BR122019016210B1 - Composto, composição farmacêutica, uso do composto e processo para a fabricação do mesmo - Google Patents
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Abstract
(i) sendo que z é uma cadeia fixada-a-template de 12, 14 ou 18 radicais de aminoácido a que, dependendo de suas posições na cadeia (contadas partindo do aminoácido n-terminal), são gly, nmegly, pro ou pip, ou de determinados tipos que, como os símbolos restantes na fórmula acima, são definidos na descrição e nas reivindicações, e sais dos mesmos, apresentam propriedades antagonisadoras de cxcr4 e podem ser usados para prevenir infecções com hiv em indivíduos saudáveis ou para desacelerar e interromper progressao viral em pacientes infectados; ou onde câncer é mediado ou resultante de atividade de receptor cxcr4; ou onde doenças imunológicas são mediadas ou resultantes de atividade de receptor cxcr4; ou para tratar imunossupressão; ou durante coletas de aferese de células-tronco de sangue periférico. estes peptidomiméticos de beta-hairpin podem ser fabricados por meio de um processo que é baseado numa estratégia sintética mista de fase sólida e solução.
Description
[001] A presente invenção proporciona peptidomiméticos em forma de β-hairpin fixados a template incorporando cadeias com 12, 14 ou 18 radicais de aminoácidos α fixados a template que, dependendo de suas posições nas cadeias, são Gly, NMeGly, Pro ou Pip, ou de determinados tipos, conforme definido abaixo. Estes miméticos de β-hairpin fixados a template apresentam atividade antagonisadora de CXCR4. Adicionalmente, a presente invenção proporciona um processo sintético eficiente por meio do qual é possível preparar estes compostos, se desejado, em formato de biblioteca paralela. Estes peptidomiméticos de β-hairpin apresentam melhor eficácia, biodisponibilidade, meia-vida e, o mais importante, uma relação significativamente incrementada entre atividade antagonisadora de CXCR4 por um lado, e hemólise em células sangüíneas vermelhas e citotoxicidade, por outro lado.
[002] Até hoje as terapias disponíveis para o tratamento de infecções com HIV têm levado a um melhoramento notável dos sintomas e da recuperação da doença em pessoas infectadas. Embora a terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART-therapy) que envolve uma combinação de transcriptase reversa/inibidor de protease haja melhorado drasticamente o tratamento clínico de indivíduos com AIDS ou infecção com HIV, ainda restaram vários problemas sérios incluindo resistência a múltiplas drogas, efeitos adversos significativos e custos elevados. Particularmente deseja-se agentes anti-HIV que bloqueiam a infecção com HIV em um estágio precoce da infecção, como na entrada viral.
[003] Recentemente reconheceu-se que, para entrada eficiente em células-alvo, vírus da imunodeficiência humana requerem os receptores de quimiocina humanos CCR5 e CXCR4 e também o receptor primário CD4 (N. Levy, Engl. J. Med., 335, 29, 1528-1530). Assim, um agente que poderia bloquer os receptores de quimiocina CXCR4 deveriam prevenir infecções em indivíduos saudáveis e desacelerar ou interromper a progressão viral em pacientes infectados (Science, 1997, 275, 1261-1264).
[004] Entre os diferentes tipos de inibidores de CXCR4 (M. Schwarz, T. N. C. Wells, A.E.I. Proudfoot, Receptors and Channels, 2001, 7, 417-428), uma classe emergente baseia-se em análogos de peptídeos catiônicos naturalmente ocorrentes derivados de Polyphemusin II que apresentam uma estrutura de lâmina β anti-paralela, e um β-hairpin que é mantido por duas pontes dissulfeto (H. Nakashima, M. Masuda, T. Murakami, Y. Koyanagi, A. Matsumoto, N. Fujii, N. Yamamoto, Antimicrobial Agents and Chemoth. 1992, 36, 1249-1255; H. Tamamura, M. Kuroda, M. Masuda, A. Otaka, S. Funakoshi, H. Nakashima, N. Yamamoto, M. Waki, A. Matsumotu, J.M. Lancelin, D. Kohda, S. Tate, F. Inagaki, N. Fujii, Biochim. Biophys. Acta 1993, 209, 1163; WO 95/10534 A1).
[005] Síntese de análogos estruturais e estudos estruturais por meio de espectroscopia de ressonância magnética nuclear mostraram que os peptídeos catiônicos assumem conformações bem definidas em β-hairpin, devido ao efeito constritivo da uma ou duas pontes pontes dissulfeto (H. Tamamura, M. Sugioka, Y. Odagaki, A. Omagari, Y. Kahn, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, S.C. Peiper, N. Hamanaka, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 359-362). Estes resultados mostram que a estrutura em β-hairpin desempenha um papel importante na atividade antagonista de CXCR4.
[006] Estudos estruturais adicionais também indicaram que a atividade antagonisadora também pode ser influenciada modulando-se a estrutura anfifílica e o farmacóforo (H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu,. K. Gotoh, T. Kanamoto, Y. Xu, E. Kodama, M. Matseuka, T. Hattori, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1897-1902; H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu, S. Oishi, H. Habashita, T. Kanamoto, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1417-1426; H. Tamamura, K. Hiramatsu, K. Miyamoto, A. Omagari, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, Y. Kuroda, T. Nakagawa, A. Otaki, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Letters 2002, 12, 923-928).
[007] Uma questão-chave no projeto de peptídeos antagonisadores de CXCR4 é a seletividade. Os análogos derivados de polifemusina II ainda exercem uma cito-atividade apesar dos aperfeiçoamentos (K. Matsuzaki, M. Fukui, N. Fujii, K. Miyajima, Biochim. Biophys. Acta 1991, 259, 1070; A. Otaka, H. Tamamura, Y. Terakawa, M. Masuda, T. Koide, T. Murakami, H. Nakashima, K. Matsuzaki, K. Miyajima, T. Ibuka, M. Waki, A. Matsumoto, N. Yamamoto, N. Fujii Biol. Pharm. Bull. 1994, 17, 1669 e referências ali indicadas).
[008] Esta atividade citotóxica obvia essencialmente seu uso in vivo, e representa uma séria desvantagem em aplicações clínicas. Antes de se considerar o uso intravenoso, é preciso tratar de questões sérias, como toxicidade geral, atividade ligadora de proteína no soro sangüíneo, e também da estabilidade da protease.
[009] Recentemente verificou-se que o receptor CXCR4 está envolvido não só na entrada do HIV, mas também na atividade quimiotáctica de células de câncer, como na metástase do câncer de mama ou na metástase de câncer ovariano (A. Muller, B. Homey, H. Soto, N. Ge, D. Catron, M.E. Buchanan, T. Mc Clanahan, E. Murphey, W. Yuan, S.N. Wagner, J. Luis Bar era, A. Mohar, E. Verastegui, A. Zlotnik, Nature 2001, 50,410, J. M. Hall, K. S. Korach, Molecular Endocrinology, 2003, 1-47), Linfoma não-Hodgin (F. V Bertolini, C. DellÀgnola, P. Manusco, C. Rabascio, A. Burlini, S. Monestiroli, A. Gobbi, G. Pruneri, G. Martinelli, Cancer Research 2002, 62, 3106-3112), ou câncer do pulmão (T. Kijima, G. Maulik, P. C. Ma, E. V. Tibaldi, R:E. Turner, B. Rollins, M. Sattler, B.E. Johnson, R. Salgia, Cancer Research 2002, 62, 6304-6311), melanoma, câncer da próstata, câncer do rim, neuroblastomia, câncer pancreático, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (H. Tamamura et al. Febs Letters 2003, 550 79-83, referências citadas). O bloqueio da atividade quimiotáctica com um inibidor de CXCR4 deveria interromper a migração de células de câncer.
[0010] O receptor CXCR4 também tem sido implicado no crescimento e proliferação de tumores. Mostrou-se que a ativação do receptor CXCR4 foi crítica para o crescimento de tumores malignos neuroniais e também gliais, e tumores de células pequenas do pulmão. Além disso, administração sistêmica do antagonista de CXCR4 AMD3100 inibe crescimento de glioblastoma intracraniano e enxertos exógenos de meduloblastoma ao incrementar a apoptose e diminuir a proliferação de células de tumor (Rubin JB, Kung AL, Klein RS, Chan JA, Sun Y, Schmidt K, Kieran MW, Luster AD, Segal RA. Proc Natl. Acad Sci USA. 2003 100(23): 13513-13518, Barbero S, Bonavia R, Bajetto A, Porcile C, Pirani P, Ravetti JL, Zona GL, Spaziante R, Florio T, Schettini G. Stromal Cancer Res. 2003, 63(8):1969-1974, Kijima T, Maulik G, Ma PC, Tibaldi EV, Turner RE, Rollins B, Sattler M, Johnson BE, Salgia R. Cancer Res. 2002;62(21):6304-6311, Cancer Res. 2002;62(11):3106-3112.
[0011] A quimiocina fator 1 derivado de células de estroma (CXCL12/SDF-1) e seu receptor CXCR4 estão envolvidos no tráfego de células B e progenitores hematopoiéticos. Verificou-se que o receptor CXCR4 desempenha um papel importante na liberação de células-tronco da medula óssea para o sangue periférico. O receptor é expresso, por exemplo, em células CD34+, e tem sido implicado no processo de migração e objetivação de células CD34+. Esta atividade do receptor CXCR4 poderia ser muito importante para coletas de aferese eficiente de células-tronco do sangue periférico. Células sangüíneas periféricas autólogas proporcionam uma recuperação hematopoiética rápida e sustentada após autotransplante após a administração de alta dose de quimioterapia ou radioterapia em pacientes com malignidades hematológicas e tumores sólidos. (WC. Liles et al, Blood 2003, 102, 2728-2730).
[0012] Há evidência crescente que sugere que quimiocinas em geral e a interação entre o quimio-atrator CXCL12/fator 1 alfa derivado de células de estroma e seu receptor CXCR4 em particular desempenham um papel central na angiogênese. Quimiocinas induzem angiogênese diretamente ao ligaram seus receptores cognatos sobre células endoteliais, ou indiretamente ao promoverem infiltrados de células inflamatórias, que fornecem outros estímulos angiogênicos. Mostrou-se que uma variedade de quimiocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina 8 (IL-8), oncogene regulado por crescimento, fator 1 derivado de células de estroma (SDF-1), proteína quimiotáctica de monócitos 1 (MCP-1), eotaxina 1, e I-309, atuam como indutores diretos de angiogênese. (Chen X, Beutler JA, McCloud TG, Loehfelm A, Yang L, Dong HF, Chertov OY, Salcedo R, Oppenheim JJ, Howard OM. Clin Cancer Res. 2003 9(8):3115-3123, Salcedo R, Oppenheim JJ. Microcirculation 2003 (3-4):359-370).
[0013] Está bem estabelecido que quimiocinas estão envolvias em diversas patologias inflamatórias e algumas destas apresentam um papel central na modulação do desenvolvimento de osteoclastos. Imunomanchamentos para SDF-1 (CXCL12) em biópsias de tecido sinovial e ósseo de amostras de artrite reumatóide (RA) e de osteoartrite (OA) revelaram fortes incrementos dos níveis de expressão em condições inflamatórias. (Grassi F, Cristino S, Toneguzzi S, Piacentini A, Facchini A, Lisignoli G. J Cell Physiol. 2004;199(2):244-251. Parece provável que o receptor CXCR4 desempenha um papel importante em doenças inflamatórias, p. ex., como artrite reumatóide, asma, ou esclerose múltipla (K.R. Shadidi et al, Scandinavian Journal of Immunolgy, 2003, 57, 192-198, J. A. Gonzalo J. Immunol. 2000, 165, 499-508, S. Hatse et al, FEBS Letters 2002 527, 255262 e refeências indicadas).
[0014] A mediação de recrutamento de células imunes para sítios de inflamação deveria ser interrompida por um inibição de CXCR4.
[0015] Nos compostos descritos abaixo, introduz-se uma nova estratégia para estabilizar conformações em β-hairpin em peptidomiméticos volta cíclica de espinha dorsal apresentando elevada atividade antagonisadora de CXCR4, sendo úteis para coletas de aferese eficiente de células-tronco do sangue periférico, e apresentando atividade anticâncer e atividade antiinflamatória.
[0016] Isto envolve transplantar a seqüência de hairpin catiônica e hidrofóbica sobre um modelo, cuja função é a de restringir a espinha dorsal da alça peptídica em uma geometria de hairpin. A rigidez do hairpin pode ser influenciada adicionalmente mediante introdução de uma ponte dissulfeto. Peptídeos miméticos de hairpin ligados a template foram descritos na literatura (D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441), mas referidas moléculas não foram avaliadas previamente para desenvolvimento de peptídeos antagonisadores de CXCR4. No entanto, a capacidade de gerar peptidomimétodos de β-hairpin com o emprego de métodos de síntese combinatorial e paralela foi estabelecida agora (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 30973112).
[0017] Estes métodos permitem a síntese e a seleção de grande bibliotecas miméticas de hairpin, o que, por sua vez, facilita consideravelmente estudos de atividade de estrutura, e, portanto, a descoberta de novas moléculas com atividade antagonisadora de CXCR4 ou atividade anticâncer ou atividade antiinflamatória altamente potente e baixa atividade hemolítica para células sangüíneas vermelhas humanas.
[0018] Peptidomiméticos de β-hairpin obtidos por meio da abordagem aqui descrita são úteis como agentes anti-HIV, agentes anticâncer, como inibidores de crescimento de tumor como agentes indutores de apoptose, agentes anti-metástase, e agentes antiinflamatórios ou como agentes que podem ser usados em coletas de aferese de células-tronco do sangue periférico.
[0019] Os peptidomiméticos de β-hairpin da presente invenção são compostos da fórmula geral
sendo que
é um grupo de uma das fórmulas
é Gly ou o resíduo de um L-a-aminoácido sendo que B é um radical de fórmula -NR20CH(R7)- ou o enantiômero de um dos grupos de A1 a A69 como definido a seguir;
R1 é H; alquila inferior; ou arila-alquila inferior;
R2 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)s OCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61) SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8
R3 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8
R4 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R5 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R6 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; (CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)a(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R7 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; - (CH2)q(CHR61)sNR33R34
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57, -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8;
R8 é H; Cl; F; CF3; NO2; alquila inferior; alquenila inferior; arila; arila-alquila inferior;
-(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; - (CH2)o(CHR61)NR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sCOR64;
R9 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61) COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58 R59; -(CH2)o(CHR 61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R10 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)s(CHR61)sC6H4R8;
R11 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61) NR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R12 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou (CH2)r(CHR61)sC6H4R8;
R13 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -
(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8;
R14 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)sSOR62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8;
R15 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55, - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R16 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55, - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R17 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55, - (CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8;
R18 é alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55, - (CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)s NR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R19 é alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou (CH2)o,(CHR61)sC6H4R8; ou R18 e R19 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R20 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R21 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61 )sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R22 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -
(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R23 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R24 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R25 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R26 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)20;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; ou
R25 e R26 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; ou-(CH2)rNR57(CH2)r-;
R27 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R28 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R29 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55, - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R30 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R31 é H; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)NR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59, - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R32 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior;
R33 é H; alquila, alquenil-(CH2)m(CHR61)sOR55, -(CH2)m(CHR61)s NR34R63;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82;
-(CH2)o(CHR61) COR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)a(CHR61)sC6H4R8;
R34 é H; alquila inferior; arila, ou aril-alquila inferior;
R33 e R34 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R35 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R36 é H, alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75, - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R37 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R38 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R39 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R40 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R41 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55;
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R42 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R43 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R44 é alquila; alquenila; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8;
R45 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59, - (CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)s(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)S(CHR61)SC6H4R8;
R46 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)pC6H4R8;
R47 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)sOR55;
R48 é H; alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior;
R49 é H; alquila; alquenila; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)SPO(OR60)2;
-(CHR61)sSOR62; ou -(CHR61)SC6H4R8;
R50 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior;
R51 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)s OR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R52 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R53 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R54 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R55 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR75R82;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR 64; -(CH2)o(CHR61)COOR57; ou
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;
R56 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; ou
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;
R57 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila alquila inferior; ou heteroarila alquila inferior;
R58 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior;
R59 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; ou
R58 e R59 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R60 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; ou aril-alquila inferior;
R61 é alquila; alquenila; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)mOR55;
-(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37;
-(CH2)oNR58R59; ou -(CH2)oPO(COR60)2;
R62 é alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; ou aril-alquila inferior;
R63 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior;
-COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; ou -PO(OR60)2;
R34 e R63 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou-(CH2)2NR57(CH2)2-;
R64 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior;
-(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; ou -(CH2)p(CHR61)sNR34R63;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR78R82;
R65 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR57;
-COOR57; ou -CONR58R59;
R66 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; ou -CONR58R59;
m é 2-4; o é 0-4; p é 1-4; q é 0-2; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1;
Z é uma cadeia de radicais de α-aminoácido, sendo que n é o número inteiro 12, 14 ou 18 e as posições de referidos radicais de aminoácidos na referida cadeia são contadas partindo do aminoácido N-terminal, sendo que estes radicais de aminoácidos, dependendo de sua posição nas cadeias, são Gly, NMeGly, Pro ou Pip, ou de fórmula -A-CO-, ou de fórmula -B-CO-, ou de um dos tipos
C: -NR20CH(R72)CO-;
D: -NR20CH(R73)CO-;
E: -NR20CH(R74)CO-;
F: -NR20CH(R84)CO-; e
H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-((CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
I: -NR86CH2CO-;
R71 é alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75;
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62; ou -(CH2)oC6R67R68R69R70R76;
R72 é H, alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR85; ou -(CH2)p(CHR61)sSR85;
R73 é -(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; ou -(CH2)rNR20(CH2)oR77;
R74 é -(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80;
-(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)pC6H4C(-NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; - (CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80;
-(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79;
-(CH2)rS(CH2)mNR77R80; -(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77;
-(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; ou -(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3 em que X é -O-; -NR20-, ou -S-; u é 1-3, e t é 1-6;
R75 é alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior;
R33 e R75 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R75 e R82 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R76 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila-alquila inferior; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72;
-(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82;
-(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62; ou -(CH2)oCOR64;
R77 é -C6R67R68R69R70R76; ou um grupo heteroarila de uma das fórmulas
R78 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior;
R78 e R82 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou-(CH2)2NR57(CH2)2-;
R79 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; ou
R78 e R79, tomados em conjunto, podem ser -(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R80 é H; ou alquila inferior;
R81 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior;
R82 é H; alquila inferior; arila; heteroarila; ou aril-alquila inferior;
R33 e R82 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-;
R83 é H; alquila inferior; arila; ou -NR78R79;
R84 é -(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; ou - (CH2)pC6H4NR80CONR78R79;
R85 é alquila inferior; ou alquenila inferior;
R86 é R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; ou -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; ou
-[(CH2)u-X']t-(CH2)V-C(=NR80)NR78R79 sendo que X é -O-, -NR20-, -S-; ou -OCOO-, u é 1-3, t é 1-6, e v é 1-3;
com a condição de que na referida cadeia de n radicais de α-aminoácidos Z
- se n é 12, os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 12 são:
- P1: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo F ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P3: ou de tipo E, de tipo F;
- P4: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou NMeGly;
- P5: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de fórmula -A-CO- ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P6: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P7: de tipo C, ou de tipo E ou de tipo F;
- P8: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9:; de tipo C, ou de tipo D ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly
- P10: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo E ou de tipo F ou o radical é Gly ou NMeGly; e
- P12: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip; ou
- P4 e P9 e/ou P2 e P11, tomados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H; a P4, P6, P9 isômeros D também são possíveis; e
se n é 14, os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 14 são:
- P1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly ou Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo I, ou de tipo D;
- P3: de tipo E, ou de tipo F; ou de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P4: de tipo D, ou de tipo C ou de tipo F, ou de tipo E;
- P5: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo C ou de tipo I;
- P6: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P7: de tipo C, ou de tipo D, ou de fórmula -A-CO-, ou o radical é Gly,NMeGly, Pro ou Pip;
- P8: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula B-CO- ou de tipo I, ou de tipo D, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9: de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo I, ou de tipo D, ou o radical é Pro ou Pip;
- P10: de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C;
- P11: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Pro ou Pip;
- P12: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F;
- P13: de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
and
- P14: ou de tipo F ou de tipo E ou de tipo C; ou
- P2 e P13 e/ou P4 e P11, tomados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H; a P4, P7, P8 e P11 isômeros D sendo possíveis;
com a condição adicional de que
- o radical de aminoácido em P1 é Gly ou NMeGly ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P2 é de tipo F ou de tipo I; e/ou
- o radical de aminoácido em P3 é de tipo F, ou ele é Gly, NMeGly, Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 é de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P5 é de tipo C ou de tipo F ou de tipo I; e/ou
- o radical de aminoácido em P6 é de tipo C ou de tipo D, ou ele é Gly ou NMeGly; e/ou
- o radical de aminoácido em P7 é de tipo C ou de tipo D, ou ele é Pro, Pip ou NMeGly; e/ou
- o radical de aminoácido em P8 é de tipo I ou de tipo D, ou ele é Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P9 é de tipo F ou de tipo I, ou ele é Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P10 é de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 é de tipo C, ou ele é Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P12 é de tipo C ou de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P13 é de tipo F, ou ele é Gly, NMeGly ou Pip; e/ou
- P2 e P13, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; e/ou
- P4 e P11, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 é um isômero D; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 é um isômero D; e
- se n é 18; os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 18 são:
- P1: de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo C, ou de tipo F;
- P2: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D;
- P3: de tipo C, ou de tipo D;
- P4: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P5: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo E;
- P6: de tipo C, ou de tipo E, ou de tipo F;
- P7: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E ou de tipo F;
- P8: de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P10: de tipo C, ou de tipo E, ou de fórmula -A-CO-, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo C, ou de tipo E, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly, -NMeGly, Pro ou Pip;
- P12: de tipo D, ou de tipo C, ou o tipo F;
- P13: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P14: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P15: de tipo E, ou de tipo F;
- P16: de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F;
- P17: de tipo E, ou de tipo F; e
- P18: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F; ou
- P4 e P17 e/ou P6 e P15 e/ou P8 e P13, tomados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H;
a P10, P11 e P12 isômeros D também são possíveis;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
R2 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)s OCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61) SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8
R3 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8
R4 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R5 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R6 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; (CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)a(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R7 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; - (CH2)q(CHR61)sNR33R34
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57, -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8;
R8 é H; Cl; F; CF3; NO2; alquila inferior; alquenila inferior; arila; arila-alquila inferior;
-(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; - (CH2)o(CHR61)NR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sCOR64;
R9 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61) COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58 R59; -(CH2)o(CHR 61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R10 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)s(CHR61)sC6H4R8;
R11 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61) NR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R12 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou (CH2)r(CHR61)sC6H4R8;
R13 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -
(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8;
R14 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)sSOR62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8;
R15 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55, - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R16 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55, - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R17 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55, - (CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)q(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8;
R18 é alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55, - (CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)s NR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R19 é alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou (CH2)o,(CHR61)sC6H4R8; ou R18 e R19 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R20 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R21 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61 )sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R22 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -
(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R23 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R24 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R25 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R26 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)20;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; ou
R25 e R26 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; ou-(CH2)rNR57(CH2)r-;
R27 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R28 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R29 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55, - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R30 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R31 é H; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)NR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59, - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R32 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior;
R33 é H; alquila, alquenil-(CH2)m(CHR61)sOR55, -(CH2)m(CHR61)s NR34R63;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82;
-(CH2)o(CHR61) COR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)a(CHR61)sC6H4R8;
R34 é H; alquila inferior; arila, ou aril-alquila inferior;
R33 e R34 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R35 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R36 é H, alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75, - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R37 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R38 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R39 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R40 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior;
R41 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55;
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R42 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R43 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R44 é alquila; alquenila; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8;
R45 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59, - (CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2;
-(CH2)s(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)S(CHR61)SC6H4R8;
R46 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)pC6H4R8;
R47 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)sOR55;
R48 é H; alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior;
R49 é H; alquila; alquenila; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)SPO(OR60)2;
-(CHR61)sSOR62; ou -(CHR61)SC6H4R8;
R50 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior;
R51 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)s OR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R52 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R53 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56;
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;
R54 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;
R55 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; - (CH2)m(CHR61 )SOCONR75R82;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR 64; -(CH2)o(CHR61)COOR57; ou
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;
R56 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57;
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82;
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; ou
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;
R57 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila alquila inferior; ou heteroarila alquila inferior;
R58 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior;
R59 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; ou
R58 e R59 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R60 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; ou aril-alquila inferior;
R61 é alquila; alquenila; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)mOR55;
-(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37;
-(CH2)oNR58R59; ou -(CH2)oPO(COR60)2;
R62 é alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; ou aril-alquila inferior;
R63 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior;
-COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; ou -PO(OR60)2;
R34 e R63 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou-(CH2)2NR57(CH2)2-;
R64 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior;
-(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; ou -(CH2)p(CHR61)sNR34R63;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR78R82;
R65 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR57;
-COOR57; ou -CONR58R59;
R66 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; arila-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; ou -CONR58R59;
m é 2-4; o é 0-4; p é 1-4; q é 0-2; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1;
Z é uma cadeia de radicais de α-aminoácido, sendo que n é o número inteiro 12, 14 ou 18 e as posições de referidos radicais de aminoácidos na referida cadeia são contadas partindo do aminoácido N-terminal, sendo que estes radicais de aminoácidos, dependendo de sua posição nas cadeias, são Gly, NMeGly, Pro ou Pip, ou de fórmula -A-CO-, ou de fórmula -B-CO-, ou de um dos tipos
C: -NR20CH(R72)CO-;
D: -NR20CH(R73)CO-;
E: -NR20CH(R74)CO-;
F: -NR20CH(R84)CO-; e
H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-((CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
I: -NR86CH2CO-;
R71 é alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75;
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82;
-(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62; ou -(CH2)oC6R67R68R69R70R76;
R72 é H, alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR85; ou -(CH2)p(CHR61)sSR85;
R73 é -(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; ou -(CH2)rNR20(CH2)oR77;
R74 é -(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80;
-(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)pC6H4C(-NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; - (CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80;
-(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79;
-(CH2)rS(CH2)mNR77R80; -(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79;
-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77;
-(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; ou -(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3 em que X é -O-; -NR20-, ou -S-; u é 1-3, e t é 1-6;
R75 é alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior;
R33 e R75 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R75 e R82 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R76 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila-alquila inferior; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72;
-(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82;
-(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62; ou -(CH2)oCOR64;
R77 é -C6R67R68R69R70R76; ou um grupo heteroarila de uma das fórmulas
R78 e R82 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou-(CH2)2NR57(CH2)2-;
R79 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; ou
R78 e R79, tomados em conjunto, podem ser -(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-;
R80 é H; ou alquila inferior;
R81 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior;
R82 é H; alquila inferior; arila; heteroarila; ou aril-alquila inferior;
R33 e R82 tomados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-;
R83 é H; alquila inferior; arila; ou -NR78R79;
R84 é -(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; ou - (CH2)pC6H4NR80CONR78R79;
R85 é alquila inferior; ou alquenila inferior;
R86 é R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; ou -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; ou
-[(CH2)u-X']t-(CH2)V-C(=NR80)NR78R79 sendo que X é -O-, -NR20-, -S-; ou -OCOO-, u é 1-3, t é 1-6, e v é 1-3;
com a condição de que na referida cadeia de n radicais de α-aminoácidos Z
- se n é 12, os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 12 são:
- P1: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo F ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P3: ou de tipo E, de tipo F;
- P4: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou NMeGly;
- P5: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de fórmula -A-CO- ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P6: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P7: de tipo C, ou de tipo E ou de tipo F;
- P8: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9:; de tipo C, ou de tipo D ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly
- P10: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo E ou de tipo F ou o radical é Gly ou NMeGly; e
- P12: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip; ou
- P4 e P9 e/ou P2 e P11, tomados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H; a P4, P6, P9 isômeros D também são possíveis; e
se n é 14, os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 14 são:
- P1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly ou Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo I, ou de tipo D;
- P3: de tipo E, ou de tipo F; ou de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P4: de tipo D, ou de tipo C ou de tipo F, ou de tipo E;
- P5: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo C ou de tipo I;
- P6: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P7: de tipo C, ou de tipo D, ou de fórmula -A-CO-, ou o radical é Gly,NMeGly, Pro ou Pip;
- P8: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula B-CO- ou de tipo I, ou de tipo D, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9: de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo I, ou de tipo D, ou o radical é Pro ou Pip;
- P10: de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C;
- P11: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Pro ou Pip;
- P12: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F;
- P13: de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
and
- P14: ou de tipo F ou de tipo E ou de tipo C; ou
- P2 e P13 e/ou P4 e P11, tomados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H; a P4, P7, P8 e P11 isômeros D sendo possíveis;
com a condição adicional de que
- o radical de aminoácido em P1 é Gly ou NMeGly ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P2 é de tipo F ou de tipo I; e/ou
- o radical de aminoácido em P3 é de tipo F, ou ele é Gly, NMeGly, Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 é de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P5 é de tipo C ou de tipo F ou de tipo I; e/ou
- o radical de aminoácido em P6 é de tipo C ou de tipo D, ou ele é Gly ou NMeGly; e/ou
- o radical de aminoácido em P7 é de tipo C ou de tipo D, ou ele é Pro, Pip ou NMeGly; e/ou
- o radical de aminoácido em P8 é de tipo I ou de tipo D, ou ele é Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P9 é de tipo F ou de tipo I, ou ele é Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P10 é de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 é de tipo C, ou ele é Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P12 é de tipo C ou de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P13 é de tipo F, ou ele é Gly, NMeGly ou Pip; e/ou
- P2 e P13, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; e/ou
- P4 e P11, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 é um isômero D; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 é um isômero D; e
- se n é 18; os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 18 são:
- P1: de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo C, ou de tipo F;
- P2: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D;
- P3: de tipo C, ou de tipo D;
- P4: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P5: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo E;
- P6: de tipo C, ou de tipo E, ou de tipo F;
- P7: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E ou de tipo F;
- P8: de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P10: de tipo C, ou de tipo E, ou de fórmula -A-CO-, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo C, ou de tipo E, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly, -NMeGly, Pro ou Pip;
- P12: de tipo D, ou de tipo C, ou o tipo F;
- P13: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P14: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P15: de tipo E, ou de tipo F;
- P16: de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F;
- P17: de tipo E, ou de tipo F; e
- P18: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F; ou
- P4 e P17 e/ou P6 e P15 e/ou P8 e P13, tomados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H;
a P10, P11 e P12 isômeros D também são possíveis;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0020] De acordo com a presente invenção estes peptidomiméticos de β-hairpin podem ser preparados por meio de um processo que compreende
- (a) acoplamento de um suporte sólido funcionalizado apropriadamente com um derivado N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado encontra-se na posição 5, 6 ou 7 se n é 12, ou que, no produto final desejado, encontra-se na posição 6, 7 ou 8 se n é 14, ou que, no produto final desejado, encontra-se na posição 8, 9 ou 10 se n é 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
- (b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
- (c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais próximo do radical de aminoácido N-terminal, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
- (d) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
- (e) repetição das etapas (c) e (d) até que o radical de aminoácido N-terminal tenha sido introduzido;
- (f) acoplamento do produto assim obtido com um composto da fórmula geral
(fa) acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral
HOOC-B-H III ou HOOC-A-H IV
sendo que B e A são como definido acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(fb) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e
(fc) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima IV e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido; e, respectivamente, se
(fa') acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(fb') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e
(fc') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(g) remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (f) ou (fc) ou (fc');
(h) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 12 se n for 12, ou na posição 14 se n for 14, ou na posição 18 se n for 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(i) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
(j) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 12 se n for 12 ou na posição 14 se n for 14, ou da posição 18 se n for 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(k) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
(l) repetição das etapas (j) e (k) até que todos os radicais de aminoácidos tenham sido introduzidos;
(m) se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do grupo(s) assim liberado(s);
(n) se desejado, formação e uma, duas ou três ligações inter-filamento entre cadeias laterais de radicais de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β;
(o) destacamento do produto assim obtido do suporte sólido;
(p) ciclização do produto clivado do suporte sólido;
(q) remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de radicais de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e
(r) se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão a um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou a um sal diferente, farmaceuticamente aceitável.
[0021] Alternativamente, os peptidomiméticos da presente invenção podem ser preparados por meio de
(a') acoplamento de um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um composto da fórmula geral
é como definido acima e X é um grupo N-protetor ou, alternativamente, se
deve ser grupo (a1) ou (a2), acima,
(a'a) acoplamento de referido suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral
HOOC-B-H III ou HOOC-A-H IV
sendo que B e A são como definido acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(a'b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e
(a'c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima IV e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido; e, respectivamente, se
deve ser grupo (a3), acima,
(a'a') acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(a'b') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (a'c') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(b') remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (a'), (a'c) ou (a'c');
(c') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 12 se n for 12, ou na posição 14 se n for 14, ou na posição 18 se n for 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(d') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
(e') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 12 se n for 12, ou da posição 14 se n for 14, ou da posição 18 se n for 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(f') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
(g') repetição das etapas (e') e (f') até que todos os radicais de aminoácidos tenham sido introduzidos;
(h') se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do grupo(s) assim liberado(s);
(i') se desejado, formação de uma, duas ou três ligações inter-filamentos entre cadeias laterais de radicais de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β;
(j') destacamento do produto assim obtido do suporte sólido;
(k') ciclização do produto clivado do suporte sólido;
(l') remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de radicais de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e
(m') se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão a um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou a um sal diferente, farmaceuticamente aceitável.
(a') acoplamento de um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um composto da fórmula geral
(a'a) acoplamento de referido suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral
HOOC-B-H III ou HOOC-A-H IV
sendo que B e A são como definido acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(a'b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e
(a'c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima IV e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido; e, respectivamente, se
(a'a') acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(a'b') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (a'c') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral acima III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(b') remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (a'), (a'c) ou (a'c');
(c') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 12 se n for 12, ou na posição 14 se n for 14, ou na posição 18 se n for 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(d') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
(e') acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 12 se n for 12, ou da posição 14 se n for 14, ou da posição 18 se n for 18, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também pode estar apropriadamente protegido;
(f') remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido;
(g') repetição das etapas (e') e (f') até que todos os radicais de aminoácidos tenham sido introduzidos;
(h') se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do grupo(s) assim liberado(s);
(i') se desejado, formação de uma, duas ou três ligações inter-filamentos entre cadeias laterais de radicais de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β;
(j') destacamento do produto assim obtido do suporte sólido;
(k') ciclização do produto clivado do suporte sólido;
(l') remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de radicais de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e
(m') se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão a um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou a um sal diferente, farmaceuticamente aceitável.
[0022] Introdução de um radical de aminoácido de tipo I pode ser efetuada, alternativamente, por meio de acoplamento com um agente acilador contendo grupo de saída, como ácido bromo, cloro ou iodo acético, seguido de deslocamento nucleofílico com uma amina da fórmula H2N-R86 que, se necessário, é apropriadamente protegida.
[0023] Os peptidomiméticos da presente invenção também podem ser enantiômeros dos compostos de fórmula I. Estes enantiômeros podem ser preparados por meio de uma modificação dos processos acima em que se utiliza enantiômeros de todos os materiais de partida quirais.
[0024] Como usado nesta descrição, o termo "alquila", considerado sozinho ou em combinações, indica radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramificada, apresentando até 24, de preferência até 12, átomos de carbono. De forma semelhante, o termo "alquenila" indica radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada apresentando até 24, de preferência até 12, átomos de carbono e contendo pelo menos uma ou, dependendo do comprimento da cadeia, até quatro duplas ligações olefínicas. O termo "inferior" indica radicais e compostos apresentando até 6 átomos de carbono. Assim, por exemplo, o termo "alquila inferior” indica radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramificada, apresentando até 6 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e análogos. O termo "arila" indica radicais hidrocarboneto carbocíclicos aromáticos contendo anéis com um ou dois anéis de seis membros, como fenila ou naftila, que podem ser substituídos por até três substituintes, como Br, Cl, F, CF3, NO2, alquila inferior ou alquenila inferior. O termo "heteroarila" indica radicais heterocíclicos aromáticos contendo um ou dois anéis com cinco e/ou seis membros, sendo que pelo menos um deles contém até três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, S e N e sendo que referido anel/anéis é/são opcionalmente substituído(s); exemplos representativos de referidos radicais heteroarila opcionalmente substituídos soa indicados acima em conexõa com a definição de R77.
[0025] O elemento estrutural -A-CO- indica blocos construtivos de aminoácidos que, em combinação com o elemento estrutural -B-CO-, formam templates (a1) e (a2). O elemento estrutural -B-CO- forma, em combinação com outro elemento estrutural -B-CO- template (a3). De preferência template (a3) está presente apenas na fórmula I em que n é 18 na cadeia Z. Modeloes de (a) até (p) constituem blocos construtivos que apresentam umo terminal N e uma terminal C orientada espacialmente de tal forma que a distância entre aqueles dois grupos pode situar-se entre 4.0-5.5A. Uma cadeia peptídica Z é ligada ao terminal C e ao terminal N dos templates de (a) até (p) via os correspondentes terminais N e C de tal forma que o template e a cadeia formem uma estrutura cíclica, como aquela ilustrada na fórmula I. Em um caso como o ilustrado, onde a distância entre os terminais N e C do template se situa entre 4.0-5.5A, o template induzirá a estrutura ligada com H necessária para a formação de uma conformação em β-hairpin na cadeia peptídica Z. Assim template e cadeia peptídica formam um mimético de β-hairpin.
[0026] A conformação de β-hairpin é altamente relevante para a atividade antagonisadora de CXCR4 dos mimétidos de β-hairpin da presente invenção. As propriedades conformacionais estabilizadoras de β-hairpin dos templates de (a) até (p) desempenham um papel-chave não só para a atividade antagonisadora seletiva de CXCR4, mas também para o processo de síntese definido acima, porque a incorporação dos templates no início ou próximo do meio dos precursores de peptídeos protegidos lineares incrementa significativamente os rendimentos de ciclização.
[0027] Blocos construtivos de A1-A69 pertencem a uma classe de aminoácidos em que o terminal N é uma amina secundária que faz parte de um anel. Entre os aminoácidos codificados geneticamente, apenas a prolina se enquadra nesta classe. A configuração do bloco construtivo de A1 até A69 é (D), e eles são combinados com um bloco construtivo -B-CO- de configuração (L). Combinações preferidas para templates (a1) são -DA1-CO-LB-CO- a DA69-CO-LB-CO-. Assim, por exemplo, DPro-LPro constitui o protótipo de templates (a1). Combinações menos preferidas, porém possíveis, são combinações -LA1-CO-DB-CO- a LA69-CO DB-CO- formando templates (a2). Assim, por exemplo, LPro-DPro constitui o protótipo do template (a2).
[0028] Deve-se considerar que blocos construtivos de -A1-CO- a -A69-CO- em que A apresenta configuração (D), portam um grupo R1 na posição α relativamente ao terminal N. Os valores preferidos para R1 são H e alquila inferior, sendo que os valores mais preferidos para R1 são H e metila. Aqueles com prática na arte haverão de reconhecer que de A1-A69 são mostrados em (D)-configuração que, para R1 ser H e metila, corresponde à configuração (R). Dependendo da prioridade de outros valores para R1 de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog, esta configuração também pode ser expressa como (S).
[0029] Adicionalmente a R1 blocos construtivos de -A1-CO- a -A69-CO- podem portar um substituinte designado como de R2 a R17. Este substituinte adicional pode ser H, e se for diferente de H, ele é, de preferência, um grupo armoático ou alifático de tamanho pequeno a médio. Exemplos de valores preferidos para de R2 a R17 são:
- R2: H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
- R2: H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0030] - R3: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0031] - R4: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0032] - R5: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: sendo que H; ou alquila inferior); (CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila; alquenila; arila; e aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: sendo que H; ou alquila inferior); (CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila; alquenila; arila; e aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0033] - R6: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0034] - R7: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)qNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)rSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior;or alcóxi inferior).
[0035] - R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0036] - R9: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou
alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou
alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0037] - R10: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0038] - R11: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0039] - R12: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2Ü(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2Ü(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0040] - R13: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOO57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0041] - R14: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0042] - R15: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20CO alquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0043] - R16: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0044] - R17: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0045] Entre os blocos construtivos de A1 a A69 prefere-se os seguintes: A5 sendo que R2 é H, A8, A22, A25, A38 sendo que R2 é H, A42, A47, e A50. Os mais preferidos são blocos construtivos de tipo A8':
sendo que R20 é H ou alquila inferior; e R64 é alquila; alquenila; arila; arila-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; particularmente aqueles em que R64 é n-hexila (A8'-1); n-heptila (A8'-2); 4-(fenil)benzila (A8'-3); difenilmetila (A8'-4); 3-amino-propila (A8'-5); 5-amino-pentila (A8'-6); metila (A8'-7); etila (A8'-8); isopropila (A8'-9); isobutila (A8'-10); n-propila (A8'-11); cicloexila (A8'-12); cicloexilmetila (A8'-13); n-butila (A8'-14); fenila (A8'-15); benzila (A8'-16); (3-indolil)metila (A8'-17); 2-(3-indolil)etila (A8'-18); (4-fenil)fenila (A8'-19); e n-nonila (A8'-20).
[0046] Bloco construtivo A70 pertence à classe de aminoácidos α substituídos em α de cadeia aberta, blocos construtivos A71 e A72 aos análogos de aminoácido β correspondentes e blocos construtivos de A73-A104 aos análogos cíclicos de A70. Mostrou-se que referidos derivados de aminoácidos constringem peptídeos pequenos em conformações bem definidas de volta invertida ou em forma de U (C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6,1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577). Referidos blocos construtivos ou templates são adequados idealmente para a estabilização de conformações em β-hairpin em alças peptídicas (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α-disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262).
[0047] Mostrou-se que enantiômeros de blocos construtivos de -A70-CO- a A104-CO- em combinação com um bloco construtivo -B-CO- de configuração L, podem estabilizar e induzir eficientemente conformações em β-hairpin (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75,1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Müller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C.Ruffieux, P. Schonholzer, K. Müller, Helv. Chim. Acta 1995, 78,1567-1587; D. Obrecht, U.Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714).
[0048] Assim, para os fins da presente invenção templates (a1) também podem consistir de -A70-CO- a A104-CO- sendo que bloco construtivo de A70 a A104 é de configuração (D) ou (L), em combinação com um bloco construtivo -B-CO- de configuração (L).
[0049] Valores preferidos para R20 em de A70 a A104 são H ou alquila inferior, sendo que metila é o mais preferido. Valores preferidos para R18, R19 e R21-R29 em blocos construtivos de A70 a A104 são os seguintes:
- R18: alquila inferior.
- R18: alquila inferior.
[0050] - R19: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R14 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)oC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0051] - R21: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou (CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou (CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0052] - R22: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0053] - R23: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20 CO alquila inferior (R20:H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior);
- R24: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)OOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)ON(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20CO alquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)OCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)OPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior);
- R25: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2) m OCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20 CO alquila inferior (R20:H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior);
- R24: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)OOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)ON(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20CO alquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)OCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)OPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior);
- R25: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2) m OCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0054] - R26: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0055] - Alternativamente, R25 e R26 tomados em conjunto podem ser -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior).
[0056] - R27: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0057] - R28: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0058] - R29: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20CO-alquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); preferindo-se particularmente NR20CO-alquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0059] Para templates de (b) a (p), como (b1) e (c1), os valores preferidos para os diversos símbolos são os seguintes:
- R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
- R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0060] - R20: H; ou alquila inferior.
[0061] - R30: H, metila.
[0062] - R31: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); (-CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); sendo o mais preferido -CH2CONR58R59 (R58: H; ou alquila inferior; R59: alquila inferior; ou alquenila inferior).
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); (-CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); sendo o mais preferido -CH2CONR58R59 (R58: H; ou alquila inferior; R59: alquila inferior; ou alquenila inferior).
[0063] - R32: H, metila.
[0064] - R33: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR34R63 (sendo que R34: alquila inferior; ou alquenila inferior; R63: H; ou alquila inferior; ou R34 e R63 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR75R82(sendo que R75: alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R75 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR7SR82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R78: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R78 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior).
-(CH2)mNR20CONR7SR82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R78: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R78 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior).
[0065] - R34: H; ou alquila inferior.
[0066] - R35: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior).
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior).
[0067] - R36: alquila inferior; alquenila inferior; ou arila-alquila inferior.
[0068] - R37: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0069] - R38: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou
R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0070] - R39: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)m0R55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mN(R20)C0R64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior).
[0071] - R40: alquila inferior; alquenila inferior; ou arila-alquila inferior.
[0072] - R41: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou, alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou, alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0073] - R42: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila
inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0074] - R43: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33RS2 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2
(sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior);
ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33RS2 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2
(sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior);
ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0075] - R44: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
[0076] -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)oC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0077] - R45: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH 2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)sC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)sC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0078] - R46: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)sOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sNR33R34 (sendo que R33:
alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)sC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)sC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0079] - R47: H; ou OR 55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior).
[0080] - R48: H; ou alquila inferior.
[0081] - R49: H;alquila inferior; -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou (CH2)sC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou (CH2)sC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0082] - R50: H; metila.
[0083] - R51: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0084] - R52: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2) m OCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: - (CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2) m OCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: - (CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0085] - R53: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou lower
alquenila; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou lower
alquenila; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior);
-(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior);
-(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados em conjunto formam:
-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0086] - R54: alquila inferior; alquenila inferior; ou arila-alquila inferior.
[0087] Entre os blocos construtivos de A70 a A104 os seguintes são preferidos: A74 sendo que R22 é H, A75, A76, A77 sendo que R22 é H, A78 e A79.
[0088] O bloco construtivo -B-CO- nos templates (a1), (a2) e (a3) indica um radical de aminoácido L. valores preferidos para B são: -NR 20CH(R71)- e enantiômeros de grupos A5 sendo que R2 é H, A8, A22, A25, A38 sendo que R2 é H, A42, A47, e A50. Os mais preferidos são:
[0089] Adicionalmente, os valores mais preferidos para B também incluem grupos de tipo A8" de configuração (L):
sendo que R20 é H ou alquila inferior e R64 é alquila; alquenila; -[(CH2)u-X]t-CH3 (sendo que X é -O-; -NR20-, ou -S-; u = 1-3, e t = 1-6), arila; arila-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; especificamente aqueles em que R64 é n-hexila (A8"-21); n-heptila (A8"-22); 4-(fenil)benzila (A8"-23); difenilmetila (A8"-24); 3-amino-propila (A8"-25); 5-amino-pentila (A8"-26); metila (A8"-27); etila (A8"-28); isopropila (A8"-29); isobutila (A8"-30); n-propila (A8"-31); cicloexila (A8"-32); cicloexilmetila (A8"-33); n-butila (A8"-34); fenila (A8"-35); benzila (A8"-36); (3-indolil)metila (A8"-37); 2-(3-indolil)etila (A8"-38); (4-fenil)fenila (A8"-39); n-nonila (A8"-40); CH3-OCH2CH2-OCH2- (A8"-41) e CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8"-42).
[0090] A cadeia peptídica Z dos miméticos de β-hairpin aqui descritos é definida geralmente em termos de radicais de aminoácidos pertencentes a um dos seguintes grupos:
- Grupo C -NR20CH(R72)CO-; "hidrofóbico: de tamanho pequeno a médio"
- Grupo D -NR20CH(R73)CO-; "hidrofóbico: heteroaromático ou aromático grande"
- Grupo E -NR 20CH(R74)CO-; "polar-catiônico" e "derivado de uréia"
- Grupo F -NR20CH(R84)CO-; "não carregado polarmente ou aniônico"
- Grupo H -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR 20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; "ligação inter-filamentos"
- Grupo I -NR86CH2CO-; "polar-catiônico ou hidrofóbico"
- Grupo C -NR20CH(R72)CO-; "hidrofóbico: de tamanho pequeno a médio"
- Grupo D -NR20CH(R73)CO-; "hidrofóbico: heteroaromático ou aromático grande"
- Grupo E -NR 20CH(R74)CO-; "polar-catiônico" e "derivado de uréia"
- Grupo F -NR20CH(R84)CO-; "não carregado polarmente ou aniônico"
- Grupo H -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR 20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; "ligação inter-filamentos"
- Grupo I -NR86CH2CO-; "polar-catiônico ou hidrofóbico"
[0091] Além disso, os radicais de aminoácidos na cadeia Z também podem ser de fórmula -A-CO- ou de fórmula -B-CO- sendo que A e B são como definido acima. Finalmente, Gly também pode ser um radical de aminoácido na cadeia Z, e Pro pode ser um radical de aminoácido na cadeia Z, também, com a exceção de posições em que são possíveis ligações inter-filamentos (H).
[0092] Grupo C compreende radicais de aminoácidos com grupos de cadeia hidrofóbica de tamanho pequeno a médio de acordo com a definição geral para substituinte R72. Um radical hidrofóbico refere-se a uma cadeia lateral de aminoácidos que não é carregada a pH fisiológico e que é repelida por solução aquosa. Além disso, estas cadeias laterais geralmente não contêm grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os seus sais protonados correspondentes, tióis, alcoóis, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. No entanto, elas podem conter grupos receptores de ligação de hidrogênio, como éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfatos e fosfonatos de alquila ou arila ou aminas terciárias. Aminoácidos de tamanho pequeno a médio codificados geneticamente incluem alanina, isoleucina, leucina, metionina e valina.
[0093] Grupo D compreende radicais de aminoácidos com grupos de cadeia lateral aromáticos e heteroarmoáticos de acordo com a definição geral para substituinte R73. Um radical de aminoácido aromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico apresentando uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel contendo um sistema de elétrons π conjugado (grupo aromático). Adicionalmente eles podem conter grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os seus sais protonados correspondentes, tióis, alcoóis, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias, e grupos receptores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfatos e fosfonatos de alquila ou arila ou aminas terciárias. Aminoácidos aromáticos modificados geneticamente incluem fenilalanina e tirosina.
[0094] Um radical de aminoácido heteroaromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico apresentando uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel apresentando um sistema π conjugado incorporando pelo menos um heteroátomo, como (embora sem limitação) O, S e N de acordo com a definição geral para substituinte R77. Adicionalmente, referidos radicais podem contém grupos doadores e ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os seus sais protonados correspondentes, tióis, alcoóis, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias, e grupos receptores e de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfatos ou fosfonatos de alquila ou arila ou aminas terciárias. Aminoácidos heteroaromáticos modificados geneticamente incluem triptofano e histidina.
[0095] Grupo E compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com radicais polar-catiônicos, derivados de acilamino e uréia de acordo com a definição geral para substituinte R74. Polar-catiônico refere-se a uma cadeia lateral básica que é protonada a pH fisiológico. Aminoácidos polar-catiônicos codificados geneticamente incluem arginina, lisina e histidina. Citrulina é um exemplo para um radical de aminoácido derivado de uréia.
[0096] Grupo F compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com radicais não-carregados polarmente ou aniônicos de acordo com a definição geral para substituinte R84. Um radical não-carregado polarmente ou aniônico refere-se a uma cadeia lateral hidrofílica que não é carregada e, respectivamente pH aniônico a pH fisiológico (sendo que ácidos carboxílicos são incluídos), mas que não é repelido por soluções aquosas. Referidas cadeias laterais contêm tipicamente grupos doadores e de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, ácidos carboxílicos e ésteres, aminas primárias e secundárias, tióis, alcoóis, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. Estes grupos podem formar estruturas de ligação de hidrogênio com moléculas de água. Adicionalmente, elas também podem conter grupos receptores e de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, ácidos carboxílicos e carboxilatos, fosfatos ou fosfonatos de alquila ou arila ou aminas terciárias. Aminoácidos não carregados polarmente codificados geneticamente incluem asparagina, cisteína, glutamina, serina e treonina, mas também ácido aspártico e ácido glutâmico.
[0097] Grupo H compreende cadeias laterais de, preferivelmente, aminoácidos (L) em posições opostas da região de filamento β que podem formar uma ligação inter-filamentos. A ligação mais amplamente conhecida é a ponte dissulfeto formada por cisteínas e homo-cisteínas posicionadas em posições opostas do filamento β. Conhece-se vários métodos para formarem ligações dissulfeto incluindo aqueles descritos por:
[0098] J. P. Tam et al. Synthesis 1979, 955-957; Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2a Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984; Ahmed et al. J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482; e Pennington et al., Peptides, páginas 164-166, Giralt e Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990. Da forma mais vantajosa, para o escopo da presente invenção, é possível preparar ligações dissulfeto utilizando-se grupos protetores de acetamidometila (Acm) para cisteína. Uma ligação inter-filamentos bem estabelecida consiste de ligar ornitinas e lisinas, respectivamente, com radicais de ácido glutâmico e aspártico localizados em posições opostas de filamentos β por meio de uma formação de ligação de amida. Grupos protetores preferidos para os grupos amino de cadeia lateral de ornitina e lisina são aliloxicarbonila (Alloc) e alilésteres para ácido aspártico e glutâmico. Finalmente, ligações inter-filamentos também podem ser estabelecidas mediante ligação dos grupos amino de lisina e ornitina localizados em posições opostas de filamentos β com reagentes, como N,N-carbonilimidazol para formar uréias cíclicas.
[0099] Grupo I compreende glicina em que o grupo amino é substituído por cadeias contendo radicais hidrofóbicos ou polar-catiônicos de acordo com a definição geral para substituinte R86. Polar-catiônico refere-se a uma cadeia lateral básica que é protonada a pH fisilógico. Um radical hidrofóbico refere-se a uma cadeia lateral de aminoácido que não é carregada a pH fisiológico e que é repelida por solução aquosa.
[00100] Como indicado anteriormente, posições para ligações inter-filamentos são, se n for 12, posições P4 e P9; e/ou P2 e P11 tomadas em conjunto; se n for 14, posições P2 e P13 e/ou P4 e P11; e, se n for 18, posições P4 e P17 e/ou P6 e P15 e/ou P8 e P13 tomadas em conjunto. Referidas ligações inter-filamentos são conhecidas por estabilizarem as conformações de β-hairpin e, assim, constituem um elemento estrutural importante para o projeto de miméticos de β-hairpin.
[00101] Radicais de aminoácidos mais preferidos na cadeia Z são aqueles derivados de aminoácidos α naturais. Apresenta-se a seguir uma lista de aminoácidos que, ou cujos radicais, são vantajosos para os fins da presente invenção, sendo que as abreviaturas correspondem à prática usual geralmente adotada:
[00102] Outros aminoácidos α que, ou cujos radicais, são vantajosos para os fins da presente invenção incluem:
[00103] Radicais particularmente preferidos para grupo C são:
[00104] Radicais particularmente preferidos para grupo D são:
[00105] Radicais particularmente preferidos para grupo E são:
[00106] Radicais particularmente preferidos para grupo F são:
[00107] Radicais particularmente preferidos para grupo I são:
[00108] Geralmente, a cadeia peptídica Z nos miméticos de β-hairpin da invenção compreende 12, 14 ou 18 radicais de aminoácidos. As posições de P1 a P12 e, respectivamente, em P14, ou P18 de cada radical de aminoácido na cadeia Z são definidos inequivamente como a seguir: P1 representa o primeiro aminoácido na cadeia Z que é acoplado com seu terminal N ao terminal C dos templates (b)-(p), ou do grupo -B-CO- no template (a1), ou do grupo -A-CO- no template (a2), ou do grupo -B-CO-formando o terminal C do template (a3); e P12 e, respectivamente, P14 ou P18 representa o último aminoácido na cadeia Z que é acoplado com seu terminal C relativamente ao teminal N dos templates (b)-(p), ou do grupo -A-CO- no template (a1), ou do grupo -B-CO- no template (a2), ou do grupo -B-CO- formando o terminal N de template (a3). Cada uma das posições de P1 a P12 e, respectivamente, em P14 ou P18 conterá, de preferência, um radical de aminoácido pertencente a um dos tipos acima C D, E, F, I, H, ou de fórmula -A-CO- ou de fórmula -B-CO-, ou sendo Gly, NMeGly, Pro ou Pip como a seguir:
Se n é 12, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 12 da cadeia Z são, de preferência:
- P1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P3: ou de tipo E, de tipo F;
- P4: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly
- P5: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P6: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P7: de tipo E, ou de tipo F;
- P8: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly
- P10: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly; e
- P12: de tipo E ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip; ou
- P4 e P9, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; em P4, P6, P9 isômeros D também são possíveis.
Se n é 12, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 12 da cadeia Z são, de preferência:
- P1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P3: ou de tipo E, de tipo F;
- P4: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly
- P5: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P6: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P7: de tipo E, ou de tipo F;
- P8: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly
- P10: de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly; e
- P12: de tipo E ou de tipo F, ou o radical é Pro ou Pip; ou
- P4 e P9, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; em P4, P6, P9 isômeros D também são possíveis.
[00109] Se n é 12, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 12 são, da forma mais preferível:
- P1: Tyr;
- P2: Arg, Gly;
- P3: Cit;
- P4: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
- P5: Arg;
- P6: Arg, DArg;
- P7: Arg;
- P8: Trp, 2-Nal;
- P9: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
- p10: Tyr;
- P11: Cit, Gly; e
- P12: Lys; ou
- Cys em P4 e P9 formam uma ponte dissulfeto.
Se n é 14, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 14 da cadeia Z são, de preferência:
- P1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly ou Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P3: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P4: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F;
- P5: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo I;
- P6: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P7: de tipo C, ou de tipo D, ou de fórmula -A-CO-, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P8: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo I, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9: de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo I, ou o radical é Pro ou Pip;
- P10: de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C;
- P11: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de tipo E;
- P12: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P13: de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo I, ou o radical é Gly ou NMeGly; e
- P14: ou de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo C; ou
- P2 e P13 e/ou P4 e P11, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; em P4, P7, P8 ou P11 isômeros D sendo possíveis; com a condição de que
- o radical de aminoácido em P1 seja Gly ou NMeGly ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P2 seja de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P3 seja de tipo F, ou que ele seja Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 seja de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P5 seja de tipo F, ou de tipo I; e/ou
- o radical de aminoácido em P6 seja de tipo C, ou de tipo D, ou que ele seja NMeGly ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P7 seja de tipo C, ou de tipo D, ou que ele seja NMeGly, Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P8 seja de tipo D, ou de tipo I, ou ele seja Pro ou Pip e/ou
- o radical de aminoácido em P9 seja de tipo F, ou de tipo I, ou ele seja Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P10 seja de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 seja de tipo C; e/ou
- o radical de aminoácido em P12 seja de tipo C, ou de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P13 seja de tipo F, ou ele seja Gly ou NMeGly; e/ou
- P4 e P11, tomados em conjunto, formem um grupo de tipo H; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 seja um isômero D; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 seja um isômero D.
Se n é 14, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 14 são, da forma mais preferível:
- P1: Tyr, Gln, Arg, His, Ile, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip;
- P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla;
- P3: Cit; Arg, His, Ile, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val;
- 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr;
- P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu;
- P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G;
- P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala;
- P7: DPro, Pro, Gly, Val;
- P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, Isorn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro;
- P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro;
- P10: 2-Nal, Trp, Tyr;
- P11: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg;
- P12: Tyr, Cit;
- P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; e
- P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK; com a condição de que
- o radical de aminoácido em P1 seja Pip ou Gly; e ou
- o radical de aminoácido em P3 seja Glu, Asn, Asp, Thr, ou Gln; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 seja Cys, Ser, ou Glu; e/ou
- o radical de aminoácido em P5 seja Ser ou (EA)G; e/ou
- o radical de aminoácido em P6 seja Phe, Val, ou Ala; e/ou
- o radical de aminoácido em P7 seja Val, Pro, ou DPro; e/ou
- o radical de aminoácido em P8 seja Tyr, Trp, 4F-Phe, 4-PyrAla, (Im)G, His ou DPro; e/ou
- o radical de aminoácido em P9 seja (EA)G; e/ou
- o aminoácido em P10 seja Val ou t-BuG; e/ou
- o radical de aminoácido em P12 seja Tyr ou Cit; e/ou
- o radical de aminoácido em P13 seja Glu, Gln, Asp, Asn, Ser, Thr, Cys, ou NMeGly; e/ou
- Cys em P4 e P11 forme uma ponte dissulfeto; e/ou
- Glu em P4 e Dab em P11 forme uma ponte lactama; e/ou
- Dab em P4 e Glu em P11 formem uma ponte lactama.
- P1: Tyr;
- P2: Arg, Gly;
- P3: Cit;
- P4: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
- P5: Arg;
- P6: Arg, DArg;
- P7: Arg;
- P8: Trp, 2-Nal;
- P9: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
- p10: Tyr;
- P11: Cit, Gly; e
- P12: Lys; ou
- Cys em P4 e P9 formam uma ponte dissulfeto.
Se n é 14, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 14 da cadeia Z são, de preferência:
- P1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly ou Pro ou Pip;
- P2: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P3: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C, ou o radical é Pro ou Pip;
- P4: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F;
- P5: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo I;
- P6: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P7: de tipo C, ou de tipo D, ou de fórmula -A-CO-, ou o radical é Gly, NMeGly, Pro ou Pip;
- P8: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo I, ou o radical é Pro ou Pip;
- P9: de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo I, ou o radical é Pro ou Pip;
- P10: de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C;
- P11: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de tipo E;
- P12: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F;
- P13: de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo I, ou o radical é Gly ou NMeGly; e
- P14: ou de tipo F, ou de tipo E, ou de tipo C; ou
- P2 e P13 e/ou P4 e P11, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H; em P4, P7, P8 ou P11 isômeros D sendo possíveis; com a condição de que
- o radical de aminoácido em P1 seja Gly ou NMeGly ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P2 seja de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P3 seja de tipo F, ou que ele seja Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 seja de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P5 seja de tipo F, ou de tipo I; e/ou
- o radical de aminoácido em P6 seja de tipo C, ou de tipo D, ou que ele seja NMeGly ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P7 seja de tipo C, ou de tipo D, ou que ele seja NMeGly, Pro ou Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P8 seja de tipo D, ou de tipo I, ou ele seja Pro ou Pip e/ou
- o radical de aminoácido em P9 seja de tipo F, ou de tipo I, ou ele seja Pip; e/ou
- o radical de aminoácido em P10 seja de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 seja de tipo C; e/ou
- o radical de aminoácido em P12 seja de tipo C, ou de tipo F; e/ou
- o radical de aminoácido em P13 seja de tipo F, ou ele seja Gly ou NMeGly; e/ou
- P4 e P11, tomados em conjunto, formem um grupo de tipo H; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 seja um isômero D; e/ou
- o radical de aminoácido em P11 seja um isômero D.
Se n é 14, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 14 são, da forma mais preferível:
- P1: Tyr, Gln, Arg, His, Ile, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip;
- P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla;
- P3: Cit; Arg, His, Ile, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val;
- 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr;
- P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu;
- P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G;
- P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala;
- P7: DPro, Pro, Gly, Val;
- P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, Isorn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro;
- P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro;
- P10: 2-Nal, Trp, Tyr;
- P11: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg;
- P12: Tyr, Cit;
- P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; e
- P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK; com a condição de que
- o radical de aminoácido em P1 seja Pip ou Gly; e ou
- o radical de aminoácido em P3 seja Glu, Asn, Asp, Thr, ou Gln; e/ou
- o radical de aminoácido em P4 seja Cys, Ser, ou Glu; e/ou
- o radical de aminoácido em P5 seja Ser ou (EA)G; e/ou
- o radical de aminoácido em P6 seja Phe, Val, ou Ala; e/ou
- o radical de aminoácido em P7 seja Val, Pro, ou DPro; e/ou
- o radical de aminoácido em P8 seja Tyr, Trp, 4F-Phe, 4-PyrAla, (Im)G, His ou DPro; e/ou
- o radical de aminoácido em P9 seja (EA)G; e/ou
- o aminoácido em P10 seja Val ou t-BuG; e/ou
- o radical de aminoácido em P12 seja Tyr ou Cit; e/ou
- o radical de aminoácido em P13 seja Glu, Gln, Asp, Asn, Ser, Thr, Cys, ou NMeGly; e/ou
- Cys em P4 e P11 forme uma ponte dissulfeto; e/ou
- Glu em P4 e Dab em P11 forme uma ponte lactama; e/ou
- Dab em P4 e Glu em P11 formem uma ponte lactama.
[00110] Se n é 18, os radicais de aminoácidos na posição 1-18 são, de preferência:
- P1: de tipo D, ou de tipo E;
- P2: de tipo E, ou de tipo F;
- P3: de tipo C, ou de tipo D;
- P4: de tipo E, ou de tipo F;
- P5: de tipo D, ou de tipo E;
- P6:de tipo E, ou de tipo F;
- P7: de tipo E, ou de tipo F;
- P8: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P9: de tipo D;
- P10: de tipo E, ou de fórmula -A1-A69-CO-, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo E, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly NMeGly, Pro ou Pip;
- P12: de tipo D;
- P13: de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P14: de tipo C, ou de tipo D;
- P15: de tipo E, ou de tipo F;
- P16: de tipo E ou de tipo F;
- P17: de tipo E, ou de tipo F; e
- P18: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F; ou
- P4 e P17 e/ou P6 e P15 e/ou P8 e P13, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H;
- em P10, P11 e P12 isômeros D também são possíveis.
- P1: de tipo D, ou de tipo E;
- P2: de tipo E, ou de tipo F;
- P3: de tipo C, ou de tipo D;
- P4: de tipo E, ou de tipo F;
- P5: de tipo D, ou de tipo E;
- P6:de tipo E, ou de tipo F;
- P7: de tipo E, ou de tipo F;
- P8: de tipo E, ou de tipo F, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P9: de tipo D;
- P10: de tipo E, ou de fórmula -A1-A69-CO-, ou o radical é Pro ou Pip;
- P11: de tipo E, ou de fórmula -B-CO-, ou o radical é Gly NMeGly, Pro ou Pip;
- P12: de tipo D;
- P13: de tipo F, ou de tipo E, ou o radical é Gly ou NMeGly;
- P14: de tipo C, ou de tipo D;
- P15: de tipo E, ou de tipo F;
- P16: de tipo E ou de tipo F;
- P17: de tipo E, ou de tipo F; e
- P18: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F; ou
- P4 e P17 e/ou P6 e P15 e/ou P8 e P13, tomados em conjunto, formam um grupo de tipo H;
- em P10, P11 e P12 isômeros D também são possíveis.
[00111] Se n é 18, os radicais de aminoácidos α nas posições de 1 a 18 são, da forma mais preferível:
- P1: Arg;
- P2: Arg;
- P3: 2-Nal, Trp, Tyr;
- P4: Cys;
- P5: Tyr;
- P6: Cit, Gln, Arg;
- P7: Lys;
- P8: Cys, Gly;
- P9: Tyr;
- P10: Lys, DLys, DPro;
- P11: Gly, Pro, DPro;
- P12: Tyr;
- P13: Cys, Gly;
- P14: Tyr;
- P15: Arg;
- P16: Cit, Thr, Lys;
- P17: Cys; e
- P18: Arg; ou
- Cys em P4 e P17 e/ou em P8 e P13 formam uma ponte dissulfeto.
- P1: Arg;
- P2: Arg;
- P3: 2-Nal, Trp, Tyr;
- P4: Cys;
- P5: Tyr;
- P6: Cit, Gln, Arg;
- P7: Lys;
- P8: Cys, Gly;
- P9: Tyr;
- P10: Lys, DLys, DPro;
- P11: Gly, Pro, DPro;
- P12: Tyr;
- P13: Cys, Gly;
- P14: Tyr;
- P15: Arg;
- P16: Cit, Thr, Lys;
- P17: Cys; e
- P18: Arg; ou
- Cys em P4 e P17 e/ou em P8 e P13 formam uma ponte dissulfeto.
[00112] Peptidomiméticos β particularmente preferidos da invenção incluem aqueles descritos nos Exemplos 21, 22, 38, 45, 51, 52 53, 55, 56, 60, 61, 68, 75, 84, 85, 87, 101, 102, 105, 110, 120, 132, 147, 151, 152 e 160.
[00113] Os processos da invenção podem ser realizados de maneira vantajosa como sínteses de conjunto paralelo dando bibliotecas de peptidomiméticos de β-hairpin fixados a template da fórmula geral I acima. Referida sínteses paralelas permitem obter-se conjuntos de numerosos compostos (normalmente de 24 a 192, tipicamente 96) compostos de fórmula geral I com altos rendimentos e purezas definidas, minimizando a formação de suprodutos diméricos e poliméricos. A escolha apropriada do suporte sólido funcionalizado (i.e. suporte sólido mais molécula ligante), templates e sítio de ciclização desempenham, portanto, papéis-chave.
[00114] O suporte sólido funcionalizado é derivado vantajosamente de poliestireno reticulado com, de preferência, 1-5 % de divinilbenzeno; poliestireno revestido com espaçadores de polietilenoglicol (TentagelR); e resinas de poliacrilamida (ver também Obrecht, D.; Villalgordo, J.M., "Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).
[00115] O suporte sólido é funcionalizado com um ligante, i.e. uma molécula espaçadora bifuncional que contém, numa extremidade, um grupo de ancoragem para fixação ao suporte sólido e, na outra extremidade, utiliza-se um grupo funcional clivável seletivamente para as subseqüentes transformações químicas e procedimentos de clivagem. Para os fins da presente invenção utiliza-se dois tipos de ligantes:
[00116] Ligantes de tipo 1 são projetados para liberarem o grupo amida em condições ácidas (Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Ligantes deste tipo formam amidas do grupo carboxila dos aminoácidos; exemplos de resinas funcionalizadas pou Referidas estruturas ligantes incluem resina 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido) aminometil]PS, resina 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil) fenoxiacetamido) aminometil]-4-metilbenzidrilamina PS (amida de Rink MBHA resina PS), e resina de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido)aminometil]benzidrilamina PS (amida de Rink BHA resian PS). De preferência, o suporte é derivado de poliestireno reticulado com, da forma mais preferível, 1-5 % de divinilbenzeno e funcionalizado com o ligante 4-(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil) fenoxiacetamido).
[00117] Ligantes de tipo 2 são designados para eventual liberação do grupo carboxila em condições ácidas. Ligantes deste tipo formam ésteres lábeis para ácidos com o carboxila grupo dos aminoácidos, usualmente benzila com labilidade para ácido, benzidrila e ésteres de tritila; exemplos de estruturas ligantes do tipo referido incluem 2-metóxi-4-hidroximetilfenóxi (ligante SasrinR), 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenóxi (ligante de Rink), ácido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenóxi)butírico (ligante HMPB), tritila e 2-clorotritila. De preferência, o suporte é derivado de poliestireno reticulado com, da forma mais preferível 1-5 % de divinilbenzeno e funcionalizado com o ligante de 2-clorotritila.
[00118] Quando realizados como sínteses de conjuntos paralelos, os processos da invenção podem ser realizados vantajosamente como descrito aqui abaixo, porém aqueles versados na arte perceberão imediatamente como estes procedimentos deverão ser modificados no caso de se desejar sintetizar um composto simples da fórmula I acima.
[00119] Uma quantidade de vasos de reação (normalmente de 24 a 192, tipicamente 96) igual ao número total de compostos a serem sintetizados pelo método paralelo é carregada com de 25 a 1000 mg, de preferência 100 mg, do suporte sólido funcionalizado apropriado, de preferência de 1 a 3 % de poliestireno reticulado ou resina Tentagel.
[00120] O solvente a ser usado precisa ser capaz de intumescer a resina e inclui, embora sem limitação, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano, tolueno, tetraidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), álcool de isopropila e análogos. Misturas de solventes contendo, como pelo menos um componente, um solvente polar (p. ex. 20 % de TFE/DCM, 35 % de THF/NMP) são benéficas para assegurar alta reatividade e solvatação das cadeias peptídicas ligadas a resina (Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).
[00121] Com o desenvolvimento de vários ligantes que liberam o grupo ácido carboxílico C-terminal em condições ácidas brandas, não afetando grupos com labilidade a ácidos que protegem grupos funcionais na cadeia(s) lateral, realizou-se consideráveis progressos na síntese de fragmentos de peptídeos protegidos. O ligante derivado de álcool de 2-metóxi-4-hidroxibenzila (ligante SasrinR, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) é clivável com ácido trifluoroacético diluído (0,5-1 % de TFA em DCM) e é estável relativamente a condições de desproteção de Fmoc durante a síntese peptídica, sendo que grupos protetores adicionais baseados em Boc/tBu são compatíveis com este esquema de proteção. Outros ligantes que são vantajosos para o processo da invenção incluem o ligante 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenóxi super-lábil a ácido (ligante de Rink, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), sendo que a remoção do peptídeo requer 10 % de ácido acético em DCM ou 0,2 % de ácido trifluoroacético em DCM; o ligante derivado d ácido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenóxi)butírico (ligante de HMPB, Florsheimer & Riniker, Peptides 1991, 1990 131) que também é clivado com 1 % de TFA/DCM de forma a proporcionar um fragmento de peptídeo contendo todos os grupos protetores de cadeia lateral com labilidade a ácido; e, adicionalmente, o ligante de cloreto de 2-clorotritila (Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946), que permite o destacamento do peptídeo utilizando-se uma mistura de ácido acético glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante 30 min.
[00122] Grupos protetores vantajosos para aminoácidos e, respectivamente, para seus radicais são, por exemplo,
- para o grupo amino (como está presente, p. ex., também na cadeia lateral de lisina)
- para o grupo carboxila (como está presente, por exemplo, também na cadeia lateral de ácido aspártico e glutâmico) por meio de conversão a ésteres com os componentes álcool
- para o grupo guanidino (como está presente, p. ex., na cadeia lateral de arginina)
- para o grupo hidróxi (como está presente, p. ex., na cadeia lateral de treonina e serina)
- e para o grupo mercapto (como está presente, p. ex., na cadeia lateral de cisteína)
- para o grupo amino (como está presente, p. ex., também na cadeia lateral de lisina)
[00123] Os derivados de aminoácido protegidos com 9-fluorenilmetoxicarbonila-(Fmoc) são utilizados, de preferência, como os blocos construtivos para a construção dos miméticos de alça em β-hairpin fixados a template de fórmula I. Para a desproteção, i.e. remoção por clivagem do grupo Fmoc, pode-se utilizar 20 % de piperidina em DMF ou 2 % de DBU/2 % de piperidina em DMF.
[00124] Derivados de glicina substituídos em N (tipo I) usados como blocos construtivos para a construção de determinados compostos de fórmula I são derivados de derivados de aminoácidos protegidos com 9-fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc) ou, alternativamente, construídos em duas etapas a partir de precursores de glicina contendo grupo de saída, como ácido bromo, cloro ou iodo acético, e blocos construtivos apropriados de amina primária NH2-R86. A primeira etapa de síntese consiste da fixação do agente acetilador contendo grupo de saída, como ácido bromo acético, no intermediário ligado a resina por meio da formação da ligação amida. A segunda etapa - o deslocamento nucleofílico - é realizada utilizando-se os blocos construtivos de amina primária, sendo que os radicais são protegidos, se necessário com grupos conforme descritos acima para cadeias laterais of aminoácidos.
[00125] Para a incorporação dos derivados de glicina substituídos em N como blocos construtivos nos miméticos de alça de β-hairpin fixados a template utiliza-se o procedimento geral de síntese para montagem dos miméticos de hairpin como descrito aqui.
[00126] A quantidade do reagente, i.e. do derivado de aminoácido, é usualmente de 1 a 20 equivalentes com base nos miliequivalentes por grama (meq/g) de carregamento do suporte sólido funcionalizado (tipicamente de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) pesado originalmente no tubo de reação. É possível utilizar equivalentes de reagentes adicionais, se necessário, para conduzir a reação ao seu completamento em um período razoável. Os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e o coletor, são reinseridos no bloco de reservatório e o aparelho é apertado. Inicia-se passagem de fluxo de gás através do coletor para proporcionar um ambiente controlado, por exemplo, nitrogênio, argônio, ar e análogos. O fluxo de gás também pode ser aquecido antes do fluxo através do coletor. Aquecimento ou resfriamento dos poços de reação é obtido por meio de aquecimento do bloco de reação ou de resfriamento externo com isopropanol/gelo seco e análogos para proporcionar as reações sintéticas desejadas. Cria-se agitação por meio de sacudimento ou agitação magnética (no interior do tubo de reação). As estações de trabalho preferidas (embora sem limitação às listadas) são estação Combi-chem Labsource's e sintetizador MultiSyn Tech's-Syro.
[00127] Formação de ligação de amida requer a ativação do grupo α-carboxila para a etapa de acilação. Quando esta ativação é realizada com as carbodiimidas comumente utilizadas, como dicicloexilcarbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77,1067-1068) ou diisopropilcarbodiimida (DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342), a dicicloexiluréia e diisopropiluréia resultante é insolúvel e, respectivamente, solúvel nos solventes geralmente utilizados. Em uma variação do método da carbodiimida inclui-se 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798) como um aditivo para a mistura de acoplamento. HOBt previne desidratação, suprime racemização dos aminoácidos ativados e atua como um catalisador para aperfeiçoar as reações lentas de acoplamento. Determinados reagentes de fosfônio tem sido usados como reagentes de acoplamento direto, como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751752), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (Py-BOP, Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), ou tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il-)1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) ou hexafluorofosfato (HBTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 19271930); estes reagentes de fosfônio também são vantajosos para a formação in situ de ésteres de HOBt com os derivados de aminoácidos protegidos. Mais recentemente, também é possível utilizar reagentes de acoplamento azida de difenoxifosforila (DPPA) ou tetrafluoroborato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TATU) ou hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU)/7-aza-1-hidróxi benzotriazol (HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281) também foram usados como reagentes de acoplamento.
[00128] Devido ao fato de que reações de acoplamento quase quantitativas são essenciais, é desejável contar com evidência experimental para completamento das reações. O teste de ninidrina (Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595), onde uma resposta colorimétrica positiva a uma fração do peptídeo ligado a resina indica qualitativamente a presença da amina primária, pode ser realizado de maneira fácil e rápida após cada etapa de acoplamento. Química à base de Fmoc permite a detecção espectrofotométrica do cromóforo de Fmoc quando o mesmo é liberado com a base (Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42).
[00129] O intermediário ligado a resina no interior de cada tubo de reação é lavado removendo-se o excesso de reagentes retidos, de solventes, e de subprodutos por meio de exposição repetida a solvente(s) puro(s) por meio de um dos métodos a seguir:
- 1) Os poços de reação são enchidos com solvente (de preferência 5 ml), os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e coletor, são imersos e agitados durante de 5 a 300 minutos, de preferência 15 minutos, e drenados por gravidade, seguido de pressão de gás aplicada através da entrada do coletor (enquanto se fecha a saída) para expelir o solvente;
- 2) O coletor é removido do bloco de suporte, frações de solvente (de preferência 5 ml) são fornecidas pelo topo dos tubos de reação e drenadas por gravidade através de um filtro para um vaso receptor, como um tubo de ensaio ou um frasco.
[00130] Ambos os procedimentos de lavagem acima são repetidos até cerca de 50 vezes (de preferência, cerca de 10 vezes), monitorando-se a eficiência de remoção de reagente, solvente, e subproduto por meio de métodos, como TLC, GC, ou inspeção das lavagens.
[00131] O procedimento descrito acima que consiste de reagir o composto ligado-a-resina com reagentes nos poços de reação, seguido de remoção do excesso de reagentes, subprodutos, e solventes é repetido com cada transformação sucessiva até se obter o peptídeo linear totalmente protegido, ligado a resina, final.
[00132] Antes que este peptídeo linear totalmente protegido seja destacado do suporte sólido, é possível, se desejado, desproteger seletivamente um ou vários grupos funcionais protegidos presentes na molécula e substituir apropriadamente o grupo(s) reativos assim liberado(s). Para tal fim, o grupo(s) funcional em questão precisa ser protegido inicialmente com um grupo protetor que pode ser removido seletivamente sem afetar os grupos protetores restantes presentes. Alloc (aliloxicarbonila) é um exemplo de um grupo protetor de amino do tipo referido que pode ser removido seletivamente, p. ex. com Pd° e fenilsilano em CH2Cl2; sem afetar os grupos protetores restantes, como Fmoc, presentes na molécula. O grupo reativo assim liberado pode então ser tratado com um agente apropriado para introduzir o substituinte desejado. Assim, por exemplo, um grupo amino pode ser acilado com o auxílio de um agente acilador correspondente ao substituinte acila a ser introduzido. Para a formação dos aminoácidos peg-ilados, como IPegK, ou SPegK, aplica-se, de preferência, uma solução de 5 equivalentes de HATU (N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio) em DMF seco e uma solução de 10 equivalentes de DIPEA (Diisopropila etailamina) em DMF seco e 5 equivalentes de ácido 2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi] acético (lPeg) e, respectivamente, ácido 2-(2-metoxietóxi)acético (sPeg), no grupo amino liberado da cadeia lateral de aminoácido durante 3 h. O procedimento é repetido em seguida durante mais 3 h com uma solução fresca de reagentes após filtrar e lavar a resina.
[00133] Antes que este peptídeo linear totalmente protegido seja destacado do suporte sólido, também é possível, se desejado, formar (uma) ligação inter-filamentos(s) entre cadeias laterais de radicais de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β.
[00134] Ligações inter-filamentos e sua formação já foram discutidas acima, em conexão com as explicações apresentadas com relação a grupos do tipo H que podem, por exemplo, ser pontes dissulfeto formadas por meio de radicais cisteína e homocisteína em posições opostas do filamento β; ou pontes lactama formadas por meio de radicais de ácido glutâmico e aspártico que ligam ornitina e, respectivamente, radicais lisina, ou por meio de radicais de ácido glutâmico que ligam radicais de ácido 2,4-diaminobutírico localizados em posições opostas do filamento β, por meio de formação de ligação de amida. A formação de referidas ligações inter-filamentos pode ser realizada por meio de métodos bem conhecidos na arte.
[00135] Para a formação de pontes dissulfeto aplica-se, de preferência, uma solução de 10 equivalentes de solução de iodo em DMF ou em uma mistura de CH2Cl2 /MeOH durante 1,5 h que é repetida durante 3 h com uma solução fresca de iodo após filtração da solução de iodo, ou em uma mistura de DMSO e solução de ácido acético, tamponada com 5 % com NaHCO3 a pH 5-6 durante 4 h, ou em água após ser ajustada a pH 8 com solução de hidróxido de amônio por meio de agitação durante 24 h, ou em uma solução de NMP e tri-n- butilfosfino (de preferência 50 eq.).
[00136] Para a formação de pontes lactama aplica-se, de preferência, durante 16 horas uma solução de 2 equivalentes de HATU (N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1 -ilmetileno]-N-metilmetanamínio) em DMF seco e uma solução de 4 equivalentes de DIPEA (Diisopropil etailamina) em DMF seco.
[00137] Destacamento do peptídeo linear totalmente protegido do suporte sólido é obtido por meio de imersão dos tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e coletor, em poços de reação contendo uma solução do reagente de clivagem (de preferência de 3 a 5 ml). Fluxo de gás, controle de temperatura, agitação, e monitoração da reação são implementados como descrito acima e como desejado para efetuar a reação de destacamento. Os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e coletor, são desmontados do bloco de reservatório e elevados acima do nível da solução, porém abaixo da borda superior dos poços de reação, e aplica-se pressão de gás pela entrada do coletor (enquanto se fecha a saída) para expelir de forma eficiente a solução de produto final para os poços de reservatório. A resina remanescente nos tubos de reação é então lavada de 2 a 5 vezes, como acima, com de 3 a 5 ml de um solvente apropriado para extrair (remover por lavagem) a maior quantidade possível de produto destacado. As soluções de produto assim obtidas são combinadas, tomando-se cuidado para evitar misturação cruzada. As soluções/extratos individuais são então manipulados conforme necessário para isolar os compostos finais. Manipulações típicas incluem, embora sem limitação, evaporação, concentração, extração líquido/líquido, acidificação, basificação, neutralização ou reações adicionais em solução.
[00138] As soluções contendo derivados de peptídeo linear totalmente protegido que foram clivadas do suporte sólido e neutralizadas com uma base, são evaporadas. Realiza-se então ciclização em solução utilizando-se solventes, como DCM, DMF, dioxano, THF e análogos. É possível utilizar para a ciclização vários reagentes de acoplamento que foram mencionados previamente. A duração da ciclização é de cerca de 6-48 horas, de preferência de cerca de 16 horas. O progresso da reação é acompanhado, p. ex. por meio de cromatografia líquida de alto desempenho de fase invertida RP-HPLC. Em seguida, o solvente é removido por meio de evaporação, o derivado de peptídeo cíclico totalmente protegido é dissolvido em um solvente que não é miscível com água, como DCM, e a solução é extraída com água ou uma mistura de solventes miscíeis em água, para remover qualquer excesso de reagente de acoplamento.
[00139] Alternativamente, o destacamento e a desproteção completa do peptídeo totalmente protegido do suporte sólido pode ser realizado manualmente em vasos de vidro.
[00140] Finalmente, o derivado de peptídeo totalmente protegido é tratado com 95 % de TFA, 2,5 % de H2O, 2,5 % de TIS ou outra combinação de aglutinadores para se realizar a clivagem de grupos protetores. O tempo da reação de clivagem é usualmente de 30 minutos a 12 horas, de preferência de cerca de 2,5 horas. Os voláteis são evaporados à secura e o peptídeo bruto é dissolvido em 20 % de AcOH em água e extraído com éter de isopropila ou outros solventes que são adequados para isto. A camada aquosa é coletada e evaporada à secura, e o derivado de peptídeo cíclico totalmente protegido de fórmula I é obtido como produto final. Dependendo de sua pureza, este derivado de peptídeo pode ser usado diretamente para ensaios biológicos, ou ele precisa ser purificado adicionalmente, por exemplo por meio de HPLC preparativa.
[00141] Como mencionado previamente, após isto é possível, se desejado, converter um produto totalmente desprotegido de fórmula I assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido ao composto livre de fórmula I correspondente ou a um sal diferente, farmaceuticamente aceitável. Qualquer uma destas operações pode ser realizada por meio de métodos bem conhecidos na arte.
[00142] Os materiais de partida de template de fórmula II usados nos processos da invenção, materiais de pré-partida para os mesmos, e a preparação destes materiais de partida e de pré-partida é descrita no Pedido Internacional PCT/EP02/01711 dos mesmos requerentes, publicado como WO 02/070547 A1.
[00143] Os materiai de partida de fórmula H2NR86 são conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos que são bem conhecidos na arte.
[00144] Os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser usados numa ampla faixa de aplicações para prevenir infecções com HIV em indivíduos saudáveis e desacelerar ou interromper a progressão viral em pacientes infectados, ou onde câncer é mediado, ou resultante da atividade de receptor CXCR4, ou onde doenças imunológicas são mediadas, ou resultantes da atividade de receptor CXCR4, ou os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser usados para tratar imunossupressão, ou eles podem ser usados durante coletas de aferese de células-tronco do sangue periférico.
[00145] Os peptidomiméticos de β-hairpin podem ser administrados per se ou podem ser aplicados como uma formulação apropriada juntamente com veículos, diluentes ou excipientes bem conhecidos na arte.
[00146] Quando usados para tratar ou prevenir infecções com HIV ou câncer, como câncer de mama, câncer do cérebro, câncer da próstata, câncer do pulmão, câncer do rim, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer ovariano, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, câncer pancreático, melanoma, angiogênese, e tecidos hematopoiéticos; ou distúrbios inflamatórios, como asma, rinite alérgica, doenças de hipersensibilidade do pulmão, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade de tipo retardado, doença intersticial do pulmão (ILD), fibrose pulmonar idiopática, ILD associada com artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso, espondilite anquilosante, esclerose sistêmica, síndrome de Sjogren, anafilaxia sistêmica, ou respostas de hipersensibilidade, alergias a drogas, artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus sistêmico eritematoso, myasthenia gravis, diabetes de início juvenil, glomerulonefrite, troidite autoimune, rejeição de enxerto, incluindo rejeição de enxerto alogênico ou doença do enxerto-versus-hospedeiro, doenças do intestino inflamatório, dermatoses inflamatórias; ou para tratar imunossupressão, incluindo imunossupressão induzida por meio de quimioterapia, terapia de radição ou rejeção de enxerto/transplante, os peptidomiméticos de β-hairpin podem ser administrados de forma simples, como misturas de vários peptidomiméticos de β-hairpin, em combinação com outros agentes anti-HIV, ou agentes antimicrobianos ou agentes anti-câncer ou agentes antiinflamatórios, ou em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Os peptidomiméticos de β-hairpin podem ser administrados per se ou como composições farmacêuticas.
[00147] Composições farmacêuticas compreendendo peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, preparação de tabletes revestidos, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. Composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional utilizando-se um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos peptidomiméticos de β-hairpin ativos a preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Formulação apropriada depende do método de administração selecionado.
[00148] Para administração tópica os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados como soluções, géis, ungüentos, cremes, suspensões, etc. como é de conhecimento comum na arte.
[00149] Formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para administração por meio de injeção, p. ex. administração subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, e também aquelas projetadas para administração transdérmica, oral ou pulmonar.
[00150] Para injeções, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados em soluções adequadas, de preferência em tamponantes fisiologicamente compatíveis, como solução de Hink, solução de Ringer, ou tamponante de solução salina fisiológica. As soluções podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. Alternativamente, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem encontrar-se em forma de pó para combinação com um veículo apropriado, p. ex. água estéril isenta de pirógeno, antes do uso.
[00151] Para administração transmucosal, utiliza-se na formulação penetrantes apropriados para que a barreira seja permeada, como é de conhecimento comum.
[00152] Para administração oral, os compostos podem ser formulados facilmente combinando-se os peptidomiméticos de β-hairpin com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na arte. Referidos veículos permitem que os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção sejam formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões etc., para ingestão oral por parte de um paciente a ser tratado. Para formulações orais, como por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, excipientes vantajosos incluem cargas, como açúcares, como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose, como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulação; e agentes de ligação.
Se desejado, é possível adicionar agentes desintegrantes, como polivinilpirrolidonas reticuladas, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Se desejado, formas de dosagem sólida podem ser revestidas com açúcar ou revestidas entericamente com o emprego de técnicas convencionais.
Se desejado, é possível adicionar agentes desintegrantes, como polivinilpirrolidonas reticuladas, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Se desejado, formas de dosagem sólida podem ser revestidas com açúcar ou revestidas entericamente com o emprego de técnicas convencionais.
[00153] Para preparações líquidas orais, como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos, excipientes ou diluentes vantajosos incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, etc. Adicionalmente, é possível utilizar agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e análogos.
[00154] Para administração bucal, a composição pode ter a forma de tabletes, losangos, etc. formulados como usualmente.
[00155] Para administração por inalação, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção são fornecidos convenientemente em forma de um spray em aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de um propelente vantajoso, p. ex. diclorodifluorometano, tricloroflurometano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando-se uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de, p. ex., gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó dos peptidomiméticos de β-hairpin da invenção e uma base em pó apropriada, como lactose ou amido.
[00156] Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais, como supositórios, em conjunto com bases apropriadas para supositórios, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00157] Adicionalmente às formulações descritas previamente, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção também podem ser formulados como preparações de depósito.
[00158] Formulações de ação prolongada do tipo referido podem ser administradas por meio de implantação (p. ex. subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por meio de injeção intramuscular. Para a fabricação de referidas preparações de depósito, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos vantajosos (p. ex. como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou como sais parcamente solúveis.
[00159] Adicionalmente, é possível empregar outros sistemas de fornecimento farmacêutico, como liposomas e emulsões bem conhecidas na arte. Também é possível empregar determinados solventes orgânicos, como sulfóxido de dimetila. Adicionalmente, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser fornecidos utilizando-se um sistema de liberação sustentada, como matrizes semi-permeáveis de polímeros sólidos contendo o agente terapêutico. Diversos materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles versados na arte. Dependendo de sua natureza química, cápsulas de liberação sustentada podem liberar os compostos durante algumas poucas semanas até acima de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do agente terapêutico, é possível empregar estratégias adicionais para estabilização de proteína.
[00160] Como os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem conter radicais carregados, eles podem ser incluídos em qualquer uma das formulações descritas acima tais quais ou como sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros solventes próticos do que as formas livres correspondentes.
[00161] Os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção, ou composições do mesmas, serão utilizadas geralmente numa quantidade efetiva para se atingir o objetivo intencionado. Deve-se compreender que a quantidade usada dependerá de uma aplicação particular.
[00162] No caso de administração tópica para tratar ou prevenir infecções com HIV é possível determinar uma dose terapeuticamente efetiva utilizando-se, por exemplo, os ensaios in vitro proporcionados nos exemplos. O tratamento pode ser aplicado enquanto a infecção com HIV é visível, ou mesmo quando não é visível. Alguém com prática ordinária na arte será capaz de determinar quantidades terapeuticamente efetivas para tratar infecções com HIV tópicas sem experimentação indevida.
[00163] Para administração sistêmica, uma dose terapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, é possível formular uma dose em templates animais de forma a se obter uma faixa de concentração circulante de peptidomimético de β-hairpin que inclui a IC50 como determinada na cultura de células (i.e. a concentração de um composto de teste que é letal para 50 % de uma cultura de células). Referida informação pode ser usada para se determinar mais precisamente doses úteis em humanos.
[00164] Doses iniciais também podem ser determinadas a partir de dados in vivo, p. ex. templates animais, utilizando-se técnicas que são bem conhecidas na arte. Alguém com prática ordinária na arte poderia otimizar facilmente a administração a humanos com base em dados obtidos de animais.
[00165] Quantidades de dosagens para aplicações como agentes anti-HIV podem ser ajustadas individualmente para proporcionar níveis de plasma dos peptidomiméticos de β-hairpin da invenção que são suficientes para manter o efeito terapêutico. Níveis séricos terapeuticamente efetivos podem ser obtidos mediante administração de doses múltiplas a cada dia.
[00166] Em casos de administração local ou de absorção seletiva, a concentração local efetiva dos peptidomiméticos de β-hairpin da invenção pode não relacionar-se com a concentração de plasma. Alguém com prática na arte será capaz de otimizar dosagens terapeuticamente efetivas sem experimentação indevida.
[00167] A quantidade de peptidomiméticos de β-hairpin administrada dependerá evidentemente do sujeito que está sendo tratado, do peso do sujeito, da gravidade do acometimento, da maneira de administração e da avaliação do médico prescribente.
[00168] A terapia anti-HIV pode ser repetida intermitentemente enquanto infecções são detectáveis ou mesmo quando elas não são detectáveis. A terapia pode ser proporcionada sozinha ou em combinação com outras drogas, como por exemplo outros agentes anti-HIV ou agentes anti-câncer, ou outros agentes antimicrobianos.
[00169] Normalmente, uma dose terapeuticamente efetiva dos peptidomiméticos de β-hairpin aqui descritos proporcionará efeito terapêutico sem causar toxicidade substancial.
[00170] Toxicidade dos peptidomiméticos de β-hairpin da invenção pode ser determinada por meio de procedimentos farmacêuticos convencionais em culturas de células ou em animais experimentais, p. ex., mediante determinação da LD50 (a dose letal para 50 % da população) ou da LD100 (a dose letal para 100 % da população). A relação de dosagem entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Compostos que apresentam altos índices terapêuticos são preferidos. Os dados obtidos destes ensaios de culturas de células e de estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que não é tóxica para uso em humanos. A dosagem dos peptidomiméticos de β-hairpin da invenção situa-se, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a dose efetiva com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro da faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A formulação, a via de administração e a dose exatas podem ser selecionadas pelo médico responsável considerando a condição do paciente (ver, p. ex. Fingl et al. 1975, em: The Pharmacological Basis of Therapeutics, capítulo 1, p. 1)
[00171] Os Exemplos a seguir ilustram a invenção de maneira mais detalhada, mas não devem limitar de qualquer forma a sua abrangência da.
[00172] As abreviaturas a seguir são usadas nestes Exemplos:
HBTU: hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (Knorr et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930);
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol;
DIEA: diisopropiletilamina;
HOAT: 7-aza-1-hidroxibenzotriazol;
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (Carpino et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 22792281).
HBTU: hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-1-il-tetrametilurônio (Knorr et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930);
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol;
DIEA: diisopropiletilamina;
HOAT: 7-aza-1-hidroxibenzotriazol;
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (Carpino et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 22792281).
[00173] 0,5 g de resina de cloreto de 2-clorotritila (Barlos et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) (0,83 mMol/g, 0,415 mmol) foi carregado em um frasco seco. A resina foi suspensa em CH2Cl2 (2,5 ml) e deixada intumescer à temperatura ambiente com agitação constante durante 30 min. A resina foi tratada com 0,415 mMol (1 eq) do primeiro radical de aminoácido protegido vantajosamente (ver abaixo) e 284 μl (4 eq) de diisopropiletilamina (DIEA) em CH2Cl2 (2,5 ml), a mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. A cor da resina alterou-se para púrpura e a solução permaneceu amarelada. A resina foi agitada (CH2Cl2/MeOH/DIEA: 17/2/1), 30 ml durante 30 min; depois lavada na ordem a seguir com CH2Cl2 (1x), DMF (1x), CH2Q2 (1x), MeOH (1x), CH2Cl2 (1x), MeOH (1x), CH2Cl2 (2x), Et2O (2x) e secada em vácuo durante 6 horas. O carregamento foi, tipicamente, de 0,6-0,7 mMol/g.
[00174] Preparou-se as seguintes resinas previamente carregadas:
Fmoc-ProO-clorotritilresin, Fmoc-DProO-clorotritilresina, e Fmoc-S-(4-S-Alloc-amino)-ProO-clorotritilresina.
Fmoc-ProO-clorotritilresin, Fmoc-DProO-clorotritilresina, e Fmoc-S-(4-S-Alloc-amino)-ProO-clorotritilresina.
[00175] A síntese foi realizada utilizando-se um sintetizador Syro-peptide synthesizer (Multisyntech) utilizando-se de 24 a 96 vasos de reação. Em cada vaso colocou-se 60 mg (peso da resina antes do carregamento) da resina acima. Os ciclos de reação a seguir foram programados e realizados:
Etapas de 3 a 6 são repetidas para a adição de cada aminoácido.
ácido 2-(2-metoxietóxi)acético
[00176] A resina (0,040 mmol) contendo o peptídeo foi intumescida em 5 ml de CH2Cl2 recentemente destilado durante 30 min. e, depois adicionou-se o catalisador de paládio Pd(PPh3)4, 14 mg, 0,3 eq, seguido de PhSiH3, 0,8 mmol, 20 eq. A resina foi agitada durante 2 h. e a solução de reação foi removido por filtração. A reação foi repetida novamente empregando-se a mesma quantidade de reagentes e após 2 h a resina foi lavada com CH2Cl2 e DMF e finalmente com Et2O.
[00177] A resina foi novamente intumescida em CH2Cl2 recentemente destilado (2 ml) durante 30 min., o solvente foi removido por filtração e a resina foi intumescida em DMF durante 1 h. Adicionou-se uma solução de DIPEA (10 eq) em 1 ml de DMF, seguido da adição de ácido 2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi] acético ou ácido 2-(2-metoxietóxi)acético (5 eq) e finalmente, de uma solução de HATU (5 eq) em 1 ml de DMF. A resina foi agitada durante 3 h e a solução de reação foi removida por filtração. A reação foi repetida novamente empregando-se a mesma quantidade de reagentes e, após 3 h. a resina foi lavada com CH2Cl2 e DMF e finalmente com Et2O.
[00178] O procedimento de peg-ilação foi realizado opcionalmente, após o término da síntese do fragmento de peptídeo totalmente protegido, e, depois, subseqüentemente adotou-se o Procedimento A, Procedimento B ou Procedimento C, como descrito abaixo, dependendo de se não se deseja formação de ligações inter-filamentos ou ligações dissulfeto de filamento β.
[00179] Procedimento A: Ciclização e tratamento de peptídeos ciclizados em espinha dorsal
[00180] Após o completamento da síntese, a resina foi suspensa em 1 ml (0,39 mMol) de 1 % de TFA em CH2Cl2 (v/v) durante 3 minutos, filtrada e o filtrado foi neutralizado com 1 ml (1,17 mMol, 3 eq.) de DIEA 20 % em CH2Cl2 (v/v). Este procedimento foi repetido duas vezes para assegurar o completamento da clivagem. O filtrado foi evaporado à secura e o produto foi totalmente desprotegido [mistura de clivagem contendo 95 % de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5 % de água e 2,5 % de triisopropilsilano (TIS)] para ser analisado por meio de HPLC de fase invertida (coluna C18) e ESI-MS para monitorar a eficiência da síntese peptídica linear.
[00181] 100 mg do peptídeo linear totalmente protegido foram dissolvidos em DMF (9 ml, conc. a 10 mg/ml). Posteriormente adicionou-se 41,8 mg (0,110 mMol, 3 eq.) de HATU, 14,9 mg (0,110 mMol, 3 eq) de HOAt e 1 ml (0,584 mMol) de 10 % de DIEA em DMF (v/v), e a mistura foi submetida a agitação com vórtice a 20°C durante 16 horas e subseqüentemente concentrada sob alto vácuo. O resíduo foi repartido entre CH2CI2 e H2O/CH3CN (90/10: v/v). A fase de CH2Cl2 foi evaporada dando o peptídeo cíclico totalmente protegido.
[00182] O peptídeo cíclico obtido foi dissolvido em 1 ml da mistura de clivagem contendo 95 % de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5 % de água e 2,5 % detriisopropilsilano (TIS). A mistura foi deixada descansar a 20°C durante 2,5 horas e, depois, concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma solução de H2O/ácido acético (75/25: v/v) e a mistura foi extraída com di-isopropiléter.
[00183] A fase água foi secada sob vácuo e, depois, o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida.
[00184] Após liofilização os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados por meio de ESI-MS. Os dados analíticos compreendendo pureza após HPLC preparativa e ESI-MS são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3.
[00185] Determinou-se tempos de retenção de HPLC analítica (RT, em minutos) utilizando-se uma coluna VYDAC 218MS5215 com os solventes a seguir: A (H20 + 0,02 % de TFA) e B (CH3CN) e o gradiente: 0 min: 92 % de A, 8 % de B; 8 min: 62 % de A 38 % de B; 9-12 min: 0 % de A, 100 % de B.
[00186] Determinou-se tempos de retenção de HPLC analítica (RT, em minutos) utilizando-se uma coluna EX (coluna s.n. 217808-2 com os solventes a seguir: A (H2O + 0,02 % de TFA) e B (CH3CN) e o gradiente: 0 min: 95 % de A, 5 % de B; 8 min: 30 % de A 70 % de B; 9 min: 0 % de A, 100 % de B; 9-12 min: 95 % de A, 5 % de B.
[00187] Procedimento B: Ciclização e tratamento de peptídeos ciclizados na espinha dorsal apresentando ligações dissulfeto de filamento β
[00188] Após completamento da síntese, a resina foi intumescida em 3 ml de DMF seco durante 1 h. Em seguida adicionou-se 10 eq. de solução de iodo em DMF (6 ml) no reator, seguido de agitação durante 1,5 h. A resina foi filtrada e adicionou-se uma solução fresca de iodo (10 eq.) em DMF (6 ml), seguido de agitação durante mais 3 h. A resina foi filtrada e lavada com DMF (3x) e CH2Cl2 (3x).
[00189] Após formação de ligação dissulfeto de filamento β, a resina foi suspensa em 1 ml (0,39 mMol) de 1 % de TFA em CH2Cl2 (v/v) durante 3 minutos e filtrada, e o filtrado foi neutralizado com 1 ml (1,17 mMol, 3 eq.) de 20 % de DIEA em CH2Cl2 (v/v). Este procedimento foi repetido duas vezes para assegurar completamento da clivagem.
[00190] Os voláteis foram removidos e adicionou-se 6 ml de DMF seco no tubo. Posteriormente adicionou-se 2 eq. de HATU em DMF seco (1 ml) e 4 eq. de DIPEA em DMF seco (1 ml) ao peptídeo, seguido de agitação durante 16 h. Os voláteis foram evaporados à secura. O peptídeo ciclizado bruto foi dissolvido em 7 ml de CH2Cl2 e extraído com 10 % de acetonitrila em H2O (4,5 ml) três vezes. A camada de CH2Cl2 foi evaporada à secura. Para desproteger totalmente o peptídeo, adicionou-se 3 ml de coquetel de clivagem TFA:TIS:H2O (95:2,5:2,5), e a mistura foi mantida durante 2,5 h. Os voláteis foram evaporados à secura e o peptídeo bruto foi dissolvido em 20 % de AcOH em água (7 ml) e extraído com éter de isopropila (4 ml) por três vezes. A camada aquosa foi recolhida e evaporada à secura, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida.
[00191] Após liofilização, os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados com método analítico de ESI-MS 1 ou 2. Os dados analíticos compreendendo pureza após HPLC preparativa e ESI-MS são mostrados nas Tabelas e 1, 2 e 3.
[00192] Procedimento C: ciclização e tratamento de peptídeos ciclizados na espinha dorsal apresentando ligações lactama de filamento β
[00193] 0,036 mmol da resina foi carregado no reator e intumescido em DMF seco durante 1 h. A isto adicionou-se 41,60 mg (1 eq.) de Pd(PPh3)4 e 0,133 ml (30 eq.) de PhSiH3 e agitou-se de um dia para o outro. A resina foi filtrada e lavada cuidadosamente com DCM e DMF. A resina foi novamente intumescida em DMF seco durante 1 h. A isto adicionou-se 1 ml de solução de DIPEA em DMF (24,64 μl de DIPEA em 1 ml DMF, 4 eq.) adicionou-se seguido de 1 ml de solução HATU em DMF (27,37 mg de HATU, 2 eq.) e o volume final da mistura de reação foi de 7 ml e agitada de um dia para o outro. A resina foi lavada cuidadosamente com DMF, CH2Cl2, DMF, CH2Cl2.
[00194] O peptídeo foi clivado da resina com 1 % de TFA em DCM e evaporado à secura e adicionou-se 8 ml de DMF seco no tubo. Adicionou-se 2 equivalentes de HATU em DMF seco (1 ml) e 4 equivalentes de DIPEA em DMF seco (1 ml) ao peptídeo e isto foi agitado durante 16 h. Os voláteis foram evaporados à secura. O peptídeo ciclizado bruto foi dissolvido em 7 ml de DCM e extraído com 10 % de acetonitrilo em H2O (4,5 ml) três vezes. A camada de DCM foi evaporada à secura.
[00195] O peptídeo ciclizado bruto foi dissolvido em 7 ml de CH2Cl2 e extraído com 10 % de acetonitrilo em H2O (4,5 ml) três vezes. A camada de CH2Cl2 foi evaporada à secura. Para desproteger totalmente o peptídeo adicionou-se 3 ml de coquetel de clivagem TFA:TIS:H2O (95:2,5:2,5), e a mistura foi mantida durante 2,5 h. Os voláteis foram evaporados à secura e o peptídeo bruto foi dissolvido em 20 % de AcOH em água (7 ml) e extraído com éter de isopropila (4 ml) três vezes. A camada aquosa foi recolhida e evaporada à secura, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida.
[00196] Após liofilização, os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados como pós secos e analisados por meio método analítico de ESI-MS 1 ou 2. Os dados analíticos compreendendo pureza após HPLC preparativa e ESI-MS são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3.
[00197] Exemplos 1-6 e 8-11 (n=12) são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com o procedimento descrito acima na seguinte seqüência: Resina-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, elas foram clivadas da resina, ciclizadas, desprotegidas e purificadas como indicado no Procedimento A.
[00198] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 1 como descrito acima:
[00199] Ex. 1 (4,98); Ex. 2 (4,62); Ex. 3 (5,63); Ex. 4 (5,33); Ex. 5 (5,12), Ex. 6 (4,75); Ex. 8 (5,08); Ex. 9 (6,17); Ex. 10 (6,28); Ex. 11 (6,57).
[00200] Exemplos 7 e 12-14 (n=12) são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com o procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, as pontes dissulfeto foram formadas e os peptídeos foram clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento B.
[00201] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 1 descrito acima:
Ex. 7 (4,48); Ex. 12 (4,83); Ex. 13 (5,30); Ex. 14 (4,08).
Ex. 7 (4,48); Ex. 12 (4,83); Ex. 13 (5,30); Ex. 14 (4,08).
[00202] Exemplos 15-50 (n=14) são mostrados na Tabela 2. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resin-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida eles foram clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento A.
[00203] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 1 descrito acima:
Ex. 15 (5,35); Ex. 16 (5,48); Ex. 17 (5,85); Ex. 18 (5,78); Ex. 19 (4,82); Ex. 20 (5,33); Ex. 21 (5,77), Ex. 22 (5,85); Ex. 23 (6,22); Ex. 24 (6,22); Ex. 25 (4,48); Ex. 26 (5,08); Ex. 27 (6,17); Ex. 28 (6,28); Ex. 29 (6,57); Ex. 30 (6,73); Ex. 31 (5,60); Ex. 32 (5,58); Ex. 33 (5,85), Ex. 34 (6,20); Ex. 35 (6,33); Ex. 36 (5,43); Ex. 37 (5,85); Ex. 38 (5,92);. Ex. 39 (5,47); Ex. 40 (6,0, 6,37)*; Ex. 41 (5,13); Ex. 42 (5,00); Ex. 43 (5,00); Ex. 44 (5,33, 5,67)*, Ex. 45 (5,03); Ex. 46 (4,75); Ex. 47 (5,27); Ex. 48 (5,65, 6,08)*; Ex. 49 (5,03); Ex. 50 (5,75).
* picos duplos que mostram MS correta.
Ex. 15 (5,35); Ex. 16 (5,48); Ex. 17 (5,85); Ex. 18 (5,78); Ex. 19 (4,82); Ex. 20 (5,33); Ex. 21 (5,77), Ex. 22 (5,85); Ex. 23 (6,22); Ex. 24 (6,22); Ex. 25 (4,48); Ex. 26 (5,08); Ex. 27 (6,17); Ex. 28 (6,28); Ex. 29 (6,57); Ex. 30 (6,73); Ex. 31 (5,60); Ex. 32 (5,58); Ex. 33 (5,85), Ex. 34 (6,20); Ex. 35 (6,33); Ex. 36 (5,43); Ex. 37 (5,85); Ex. 38 (5,92);. Ex. 39 (5,47); Ex. 40 (6,0, 6,37)*; Ex. 41 (5,13); Ex. 42 (5,00); Ex. 43 (5,00); Ex. 44 (5,33, 5,67)*, Ex. 45 (5,03); Ex. 46 (4,75); Ex. 47 (5,27); Ex. 48 (5,65, 6,08)*; Ex. 49 (5,03); Ex. 50 (5,75).
* picos duplos que mostram MS correta.
[00204] Exemplos 51-115, 117-141, 143-148 (n=14) são mostrados na Tabela 2. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resin-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, as pontes dissulfeto foram formadas, e os peptídeos foram clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento B.
[00205] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 1 dos exemplos Ex. 51-53, 138-139, dos exemplos 54 -115, 117-137, 140-141, 143-148 método de gradiente 2, como descrito acima:
Ex. 51 (4,68); Ex. 52 (4,67); Ex. 53 (5,05), Ex. 54 (3,16), Ex. 55 (3,41), Ex. 56 (3,07), Ex. 57 (2,95), Ex. 58 (2,99), Ex. 59 (3,18), Ex. 60 (3,16), Ex. 61 (3,27), Ex. 62 (2,91), Ex. 63 (2,88), Ex. 64 (2,88), Ex. 65 (2.98) , Ex. 66 (3,17), Ex. 67 (2,93), Ex. 68 (2,91), Ex. 69 (2,90), Ex. 70 (2,88), Ex. 71 (3,08), Ex. 72 (3,00), Ex. 73 (3,14), Ex. 74 (3,02), Ex. 75 (2.99) , Ex. 76 (3,56), Ex. 77 (3,14), Ex. 78 (3,18), Ex. 79 (3,02), Ex. 80 (3.18) , Ex. 81 (3,13), Ex. 82 (3,38), Ex. 83 (3,27), Ex. 84 (3,32), Ex. 85 (3,37), Ex. 86 (3,57), Ex. 87 (3,35), Ex. 88 (3,08), Ex. 89 (3,10), Ex. 90 (3,14), Ex. 91 (3,18), Ex. 92 (3,17), Ex. 93 (3,25), Ex. 94 (3,10), Ex. 95 (3.18) , Ex. 96 (3,15), Ex. 97 (3,31), Ex. 98 (3,26), Ex. 99 (3,32), Ex. 100 (3,28), Ex. 101 (3,83), Ex. 102 (3,00), Ex. 103 (3,29), Ex. 104 (2,98), Ex. 105 (2,77), Ex. 106 (2,74), Ex. 107 (3,00), Ex. 108 (2,81), Ex. 109 (2,69, 2,75), Ex. 110 (2,76, 2,82*), Ex. 111 (2,73, 2,78), Ex. 112 (2,71), Ex. 113 (2,51), Ex. 114 (2,97), Ex. 115 (2,95), Ex. 117 (2,70), Ex. 118 (2,78), Ex. 119 (2,83), Ex. 120 (2,80), Ex. 121 (3,09), Ex. 122 (3,45), Ex. 123 (2,82), Ex. 124 (3,29), Ex. 125 (3,27), Ex. 126 (3,16), Ex. 127 (3,05), Ex. 128 (3,86), Ex. 129 (4,76), Ex. 130 (4,43), Ex. 131 (4,57), Ex. 132 (4,45), Ex. 133 (4,39), Ex. 134 (4,27), Ex. 135 (4,33), Ex. 136 (2,75), Ex. 137 (2,72), Ex. 138 (4,75), Ex. 139 (4,25), Ex. 140 (4,77), Ex. 141 (3,27), Ex. 143 (3,01), Ex. 144 (3,24), Ex. 145 (2,84), Ex. 146 (2,80), Ex. 147 (2,91), Ex. 148 (2,76).
*picos duplos que mostram MS correta.
Ex. 51 (4,68); Ex. 52 (4,67); Ex. 53 (5,05), Ex. 54 (3,16), Ex. 55 (3,41), Ex. 56 (3,07), Ex. 57 (2,95), Ex. 58 (2,99), Ex. 59 (3,18), Ex. 60 (3,16), Ex. 61 (3,27), Ex. 62 (2,91), Ex. 63 (2,88), Ex. 64 (2,88), Ex. 65 (2.98) , Ex. 66 (3,17), Ex. 67 (2,93), Ex. 68 (2,91), Ex. 69 (2,90), Ex. 70 (2,88), Ex. 71 (3,08), Ex. 72 (3,00), Ex. 73 (3,14), Ex. 74 (3,02), Ex. 75 (2.99) , Ex. 76 (3,56), Ex. 77 (3,14), Ex. 78 (3,18), Ex. 79 (3,02), Ex. 80 (3.18) , Ex. 81 (3,13), Ex. 82 (3,38), Ex. 83 (3,27), Ex. 84 (3,32), Ex. 85 (3,37), Ex. 86 (3,57), Ex. 87 (3,35), Ex. 88 (3,08), Ex. 89 (3,10), Ex. 90 (3,14), Ex. 91 (3,18), Ex. 92 (3,17), Ex. 93 (3,25), Ex. 94 (3,10), Ex. 95 (3.18) , Ex. 96 (3,15), Ex. 97 (3,31), Ex. 98 (3,26), Ex. 99 (3,32), Ex. 100 (3,28), Ex. 101 (3,83), Ex. 102 (3,00), Ex. 103 (3,29), Ex. 104 (2,98), Ex. 105 (2,77), Ex. 106 (2,74), Ex. 107 (3,00), Ex. 108 (2,81), Ex. 109 (2,69, 2,75), Ex. 110 (2,76, 2,82*), Ex. 111 (2,73, 2,78), Ex. 112 (2,71), Ex. 113 (2,51), Ex. 114 (2,97), Ex. 115 (2,95), Ex. 117 (2,70), Ex. 118 (2,78), Ex. 119 (2,83), Ex. 120 (2,80), Ex. 121 (3,09), Ex. 122 (3,45), Ex. 123 (2,82), Ex. 124 (3,29), Ex. 125 (3,27), Ex. 126 (3,16), Ex. 127 (3,05), Ex. 128 (3,86), Ex. 129 (4,76), Ex. 130 (4,43), Ex. 131 (4,57), Ex. 132 (4,45), Ex. 133 (4,39), Ex. 134 (4,27), Ex. 135 (4,33), Ex. 136 (2,75), Ex. 137 (2,72), Ex. 138 (4,75), Ex. 139 (4,25), Ex. 140 (4,77), Ex. 141 (3,27), Ex. 143 (3,01), Ex. 144 (3,24), Ex. 145 (2,84), Ex. 146 (2,80), Ex. 147 (2,91), Ex. 148 (2,76).
*picos duplos que mostram MS correta.
[00206] Exemplo 116 (n=14) é mostrado na Tabela 2. O peptídeo foi sintetizado partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-S-(4-S-Alloc-amino)-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-S-(4-S-Alloc-amino)Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, o procedimento de peg-ilação foi aplicado utilizando-se ácido 2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]acético resultando em DProA8"-42 como o modelo. Em seguida formou-se a ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B.
[00207] Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 116 (3,00).
[00208] Exemplo 142 (n=14) é mostrado na Tabela 2. O peptídeo foi sintetizado partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparado como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11 -P10-P9-Dab-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, aplicou-se o procedimento de peg-ilação utilizando-se ácido 2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]acético. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B.
[00209] Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 142 (3,18).
[00210] Exemplo 149 (n=14) é mostrado na Tabela 2. O peptídeo foi sintetizado partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DGln-P14-P13-P12-P11-P1O-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B.
[00211] Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 149 (2,76).
[00212] Exemplo 150 (n=14) é mostrado na Tabela 2. O peptídeo foi sintetizado partindo-se com o aminoácido DPro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-DProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-DPro-Gly-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida formou-se a ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B.
[00213] Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 150 (2,61).
[00214] Exemplo 151 (n=14) é mostrado na Tabela 2. O peptídeo foi sintetizado partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P1O-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento A. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 151 (2,86).
[00215] Exemplos 152-153 (n=14) são mostrados na Tabela 2. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P1O-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, as pontes lactama foram formadas, e os peptídeos foram clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento C.
[00216] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima:
Ex. 152 (2,87), Ex. 153 (2,87, 2,88*).
*picos duplos que mostram MS correta.
Ex. 152 (2,87), Ex. 153 (2,87, 2,88*).
*picos duplos que mostram MS correta.
[00217] Exemplos 154-155 (n=18) são mostrados na Tabela 3. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido DPro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-DProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11 -P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, as pontes dissulfeto foram formadas utilizando-se o seguinte procedimento:
[00218] Para a formação da ponte dissulfeto na posição P4 e P17 o peptídeo cíclico protegido (36 pmol) foi intumescido em DMF seco durante 1 h. O DMF foi drenado e foi substituído por 2 ml de NMP e 444 pl de tri-n-butilfosfino (50 eq.) sob argônio. A resina foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos e a resina foi lavada uma vez com 5 ml de NMP. Em seguida, a resina foi agitada novamente com 2 ml de NMP e 444 pl de tri-n-butilfosfino (50 eq.) sob argônio durante 2 h. A resina foi lavada com DMF e transferida com 90 ml de DMF para um frasco de 250 ml. Adicionou-se 1 mmol (330 mg) [K3Fe(CN)6] em 10 ml de água e a suspensão foi agitado cuidadosamente de um dia para o outro a 25°C no escuro. A resina foi transferida para um reator e foi extinta para um reator e foi lavada uma vez com 7 ml de água e duas vezes com 5 ml de DMF.
[00219] Para a formação da segunda ponte dissulfeto na posição P8 e P13 o peptídeo foi tratado com 9 eq. (83 mg) de iodo em 6 ml de DMF seco durante 2 h. A resina foi lavada uma vez com DMF e repetiu-se o tratamento com 9 eq. (83 mg) de iodo em 6 ml DMF. A resina foi lavada três vezes com 5 ml de DMF seguido de três vezes com 5 ml de CH2Cl2. Em seguida, o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B.
[00220] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 154 (3,18), Ex. 155 (3,06).
[00221] Pureza: % de pureza dos compostos após HPLC prep.: Ex. 154 (97), Ex. 155 (95). Massa: [M+3H]/3: Ex. 154 (785,4), Ex. 155 (875,4).
[00222] Exemplos 156-157 (n=18) são mostrados na Tabela 3. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido DPro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc DProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11 -P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, as pontes dissulfeto foram formadas, e os peptídeos foram clivados da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B.
[00223] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 156 (3,00), Ex. 157 (2,98).
[00224] Pureza: % de pureza dos compostos após HPLC prep.: Ex. 156 (95), Ex. 157 (76) Massa: [M+ 3H]/3: Ex. 156 (845,5), Ex. 157 (848,8)
[00225] Exemplos 158-159 (n=18) são mostrados na Tabela 3. Os peptídeos foram sintetizados partindo-se com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11 -P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, as pontes dissulfeto foram formadas, e os peptídeos foram clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento B.
[00226] Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 158 (3,41), Ex. 159 (3,25).
[00227] Pureza: % de pureza de compostos após HPLC prep.: Ex. 158 (95), Ex. 159 (83) Massa: [M+ 3H]/3: Ex. 158 (848.8), Ex. 159 (822,1).
[00228] Exemplos 160 (n=18) é mostrado na Tabela 3. O peptídeo foi sintetizado partindo-se com o aminoácido DPro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-DProO-clorotritila, que foi preparado como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11 -P1O-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida utilizou-se o seguinte procedimento:
[00229] O peptídeo (36 μmol) foi clivado da resina com 1 % de TFA em CH2Cl2. Após evaporação à secura adicionou-se 8 ml de DMF seco no tubo. Em seguida adicionou-se 2 eq. de HATU em DMF seco (1 ml) e 4 eq. de DIPEA em DMF seco (1 ml) e agitou-se durante 16 h. Os voláteis foram evaporados à secura. O peptídeo ciclizado bruto foi dissolvido em 7 ml de DCM e extraído com 10 % de acetonitrilo em H2O (4,5 ml) três vezes. A camada orgânica foi evaporada à secura. Para desproteger totalmente o peptídeo, adicionou-se 3 ml de coquetel de clivagem TFA:TIS:H2O (95:2,5:2,5) e isto foi mantido durante 3 h. Os voláteis foram evaporados à secura e o peptídeo bruto foi dissolvido em 20 % de ácido acético em água (7 ml) e extraído com éter de isopropila (4 ml) três vezes. A camada aquosa foi diluída a 200 ml com água. O pH foi ajustado a pH 8 com solução de hidróxido de amônio. A mistura de reação foi agitada durante 24 h. A solução foi acidificada com ácido acético a pH 5, evaporada à secura, e purificada com HPLC.
[00230] Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado utilizando-se o método de gradiente 2 como descrito acima: Ex. 160 (2,92)
[00231] Pureza: % de pureza dos compostos após HPLC prep.: Ex. 160 (93).
[00232] Massa: [M+ 3H]/3: Ex. 160 (785,3).
[00233] Peptídeos liofilizados foram pesados em uma Microbalança (Mettler MT5) e dissolvidos em água estéril até uma concentração final de 1 mM exceto se indicado de outra forma. Soluções de consumo foram mantidas a +4°C, protegidas da luz.
[00234] Método 1: 3-4 Mio células pré-B transfectadas com CXCR4 [ver referências 1, 2 e 3, abaixo] por medição foram ressuspensas em 200 μl de MSB (20 mM de ácido 4-(2-Hidroxietil)-piperazin-1-etanossulfônico (HEPES), 136 mM de NaCl, 4,8 mM de KCl e 1 mM CaCl2) contendo 5 mM de D-Glucose e foram carregadas com 0,75 μl de 1 mM de Fura-2-acetoximetiléster (Fura-2-AM) durante 17 minutos a 37°C. As células foram lavadas removendo-se Fura-2-AM com uma centrífuga de plaquetas e ressuspensas em 800 μl de MSB contendo 5 mM de D-Glucose. Os peptídeos a serem administrados foram diluídos a uma concentração final de 100 vezes em MSB/0,2 % de PPL, e injetou-se 8 μl Registrou-se, com um fluorímetro a um comprimento de onda de 340 nM e um comprimento de onda de 510 nM [ver ref. 4 abaixo], a alteração de fluorescência dependente de [Ca2+]i em resposta a estimulação simples ou seqüencial com o peptídeo. Medições foram realizadas com agitação contínua a 37°C. A intensão de sinal foi calibrada com 3 mM CaCl2/1 mM de ionomicina (saturação máxima de fura-2-acetoximetiléster) e 10 pM de MnCl2 (saturação mínima de Fura-2-acetoximetiléster) e alterações de [Ca2+]i são apresentadas em % de saturação de fura-2-acetoximetiléster. A taxa de alterações de [Ca2+]i foi calculada com base nas alteração iniciais de [Ca 2+]i e plotada em dependência da concentração de quimiocina para se obter uma curva sigmoidal e para determinar os valores de IC50.
[00235] MSB: 20 mM de HEPES, 136 mM de NaCl, 4,8 mM de KCl, 1 mM de CaCl2•2H20, pH 7,4; Osmolaridade: 310 mOsm ajustados com NaOH ou HCl, ajustado com H2O ou PBS. MSB plus: 5 mM de D-glucose em MSB (50 mg/50 ml).
[00236] Fura 2-acetoximetiléster: 1 mM de solução de consumo em sulfóxido de dimetila.
[00237] Método 2: Aumentos no cálcio extracelular foram monitorados utilizando-se um Flexstation 384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para analisar os peptídeos quanto a antagonismo de CXCR4 em uma linha de células pré-B de mouse 300-19 transfectadas de forma estável com CXCR4 humano [ver referências 1, 2 e 3, abaixo]. As células foram carregadas em batelada com o Kit de Ensaio de Cálcio 3 (Molecular Devices) em tamponante de ensaio (solução salina balanceada de Hanks, HBSS), 20 mM de HEPES, pH 7,4, 0,1 % de BSA) durante 1 h à temperatura ambiente e, depois, 200.000 células marcadas foram dispensadas em placas de ensaio pretas com 96 poços (Costar No. 3603). Adicionou- se nas células no fundo dos pocos uma solução de peptídeo concentrada a 20 vezes em tamponante de ensaio. Mobilização de cálcio induzida com 10 nM de fator 1 derivado de estromas (SDF-1) foi medida no Flexstation 384 (excitação, 485 nM; emissão, 525 nM) durante 90 segundos. Utilizou-se uma alteração máxima da resposta de fluorescência acima da linha-de-base para se calcular a atividade antagonista. Os dados para curvas de dose resposta (concentração de antagonista versus % máximo de resposta) foram adequados para uma equação logística de quatro parâmetros utilizando-se SoftmaxPro 4.6 (Molecular Devices), com que se calculou valores de IC50%.
[00238] O ensaio foi realizado de acordo com a ref. 5, abaixo. Diluições de estoque dos peptídeos (10 mM) foram preparadas dissolvendo-se em 10 mM de Tris-HCl à temperatura ambiente. Soluções de consumo foram mantidas a +4°C, protegidas da luz. Soluções de trabalho foram preparadas extemporaneamente por meio de diluição serial em solução salina tamponada com fosfato (PBS) e adicionada em um volume final de 10 pl diretamente nas culturas de células. Após 48 horas de co-cultivo as culturas foram enxaguadas com PBS e, depois, expostas a glutaraldeído/formaldeído (0,2/2 %) em PBS durante cinco minutos. Para quantificação fotométrica, as culturas fixadas foram incubadas subseqüentemente com orto-nitro-fenil-galactopiranosídeo (ONPG) como um subtrato de β-galactosidase, que foi convertida enzimaticamente ao cromóforo orto-nitrofenol (ONP). A apresentação de dados é obtida diretamente medindo-se densidade óptica de poços a 405 nm em uma leitora de placas de 96 poços iEMS.
[00239] A citotoxicidade dos peptídeos para células Hela (Acc57) e células COS-7 (CRL-1651) foi determinada utilizando-se o ensaio de redução de MTT [ver ref. 6 e 7, abaixo]. Em resumo, o método era o seguinte: células Hela e células COS-7 foram semeadas a 7,0.103 e, respectivamente, 4,5.103 células por poço e desenvolvidas em placas de microtitulação de 96 poços durante 24 horas a 37°C a 5 % de CO2. Neste ponto, o ponto zero (Tz) foi determinado por meio de redução de MTT (ver abaixo). O sobrenadante dos poços restantes foi descartado, e meio fresco e os peptídeos em diluições seriais de 12,5, 25 e 50 μΜ foram pipetados nos poços. Cada concentração de peptídeo foi analisada em triplicata. Incubação das células foi continuada durante 48 horas a 37°C a 5 % de CO2. Poços foram então lavados uma vez com PBS e, subseqüentemente, adicionou-se 100 μl de reagente MTT (0,5 mg/ml em meio RPMI1640 e, respectivamente, DMEM) nos poços. Isto foi incubado a 37°C durante 2 horas e, subseqüentemente, o meio foi aspirado e adicionou-se 100 μl de isopropanol em cada poço. Mediu-se a absorbância a 595 nm do produto solubilizado (OD595peptídeo). Para cada concentração, médidas foram calculadas a partir de triplicatas. O percentual de crescimento foi calculado como a seguir: (OD595peptídeo-OD595Tz-OD595poço vazio) / (OD595Tz-OD595poço vazio) x 100 % e plotado para cada concentração de peptídeo.
[00240] Os valores de concentração letal LC 50 (Lethal Concentration, definida como a concentração que mata 50 % das células) foram determinados para cada peptídeo com o uso da função de linha de tendência do EXCEL (Microsoft Office 2000) para as concentrações (50, 25, 12,5 e 0 μΜ), os percentuais de crescimento correspondentes e o valor -50, (=TREND(C50:C0,%50: %0,-50)). As concentrações para inibição de crescimento GI 50 foram calculadas para cada peptídeo utilizando-se uma função de linha de tendência para as concentrações (50, 25, 12,5 e 0 μg/ml), os percentuais correspondentes e o valor 50, (=TREND (C50:C0, %50: %0,50).
[00241] Células 'CCR5' foram cultivads em meio DMEM com 4500 mg/ml de glucose, 10 % de soro bovino fetal (FBS), suplementado com 50 U/ml de penicilina e 50 μg/ml de estreptomicina (Pen/Estrept.). Células Hut/4-3 foram mantidas em meio RPMI, 10 % de FBS, suplementado com Pen/Estrept. e 10 mM de HEPES. Células Hela e células CCRF-CEM foram mantidas em RPMI1640 mais 5 % de FBS, Pen/Estrept e 2 mM de L-Glutamina. Células Cos-7 foram desenvolvidas em meio DMEM com 4500 mg/ml de glucose suplementado com 10 % de FCS, Pen/Estrept. e 2 mM de L-Glutamina. Todas as linhas de células foram desenvolvidas a 37°C a 5 % de CO2. Meios de células, suplementos de meio, tamponante PBS, HEPES, Pen/Estrept., L-Glutamina e soros foram adquiridos da Gibco (Pailsey, UK). Todos os químicos finos provieram da Merck (Darmstadt, Alemanha).
[00242] Os peptídeos foram testados quanto a sua atividade hemolítica contra células sangüíneas vermelhas humans (hRBC). Células hRBC foram lavadas três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) por meio de centrifugação durante 10 min. a 2000 x g. Peptídeos a uma concentração de 100 μM foram incubados com 20 % v/v de hRBC durante 1 hora a 37°C. A concentração final de eritrócitos foi de aproximadamente 0,9 x 109 células por ml. Um valor de 0 % resp. 100 % de lise de células foi determinado por meio de incubação das hRBC na presença de PBS sozinho e respectivamente 0,1 % de Triton X-100 em H2O. As amostras foram centrifugadas e o sobrenadante foi diluído 20 vezes em tamponante PBS e mediu-se a densidade óptica (OD) da amostra a a 540 nM. O valor de 100 % de lises (OD540H2O) deu uma OD540 de aproximadamente 1,3-1,8. Calculou-se o percentual de hemólise como a seguir: (OD540peptídeo/OD540H20) x 100 %.
[00243] A resposta quimiotáctica de células CCRF-CEM a um gradient de fator 1α derivado de células de estroma (SDF-1) foi medida utilizando-se placas de ensaio descartáveis da Neuroprobe (tamanho de poros de 5 μ) (Gaithersburg, MD), de acordo com as instruções dos fabricantes e referências ali indicadas [especialmente ref. 8, abaixo]. Em resumo, um frasco de 175 cm2 foi lavado uma vez com solução salina Dubecco tamponada com fosfato (DPBS), e tripsinizada durante 10 minutos ou até que as células tivessem sido removidas. A tripsina foi neutralizada por meio da adição de meio fresco contendo soro e as células foram pelotizadas, lavadas uma vez em DPBS, e ressuspensas a 1-0,5 X 107 células/ml em RPMI + 0,5 % de albumina de soro bovino (BSA). 45 μl de suspensão de células foram misturados com 5 μl de peptídeo PEM concentrado 10 vezes diluído no mesmo meio de ensaio. 35 μl desta mistura foram aplicados no topo do filtro de ensaio. As células foram deixadas migrar (a 37°) na câmara do fundo da placa de ensaio contendo 1 nM de SDF-1. Após 4 horas, o filtro foi removido e adicionou-se MTT às células migradas a uma concentração final de 0,5 mg/ml, e incubou-se isto durante mais 4 horas. Após marcar com MTT, todo o meio foi removido e adicionou-se 100 μl de isopropanol + 10 mM de HCl às células. A absorbância óptica a 595 nm (ABS595) foi lida utilizando-se uma leitora de placas Tecan Genios com programa Magellan. O número de células migradas foi determinado comparando-se valores de ABS595 contra uma curva padrão gerada com um número conhecido de células na placa de ensaio, e isto foi plotado contra concentração de SDF-1 para se obter uma curva sigmoidal e para se determinar os valores de IC50. Os valores para IC50 foram determinado utilizando-se a função 'linha de tendência' no Microsoft Excel adequando-se uma curva logarítmica aos pontos de dados cuja média foi determinada.
[00244] 405 pl de solução de plasma/albumina foram colocados em um tubo em polipropileno (PP) e aspergidos com 45 pl de composto de uma solução 100 μΜ B, derivada de 135 pl de PBS e 15 pl de peptídeo 1 mM em PBS, pH 7,4. Frações de 150 pl foram transferidas para poços individuais da placa de filtração de 10 kDa (membrana Millipore MAPPB 1010 Biomax). Para "controles de 0 minutos": 270 pl de PBS foram colocados em um tubo em PP e adicionou-se 30 μl de solução de consumo B e isto foi submetido a agitação com vórtice. 150 μl da solução de controle foram colocados em um poço da placa de filtro e servem como "controle filtrado".
[00245] Outros 150 pl de solução de controel foram colocados diretamente em um poço de recebimento (reservado para filtrado) e servem como "controle não-filtrado". Toda a placa, incluindo tampa de evaporação, foi incubada durante 60 min a 37°C. Amostras de plasma (plasma de rato: Harlan Sera lab UK, plasma humano: Blutspendezentrum Zurich) foram centrifugadas durante pelo menos 2 h a 4300 rpm (3500 g) e 15°C para se obter 100 pl de filtrado. Para amostras de "albumina sérica" (albumina humana recentemente preparada: Sigma A-4327, albumina de rato: Sigma A-6272, tudo a concentração de 40 mg/ml em PBS) aproximadamente 1 hora de centrifugação é suficiente. Os filtrados na placa de recebimento em PP foram analisados por meio de LC/MS como a seguir: Coluna: Jupiter C 18 (Phenomenex), fases móveis: (A) 0,1 % de ácido fórmico em água e (B) acetonitrilo, gradiente: 5 %-100 % (B) em 2 minutos, ionização por electrospray, detecção de MRM (triplo quadripolo). As áreas de pico foram determinadas e obteve-se as médidas de valores em triplicata. A ligação é expressa em porcento do controle 1 e 2 (momento de 0 min. para filtrado e não-filtrado) como: 100-(100 * T60/TO). Calcula-se então a médida destes valores (ver ref. 9 abaixo).
[00246] Estudo farmacocinético após administração simples intravenosa (i.v.) e intraperitoneal (i.p.) foi realizado para o composto do Exemplo 51 ("Ex. 51 "). 30 gramas (± 20 %) de camundongos CD-1 machos obtidos dos Charles River Laboratories Deutschland GmbH foram usados no estudo. O veículo, solução salina fisiológica, foi adicionado para dar uma concentração final de 1 mg/ml dos compostos. O volume foi de 2 ml/kg i.v. e 10 ml/kg i.p e o peptídeo do Ex. 51 foi injetado para dar uma dose intraperitoneal final de 10 mg/kg e uma dose intravenosa de 2 mg/kg. Aproximadamente 250-300 μl de sangue foram removidos, sob anestesia ligeira com isoflurano, do plexo retro-orbital em intervalos de tempo predeterminados (0, 5, 15, 30 min. e 1, 2 e 3 horas para o estudo i.v. e 0, 15, 30 min. e 1, 2, 4 e 8 horas para o estudo i.p.) e adicionados em tubos heparinizados. Plasma foi removida de células pelotizadas mediante centrifugação e congelado a -80°C antes de análise com HPLC-MS.
[00247] Utilizou-se plasma "de controle de referência" de camundongo de animais não-tratados. Frações de plasma de 0,2 ml cada foram aspergidas com 50 ng de propranolol (Internal Standard, IS), (preparação e amostra por meio de extração de fase sólida em cartuchos de HLB OASIS® (Waters)) e com quantidades conhecidas de Ex. 51 para se obter 9 amostras de calibração de plasma na faixa de 10 - 5000 nM. Os cartuchos de HLB OASIS® foram condicionados com 1 ml de metanol e, depois, com 1 ml de NH3 a 1 % em água. Em seguida, amostras foram diluídas com 700 μl de NH3 a 1 % em água e carregadas.
[00248] A placa foi lavadaa com 1 ml de metanol/ 1 % de NH3 em água a 5/95. Eluição foi realizada utilizando-se 1 ml de TFA a 0,1 % em metanol.
[00249] A placa contendo eluados foi introduzida no sistema concentrador e levada à secura. Os resíduos foram dissolvidos em 100 μl de ácido fórmico a 0,1 %/acetonitrilo, 95/5 (v/v) e analisados no HPLC/MS em uma coluna analítica de fase invertida (Jupiter C 18, 50 x 2,0 mm, 5 μm, Phenomenex), utilizando-se eluição de gradiente (fases móveis A: 0,1 % de ácido fórmico em água, B: acetonitrilo; de 5 % de B a 100 % de B em 2 min.).
[00250] Amostras provenientes de tratamentos de animais foram combinadas para se obter um volume aproximado para a extração. Se o volume total obtido fosse inferior a 0,2 ml adicionaria-se a quantidade apropriada de plasma de camundongo de "controle de referência” para manter a matriz idêntica à curva de calibração. Em seguida, amostras foram aspergidas com IS e processadas como descrito para a curva de calibração.
[00251 ] Realizou-se análise PK em dados combinados (geralmente n = 2 ou 3) utilizando-se o programa software PK solutions 2.0TM (Summit Research Service, Montrose, CO 81401 USA). A área sob a curva AUC foi calculada por meio da regra trapezoidal linear. AUC(t-∞) foi estimado como Ct/b (b: constante de taxa de eliminação). AUC(t-∞) é a soma de AUC(0-t) é AUC(t-∞).
[00252] A meia-vida de eliminação foi calculada por meio da regressão linear em pelo menos três pontos de dados durante a fase de eliminação. Os intervalos de tempo selecionados para as determinações de meia-vida foram avaliados por meio do coeficiente de correlação (r2), que deveria ter um valor pelo menos acima de 0,85 e, da forma mais ótima, acima de 0,96. No caso de administração i.v. a concentração inicial em tzero foi determinada por meio de extrapolação da curva pelos dois primeiros pontos no tempo. Finalmente calcuilou-se a biodisponibilidade após administração i.p. a partir da relação normalizada AUC(0-∞) após administração i.p. versus administração i.v.
[00253] Os resultados dos experimentos descritos em 2.2 - 2.7, acima, são indicados na Tabela 4 abaixo.
[00254] A determinação de valores de IC50 (nM) no ensaio de Ca2+ para Ex. 1-53 foi realizada utilizando-se método 1, para Ex. 54-155 utilizando-se método 2. Para a determinação dos valores de citotoxicidade nos Ex. 1-53 utilizou-se o cálculo de LC50, para Ex. 52-160 utilizou-se o cálculo GI50.
[00255] A determinação de valores de IC50 (nM) no ensaio de Ca2+ para Ex. 1-53 foi realizada utilizando-se método 1, para Ex. 54-160 utilizando-se método 2.
[00256] Os resultados do experimento descrito em 2.8, acima, são indicados na Tabela 5 abaixo.
[00257] Os resultados do experimento descrito em 2.9 (PK), acima, são indicados nas Tabelas 6, 7 e 8 abaixo.
[00258] Após administração intravenosa de Ex. 51 em um nível de dosagem de 2 mg/kg de peso corporal, Ex. 51 seguido de características cinéticas intravenosas. Após análise PK, Ex. 51 apresentou uma Cinicial extrapolada de 28594 ng/ml e uma Cmax observada de 1461 ng/ml a 5 min. Níveis de plasma diminuíram rapidamente para 328 e 80 ng/ml a 15 min. e 1 hora respectivamente. Níveis de plasma de 1 a 3 h diminuíram com uma meia-vida de eliminação de 2,8 h a 49 ng/ml a 3 h.
[00259] A AUC(o-t) e AUC(0-∞) montou a 1704 e 1905 ng.h/ml, respectivamente.
[00260] Após administração intraperitoneal de Ex. 51 a um nível de dosagem de 10 mg/kg de peso corporal, níveis de plasma de Ex. 51 aumentaram e forma quase linear nas primeiras 2 h e apresentaram uma Cmax de 3160 ng/ml a 2 horas. Níveis de plasma de 2 a 8 h diminuíram com uma meia-vida de eliminação de 2,5 h a 519 ng/ml a 8 h. A AUC(o-t) e AUC(0-∞) montaram a 11112 e 12948 ng.h/ml, respectivamente. Em comparação com o valor normalizado de AUC após administração i.v. (100 % absorvido, 953 ng.h/ml) de Ex. 51 absorvido após administração i.p. montou a 136 % (1295 ng.h/ml) a uma Cmax normalizada 45 vezes menor após administração i.p. (316 versus 1497 ng/ml). O valor acima de 100 % pode refletir parcialmente uma confiabilidade prejudicada causada pelo número limitado de pontos.
Referências
1. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier J-L, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard J-M, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B. Nature. 1996, 382:833-835
2. Loetscher M, Geiser T, O'Reilly T, Zwalen R, Baggiolini M, Moser B. J. Biol. Chem. 1994, 269:232-237
3. D'Apuuo M, Rolink A, Loetscher M, Hoxie JA, Clark-Lewis I, Melchors F, Baggiolini M, Moser B. Eur. J. Immunol. 1997,27:1788-1793
4. von Tscharner V, Prod'hom B, Baggiolini M, Reuter H. Nature. 1986, 324:369-72.
5. Hamy F, Felder ER, Heizmann G, Lazdins J, Aboul-ela F, Varani G, Kam J, Klimkait T. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997, 94:3548-3553.
6. Mossman T. J.Immunol.Meth. 1983, 65:55-63
7. Berridge MV, Tan AS. Arch.Biochem.Biophys. 1993, 303:474-482
8. Frevert CW, Wong VA, Goodman RV, Goodwin R, Martin TR, J. Immunol. Meth. 1998. 213: 41-52
9. Singh R., Chang, S.Y., Talor, L.C., Rapid Commun. Mass Spectrom., 1996, 10: 1019-1026
Referências
1. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier J-L, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard J-M, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B. Nature. 1996, 382:833-835
2. Loetscher M, Geiser T, O'Reilly T, Zwalen R, Baggiolini M, Moser B. J. Biol. Chem. 1994, 269:232-237
3. D'Apuuo M, Rolink A, Loetscher M, Hoxie JA, Clark-Lewis I, Melchors F, Baggiolini M, Moser B. Eur. J. Immunol. 1997,27:1788-1793
4. von Tscharner V, Prod'hom B, Baggiolini M, Reuter H. Nature. 1986, 324:369-72.
5. Hamy F, Felder ER, Heizmann G, Lazdins J, Aboul-ela F, Varani G, Kam J, Klimkait T. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997, 94:3548-3553.
6. Mossman T. J.Immunol.Meth. 1983, 65:55-63
7. Berridge MV, Tan AS. Arch.Biochem.Biophys. 1993, 303:474-482
8. Frevert CW, Wong VA, Goodman RV, Goodwin R, Martin TR, J. Immunol. Meth. 1998. 213: 41-52
9. Singh R., Chang, S.Y., Talor, L.C., Rapid Commun. Mass Spectrom., 1996, 10: 1019-1026
Claims (10)
- Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula geralé um resíduo de dipeptídeo de dois blocos construtivos de aminoácidos diferentes, o dipeptídeo sendo DPro-LPro; e
Z é uma cadeia de resíduos de 12 α-aminoácidos, em que
Z é selecionado de um grupo consistindo das seguintes sequências de aminoácidos:
Tyr-Arg-Cit-Val-Arg-DArg-Arg-2-Nal-Phe-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 1;
Tyr-Arg-Cit-Val-Arg-DArg-Arg-2-Nal-Val-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 2;
Tyr-Arg-Cit-Phe-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Phe-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 3;
Tyr-Arg-Cit-Val-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Phe-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 4;
Tyr-Arg-Cit-Phe-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Val-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 5;
Tyr-Arg-Cit-Val-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Val-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 6;
Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 7;
Tyr-Arg-Cit-Gly-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Gly-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 8;
Tyr-Arg-Cit-Ile-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Ile-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 9;
Tyr-Arg-Cit-Thr-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Thr-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 10;
Tyr-Arg-Cit-Gln-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Gln-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 11;
Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-DArg-Arg-2-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 12;
Tyr-Gly-Cit-Cys-Arg-Arg-Arg-2-Nal-Cys-Tyr-Gly-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 13; e
Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-Arg-Arg-Trp-Cys-Tyr-Cit-Lys, dito composto tendo SEQ ID NO: 14;
em que Cys em P4 e P9 formando uma ponte dissulfeto,
em forma livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
- Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta atividade antagonisadora de CXCR4 e/ou atividade anticâncer e/ou atividade antiinflamatória.
- Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente inerte.
- Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que está em uma forma adequada para administração oral, tópica, transdérmica, por injeção, bucal, transmucosal, pulmonar ou por inalação.
- Composição de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que está em forma de tabletes, drágeas, cápsulas, soluções, líquidos, géis, emplastros, cremes, ungüentos, xarope, pastas fluidas, suspensões, spray, nebulizador ou supositórios.
- Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento antagonisador de CXCR4.
- Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que referido medicamento antagonisador de CXCR4 destina-se a ser usado para prevenir infecções com HIV em indivíduos saudáveis ou para desacelerar e interromper progressão viral em pacientes infectados; ou onde câncer é mediado ou resultante de; ou onde uma doença imunológica é mediada ou resultante de atividade de receptor CXCR4; ou para tratar imunossupressão; ou durante coletas de aferese de células-tronco do sangue periférico.
- Processo para a fabricação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido processo compreende
(a) acoplamento de um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que possa estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo apropriadamente protegido;
(b) remoção do grupo N-protetor do produto obtido;
(c) acoplamento do produto obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais próxima do resíduo de aminoácido N-terminal, qualquer grupo funcional que possa estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também sendo apropriadamente protegido;
(d) remoção do grupo N-protetor do produto obtido;
(e) repetição das etapas (c) e (d) até que o resíduo de aminoácido N-terminal tenha sido introduzido;
(f) acoplamento do produto obtido com um composto da fórmula geralé como definido acima e X é um grupo N-protetor
(g) remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (f);
(h) acoplamento do produto obtido com um derivado
apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também sendo apropriadamente protegido;
(i) remoção do grupo N-protetor do produto obtido;
(j) acoplamento do produto obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também sendo apropriadamente protegido;
(k) remoção do grupo N-protetor do produto obtido;
(l) repetição das etapas (j) e (k) até que todos os resíduos de aminoácidos tenham sido introduzidos;
(m) se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do(s) grupo(s) reativo(s) liberado(s);
(n) se desejado, formação de uma, duas ou três ligações inter-filamento entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β;
(o) destacamento do produto obtido do suporte sólido;
(p) ciclização do produto clivado do suporte sólido;
(q) remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resísuos de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) que possam estar presentes adicionalmente na molécula; e
(r) se desejado, conversão do produto obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou a um sal diferente, farmaceuticamente aceitável. - Processo para a fabricação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido processo compreende
(a') acoplamento de um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um composto da fórmula geral
é como definido acima e X é um grupo N-protetor;
(b') remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (a'); e
(c') acoplamento do produto obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também sendo apropriadamente protegido;
(d') remoção do grupo N-protetor do produto obtido;
(e') acoplamento do produto obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido também sendo apropriadamente protegido;
(f') remoção do grupo N-protetor do produto obtido;
(g') repetição das etapas (e') e (f) até que todos os resíduos de aminoácidos tenham sido introduzidos;
(h') se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do grupo(s) reativo(s) liberado(s);
(i') se desejado, formação de uma, duas ou três ligações inter-filamento(s) entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β;
(j') destacamento do produto assim obtido do suporte sólido;
(k') ciclização do produto clivado do suporte sólido;
(l') remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) que possam estar presentes adicionalmente na molécula; e
(m') se desejado, conversão do produto obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou a um sal diferente, farmaceuticamente aceitável.
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