ES2537634T3 - Peptidomiméticos fijados por plantilla - Google Patents

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Daniel Obrecht
Christian Bisang
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Abstract

Compuestos de fórmula general**Fórmula** en la que**Fórmula** es DPro-LPro, DSer-Lpro o DGlu-Lpro y Z es una cadena de 8 residuos de alfa-aminoácidos, siendo contadas las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena empezando del aminoácido en el terminal-N, de manera que estos residuos de aminoácidos son, dependiendo de su posición en la cadena, - P1: Asp; - P2: Cys; - P3: Phe, Tyr; - P4: Trp, DTrp; - P5: Lys, Orn; - P6: Tyr; - P7: Cys, - P8: Cha, Leu, Val; y - Cys a P2 y P7 pueden formar un puente de bisulfuro, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Description

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horquilla-beta de las plantillas juegan un papel principal, no solamente en cuanto a las actividades selectivas descritas anteriormente, sino también para el proceso de síntesis definido anteriormente, dado que la incorporación de las plantillas en el inicio o cerca de la parte media de los precursores de péptidos lineales protegidos incrementa los rendimientos de la ciclización de manera significativa.
Tal como se ha mencionado anteriormente, son posiciones para enlaces entre hebras P2 y P7; consideradas conjuntamente. Estos enlaces entre hebras se sabe que estabilizan las conformaciones horquilla-beta y, por lo tanto, constituyen un importante elemento estructural para el diseño de miméticos de horquilla-beta.
Los residuos de aminoácidos más preferentes en la cadena Z son los derivados de alfa-aminoácidos naturales. A continuación, se adjunta una lista de aminoácidos que son adecuados, o lo son sus residuos, para los objetivos de la presente invención, correspondiendo las abreviaturas a la práctica habitual generalmente aceptada.
Código de tres letras
Código de una letra
Ala
L-Alanina A
DAla
D-Alanina DA
Arg
L-Arginina R
Asn
L-Asparagina N
Asp
Ácido L-Aspártico D
Cha
L-3-Ciclohexilalanina
Cys
L-Cisteína C
Glu
Ácido L-Glutámico E
Glu(cHx)
Ácido L-Glutámico ciclohexil éster
Gln
L-Glutamina Q
Gly
Glicina G
His
L-Histidina H
Ile
L-Isoleucina I
Leu
L-Leucina L
Lys
L-Lisina K
Met
L-Metionina M
Orn
L-Ornitina
Phe
L-Fenilalanina F
Pro
L-Prolina P
Dpro
D-Prolina DP
Ser
L-Serina S
Thr
L-Threonina T
Trp DTrp
L-Triptofano D-Triptofano W DW
Trp(6Cl)
6-Cloro-L-Triptofano
Tyr
L-Tirosina Y
Val
L-Valina V
La cadena peptídica Z dentro de los miméticos de horquilla beta de la invención comprende 8 residuos de aminoácidos. Las posiciones P1 a P8 de cada uno de los residuos aminoácidos de la cadena Z están definidas en manera inequívoca del modo siguiente: P1 representa el primer aminoácido de la cadena Z que está acoplado por su terminal N al terminal C de las plantillas DPro-LPro, DSer-LPro o DGlu-LPro; y P8 representa el último aminoácido de la cadena Z que está acoplado por su terminal C al terminal N de dichas plantillas.
Para los E-peptidomiméticos que tienen actividad agonista o antagonista contra urotensina II, los residuos de alfa-aminoácidos en las posiciones 1 a 8 de la cadena Z son:
-P1: Asp; -P2: Cys; -P3: Phe, Tyr; -P4: Trp, DTrp; -P5: Lys, Orn; -P6: Tyr; -P7: Cys, -P8: Cha, Leu, Val; y
Cys a P2 y P7 puede formar un puente de bisulfuro.
Los beta-peptidomiméticos especialmente preferentes de la invención incluyen los descritos en los Ejemplos 31 y 32.
Los procedimientos de la invención pueden ser llevados a cabo ventajosamente como síntesis en paralelo para conseguir bibliotecas de peptidomiméticos de horquilla-beta fijados por plantilla de la anterior fórmula general I. Estas síntesis paralelas permiten obtener conjuntos de numerosos compuestos (normalmente de 12 a 192, de
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Ejemplos
1. Síntesis de péptido
5 Acoplamiento del primer residuo de aminoácido protegido a la resina
1 g (1,4 mMol) de resina de 2-clorotritilcloruro (1,4 mMol/g; Barlos y otros Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) se cargó en un matraz seco. La resina fue suspendida en CH2Cl2 (5 ml) y se dejó hinchar a temperatura ambiente con la citación constante durante 30 minutos. Se añadió una solución de 0,98 mMol (0,7 eq) del primer residuo de 10 aminoácido adecuadamente protegido (ver más adelante) en CH2Cl2 (5 ml) completada por 960 Pl (4 eq) de diisopropiletialamina (DIEA). Después de agitar la mezcla de reacción durante 4 horas a 25ºC la resina fue filtrada y lavada sucesivamente con CH2Cl2 (1x),DMF (1x) y CH2Cl2 (1x). Se añadió a la resina una solución de CH2Cl2/MeOH/DIEA (17/2/1, 10 ml) y la suspensión fue agitada durante 30 minutos. Después de filtrado la resina fue lavada en el siguiente orden con CH2Cl2 (1x), DMF (1x), CH2Cl2 (1x), MeOH (1x), CH2Cl2 (1x), MeOH (1x), CH2Cl2
15 (2x), Et2O (2x) y fue secada en vacío durante 6 horas.
La carga era típicamente de 0,6-0,7 mMol/g.
Se prepararon las siguientes resinas precargadas: resina Fmoc-ProO-clorotritilo, resina de 20 Fmoc-4Hyp2(tBu)O-clorotritilo, resina de Fmoc-OicO-clorotritilo, y resina Fmoc-4Mp1(Trt)O-cloro-tritilo.
La síntesis fue llevada a cabo utilizando un sintetizador de péptidos Syro (MultiSynTech) utilizando un recipiente de reacción 24-96. Se colocó en cada recipiente 0,04 mMoles de la resina anterior y la resina se hinchó en CH2Cl2 y DMF durante 15 minutos, respectivamente. Se programaron y se llevaron a cabo los siguientes ciclos de reacción:
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Etapa Reactivo Tiempo
1 DMF, lavado e hinchado 2 x 1 min 2 20% piperidina/DMF 1 x 5 min, 1 x 15 min 3 DMF, lavado 5 x 1 min 4a 5 eq Fmoc aminoácido/DMF +
5 eq HCTU/DMF, 10 eq DIEA 1 x 60 min 5 DMF, lavado 3 x 1 min
La etapa 4 fue repetida una vez.
Si no se indica de otro modo, el acoplamiento final de un aminoácido es seguido de una desprotección de Fmoc 30 aplicando las etapas 1-3 del ciclo de reacción antes descrito.
El siguiente derivado de aminoácido protegido Fmoc tuvo que ser sintetizado antes de su utilización en la síntesis del péptido lineal descrito anteriormente.
35 Síntesis de L-6-clorotriptofano N-Fmoc-protegido
(procedimiento modificado de acuerdo con E. Atherton, R. Sheppard, Solid phase peptide synthesis. A practical approach, IRL Press, Oxford, 1989, página 49)
40 Ciclación y elaboración de péptidos ciclizados en su armazón
Segmentación del fragmento de péptido completamente protegido
Después de completar la síntesis, se suspendió la resina (0,04 mMol) en 1 ml (0,13 mMol, 3,4 eq) de 1% TFA en
45 CH2Cl2 (v/v) durante 3 minutos, se filtró y el filtrado fue neutralizado con 1 ml (0,58 mMol, 14,5 eq) de 10% DIEA en CH2Cl2 (v/v). Este procedimiento fue repetido tres veces para asegurar la terminación de la segmentación. El filtrado fue evaporado hasta estado seco y se desprotegió de manera completa una muestra del producto utilizando una mezcla de segmentación conteniendo 95 % de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5 % de agua y 2,5 % de triisopropilsilano (TIS) a analizar por HPLC de fase inversa (columna C18) y ESI-MS para controlar la eficiencia de la
50 síntesis del péptido lineal.
Ciclización del péptido lineal
El péptido lineal completamente protegido (0,04 mMol) fue disuelto en DMF (4 PMol/ml). Entonces, se añadieron
55 30,4 mg (0,08 mMol, 2 eq) de HATU, 10,9 mg (0,08 mMol, 2 eq) de HOAt y 28 Pl (0,16 mMol, 4 eq) DIEA, y la mezcla fue sometida a vortex a 25ºC durante 16 horas y que concentrada subsiguientemente a vacío elevado. El residuo fue dividido entre CH2Cl2 y H2O/CH3CN (90/10 v/v). La fase CH2Cl2 fue evaporada para facilitar el péptido cíclico completamente protegido.
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parámetros utilizando SoftmaxPro 4.8 (Molecular Devices), de la que se calcularon los valores de EC50% y IC50%.
Después de la normalización los datos fueron acoplados con IGORpro software® (WaveMetrics, Lake Oswego, OR, USA) a una ecuación sigmoide para determinar valores de IC50. Los valores Ki fueron calculados a partir de valores IC50 de acuerdo con el método descrito por Nikolovska-Coleska y otros Anal. Biochem., 2004, 332, 261.
2.4. Ensayo de citotoxicidad
Se determinó la citotoxicidad de los péptidos a células HELA (Acc57) y células COS-7 (CRL-1651) utilizando el ensayo de reducción MTT. En pocas palabras, el procedimiento fue el siguiente: se sembraron 7000 células HELA/pocillo y 4500 células COS-7/pocillo y se cultivaron en placas de microtitulación de 96 pocillos durante 24 horas a 37ºC a 5% de CO2. Después de ello se determinó el tiempo cero (Tz) por reducción de MTT (ver más adelante). El sobrenadante de los pocillos restantes fue descartado, y se pipeteó a los pocillos medio fresco y compuestos en diluciones en serie (12,5, 25 y 50 PM, triplicados). Después de incubación de las células durante 48 horas a 37ºC con 5% CO2 el sobrenadante fue descartado nuevamente y se añadieron 100 PL MTT de reactivo (0,5 mg/mL en RPMI1640 y DMEM, respectivamente)/pocillo. Después de incubación a 37ºC durante 2 horas los medios fueron aspirados y las células fueron salpicadas (100 PL isopropanol/pocillo). La absorbancia de formazán solubilizado fue medida a 595 nm (OD595péptido). Para cada concentración se calcularon promedios a partir de triplicados. Se calculó el porcentaje de crecimiento del modo siguiente: (OD595péptido-OD595Tz-OD595 pocillo vacío)/ OD595Tz-OD595 pocillo vacío) x 100%. Se calcularon las concentraciones GI50 (Inhibición de Crecimiento) para cada péptido utilizando una función de línea de tendencia para las concentraciones (50, 25, 12,5 y 0 PM), los correspondientes porcentajes y el valor 50, (=TREND (C50:C0,%50:%0, 50).
2.5. Hemólisis
Los péptidos fueron comprobados en cuanto a su actividad hemolítica contra glóbulos rojos humanos (hRBC). Se lavaron hRBC frescos tres veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugó durante 10 min a 2000 x g. Los compuestos (100 Pm) fueron incubados con 20% hRBC (v/v) durante 1 hora a 37ºC. La concentración final de eritrocitos fue aproximadamente de 0,9 x 109 células/mL. Se determina un valor de 0% y 100% de lisados de células por incubación de hRBC en presencia de PBS solo y 0,1% Triton X-100 en H2O, respectivamente. Las muestras fueron centrifugadas, los sobrenadantes fueron diluidos 20 veces en tampón PBS y se midieron las densidades ópticas (OD) a 540 nm. El valor de lisados 100% (OD540H2O) proporcionó un OD540 de aproximadamente 1,3-1,8. El porcentaje de hemólisis fue calculada del modo siguiente:
(OD540péptido/OD540H2O) x 100 %.
2.6. Estabilidad del plasma
La estabilidad de los péptidos en el plasma humano y en el ratón se determinó aplicando el siguiente procedimiento: un pocillo con una profundidad de/315 Pl de plasma humano recién descongelado (Basler Blutspendedienst) y plasma de ratón (Harlan Sera-Lab, UK), respectivamente, fueron salpicados con 35 Pl/pocillo de compuesto en PBS (100 PM, triplicado) y se incubó a 37ºC. En t = 0, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos se transfirieron partes alícuotas de 50 Pl a los pocillos de la placa de titulación conteniendo 150 Pl/pocillo de acetonitrilo. Después de agitación durante 2 minutos las suspensiones fueron filtradas en vacío y finalmente se transfirieron 100 Pl de cada filtrado a una placa de microtitulación de propileno y se analizó por LC/MS del modo siguiente: Columna: Waters, Xbridge C18, fases móviles: (A) Agua + 0,1 % ácido fórmico y (B) acetonitrilo/agua, 95/5 (v/v) + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 5%-100% (B) en 2 minutos, ionización por electropulverización, detección MRM (triple cuadrupolo). Las áreas pico fueron determinadas y se promediaron valores triplicados. La estabilidad fue expresada en porcentaje del valor inicial en t = 0. (tx/t0 x 100). Utilizando la función TREND de EXCEL (Microsoft Office 2003) se determinaron T1/2.
Tabla 1
Ej.
EC50% [nM], Receptor urotensina II
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Tabla 2
Ej.
IC50% [nM] r SD, Receptor urotensina II
32
0,03 r 0,01
35
0,2 r 0,01
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Tabla 3
Ej.
Citotoxicidad
Estabilidad del plasma
Hemólisis a 100 PM
Células Hela
Células Cos-7
Plasma humano
Plasma ratón T1/2
[%]
T1/2 [min]
[min]
GL50 [Pm]
GL50 [Pm]
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