JP2013227317A - CXCR4拮抗活性を有するテンプレート固定βヘアピンペプチド擬似体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式(I)(式中、Zはテンプレートに固定された12、14または18個のα-アミノ酸残基の鎖である、テンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体およびその塩、CXCR4拮抗特性を有し、健康な個体におけるHIV感染を予防するために、または感染した患者におけるウイルスの進行を遅延または停止させるために、または免疫抑制を治療するために、または末梢血幹細胞のアフェレーシス回収中に使用することができる。これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、混合型の固相および液相合成法に基づいた方法によって製造することができる。
【選択図】なし
Description
R1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)r(CHR61)s C6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62;または-(CH2)q(CHR61)s C6H4R8であり;
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R18とR19は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-;または -(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62;または-(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
R58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59;または-(CH2)oPO(COR60)2であり;
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62;または-PO(OR60)2であり;
R34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66;または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57;または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR58R59であり;
mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
Zは、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは12、14または18の整数であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ:
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
I:-NR86CH2CO-;
のうちのいずれか1つであり;
R71は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85;または-(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
R73は、-(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77;または-(CH2)rNR20(CH2)oR77であり;
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79;または-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3、ここでXは-O-; -NR20、または-S-; uは1〜3、およびtは1〜6、であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)oCOR64であり;
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか;または以下の式:
R78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
R78とR79は一緒になって-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-であってもよく;
R80は、H;または低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR78R79であり;
R84は、-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)PCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79;または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R85は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;
R86は、R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; または -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; または -[(CH2)u-X']t-(CH2)v-C(=NR80)NR78R79 、ここでX は -O-, -NR20-, -S-; または -OCOO-, u は 1〜3, t は 1〜6, およびv は 1-3であり;
ただし、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、nが12である場合、1位〜12位のアミノ酸残基は:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P3: タイプEの、またはタイプFであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、GlyもしくはNMeGlyであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProまたはPipであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;あるいは
P4とP9および/またはP2とP11は、一緒になって、タイプHの基を形成していてもよく、P4、P6およびP9はD-異性体も可能であり; 且つ
nが14である場合、1位〜14位のアミノ酸残基は:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyもしくはProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプIの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P4: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCの、またはタイプIのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、Gly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGLy、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P8: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表される、またはタイプIの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P9: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプIの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P10: タイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P11: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり; 且つ
P14: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP13および/またはP4とP11は、一緒になって、タイプHの基を形成していてもよく、且つP4、P7、P8およびP11はD-異性体も可能であり;
ただし、
P1のアミノ酸残基は、GlyまたはNMeGlyまたはPipであり;且つ/または
P2のアミノ酸残基は、タイプFまたはタイプIのものであり;且つ/または
P3のアミノ酸残基は、タイプFのものであるかまたは残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;且つ/または
P4のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P5のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプFまたはタイプIのものであり;且つ/または
P6のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;且つ/または
P7のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はPro、PipもしくはNMeGlyであり;且つ/または
P8のアミノ酸残基は、タイプI、またはタイプDのものであるか、または残基はProもしくはPipであり;且つ/または
P9のアミノ酸残基は、タイプF、またはタイプIのものであるか、または残基はPipであり;且つ/または
P10のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P11のアミノ酸残基は、タイプCのものであるか、または残基はPipであり;且つ/または
P12のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプFのものであり;且つ/または
P13のアミノ酸残基は、タイプFのものであるか、または残基はGly、NMeGlyもしくはPipであり;且つ/または
P2とP13は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つ/または
P4とP11は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つ/または
P4のアミノ酸残基はD-異性体も可能であり; 且つ/または
P11のアミノ酸残基はD-異性体も可能であることを条件とし;且つ
nが18である場合、1位〜18位のアミノ酸残基は:
P1: タイプDの、またはタイプEの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプDであり;
P4: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプCの、またはタイプEの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P11: タイプCの、またはタイプEの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P12: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P14: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P15: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P16: タイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P17: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P18: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはFのアミノ酸残基であり;あるいは
P4とP17および/またはP6とP15および/またはP8とP13は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP10、P11およびP12はD-異性体も可能である]。
(a) 適切に官能化された固相担体と、nが12のときは所望の最終生成物において5位、6位または7位にあるアミノ酸の、またはnが14のときは所望の最終生成物において6位、7位または8位にあるアミノ酸の、またはnが18のときは所望の最終生成物において8位、9位または10位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に1位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式:
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式:
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
[式中、BおよびAは先に定義した通りである]
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(fa') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程;
(fb') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程;
(g) 工程(f)または(fc)または(fc')において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位にあるアミノ酸の、またはnが14のときは14位にあるアミノ酸の、またはnが18のときは18位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位から、またはnが14のときは14位から、またはnが18のときは18位から1位置離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(n) 所望により、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個、2個または3個の架橋結合を形成させる工程、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(p) 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
(a'a) 適切に官能化された固相担体と、一般式:
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
[式中、BおよびAは先に定義した通りである]
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(a'a') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程;
(a'b') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程;
(b') 工程(a')、(a'c)または(a'c')で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位にあるアミノ酸の、またはnが14のときは14位にあるアミノ酸の、またはnが18のときは18位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位から、またはnが14のときは14位から、またはnが18のときは18位から1位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(i') 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個、2個または3個の架橋結合を形成させる工程、
(j') こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(k') 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
Ala L-アラニン
Arg L-アルギニン
Asn L-アスパラギン
Cys L-システイン
Gln L-グルタミン
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リシン
Met L-メチオニン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Ser L-セリン
Thr L-トレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys L-N-アセチルリシン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip L-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
である。
の基が挙げられる。
グループC -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式
芳香族」
グループE -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン性」、および「尿素誘導性」
グループF -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」または「アニオン性」
グループH -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合性(interstrand linkage)」
グループI -NR86-CH2CO-;「極性カチオン性または疎水性」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
3文字略号 1文字略号
Ala L-アラニン A
Arg L-アルギニン R
Asn L-アスパラギン N
Asp L-アスパラギン酸 D
Cys L-システイン C
Glu L-グルタミン酸 E
Gln L-グルタミン Q
Gly グリシン G
His L-ヒスチジン H
Ile L-イソロイシン I
Leu L-ロイシン L
Lys L-リシン K
Met L-メチオニン M
Phe L-フェニルアラニン F
Pro L-プロリン P
DPro D-プロリン DP
Ser L-セリン S
Thr L-トレオニン T
Trp L-トリプトファン W
Tyr L-チロシン Y
Val L-バリン V
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
Pen L-ペニシラミン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys N-アセチルリシン
A2Bu 2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl) L-Oベンジルセリン
T(Bzl) L-Oベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1 (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2 (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1 (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2 (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1 (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2 (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1 (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2 (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip L-ピペコリン酸
DPip D-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
NMeGly N-メチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
DimK L-(N',N'ジメチル)リシン
Lpzp L-ピペラジン酸
Dpzp D-ピペラジン酸
Isorn L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
PipAla L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
PirrAla L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
Ampc 4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸
NMeR L-N-メチルアルギニン
NMeK L-N-メチルリシン
NMePhe L-N-メチルフェニルアラニン
IPegK L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab L-1,4-ジアミノ酪酸
IPegDab L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
4-PyrAla L-2-(4'ピリジル)アラニン
OrnPyr L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
BnG N-ベンジルグリシン
(4-OH)BnG N-4-ヒドロキシベンジルグリシン
IaG N-イソアミルグリシン
IbG N-イソブチルグリシン
(EA)G N-(2-アミノエチル)グリシン
(PrA)G N-(3-アミノ-n-プロピル)グリシン
(BA)G N-(4-アミノ-n-ブチル)グリシン
(PeA)G N-(5-アミノ-n-ペンチル)グリシン
(PEG3-NH2)G N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]グリシン
(Pyrr)G N-{2-[2'-(1'-メチル-ピロリジニル)]エチル}グリシン
(Dimp)G N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピル]グリシン
(Im)G N-[3-(1'-イミダゾリル)プロピル]グリシン
(Pip)G N-{3-[1'-(4'-メチルピペラジニル)]プロピル}グリシン
(Dime)G N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチル]グリシン
Ala L-アラニン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Met L-メチオニン
Val L-バリン
tBuA L-t-ブチルアラニン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
His L-ヒスチジン
Phe L-フェニルアラニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Phg L-フェニルグリシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
PirrAla L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
NMePhe L-N-メチルフェニルアラニン
4-PyrAla L-2-(4'ピリジル)アラニン
Arg L-アルギニン
Lys L-リシン
Orn L-オルニチン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2) L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2) L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2) L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
DimK L-(N',N'ジメチル)リシン
Isorn L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
NMeR L-N-メチルアルギニン
NMeK L-N-メチルリシン
IPegK L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab L-1,4-ジアミノ酪酸
IPegDab L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
OrnPyr L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
PipAla L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
Asn L-アスパラギン
Asp L-アスパラギン酸
Cys L‐システイン
Gln L-グルタミン
Glu L-グルタミン酸
Ser L-セリン
Thr L-トレオニン
Cit L-シトルリン
Pen L-ペニシラミン
AcLys L-Nε-アセチルリシン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
(EA)G N-(2-アミノエチル)グリシン
(PrA)G N-(3-アミノ-n-プロピル)グリシン
(BA)G N-(4-アミノ-n-ブチル)グリシン
(PeA)G N-(5-アミノ-n-ペンチル)グリシン
(EGU)G N-(2-グアニジノエチル)グリシン
(PrGU)G N-(3-グアニジノ-n-プロピル)グリシン
(BGU)G N-(4-グアニジノ-n-ブチル)グリシン
(PeGU)G N-(5-グアニジノ-n-ペンチル)グリシン
(PEG3-NH2)G N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]グリシン
(Pyrr)G N-{2-[2'-(1'-メチルピロリジニル)]エチル}グリシン
(Dimp)G N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピル]グリシン
(Im)G N-[3-(1'-イミダゾリル)プロピル]グリシン
(Pip)G N-{3-[1'-(4'-メチルピペラジニル)]プロピル}グリシン
(Dime)G N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチル]グリシン
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P3: タイプEの、またはタイプFであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、Gly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P7: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProまたはPipであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P12: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;あるいは
P4とP9が、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP4、P6およびP9はD-異性体も可能である。
P1: Tyr;
P2: Arg, Gly;
P3: Cit;
P4: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
P5: Arg;
P6: Arg, DArg;
P7: Arg;
P8: Trp, 2-Nal;
P9: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
P10 Tyr;
P11: Cit, Gly; 且つ
P12: Lys; であるか、あるいは
P4 と P9 におけるCysがジスルフィド架橋を形成する。
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyもしくはProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P4: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプIのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGLy、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P8: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDの、またはタイプIのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P9: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプIのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P10: タイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P11: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプIのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P14: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP13および/またはP4とP11が、一緒になってタイプHの基を形成し、且つP4、P7、P8またはP11はD-異性体も可能であり;
ただし、
P1のアミノ酸残基は、GlyまたはNMeGlyまたはPipであり;且つ/または
P2のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P3のアミノ酸残基は、タイプFのものであるか、または残基はProもしくはPipであり;且つ/または
P4のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P5のアミノ酸残基は、タイプFまたはタイプIのものであり;且つ/または
P6のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はNMeGlyもしくはPipであり;且つ/または
P7のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はNMeGly、Pro、もしくはPipであり;且つ/または
P8のアミノ酸残基は、タイプD、またはタイプIのものであるか、または残基はProもしくはPipであり;且つ/または
P9のアミノ酸残基は、タイプF、またはタイプIのものであるか、または残基はPipであり;且つ/または
P10のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P11のアミノ酸残基は、タイプCのものであり;且つ/または
P12のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプFのものであり;且つ/または
P13のアミノ酸残基は、タイプFのものであるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;且つ/または
P4とP11が、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つ/または
P4のアミノ酸残基はD-異性体も可能であり; 且つ/または
P11のアミノ酸残基はD-異性体も可能であることを条件とする。
P1: Tyr, Gln, Arg, His, Ile, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip;
P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla;
P3: Cit; Arg, His, Ile, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val, 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr;
P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu;
P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G;
P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala;
P7: DPro, Pro, Gly, Val;
P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, Isorn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro;
P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro;
P10: 2-Nal, Trp, Tyr;
P11: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg;
P12: Tyr, Cit;
P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; および
P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK; であり
ただし、
P1のアミノ酸残基は、PipまたはGlyであり;且つ/または
P3のアミノ酸残基は、Glu、Asn、Asp、Thr、またはGlnであり;且つ/または
P4のアミノ酸残基は、Cys、Ser、もしくはGluであり;且つ/または
P5のアミノ酸残基は、Serもしくは(EA)Gであり;且つ/または
P6のアミノ酸残基は、Phe、ValもしくはAlaであり;且つ/または
P7のアミノ酸残基は、Val、ProもしくはDProであり;且つ/または
P8のアミノ酸残基は、Tyr、Trp、4F-Phe、4-PyrAla、(Im)G、HisもしくはDProであり;且つ/または
P9のアミノ酸残基は、(EA)Gであり;且つ/または
P10のアミノ酸残基は、Valもしくはt-BuGであり;且つ/または
P12のアミノ酸残基は、TyrもしくはCitであり;且つ/または
P13のアミノ酸残基は、Glu、Gln、Asp、Asn、Ser、Thr、Cys、もしくはNMeGlyであり;且つ/または
P4とP11のCysが、ジスルフィド架橋を形成し;且つ/または
P4のGluとP11のDabがラクタム架橋を形成し;且つ/または
P4のDabおよびP11のGluがラクタム架橋を形成することを条件とする。
P1: タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P6: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P9: タイプDのアミノ酸残基であり;
P10: タイプEの、または式-A1-A69-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P12: タイプDのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyまたはNMeGlyであり;
P14: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P15: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P16: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P17: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;且つ
P18: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはFのアミノ酸残基であり;
あるいは
P4とP17および/またはP6とP15および/またはP8とP13が、一緒になってタイプHの基を形成し、且つP10、P11およびP12はD-異性体も可能である。
P1: Arg;
P2: Arg;
P3: 2-Nal, Trp, Tyr;
P4: Cys;
P5: Tyr;
P6: Cit, Gln. Arg;
P7: Lys;
P8: Cys, Gly;
P9: Tyr;
P10: Lys, DLys, DPro;
P11: Gly, Pro, DPro;
P12: Tyr;
P13: Cys, Gly;
P14: Tyr;
P15: Arg;
P16: Cit, Thr, Lys;
P17: Cys; 且つ
P18: Arg; であり、あるいは
P4とP17および/またはP8とP13のCysがジスルフィド架橋を形成する。
51、52、53、55、56、60、61、68、75、84、85、87、101、102、105、110、120、132、147、151、152および160に記載のものが挙げられる。
タイプ1リンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するよう設計されている(Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する;このようなリンカー構造によって官能基化される樹脂の例としては4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド) アミノメチル] PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル] -4-メチルベンズヒドリルアミンPS樹脂(Rink アミドMBHA PS樹脂)、および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミン PS樹脂 (Rink アミドBHA PS樹脂)などが挙げられる。好ましくは担体は、最も好ましくは1〜5%ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンから誘導し、4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーによって官能基化する。
アミノ基(例えば、リシンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基)に対しては、
tBu tert-ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu tert-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm アセトアミドメチル
tBu tert-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4-メトキシトリチルである。
1)反応ウェルを溶媒(好ましくは5mL)で満たし、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬し、5〜300分間、好ましくは15分間撹拌し、重力により、続いて、(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して取り入れるガス圧力により溶媒を排出して放出する;
2)マニホールドをホルダーブロックから取り出し、溶媒(好ましくは5mL)のアリコートを反応チューブの上部から入れ、試験管またはガラス瓶などの受け入れ容器へフィルタを通して重力により排出する。
HBTU:1-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Knorrら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAT:7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU:O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Carpinoら、Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)。
第1の保護アミノ酸残基の樹脂へのカップリング
0.5gの2-クロロトリチルクロライド樹脂(Barlosら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(0.83 mMol/g, 0.415 mmol)を乾燥させたフラスコに充填した。その樹脂をCH2Cl2(2.5mL)中に懸濁し、一定の撹拌下、30分間室温にて膨潤させた。その樹脂を第1の適切に保護したアミノ酸残基(以下を参照)0.415mMol(1当量)、およびCH2Cl2(2.5mL)に溶解したジイソプロピルエチルアミン(DIEA)284μL(4当量)で処理し、その混合物を4時間、25℃で振盪した。樹脂の色は紫色に変化したが、溶液は帯黄色のままであった。樹脂を (CH2Cl2/MeOH/DIEA : 17/2/1)30mL中で30分間振盪し、次いで、CH2Cl2 (1x)、DMF (1x)、CH2Cl2 (1x)、MeOH (1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH (1x)、CH2Cl2 (2x)、Et2O (2x)の順で洗浄し、減圧下で6時間乾燥させた。ローディングは、一般に0.6〜0.7mMol/gであった。予めローディングさせた以下の樹脂を調製した:Fmoc-ProO-クロロトリチル樹脂、Fmoc-DProO-クロロトリチル樹脂、およびFmoc-S-(4-S-Alloc-アミノ)-ProO-クロロトリチル樹脂。
合成は、24〜96の反応槽を用いてSyro-ペプチド合成機(Multisyntech)で実施した。各容器に上記の樹脂60mg(ローディング前の樹脂の重量)を入れた。以下の反応サイクルを設定し、実行した。
1 CH2Cl2、洗浄および膨潤(手操作) 3×1分
2 DMF、洗浄および膨潤 1×5分
3 40%ピペリジン/DMF 1×5分
4 DMF、洗浄 5×2分
5 5当量Fmocアミノ酸/DMF
+ 5当量HBTU
+ 5当量HOBt
+ 5当量DIEA 1×120分
6 DMF、洗浄 4×2分
7 CH2Cl2、洗浄(合成の最後に) 3×2分
工程3〜6を繰り返し、各アミノ酸を添加した。
ペプチドを含有する樹脂(0.040 mmol)を、新たに蒸留した5mLのCH2Cl2中で30分間膨潤させ、次いでパラジウム触媒Pd(PPh3)4、14mg、0.3当量を加え、次いでPhSiH3、0.8mmol、20当量を加えた。樹脂を2時間振盪し、反応溶液を濾別した。同じ量の試薬を用いて同じ反応を再度繰り返し、2時間後に樹脂をCH2Cl2およびDMF、そして最後にEt2Oで洗浄した。
完全保護ペプチド断片の切断
合成終了後、樹脂を3分間、CH2Cl2(v/v)に溶解した1%TFA 1mL(0.39 mMol)に懸濁し、濾過し、その濾液をCH2Cl2(v/v)に溶解した20%DIEA 1mL(1.17 mMol、3当量)で中和した。この手順を2回繰り返し、切断を確実に完了させた。濾液を蒸発乾固し、その生成物を完全に脱保護し(95%トリフルオロ酢酸(TFA)、2.5%水および2.5%トリイソプロピルシラン(TIS)を含む切断混合物)、逆相HPLC(C18カラム)およびESI-MSにより分析し、線状ペプチド合成の効率をモニターした。
完全保護線状ペプチド100mgをDMF(9mL、濃縮10mg/mL)に溶解した。次いで、HATUを41.8mg(0.110 mMol、3当量)、HOAtを14.9mg(0.110 mMol、3当量)、およびDMF(v/v)に溶解した10%DIEAを1mL(0.584 mMol)添加し、16時間、20℃にてその混合物をボルテックスし、続いて、高真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2とH2O/CH3CN(90/10: v/v)の間に分配した。CH2Cl2層を蒸発させ、完全保護環状ペプチドを得た。
得られた環状ペプチドを95%トリフルオロ酢酸(TFA)、2.5%水および2.5%トリイソプロピルシラン(TIS)を含有する切断混合物1mL中に溶解した。その混合物を2.5時間、20℃にて放置し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をH2O/酢酸(75/25: v/v)の溶液中に溶解し、前記混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。水層を真空下で乾燥し、次いで、分取逆相HPLCによって生成物を精製した。
分析HPLC保持時間(RT(分))は、VYDAC 218MS5215カラムを使用し、下記の溶媒A(H2O + 0.02% TFA)およびB(CH3CN)を用い、下記のグラジエントを用いて測定した: 0分:92%A、8%B; 8分:62%A、38%B; 9〜12分: 0% A、100%B。
分析HPLC保持時間(RT(分))は、EX(s.n. 217808-2)カラムを使用し、下記の溶媒A(H2O + 0.02% TFA)およびB(CH3CN)を用い、下記のグラジエントを用いて測定した: 0分:95%A、5%B; 8分:30%A、70%B; 9分: 0% A、100%B;9〜12分:95%A、5%B。
ジスルフィドβ鎖結合の形成
合成の完了後、樹脂を3mLの乾燥DMF中で1時間膨潤させた。次いで、DMF中の10当量のヨウ素溶液(6mL)を反応器に加え、次いで1.5時間撹拌した。樹脂を濾過し、DMF(6mL)中のヨウ素(10当量)の新鮮な溶液を加え、次いでさらに3時間撹拌した。樹脂を濾過してDMF(3×)とCH2Cl2(3×)で洗浄した。
ジスルフィドβ鎖結合の形成後、樹脂をCH2Cl2中の1%TFA(v/v)、1mL(0.39 mMol)に3分間懸濁し、濾過し、濾過物をCH2Cl2中の20%DIEA(v/v)、1mL(1.17mMol、3当量)で中和した。この手順を2回繰り返して切断の完了を確実にした。
ラクタムβ鎖結合の形成
0.036mmolの樹脂を反応器に入れ、乾燥DMF中で1時間膨潤させた。これに41.60mgのPd(PPh3)4(1当量)および0.133mLのPhSiH3(30当量)を加え、一晩撹拌した。樹脂を濾過し、DCMおよびDMFで完全に洗浄した。樹脂を再び乾燥DMF中で1時間膨潤させた。これに、1mLのDMF中のDIPEA溶液(1mL DMF中に24.64μLのDIPEA、4当量)を加え、次いで1mLのDMF中のHATU溶液(27.37mgのHATU、2当量)を加え、反応溶液の最終容量を7mLとして一晩撹拌した。樹脂をDMF、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2で完全に洗浄した。
ペプチドを、DCM中の1%TFAで樹脂から切断し、蒸発乾固させ、チューブに8mLの乾燥DMFを加えた。乾燥DMF(1mL)中の2当量のHATUおよび乾燥DMF(1mL)中の4当量のDIPEAをペプチドに加え、16時間撹拌した。揮発物を蒸発させて乾固させた。粗製環化ペプチドを7mLのDCMに溶解し、H2O(4.5mL)中の10%アセトニトリルで3回抽出した。DCM層を蒸発乾固させた。
Ex.1 (4.98); Ex.2 (4.62); Ex.3 (5.63); Ex.4 (5.33); Ex.5 (5.12), Ex.6 (4.75); Ex.8 (5.08); Ex.9 (6.17); Ex.10 (6.28); Ex.11 (6.57)。
Ex.7 (4.48); Ex.12 (4.83); Ex.13 (5.30); Ex.14 (4.08)。
Ex.15 (5.35); Ex.16 (5.48); Ex.17 (5.85); Ex.18 (5.78); Ex.19 (4.82); Ex.20 (5.33); Ex.21 (5.77), Ex.22 (5.85); Ex.23 (6.22); Ex.24 (6.22); Ex.25 (4.48); Ex.26 (5.08); Ex.27 (6.17); Ex.28 (6.28); Ex.29 (6.57); Ex.30 (6.73); Ex.31 (5.60); Ex.32 (5.58); Ex.33 (5.85), Ex.34 (6.20); Ex.35 (6.33); Ex.36 (5.43); Ex.37 (5.85); Ex.38 (5.92);. Ex.39 (5.47); Ex.40 (6.0, 6.37)*; Ex.41 (5.13); Ex.42 (5.00); Ex.43 (5.00); Ex.44 (5.33, 5.67)*, Ex.45 (5.03); Ex.46 (4.75); Ex.47 (5.27); Ex.48 (5.65, 6.08)*; Ex.49 (5.03); Ex.50 (5.75)。
Ex.51 (4.68); Ex.52 (4.67); Ex.53 (5.05), Ex. 54 (3.16), Ex. 55 (3.41), Ex. 56 (3.07), Ex. 57 (2.95), Ex. 58 (2.99), Ex. 59 (3.18), Ex. 60 (3.16), Ex. 61 (3.27), Ex. 62 (2.91), Ex. 63 (2.88), Ex. 64 (2.88), Ex. 65 (2.98), Ex. 66 (3.17), Ex. 67 (2.93), Ex. 68 (2.91), Ex. 69 (2.90), Ex. 70 (2.88), Ex. 71 (3.08), Ex. 72 (3.00), Ex. 73 (3.14), Ex. 74 (3.02), Ex. 75 (2.99), Ex. 76 (3.56), Ex. 77 (3.14), Ex. 78 (3.18), Ex. 79 (3.02), Ex. 80 (3.18), Ex. 81 (3.13), Ex. 82 (3.38), Ex. 83 (3.27), Ex. 84 (3.32), Ex. 85 (3.37), Ex. 86 (3.57), Ex. 87 (3.35), Ex. 88 (3.08), Ex. 89 (3.10), Ex. 90 (3.14), Ex. 91 (3.18), Ex. 92 (3.17), Ex. 93 (3.25), Ex. 94 (3.10), Ex. 95 (3.18), Ex. 96 (3.15), Ex. 97 (3.31), Ex. 98 (3.26), Ex. 99 (3.32), Ex. 100 (3.28), Ex. 101 (3.83), Ex. 102 (3.00), Ex. 103 (3.29), Ex. 104 (2.98), Ex. 105 (2.77), Ex. 106 (2.74), Ex. 107 (3.00), Ex. 108 (2.81), Ex. 109 (2.69, 2.75), Ex. 110 (2.76, 2.82*), Ex. 111 (2.73, 2.78), Ex. 112 (2.71), Ex. 113 (2.51), Ex. 114 (2.97), Ex. 115 (2.95), Ex. 117 (2.70), Ex. 118 (2.78), Ex. 119 (2.83), Ex. 120 (2.80), Ex. 121 (3.09), Ex. 122 (3.45), Ex. 123 (2.82), Ex. 124 (3.29), Ex. 125 (3.27), Ex. 126 (3.19), Ex. 127 (3.05), Ex. 128 (3.86), Ex. 129 (4.76), Ex. 130 (4.43), Ex. 131 (4.57), Ex. 132 (4.45), Ex. 133 (4.39), Ex. 134 (4.27), Ex. 135 (4.33), Ex. 136 (2.75), Ex. 137 (2.72), Ex. 138 (4.75), Ex. 139 (4.25), Ex. 140 (4.77), Ex. 141 (3.27), Ex. 143 (3.01), Ex. 144 (3.24), Ex. 145 (2.84), Ex. 146 (2.80), Ex. 147 (2.91), Ex. 148 (2.76)。
位置P4とP17でのジスルフィド架橋の形成のために、保護された環状ペプチド(36μmol)を乾燥DMF中で1時間膨潤させた。DMFを排出し、アルゴン雰囲気下で2mLのNMPと444μLのトリ-n-ブチルホスフィン(50当量)で置き換えた。樹脂を2時間振盪させた。溶媒を除去し、樹脂を5mLのNMPで1回洗浄した。その後、樹脂を再びアルゴン雰囲気下で2mLのNMPと444μLのトリ-n-ブチルホスフィン(50当量)と共に2時間振盪させた。樹脂をDMFで洗浄し、90mLのDMFを用いて250mLフラスコに移し換えた。10mLの水中の1mmol(330mg)の[K3Fe(CN)6]を加え、懸濁物を25℃で一晩、暗所で穏やかに撹拌した。樹脂を反応器に移し換え、7mLの水で1回洗浄し、5mLのDMFで2回洗浄した。
マス: [M+ 3H]/3: Ex. 158 (848.8), Ex. 159 (822.1)
実施例160(n=18)を表3に示す。ペプチドを、樹脂にグラフトさせたアミノ酸DProから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-DProO-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。下記の配列:樹脂-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1、の線状ペプチドを上記の手順にしたがって固相担体上で合成した。次いで以下の手法を用いた:
ペプチド(36μmol)をCH2Cl2中の1%TFAで樹脂から切断した。乾燥するまで蒸発させた後、8mLの乾燥DMFをチューブに加えた。次いで乾燥DMF(1mL)中の2当量のHATUおよび乾燥DMF(1mL)中の4当量のDIPEAを加え、16時間撹拌した。揮発物を蒸発させて乾固させた。粗製環化ペプチドを7mLのDCMに溶解し、H2O(4.5mL)中の10%アセトニトリルで3回抽出した。有機層を蒸発乾固させた。ペプチドを完全に脱保護するために、切断カクテルTFA:TIS:H2O(95:2.5:2.5)を3mL加え、混合物を3時間放置した。揮発物を蒸発させて乾固させ、粗製ペプチドを水(7mL)中の20%酢酸に溶解し、イソプロピルエーテル(4mL)で3回抽出した。水層を水で200mLまで希釈した。pHを水酸化アンモニウム水溶液でpH8に調節した。反応混合物を24時間振盪させた。溶液を酢酸でpH5まで酸性化し、蒸発乾固させてHPLCで精製した。
2.1 ペプチドの調製
特に断らない限り、凍結乾燥ペプチドはMicrobalance(Mettler MT5)で秤量し、最終濃度1mMとなるように滅菌水に溶解させた。ストック溶液は遮光して+4℃で保存した。
手法1: 1測定当たり3〜4個の Mio CXCR4トランスフェクト済みプレB細胞(下記の文献1、2および3を参照のこと)を、5mMのD-グルコースを含有する200μL MSB(20mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-エタンスルホン酸(HEPES)、136mM NaCl、4.8mM KCLおよび1mM CaCl2)に懸濁し、0.75μLの1mM Fura-2-アセトキシメチルエステル(Fura-2-AM)を37℃で17分間ローディングした。血小板遠心によりFura-2-AMを含まないよう細胞を洗浄し、5mMのD-グルコースを含有する800μLのMSBに再懸濁した。与えるべきペプチドを、MSB/0.2%PPL中で100倍の最終濃度に希釈し、8μLを注入した。ペプチドを用いた1回の刺激または連続刺激に応答した[Ca2+]i依存性蛍光変化を、340nMの励起波長と510nMの終端発光波長で蛍光計で記録した(下記の文献4を参照のこと)。測定は、37℃で連続的に撹拌しながら行った。シグナル強度を、3mM CaCl2/1mM イオノマイシン(最大fura-2-アセトメチルエステル飽和)および10μL MnCl2(最小Fura-2-アセトメチルエステル飽和)でキャリブレートし、[Ca2+]i変化をfura-2-アセトメチルエステル飽和%で表した。[Ca2+]i変化の速度を、初期[Ca2+]i変化に基づいて計算し、ケモカイン濃度に依存してプロットし、シグモイド型曲線を得てIC50値を決定した。
浸透圧: H2OまたはPBSで調整された、NaOHまたはHClで調整した310 mOsm
MBS plus: MSB中に5mM D-グルコース(50mg/50mL)
Fura-2-アセトキシメチルエステル: DMSO中の1mMストック溶液
手法2: 細胞内カルシウムの増加をFlexstation 384(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いてモニターすることにより、ヒトCXCR4で安定的にトランスフェクトしたマウスプレB細胞系300-19(下記の引用文献1、2、および3を参照のこと)におけるペプチドのCXCR4拮抗性をアッセイした。細胞は、アッセイバッファー(Hanksバランス塩溶液、HBSS、20mM HEPES、pH 7.4、0.1%BSA)中でCalcium 3 Assay Kit(Molecular Devices)を用いてバッチごとに室温で1時間ローディングし、次いで標識した200,000個の細胞を黒色の96ウェルアッセイプレート(Costar No. 3603)に分配した。アッセイバッファー中のペプチドの20倍濃縮溶液を細胞に加え、プレート全体を遠心して細胞をウェルの底に沈降させた。10nM 間質誘導因子-1(SDF-1)により誘導されるカルシウム動員を、Flexstation 384(励起、485nm;発光、525nM)で90秒間測定した。ベースラインより上の蛍光応答の最大変化を用いて、拮抗活性を計算した。用量応答曲線(最大応答%に対する拮抗物質濃度)のデータを、SoftmaxPro4.6(Molecular Devices)を用いて4パラメータロジッスティック方程式に当てはめ、そこからIC50%値を計算した。
アッセイは下記の文献5に従って行った。ペプチドを10mM Tris-HCl中に室温で溶解することによりペプチドのストック希釈液(10mM)を調製した。ストック溶液は+4℃で遮光して保存した。作業用希釈液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に連続希釈することによりその場で調製し、10μLの最終容量で細胞培養物に直接加えた。48時間の共培養後、培養物をPBSですすぎ、次いでPBS中のグルタルアルデヒド/ホルムアルデヒド(0.2%/2%)に5分間曝露した。光度測定的定量化のために、固定した培養物をその後、βガラクトシダーゼ基質としてのo-ニトロフェニル-ガラクトピラノシド(ONPG)と共にインキュベートしたところ、この基質は酵素的に発色団o-ニトロフェノール(ONP)に変換された。iEMS 96ウェルプレートリーダーでウェルの405nmでの光学密度を測定することにより直接読み取った。
MTT還元アッセイ(下記の文献6および7を参照のこと)を用いて、HELA細胞(Acc57)およびCOS-7細胞(CRL-1651)に対するペプチドの細胞毒性を測定した。簡潔に述べると、この方法は以下のようなものであった。HELA細胞およびCOS-7細胞をそれぞれ7.0×103および4.5×103個/ウェルで播種し、96ウェルマイクロタイタープレートで5%CO2、37℃で24時間増殖させた。この時点で、MTT還元(下記を参照)によりタイムゼロ(Tz)を決定した。残ったウェルの上清を廃棄し、ウェルに新鮮な培地およびペプチドの12.5、25および50μMの連続希釈物をピペットで加えた。各ペプチド濃度を三回反復実験でアッセイした。細胞のインキュベーションを5%CO2、37℃で48時間続けた。次いでウェルをPBSで1回洗浄し、その後100μLのMTT試薬(RPMI1640培地およびDMEM培地中にそれぞれ0.5mg/mL)をウェルに加えた。これを37℃で2時間インキュベートし、その後培地を吸引し、各ウェルに100μLのイソプロパノールを加えた。可溶化した生成物の595nmでの吸光度を測定した(OD595ペプチド)。各濃度について、三回反復実験から平均値を計算した。増殖の百分率を以下のように計算し、各ペプチド濃度についてプロットした:(OD595ペプチド-OD595Tz-OD595空のウェル)/(OD595Tz-OD595空のウェル)×100%。
「CCR5」細胞は、50U/mLペニシリンおよび50μg/mLストレプトマイシン(ペニシリン/ストレプトマイシン)を補充した、4500mg/mLグルコース、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むDMEM培地で培養した。Hut/4-3細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10mM HEPESを補充した、10%FBSを含むRPMI培地で維持した。HELA細胞およびCCRF-CEM細胞は5%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび2mM L-グルタミンを補充したRPMI1640で維持した。Cos-7細胞は、10%FCS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび2mM L-グルタミンを補充した、4500mg/mLグルコースを含むDMEM培地で増殖させた。全ての細胞系は、37℃、5%CO2で増殖させた。細胞培地、培地補充物、PBSバッファー、HEPES、ペニシリン/ストレプトマイシン、L-グルタミンおよび血清はGibco社(Pailsey, UK)から購入した。全てのファインケミカルはMerck社(Darmstadt, Germany)から購入した。
ペプチドのヒト赤血球細胞(hRBC)に対する溶血活性を試験した。新鮮なhRBCを10分間、2000 x gで遠心分離することにより、リン酸緩衝液(PBS)で3回洗浄した。100μMの濃度のペプチドを20%(v/v)のhRBCとともに1時間、37℃でインキュベートした。最終的な赤血球の濃度は約0.9 x 109 個/mLであった。0%または100%細胞溶解値はPBSのみおよび0.1% Triton X-100 水溶液をhRBCと共にインキュベートすることにより測定した。サンプルを遠心分離し、上清をPBS緩衝液で20倍希釈してから540 nmにおけるサンプルの光学密度(OD)を測定した。100%溶解値(OD540H20)はOD約1.3〜1.8を与える。溶血率(%)は次式により計算した: (OD540ペプチド/OD540H20)×100%。
間質細胞誘導因子1α(SDF-1)の勾配に対するCCRF-CEM細胞の化学走化性応答は、Neuroprobe(5μ孔径)(Gaithersburg, MD)からの使い捨てアッセイプレートを用いて、製造業者の使用説明書およびそこに記載の文献(特に下記の文献8)に従って測定した。簡潔に述べると、175cm2のフラスコをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で1回洗浄し、10分間または細胞が浮遊するまでトリプシン処理した。血清を含有する新鮮な培地を加えることによりトリプシンを中和し、細胞をペレット化し、DPBSで1回洗浄し、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むRPMIに1〜0.5×107個/mLで再懸濁した。細胞懸濁物45μLを、同じアッセイ媒体で希釈した10倍濃縮PEMペプチド5μLと混合した。この混合物35μLをアッセイフィルターの上部にアプライした。細胞を1nM SDF-1を含有するアッセイプレートのボトムチャンバーへと(37℃で)移動できるようにした。4時間後、フィルターを取り除き、移動した細胞にMTTを加えて最終濃度0.5mg/mLとし、さらに4時間インキュベートした。MTTで標識した後、全ての媒体を除去し、イソプロパノール+10mM HCl、100μLを細胞に添加した。595nmでの吸光度(ABS595)を、Tecan GeniosプレートリーダーとMagellanソフトウェアを用いて読み取った。移動した細胞の数は、ABS595値を、アッセイプレート中の既知数の細胞を用いて作成した標準曲線に対して比較することにより決定し、SDF-1濃度に対してプロットしてシグモイド型曲線を得て、IC50値を決定した。IC50の値は、Microsoft ExcelのTrendline関数を用いて、平均化したデータポイントに対数曲線を当てはめることにより決定した。
405μLの血漿/アルブミン溶液をポリプロピレン(PP)チューブに入れ、135μLのPBSおよび15μLの1mMペプチド/PBS pH 7.4から誘導された、100μM溶液Bからの化合物45μLを加えた。150μLアリコートを10kDaフィルタープレート(Millipore MAPPB 1010 Biomax membrane)の個々のウェルに移した。「0分対照」として、PBS 270μLをPPチューブに入れ、30μLのストック溶液Bを加えてボルテックス混合した。150μLの対照溶液をフィルタープレートの1つのウェルに加えて「濾過対照」とした。
1回の静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)投与の後の薬物動態研究を、実施例51(「Ex.51」)の化合物について行った。Charles River Laboratories Deutschland GmbHから取得した30グラム(±20%)のオスCD-1マウスを研究に用いた。ビヒクルである生理食塩水を加えて、化合物の最終濃度を1mg/mLとした。i.v.については2mL/kg、i.p.については10mL/kgの容量とし、ペプチドEx.51を、最終腹腔用量が10mg/kgおよび最終静脈用量が2mg/kgとなるように注入した。約250〜300μLの血液を、軽度のイソフルレン麻酔下で、後部眼窩静脈叢から所定の時間間隔(i.v.研究については0、5、15、30分と1、2、および3時間、i.p.研究については0、15、30分と1、2、4および8時間)で採血し、ヘパリン処理したチューブに加えた。血漿を遠心によりペレット化細胞から分離し、HPLC-MS解析の前まで-80℃で冷凍した。
未処理の動物からの「ブランク」マウス血漿を用いた。10〜5000nMの範囲の9個の血漿キャリブレーションサンプルを取得するために、0.2mLの血漿の各アリコートに、50ngのプロプラノロール(内部標準、IS)、(OASIS(登録商標)HLBカートリッジ(Waters社)での固相抽出によりサンプル調製)および既知量のEX.51を加えた。(OASIS(登録商標)HLBカートリッジは、メタノール1mLで、次いで1%NH3水溶液で状態調整した。次いでサンプルを1%NH3水溶液700μLで希釈し、装填した。プレートをメタノール/1%NH3水溶液(5/95)1mLで洗浄した。溶出はメタノール中の0.1%TFA、1mLを用いて行った。溶出物を含有するプレートを濃縮システムに導入し、乾燥状態にした。残留物を0.1%ギ酸/アセトニトリル95/5(v/v)、100μLに溶解し、勾配溶出(移動相A:水中の0.1%ギ酸、B:アセトニトリル;2分間で5%Bから100%Bへ)を用いた逆相分析カラム(Jupiter C18、50×2.0mm、5μm、Phenomenex)上のHPLC/MSで分析した。
抽出に必要な容積を得るために、動物処理からのサンプルをプールした。得られた全容積が0.2mL未満の場合、適当な量の「ブランク」マウス血漿を加えてマトリックスをキャリブレーション曲線と同一に保持した。次いでサンプルにIS(内部標準)を加え、キャリブレーション曲線について記載したように処理した。
PK(薬物動態評価)解析は、ソフトウェアのPK solutions 2.0(商標)(Summit Research Service, Montrose, CO 81401 USA)を用いて、プールされたデータ(一般にn=2または3)について行った。曲線下面積AUCは、線形台形公式により計算した。AUC(t-∞)は、Ct/b(b:排出速度定数)として推定した。AUC(t-∞)は、AUC(0-t)およびAUC(t-∞)の和である。排出半減期は、排出期における少なくとも3つのデータ点についての線形回帰から計算した。半減期測定のために選択した時間間隔は、相関係数(r2)で評価したが、これは少なくとも0.85を上回り、最も好ましくは0.96を上回るべきである。静脈内投与の場合、tZEROでの初期濃度は、最初の2つの時間点を通る曲線の外挿により決定した。最後に、腹腔内投与後のバイオアベイラビリティは、静脈内投与に対する腹腔内投与の後の正規化AUC(0-∞)の割合から計算した。
上記2.2〜2.7に記載した実験の結果を、以下の表4に示す。
1. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier J-L, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard J-M, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B. Nature. 1996, 382:833-835
2. Loetscher M, Geiser T, O'Reilly T, Zwalen R, Baggiolini M, Moser B. J.Biol.Chem. 1994. 269:232-237
3. D'Apuuo M, Rolink A, Loetscher M, Hoxie JA, Clark-Lewis I, Melchors F, Baggiolini M, Moser B. Eur.J.Immunol. 1997. 27:1788-1793
4. von Tscharner V, Prod'hom B, Baggiolini M, Reuter H. Nature. 1986. 324:369-72.
5. Hamy F, Felder ER, Heizmann G, Lazdins J, Aboul-ela F, Varani G, Karn J, Klimkait T. Proc.Natl.Acad.Sci. 1997. 94:3548-3553.
6. Mossman T. J.Immunol.Meth. 1983, 65:55-63
7. Berridge MV, Tan AS. Arch.Biochem.Biophys. 1993, 303:474-482
8. Frevert CW, Wong VA, Goodman RV, Goodwin R, Martin TR, J.Immunol.Meth. 1998. 213: 41-52
9. Singh R., Chang, S.Y., Talor, L.C. , Rapid Commun. Mass Spectrom., 1996, 10: 1019-1026
Claims (34)
- 次の一般式で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩:
R1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)r(CHR61)s C6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62;または-(CH2)q(CHR61)s C6H4R8であり;
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R18とR19は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-;または -(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62;または-(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
R58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59;または-(CH2)oPO(COR60)2であり;
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62;または-PO(OR60)2であり;
R34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66;または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57;または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR58R59であり;
mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
Zは、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは12または18の整数であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ:
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-
I:-NR86CH2CO-;
のうちのいずれか1つであり;
R71は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85;または-(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
R73は、-(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77;または-(CH2)rNR20(CH2)oR77であり;
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79;または-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3、ここでXは-O-; -NR20、または-S-; uは1〜3、およびtは1〜6、であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)oCOR64であり;
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか;または以下の式:
R78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
R78とR79は一緒になって-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-であってもよく;
R80は、H;または低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR78R79であり;
R84は、-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)PCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH;-; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79;または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R85は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;
R86は、R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; または -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; または -[(CH2)u-X']t-(CH2)v-C(=NR80)NR78R79 、ここでX は -O-, -NR20-, -S-; または -OCOO-, u は 1-3, t は 1-6, およびv は 1-3であり;
ただし、n個のアミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、nが12である場合、1位〜12位のアミノ酸残基は:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P3: タイプEの、またはタイプFであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、Gly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、GlyもしくはNMeGlyであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProまたはPipであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;あるいは
P4とP9および/またはP2とP11は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP4、P6およびP9はD-異性体も可能であることを条件とし;
nが18である場合、1位〜18位のアミノ酸残基は:
P1: タイプDの、またはタイプEの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプDであり;
P4: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプCの、またはタイプEの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;
P11: タイプCの、またはタイプEの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P12: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyまたはNMeGlyであり;
P14: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P15: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P16: タイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P17: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P18: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはFのアミノ酸残基であり;
あるいは
P4とP17および/またはP6とP15および/またはP8とP13は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP10、P11およびP12はD-異性体も可能であることを条件とする]。 -
R74が、-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3以外の基であり、
nが12であり;
1位〜12位のアミノ酸残基は:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり;
P3: タイプEの、またはタイプFであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、もしくはProであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基は、Proであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり; 且つ
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProであり;あるいは
P4とP9および/またはP2とP11は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、
且つP6はD-異性体も可能である;
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩。 - Aが、式A1〜A69のうちの1つで表される基であり;
R1が、水素または低級アルキルであり;
R2が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している;式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H; 低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している;式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R3が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R4が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R5が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R6が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R7が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、 R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R8が、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R9が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R10が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57はHまたは低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R11が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニル; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R12が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33はH;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R13が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R14が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり、R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H; 低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R15が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキルである);(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R16が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R17が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)である、
請求項3に記載の化合物。 - Aが、R2が水素である式A5; 式A8; 式A22; 式A25; R2が水素である式A38; 式A42; および 式A50のうちの1つで表される基である、請求項3または4に記載の化合物。
- R64が、n-ヘキシル; n-ヘプチル; 4-(フェニル)ベンジル; ジフェニルメチル, 3-アミノ-プロピル; 5-アミノ-ペンチル; メチル; エチル; イソプロピル; イソブチル; n-プロピル; シクロヘキシル; シクロヘキシルメチル; n-ブチル; フェニル; ベンジル; (3-インドリル)メチル; 2-(3-インドリル)エチル; (4-フェニル)フェニル;n-ノニル; CH3-OCH2CH2-OCH2-またはCH3-(OCH2CH2)2-OCH2-である、請求項6に記載の化合物。
- Aが、式A70〜A104のうちの1つで表される基であり;
R20が、H;または低級アルキルであり;
R18が、低級アルキルであり;
R19が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または(CH2)oC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R21が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R22が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R23が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキルである)(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R24が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル)(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R25が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R26が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;あるいは、R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR34(CH2)2-を形成しており;
R27が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R28が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R29が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級-アルキル (R20=H;または低級アルキル)(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)である、
請求項3に記載の化合物。 - R23、R24およびR29が、-NR20-CO-低級アルキル(式中、R20は、H;または低級アルキルである)である、請求項8に記載の化合物。
- Aが、R22がHである式A74; 式a75; 式A76; R22がHである式A77; 式A78;および式A79のうちの1つで表される基である、請求項8または9に記載の化合物。
- Bが、式 -NR20CH(R71)-で表される基、またはR2がHである基A5; 基A8; 基A22; 基A25; R2がHである基A38; 基A42; 基A47;および基A50のうちの1つのエナンチオマーである、請求項3〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- B-COが、Ala; Arg; Asn; Cys; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Cit; Orn; tBuA; Sar; t-BuG; 4AmPhe; 3AmPhe; 2AmPhe; Phe(mC(NH2)=NH; Phe(pC(NH2)=NH; Phe(mNHC (NH2)=NH; Phe(pNHC (NH2)=NH; Phg; Cha; C4al; C5al; Nle; 2-Nal; 1-Nal; 4Cl-Phe; 3Cl-Phe; 2Cl-Phe; 3,4Cl2Phe; 4F-Phe; 3F-Phe; 2F-Phe; Tic; Thi; Tza; Mso; AcLys; Dpr; A2Bu; Dbu; Abu; Aha; Aib; Y(Bzl); Bip; S(Bzl); T(Bzl); hCha; hCys; hSer, hArg; hPhe; Bpa; Pip; OctG; MePhe; MeNle; MeAla; MeIle; MeVal;またはMeLeuである、請求項11に記載の化合物。
- R64が、n-ヘキシル; n-ヘプチル; 4-(フェニル)ベンジル; ジフェニルメチル, 3-アミノ-プロピル; 5-アミノ-ペンチル; メチル; エチル; イソプロピル; イソブチル; n-プロピル; シクロヘキシル; シクロヘキシルメチル; n-ブチル; フェニル; ベンジル; (3-インドリル)メチル; 2-(3-インドリル)エチル; (4-フェニル)フェニル;n-ノニル; CH3-OCH2CH2-OCH2-またはCH3-(OCH2CH2)2-OCH2-である、請求項13に記載の化合物。
- 次式:
R1が、H;または低級アルキルであり;
R20が、H;または低級アルキルであり;
R30が、H;またはメチルであり;
R31が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである); 最も好ましくは-CH2CONR58R59 (式中、R58は、H;または低級アルキルであり; R59は、低級アルキル;または低級アルケニルである)であり;
R32が、H;またはメチルであり;
R33が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR34R63 (式中、R34は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R63は、H;または低級アルキルであり;またはR34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR75R82 (式中、R75は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R78は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキルである)であり;
R34が、H;または低級アルキルであり;
R35がH; 低級アルキル; 低級アルケニル; (CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである)であり;
R36が、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R37が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである);- (CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
R38が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)である、
請求項1または2に記載の化合物。 - R1が、Hであり; R20が、Hであり; R30が、Hであり; R31が、カルボキシメチル;または低級アルコキシカルボニルメチルであり; R32が、Hであり; R35が、メチルであり; R36が、メトキシであり; R37が、Hであり; R38が、Hである、請求項15に記載の化合物。
- nが12であり、鎖Zの1位〜12位のα-アミノ酸残基が、
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P3: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P6: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は式-B-CO-で表されるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P7: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P12:タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;あるいは
P4とP9が一緒になって、タイプHの基を形成し、
P4、P6およびP9においてはD-異性体も可能である、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 鎖Z中の1位〜12位のα-アミノ酸残基が、
P1: Tyrであり;
P2: Arg、Glyであり;
P3: Citであり;
P4: Val、Phe、Gly、Ile、Thr、Gln、Cysであり;
P5: Argであり;
P6: Arg、DArgであり;
P7: Argであり;
P8: Trp、2-Nalであり;
P9: Val、Phe、Gly、Ile、Thr、Gln、Cysであり;
P10: Tyrであり;
P11: Cit、Glyであり;および
P12: Lysであり;あるいは
P4とP9のCysがジスルフィド架橋を形成する、
請求項17に記載の化合物。 - nが18であり、1〜18位のαアミノ酸残基が:
P1: タイプDの, またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの, またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプDの, またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P6: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は GlyもしくはNMeGlyであり;
P9: タイプDのアミノ酸残基であり;
P10: タイプEの,または式-A1-A69-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P11: タイプEの, または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は Gly, NMeGly, ProもしくはPipであり;
P12: タイプDのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの, またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基は GlyもしくはNMeGlyであり;
P14: タイプCの, またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P15: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P16: タイプEの またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P17: タイプEの, またはタイプFのアミノ酸残基であり; 且つ
P18: タイプCの またはタイプDの またはタイプEの またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
P4とP17および/またはP6とP15および/またはP8とP13は、一緒になって、タイプHの基を形成し;
P10, P11 およびP12でD異性体も可能である、
請求項1および3〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - nが18であり、1〜18位のαアミノ酸残基が:
P1: Argであり;
P2: Argであり;
P3: 2-Nal, Trp, Tyrであり;
P4: Cysであり;
P5: Tyrであり;
P6: Cit, Gln, Argであり;
P7: Lysであり;
P8: Cys, Glyであり;
P9: Tyrであり;
P10: Lys, DLys, DProであり;
P11: Gly, Pro, DProであり;
P12: Tyrであり;
P13: Cys, Glyであり;
P14: Tyrであり;
P15: Argであり;
P16: Cit, Thr, Lysであり;
P17: Cysであり; 且つ
P18: Argであり; あるいは
P4とP17および/またはP8とP13のCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項19に記載の化合物。 - テンプレートがGly-DProであり、nが18であり、1〜18位のアミノ酸残基が:
P1: Argであり;
P2: Argであり;
P3: Trpであり;
P4: Cysであり;
P5: Tyrであり;
P6: Argであり;
P7: Lysであり;
P8 Cysであり;
P9: Tyrであり;
P10: Lysであり;
P11: Glyであり;
P12: Tyrであり;
P13: Cysであり;
P14: Tyrであり;
P15: Argであり;
P16: Lysであり;
P17: Cysであり;且つ
P18: Argであり;
P4とP17位およびP8とP13位のCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項1に記載の式Iで表される化合物。 - 請求項1に定義された式Iで表される化合物のエナンチオマー。
- 治療上有効な物質として使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- CXCR4拮抗活性および/または抗癌活性および/または抗炎症活性を有する、請求項23に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物および医薬上不活性な担体を含む医薬組成物。
- 経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、口腔投与、経粘膜投与、経肺投与または吸入投与に適した形態を有する、請求項25に記載の組成物。
- 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、噴霧剤または坐剤の形態を有する、請求項25または26に記載の組成物。
- CXCR4に拮抗する医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記CXCR4に拮抗する医薬が、健康な患者におけるHIV感染を予防するため、またはHIVに感染した患者におけるウィルス進行を遅延または停止させるために;または癌がCXCR4受容体活性によって仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する場合に;または免疫学的疾患がCXCR4受容体活性によって仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する場合に;または免疫抑制を治療するために;または末梢血幹細胞のアフェレーシス回収中に、使用することを意図したものである、請求項28に記載の使用。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程:
(a) 適切に官能化された固相担体と、n=12のときは所望の最終生成物において5位、6位または7位にあるアミノ酸の、またはn=18のときは所望の最終生成物において8位、9位または10位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に1位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式:
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式:
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
[式中、BおよびAは請求項1に定義した通りである]
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(fa') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(fb') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(g) 工程(f)または(fc)または(fc')において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてn=12のときは12位にあるアミノ酸の、またはn=18のときは18位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてn=12のときは12位から、またはn=18のときは18位から1位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(n) 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個、2個または3個の鎖間結合を形成させる工程、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(p) 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程、
を含んでなる上記方法。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程:
(a') 適切に官能化された固相担体と、一般式:
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(a'a) 適切に官能化された固相担体と、一般式:
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
[式中、BおよびAは請求項1に定義した通りである]
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
あるいはまた、
(a'a') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(a'b') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(b') 工程(a')、(a'c)または(a'c')で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてn=12のときは12位にあるアミノ酸の、またはn=18のときは18位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてn=12のときは12位から、またはn=18のときは18位から1位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体(該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている)とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(i') 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個、2個または3個の鎖間結合を形成させる工程、
(j') こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(k') 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程、
を含んでなる上記方法。 - タイプIのアミノ酸残基を、脱離基含有アシル化剤とのカップリングと、これに続く式H2N-R86で表されるアミン(必要ならば適切に保護される)による求核置換により導入する、請求項30または31に記載の方法。
- 脱離基含有アシル化剤が、ブロモ酢酸、クロロ酢酸、またはヨード酢酸である、請求項32に記載の方法。
- 全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用することを特徴とする、請求項22に記載の化合物の製造のための請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法の改変法。
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