모든 정제 화합물은 Merck (Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다.
2.6. 용혈
펩티드를 인간 적혈구(hRBC)에 대한 용혈 활성에 대하여 테스트하였다. 신선한 hRBC를 인산완충식염수(PBS) 중에서 2000 x g에서 10분 동안 원심분리하여 3회 세척하였다. 100μM 농도 펩티드를 20% v/v hRBC와 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 최종 적혈구 농도는 대략 ml당 0.9x109 세포이었다. PBS 단독 및 H2O 중의 0.1% 트리톤 X-100의 존재 중에서 hRBC의 배양으로 각각 0% 및 100%에 대한 값을 측정하였다. 시료를 원심분리하여 상층액을 PBS 완충액 중에 20-배 희석하고, 시료의 540nM에서의 흡광도를 측정하였다. 100% 용혈값 (OD540 H20)의 OD540 는 대략 1.3-1.8이었다. 용혈 %는 하기와 같이 계산하였다: (OD540 펩티드/OD540H20) x100%.
2.7. 화학주성 분석 (세포이동 분석)
CCRF-CEM 세포의 스트로마 유래 인자 1a (SDF-1)의 농도구배에 대한 반응을 Neuroprobe (5μ 구멍크기) (Gaithersburg, MD) 에서 구입한 일회용 분석플레이트를 사용하여 제조자의 지시 및 이에 포함된 참조문헌[특히 하기 ref. 8]에 따라 측정하였다. 요약하면, 175 cm2 플라스크를 Dubecco's phosphate buffered saline (DPBS)로 1회 세척하고, 10분 동안 또는 세포가 떨어질때까지 트립신으로 처리하였다. 트립신을 혈청을 포함하는 신선한 배지를 첨가하여 중화시키고, 세포를 펠렛화하여, DPBS로 1회 세척하고, RPMI + 0.5% 소혈청알부민(BSA) 중에서 1-0.5 X 107 세포/ml의 농도로 재현탁하였다. 45㎕의 세포 현탁액을 동일한 분석 배지로 희석된 5 ㎕의 10배 농축된 PEM 펩티드와 혼합하였다. 35㎕의 상기 혼합물을 분석 필터 상부에 적용하였다. 상기 세포를 (37℃에서) 1 nM SDF-1를 포함하는 분석 플레이트의 하부 챔버로 이동하도록 하였다. 4시간 후에, 필터를 제거하고, MTT를 이동한 세포에 최종 농도 0.5 mg/ml로 추가하고, 추가로 4시간 더 배양하였다. MTT로 표지한 후, 모든 배지를 제거하고, 100㎕의 이소프로판올 + 10 mM HCl를 세포에 첨가하였다. 595 nm (ABS595)에서 흡광도를 Magellan software가 설치된 Tecan Genios 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 분석 플레이트 중에서, 공지된 세포수로 생성된 표준 곡선에 대하여 ABS595 값을 비교하여 이동한 세포수를 결정한 후, 이를 SDF-1 농도에 대하여 플롯팅하여 시그마 곡선을 수득하고, IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 로그곡선을 평균 테이타 값에 대입하여 Microsoft Excel의 추세선 함수를 사용하여 결정하였다.
2.8 혈장안정성
405㎕의 혈장/알부민 용액을 폴리프로필렌 (PP) 시험관에 넣고, 135㎕의 PBS 및 PBS, pH 7.4 중의 15㎕의 1 mM 펩티드 유래의, 100 μM의 용액 B의 45㎕ 화합물을 첨가하였다. 150㎕ 분취물을 10kDa 필터 플레이트 (Millipore MAPPB 1010 Biomax membrane) 각각의 웰에 첨가하였다. "0 분 대조군": 270㎕의 PBS를 PP 시험관에 넣고, 30㎕의 원액 용액 B를 첨가하고 볼텍스하였다. 150㎕의 대조군 용액을 상기 필터 플레이트의 한 웰에 넣고, "여과된 대조군"으로서 사용하였다.
추가의 150㎕의 대조군 용액을 수용기 웰(여액용 용기)로 직접 넣고 "비여과 대조군"으로 사용하였다. 증발 뚜껑을 포함하는 전체 플레이트를 37℃에서 60분간 배양하였다. 혈장 시료(래트 혈장: Harlan Sera lab UK, 인간혈장: Blutspendezentrum Zurich)를 15℃에서 4300 rpm (3500 g)에서 최소 2시간 동안 원심분리하여 100㎕ 여액을 수득하였다. "혈청 알부민" 시료 (인간 알부민으로부터 새로 준비 : Sigma A-4327, 래트 알부민: Sigma A-6272, 모두 농도는 PBS 중의 40 mg/ml)의 경우, 대략 1시간 동안의 원심분리면 충분하다. 수용기 PP 플레이트의 여액을 하기와 같이 LC/MS로 분석하였다: 컬럼: Jupiter C18 (Phenomenex), 이동상: (A) 물 중의 0.1% 포름산 및 (B) 아세토니트릴, 구배: 2분내에 5%-100% (B), 전자분무 이온화, MRM 검출(트리플 쿼드루풀). 피크 면적을 측정하여 삼중 값을 평균하였다. 결합을 100-(100 * T60/T0) 식에 의해 대조군 1 및 2의 백분율(여과 및 비여과 시간 0 분)로 측정하였다. 이들 값의 평균을 결정하였다(하기 ref. 9 참조).
2.9. 약동학적 연구 ( PK )
일회의 정맥(i.v.) 및 복강(i.p.) 투여 후 약동학적 연구를 실시예 51 ("Ex. 51")의 화합물에 대하여 수행하였다. Charles River Laboratories Deutschland GmbH에서 구입한 30 (±20%) 그램의 수컷 CD-1 마우스를 사용하였다. 매체, 생리적 식염수를 첨가하여 최종농도 1 mg/ml의 화합물을 수득하였다. 부피는 2 ml/kg i.v. 및 10 ml/kg i.p 이었으며, 상기 펩티드 Ex. 51는 최종 복강 투여량이 10 mg/kg 및 정맥 투여량이 2 mg/kg이 되도록 주사하였다. 상기 마우스를 경한 이소플루란 마취제로 마취하고, 미리 정해진 시간(i.v. 연구의 경우, 0, 5, 15, 30분 및 1, 2 및 3 시간, i.p. 연구의 경우, 0, 15, 30 분 및 1, 2, 4 및 8 시간 )에 대략 250-300㎕의 혈액을 눈뒤망(retro-orbital plexus)로부터 채취하여 헤파린처리된 시험관에 첨가하였다, 원심분리하여, 혈장을 펠렛화 세포로부터 제거하고, HPLC-MS 분석전까지 -80℃에서 동결보관하였다.
혈장 교정 시료의 제조
처리되지 않은 동물 유래의 "빈(Blank)" 마우스 혈장을 사용하였다. 0.2ml 혈장 분취물 각각에 50 ng의 프로파놀올 (Internal Standard, IS), (OASIS
Figure 112005063094731-PCT00034
HLB 카트리지 (Waters)상에서 고상 추출에 의한 시료제조) 및 양을 알고있는 Ex. 51을 첨가하여 10-5000 nM 범위의 9개의 혈장 교정 시료를 수득하였다. OASIS
Figure 112005063094731-PCT00035
HLB 카트리지를 1 ml의 메탄올로 조건화하고, 이어서 물 중의 1 ml의 1% NH3 로 조건화하였다. 이어서, 시료를 수중의 700㎕의 1% NH3 로 희석하고 로딩하였다. 상기 플레이트를물 5/95 중의 1 ml의 메탄올/1% NH3 로 세척하였다. 메탄올 중의 1 ml의 0.1% TFA를 사용하여 용출하였다.
용출액을 포함하는 플레이트를 농축시스템에 도입하고, 건조하였다. 잔류물을 100㎕의 포름산 0.1%/아세토니트릴, 95/5 (v/v)중에 용해하고, 구배 용출 (이동상 A: 물중의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 2분내에 5% B 부터 100% B)을 사용하여 역상분석컬럼(Jupiter C18, 50 x 2.0 mm, 5 μm, Phenomenex) 상에서 HPLC/MS로 분석하였다.
혈장 시료의 제조
치료 동물 유래의 시료를 합하여 추출하기에 적절한 부피를 수득하였다. 만약 수득한 총부피가 0.2ml 미만이면, 적절한 양의 빈 마우스 혈장을 첨가하여 매트릭스를 교정곡선과 동일하게 유지하였다. 이어서, 시료에 IS를 첨가하고, 시료를 교정 곡선에 대해 기술한 대로 처리하였다.
약동학적 평가
소프트웨어 PK solutions 2.0TM (Summit Research Service, Montrose, CO 81401 USA)을 사용하여, 데이타를 합하여(보통 n=2 또는 3) PK 분석을 수행하였다. 곡선 AUC 하의 면적을 선형 트레페조이달 법칙에 의해 계산하였다. AUC(t-∞)는 Ct/b (b: 제거속도 상수)로서 측정하였다. AUC(t-∞)는 AUC(0-t) 및 AUC(t-∞)의 합이다. 제거 반감기를 제거상 동안에 적어도 세개의 지점에서 선형회귀로 계산하였다. 반감기 결정에 선택된 시간 간격을 상관계수(r2)로서 평가하였으며, 이는 적어도 0.85을 초과하며, 가장 최적으로는 0.96을 초과한다. i.v. 투여의 경우, tzero에서의 초기 농도를 최초 두 시간 지점을 연결하는 곡선의 외삽에 의해 측정하였다. 최종적으로 i.p. 투여 후의 생물학적 이용도를 i.p. versus i.v. 투여 후, 표준화된 AUC(0-∞)비로부터 계산하였다.
3.0. 결과
상기 2.2 - 2.7에서 기술한 실험결과를 하기 표 4에 제시한다.
Figure 112005063094731-PCT00036
Figure 112005063094731-PCT00037
n.d.: 결정되지 않음
Ca2 + 분석에서 IC50 (nM) 값의 결정을 Ex. 1-53에 대하여는 방법 1을, Ex. 54-155에 대하여는 방법 2를 사용하였다. 세포독성 값의 결정을 위해 Ex. 1-53경우는 LC50 계산을, Ex. 52-16경우는 GI50 계산을 사용하였다.
Figure 112005063094731-PCT00038
Figure 112005063094731-PCT00039
Figure 112005063094731-PCT00040
n.d.: 결정되지 않음
Ca2+ 분석에서 IC50 (nM) 값의 결정을 Ex. 1-53에 대하여는 방법 1을, Ex. 54-160에 대하여는 방법 2를 사용하였다.
상기 2.8에서 기술한 실험결과를 하기 표 5에 제시한다.
Figure 112005063094731-PCT00041
상기 2.9 (PK)에서 기술한 실험결과를 하기 표 6, 7 및 8에 제시한다.
Figure 112005063094731-PCT00042
Figure 112005063094731-PCT00043
Figure 112005063094731-PCT00044
2 mg/kg 체중의 투여량으로 Ex. 51의 정맥 투여 후, Ex. 51의 정맥내 동적 특성을 추적하였다. PK 분석 후, Ex. 51은 28594 ng/ml의 외삽 C초기 값 및 5분 지점에서 1461 ng/ml의 C최대 관찰 값을 나타내었다. 혈장농도는 각각 15분 및 1시간 지점에서 328 및 80 ng/ml로 급격하게 강하하였다. 1 내지 3시간 사이에서, 3시간째에 제거 반감기가 2.8 시간이며 혈장농도는 49 ng/ml로 강하하였다. AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값은 각각 1704 및 1905 ng.h/ml에 달하였다.
10 mg/kg 체중의 투여량으로 Ex. 51의 복강 투여 후, Ex. 51의의 혈장농도는 최초 2시간 내에서는 거의 선형으로 증가하였으며, 2시간째에 3160 ng/ml의 C최대 를 나타내었다. 2 내지 8시간 사이에서, 8시간째에 제거 반감기가 2.5 시간이며 혈장농도는 519 ng/ml로 강하하였다. AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값은 각각 11112 및 12948 ng.h/ml에 달하였다. i.v. 투여 (100% 흡수, 953 ng.h/ml)후 흡수된 Ex. 51의 표준화된 AUC값을 Ex. 51의 복강투여 후의 표준화된 AUC 값에 대하여 비교하면 136% (1295 ng.h/ml)에 달하였으며, 이는 i.p. 투여 후 표준화된 Cmax 가 4 내지 5배 낮은 것이다 (316 versus 1497 ng/ml). 100%를 초과하는 값은 특히, 제한된 수의 지점에서의 실험으로 인해 신뢰도가 타격을 받았다는 것을 반영하는 것이다.
Figure 112005063094731-PCT00045

Claims (61)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112005063094731-PCT00046
    식 중에서,
    Figure 112005063094731-PCT00047
    는 하기 화학식 중 하나의 기이며;
    Figure 112005063094731-PCT00048
    Figure 112005063094731-PCT00049
    Figure 112005063094731-PCT00050
    식 중에서,
    Figure 112005063094731-PCT00051
    는 Gly 또는 B가 화학식 -NR20CH(R71)-의 잔기인 L-α-아미노산 잔기 또는 하기에 정의된 A1 내지 A69 기 중 하나의 거울상이성질체이며;
    Figure 112005063094731-PCT00052
    는 하기 화학식 중 하나의 기이며;
    Figure 112005063094731-PCT00053
    Figure 112005063094731-PCT00054
    Figure 112005063094731-PCT00055
    Figure 112005063094731-PCT00056
    Figure 112005063094731-PCT00057
    R1 은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R2 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
    -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
    -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R3 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
    -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57 ;
    -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R4 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R5 는 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R6 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R7 은 알킬; 알케닐; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)r(CHR61)s C6H4R8이며;
    R8 은 H; Cl; F; CF3; NO2; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬;
    -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sCOR64이며;
    R9 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R10 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R11 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R12 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8이며;
    R13 은 알킬; 알케닐; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)q(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8이며;
    R14 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;.-(CH2)q(CHR61)sSOR62; 또는 -(CH2)q(CHR61)s C6H4R8이며;
    R15 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R16 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R17 은 알킬; 알케닐; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)q(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8이며;
    R18 은 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75;-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R19 은 저급 알킬; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; 또는
    R18 및 R19 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R20 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R21 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R22 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R23 는 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R24 는 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R25 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R26 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며; 또는
    R25 및 R26 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; 또는 -(CH2)rNR57(CH2)r-를 형성할 수 있으며;
    R27 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34이며; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R28 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R29 은 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R30 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬;
    R31 은 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R32 는 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R33 는 H; 알킬, 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63;
    -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R34 는 H; 저급 알킬; 아릴, 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R35 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)s C6H4R8이며;
    R36 는 H, 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R37 은 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 저급 알킬; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R38 는 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8이며;
    R39 은 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R40 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R41 은 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R42 는 H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 알킬; 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R43 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R44 는 알킬; 알케닐; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8이며;
    R45 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CH2)s(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)s(CHR61)sC6H4R8이며;
    R46 는 H; 알킬; 알케닐; 또는 -(CH2)o(CHR61)pC6H4R8이며;
    R47 은 H; 알킬; 알케닐; 또는 -(CH2)o(CHR61)sOR55이며;
    R48 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R49 은 H; 알킬; 알케닐; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2;
    -(CHR61)sSOR62; 또는 -(CHR61)sC6H4R8이며;
    R50 는 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R51 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
    -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8이며;
    R52 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
    -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
    -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8이며;
    R53 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
    -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; 또는 -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8이며;
    R54 는 H; 알킬; 알케닐; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; 또는 -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8이며;
    R55 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
    -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57; 또는
    -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59이며;
    R56 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
    -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; 또는 -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59이며;
    R57 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴 저급 알킬; 또는 헤테로아릴 저급 알킬이며;
    R58 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며;
    R59 은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며; 또는
    R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R60 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R61 은 알킬; 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59; 또는 -(CH2)oPO(COR60)2이며;
    R62 는 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴, 헤테로아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R63 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴, 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; 또는 -PO(OR60)2이며;
    R34 및 R63 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R64 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; 또는 -(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82이며;
    R65 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴, 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -COR57;-COOR57; 또는 -CONR58R59이며;
    R66 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; 또는 -CONR58R59이며;
    m은 2-4; o는 0-4; p는 1-4; q는 0-2; r은 1 또는 2; s는 0 또는 1이며;
    Z 는 n개의 α-아미노산 잔기 사슬로, n은 정수 12, 14 또는 18이며, 상기 사슬내의 상기 아미노산 잔기의 위치는 N-말단의 아미노산부터 세며, 이들 아미노산 잔기는, 상기 사슬에서의 위치에 따라, Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip, 또는 화학식 -A-CO-의 잔기, 또는 화학식 -B-CO-의 잔기, 또는 하기 유형 중 하나의 잔기이며:
    C: -NR20CH(R72)CO-;
    D: -NR20CH(R73)CO-;
    E: -NR20CH(R74)CO-;
    F: -NR20CH(R84)CO-; 및
    H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
    I: -NR86CH2CO-;
    R71 은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75;
    -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
    -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62; 또는
    -(CH2)o-C6R67R68R69R70R76이며;
    R72 는 H, 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)p(CHR61)sOR85; 또는 -(CH2)p(CHR61)sSR85이며;
    R73 는 -(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; 또는 -(CH2)rNR20(CH2)oR77이며;
    R74 는 -(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79;
    -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
    -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79;
    -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80;
    -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79;
    -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79;
    -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79;
    -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
    -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79;
    -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79;
    -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80;
    -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79;
    -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79;
    -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77;
    -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; 또는
    -(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3 (식 중에서 X 는 -O-; -NR20-, 또는 -S-; u는 1-3, 및 t는 1-6임)이며;
    R75 는 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2- 를 형성할 수 있으며;
    R75 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R76 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72;
    -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62; 또는 -(CH2)oCOR64이며;
    R77 는 -C6R67R68R69R70R76; 또는 하기 화학식 중 하나인 헤테로아릴기이며:
    Figure 112005063094731-PCT00058
    Figure 112005063094731-PCT00059
    Figure 112005063094731-PCT00060
    R78 는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R78 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R79 는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬; 또는
    R78 및 R79 는 함께, -(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-일 수 있으며;
    R80 는 H; 또는 저급 알킬이며;
    R81 은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R82 는 H; 저급 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
    -(CH2)2NR57(CH2)2-를 형성할 수 있으며;
    R83 는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 -NR78R79이며;
    R84 는 -(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; 또는 -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79이며;
    R85 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐이며;
    R86 는 R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; 또는 -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; 또는
    -[(CH2)u-X']t-(CH2)v-C(=NR80)NR78R79 (식 중에서 X 는 -O-, -NR20-, -S-; 또는 -OCOO-, u는 1-3, t는 1-6, 및 v는 1-3임) 이며;
    단, 상기 n개의 α-아미노산 잔기 Z 사슬에서, 다음을 조건으로 하며:
    - 만약 n이 12라면, 위치 P1 내지 P12의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
    P1: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P2: 유형 E, 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P3: 유형 E, 또는 유형 F;
    P4: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P5: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 화학식 -A-CO- 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P6: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P7: 유형 C, 또는 유형 E 또는 유형 F;
    P8: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P9: 유형 C, 또는 유형 D 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P10: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P11: 유형 E 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly; 및
    P12: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip; 또는
    P4 및 P9 및/또는 P2 및 P11는 함께 유형 H의 기를 형성할 수 있으며;
    P4, P6, P9에서 D-이성질체가 또한 가능하며;
    -만약 n이 14이면, 위치 P1 내지 P14의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
    P1: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pro 또는 Pip;
    P2: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 I, 또는 유형 D;
    P3: 유형 E, 또는 유형 F; 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P4: 유형 D, 또는 유형 C 또는 유형 F, 또는 유형 E;
    P5: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 C 또는 유형 I;
    P6: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 화학식 -A-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 B-CO- 또는 유형 I, 또는 유형 D, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P9: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 I, 또는 유형 D, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P10: 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C;
    P11: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P12: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F;
    P13: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip; 및
    P14: 유형 F 또는 유형 E 또는 유형 C; 또는
    P2 및 P13 및/또는 P4 및 P11은 함께 유형 H기를 형성할 수 있으며;
    P4, P7, P8 및 P11 에서 D-이성질체가 가능하며;
    단 추가로 다음을 조건으로 하며:
    P1의 아미노산 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pip; 및/또는
    P2의 아미노산 잔기는 유형 F 또는 유형 I; 및/또는
    P3의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip; 및/또는
    P4의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P5의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 F 또는 유형 I; 및/또는
    P6의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 D, 또는 Gly 또는 NMeGly; 및/또는
    P7의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 D, 또는 Pro, Pip 또는 NMeGly; 및/또는
    P8의 아미노산 잔기는 유형 I 또는 유형 D, 또는 Pro 또는 Pip; 및/또는
    P9의 아미노산 잔기는 유형 F 또는 유형 I, 또는 Pip; 및/또는
    P10의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P11의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 Pip; 및/또는
    P12의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 F; 및/또는
    P13의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Gly, NMeGly 또는 Pip; 및/또는
    P2 및 P13은 함께 유형 H를 형성하며; 및/또는
    P4 및 P11은 함께 유형 H를 형성하며; 및/또는
    P4의 아미노산 잔기는 D-이성질체; 및/또는
    P11의 아미노산 잔기는 D-이성질체; 및
    - 만약 n이 18이면, 위치 P1 내지 P18의 아미노산 잔기는 하기이다:
    P1: 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
    P2: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 D;
    P3: 유형 C, 또는 유형 D;
    P4: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
    P5: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 E;
    P6: 유형 C, 또는 유형 E, 또는 유형 F;
    P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E 또는 유형 F;
    P8: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P9: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
    P10: 유형 C, 또는 유형 E, 또는 화학식 -A-CO-,or 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P11: 유형 C, 또는 유형 E, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P12: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
    P13: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P14: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
    P15: 유형 E, 또는 유형 F;
    P16: 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F;
    P17: 유형 E, 또는 유형 F; 및
    P18: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F; 또는
    P4 및 P17 및/또는 P6 및 P15 및/또는 P8 및 P13은 함께 유형 H 기를 형성할 수 있으며;
    P10, P11 및 P12에서 D-이성질체가 또한 가능하다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112005063094731-PCT00061
    는 화학식 (a3)기 이외의 기이며;
    R74 는 -(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3 이외의 기이며;
    n은 12 또는 14로;
    - 만약 n이 12이면, P1 내지 P12의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
    P1: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro;
    P2: 유형 E, 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly;
    P3: 유형 E, 또는 유형 F;
    P4: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
    P5: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 Pro;
    P6: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly;
    P7: 유형 C, 또는 유형 E 또는 유형 F;
    P8: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro;
    P9: 유형 C, 또는 유형 D 또는 유형 F;
    P10: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro;
    P11: 유형 E 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly; 및
    P12: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro; 또는
    P4 및 P9 및/또는 P2 및 P11은 함께 유형 H기를 형성할 수 있으며;
    P6에서 D-이성질체가 또한 가능하며;
    - 만약 n이 14이면, P1 내지 P14의 아미노산 잔기는 다음과 같으며:
    P1: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F;
    P2: 유형 E 또는 유형 F;
    P3: 유형 E 또는 유형 F;
    P4: 유형 D, 또는 유형 C 또는 유형 F;
    P5: 유형 E, 또는 유형 F;
    P6: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F 또는 상기 잔기는 Gly 또는 Pro;
    P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 화학식 -A-CO- 또는 상기 잔기는 Gly 또는 Pro;
    P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 B-CO-;
    P9: 유형 F, 또는 유형 E;
    P10: 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C;
    P11: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
    P12: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E;
    P13: 유형 F, 또는 유형 E; 및
    P14: 유형 F 또는 유형 E; 또는
    P2 및 P13 및/또는 P4 및 P11는 함께 유형 H기를 형성할 수 있으며;
    P7에서 D-이성질체가 가능하며;
    단 다음을 조건으로 한다:
    P2의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P3의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P4의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P5의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P6의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 D; 및/또는
    P7의 아미노산 잔기는 유형 C 또는 유형 D 또는 Pro; 및/또는
    P9의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P10의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P11의 아미노산 잔기는 유형 C; 및/또는
    P12의 아미노산 잔기는 유형 C; 및/또는
    P13의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P2 및 P13는 함께 유형 H기를 형성하며; 및/또는
    P4 및 P11는 함께 유형 H기를 형성함.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Figure 112005063094731-PCT00062
    는 화학식 (a1) 또는 (a2)의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, A는 화학식 A1 내지 A69 중 하나의 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1 는 수소 또는 저급 알킬이며;
    R2 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2- ; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;-(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    - (CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R3 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-;-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R4 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64(식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57: 는H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시)이며;
    R5 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 알킬; 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R6 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R7 은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)qOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)qNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qN(R20)COR64(식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57 은 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)rSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R8 은 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또 는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R9 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R10 은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57: H 는 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
    -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R11 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R12 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)rCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R13 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)qOR55 (식 중에서 R55 는는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)rSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R14 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐 는 R82: H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R15 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -NR20CO저급 알킬 (R20=H; 또는 저급 알킬); 특히 바람직한 것은; -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 (CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R16 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시); 및
    R17 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)qOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또 는 저급 알케닐); -(CH2)qSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)qNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)qN(R20)COR64(식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)rCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)qCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)rPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)rSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
  5. 제 3 항 또는 제4 항에 있어서, A 는 화학식 A5 (R2 는 H임); A8; A22; A25; A38 (R2 는 H임); A42; 및 A50 중의 하나의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, A는 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112005063094731-PCT00063
    식 중에서 R20 는 H 또는 저급 알킬; 및 R64 는 알킬; 알케닐; -[(CH2)u-X]t-CH3 (식 중에서 X 는 -O-; -NR20-, -S-; u = 1-3, t = 1-6, 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬)이다.
  7. 제 6 항에 있어서, R64 는 n-헥실; n-헵틸; 4-(페닐)벤질; 디페닐메틸, 3-아미노-프로필; 5-아미노-펜틸; 메틸; 에틸; 이소프로필; 이소부틸; n-프로필; 사이클로헥실; 사이클로헥실메틸; n-부틸; 페닐; 벤질; (3-인돌릴)메틸; 2-(3-인돌릴)에틸; (4-페닐)페닐; n-노닐; CH3-OCH2CH2-OCH2- 또는 CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, A 는 화학식 A70 내지 A104 중 하나의 기인 것을 특징으로 하는 화합물;
    R20 는 H; 또는 저급 알킬;
    R18 는 저급 알킬;
    R19 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)pSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); (CH2)pCOOR57 (식 중에서 R57: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 (CH2)oC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R21 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬) ;
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
    -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R22 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또 는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 ( 식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R23 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -NR20CO 저급 알킬 (R20=H; 또는 저급 알킬) 특히 바람직한 것은; -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R24 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -NR20CO 저급 알킬 (R20=H　; 또는 저급 알킬) 특히 바람직한 것은; -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R25 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R26 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐;
    -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시); 또는, 대안적으로, R25 및 R26 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR34(CH2)2-이며;
    R27 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는
    -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시);
    R28 은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시); 및
    R29 은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)oOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSR56 (식 중에서 R56 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oN(R20)COR64(식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -NR20CO 저급-알킬 (R20=H; 또는 저급 알킬) 특히 바람직한 것은; -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
  9. 제 8 항에 있어서,R23, R24 및 R29 은, R20 가 H; 또는 저급 알킬인, -NR20-CO-저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A 는 화학식 A74 (R22 는 H임); A75; A76; A77 (R22 는 H임); A78; 및 A79 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, B 는 화학식
    -NR20CH(R71)- 의 기 또는 A5 (R2 는 H임); A8; A22; A25; A38 (R2 는 H임); A42; A47; 및 A50의 기 중 하나의 거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, B-Co는 Ala; Arg; Asn; Cys; Gln; Gly;
    His; Ile; Leu; Lys; Met; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Cit; Orn; tBuA; Sar; t-BuG; 4AmPhe; 3AmPhe; 2AmPhe; Phe(mC(NH2)=NH; Phe(pC(NH2)=NH; Phe(mNHC (NH2)=NH; Phe(pNHC (NH2)=NH; Phg; Cha; C4al; C5al; Nle; 2-Nal; 1-Nal; 4Cl-Phe; 3Cl-Phe; 2Cl-Phe; 3,4Cl2Phe; 4F-Phe; 3F-Phe; 2F-Phe; Tic; Thi; Tza; Mso; AcLys; Dpr; A2Bu; Dbu; Abu; Aha; Aib; Y(Bzl); Bip; S(Bzl); T(Bzl); hCha; hCys; hSer, hArg; hPhe; Bpa; Pip; OctG; MePhe; MeNle; MeAla; MeIle; MeVal; 또는 MeLeu인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, B 는 (L)-배치(configuration)를 갖는, 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112005063094731-PCT00064
    식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; 및 R64 는 알킬; 알케닐; -[(CH2)u-X]t-CH3, 식 중에서 X 는 -O-, -NR20-, -S-; u = 1-3, t = 1-6; 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이다.
  14. 제 13 항에 있어서, R64 는 n-헥실; n-헵틸; 4-(페닐)벤질; 디페닐메틸, 3-아 미노-프로필; 5-아미노-펜틸; 메틸; 에틸; 이소프로필; 이소부틸; n-프로필; 사이클로헥실; 사이클로헥실메틸; n-부틸; 페닐; 벤질; (3-인돌릴)메틸; 2-(3-인돌릴)에틸; (4-페닐)페닐; n-노닐; CH3-OCH2CH2-OCH2- 또는 CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112005063094731-PCT00065
    는 (1) 또는 화학식 (b1)의 기이며;
    R1 는 H; 또는 저급 알킬;
    R20 는 H; 또는 저급 알킬;
    R30 는 H; 또는 메틸;
    R31 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)rC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시); 가장 바람직하게는 -CH2CONR58R59 (식 중에서 R58 는 H; 또는 저급 알킬; 및 R59 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    R32 는 H; 또는 메틸;
    R33 는 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)mOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR34R63 (식 중에서 R34 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R63 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R34 및 R63 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR75R82 (식 중에서 R75 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R75 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또 는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR78R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R78 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R78 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57: H; 또는 저급 알킬);
    R34 는 H; 또는 저급 알킬;
    R35: 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; (CH2)mOR55 (식 중에서 R55: 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)mNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)mOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)mN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    R36 는 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬;
    R37 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);- (CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬); -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는
    -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시); 및
    R38 는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH2)pOR55 (식 중에서 R55 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐);
    -(CH2)pNR33R34 (식 중에서 R33 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R34 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R34 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pOCONR33R75 (식 중에서 R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R75 는 저급 알킬; 또는 R33 및 R75 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pNR20CONR33R82 (식 중에서 R20 는 H; 또는 저급 알킬; R33 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐; R82 는 H; 또는 저급 알킬; 또는 R33 및 R82 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)pN(R20)COR64 (식 중에서: R20 는 H; 또는 저급 알킬; R64 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCOOR57 (식 중에서 R57 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oCONR58R59 (식 중에서 R58 는 저급 알킬, 또는 저급 알케닐; 및 R59 는 H; 저급 알킬; 또는 R58 및 R59 는 함께 -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 또는 -(CH2)2NR57(CH2)2-이며; 식 중에서 R57 는 H; 또는 저급 알킬);
    -(CH2)oPO(OR60)2 (식 중에서 R60 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); -(CH2)oSO2R62 (식 중에서 R62 는 저급 알킬; 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH2)qC6H4R8 (식 중에서 R8 는 H; F; Cl; CF3; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).
  16. 제 15 항에 있어서, R1 는 H; R20 는 H; R30 는 H; R31 는 카르복시메틸; 또는 저급 알콕시카르보닐메틸; R32 는 H; R35 는 메틸; R36 는 메톡시; R37 는 H 및 R38 는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 12이며, 상기 사슬 Z의 위치 P1 내지 P12에서의 α-아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P2: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P3: 유형 E, 또는 유형 F;
    P4: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P5: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NGly, Pro 또는 Pip;
    P6: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P7: 유형 E, 또는 유형 F;
    P8: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P9: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P10: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P11: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly; 및
    P12: 유형 E 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip; 또는
    P4 및 P9는 함께 유형 H기를 형성하며;
    P4, P6, P9에서 D-이성질체가 또한 가능하다.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 사슬 Z의 위치 P1 내지 P12에서의 α-아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg, Gly;
    P3: Cit;
    P4: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
    P5: Arg;
    P6: Arg, DArg;
    P7: Arg;
    P8: Trp, 2-Nal;
    P9: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
    P10: Tyr;
    P11: Cit, Gly; 및
    P12: Lys; 또는
    P4 및 P9의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 14이며, 상기 사슬 Z의 위치 P1 내지 P14에서의 α-아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔 기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pip 또는 Pro;
    P2: 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
    P3: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P4: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F;
    P5: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 I;
    P6: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P7: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 화학식 -A-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 I, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P9: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 I, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P10: 유형 F, 또는 유형 D, 또는 유형 C;
    P11: 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 F, 또는 유형 E;
    P12: 유형 C, 또는 유형 D, 또는 유형 F;
    P13: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 D, 또는 유형 C, 또는 유형 I, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly; 및
    P14: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 유형 C; 또는
    P2 및 P13 및/또는 P4 및 P11은 함께 유형 H기를 형성하며;
    P4, P7, P8 또는 P11에서 D-이성질체가 가능하며;
    단 다음을 조건으로 한다:
    P1의 아미노산 잔기는 Gly 또는 NMeGly 또는 Pip; 및/또는
    P2의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P3의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Pro 또는 Pip; 및/또는
    P4의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P5의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 유형 I; 및/또는
    P6의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 유형 D, 또는 NMeGly 또는 Pip; 및/또는
    P7의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 유형 D, 또는 NMeGly, Pro 또는 Pip;
    및/또는
    P8의 아미노산 잔기는 유형 D, 또는 유형 I, 또는 Pro 또는 Pip 및/또는
    P9의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 유형 I, 또는 it 는 Pip; 및/또는
    P10의 아미노산 잔기는 유형 F; 및/또는
    P11의 아미노산 잔기는 유형 C; 및/또는
    P12의 아미노산 잔기는 유형 C, 또는 유형 F; 및/또는
    P13의 아미노산 잔기는 유형 F, 또는 Gly 또는 NMeGly; 및/또는
    P4 및 P11은 함께 유형 H기를 형성하며; 및/또는
    P4의 아미노산 잔기는 D-이성질체; 및/또는
    P11의 아미노산 잔기는 D-이성질체임.
  20. 제 19 항에 있어서, n은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 α-아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr, Gln, Arg, His, Ile, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip;
    P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla;
    P3: Cit; Arg, His, Ile, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val, 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr;
    P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu;
    P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G;
    P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala;
    P7: DPro, Pro, Gly, Val;
    P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, 는orn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro;
    P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro;
    P10: 2-Nal, Trp, Tyr;
    P11: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg;
    P12: Tyr, Cit;
    P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; and
    P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK;
    단 다음을 조건으로 한다:
    P1의 아미노산 잔기는 Pip 또는 Gly; 및 또는
    P3의 아미노산 잔기는 Glu, Asn, Asp, Thr, 또는 Gln; 및/또는
    P4의 아미노산 잔기는 Cys, Ser, 또는 Glu; 및/또는
    P5의 아미노산 잔기는 Ser 또는 (EA)G; 및/또는
    P6의 아미노산 잔기는 Phe, Val, 또는 Ala; 및/또는
    P7의 아미노산 잔기는 Val, Pro, 또는 DPro; 및/또는
    P8의 아미노산 잔기는 Tyr, Trp, 4F-Phe, 4-PyrAla, (Im)G, His 또는 DPro; 및/또는
    P9의 아미노산 잔기는 (EA)G; 및/또는
    P11의 아미노산 잔기는 Val 또는 t-BuG; 및/또는
    P12의 아미노산 잔기는 Tyr 또는 Cit; 및/또는
    P13의 아미노산 잔기는 Glu, Gln, Asp, Asn, Ser, Thr, Cys, 또는 NMeGly; 및/또는
    P4 및 P11에서의 Cys은 이황화결합을 형성하며; 및/또는
    P4의 Glu 및 P11의 Dab은 락탐결합을 형성하며; 및/또는
    P4의 Dab 및 P11의 Glu은 락탐결합을 형성함.
  21. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 18이며, 위치 P1 내지 P18에서의 α-아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: 유형 D, 또는 유형 E;
    P2: 유형 E, 또는 유형 F;
    P3: 유형 C, 또는 유형 D;
    P4: 유형 E, 또는 유형 F;
    P5: 유형 D, 또는 유형 E;
    P6: 유형 E, 또는 유형 F;
    P7: 유형 E, 또는 유형 F;
    P8: 유형 E, 또는 유형 F, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P9: 유형 D;
    P10: 유형 E, 또는 화학식 -A1-A69-CO-, 또는 상기 잔기는 Pro 또는 Pip;
    P11: 유형 E, 또는 화학식 -B-CO-, 또는 상기 잔기는 Gly, NMeGly, Pro 또는 Pip;
    P12: 유형 D;
    P13: 유형 F, 또는 유형 E, 또는 상기 잔기는 Gly 또는 NMeGly;
    P14: 유형 C, 또는 유형 D;
    P15: 유형 E, 또는 유형 F;
    P16: 유형 E 또는 유형 F;
    P17: 유형 E, 또는 유형 F; 및
    P18: 유형 C 또는 유형 D 또는 유형 E 또는 유형 F; 또는
    P4 및 P17 및/또는 P6 및 P15 및/또는 P8 및 P13는 함께 유형 H기를 형성하며;
    P10, P11 및 P12에서 D-이성질체가 또한 가능하다.
  22. 제 21 항에 있어서, n 은 18이며, 위치 P1 내지 P18에서의 α-아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Arg;
    P2: Arg;
    P3: 2-Nal, Trp, Tyr;
    P4: Cys;
    P5: Tyr;
    P6: Cit, Gln. Arg;
    P7: Lys;
    P8: Cys, Gly;
    P9: Tyr;
    P10: Lys, DLys, DPro;
    P11: Gly, Pro, DPro;
    P12: Tyr;
    P13: Cys, Gly;
    P14: Tyr;
    P15: Arg;
    P16: Cit, Thr, Lys;
    P17: Cys; 및
    P18: Arg; 또는
    P4 및 P17 및/또는 P8 및 P13의 Cys은 이황화결합 결합을 형성한다.
  23. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이고, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Phe;
    P5: Arg;
    P6: Val;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Val;
    P12: Tyr;
    P13: Cit; 및
    P14: Lys.
  24. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Phe;
    P5: Arg;
    P6: Val;
    P7: Pro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Val;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys.
  25. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Phe;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Phe;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys.
  26. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Val;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Val;
    P12: Tyr;
    P13: Cit; 및
    P14: Lys.
  27. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  28. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: Gly;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  29. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Val;
    P7: Gly;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    - P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  30. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Trp;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  31. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Thr;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  32. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Gln;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  33. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Glu;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  34. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Glu;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  35. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Glu;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  36. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Asn;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  37. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Asp;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  38. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Ser;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  39. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Ser;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  40. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Ser;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: Trp;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Asp;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  41. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: His;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: Trp;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  42. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Thr;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Dab;
    P9: Arg;
    P10: Trp;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  43. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: His;
    P3: Thr;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: His;
    P10: Trp;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  44. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: 2-Nal;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Thr; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  45. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Ile;
    P4: Cys;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: Tyr;
    P11: Cys;
    P12: Tyr
    P13: Gln; 및
    P14: Lys;
    P4 및 P11의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  46. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 14이며, 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Ser;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: Trp;
    P11: Asn;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys;
    P4의 Dab 및 P11의 Glu는 락탐결합을 형성한다.
  47. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 DPro-LPro이며, n 은 위치 P1 내지 P14에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Tyr;
    P2: Arg;
    P3: Cit;
    P4: Dab;
    P5: Arg;
    P6: Gly;
    P7: DPro;
    P8: Arg;
    P9: Arg;
    P10: Trp;
    P11: Glu;
    P12: Tyr
    P13: Cit; 및
    P14: Lys;
    P11의 Glu P4의 Dab은 락탐결합을 형성한다.
  48. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 주형은 Gly-DPro이며, n 은 18이며, 위치 P1 내지 P18에서의 아미노산 잔기는 다음을 특징으로 하는 화합물:
    P1: Arg;
    P2: Arg;
    P3: Trp;
    P4: Cys;
    P5: Tyr;
    P6: Arg;
    P7: Lys;
    P8 Cys;
    P9: Tyr;
    P10: Lys;
    P11: Gly;
    P12: Tyr;
    P13: Cys;
    P14: Tyr;
    P15: Arg;
    P16: Lys;
    P17: Cys; 및
    P18: Arg
    P4 및 P17의 Cys 및 P8 및 P13의 Cys은 이황화결합을 형성한다.
  49. 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 물질로 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 50 항에 있어서, CXCR4 길항활성 및/또는 항암활성 및/또는 항염증활성을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학조성물.
  53. 제 52 항에 있어서, 경구, 국소, 경피, 주사, 협측, 경점막, 폐 또는 흡입 투여에 적합한 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서, 정제, 당제, 캡슐, 용액, 액제, 겔, 플라 스터, 크림, 연고, 시럽, 슬러리, 현탁액, 스프레이, 네뷸라이져 또는 좌약인 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, CXCR4 길항성 의약의 제조에 사용하는 용도.
  56. 제 55 항에서, 상기 CXCR4 길항성 의약은 건강한 개인의 HIV 감염의 예방 또는 감염된 환자의 바이러스의 증식을 늦추거나 정지시키는 용도; 또는 CXCR4 수용체 활성에 의해 매개 되거나 또는 CXCR4 수용체 활성으로부터 초래되는 암 또는 면역질환의 치료용; 또는 면역억제의 치료용; 또는 말초혈액 줄기세포의 성분별 수집용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  57. 하기의 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    (a) 적절하게 관능화된 고형의 지지체에 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 5, 6 또는 7, 만약 n이 14이며, 위치 6, 7 또는 8, 만약 n이 18이면, 위치 8, 9 또는 10이며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (b) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (c) 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 아미노산 잔기의 N-말단에 한 위치 더 가까우며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (d) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (e) N-말단 아미노산 잔기가 도입될 때까지 (c) 및 (d) 단계를 반복하며;
    (f) 상기 수득한 산물을 하기 화화식의 화합물과 커플링하는 단계:
    Figure 112005063094731-PCT00066
    식 중에서
    Figure 112005063094731-PCT00067
    는 상기 정의한 바와 같으며 X 는 N-보호기 또는,
    대안적으로, 만약
    Figure 112005063094731-PCT00068
    가 (a1) 또는 (a2)기인 경우,
    (fa) 상기 단계 (e)에서 수득한 산물을 적절히 N-보호된 하기 화학식 의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계:
    HOOC-B-H III 또는 HOOC-A-H IV
    식 중에서, B 및 A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고 , 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (fb) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계; 및
    (fc) 상기 수득한 산물을 상기 각각의 화학식 IV 및 III의 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며; 및, 각각, 만약
    Figure 112005063094731-PCT00069
    가 (a3)기인 경우,
    (fa') 상기 단계 (e)에서 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (fb') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계; 및
    (fc') 상기 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
    (g) 상기 단계 (f) 또는 (fc) 또는 (fc')에서 수득한 산물의 N-보호기를 제 거하는 단계;
    (h) 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12, 만약 n이 14이면, 위치 14, 만약 n이 18이면, 위치 18이며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (i) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (j) 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12로부터, 만약 n이 14이면, 위치 14로부터, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18로부터 한 위치 더 멀어져 있으며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (k) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (l) 모든 아미노산 잔기를 도입할 때까지 단계 (j) 및 (k)를 반복하는 단계;
    (m) 필요에 따라, 상기 분자에 존재하는 한 개 또는 수 개의 보호된 관능기(들)를 선택적으로 탈보호하며, 이렇게 노출된 반응기(들)를 적절하게 치환하는 단계;
    (n) 필요에 따라, β-사슬 영역의 마주보는 위치에 있는 적절한 아미노산 잔기의 측쇄 간에 한 개, 두 개 또는 세 개의 사슬간 연결(들)을 형성하는 단계;
    (o) 상기 수득한 산물을 고형 지지체로부터 탈착하는 단계;
    (p) 상기 고형 지지체로부터 잘려나온 상기 산물을 고리화하는 단계;
    (q) 아미노산 잔기 사슬의 임의의 일원의 관능기 상에 존재하는 임의의 보호기, 및 필요에 따라, 상기 분자에 추가로 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및
    (r) 필요에 따라, 상기 수득한 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 상기 수득한 약학적으로 허용, 또는 불허되는 염을 상응하는 화학식 I의 자유 화합물 또는 상이한, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계.
  58. 하기의 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    (a') 적절하게 관능화된 고형 지지체에 하기 화학식의 화합물을 커플링하는 단계;
    Figure 112005063094731-PCT00070
    식 중에서
    Figure 112005063094731-PCT00071
    는 상기 정의한 바와 같고, X 는 N-보호기 또는,
    대안적으로, 만약
    Figure 112005063094731-PCT00072
    가 (a1) 또는 (a2)기이면,
    (a'a) 상기 적절하게 관능화된 고형 지지체에 하기 화학식의 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 커플링하는 단계:
    HOOC-B-H III 또는 HOOC-A-H IV
    식 중에서, B 및 A는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (a'b) 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (a'c) 상기 수득한 산물을 각각 상기 화학식 IV 및 III의 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며; 각각, 만약
    Figure 112005063094731-PCT00073
    가 (a3)이면,
    (a'a') 상기 단계 (e)에서 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (a'b') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (a'c') 상기 수득한 산물을 적절히 N-보호된 상기 화학식 III의 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (b') 상기 단계 (a'), (a'c) 또는 (a'c')에서 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (c') 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12, 만약 n이 14이면, 위치 14, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18이며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (d') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (e') 상기 수득한 산물을 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 목적하는 최종 산물에서의 상기 아미노산의 위치는 만약 n이 12이면, 위치 12로부터, 만약 n이 14이면, 위치 14로부터, 또는 만약 n이 18이면, 위치 18로부터 한 위치 더 멀어져 있으며, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;
    (f') 상기 수득한 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
    (g') 모든 아미노산 잔기를 도입할 때까지 단계 (e') 및 (f')를 반복하는 단계;
    (h') 필요에 따라, 상기 분자에 존재하는 한 개 또는 수 개의 보호된 관능기(들)를 선택적으로 탈보호하며, 이렇게 노출된 반응기(들)를 적절하게 치환하는 단계;
    (i') 필요에 따라, β-사슬 영역의 마주보는 위치에 있는 적절한 아미노산 잔기의 측쇄 간에 한 개, 두 개 또는 세 개의 사슬간 연결(들)을 형성하는 단계;
    (j') 상기 수득한 산물을 고형 지지체로부터 탈착하는 단계;
    (k') 상기 고형 지지체로부터 잘려나온 상기 산물을 고리화하는 단계;
    (l') 아미노산 잔기 사슬의 임의의 일원의 관능기 상에 존재하는 임의의 보호기, 및 필요에 따라, 상기 분자에 추가로 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및
    (m') 필요에 따라, 상기 수득한 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하거나, 또는 상기 수득한 약학적으로 허용, 또는 불허되는 염을 상응하는 화학식 I의 자유 화합물 또는 상이한, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계.
  59. 제 57 항 또는 제 58 항에 있어서, 아미노산 잔기 유형 I 는 이탈기-함유 아실화제와의 커플링 후, 필요에 따라, 적절히 보호될 수 있는, 화학식 H2N-R86의 아민으로의 친핵치환에 의해 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 이탈기-함유 아실화제는 브롬, 염소 또는 요오드 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 모든 키랄성 출발물질의 거울상이성질체가 사용되는 것을 특징으로 하는 제 49 항에 따른 화합물의 제조용으로 변형된 제 57 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로부터 변형된 방법.
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