MXPA05011550A - Peptidomimeticos fijados por templados. - Google Patents

Peptidomimeticos fijados por templados.

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Abstract

Peptidomimeticos de pasador ( fijados en templado de la formula general (ver formula (I)) en donde Z es una cadena fijada en templado de 12, 14 o 18 residuos de (-aminoacidos que, segun sus posiciones en la cadena (se cuenta a partir del aminoacido N-terminal) son Gly, NMeGly, Pro o Pip, o de ciertos tipos que, como los simbolos restantes en la formula arriba se definen en la descripcion y en las reivindicaciones, y sales de los mismos, tienen propiedades antagonistas con relacion a CXCR4 y pueden emplearse para prevenir infecciones por VIH en individuos sanos o para hacer mas lenta o detener la progresion viral en pacientes infectados; o en donde el cancer se mediado por actividad de receptor CXCR4 o resulta de ella; o en donde enfermedades inmunologicas son mediadas por actividad de receptor CXCR4 o resultan de ella; o para tratar la inmunosupresion; o durante recoleccion por aferesis de celulas madres en sangre periferica. Estos peptidomimeticos de pasador ( pueden prepararse mediante un proceso basado en una estrategia sintetica de fase solida y fase en solucion mixtas.

Description

PEPTIDQMIMÉTICOS FIJADOS POR TEMPLADOS La presente invención ofrece peptidomiméticos de pasador ß fijado por templado que incorporan cadenas fijadas por templado de 12, 14 ó 18 residuos de a-aminoácidos que, según sus posiciones en las cadenas son Gly, NMeGly, Pro o Pip, o de ciertos tipos, de conformidad con lo definido abajo. Estos mimétieos de pasador ß fijados con templados tienen una actividad antagonista de CXCR . Además, la presente invención ofrece un proceso sintético eficiente a través del cual estos compuestos pueden elaborarse en formato de biblioteca paralelo, si se desea. Estes peptidomiméticos de pasador ß muestran una eficacia mejorada, mejor biodisponibilidad, vida media y más importante, una razón significativamente mejorada entre la actividad antagonista de CXCR4 por un lado y hemolisis en eritrocitos y citotoxicidad por otro lado. A la fecha, las terapias disponibles para el tratamiento de infecciones por VIH han provocado la mejora significativa de los síntomas y recuperación de la enfermedad en personas infectadas. Aún cuando la terapia antiretroviral altamente activa (terapia HAART) que incluyen una combinación de inhibidor de transcriptasa reversa/proteasa ha mejorado significativamente el tratamiento clínico de personas con SIDA o infección por VIH, sigue existiendo varios problemas serios incluyendo resistencia a fármacos múltiples, efectos adversos significativos, y costos elevados. Son especialmente deseados agentes anti-VIH que bloquean la infección por VIH en una etapa temprana de la infección, como por ejemplo entrada viral. Se ha reconocido recientemente que para una entrada eficiente en células blanco, los virus de la inmunodeficiencia humana requieren de los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4 asi como del receptor primario CD4 (N. Levy. Engl . J. Med. , 335, 29, 1528-1530) . Por consiguiente, un agente que bloquea los receptores para quimiocina CXCR4 impediría infecciones en individuos sanos o bien haría que la progresión viral en pacientes infectados sea más lenta o se detenga {Science, 1997, 275, 1261-1264) . Entre los diferentes tipos de inhibidores de CXCR4 (M. Schwarz, T. N. C. Wells, A.E.I. Proudfoot, Recaptors and Channels, 2001, 7, 417-428), una clase emergente se basa en análogos de péptidos catiónicos que ocurren naturalmente • derivados de Polifemusina II que tienen una estructura de hojas ß antiparalela, y un pasador ß mantenido por puentes disulfuro (H. Nakashima, M. Masuda, T. urakami, Y. Koyanagi, A. Matsumoto, N. Fujii, N. Yamamoto, Antimicrobial Agents and Chemoth. 1992, 36, 1249-1255; H. Tamamura, M. Kuroda, M.
Masuda, A. Otaka, S. Funakoshi, H. Nakashima, N. Yamamoto, M. aki, A. Matsumotu, J. M. Lancelin, D. Kohda, S. Tate, F. Inagaki, N. Fujii, Blochim. Biophys. Acta 1993, 209, 1163; O 95/10534 Al) . La síntesis de análogos estructurales y estudios estructurales por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) han mostrado que los péptidos catiónicos adoptan confirmaciones de pasadores ß bien definidas debido al efecto limitativo de uno o dos puentes disulfuro (H. Tamamura, M. Sugioka, Y. Odagaki, A. Omagari, Y. Kahn, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, S.C. Peiper, N. Hamanaka, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. 359-362). Estos resultados, muestran que la estructura de pasador ß desempeña una función importante en la actividad antagonista de CXCR4. Estudios estructurales adicionales han indicado también que la actividad antagonista puede ser influenciada por la modulación de la estructura anfifílica y del farmacóforo (H.
Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu, K. Gotoh, T. anamoto, Y.
Xu, E. Kodama, M. Matsuoka, T. Hattori, N. Yamamoto, H.
Nakashima, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1897-1902; H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu, S. Oishi, H. Habashita, T. Kanamoto, K. Gotoh, N. Yamamoto, H.
Nakashima, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg, Med. Chem. 2002, 10, 1417-1426; H. Tamamura, K. Hiramatsu, K. Miyamoto, A.
Omagari, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, Y. Kuroda, T.
Nakagawa, A. Otaki, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Letters 2002, 12, 923-928) .
Un asunto esencial en el diseño de péptidos que antagonizan CXCR4 es la selectividad. Los análogos derivados de polifemusina II siguen ejerciendo una citotoxicidad a pesar de mejoras (K. Matsuzaki, M. Fukui, N. Fujii, K. Miyajima, Bíochim. Biophys. Acta 1991, 259, 1070; A. Otaka, H . Tamamura, Y. Terakawa, M. Masuda, T. Koide, T. Murakami, H. Nakashima, K. Matsuzaki, K. Miyajima, T. Ibuka, M. aki, A. Matsuraoto, N. Yaiuamoto, N. Fujii Biol . Pharm Bull. 1994, 17, 1669 y referencias citadas arriba) . Esta actividad citotóxica impide esencialmente su uso in vivo y representa una desventaja seria en aplicaciones clínicas. Antes de poder considerar el uso intravenoso, la toxicidad general, la actividad de unión con proteína en suero de sangre, así como la estabilidad de proteasa se vuelven asuntos serios que deben ser adecuadamente resueltos. Recientemente se ha mostrado que el receptor CXCR4 no solamente participa en la entrada de VIH sino también en la actividad quimiotáctica de células cancerosas, como por ejemplo metástasis de cáncer de mama o en metástasis de cáncer de ovario (A. Muller, B. Homey, H. Soto. N. Ge, D. Catron, M.E. Buchanan, T. Me Clanahan, E. Murphey, W. Yuan, S.N. agner, J. Luis Barrera, A. Mohar, E. Verastegui, A. Zlotnik, Nature 2001, 50, 410, J.M. Hall, K.S. Korach, Molecular Endocrinology, 2003, 1-47) , linfoma no de Hodgkin (F. Bertolini, C. DellAgnola, P. Manusco, C. Rabascío, A. urlini, S. Monestiroli, A. Gobbi, G. Pruneri, G. Martinelli, Cáncer Research 2002, 62, 3106-3112), o cáncer pulmonar (T. Kijima, G. Maulik, P. C. Ma, E. V. Tibaldi, R:E. Turner, B. Rollins, M. Sattler, B.E. Johnson, R. Salgia, Cáncer Research 2002, 62, 6304-6311) , melanoma, cáncer de próstata, cáncer de riñon, neuroblastomia, cáncer pancreático, mieloma múltiple, leucemia linfocitica crónica (H. Tamamura et al. Febs Letters 2003, 550 79-83, referencia citada) . El bloqueo de la actividad quimiotáctica con un inhibidor de CXCR4 debería detener la migración de células cancerosas. El receptor CXCR4 ha sido también implicado en el crecimiento y proliferación de tumores. Se ha mostrado que la activación del receptor CXCR4 era crítica para el crecimiento tanto de tumores neurales como gliales malignos, y tumores pulmonares de células pequeñas. Además, la administración sistémica del antagonista de CXCR4 AMD3100 inhibe el crecimiento de glioblastoma intracraneal y xenoinjertos de meduloblastoma incrementando la apoptosis y disminuyendo la proliferación de células tumorales (Rubin JB, Kung AL, Klein RS, Chan JA, Sun Y, Schmidt K, Kieran MW, Luster ADICIONAL, Segal RA, Proc Nati Acad Scí USA 2003 100 (23) : 13513-13518, Barbero S, Bonavia R, Bajetto A, Porcile C, Pirani para, Ravetti JL, Zona GL, Spaziante R, Florio T, Schettini G. Stromal Cáncer Res. 2003, 63 (8) : 1969-1974, Kijima T, Maulik G, Ma PC, Tibaldi EV, Turner RE, Rollins B, Sattler M, Johnson BE, Saigia P. Cáncer Res. 2002; 62 (21) : 6304-6311, Cáncer Res. 2002; 62 (11) :3306-3112. La quimíocina, factor-1 derivado de células estromales (CXCL12/SDF-1 ) y su receptor CXCR4 participan en el tráfico de células B y en progenitores hematopoyéticos . Se ha mostrado que el receptor CXCR4 desempeña una función importante en la liberación de células madres de la médula ósea hacia la sangre periférica. El receptor es expresado por ejemplo en células CD34-I- y ha sido implicado en el proceso de migración y direccionamiento de células CD34+. Esta actividad del receptor CXCR4 _ podría ser muy importante para unas recolecciones por aféresis .eficientes de células madres en sangre periférica. Las células sanguíneas periféricas autólogas ofrecen una recuperación hemotopoyética rápida y sostenida después de autotransplante después de la administración de quimioterapia o radioterapia en altas dosis en pacientes con malignidades hematológicas y' tumores sólidos. ( C. Liles et al, Blood 2003, 102, 2728-2730) . Existe evidencia creciente que sugiere que las quimiocinas en general y la interacción entre el factor-l alfa de derivado de células estromales/CXCL12 quimioatractivo y su receptor CXCR4 en particular desempeñan una función esencial en la angiogénesis . Las quimiocinas inducen la angiogénesis directamente mediante unión con receptores correspondientes en células endoteliales o indirectamente mediante la promoción de infiltrado de células inflamatorias que suministran otros estímulos angiogénicos . Numerosas quimiocinas pro-inflamatorias incluyendo interleucina 8 (IL- 8) , oncógenc regulado por crecimiento, factor 1 derivado de células estromales (SDF-1) , proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1) , eotaxina 1, e 1-309 actúan como inductores directos de la angiogénesis . (Chen X, Beutler JA, McCloud TG, Loehfelm A, Yang L, Dong HF, Chertov OY, Salcedo R, Oppenheim JJ, Howard O , Clin Cáncer Res 2003 9 ( 8 ): 3115-313, Salcedo R, Oppenheim JJ Microcirculation 2003 (3-4) : 359-370) . Se ha establecido que las quimiocinas participan en numerosas patologías inflamatorias algunas de las cuales muestran una función pivotal en la modulación del desarrollo de osteoclastos . La inmunotinción para SDF-1 (CXCL12) en biopsias de tejido sinovial y óseo de muestras tanto de artritis reumatoide (RA) como de osteoartritis (OA) han mostrado incrementos fuertes en los niveles de expresión bajo • condiciones inflamatorias (Grassi F, Cristino S, Toneguzzi S, Piacentini A, Facchini A, Lisignoli G. J Cell Physiol. 2004; 199 (2) :244-251. Parece probable que el receptor CXCR4 desempeñe una función importante en las enfermedades inflamatorias como por ejemplo artritis reumatoide, asma, o esclerosis múltiple (K.R. Shadídi et al, Scandinavlan Journal of Immunology, 2003, 57, 192-198, J. A. Gonzalo J. Inmuno1. 2000, 165, 499-508, S. Hatse et al, FEBS Letters 2002 527, 255-262 y referencias citadas) . La mediación del reclutamiento de células inmunes hacia sitios de inflamación podría detenerse a través de un inhibidor de CXCR . En los compuestos descritos abajo, se introduce una nueva estrategia para estabilizar las confirmaciones de pasador ß en peptidomiméticos de estructura-vuelta cíclicos que presentan una alta actividad antagonista de CXCR4, siendo útiles para unas recolecciones por aféresis eficientes de células madres en sangre periférica, y con actividad anticáncer y actividad antiinflamatoria. Esto incluye el transplante de secuencia de pasador catiónica e hidrofóbica en un templado, cuya función es restringir la estructura de bucle de péptidos en una geometría de pasador. La rigidez del pasador puede ser influenciada adicionalmente mediante la introducción de un puente disulfuro. Peptidomiméticos de pasador unidos a templados han sido descritos en la literatura (D, Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Synr Xett. 2000, 4, 429-441), pero tales moléculas no han sido previamente evaluadas para el desarrollo de péptidos antagonista de CXCR . Sin embargo, la capacidad de generar peptidomiméticos de pasador ß utilizando métodos de síntesis de combinación y en paralelo ha sido establecida ahora (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112) . Estos métodos permiten la síntesis y tamizaje de grandes bibliotecas de miméticos de pasador lo que facilita a su vez considerablemente los estudios de estructura-actividades y por consiguiente el descubrimiento de nuevas moléculas con una actividad antagonista CXCR4 altamente potente o actividad anti-cáncer o actividad antiinflamatoria, y una actividad hemolitica baja para eritrocitos humanos. Los peptidomiméticos de pasador beta obtenidos a través del enfoque descrito aquí son útiles como agentes anti-VIH, agentes anti-cáncer, como inhibidores de crecimiento tumoral o como agentes inductores de la apoptosis, agentes anti-metástásis, y agentes antiinflamatorios como agentes que pueden utilizarse en recolecciones por aféresis de células madres en sangre periférica. Los peptidomiméticos de pasador ß de la presente invención son compuestos de la fórmula general Templado en donde es un grupo de una de las fórmulas 11 en donde Gly o el residuo de un L-cc-aminoácido con B siendo un residuo de la fórmula -NR20CH (R 7'11), - o el enantiómero de uno de los grupos Al a A69 de conformidad con lo definido a continuación; es un grupo de uno de las fórmulas A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12 A13 A14 ?? es H; alquilo inferior o arilc-alquilo inferior; R2 esH; alquilo.; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) S0R55; (CH2)m(CHRsl)sSR55; - (CH2) m (CHR ) SNRJ¾J4 ; (CH2) m (CHR61) s0C0"NR33R75'; (CH2) a (CHR ) (CH2)o(CHRsl)sCOOR57; (CH2) o (CHRoi) sCONR- (CH2)o(CHR61)sP0(0R ,¾6V0J), - ; ¾)o(CHRbl)sS02R >^62; . (CH2)o(CHRol)sC5H4R8; R3 esH; alquilo; alquenilo; - (CH2) « (CHR61) sOR55; (C¾)m(CHRsl)sSR56; (CH2) ra(CHROJ") SNR3JRJ"; (C¾) «, (CHR61) sOCONR33R75; (CH2) m (CHR61) SNR ,2200C,ONR33R82; (CH2)o(CHR61)sC00R57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHRl).sP0(0R - (CH2)0(CHR¾1) sS02R >bS2¿;, (CH2)0(CHR61)SC6H4R3 R¾ esH; alquilo; alquenilo; - ( H2) m(CHR61) sOR55; (CH^^CHR61)^56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; (CH2) m(CHR ) sNR¿uCONR ¾¦ (C¾)D(CHR61)sCOOR57; (CH2) p (CHR61) sCONR59R59; (CH2)D(CHRi)sPO(ORou)2; (C¾)P(CHR61) sSO:RK; (CH2)o(CHR&i)sC6H4RB; R es alquilo; alquenilo ; - (CH2) o (CHR61 ) 3OR55; (C¾)0(CHR61)5SR55 (CH2) o (CHR51) 3NR33R3'4 ; (CH2)0(CHR61) sOCONR33R75; (C¾) o (CHR61) SNR20CONRJ3R? (CH2)o(CHR61) sCOOR57; (CH:)0 (CHR61) 3C0NR5?R59; (CH2)o(CHR61)sP0(0Ri 60, (CH,)0 (CHR61) sSO?R62; (CH2)0(CHR61)sC6H4Ra; Ra esH; alquilo; alquenilo; (CH2)0(CHRi) S0R53; (CH2)0(CHR61)SSR56; (C¾)0(CHR61)SNR33R34; (CH2)o(CHR61)s0C0NR: (C¾)0( CHR61 ) 3NR20CONR33R; (CH2)0(CHRbJ-) sC00R ,· (CH2) o (CHR61) 3CONR58R59; (CH2)o(CHRt )sP0(0R (C¾)o(CHR61)3S02R6-; (CH2)0(CHR61)SC6¾R8 R es alquilo; alquenilo; (CH2)c(CHRoi)30R (CH2)q(CHR61)sNR33R34; - (C¾ ) q (CHR61 ) sOCONR33R75; (CH2) q (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2) c(CHRbX)sCOOR^; ÍCH2) r (CHR61) sCONR58R59; - (C¾) r (CHR61) sPO (OR60) 2; (CH2)r(CHRb±)sS02Rbi; ó -(C¾) r(CHR51)sC6H4R9; esH; Cl; F; CF3; N02; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; arilo-alquilo inferior; - (CH2) 0 (CHR61) =OR55; . (C¾)0(CHR61)SSR55; - (CH2) 0 (CHR61) NR33R34; (CH2) -,?5 , o (CHR61) s0C0NRJ 333Rt's; - (CH2) o (CHR61) SNR20CONR33R-2; (CH2J ;CHR&X) sCOOR ,· - (CH2) 0 (CHR ) 3CONR58R' (CH2 CHR61) SP0 (OR60) 2; - (CH2) D (CHR61) sS02R62; (c¾ ; CHR61) sCOR6,5; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) (CH2 CHRi) SSR ,· - (CH2)0(CHR61)SNR33R34; (CH2j CHR ) sOCONR (CH2) o (CHR61) sNR/ 2u0C rONR-"RB;i; (CH2) CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sC0NR ?35O8RG.O539; .
(CH2i CHRi)sPO(ORbU)2; (CH2)o(CHR61)sS02R ,b62; (CH2) CHRbA) sC6H4Rd; es alquilo; alquenilo; - [CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2J CHRbi)sSRSb; -(CH2)D(CHR61)SNR33R34; (CH2) CHR51)s0C0NR33R75; (CH2) o (CHR61) sNRuCONR-"RB (CH2 CHRi) sCOOR^'; (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; (CH2; CHRDl)sPO(OR60)2; (C¾)o(CER61)sS02R62; (CH2) CHR ) sC6H4Ra; es H alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR; (CH2) CHR61)SNR33R3 ; (CH2)m(CHR61)s0C0NR' 33p 75 , (CH2) CHR51) sNR > 2u0C, 0NRJ 3J3Rpa82; , -(CH2)o(CHR61)sC00Rb'; (CH2) CHR^sCONR^R59; - (CH2) o (CHR ) sPO (ORb 6U0), 2; (CH2) CHR61)sS02R ,b62; ó - (CH2) 0 (CHRbl) SC6H4R8; H alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CH ) 3OR ,'55 (C¾ CHR61)sSR; 5)b6; . (CH2)m(CHR61)sNR3R34; (CH2 CHR61)s0C0NR >J 3¾3^7'35; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR-(CH2) CHR61)sC00R3 57'; - (C¾) r (CHR61) sCONR53R59; (CH2) CHR51)sPO(OR 6U0),2; -(CH2)r(CHRbl)sS02R62; · ó (CH2 ) r (CHR61)3C6?(4R8; R13 es alquilo; alquenilo; - (CH2)q(CHR51) 30R55; (CH2 )q(CHR51 )SSR56; ~(CH2) q(CHR61)sNR33R34; (C¾ q (CHP.51 ) 30C0NR3R75; -(CH2) q (CHR61) SNR20CONR33R92; (CH2 q (CHR61 )3C00R57; ~(CH2) q (CHR61) 3C0NR5aR59; (CH2 q (CHR61 )5PO(OR60)2; -(CH2) q(CHR61)sS02R'S2; Ó (CH2 q (CHR61 ) SC6HR3 ; Ri4 es H; alquilo; alquenilo; -(CH2)^(CHR61)3OR55 (CH2 m(CHR61 )3NR33R34; -(CH) m(CHR61)3OCONR3V5; (CH2 m (CHR51 ) SNR20CONR33R82; (CH2) q (CHR61) 3COOR57; (CH2 q (CHR61 ) sCONR58R59; - (CH2) q (CHR61) 3P0 (OR60) 2; (C¾ q (CHR61 )sS02R62; ó -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R 15 es al uilo; alquenilo; -(CH2)o(CHRñl)30R55; (CH2) o (CHR61 )SSR56; ~(CH2) o (CHR61) SNR33R34; (CH2) o (CHR61 30C0NR33R75; - (CH2) o (CHR51) SNR20CONR3R?2; (CH2) 0(CHR61 sCOOR57; ~(CH2) o (CHR61) sCONR5sR59; (C¾) ? (CHR61 SPO(OR60)2; -(CH2) o (CHR61) sS02R62; ó (CH2) o(CHR61 sCeH/jR8; R" 16 es alquilo; alquenilo; - (CH2)o(CHR'31)30R55; (CH2) o (CHR61, sSR55; ~(CH2) o(CHR61)3NR33R3 ; (CH2) o (CHR61 s0CONR33R75; - (CH2) o (CHR51) SNR20CONR33R92; (CH2) o (CHR sCOOR57; ~(CH2) o(CHR61)sC0NR58R9; (CH2) o (CHR611 SPO(OR60)2; ~(CH2) o (CHR51) sS02R62; ó (CH2) o (CHR61) SC6¾R8; R17 es alquilo; alquenilo; (CH2)a(CHR61)3OR >a5i5';.
(CH2)q(CHRsl)sSR56; - (CH2)q(CHR61) SNR33R34; (CH2) q (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) q (CHR51) SNR20CONR33R32 (CH2) q (CHR61) sC00R57; - (CH2) q (CHR61) 3CONR58R59; (CH2)q(CHR61)sPO (OR60)2; - (CH2) q (CHR61) 3S02R62; ó (CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R18 es ' alquilo; .alquenilo; - (CH2) p (CHR61) sOR5; (CH2) p (CHR61} sSR56; - (CH2) p (CHR51) SNR33R3 ; (C¾) p (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) sNR20CONR33R32 (CH2) p (CHRS1) sCOOR57; - (CH2) p (CHR61) 3CONR58R59; (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) p (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R19 es alquilo inferior; _ (CH2) p (CHR51) sOR55; (CH2)p(CHR61)sSR56; - (CH2) p (CHR61) SNR33R34; (CH2) p (CHR61) sOCONR33R7S; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR33R82; (C¾)p (CHR61) sCOOR57; - (CH2) p (CHR61) 3C0NRS8R59; (CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; - (CH2) p (CHR61) sS02R62; ó (CH2)o(CHR61)sCsH4R8; Ris ^ Ri9 conjuntamente pueden formar: -(CH2)2_6- (CH2)20(CH2)Z-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R20 es H; alquilo; alquenilo; o arilo-alquilo inferior; R21 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR5 (CH2) o (CHR61) sSR56; - (CH2) 0 (CHR61) S R33R34 ; (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61-) SNR0CONR33R82; (CH2)o(CHR61)sC00R57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61) sP0(0R60)2; - (C¾) 0 (CHR61) sS02R52; ó (CH2)0(CHR61)sC5¾Re; H; · alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55 (C¾)o(CHR61)5SR55; - (CH ) 0 (CHR51) SNR33R3 ; (C¾)o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) 3NR20CONR33Re2; (CH2)0 (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR51) 3CONR58R59; (CH2)o(CHR6i)sP0(0R60)2; - (C¾) o (CHR61) sS02R62; ó (CH) (CHR61) SC6¾R8; alquilo; alquenilo; - (CH?) 0 (CHR6X) sOR55; (CH2) (CHR51) SSR56; - (CH2) 0 (CHR61) 3NR33R34; (C¾) o (CHR61) 3OCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) 3NR20CONR33R82; (C¾)0 (CHR61) sC00R57;- - (C¾) o (CHR51) sCONR58R55; (C¾}o(CHR61)=P0(OR60)2; ¦ - (CH2) 0 (CHR51) 3S02R52; ó (CH2)0(CHR51)SC6¾R-; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) 30R55; (C¾)0 (CHR61) SSR£6; - (CH2) c. (CER61) SNR33R34; (CH2) o (CHR51) sOCONR33R"5; - (CH) 0 (CHR61) SNR20CONR33R¾2; (C¾)0 (CHR51) 3COOR57; - (CH;)0 (CHR61) sCONR53R5 ; (CH-).3(CHRS1)SPO(ORSO)2; - (CH ) 0 (CHR51) SS02R62; ó (CH2)0(CHRS1)SC6¾R¾; es H; alquilo; alquenilo; - (CH?) m (CHRS1) sOR53 (CH2) m (CHR61) SSR56; - (CH2) m (CHR61 ) SNR33R34 ; (CH2) m (CHR51) 3OCONR33R7 ¾; - (CH2) m (CHR61) SNR20CO R33R82; (CH2) o (CHR61) sCOOR57 ; - (CH ) 0 (CHRS1) 3CONR58R59; (CH2)o(CHR61)s?O(OR50) ; - (CH2) 0 (CHR6ij 3S02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R2u es H; alquilo; alquenilo; - (CH2)m(CHRsl)sOR55 (C¾)m(CHRbl)sSR >3506;, (CH2)ra(CHR61)sNR33R34; C¾) m (CHR61) (CH2) m (CHR61) SNR20CONR33R82; ;CH2) o (CHRS1) sCOOR ,°57'; (CH2) o (CHR51) sCONR58R59; (CH2)o(CHRbl)sP0(0RbU)2; (CH2)o(CHRbi)sS02Rb¿; [CH2)o(CHRsl)sC6H4R8; ó R- y R26, conjuntamente pueden formar: -(CH2)2_ (CH2)r0(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; ó - (CH2) rNR57 (CH2) r- ; s H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR (CH2)o(CHRbl)sSR56; (CH2)0(CHRbl)sNR33R34; (CH2)o(CHR&-L)sCOORi> ; (CH2) o (CHR61) sC0NR58R59; (CH2) o (CHR ) sOCONR R ; (CH2) o (CHR61) sNR20CONR; (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHRbl)sS02Rb2; (CH2)0(CHRol)3C6H4R3; R 28 es alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR51) sOR55; (CH2)0(CHR61)3SR56; - (CH2)0 (CHR61)ENR33R34; (CH2) o (CHR61) s0C0NR33R75; - (CH2) o (CHR ) sNR2üCONR33R82; (CH2)o(CHRbl)sC00R57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R5'9; (CH2)o(CHR51)sP0(0R60)2; -(CH2)o(CHR61)sS02R62; ó (CH2)o(CHR51)sC6H4R8; s alquilo; alquenilo; - (CH2)o(CHRbl)s0R )M55;, (CH2)o(CHRsl)sSR56; . (CH2)o(CHRbx)sNR- (CH2) o (CHR61) s0C0NR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) SNR20CO R: (CH2)o(CHRbl)sC00Rb/; (CH2)o(CHRsl)sC0NR3 58p59. (CH2)o(CHR61)sP0(0R60)2; (CH2)o(CHR61)sS02R62; (CH2)C,(CHR61)SC6H4R8 R30 es H; alquilo; alquenilo; ó arilo-alquilo inferior; R31 es H; alquilo; alquenilo; - (CH ) P (CHR51) 0R55; (CH2) p (CHRS1) SNR33R3'J; - (CH2) P (CHR51) 3OCONR3 R75; (CH2)p(CHR51) SNR 0CONR33R82; - (CH2) 0 (CHR61) SCOOR ~; (CH2) o (CHR51) SCONR58R59; - (C¾) o (CHR61) 3P0 (OR60) »; (CH2)0(CHRS1) SS02R62; ó -(CH2)0(CHR61)3C6H4RE; ¦ R32 es H; alquilo inferior; o arilo-alquilo inferior; R33 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) M(CHR61) SOR55; (CH2)M(CHR61)3NR3R63; - ( CH? ) M (CHR61) SOCONR75R82 ; (C¾)IN(CHR61) SNR20CONR73R82; - ( CH2) 0 ( CHR61 ) sC0R64; (CH2) o (CHR61) SCONR58R59; - (CH2) 0 (CHR61 ) SPO (OR60) 2; (CH2)0(CHR61) 3S02R62; ó -(CH2)o(CHR61)SCSHRS; R34 es H; . alquilo inferior; arilo o arilo-alquilo inferior; R33 y R34 conjuntamente pueden formar: - (CH } -5- ; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; R35 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) M (CHRS1) SOR55; (CH2) m (CHR51 ) SNR33R34 ; - ( C¾ ) M ( CHR51) SOCONR33R75; (CH2) m (CHR61) SNR20C0NR33R82; - (C¾) P (CHR61) SCOOR57; (CH2) P(CHR61)SCONR58R59; - (CH?) p (CHR51) SPO (OR50) ; (CH2) P(CHR51)SS02R62; ó - (C¾) P (CHR61) SC6H4R8; R36 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) SOR55; (CH2 ) p (CHR61 ) SNR33R34 ; - (C¾ ) P ( CHR61 ) 3OCONR33R75; ( CH2) p (CHR51 ) SNR20CONR33RS2 ; - ( CH2 ) P ( CHR61 ) SCOOR57 ; . (C¾)P(CHR61)3CONR58R59; - ( CH2 ) P ( CHR61 ) SPO ( OR60 ) ; (CH2)p(CHR61)sS02R62; ó -(CH2)0(CHR61)3C6H4R3; s H; F; Br; Cl; NO?; CF; alquilo inferior; (CH2) p (CHR61) sOR55; - {CH2 ) p (CHR51) 3NR33R3 ; (CH2) p (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2)P (CHR61) 5NR20CONR33R3\- (CH2) o (CHR51) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR51) sCONR8R5?; (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (C¾) 0 (CHR51) 3S02R62; ó (CH2)o(CHR61)sC5H4R8; s H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo; alquenilo; (CH2 ) p (CHR61) sOR55; - (CH2) (CHR61) SNR33R34; (CH2) P (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR3R82; (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR51) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) 0 (CHR51) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6¾R8; H; alquilo; alquenilo; o arilo-alquilo inferior; H; alquilo; alquenilo; o arilo-alquilo inferior; s H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo; alquenilo; (C¾)p (CHR61) sOR55; - (CH2) p (CHR61) SNR33R34; (CH2) p (CHR51) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR33R82; (CH2)o(CHR51)sCOOR57; - (CH2)0 (CHR51) sCONR58R59; (CH2) 0 (CHR51) sPO (OR60) 2; - (CH2)o(CHR61)sS02R62; ó (CH2)o(CHR61)sC6H4R8; s H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo; alquenilo; (CH2) p (CHR61) S0R55; - .(CH2) p (CHR61 ) 3NR33R34; (CH2) p (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) SNR20COWR33R82; (C¾) o (CHR61)-sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR51) sCONR5SR59; (CH2) o (CHRS1)SPO(OR60)2; - (CH2) (CHRS1) sS02R52; ó (C¾) (CHR S¾R3; es H; alquilo; alquenilo; - (C¾) m (CHR51 ) 30R55 (CH2) m(CHR61)3NR33R3j- - (CH2)m(CHR61) sOCONR33R75; (C¾) m (CHR51) sNR20CONR33Re2; - (CH2) o (CHR61) 5C00R57; (C¾) o (CHR61) 5C0NR58R59; - (CH )C. (CHR51)SPO(OR¾0)2; (CH;)o (CHR51) sSO:R62; ó -(CH. .) - (CHR61) 3C5H4R'; es alquilo; alquenilo; -(CH2)r(CHR61)sOR55; (C¾) , (CHR61) j-SR55; - ( CH ) (CHR'51 ) 3NR3R3 ; (CH2) r ÍCHRS1 ) sOCONR33R75; - (CH2) c (CHR61) ,NRZ0CONR33R5;; (CH2) r (CHRG1) sCOOR5 ; - (CH;) r(CHR61)3CONR53R53; (CH2) r (CHR61) =P0 (ORr>0) 2' - (CH2) c(CHR61)sS02R62; ó (C¾) (CHR51) sCeHj.R5 ; es H; alquilo; alquenilo; - (CH ) 0 (CHR51 ) -OR55; (CH2 )0(CHR6L)SSR5,1; - (CHJ (CHR51 ) ,NR33R3 ; (CH2 ) o (CHR.61) SOCONR33R~5; ~ (CH ) (CHR61 ) SNR2':'CONR33R' (CH2 )O(CHR61)3C00R57; - (CHJ ¦3 (CHR¾ ) =CONR5?R55; (CH ) S(CER51) sP0(OB.6') ?; - (CH ) (CHR31! 13S02R63; (CH2 )S (CHR61)SC5H R3; H; alquilo; alquenilo; ó - (CH: ) -, (CHR 1 )DC5H R5; H; alquilo; alquenilo; Ó - (CH; ) ¦ (CHR''1 ) SOR5Í; s H, alquilo inferior; alquenilo inferior; o arilo alquilo inferior; H; alquilo; alquenilo; - (CHR¾1) OOR57; (CHR51) 3CO R^R5r (CHR61)SPO(OR60)2; - (CHRe: ) ¿SOR'3"; ó - (CHR¾1) 3C6¾RS; ¦-•^50 es H; alquilo inferior; arilo-alquilo inferior; R5I es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR' ) sOR55 (CH2 m(CHRsl)sSR56; - (CH2 ) m (CHR51 ) JNR"3R3 ; (C¾ m ( CHR61 ) s0C0NR33R75 - ( C¾ ) ra (CHR61 ) =NR-':CONR3R÷- ; (CH2 o(CHR61) sC00R57; - (CH2)o(CHR61) aC0NR5-R59; (C¾ o(CHR61) pP0 (0R50) 2; - (CH:) p (CHR61) sSO;R5z; ó R52 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) ra(CHR' ) sOR55 (C¾ m(CHR51) sSR56; - (CH2 ) m ( CHRS1 ) 3NR33R3J' ; (CIV m(CHRSI) sOCONR33R75 - (C¾ ) m (CHR61 ) sNR20CONR3Re::; (CH2) o(CHR61) sCOOR57; - (CH2) (CHR61 } 3CONR 'R5 ' ; (CH2 o(CHR61)pPO(OR60)2; - (CH )p(CHR61)3S02R62; ó (CH2) p(CHR61)sC6H4R8; R53 es H; alquilo; alquenilo; - (C¾) m (CHR61) sOR" (CH2) m(CHR61)sSR56; -(C¾)m(CHR61)sNR33R34; (CH2) m ( CHR61) s0C0NR33R75 - (CH: ) m (CHR51 ) 3NR20CONR33R32 ; (CH2) o(CHR61) sCOOR57; - (C¾) o (CHR61) sCONR55Rs- ; (CH2) .o(CHR61)DPO(OR50)2; - (CH2) P(CHR61) sS02R6;:; ó (CH2) P (CHRS1 ) sC6-i4R8 ; R54 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55 (C¾) ra(CHR61) sNR33R34; - (C¾)ra(CHRsl)3OCONR33R'15; (CH2) m (CHR61) SNR20CONR33R32 ; - (CH2) (CHR61 ) COOR57 ; (CH2) o(CHR61) sC0NR58R59; ó - ( CK2 ) -j (CHR61 ) sC6H4Ra ; R55 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquil inferior; - (C¾) m (CHRoi ) sOR3' ; (CH2)!r;(CHRsl)sNRJ';RO ; (CK») m (CHR61) sOCONR75R8- - (C¾) m (CHR61) 3NR20CONR78R8- (CH;)Q(CIIR6I)s-COR64; -(CH2}o(CHR61)C00R57; ó / - (CH2) o ( CHR51 ) sCONR5SR59 ; R55 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; - (C¾) m (CHR51) sOR57; - (CH2) m (CHR61) SNR34R53; " - (C¾)m(CHR61) sOCONR75R82; - (CH2) m(CHR61) SNR20CONR73R82; (CH2)o(CHR61) s-COR64; ó - (C¾) 0 (CHR61) sCONR58R59; R57 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; R°8 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo, arilo-alquilo inferior; o heteroarilo- alquilo inferior; R°5 es H; alquilo inferior; alquilo inferior; arilo, heteroarilo; arilo-alquilo inferior; o heteroarilo- alquilo inferior; ó R5s y R59 conjuntamente pueden formar -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2- ; ~(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R60 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; o arilo-alquilo inferior; Ro1 es alquilo; alquenilo; arilo; heteroarilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; -(CH^mOR53; (CH2 ) mNR3R34 ; - (CH2) mOCONR7R82 ; - (CH2) mNR20CONR75R82 ; (CH2)oC00R37; - (CH2) 0NR58R59; ó - (CH2) 0PO (COR60) 2; R62 es alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; o arilo-alquilo inferior; R65 es H alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; -COR54; -COOR57; CONR58R59; -S02R62; ó -PO(OR6 )2; R34 · y R63 conjuntamente pueden formar: -(C¾)2_r; (CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (C¾)2-; ó - (CH2) -NR57 (CH ) -; R'3 es ?; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; - (CH2) p (CHR61) 30R55; — (CH2) (CHR51) 3SR56; (CH2)P(CHRS1) SNR34R63; - (CH2) (CHR51 ) (CH2) p (CHR51) 5NR£0CONR78R52; R65 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, arilo- alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; -COR5'; - COOR57; ó -CONR5eR59; R6¾ es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; arilo- alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; ó - CONR58R59; m es 2-4; o es 0-4; p es 1-4; q es 0-2; r es 1 ó 2; s es 0 ó 1; Z es una cadena de n residuos de a-aminoácidos, n es el número entero 12, 14 ó 18 y las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena se cuentan empezando a partir del aminoácido N-terminal, por lo que estos residuos de aminoácidos, según su posición en las cadenas, son Gly; NMeGly, Pro o Pip o cien de la fórmula -A-CO-, o de la fórmula -B-CO-, o de uno de los tipos C: -NR20CH(R72) C0-; D: -NR20CH(R73) C0-; E: -NR20CH(R7 ) C0-; F: -NR0CH(R84) CO-; y H: -NR20-CH(CO-) - (CH2) 4-7-CH(CO-) -NR20-; -NR20-CH (CO-) - (CH2) PSS (CH2) p-CH (CO-) -NR20-; -NR0-CH(CO-) - (- (CH2)pNR20CO(C¾)P-CH (CO-) -NR20-; y -NR20-CH (CO- ) - (- (CH2) PNR20CONR20 (CH2) p-CH (CO-) -NR2Ü- ; I: -NR8SCH2CO-; R71 es alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2) p (CHR61) S0R75; - (CH2)P (CHRS1) 3SR75; - (CH2)P (CHR61) SNR33R34; - (CH2) p (CHR61) s0C0NR33R75; - (CH2) P (CHR61) sNR20CONR33R82; (CH2)o(CHR51)sCOOR57; - (CH2) pCONR58R59; - (CH2) PP0 (OR52) 2; - (CH2)PS02R62; ó - (CH2)o-C6R67R68R69R0R76; R72 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)'p(CHR51)sOR85; ó -(CH2)P(CHR61)SSRBS; R73 es -{C¾)0R77; - (CH2) r0(CH2)oR77; - (CH2) rS (CH2) QR77; ó - (CH2) rNR20 (CH2) 0 77; R74 es -(CH2)PNR78R79; - (CH2) PNR77R80; - (CH2) PC (=NR80) NR78R79; - (CH2)PC(=NOR50)NR78R79; - (CH2) PC (=NNR78R79) NR78R79; (CH2)PNR80C(=NR80)NR78R79; - (CH2) PN=C (NR78R80) NR79R80; (CH2)pC6H4NR78R79; - (CH2) PC6H4NR7R80; (CH2)PC6H4C (=NR80)NR78R79; - (CH2) PC6H4C (=NOR50) NR78R79; (CH>) PC6H C (=NNR78R79) NR7GR75; - ;C¾) PCSH4NR80C (=NR?0) NR~¾R ° ( C¾ ) PC5H4N=C ( NR73R80 ) R79R80 ; - ( C¾ ) t-0 ( CH2 ) mNR73R 9 ; (C¾) r0(CH2)m R77R80; - (CH2) rO(CH2)PC (=NR80) NR7 V9; (CH-) rO(CH2)pC (=NOR50)NR1SR79; ( CH2 ) rO ( CH ) PC ( =NNR78R79 ) NR7 ¾7 ; (CH2) rO (C¾) n,NRS0C (=NR3 ) NR7¾R79; (CH2) rO (CH2) mN=C (NR <JR30) R'?R': ; - (C¾) rO (C¾) pC^CNR^R7 (C¾) rO (CH:) pCoH C ( =NR* ) NR " R^ ; ( CH; ) rO ( CH ) PC ¿H ; C ( =NORCj ' ) NR" " R * ; ( CH2 ) rO ( CH ) pCóHa C ( =NNR~ éR 0 ) R? 3R 9 ; (C¾) r0 (CH2) pCsH4 R80C (=NReo) NR"?R79; - (C¾) rS (CH-) nNR7¾R7'5; (CH ) S (C¾) mNR R30; CH2) rS (C¾) PC (=NRS0) NR~3R 9; ( CH ) S ( CH2 ) PC ( =NOR50 ) NR7 ?R79 ; (CH ) rS (C¾) PC (= NR7SR"?) NR7?R ?; (CH ) CS (C¾) mNR60C (=NR'°) 'V°; (CEZ) L-S (C¾) mM=C (NR 5R" ) NB.' R~"; - (CH2) CS (CH ) pC5H4CNR^R~:' (C¾) rS (CH:) pC5H4C (= R :") NR~5R~ ' ; (CH2) ,-S (CH2) PC5¾C (=NOR5C) NR7 V9; (C¾) rS (CH2)pCsH4C (=N R JR7 :') NR^R"'; (CH2) rS (CH2) PC5H4NR8,1C (=NR''°) R"¾ "; - (CH- ) pNR^COR5 ; (C¾) PNR80COR77; - (C¾) PNR'* CONR -R 9; - (CH2) pC5H4NRe-CONR~J: ó -(CHs)p Rí0CO-[ (C¾) -X]--CH? en donde X es -O- ; -NR-ó -S-; u es 1-3, y t es 1-5; alquilo inferior; alquenilo inferior; o arilo-alqu inferior; R33 y R75 conjuntamente pueden formar: - (CH.;) 2-3-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; R75 y R82 conjuntamente pueden formar: -(CH2)2-5-; (CH2)20(CH2}2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2- ; R76 es H; alquilo inferior; alguenilo inferior; arilo-alquilo inferior; -(CH2)o0R72; -(CH2)0SR72; - (CH2) 0NR33R3" ; (CH2)o0C0NR33R75; - (CH2) oNR20C0NR33R82; - (CH2) oC00R75; (CH2)oC0NR58R5S; - (CH2) oP0 (ORÍO) 2; - (CH2) DS02R62; ó (CH2)oC0R64; R77 es -C6R67R68R69R70R76; o un grupo heteroarilo de una de xas fórmulas 32 9 H45 H47 H48 H4 H52 H53 H54 H50 H51 78 R es H; alquilo inferior; arilo; o arilo-alquilo inferior; R 7S y R82, con untamente, pueden formar: -(C¾) c-; (CH2) 20 (C¾) 2~; - (CH2) ;S (C¾) ;.-; ó - (CH2) ciSÍR57 (C¾) 2-; R 79 es H; alquilo inferior; arilo; o arilo-alquilo inferior; o R 73 y R79, conjuntamente pueden ser -(C¾)2-(;-; - (C¾) 20 (CH2) .-/ ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2- ; 80 R' es H; o alquilo inferior; R' 51 es H; alquilo inferior; o arilo-alquilo inferior; R5 es H; alquilo inferior; arilo; heteroarilo; o arilo- alquilo inferior; R3 y Rs^ conjuntamente, pueden formar: -(C¾);-fc-; (CH2)20(CH2)2-; ó - (C¾) NR57 (CH2) 2- R8 es H; alquilo inferior; arilo; ó -NR78R7S; R 84 es - (CH2)m(CHR6i) sOH; - (C¾) pCOOR80; - (C¾) „ (CHRSi) SSH; - (C¾)pCONR78R79; - (CH2) pNR¾ONR78R79; - (CH2) pCgH4CONR7iR79; ó - (CH2) pCeH4NR80CONR78R79; 85 R es alquilo inferior; o alquenilo inferior; 86 R es R74; -(CH2)oR77; - (CH:) ,-CHR33R75; ó - [ (C¾) -Xr ] (CH2) vNR78R79; ó - [ (CH2) ,.,-X' ] t- (CH2) V-C (=NR80) NR73R79 en donde X es -O-, -NR20-; -S-; ó -OCOO-, u es 1-3, t es 1-6, y v es 1-3; condición que en dicha cuando de n residuos de ot- aminoácidos Z i n es 12, los residuos de aminoácidos en posiciones 1 a son: - Pl: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; - P2 : de tipo E, o de tipo F o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P3: o de tipo E, o de tipo F; - P4: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly o NMeGly; - P5: de tipo E, o de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, de la fórmula -A-CO- o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P6: ' de tipo E, o de tipo F, o de la fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly o NMeGly; - P7 : de tipo C, o de tipo E o de tipo F; - P8: de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro o Pip; - P9 : de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGly; -PIO: de tipo D, o de tipo C o el residuo es Pro o Pip/ -Pll: de tipo E o de tipo F o el residuo es Gly o NMeGly; y -P12: de tipo C, o de tipo D o de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; ó -P4 y P9 y/o P2 y Pll, con untamente, pueden formar un grupo de tipo H; en P4, P6, P9 son también posibles D-isómeros; y - si n es 14, los residuos de aminoácido en posición 1 a 14 son: - Pl: de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGly o Pro o Pip; - P2 : de tipo E, o de tipo F, o de tipo I, o de tipo D; - P3: de tipo E, o de tipo F, o de tipo D, o de tipo C, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P4: de tipo D, o de tipo C o de tipo F, o de tipo E; - P5: de tipo E, o de tipo F, o de tipo C o de tipo I; - P6: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P7: de tipo C, o de tipo D, o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro' o Pip; - P8: de tipo E, o de tipo F, o de fórmula B-CO- o de tipo I, o de tipo D, o el residuo es Pro o Pip; - P9: de tipo F, o de tipo E, o de tipo I, o de tipo D, o el residuo es Pro o Pip; -PIO: de tipo F, o de tipo D, o de tipo C; -Pll: de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, o de tipo E, o el residuo es Pro o Pip; -P12: de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F; -P13: de tipo F., o de tipo E, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; y -P14: o de tipo.F o de tipo E o de tipo C; o - P2 y P13 y/o P4 y Pll, con untamente, pueden formar un grupo del tipo H; en P4, P7, P8 y Pll, D-isómeros son posibles; a condición además que - el residuo de aminoácido en Pl sea Gly o NMeGly o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P2 sea del tipo F o del tipo I ; y/o - el residuo de aminoácido en P3 sea del tipo F, o sea Gly, NMeGly, Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P5 es del tipo C o del tipo F o del tipo I; y/o - el residuo de aminoácido en P6 es del tipo C, o del 'cipo D, o sea Gly o NMeGly; y/o - el residuo de aminoácido en P7 es del tipo C o del tipo D, o sea Pro, Pip o NMeGly; y/o - el residuo de aminoácido en P8 es del tipo I o del tipo D, o sea Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P9 es del tipo F o del tipo I, o sea Pip; y/o - el residuo de aminoácido en PIO es del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en Pll es del tipo C, o sea Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P12 es del tipo C o del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P13 es del tipo F, o sea Gly, NMeGly o Pip; y/o - P2 y P3, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; y/o - P4 y Pll, con untamente, forman un grupo del tipo H; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea un D-isómero; y/o - el residuo de aminoácido en Pll sea un D-isómero; y i n es 18, los residuos de aminoácidos en posiciones 1 a son: - Pl: de tipo D, o de tipo E, o de tipo C, o de tipo F; - P2 : de tipo E, o de tipo F, o de tipo D; - P3: del tipo Cr o de tipo D; - P4: del tipo E, o del tipo D, o del tipo F; - P5: del tipo D, o del tipo C, o del tipo E; - P6: del tipo C, o del tipo E, o del tipo F; - P7: del tipo C, o del tipo D, o del tipo E o del tipo F; - P8: del tipo F, o del tipo E, o el residuo es Gly, o NMeGly; - P9: del tipo C, o del tipo D, o del tipo F; -PIO: del tipo C, o del tipo E, o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Pro o Pip; -Pll: del tipo C, o del tipo E, o de fórmula -B-CO-, o el residuc es Gly, NMeGly, Pro o Pip; -P12: del tipo D, o del tipo C, o del tipo F; -P13: del tipo E, o del tipo F, o el residuo es Gly o NMeGly; -P14: del tipo C, o del tipo D, o del tipo Fi¬ -P15: del tipo E, o del tipo F; -P16: del tipo D, o del tipo E, o del tipo F; -P17: del tipo E, o del tipo F; y -P18: del tipo C, o del tipo D, o del tipo E , o del tipo F; o - P4 y P17 y/o P6 y P15, y/o P8 y P13, conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; en PIO, Pll, y P12 también D-isómeros son posibles; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . De conformidad con la presente invención, estos peptidomiméticos de pasador ß pueden prepararse a. través de un proceso que comprende (a) el acoplamiento de un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido de ' este aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 5, 6 ó 7 si n es 12, o que, en el producto final deseado se encuentra en la posición 6, 7 u 8 si n es 14, o que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 8, 9 ó 10 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado da aminoácidos N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (b) la remoción del grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (c) el acoplamiento del producto obtenido de esta forma con • un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que, en el producto final deseado se encuentra una posición más cercana al residuo de aminoácido N-terminal, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (d) remover el grupo N-protector del producto obtenido de. esta forma; (e) repetir los pasos (c) y (d) hasta que el residuo de aminoácido N-terminal haya sido introducido; (f) acoplar el producto obtenido de esta forma con un compuesto de la fórmula general ?? en donde Templado es de conformidad con lo definido arriba y X es un grupo N-protector o bien, alternativamente, si debe ser el grupo (al) ó (a2) , arriba, (fa) acoplar el producto obtenido en el paso (e) con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general HOOC-B-H III ó HOOC-A-H IV en donde B y A son de conformidad con lo definido arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido es también apropiadamente protegido; (fb) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (fe) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general IV arriba y, respectivamente, III, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; y, respectivamente si debe ser un grupo (a3) , arriba, (fa') acoplar el producto obtenido en el paso (e) con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido esta también apropiadamente protegido; (fb') remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (fe' ) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (g) remover el grupo N-protector del producto obtenido en el paso "(f) ó (fe) ó (fcr); (h) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que, en el producto final deseado se encuentra en la posición 12 si n es 12, o en la posición 14 si n, o en la posición 18 si I es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (i) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (j) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que en el producto final deseado se encuentra una posición más lejos de la posición 12 si n es 12 o de la posición 14 si n es 14 o de la posición 18 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (k) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (1) repetir los pasos (j) y (k) hasta que todos los residuos de aminoácidos hayan sido introducidos; (m) si se desea desproteger selectivamente uno o varios grupo (s) funcional (es) protegido (s) presentéis) en la molécula y sustituir apropiadamente el (los) grupo (s) reactivo (s) liberado (s) de esta forma; (n) si se desea, formar 1, 2 ó 3 enlace (s) entre cadenas, entre cadenas laterales, de residuos de aminoácidos apropiados en posiciones opuestas de la región de cadena ß; (o] desprender el producto obtenido de esta forma del soporte sólido; (p) ciclar el producto disociado del soporte sólido; (q) remover los grupos de protección presentes en grupos funcionales de cualquier miembro de' la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo protector que pueda estar presente además en la molécula; y (r) si se desea, convertir el producto obtenido de esta forma en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenido de esta forma en el compuesto libre correspondiente de la fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable diferente. Alternativamente, los peptidomiméticos de la presente invención pueden prepararse mediante (a' ) acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un compuesto de la fórmula general ?? en donde es de conformidad con lo definido arriba y X es un grupo N~ protector o bien, alternativamente, si - ser el grupo (al) ó (a2) , arriba, (a' a) acoplar dicho soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N- protegido de un aminoácido de la fórmula general H00C-B-H III ó HOOC-A-H IV en donde B y A son de conformidad con lo definido arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido es también apropiadamente protegido; (a'b) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (a'c) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general IV arriba y, respectivamente, III, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; y, respectivamente si debe ser un grupo (a3) , arriba, (a' a) acoplar el producto obtenido en el paso (e) con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido esta también apropiadamente protegido; (a'b) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (a'c) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (b' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido en el paso (a') ó (a'c) ó (a'c'); (c') acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que, en el producto final deseado se encuentra en la posición 12 si n es 12, o en la posición 14 si n, o en la posición' 18 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido .siendo también apropiadamente protegido; (d' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (e') acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que en el producto final deseado se encuentra una posición más lejos de la posición 12 si n es 12 o de la posición 14 si n es 14 o de la posición 18 si n es 13, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (f' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (g' ) repetir los pasos (e' ) y (f' ) hasta que todos los residuos de aminoácidos hayan sido introducidos; (hf ) si se desea desproteger selectivamente uno o varios grupo (s) funcional (es) protegido (s) presente (s) en la molécula y sustituir apropiadamente el (los) grupo (s) reactivo (s) liberado (s) de esta forma; (i') si se desea, formar 1, 2 ó 3 enlace (s) entre cadenas, entre cadenas laterales de residuos de aminoácidos apropiados en posiciones opuestas de la región de cadena ß; (j') desprender el producto, obtenido de esta forma del soporte sólido; (k' ) ciclar el producto disociado del soporte sólido; (1') remover los grupos de protección presentes en grupos funcionales de cualquier miembro de la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo protector que pueda estar presente además en la molécula; y (m' ) si se desea, convertir el producto obtenido de esta forma en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenido de esta forma en el compuesto libre correspondiente de la fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable diferente. La introducción de un residuo de aminoácido de tipo I puede efectuarse alternativamente mediante acoplamiento con un agente de acilación que contiene un grupo lábil, como por ejemplo ácido bromo, cloro o yodo acético, seguido por desplazamiento nucleofilico, con una amina de la fórmula ¾N-Rno que, en caso necesario apropiadamente protegido. Los peptidomiméticos de la presente invención pueden ser enantiómeros de los compuestos de la fórmula I. Estos enantiómeros pueden prepararse mediante la modificación de los procesos antes mencionados en donde se utilizan enantiómeros de todos los materiales iniciales quirales. Como se utilizó en esta descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, se refiere a radicales hidrocarburos saturados, de cadena recta o ramificados que tienen hasta 24, preferentemente hasta 12 átomos de carbono. Similarmente el término "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta ó ramificados que tienen hasta 24, preferentemente hasta 12 átomos de carbono y que contienen al menos uno ó, según la longitud de la cadena, hasta cuatro enlaces dobles olefinicos. Al término "inferior" se refiere a radicales y compuestos que tienen hasta 6 átomos de carbono. Asi, por ejemplo, el término "alquilo inferior" se refiere a radicales hidrocarburos saturados, de cadena recta ó ramificados que tienen hasta 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere. -butilo y similares. El término "arilo" se refiere a radicales hidrocarburos carbociclicos aromáticos que contienen uno o dos anillos de 6 miembros, como por ejemplo fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por 1 a 3 sustituyentes tales como Br, Cl, F, CF3, NO;, alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "heteroarilo" se refiere a radicales heterociclicos aromáticos que contienen uno o dos anillos de 5 y/o 6 miembros, al menos 6 miembros al menos uno de ellos contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados dentro del grupo que consiste de 0, S y N y dicho (s) anillo (s) está(n) opcionalmente sustituido; ejemplos representativos de tales radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos se indican arriba con relación a la definición de R"'. El elemento estructural-A-CO- se refiere a bloques de construcción de aminoácido que, en combinación con el ¦elemento estructural -B-CO- forma templados (al) y (a2) . El elemento estructural -B-CO- forma en combinación con otro elemento estructural -B-CO- el templado (a3) . Preferentemente el templado Ía3) está presente solamente en la fórmula I en donde n es 18 en la cadena Z. Los templados (a) a (p) constituyen bloques de construcción que tienen un extremo N y un extremo C orientados en el espacio de tal manera que la distancia entre estos dos grupos pueda encontrarse entre 4.0 - 5.5 A. Una cadena de péptidos Z está unida al extremo C y el extremo N de los templados (a) a (p) a través de las terminales correspondientes N y C de tal manera que el templado y la cadena formen una estructura cíclica como la ilustrada en la fórmula I. En el caso en el cual la distancia entre las terminales N y C del templado se encuentra entre 4.0 y 5.0 A, el templado inducirá la red de enlace H necesaria para la formación de una conformación de pasador ß en la cadena de péptido Z. Asi, el templado y la cadena de péptido forman un mimético de pasador ß.
La conformador de pasador ß es altamente relevante para la actividad antagonista de CXCR4 de los miméticos de pasador ß de la presente invención. El pasador ß que estabiliza las propiedades conformacionales de los templados (a) a (p) desempeña una función esencial no solamente para la actividad antagonista selectiva para CXCR4 sino también para el proceso de síntesis definido arriba, puesto que la incorporación de los templados al principio o cerca de la parte media de los precursores de péptidos protegidos lineales incrementa significativamente los rendimientos de ciclización. Los bloques de construcción A1-A69 pertenecen a una clase de aminoácidos en donde el extremo N es una amina secundaria que forma parte de un anillo. Entre los aminoácidos genéticamente codificados, solamente la prolina pertenece a esta clase. La configuración de los bloques de construcción Al a A69 es (D) , y se combinan con un bloque de construcción -B-CO- de configuración (L) . Las combinaciones preferidas para los templados (al) son -DAl-CO-LB-CO- a DA69-C0-LB-C0- . Así, como por ejemplo, DPro-LPro constituye el prototipo de templados (al) . Combinaciones menos preferidas pero posibles son- -LA1-CO-DB-CO- a LA69-C0-DB-C0- que forman los templados (a2) . Así, por ejemplo, LPro-DPro constituye el prototipo de templados (a2) . Se observará que los bloques de construcción -Al-CO a -A69-CO en donde A tiene la configuración (D) -, 'llevan un grupo R1 en la posición a la terminal N. Los valores preferidos para 1 son H y alquilo inferior, prefiriéndose muy especialmente para R1 H y metilo. Se reconocerá por parte de las personas con conocimientos en la materia que A1-A69 se muestran en la configuración (D) - que, para R1 siendo H y metilo, corresponde a la configuración (R)~. Según la prioridad de otros valores para Rx de conformidad con las Reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Esta configuración puede expresarse también como (S) . Además, de R1 los bloques de construcción -Al-CO a -A69-CO pueden llevar un sustituyente adicional designado como R a R1'. Este sustituyente adicio-nal puede ser H, y si es otro que H, es preferentemente un grupo alifático o aromático de tamaño pequeño a mediano. Ejemplos de valores preferidos para R2 a R1; son: - R2: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(C¾)mOR=5 (en donde R°5: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) -SR"" (en donde R5°: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (C¾) mNR^ 3 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; R33 y R3"1 forman conjuntamente: -(C¾)2-s-; ~ (CH2) 20 (C¾) z- ; - (C¾) ;S (C¾) ó - (CH ) ~NR57 (CH2)2-; en donde R5;: H; o alquilo inferior); - (C¾) raOCONR33R75 (en donde R33: H; O alquilo inferior; o alquenilo inferior; R'5: alquilo inferior; ó R33 y R7^' conjuntamente forman: -ÍCH~)2-Ó-; - (CH2) 20 (CH2) z~! (C¾) 2S (CH2)2-; ó - (C¾) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) ^NR^CONR^R82 (en donde R20 H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R3~ forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH:) z-} en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR6 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR58R59 (en donde R=': alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R39: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(C¾)2_5-; (CH2) 20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) c.S0zR'" (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó (CH2)aCsHRa (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . -' R3: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) mOR^ (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH)~SR"'" (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) mNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (C¾) 20 (CH2) 2~; - (CH2) 2S (C¾) >- i ó - (CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾)mOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R7° con untamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2~; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20C0NR33R82 (en donde R20': H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: - (C¾)2-5-; - (CH2)20(CH2)2- - (CH2)2S (CH2)2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) QN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R5 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR58R59 (en donde R58: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R°8 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó — (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC6HR8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R4: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)mOR55 (en donde R55: alquilo inferior; o. alquenilo inferior); -(CH2)mSR56 (en donde · R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (C¾) 2N 57 (CH2) 2- en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾) mOCONR33R7 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R7° conjuntamente forman: - (CH2) 2-6- - (CH2) 20 (CH2) ?-; (CH2) 2S (CH2) 2- ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (C¾) mNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R32 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) raN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde Realquilo inferior, o alquenilo inferior; y R°9: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-s-; (CH2)20(C¾)2-; - (CH2)2S (C¾)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R2'. H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R35 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR3ñ (en donde R56: . alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (C¾) ZS (CH2) --; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R5 : H; o alquilo inferior); -(CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-s-; - (CH2) 20 (CH?) 2-; (C¾)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2-; R57 : en donde H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR3R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) 0 (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R6 : alquilo; alquenilo; arilo y arilo-alquilo inferior, heteroarilo-alquilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R55 (en donde " R58 : alquilo inferior/ o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R52: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) qC6HR8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - Rs: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R5~: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) .-.SR5*' '(en donde R5°: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (C¾) 0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2) 2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2~; - (CH2) 2S (CH2) -; ó -(C¾) 2NR57 (CH2) 2- en donde R5" : H; o alquilo inferior); -(CH2) 0C0NR33R75 (en donde R3j: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R'=: alquilo inferior; ó R33 y R' = conjuntamente forman: -(CH)2_5-; - (C¾) 20 (C¾) z-; (CH2) S (CH2) 2-; ó - (C¾) NR57 (CH ) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾) cNR20CONR33RR2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo- inferior; o alquenilo inferior; R32: H; o alquilo inferior; ó R33 y Rd forman conjuntamente: -(CH2) _S-; - (CH2) 0 ÍC¾) ; - (CH2) S (CH2) .;-; ó - (CH2) 2NR57 (CH ) -- ; en donde R5 : H; o alquilo inferior); - (CH2) ,-N (R20) COR54 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) :.C00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR"8R39 (en donde R°": alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_5-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2)-2S (C¾) -; ó - (CH2) NR57 (C¾) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R6';; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0S0Ro2 (en donde R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó -(CH2)qC5HR8 (en donde R'5 : H; F; Cl; CFj; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . R7 alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)qOR" (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(C¾)~SR'*' (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) qNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 0 (CH2) 2-; - (C¾) 2S (C¾) - ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) z-; en donde R5': H; o alquilo inferior); (CH2) pOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R7S: alquilo inferior; ó RJJ y R J conjuntamente forman: -(CH2)2_6~; - (CH2) 20 (CH) 2-; (CH2)2S (CH2)2-; ó -(C¾)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) qNR20CONR3R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR37 (CH2) 2- ; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) qN (R20) COR54 (en " donde: R20: H; ó alquilo inferior; R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH?) cC00R37 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) qC0NR58R59 (en donde R5¾: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R5S forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2~; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) rP0 (OR60) 2 (en donde R'K'; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) rS02R"2 (en donde R62 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó -(C¾)qC6H4R8 (en donde Re: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - Rs: H; F; Cl; CF ; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) QNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 ^ R3 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- -(CH2) 2S (CH2) 2-; 6 - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; (CH2) 2S (CH2) 2- ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R32: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: -(C¾)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾) 0 (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCQ0R57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R5S: H; alquilo inferior; ó R58 y R53 forman con untamente: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde 57: H; o alquilo inferior); - ( H2) 0P0 (ORS0) 2 (en donde R? ; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R°2 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2)qC6H4 8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R9 : alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH^^OR03 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)oSR°0 (en donde R5tt: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) 0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (C¾) 2-; - (C¾) 2S (CH2) z~ i ó - (CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R'D conjuntamente forman: -(C¾) 2-6-; - (CH2) 20 (CH2) ?-; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR:33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; Re2: H; o alquilo inferior; ó Rj3 y R82 forman conjuntamente: - (CH2)2-6- -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó — (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde RSo: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R53 forman conjuntamente: -(C¾);-r; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2~f en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0SO2R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2)dC6H4R8 (en donde Rs: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R10: alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R5° (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2) QNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34: H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) i~ ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); -(C¾) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R73 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; - (CHZ) 2O (CH2) 2-; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾ ) oNR20C0NR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - ( CH2 ) 2NR57 ( CH2 ) z~ } en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) CN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) QCOOR57 (en donde R57: alquilo inferior; o alqueniio inferior); - (CH2) oC0NR5SR53 (f>n donde R 1?: alquilo inferior, "o alqueniio inferior; y R°9: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CEz)z-e~f (C¾) 20 (CH2) ?-; - CCH2) 2S (CH2) 2~; ó - (C¾) 2 R57 (CH2) z- en donde R57: H; o alquilo inferior); - (C¾) oP0 (OR50) 2 (en donde Realquilo inferior; o alqueniio inferior); - (CH2) oS02R°~ (en donde R52: alquilo inferior; o alqueniio inferior); ó - (CH2) 3C5H4R8 (en donde R3: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alqueniio inferior; o alcoxi inferior) . - R11 H; alquilo inferior; alqueniio inferior; - (CH2) MOR5C' (en donde R°5 : alquilo inferior; o alqueniio inferior); - (CH2) (en donde R5d: alquilo inferior; o alqueniio inferior) ; (CH2) RANRJ3R3'! (en donde R33: alquilo inferior; o alqueniio inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R3J y R34 forman conjuntamente: ~ (C¾) :-S- ; - (CH:) :0 (C¾) -; - (CH2) 2S (C¾) 2- ó - (C¾) 2NR57 (C¾) 2- en donde R5~ : H; o alquilo inferior); - (CH2) MOCONR33R75 (en donde R3 : H; o alquilo inferior; o alqueniio inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R?3 conjuntamente forman: -(CH;)2-S-; - (CH2 ) -O (CH?) i~ } (C¾) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH:) ·-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) NJSTR30CONR33R-2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R"3: H; o alquilo inferior; o alqueniio inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R3J y R? forman conjuntamente: - (CH2) 2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH;) :S (CH2) 2- ó - (C¾) 2NR57 ((¾) :- ; en donde R57 : H; o alquilo inferior) ; - (CH2) MN (R20) COR64 (en G2 donde: R20: H; ó alquilo inferior; R6 : alquilo inferió-; o alquenilo inferior); - (C¾) oC00R57 (en donde R37 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR^R53 (en donde R;~ : alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R33: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH-);-S-; (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR50) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) .-SC^R^ (en donde R62 : alquilo inferior; o. alquenilo inferior); ó -(CH2)qC6HR8 (en donde R8 : H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R12: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) mOR='J (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (€¾) -SR"" (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) m R33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-5-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) ¿-; ó -(C¾) 2NR57 (C¾) z-i en donde- R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2)raOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; . o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R conjuntamente forman: -(CH2)2-6_; - (CH2) 20 (CH2) 2-; (CH2) 2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR3 R32 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; -(CH2)2o(CH2)2- - (c¾) 2s (c¾) 2-; ó - (c¾) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R54 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCOOR51 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCONR58R59 (en donde R5S: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R°9 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; (C¾)20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H o alquilo inferior); - (CH2) CP0 (OR60) 2 (en donde R60; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R6Z: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R13: alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)qOR5° (en donde R5°: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)qSR56 (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(C¾) qNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34: H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2 R57 (CH2) a-; en donde R5 : H; o alquilo inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; (CH2) 2S (C¾) z- r ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) qNR20CONR33RE2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R32 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (C¾) ; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) qN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R54: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCOOR57 (en donde R51 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) qCONR53R59 (en donde R5e: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-5-; (CH2)20(CH2)2- - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) rPO (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rS02R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó -(CH2) qCeHí 8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R14: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)m0R5= (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) ESR5° (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; -(CH2) mNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-e-; - (C¾) 20(CH2) 2~; - (CH2) 2S (CH2) 2~; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2- i en donde R57 : H; o alquilo inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (en donde R3 : H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R7= conjuntamente · forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2~; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(C¾)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) m R20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R32 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) raN (R20) COR54 (en donde: R20: H; ¦ alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2 ) oC00R57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR53R59 (en donde R58: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; (CH2)20(C¾)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - Rls: alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0RSo (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR°6 (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; -(CH2) 0NR33R34 (e donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó -(C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); -(CH2) o0C0NR33R75 .(en donde R33: H; o 'alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó RJ3 y R*° Con untamente forman: -(CH2)2-6~; - (CH2) :0 (CH2)¿--) (CH2) 2S (CH2) 2- ó - (CH2) 2NR57 (CH2) ¦-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (C¾) oNR20CONR33Re2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R32 forman con untamente: - (C¾)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (C¾) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR54 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R54 : alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; particularmente favorecidos son (C¾) 0COGR57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR¾sR59 (en donde R5a: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R°9 forman con untamente: -(C¾}2_6-; - (C¾) 20 (CH2) 2-; (C¾) 2S (CH2) 2' r ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) = (en donde R60; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) cS02R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) qC6H.)R8 (en donde R3: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o' alcoxi inferior) . - R16: alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) 0R53 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SRon3 (en donde R3C: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) C R33R34 (en donde Rj: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior;' ó R33 y R34 forman cjnjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2KR57 (CH2) 2-; en donde R5 : H; o alquilo inferior); -(CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó Rj3 y R'5 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- ~ (CH2) :0 (CH2) 2-; - (CH) 2S (CH2) 2-; ó -(C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R5 : H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20C0NR33R82 (en donde R20; H; o alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) C (R2 ) COR64 (en donde R-°: H; ó alquilo inferior; R'°4 : alquilo inferior o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; ó alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR58R59 (en donde R53; alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; o alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (C¾) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) z~ i en donde R57: H: o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R52 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) qC6H4R3 (en donde R~ : H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R17 : alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH?)qOR35 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(C¾)~SR'" (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (C¾) qNR33:i34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó -(C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R5~ ; H; o alquilo inferior); -(CH2) qOCONR33R75 (en donde R33 : H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2~6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); -(CH2) qNR20CONR33R82 (en donde R20; H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: -(CH2)2-6-; (CH2) 20(CH2) 2-; -(CH2)ZS(CH2)2-; ó - <CH2} 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: ?; o alquilo inferior); - (CH2) qN (R20) COR54 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCOOR57 (en donde R57 : alquilo inferior; ó alquenilo inferior); - (CH2) qCONR58R59 (en donde R58; alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 ^ R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) rPO (OR60) 2 (en donde R60: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ~ (C¾) rS02R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó (CH2)qCsH4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . Entre los bloques de construcción Al a Á69, se prefieren los siguientes: A5 C( n R2 siendo H, A8, A22, A25, A38 con R siendo H, A42, A47 y A50. Se prefiere muy especialmente los bloques de construcción de tipo A8' : A8 en donde R2u es H o alquilo inferior; y R°¾ es alquilo; alquenilo; arilo, arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; especialmente aquellos en los cuales R6¾ es n-hexilo (A8'-l); n-heptilo (A8'-2); 4- (fenil) bencilo (A8'3); difenilmetilo (AS' -4); 3-amino-propilo (A8'-5); 5-amino-pentilo. (A8'-6); metilo (A8'-7); etilo (A8'-8); isopropilo (A8'-9); isobutilo (A8'-10); n-propilo (A8'-ll); ciclohexilo (A8'-12); ciclohexilmetilo (A8'-13); n-butilo (A8'-14); fenilo (A8'-15); bencilo (A8' -16) ; (3-indolil) metil (A8'-17); 2- (3-indolil) etilo (A8'-18); ( 4-fenil) fenil (A8'-19); y n-nonilo (A8' -20) . El bloque de construcción A70 pertenece a la clase de oc-aminoácidos sustituidos en de cadena abierta, los bloques de construcción A71 y A72 pertenecen a la clase de los análogos de ß-aminoácidos correspondientes y los bloques de construcción A73-A104 pertenecen a la clase de los análogos cíclicos de A70. Se ha mostrado que 'estos derivados de aminoácidos limitan pépticos pequeños en vuelta reversa bien definida o confirmaciones en forma de ü (C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, .2577) . Tales bloques de construcción o templados son ideales para la estabilización de confirmaciones de pasadores ß en bucles de péptidos (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol . 4, 1-68/ P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opln. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "ß-turn conformations in crystal structures of model peptides containing , a-disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262) . Se ha mostrado que ambos enantiómeros de bloques de construcción -A70-CO- a A104-CO- en combinación con un bloque de construcción -B-CO- de configuración L pueden estabilizar eficientemente e inducir confirmaciones ß-pasador (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol. 4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schónholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, . 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J.
Daly, C. Lehmann, P. Schonholze ¦-, K. Miiller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D . Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Müller, Helv. Chim. Acta 1995,78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. - Karajinnis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714. Asi, para los propósitos de la presente invención, lo-s templados (al) pueden también consistir de -A70-CO- a A104-CO- en donde los bloques de construcción A70 a A104 están ya sea en la configuración (D) o en la configuración (L) , en combinación con un bloque de construcción. -B-CO- de configuración (L) . Los valores preferidos para R2'J en A70 a A104 son H o alquilo inferior prefiriéndose especialmente metilo. Los valores preferidos para R18, R19 y R1-R29 en los bloques de construcción A70 a A104 son los siguientes: Rl3: alquilo inferior. R19: alquilo inferior; alquenilo inferior; -(C¾)D0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)PSR5ñ (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (C¾) PNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; RJ4: H; o alquilo inferior; o R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-Ó-; - (C¾) ;0 (C¾) - (C¾) 2S (CH2) 2~ ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; e donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) pOCONR33R75 (en donde R33 : H; o alcuilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R 3 con untamente forman: -(CH2)2-s-; - (CH2) 2O (CH2) ;-; (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) PNR20CONR33R82 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) ; en donde R57 : H ; o alquilo inferior); - ( CH2 ) PN (R20) COR54 (en donde R20; H; o alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCOOR37 (en donde R=': alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCONR58R59 (en donde R5 i : alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R39: H; o alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_¾-; (CH2 ) 20(CH2 ) 2- ; - (CH2) 2S (CH2)2-; o - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R57: H ; o alquilo inferior); - ( CH2 ) oP0 (OR60) 2 (en donde R';':' : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pS02R52 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2 ) oC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - E21: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - ( CH^ oO 05 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2) SR°0 (en donde R5S: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) 0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente -(C¾)2-6-; " 'CH2) 20 (C¾) 2-; - (C¾):S (C¾) :-; ó - (C¾) 2NR57 (CH ) 2-; en donde R57; H;. o alquilo inferior); - (C¾) o0C0 R33R7S (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R'D forman conjuntamente : -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CHJ - ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~ en donde R57: H; o alquilo inferior); - (C¾) oNR20CONR33R82 (en donde R20; H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R92 forman con ntamente: -(CH2) _5~; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; en donde "R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) DN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; ó alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR59R59 (en donde R5tí; alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-5-; - (CH2) 20 (C¾) 2~; - (CH2)2S (C¾) 2~ ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02Ra2 (en donde R52: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó (CH2)qC6H4R8 (en donde R" : H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R22: alquilo inferior; alquenilo inferior; ~(CH2)o0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2) SR° (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (C¾) 0 R33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) =- } ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); -.(CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R'5 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (C¾) 2-; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R75: H; o alquilo inferior); - (C¾) oNR0C0NR33RS2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: - (CH2)2_6- -(CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) CN (R20) COR64 (en donde: R20: H; ó alquilo inferior; R54 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R39: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-S-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R°2 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - B?3: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(C¾) -SR3': (en donde R°6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) 0NR33R34 (en donde R3J: alquilo inferior; o alquenilo inferior-; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R3 forman conjuntamente: -(CH2)2-6~; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (C¾) 2S (C¾) 2-; ó -(C¾) 2NR57 (CH2) 2~ r' en donde R57; H; o alquilo inferior); -(C¾) _-OCONRJ3R75 (en donde R3J: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R'5: alquilo inferior; ó R33 y R'Q forman conjuntamente; -(CH2)2_5-; - (CHJ 20 (CH2) -; ó - (CH2 ) 2NR5" (CH2 )_¦-,' en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾) ONR20C0NR33R3;Í (en donde R~°: H; ó alquilo inferior; RJJ: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R ~: H-; o alquilo inferior; ó R33 y RS~ forman conjuntamente: -(C¾)2- ; - (CH2) 20 (CH?) 2~; (C¾) 2S (C¾) 2-; ó - (C¾) -NR57 (CH:) 2-; en donde R75; H; o alquilo inferior) ; - (C¾) .:,N (R: ) C0Rü": (en donde: R"0 : H; o alquilo inferior; R"i : alquilo inferior; o alquenilo inferior); particularmente favorecidos son alquilo inferior NR^CO (R20=H; o alquilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) C0NR5SR59 (en donde R ¾ : alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R'3"': H; alquilo inferior; ó R5D y Rd5 forman con untamente: -(CH2)2_,5-; -(CH-);0(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH:) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) z- ; en donde R57: H; ó alquilo inferior) ; - (CH ) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH?) oS02RS2 en donde R6-; alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CE?) 3C¥H:RR (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; - R24 alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) :0R~" (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) ,SR'rj (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2) 0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó RJJ y RiA forman conjuntamente: - (CH2) z-s~ ¡ ~ (C¾) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) -;. ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R='7; H; o alquilo inferior); -(CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75:- alquilo inferior; ó Rj3 y R'° formán conjuntamenté: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) ; ó -(CH2) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(CH2)oNR20C0NR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33 : H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; Rd2: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2) 2- - (CH2) 2S (C¾) 1-; ó -(CH2):NR57(CH2)2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) CN (R20) COR54 (en donde: R : H; o alquilo inferior; R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; particularmente favorecidos son alquilo inferior NR20CO (R20=H; o alquilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R':" : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0CONRoR2í (en donde R58: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R"": H; alquilo inferior; ó R58 y R39 forman conjuntamente: -(CH;);-?-; -(CH2)20(CH2)2-; - (.CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Realquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 : alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)aC6H4R8 (en donde R8 : H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; - K25: ~H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)mOR5:> (en donde R5S: alquilo inferior;- o alquenilo inferior); (CH2) tnN 33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior); R34: H; o alquilo inferior; R33 y R34 forman conjuntamente: -<CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2)2NR57(CH2)2- en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) m0C0NR33R75 (en donde R33 : H o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) en donde,, R57; H; o alquilo inferior); - (CH2)mNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo -inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_S-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) raN (R20) COR64 (en donde: R2Ü: H; o alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R5S: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R5'3 y R59 forman conjuntamente: - (CH2) 2-6'-'; - (CH2) 20 (CH2) 2- ; - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57 : H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Rso; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R°2 (en donde R52: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (C¾) qC6H4R8 (en donde R'" : H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; . - E26 H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(C¾)mOR5 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) mNR3R3 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior); R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y RJi forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (C¾) 20 (CH2) 2-; - (CH2) ?S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(C¾) mOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R'5: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-S-; - (CH ) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) £NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R32 (en donde R20: H; ó. alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: -(CH2)2-S-; (C¾) 20(CH2)2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2- ; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾) mN (R20) COR64 (en donde: R:0: H; o alquilo inferior; RDi! : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R°9: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-5-; - (CH2) 20 (CHZ) -(CH2) 2S (CH2) 2- ó - (CH2) 2 R51 (CH2) 2-; en donde R51 : H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R°2: alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (C¾) qC5H4R8 (en donde R3: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; - Alternativamente, R2° y R2° conjuntamente pueden ser -(CH2)2_ 6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (CH2) z~ ; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2- ; en donde R57 : H; o alquilo inferior). - E27: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)oSR3'3 (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (C¾) 0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34: H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); -(CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57 (C¾)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); -(CH2)oNR20C0NR33R82 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman co juntamente: -(CH2)2-e-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2 57 (CH2) 2- ; en donde R57: H : o alquilo inferior); - (C¾) 0N (R20) COR6" (en donde R ): H; o alquilo inferior; R°4 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0OR57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR5SR:>9 (en donde R~8; alquilo inferior, ó alquilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R°8 y R59 (en donde R°3:, alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R5^ y R^ forman conjuntamente: -(C¾)2-6-; - (CH;) ;0 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R~ : H; o alquilo inferior); -(CH2) P0 (OR¾u) 2 (en donde R6'"' : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) S02R°" (en donde R6J; alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (C¾) qC?HR3 (en donde R¾: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R23 : alquilo inferior; alquenilo inferior; - (C¾) cOR55 (en donde R53: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) SR'" (en donde Roe: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) :NRJJRJ'4 (en donde R3~: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó Rj3 y RJi 'forman con untamente: -(CH2)2-s-; - (CH2) 20 (CH2) z~; - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2)2~; en donde R5 : H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33; H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R7°: alquilo inferior; ó Rj3 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CHJ 20 (CH ) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (C¾)2-; en donde R5"' : H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20C0NR33R82 (en donde R 0: H; o alquilo inferior; R": H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R8 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(C¾)>Í-; (CH2)20(CH2)2- - (CH2) 2S (CH2) 2- ó - (C¾) 2NR57 (CHJ 2-; en donde R57: H: o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R;o) COR54 (en donde R::': H; o alquilo inferior; R5 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R°7 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) :,CONR¾R59 (en donde R=e; alquilo inferior, ó alquilo inferior; y RDJ: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 (en donde R58 forman conjuntamente: -(CH:)2_¾-; - (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (C¾) z ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R51: H; o alquilo inferior); - (CH2) OP0 (OR60) 2 (en donde R';:: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS0_~R¾~ (en donde R°2; alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R29: alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R" (en ¦ donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH:) SR=': (en donde R5S: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2)0NR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) -- ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2)o0C0NR33R75 (en donde R33; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman con untamente -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (C¾) 2- - (C¾) 2S (C¾) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH:)oN(R20)C0NR33R82 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R33 : H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo "inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2) 2-6-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57: H: o alquilo inferior); - (CH2) DN (R20) COR64 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; particularmente favorecidos son alquilo inferior NR20CO (R20=H; o alquilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58; alquilo inferior, ó alquilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2; ó - (CH2 ) 2NR57 (C¾) z~; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62; alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . Para los templados (b) a (p) , tales como (bl) y (cl) , los valores preferidos para los varios símbolos son los siguientes: - R3: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2)o0R55 (en donde R5s: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) 0NR33R34 (en donde RIJ: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R3 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (C¾) 0 (C¾) Z- ; -(CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R5 : H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR3R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó RJJ y R75 forman conjuntamente -(CH2)2-6-; - (C¾) 20 (CH ) ;- ; (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2- en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) CONR33RÓ: (en donde R20: H; o alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R32 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2) 2s (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H: o alquilo inferior); - (CH2) DN (R20) COR'34 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde Realquilo inferior, ó alquilo inferior; y R=9: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; (CH2)20(CH2)2-; - (C¾)2S (CH2)2; ó - (C¾) 2NR57 (C¾) 2- ; en donde R57: H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R50: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oS02RO" {en donde R62; alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)QC6H4R8 (en donde' R5: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R^°: H; o alquilo inferior.
- R30: H, metilo. - R31: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)0ÓR33 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 : alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R3J y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - ÍCH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); -(CH2)o0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R'5 forman conjuntamente ~(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) z~ ~ (CH2) 2S (CH2) z~) 6 -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde RS7: H; o alquilo inferior); -(CH2) pNR20C0NR33R82 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; (CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (CH2) 2- ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H: o alquilo inferior) ; - (CH2) PN (R20) COR54 (en donde R20: H; o alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58; alquilo inferior, ó alquilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (C¾) 2-; -(CH2) 2S (CH2) 2; ó -{CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 : H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R52 (en donde R62; alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2') qC6HR8 (en donde R8: H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior); especialmente preferido es el -CHCONR5dR53 (R5r>: H; o alquilo inferior; R39; alquilo inferior; o alquenilo inferior) . - R32: H, metilo. - R33: alquilo inferior; alquenilo inferior; - (C¾) m0R3:5 .(en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) mNR3R6'3 (en donde R3^ : alquilo inferior; o alquenilo inferior); R63 : H; o alquilo inferior; JJ y RD3 forman conjuntamente:- - (C¾) 2_6-; - (CH2) z (CH2) ~ (CH2) 2S (C¾) 2- ; ó -(CH) 2NR57 (CH2) 2~; en donde R=J?; H; o alquilo inferior); -(CH2) E0C0NR7R82 (en donde R7¾: alquilo inferior; o alquenilo inferior; ' Ry2: H; o alquilo inferior; ó R''3 y Rb2 forman conjuntamente: -(CH2)2_6~; - (CH:) 20 (CH2) '?-; - (CH2) 2S (CH2) 2~ ; ó -(C¾) 2NR57 (C¾) 2-;. en donde R5~; . H; o alquilo inferior); - (CH2) ¡r,NR2üCONR78R32 (en donde R"": H; ó alquilo inferior; R7': H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R'B y R82 forman conjuntamente: - (CH2) ; ¾- ; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH) 2-; ó - (CH2) 2NR7 (CH2) 2-; en- donde R¾7; H; o alquilo inferior); - (CH ) ,:N (R20) COR54 (en donde: R2;": H; o alquilo inferior; R*5 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) c,COOR57 (en donde R°' : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH ) oCG R 'R9 (en donde R53 : alquilo inferior; o alquenilo inferior; y Ri : H; alquilo inferior; ó R50 y R59 forman conjuntamente: - (CH2) :_6- ; - (CH2) 0 (CH2) -; - 36 (CH2) 2S (CH2) 2- ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 : H; ó alquilo inferior) . - R34 H; o alquilo inferior. - R35: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) r0B.' (en donde R55: alquilo; o alquenilo inferior); - (CH ) ^NR^R3 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior); R""' : H; o alquilo inferior; R33 y R3"1 forman conjuntamente: -(C¾);-r; -.(CH2) 20(CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) m0C0NR33R7 (en donde R Í: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R': alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: - (CH2) _·_¾- ; (CH2) 20(C¾) 2-; - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) NR57 (CH) -¿- ; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2 ) mNR"°CONR33R82 (en donde R~ : H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: ?; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) mN(R20) COR64 (en donde: R"°: H; o alquilo inferior; R:';: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 3C00R= ' (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2)oCONR58R5s (en donde R58: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó' R58 y R°9 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde RS1 : H; ó alquilo inferior). - R3e: alquilo inferior; alquenilo inferior; ó arilo-alquilo inferior . - R31: H: alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) pOR" (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (C¾) PNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; o R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(C¾) cNR57 (CH2) 2~ en donde R57; H; o alquilo inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R7S: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2 57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(CH2) m R20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) p (R20) COR64 (en donde: R20: H; o alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R5 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 : alquilo inferior,, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) z- ; -(CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57: H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Reo; alqüilo .inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); o - (CH2) qC6H4R8 (en donde Rs; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R38: H: alquilo inferior; alquenilo inferior; ~(CH2)POR55 (en donde R55 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) PNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; o R3J y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) ,0 (C¾) 2-; - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~ ¡ en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾) P0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó RJ> y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~ en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾)pNR2C'C0NR33R92 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R3J: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: -(CH2)2-e-; •(CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (C¾) -; ó - (C¾) 2NR57 (C¾) z- ; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾) PN (R20) COR64 (en donde: R2 : H; o alquilo inferior; R° : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R53 : alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R5?: H; alquilo inferior; ó RS8 y Rs9 forman conjuntamente: - {CE2} 2-e~ : - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH )2-; en donde R57: H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en ' "donde RS2: alquilo inferior; o alquenilo inferior); o - (CH2) qCsH4R8 (en donde R'; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R39 H: alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) mOR" (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2)mN(R20)COR64 (en donde R20: H; alquilo inferior; R6 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC00R37 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (C¾) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~ r en donde R57; H; o alquilo inferior). - R40: alquilo inferior; alquenilo inferior; o arilo-alquilo inferior. - R41: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)POR55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (C¾) PNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34: H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(CH2)pOCONR33R5 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R7a: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(CH2)pNR20C0 R33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alqüenilo inferior; Rs~ : H; o alquilo inferior; ó R33 y Rs: forman conjuntamente: - (C¾)-_¾-; (CH2)20(CH2)2-; ~ (CH2) ¿S (CH2) 2- ó - (C¾) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R5"7; H; o alquilo inferior); - (CH? ) 0N (R20) COR64 (en donde: R:o: H; o alquilo inferior; R°4 : alquilo inferior; o alquenilo inferior).; - (CH2) oCOOR57 (en donde R5': alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) C0NR- ?R59 (en donde R53: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y RO° : H; alquilo inferior; ó R5- y R59 forman conjuntamente: -(C¾) 5-; - (CH;) 20 (CHC) 2- ~ (C¾):S (C¾)2-; ó - (CH2) _NR57 (C¾) 2-; en donde R57 : H; ó alquilo inferior); - (CH=) c,PO (ORñ0) (en donde R50; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) cSO;R°- (en donde R62 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); o - (C¾) qCsHR8 (en donde R ; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R4" : H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) 0R='J (en donde R35: alquilo inferior;' o alquenilo inferior); -(CH:) PNRJJRJ4 (en donde RJJ: alquilo inferior; o alquenilo inferior; Rj : H; o alquilo inferior; ó Rj3 y R34 forman conjuntamente: - (CE2) — ! - (CH.:) O (CH2) -; - (CH2) 2S (CH ) 2-; ó -(C¾) -NR57 (C¾) z-7 en donde R"; H; o alquilo inferior); -(CH:) POCONR33R75 (en donde RiJ: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R ': alquilo inferior; ó R33 y R75 forman con ntamente: - (CE2) ! ~ (CH:) :0 (CH2) 2-; ' - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R5" ; H; o alquilo inferior); - (C¾) PNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R¾2: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(¾);.;-; (C¾)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(C¾) NR57 (C¾);-; en donde R51; H; o alquilo inferior); - (C¾ ) DN (R20) COR64 (en donde: R2 : H; o alquilo inferior; R°4 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R5 : alquilo inferior; o alquenilo' inferior); - (CH2) :.CONR58R59 (en donde R5" : alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (C¾) -; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57 (CH;)2-; en donde R5 : H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R50; alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) 0S02R52 (en donde R°2: alquilo inferior; o alquenilo inferior); o - (CH2) qC6¾R3 (en donde R"":; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R3: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CHr^OR3" (en • donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) ES "' (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2 ) n, R33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R3J y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) ?-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~ en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) mOCONR33R5 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (C¾) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(C¾) ;NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾)mNR20C0NR33RS2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; RBZ: H; o alquilo inferior; ó RJ3 y R82 forman con untamente: -(CH2)2_6-; (C¾) 20 (C¾) 2-; - (CH2) 2S (CH2) a- ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) raN (R20) COR64 (en donde: R20: H; o alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58: alquilo inferior, o- alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R5a y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- ; -(CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2 R57 (CH2) 2-; en donde R57: H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60; alquilo inferior,- o alquenilo inferior); - (CH2) oS02RS2 (en donde R62: alquilo inferior; o alquenilo inferior); o - (CH2) qC6HR8 (en donde R8 ; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R44: alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)p0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) PSR56 (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (C¾) PNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) i~; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2)POCONR33R75 (en donde R33: H o alquilo inferior; o al-quenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R"3 forman conjuntamente: -(CH2)2_S-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (C¾) 2S (CH2) 2- ; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(C¾)pNR20C0NR33Re2 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R¾2: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_S-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S (C¾)2-; ó -(CH2)2NR57 (C¾)2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH ) PN (R20) COR6,1 (en donde: R2': H; o alquilo inferior; R04 : alquilo- inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCOOR57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) PCONR58R59 (en donde R58 : alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R°9: H; alquilo inferior; ó R5s y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2).2S (CH2) 2~ ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~; en donde . R57 : H; ó alquilo inferior); ó - (C¾) ?06?^d (en donde R8; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - Rc: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0SR3-6 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2)oNR3R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH-) ?0 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 ; H; o alquilo inferior); -(CH2) sOCONR3R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R7° forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (C¾) -; ó - (Cí¾) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2)oNR20C0NR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R9í: H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6_; - (CH2)20(CH2)2-; -(CH2) 2S (CH2) ,-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) DN (R20) COR54 (en donde: R¿0: H; o alquilo inferior; R64 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R5': alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6-;. - (CH2) 20 (C¾) 2-; - (CH2)2S (C¾)2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2) 2~; en donde R57: H; ó alquilo inferior); ó - (CH2) SC6H4R8 (en donde Rs; H F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R46: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)sOR55 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)SSR3° (en donde R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; (CH2) S R33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-;' - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2- en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) sOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: ~(CH2)2-6-; - (C¾) 20 (C¾) z-; -(C¾)2S(C¾):- ó -(CH2) NR57 (C¾) 2-; en donde R5 ; H; o alquilo inferior); -(C¾) 3NR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; Rá2 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R8" forman conjuntamente: -(CH2) _Ó-; (CH) 20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2) 2-; ó - (C¾) ?NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; O alquilo inferior); - (CH2 ) 3N (R~°) COR54 (en donde: R2e: H; o alquilo inferior; R°'5 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH ) C00R3' (en donde R3 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) ,CONR5SR5' (en donde R50: alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R39: H; alquilo inferior; ó R53 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- ; -(CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) cNR5"7 (CH:) z-; en donde R57 : H; ó alquilo inferior); ó - (CH2) =CsH4Re (en donde R9; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R4/: H; ó 0R5d (en donde R~'"' : alquilo inferior; o alquenilo inferior) . - K1 : H; o alquilo inferior. - R49: H; alquilo inferior; - (CH:).,COOR57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR5"R5'5 (en donde R5; : alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R2?: H; alquilo inferior; ó R~3 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6_; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (C¾) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57: H; ó alquilo inferior); ó -(CH:)SC6¾RS (en donde R8; K; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - Rso : H; metilo. - j 51 : H ; alquilo inferior; alquenilo inferior; - ( CH^ n OR^ (en donde R35: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) mNR33R34 (en donde R33 : alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó Rj3 y R*4 forman conjuntamente: -{C¾)2-6-; ~ (C¾) 20 (CH2) 2- ; - (CH2) 2S (CH ) 2- ; ó - .(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 ; H; o alquilo inferior) ; - (C¾ ) m0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R3J y R' = forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (C¾) 20 (C¾) 2-; - (C¾) 2S (c¾) ;- ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57; H; o alquilo inferior) ; - (CH2 ) mNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R3"": H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R8 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: - (CH ) ;_«-; (CH2) 2O (CH2) 2- ; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó -(CH2 ) 2NR57(CH2)2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾ ) mN (R20) COR6' - (en donde: R- : ¦ H; o alquilo inferior; R'°4 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pC00R57 (en donde R57 : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCONR¾flR¾9 (en donde R5á: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57: H; ó alquilo inferior) ; - (CH2) rC6H4R8 (en, donde R8 ; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) .
- R52: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(C¾)mOR55 (en donde R55: alquilo inferior, o alquenilo inferior); (CH2) mNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (C¾) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2~; en donde R5'; H; o alquilo inferior); -(CH2) mOCONR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R : H; o alquxlo inferior; ó R33 y R8Z forman con untamente: -(CH2)2_5-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64' (en donde: R20: H; o alquilo inferior; R64: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCOOR57 (en donde R57: alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCONR58R59 (en donde R58: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y Ra9: H; alquilo inferior; ó R5a y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2~; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2~; en donde R57: H; ó alquilo inferior); - (CH2) rC6H4R8 (en" donde RS;. H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R53: H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) mOR53 (en donde R55: alquilo inferior; o alquenilo inferior); (C¾) mNR33R34 (en donde R33: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R3 : H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- - (C¾) zS (C¾) 2- ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-/' en donde R5'; H; o alquilo inferior); -(C¾) ra0C0NR33R75 (en donde R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75: alquilo inferior; ó R3j y R¾ forman conjuntamente: -(CH2)2_6~; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (C¾) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57; H; o alquilo inferior); - (C¾) mNR20CONR33R82 (en donde R20: H; ó alquilo inferior; R33: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; Rá2: H; o alquilo inferior; ó Rj3 y R82 forman con untamente: -(CH2)2_S-; (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57; H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64 (en donde: R"°: H; o alquilo inferior; Rb : alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCOOR57 (en donde R5': alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pC0 R5ñR59 (en donde R5S: alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59: H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (C¾)2S(CH2)2-; ó -(CH2)2NR7(CH2)2-; en donde R57 : H; ó alquilo inferior); - (CH2) rC6H4R8 (en donde R8; H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . - R54: alquilo inferior; alquenilo inferior; o arilo-alquilo inferior . Entre los bloques de construcción A70 a A104 se prefieren los siguientes: A74 con R¿2 siendo H, A75, A76, A77 con R22 siendo H, A78 y A79. El bloque de construcción ' -B-CO- dentro de templados (al), (a2) y' (a3) designa un residuo de L-aminoácido . Los valores preferidos para B son: -NR2^CH (R7i) - y enantiómeros de grupos A5 con R2 siendo H, A8, A22, A25, A38 con R2 siendo H, A42, A47 y A50. Se prefieren especialmente Ala L-Alaniña Arg L-Arginina Asn L-Asparagina Cys L-Cisteina Gln L-Glutamina Gly Glicina His L-Histidina lie L-Isoleucina Leu L-Leucina Lys L-Lisina Met Metionina Phe L-Fenilalanina Pro L-Prolina Ser L-Serina Thr L-Treonina Trp L-Triptófano Tyr L-Tirosina Val L-Valina Cit L-Citrulina Orn L-Ornitina tBuA L-t-Butilalanina Sar Sarcosina t-BuG ' L- erc-Butilglicina 4AmPhe L-para-Ara.inofenilalanina 3AmPhe L-rneta-Aminofenilalanina 2AmPhe L-orto-Aminofenilalanina Phe(mC(N¾)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe (pC (N¾)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe (m HC (NH?) =NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe (pNHC (N¾)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Phg L-Fendlglicina Cha L-Ciclohexilalani a C4al L-3-Ciclobutilalanina C5al L-3-Ciclopentiialanina Nle L-Norleucina 2-Nal L-2-Naf ilalanina 1-Nal L-l-Naftilalanina 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L-3-Clorofenilalaniña 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4C1 -Phe L-3, 4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L- -Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Tic ácido L-l, 2,3,4- Tetrahidróisoquinolina 3- carboxilico Thi L-ß-2-Tienilalaniña Tza L-2-Tiazolilalanina Mso Sulfóxido de L-metionina AcLys L-N-Acetilisina Dpr Ácido L-2, 3-diaminopropiónico A2Bu Ácido L-2, 4-diaminobutírice- Dbu Ácido (S) -2, 3-diaminobutirico Abu Ácido y-aminobuti ico (GABA) Aha Ácido e-aminohexanoico' Aib Ácido a-aminoisobutirico Y (Bzl) L-O-Benciltirosina Bip L-bifenilalanina S(Bzl) L-O-Bencilserina T (Bzl) L-O-Benciltreonina hCha L-Homo-ciclohexilalanina • hCys L-Homo-cisteína hSer . L-Homo-serina hArg . L-Homo-arginina hPhe L-Homo-fenilalanina Bpa L-4-BenzoiIfenilalanina Pip ácido L-Pipecólico OctG L-Octilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-Metilnorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-Metvalina MeLeu L-N-Me illeucina Además, los valores más preferidos para B incluyen también grupos de tipo A8" de configuración (L) : A8" en donde R20 es H o alquilo inferior y R'"' es alquilo; alquenilo; - [ (CH2) U- ] t-C¾ (en donde X es -0-; -NR~ -; ó -S-; u = 1-3, y t = 1-6) , arilo; arilo-alquilo infeLior; o heteroarilo-alquilo inferior; especialmente aqu^Il >s en donde R64 es n-hexilo (A8"-21) ; n-heptilo (A8"-22, ; 4- (fenil)bencilo (A8"-23) ; difenilmetilo (A8"-24) ; 3- amino-propilo (A8"-25) ; 5-am.ino-pentilo (A8"-26) ; irietilo (A8"-27); etilo (A8"-28) ; isopropilo (A8"-29) ; isobutilc (A8"-30); n-propilo (A8"-31) ; ciclohexilo (A8"-32) ; ciclohexilmetilo · (A8"-33) ; n-butilo (A8"-34); fenilo (A8"-35); bencilo (A8"-36) ; (3-indolil) metilo (A8"-37); 2- (3-indolil) etilo (A8"-38) ; ( -fenil) fenilo (A8"-39) ; n- nonilo (A8"-40) ; C.H3-OCH2CH2-OCH2- (A8"-41) y CH:- (OCH2CH2) 2-0CH2- (A8"-42) . La cadena peptidica Z de los miméticos de pasador ß descritos aquí se define generalmente en términos de residuos de aminoácidos que pertenecen a uno de los grupos siguientes: - Grupo C -NR£¾H (R72) CO- ; "hidrofóbico : de tamaño pequeño a mediano" - Grupo D -NR20CH (R7j) CO- ; "hidrofóbico : aromático o heteroaromático grande" - Grupo E -NR;oCH (R74) CO-; "polar-catiónico" y "derivado de urea" - Grupo F -NR20CH {R84 ) CO- "polar no cargado o aniónico" - Grupo H -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(C0-)-NR20-; -NR0-CH(CO-)- (CH2)PSS (CH2)p-CH(CO-) -NR20-; -NR20-CH(CO-) - (- (CH2)p R20CO(CH2)p-CH(CO-) -NR20-; y -NR20-CH (CO-) - (- (C¾) pNR20C0NR20 (C¾) p-CH (CO-) - NR20-; "enlace entre cadenas" - Grupo I -NR86CH2CO-; "polar-catiónico o hidrofóbico" Además, los residuos de aminoácidos en la cadena Z pueden también ser de la fórmula -A-CO- o de la fórmula -B-CO- en donde A y B son de conformidad con lo definido arriba. Finalmente Gly puede también ser un residuo de aminoácidos en cadena Z, y Pro puede ser un residuo de aminoácido en cadena Z, también, a excepción de posiciones en donde se pueden establecer enlaces entre cadenas (H) . El grupo C comprende residuos de aminoácidos con grupos de cadena lateral hidrofóbicos de tamaño mediano de conformidad con la definición general para el sustituyente R"'~. Un residuo iiidrofóbico se refiere a una cadena lateral de aminoácidos sin cambio a pH fisiológico y rechazado por solución acuosa. Además, estas cadenas laterales generalmente no contienen grupos donadores de enlace hidrógeno como por ejemplo (sin limitarse a estos ejemplos) amidas primarias y secundarias, aminas primarias y secundarias y las sales protonadas correspondientes de las mismas, tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o- tioureas. Sin embargo, pueden contener grupos aceptadores de enlace hidrógeno tales como éteres, tioéteres, ásteres, amidas terciarias, alquilfosfonatos y alquilfosfatos o arilfosfonatos y arilfosfatos o aminas terciarias. Aminoácidos de tamaño pequeño a mediano genéticamente codificados incluyen alanina, isoleucina, leucina, metionina y valina. El Grupo D comprende residuos de aminoácidos con grupos de cadenas laterales aromáticas o heteroaromáticas de conformidad con la definición general para el sustituyente R'J. Un residuo de aminoácido aromático se refiere a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral que contiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones p conjugado (grupo aromático) . Además, pueden contener grupos donadores de enlace hidrógeno, como por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, amidas primarias y secundarias, aminas primarias y secundarias, y las sales protonadas correspondientes de los mismos, tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o tioureas y grupos aceptadores de enlace hidrógeno como por ejemplo (pero sin limitarse a estos ejemplos), éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciarias, alquilfosfonatos y alquilfosfatos o arilfosfonatos y arilfosfatos o aminas terciarias. Los aminoácidos aromáticos genéticamente codificados incluyen fenilalanina y.tirosina. Un residuo de aminoácido heteroaromático se refiere a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral que contiene al menos un anillo que tiene un sistema p conjugado que incorpora al menos un heteroátomo, por ejemplo (sin limitarse a estos ejemplos), O, S y N de conformidad con la definición general para el sustituyente R" . Además, tales residuos pueden contener grupos donadores de enlace hidrógeno como por ejemplo (sin limitarse a estos ejemplos) , amidas primarias y secundarias, aminas primarias y secundarias y las sales, protonadas correspondientes de las mismas, tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas y tioureas, asi como grupos aceptadores - de enlace hidrógeno como por ejemplo (sin limitarse a estos ejemplos) , éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciarias, alquilfosfonatos b alquilfosfatos o arilfo 5fonatos y arilfosfatos o aminas terciarias. •Aminoácidos heteroaromáticos genéticamente codificados incluyen triptofano e histidina. El Grupo E comprende aminoácidos que contienen cadenas laterales con residuos polares y/o catiónicos, derivados de acilamino y urea de conformidad con la definición general para el sustituyente R' Polar-catiónico se refiere a una cadena lateral básica protonada a pH fisiológico. Los aminoácidos polares-catiónicos genéticamente modificados incluyen arginina, lisina e histidina. La citrulina es un ejemplo de una urea derivada de residuo de aminoácido. El Grupo F comprende aminoácidos que contienen cadenas laterales con residuos polares no cargados o aniónicos de conformidad con la definición general para el sustituyente Ri . Un residuo polar no cargado o aniónico se refiere a una cadena lateral hidrofílica no cargada, y respectivamente, aniónica a pH fisiológico (incluyendo ácidos carboxilicos) , pero no rechazada por soluciones acuosas. Tales cadenas laterales contienen típicamente grupos donadores de · enlace hidrógeno como por ejemplo (sin limitarse a estos ejemplos) , amidas primarias y secundarias, ácidos carboxilicos y ásteres, aminas primarias y secundarias, tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o tioureas. Estos grupos pueden formar redes de enlace hidrógeno con moléculas de agua. Además, pueden contener también grupos aceptadores de enlace hidrógeno come por ejemplo (sin limitarse a estos ejemplos: éteres, tioéteres, ásteres, amidas terciarias, ácidos carboxílicos y · carboxilatos, alquilfosfonatos y alquilfosfatos o arilfosfonatos y arilfosfatos o aminas terciarias. Aminoácidos polares no cargados Codificados genéticamente incluyen asparagina, cisterna, glutamina, serina, y treonina, pero también ácido asp rtico y ácido •glutámico . El Grupo H comprende cadenas laterales de preferencia (i! -aminoácidos en posiciones opuestas de la región de cadena ¡3 que pueden formar un enlace entre cadenas. El enlace más ampliamente conocido es el puente disulfuro formado por cisteinas y homocisternas colocadas en posiciones opuestas de la cadena ß. Se conocen varios métodos para formar enlaces disulfuro incluyendo los métodos descritos por: J. P. Tam et al. Synthesis 1979, 955-957; Stewart et al., Solió Phase Peptide Synthesis, 2a Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984; Ahmed et' al. J. Biol . Chem. 1975, 250, 8477-8482; y Pennington et al., Peptides, páginas 164-166, Giral y Andreu, Eds., ESCOM Leiden, Los Países Bajos., 1990. De manera más provechosa para el alcance de la presente invención, los enlaces disulfuro pueden ser preparados utilizando grupos de protección de acetamidometilo (Acm) para cisteína. Un enlace entre cadenas bien establecido consiste del enlace de ornitinas y lisinas, respectivamente, con residuos de ácido glutámico y aspártico localizados en posiciones opuestas de cadena ß por medio de la formación de un enlace amida. Grupos protectores preferidos para los grupos amino de cadena lateral de ornitina y lisina son aliloxicarbonilo (Alloc) y alilésteres para ácido aspártico y glutámico. Finalmente, se pueden establecer también enlaces entre cadenas mediante el enlace de los grupos amino de lisina y ornitina localizados en posiciones opuestas de cadena ß con reactivos tales como N, N-carbonilimidazol para formar ureas cíclicas. El Grupo I comprende glicina que tiene el grupo amino sustituido por cadenas que contienen residuos polares-catiónicos o hidrofóbicos de conformidad con la definición general para el sustituyente RdS. Polar-catiónico se refiere a una cadena lateral básica protonada a pH fisiológico. Un residuo hidrofóbico se refiere a una cadena lateral de aminoácido que no está cargada a pH fisiológico y que es rechazada por solución acuosa. Como se mencionó arriba, posiciones para enlaces entre cadena son, si n es 12, las posiciones P4 y P9; y/o P2 y Pll tomados con untamente; si n es 14, las posiciones P2 y P13 y/o P4 y Pll; y si n es 18, las posiciones P4 y P17 y/o P6 y P15 y/o P8 y -P13 tomadas con untamente. Tales enlaces entre cadenas son conocidos por estabilizar las conformaciónes de pasador ß y por consiguiente constituyen un elemento estructural importante para el diseño de miméticos de pasador ß.
Los residuos de aminoácidos més preferidos en cadena Z son los derivados de a-aminoácidos naturales. A continuación presentamos una lista de aminoácidos que, o cuyos residuos, son adecuados para los propósitos de la presente invención, las abreviaturas correspondiendo a la práctica habitual generalmente adoptada: Código de tres letras Código de una letra Ala L-Alaniña A Arg L-Arginina R Asn L-Asparagina N Asp Ácido L-aspártico D Cys L-Cisteina C Glu Ácido L-glutámico E Gln L-Glutamina Q Gly Glicina G His L-Histidina H lie L-Isoleucina I Leu L-Leucina L Lys L-Lisina K Met Metionina M Phe L-Fenilalaniña F Pro L-Prolina P DPro D-Prolina Dp • Ser L-Serina s Thr L-Treonina T Trp L-Triptófano Tyr L-Tirosina Y Val L-Valina V Otros a-aminoácidos que, o cuyos residuos, son adecuados para los propósitos de la presente invención incluyen: Cit L-Citrulina Orn L-Ornitina tBuA L-t-Butilala iña Sar Sarcosina Pen L-Penicilamina t-BuG L-terc . -Butilglicina 4AmPhe L-para-Aminofenilalanina 3¾mP e L-meta-iminofenilalanina 2i¾mPhe L-orto-Aminofenilalanina Phe (mC(N¾)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe (pC (N¾)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe {mNHC (N¾) =NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe (pNHC(NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Phg L-Fenilglicina Cha L-Ciclohexilalanina C4al L-3-Ciclobutilalanina C5al L-3-Ciclopentilalanina Nle L-Norleucina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L-l-Naftilalani a 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina - • 3C1-Phe L-3-Clorofenilalanina 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3, 4C1:-Phe L-3, 4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-P e L-3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Tic Ácido 1 , 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina carboxilic'o Thi L- -2-Tienilaianina Tza L-2-Tiazolilalanina Mso ¦ Sulfóxido de L-metionina AcLys N-Acetillisina A^Bu Ácido 2, 4-diaminobutirico Dbu Ácido (S) -2-, 3-diaminobutirico Abu Ácido ?-aminobutirico (GABA) Aha Ácido e-arainohexanoico Aib ' ácido (a) -Aminoisobutirico Y(Bzl) L-O-Benciltirosina Bip L- ( 4-fenii ) fenilalanina S(Bzl) L-O-Bencilserina T(Bzl) L-O-Benciitreonina hCha L-Homo-ciclohexilalanina hCys L-Homo-cisteina hSer L-Hom.o-serina hArg L-Homo-arginina Phe L-Homo-fenilalanina B a L-4-Benzoilfenilalanina 4-AmPyrrl Ácido (2S, 4S) -4-amino-pirrolidina-L carboxilico 4-AmPyrr2 Ácido (2S, 4R) -4-amino-pirrolidina-L carboxilico 4-PhePyrrl Ácido (2S, 5R) -4-fenil-pirrolidina-L carboxilico 4-PhePyrr2 Ácido (2S, 5S) -4-fenil-pirrolidina-L carboxilico 5-PhePyrrl Ácido (2S, 5R) -5-fenil-pirrolidina-L carboxilico 5-PhePyrr2 Ácido (2S, 5S) -4-fenil-pirrolidina-L-carboxilico Pro (4-OH) 1 (4S) -L-Hidroxiprolina Pro (4-OH) 2 (4R) -L-Hidroxiprolina Pip ácido L-Pipecólico üPip ácido D-Pipecólico OctG L-Octilglicina NGl N-Metilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNl-e L-N-Metilnorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-Metilvalina MeLeu L-N-Metilleucina DimK L- (?' ,Nf.Dimetil) -lisina Lpzp ácido L-Piperazinico Dpzp Ácido D-piperazinico Isorn L- (?' , N' -diisobutil) -ornitina PipAla L-2- (4'piperidinil) -alanina PirrAla L-2- (3'pirrolidinil) -alanina Ampc Ácido 4-amino-piperidina-4-carboxilico NMeR L-N-Metilarginina NMeK L-N-Metilisina NMePhe L-N-Meti1feni1a1aniña IPegK Ácido L-2-amino-6-{2- [2- (2-metoxi- etoxi) etoxi] acetilamino}-hexanoico SPegK Ácido L-2-Amino-6- [2- (2-metoxi- etoxi) etoxi ] acetilamino] -hexanoico Dab Ácido L-l, 4-diamino-butirico IPegDab Ácido L-2-amino-4- {2- [2- (2-metoxi- etoxi) etoxi] acetilamino}-butírico SPegDab Ácido L-2-amino-4 [2- (2-metoxi- etoxi) etoxi] acetilamino }-butírico 4-PyrAla L-2- (4' Piridilo) -alanina OrnPyr Ácido L-2-amino-5- [2' carbonilpirazin) ] amino-pentanoico BnG N-Bencilglicina (4-OH) BnG ?-4-Hidroxi-bencilglicina Iag N-Isoamilglicina IbG N-Isobutilglicina (EA) G N- (2-Aiainoetil) glicina (PrA) G N- (3-Amino-n-propil) glicina (BA) G N- (4-Amino-n-butil) glicina (PeA) G N- (5-Amino-n-pentil) glicina (PEG3-NH2) G N- [ (C¾) 3O- (CH2-C¾0) z- (CH2) 3-NH;.) glicina (Pyrr) G N- {2- [2 ' - (1' -metil-pirrolidinil) ] -etil }- glicina (Dimp) G N- [2- (N' ,?'-Dimetilamino) ropil] glicina (Im) G N- [3- (lr -imidazolil) ropil] glicina (Pip)G N- {3- [1 ' - ( 4 ' -metilpiperazinil) ] - propil } glicina (Dime) G N- [2- (?' , N' -Dimetilamino) etil] glicina Los residuos particularmente preferidos para el Grupo C son Ala L-Alani a lie L-Isoleucina Leu L-Leucina Met L-Metionina Val L-Valina tBuA L-t-Butilalanina t-BuG L-terc .-Butilglicina Cha L-Ciclohexilalanina C4al L-3-Ciclobutilaianina C5al L--3-Ciclopentilalanina Nle L--Morleucina hCha L--Homo-cicloxilalanina OctG L--Octilglicina MePhe L--N-Metifenilalanina MeNle L--N-Metilnorle cina MeAla L--N-Metilalanina Melle L--N-Metilisoleucina MeVal L--N-Metilvalina MeLeu L--N-Metilleucina Los residuos particularmente preferidos para el Grupo D son His L-¦Histidina Phe L-•Fenilalanina Trp L-¦Triptófano Tyr L-•Tirosina Phg L-•Fenilglicina 2-Nal L-¦2-Naftilalanina 1-Nal L-¦1-Naftilalanina 4C1-Phe L-¦4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L--3-Clorofenilalanina 2C1-Phe L-•2-Clorofenilalanina 3, 4C12-P e L-¦3, 4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-¦4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L--3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L--2-Fluorofenilalanina Thí L-p-2-Tienil lanina ' Tza L-2-Tiazolilal nina Y(Bzl) L-O-Benciitirosina 3ip L-Bifenilalanina S (Bzl) L-O-Bencilserina T (Bzl) L-O-Bericiltreonina hPhe L-Homo-fenilalanina B a L-4-Benzoilfenilalanina PirrAla L-2- {3' - irrolidinil) -alanina NMePhe L-N-Metilfenilalanina 4-PvrAla L-2- ( " Piridii ) -alanina Los residuos particularmente preferidos para el Grupo E son Arg L-Arginina Lys L-Lisina Orn L-Ornitina Dpr Ácido L-2 , 3-Diaminopropiónico Dbu Acido (S ) -2-, 3-Diaminobutirico Phe (pNH ) L-para-Aminofenilalanina Phe (mN¾) L-meta-Aminofenilalanina Phe (o H2) L-orto-Amincfenilalanina hA g L-Homo-arginina Phe (mC (M¾) =NH) L-meta-Araidinofenilalanina Phe(pC(N¾)=NH) ¦ L-para-Amidinofenilalanina Phe (mNHC (NH>) =NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe (mNHC (NH-)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina DimK L- (?' ,?' Dimetil) -Usina Isorn L- (?' , N' -diisobutil) -ornitina NMeR L-N-Metilarginina NMeK L-N-Metillisina IPeg Ácido L-2-Amino-6- [ 2- [2- (2-metoxi- etoxi) etoxi] acetilaraino }-hexanoico SPegK ácido L-2-Amino-6- [2- (2-metoxi-etoxi) etoxi] acetilamino] -hexanoico Dab Ácido L-l , 4-diamino-butirico IPegDab Ácido L-2-amino-4- { 2- [2- (2-metoxi-etoxi) etoxi] acetilamino } -butírico SPegDab Ácido L-2-amino-4 [2- (2-metoxi-etoxi) etoxi ] acetilamino } -butírico OrnPyr Ácido L-2-amino-5- [2 " carbonilpirazina) ] amino-pentanoico PipAla ' L-2- (4' -piperidinil) -alanina Los residuos particularmente preferidos para el Grupo F son Asn L-Asparagina Asp ácido L-Aspártico Cys L-Cisteína Gln L-Glutamina Glu ácido L-Glutámico Ser L-Serina Thr L-Treonina Cit L.-Citrulina llí Pen L-Penicilamina AcLys L-N£-Acetillisina hCys L-Homo-cisteína hSor L-Homo-serina Los residuos particularmente preferidos para el Grupo I son: (EA) G N- (2-Aminoetil) glicina (PrA) G N- (3-Amino-n-propil) glicina (BA)G N- (4-Amino-n-butil) glicina (PeA-)G N- (5-Amino-n-pentil) glicina (EGU)G N- (2-Guanidinoetil) glicina (PrGU) G N- (3-Guanidino-n-propil) glicina (BGU) N- (4-Guanidino-n-butil) glicina (PeGU) G N- (5-Guanidino-n-pentil) glicina (PEG3-NH2) G N- [ (CH2) 3O- (CH2-CH2O) 2- (CH2) 3-NH2) glicina (Pyrr)G N-{2- [2'- (l'-metil-pirrolidinil) ] -etil}- glicina (Dimp) G N- [2- (?' ,?' -Dimetilamino) -propil] - glicina (Im) G N- [3- ( 1' -imidazolil ) -propil] -glicina (Pip)G N-{3- [1' - (4' -metilpiperazinil) ] -propil } - glicina (Dime) G N- [2- (?' ,?' -Dimetilamino) -etil] -glicina En general, la cadena peptídica Z dentro de ' los miméticos de pasador ß de la presente invención comprende 12, 14 ó 18 residuos de aminoácidos. Las posiciones Pl a P12 y, respectivamente, a P14, o P18 de cada residuo de aminoácido en la cadena Z están definidas de manera inequívoca de la manera siguiente: Pl representa el primer aminoácido en la cadena Z acoplado con su extremo N al extremo C de los templados (b) - (p) ó bien de grupo -B-CO- en templado (al), o bien de grupo -A-CO- en templado (a2), o bien del grupo -B- C0- que forma el extremo C del templado . (a3) ; y P12 y, respectivamente, P14 o P18 representa el último aminoácido en la cadena Z- acoplado con su extremo C al extremo N de los templados (b)-(p) o de un grupo -A-CO- en templado ¡al), o grupo -B-CO- en templado (a2) , o del grupo -B-CO- que forma el extremo N del templado (a3) . Cada una de las posiciones Pl a P12 y, respectivamente, a P14 y P18 contendrá preferentemente un residuo de aminoácido que pertenece a uno de los tipos arriba C, D, E, F, I, H o de la fórmula -A-CO- o de la fórmula -B-CO-, o bien es Gly, NMeGly, Pro o Pip de la manera siguiente: · Si n es 12, los residuos a-aminoácidos en posiciones 1 a 12 de la cadena Z son preferentemente: - Pl: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; P2 : de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; • - P3:' o de tipo E, de tipo F; - P4: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGiy; P5: de tipo E, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGiy, Pro o Pip; P6: de tipo E o de tipo F, o de fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly o NMeGiy; P : de tipo E, o de tipo F; P8 : de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro o Pip; P9: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGiy; PÍO: de tipo D, o de tipo C o el residuo es Pro o Pip; Pll: de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGiy; y P12: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; o P4 y P9, conj ntamente, forman un grupo de tipo H; P4, P6, P9 son también posibles D-isómeros. n es 12, los residuos de a-aminoácidos en posición 1 a 12 de la cadena Z son especialmente: Pl: Tyr; P2: Arg, Gly - P3: Cit; P4: Val, Phe, Gly, lie, Thr, Gln, Cys; P5: Arg; P6: Arg DArg; P7 : Arg; - P8: Trp, 2-Nal; P9: Val, Phe, Gly, Il(-r Thr, Gln, Cys; PIO: Tyr; Pll: Cit, Gly; y P12 Lys; o - Cys en P4 y P9 forman un puente disulfuro. Si n es 14, los residuos de aminoácidos en posiciones 1 a 14 de la cadena Z son preferentes: Pl: de tipo C, o de tipo D, o de tipo E o de tipo F o el residuo es Gly o N eGly ó Pro o Pip; - P2: de tipo E, o de tipo D o de tipo F; P3: de tipo E o de tipo F o de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro o Pip; P4: de tipo D, o de tipo C, o de tipo F; P5: de tipo E, o de tipo F, o de tipo I; - P6: de tipo C o de tipo D o de tipo F, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip P7 : de tipo C, o de tipo D, de la fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; P8 : de tipo E, o de tipo F o de tipo D, o de tipo I, o el residuo dé Pro o Pip P9: de tipo F, o de tipo E, o de tipo D, o de tipo I, o el residuo es Pro o Pip PIO: de tipo F, o de tipo D, o de tipo C; Pll: de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, o de tipo E; - P12 : de tipo C, o de tipo D, o de tipo F; P13: de tipo F, o de tipo E, o de tipo D, o de tipo C, o de tipo I, o el residuo es Gly ó N eGly y P14: o de tipo F, o de tipo E o de tipo C; o P2 y P13 y/o P4 y Pll, conjuntamente, forman un grupo de tipo H; en P4, P7, P8 ó Pll D-isómeros son posibles; condición que: el residuo de aminoácido en Pl sea Gly o NMeGly o Pip; y/o el residuo de aminoácido en P2 sea de tipo F; y/o el residuo de aminoácido en P3 sea de tipo F, o sea Pro o Pip; y/o el residuo de aminoácido en P4 sea de tipo F; y/o el residuo de aminoácido en P5 sea de tipo F, o tipo I y/o el residuo de aminoácido en P6 sea de tipo C, o de tipo D o es NMeGly o Pip; y/o el residuo de aminoácido en P7 sea de tipo C, o de tipo D o es NMeGly Pro o Pip; y/o el residuo de aminoácido en P8 sea de tipo D, o de tipo I, o es Pro o Pip; y/o el residuo de aminoácido en P9 sea de tipo F, o de tipo I, o es Pip; y/o . el residuo de aminoácido en PIO sea de tipo F; y/o el residuo de aminoácido en Pll sea de tipo C; y/o el residuo de aminoácido en P12 sea de tipo C, o tipo F y/o el residuo de aminoácido en P13 sea de tipo F, o es Gly ó NMeGly; y/o P.4 y Pll, conjuntamente forman un grupo ?; y/o el residuo de aminoácido en P4 es un D-isómero; y/o el residuo de aminoácido en Pll es un D-isómero. n es 14, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a son especialmente: Pl: Tyr, Gln, Arg, His, lie, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip; P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla; P3: Cit, Arg, His, lie, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val, 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr; P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu; P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G; P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala; P7: DPro, Pro, Gly, Val; P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, Isorn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro; P9: Arg, (Pip)G, (EA) G, Orn, Pro; PIO: 2-Nal, Trp, Tyr; Pll: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg; P12: Tyr, Cit; P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, -Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; y P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala , Ser, NMeK; a condición que: el residuo de aminoácido en Pl sea Pip o Gly; y/o el residuo de aminoácido en P3 sea Glu, Asn, Asp, Thr, ó Gln; y/o el residuo de aminoácido en P4 sea Cys, Ser, ó Glu; y/o el residuo de aminoácido en P5 sea Ser o (EA)G; y/o el residuo de aminoácido en P6 sea Phe, Val o Ala; y/o el residuo de aminoácido en P7 sea Val, Pro, ó DPro; y/o el residuo de aminoácido en P8 sea Tyr, Trp, 4F- Phe, 4-PyrAla, (Im)G, His o DPro; y/o el residuo de aminoácido en P9 sea (EA)G; y/o el aminoácido en PIO sea Val o t-BuG; y/o el residuo de aminoácido en P12 sea Tyr ó Cit; y/o el residuo de aminoácido en P13 sea Glu, Gln, Asp, Asn, Ser, Thr, Cys, ó -NMeGly; y/o Cys en P4 y Pll forman un puente de disulfuro; y/o Glu en P4 y Dab en Pll forman un puente de lactama; y/o Dab en P4 y Glu en Pll forman un puente de lactama 8, los residuos de aminoácidos en posición 1 a 18 son preferentemente: - Pl: de tipo D, o de tipo E; - P2: de tipo E, o de tipo F; - P3: de tipo C, o de tipo D; - P4: de tipo E, o de tipo F; - P5: de tipo D, o de tipo E; - P6: de tipo E, o de tipo F; - P7: de tipo E, o de tipo F; - P8 : de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGly; - P9: de tipo D; - PIO : de tipo E, o de la fórmula -A1-A69-C0-, o el residuo es Pro, Pip; - Pll : de tipo E, ¦ o de la fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly ó NMeGly, Pro o Pip; - P12 : de tipo D; - P13 : de tipo F o de tipo E, o el residuo es Gly ó NMeGly; - P14 : de tipo C, o de tipo D; - P15 : de tipo E, o de tipo F; - P16 : de tipo E, o de tipo F; - P17 : de tipo E, o de tipo F; y - P18 : de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F; o - P4 y P17 y/o P6 y P15 y/o P8 y P13, conjuntamente, forman un grupo de tipo H; en PIO, Pll y P12 son también posibles D-isómeros. Si n es 18,' los residuos de a-aminoácidos en posición 1 a 16 son especialmente: — Pl: Arg; - P2: Arg; - P3: 2-Nal , Trp, Tyr; - P4: Cys; - - P5: Tyr - P6: Cit, Gln, Arg; - P7 : Lys; - P8: Cys, Gly; - P9: Tyr; - PIO: Lys, DLys, DPro; - Pll: Gly, Pro, DPro; - P12: Tyr; - P13: Cys, Gly; - P14: Tyr; - P15: Arg; - P16: Cit, Thr, Lys; - P17: Cys; y — P18 : Arg; o Cys en P4 y P17 y/o en P8 y P13 forman un puente disulfuro . ß-peptidomiméticos particularmente preferidos de la invención incluyen los descritos en los Ejemplos 21, 22, 38, 45, 51, 52, 53, 55, 56, 60, 61, 68, 75, 84, 85, 87, 101, 102, 105, 110, 120, 132, 147, 151, 152 y 160. Los procesos de la invención pueden efectuarse de manera provechosa en forma de síntesis de conjuntos en paralelo para proporcionar bibliotecas de peptidomiméticos de de ß-pasador fijados en templados de la fórmula general I arriba. Tales síntesis en paralelo permiten obtener conjuntos de numerosos •compuestos (normalmente de 24 a 192, típicamente 96) de la fórmula general I con altos rendimientos y purezas definidas, minimizando la formación de subproductos diméricos y poliméricos. La elección correcta del soporte sólido funcionalizado (es decir, soporte sólido más molécula de enlazador) , templados y sitios de ciclización desempeñan por consiguiente funciones esenciales. El soporte sólido funcionalizado se deriva convenientemente de poliestireno reticulado preferentemente con 1-5% de divinilbenceno; poliestireno revestido con espaciadores de polietilenglicol (TentagelR) ; y resinas de poliacrilamida (véase también Obrecht, D. Villalgordo, J.-M, "Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small- olecular- eight Compound Libraries", Tetrahedcon Organic Chemistry Seríes, Vol 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998) . El soporte sólido es funcionalizado por medio de un enlazador, es decir, una molécula de espaciador bifuncional que contiene en un extremo un grupo de anclaje para fijación sobre el soporte sólido y en el otro extremo un grupo funcional selectivamente disociable utilizado para las transformaciones químicas subsiguientes y para procedimientos de disociación. Para los propósitos de la présente invención, se utilizan dos tipos de enlazadores: Enlazadores de tipo 1 diseñados para liberar el grupo amida bajo condiciones ácidas (Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Los enlazadores de este tipo forman amidas del grupo carboxilo de los aminoácidos; ejemplos de resinas funcionalizadas por dichas estructuras de enlazador incluyen resina 4- [ ( ( (2, 4-dimetoxifenil) Fmoc-aminometil) fenoxiacetamido) aminometil] PS, resina 4-[(((2,4-dimetoxifenil) Fmoc-aminoiuetil) fenoxiacetamido) aminometil] -4-metilbencidrilamina PS (Resina MBHA PS amida de Rink) y resina 4- [(( (2, 4-dimetoxifenil) Fmoc-aminometil ) fenoxiacetamido ( aminometil) bencidrilamina PS-resina (resina BHA PS amida de Rink) . Preferentemente, el soporte se deriva de poliestireno reticulado con mayor preferencia con 1-5% e divinilbenceno y funcionalizado por medio del enlazador 4- (( (2, 4-dimetoxifenil) Fmoc-aminometil) fenoxiacetamido) . Los enlazadores de tipo 2 son diseñados para liberar eventualmente el grupo carboxilo bajo condiciones ácidas. Los enlazadores de este tipo forman ésteres lábiles a los ácidos con el grupo carboxilo de los aminoácidos, habitualmente be'ncilo lábil a los ácidos, esteres benzhidrilico y tritilico; ejemplos de tales estructuras de enlazador incluyen 2-metoxi-4.-hidroximetilfenoxi (enlazador SasrinR) , •4- (2 , 4-dimetoxifenil-hidroximetil) -fenoxi (enlazador Rink) , ácido 4- (4-hidroximetil-3-metoxifenoxi) butírico (enlazador HMPB) , tritilo y 2-clorotritilo . Preferentemente, el soporte es derivado de poliestireno reticulado con mayor preferencia con 1-5% de divinilbenceno y funcionalizado por medio del enlazador 2-clorotritilo. Cuando se llevan a cabo en forma de síntesis de conjuntos en paralelo, los procesos de la presente invención pueden efectuarse provechosamente de conformidad con lo descrito aquí abajo pero será inmediatamente aparente a las personas con conocimientos en la materia cómo se tendrán que modificar estos procedimientos si se desea sintetizar un compuesto único de la fórmula I arriba . Numerosos recipientes de reacción (normalmente de 24 a 192 , típicamente 96) iguales al número total de compuestos a sintetizar por el método en paralelo se cargan con 25 a 1000 mg, preferentemente 100 mg, del soporte sólido funcionalizado en forma apropiada, preferentemente de 1 a 3% de poliestireno reticulado o resina Tentagel. El solvente ha utilizar debe poder hinchar la resina e incluye, sin limitarse a estos ejemplos, diclorometano (DC ) , dimetilformamida (D F) , N-metilpirrolidona (NMP) , dioxano, tolueno, tetrahidrofurano (THF) , etanol, (EtOH, trifluoroetanol (TFE) , alcohol isopropilico y similares. Mezclas de solventes que contienen al menos un componente un solvente polar (por ejemplo 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP) son benéficas para asegurar una alta reactividad y salvación de las cadenas de péptidos unidas a resina (Fields, G. B., Fields, C. G. , J. Mi. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207). Con el desarrollo de varios agentes de reticulación que liberan el grupo de ácido carboxilico C-terminal bajo condiciones levemente ácidas, sin afectar los grupos lábiles a los ácidos que protegen los grupos funcionales en la(s) cadena (s) lateral (es), se han logrado avances considerables en las síntesis de los fragmentos de péptidos protegidos. El enlazador derivado de alcohol 2-metoxi-4-hidroxibencilico .(enlazador SasrinR, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) es disociable con ácido trifluoroacético diluido (TFA al 0.5-1% en DCM) y es estable para las condiciones de desprotección de Fmoc durante la síntesis de péptidos, grupos protectores adicionales basadas en Boc/tBu son compatibles con este esquema de protección. Otros enlazadores adecuados para el proceso de la invención incluyen el enlazador 4- (2, 4-dimetoxifenil-hidroximetil) -fenoxi lábil a los superácidos (enlazador de Rink, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), en donde la remoción del péptido requiere de ácido acético al 10% en DCM o ácido trifluoroacético a_ 0.2% en DMC; el enlazador derivado de ácido 4- (4~hidroximetil-3-metoxifenoxi ) butírico (enlazador H PB, Florsheimer & Riniker, Peptides 1991, 1990 131) que es también disociado con 1% TFA/DC con el objeto de proporcionar un fragmento de péptido que contiene todos los grupos protectores de cadena lateral lábiles a los ácidos; y, además, el enlazador 2-clorotritilcloruro (Barios et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30 3943-3946), que permite el desprendimiento de péptidos utilizando una mezcla de ácido acético glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante 30 minutos . Grupos protectores adecuados para aminoácidos y, respectivamente, para sus residuos son, por ejemplo, para el grupo amino (como esta presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de lisina) Cbz benciloxicarboniio Boc tere . -butiloxicarbonilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo Alloc aliloxicarbonilo Teoc trimetilsililetoxicarbonilo Tcc tricloroetoxicarbonilo Nps o-nitrofenilsulfcnilo; Trt trifenimetilo o trifilo para el grupo carboxilo (como está presente por ejemplo, también en la cadena lateral de ácido aspártico y ácido glutámico) , por cor-versión en ásteres con los componentes de alcohol tBu tere. -butilo Bn bencilo Me metilo Ph fenilo Pac Fenacilo Alilo Tse trimetilsililetil.o Tce tricloroetilo; para el grupo guanidino (como está presente por ejemplo, en la cadena lateral de arginina) Pmc 2,2,5,7, 8-pentametilcroman-6-sulfonilo Ts tosilo(es decir p-toluensulfonilo Cbz benciloxicarbonilo Pbf pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo para el grupo hidroxi (como está presente por ejemplo, en la cadena lateral de treonina y serina) tBu tere. -butilo Bn bencilo Trt tritilo y para el grupo mercapto (como está presente por ejemplo en la cadena lateral de cisteina) Acm acetamidometilo tBu tere. -butilo Bn bencilo Trt tritilo Mtr 4-metoxitritilo Los .derivados de aminoácidos protegidos con 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) se utilizan preferentemente como los bloques de construcción para la construcción de los miméticos de bucles de pasador ß fijados contemplados de fórmula I. Para la desprotección, es decir, disociación del ¦ grupo Fmoc, se puede utilizar 20% dé piperidina en D F ó 2% de DBU/2% de piperidina en DMF. Derivados de glicina N-sustituidos (tipo I) empleados como los bloques de construcción para la construcción de ciertos compuestos de la formula I se derivan de derivados de aminoácido protegidos por 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) ó, alternativamente, se construyen en dos etapas a partir de precursores de glicina que contiene grupos lábiles, tales como ácido bromo, cloro ó yodo acético, y bloques de construcción de aminas primarias NH2-R8d. El primer paso de síntesis consiste de la fijación del agente de acetilación que contienen grupos lábiles, como por ejemplo ácido bromoacético, al intermedio unido a resina a través de la formación del enlace amida. El segundo paso de la reacción - el desplazamiento nucleofilico - se logra empleando . los bloques de construcción de aminas primarias, en donde, en caso necesario, los residuos son apropiadamente protegidos con grupos de conformidad con lo descrito arriba para cadenas laterales de aminoácidos. Para la incorporación de los derivados de glicina N-sustituidos como bloques de construcción en los miméticos de bucle de pasador ß fijados en templado, se utiliza el procedimiento de síntesis general para ensamblar los miméticos de pasador de conformidad con lo descrito aquí. La cantidad de reactivo, es decir, del derivado de aminoácido, es habitualmente de 1 a 20 equivalentes con base en la carga en miliequivalentes por gramo (meq/g) del soporte sólido funcionalizado (típicamente de 0.1 a 2.5 meq/g para resinas de poliestireno) originalmente pesado en el tubo de reacción. Equivalentes adicionales de reactivos pueden emplearse, si se requiera para impulsar reacción hasta culminación en un tiempo razonable. Los tubos de reacción, en combinación con el bloque de sujetador y el múltiple, son reinsertados en el bloque de depósito y el aparato es sujetado conjuntamente. El flujo de gas a través del múltiple es iniciado con el objeto de proporcionar un entorno controlado, por ejemplo, nitrógeno, argón, aire y similar. El flujo de gas puede también ser calentado o enfriado antes de fluir a través del múltiple. El calentamiento o el enfriamiento de los pozos de reacción se logra mediante el calentamiento del bloque de reacción o enfriamiento externo con isopropanol/hielo seco y similar para provocar las reacciones sintéticas deseadas. La agitación se efectúa mediante sacudimiento o agitación magnética (dentro del tubo de reacción) . Las estaciones de trabajo preferidas (sin embargo sin limitarse a estos ejemplos) son la estación Combi-chem de Labsource y el sintetizador MultinSyn Tech's-Syro. La formación de enlace amida requiere de la activación del grupo a-carboxilo para paso de acilación. Cuando esta activación se lleva a cabo por medio de las carbodiimidas comúnmente utilizadas como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Che . Soc. 1955,77, 1067-1068) ó diisopropilcarbodiimida (DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys . Res. Commun.1976, 73,336-342) , la diciclohexilurea y la diisopropilurea resultantes son, respectivamente, insolubles y solubles en los solventes generalmente utilizados. En una variación del método de carbodiimida 1 - se incluyo hidroxibenzotriazol (HOBt, Kónig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798) como aditivo a la mezcla de acoplamiento. HOBt impide la deshidratación, suprime la racemización de los aminoácidos activados, y actúa como catalizador para mejorar las reacciones de acoplamiento lentas. Ciertos reactivos de fosfonio han sido utilizados como reactivos de acoplamiento directo tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752), ó hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (Py-BOP, Coste et al., Tatrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), ó tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il-) 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU) ó hexafluorofosfato (HBTU, norr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930); estos reactivos de fosfonio son también adecuados para la formación in situ de HBOt esteres con los derivados de aminoácidos protegidos. Más recientemente, se ha utilizado también como reactivos de acoplamiento azida de difenoxifosforilo (DPPA) o tetrafluoroborato de O- (7-aza-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' ~ tetrametiluronio (TATU) ó · hexa luorofosfato de O- (7-aza-benzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HATU) /7-aza-1-hidroxi benzotriazol (HCAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2231) . Debido al hecho que reacciones de acoplamiento casi cuantitativas son esenciales, es deseable tener evidencia experimental de la terminación de las reacciones. La prueba de la nínhidrina (Kaiser et al. r Anal. Biochemistry 1970, 34, 595) , en donde una respuesta colorimétrica positiva a una alícuota de péptido unido a resina indica cualitativamente la presencia de la amina primaria, puede efectuarse fácil y rápidamente después de cada paso de acoplamiento. La química de Fmoc permite la detección espectrofotométrica del cromóforo Fmoc cuando es liberado con la base (Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13,35-42). El producto intermedio unido a resina dentro de cada tubo de reacción es lavado libre de acceso de reactivos retenidos, de solventes, y de subproductos por exposición repetitiva a solvente (s) puro(s) a través de uno de los dos métodos siguientes : 1) Los pozos de reacción son llenados con solvente '(preferentemente 5 mi) , los tubos de reacción, en combinación con el bloque de soporte y múltiple, se sumergen y se someten a agitación durante 5 a 300 minutos, preferentemente 15 minutos, y se drenan por gravedad seguido por presión de gas aplicada a través de la entrada de múltiple (mientras se cierra la salida) para expulsar el solvente; 2) El múltiple es removido del bloque de sujetador, alícuotas de solvente (preferentemente 5 mi) se proporcionará a través de la parte superior de los tubos de reacción y se drenan por gravedad a través de un filtro en un recipiente de recepción como por ejemplo un tubo de ensayo o frasco. Ambos procedimientos de lavado mencionados arriba son repetidos hasta aproximadamente 50 veces (preferentemente aproximadamente 10 veces), monitoreando la eficiencia de la remoción de reactivo, solvente y subproducto por métodos tales como TLC, GC, o inspección de los lavados. El procedimiento descrito arriba de hacer reaccionar el compuesto unido a resina con reactivos dentro de los pozos de reacción seguido por remoción de los reactivos en exceso, sub-productos y solventes se repite con cada transformación sucesiva hasta obtener el péptido lineal totalmente protegido unido a resina final. Antes de desprender el péptido lineal totalmente protegido del soporte sólido, es posible, si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y sustituir el (los) grupo (s) reactivo (s) liberado (s) de esta forma. Para este propósito, el (los) grupo (s) funcional (es ) en cuestión debe (n) inicialmente ser protegido (s) por un grupo protector que puede ser removido selectivamente sin afectar los grupos protectores restantes presentes. Alloc (aliloxicarbonilo) es un ejemplo de dicho grupo protector amino que puede ser selectivamente removido, por ejemplo, por medio de Pd° y fenilsilano en CH2C12 sin afectar los grupos protectores restantes, como por ejemplo Fmoc, presentes en la molécula. El grupo reactivo liberado de esta forma puede ser tratado con un agente adecuado para introducir el sustituyente deseado. Asi, por ejemplo, un grupo amino puede ser acilado por medio de un agente de acilación que corresponde al sustituyente acilo a introducir. Para la formación de los aminoácidos pegilados tales como IPeg , ó SPegK, se aplica preferentemente una solución de 5 equivales de HATÜ (N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -lií-1, 2, 3-triazol [4 , -b] pir ldin-1-ilmetilen] -A-metilmetanaminio) en D F seco y -una solución de 10 equivalentes de DIPEA (Diisopropil etilamina) en DMF seco, y 5 equivalentes de ácido 2- [2- (2-metoki) etoxi] acético y, respectivamente, ácido 2- (2-metoxietoxi) acético (sPeg) al grupo amino liberado de la cadena lateral de aminoácidos apropiados durante 3 horas. El procedimiento se repite posteriormente durante 3 horas adicionales con una solución fresca de reactivos después de filtrar y lavar la resina. Antes de desprender este péptido lineal totalmente protegido del soporte sólido, es también posible, si se desea, formar un (os) enlace (s) entre cadenas entre las cadenas laterales de residuos de aminoácidos apropiados en posiciones opuestas de la región de cadena ß. Los enlaces entre cadenas y su formación han sido comentados arriba con relación a las explicaciones efectuadas sobre grupos del tipo H que pueden, por ejemplo, ser puentes disulfuro formados por residuos de cisteina y homo cisteina en posiciones opuestas de la cadena ß; o puentes lactama formados por residuos de ácido glutámico y aspártico que enlazan ornitina y, respectivamente residuos de Usina, o bien mediante residuos de ácido glutámico que enlazan residuos de ácido 2, -diaminobutírico localizados en posiciones de cadena ß opuestas por formación de enlace amida. La formación de tales enlaces entre cadenas puede efectuarse por métodos biei conocidos en la técnica. Para la formación de puentes disulfuro preferentemente una solución de 10 equivalentes de solución de yodo es aplicada en DMF o en una mezcla de CH2Cl2/MeOH durante 1.5 horas lo que se repite durante 3 horas adicionales con una solución de' yodo fresca después de filtrar. la solución de yodo, o bien en una mezcla de DMSO y solución de ácido acético, amortiguada con 5% de NaHCCb a pH 5-6 durante 4 horas o bien en agua después de ajusfar a pH 8 con una solución de hidróxido de amonio durante agitación durante 24 horas, o bien en una solución de NMP y tri-n-butilfosfina (preferente 50 eq.) . Para la- formación de - puentes lactama se aplica preferentemente una solución de 2 equivalentes de HATU (N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -líf-l, 2, 3-triazol [4, 5-fo] piridin-l-ilmetilen] -W-metilmetanaminio) en DMF seca y una solución de 4 equivalentes de DIPEA (Diisopropil etilamina) en DMF seca durante 16 horas. El desprendimiento del péptido lineal totalmente protegido con relación al soporte sólido se logra mediante la inmersión de los tubos de reacción, en combinación con el bloque de sujetador y múltiple, en pozos de reacción que contiene una solución del reactivo de disociación (preferentemente de 3 a 5 mL) . Se implementan flujo de gas, control de temperatura, agitación, y monitoreo de la reacción de conformidad con lo descrito arriba y según lo deseado para lograr la reacción de desprendimiento. Los tubos de reacción, en combinación con el bloque de sujetador y múltiple, son separados del bloque de depósito y elevados por encima del nivel de la solución pero por debajo del labio superior de los pozos de reacción, y se aplica presión de gas a través de la entrada de múltiple (mientras se cierra la salida) para expulsar eficientemente la solución de producto final en los pozos de depósito. La ¦resina que permanece en los tubos de reacción es después lavada de 2 a 5 veces como arriba con 3 a 5 mL de un solvente apropiado para extraer (lavar) la mayor parte posible del producto desprendido. Las soluciones de producto obtenidas de esta forma son combinadas, cuidando de evitar un mezclado cruzado. Las soluciones/extractos individuales son después manipuladas según lo necesario para aislar los compuestos finales. Las manipulaciones típicas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, evaporación, concentración, extracción líquido/líquido, acidificación, basificación, neutralización o reacciones adicionales en solución. . Las soluciones que contienen derivados de péptido lineales totalmente protegidos que han sido disociados del soporte sólido y neutralizados por una base, son evaporados. Se efectúa después una ciclización en solución utilizando solventes tales como DCM, DMF, dioxano, THF y similares. Varias reacciones de acoplamiento que fueron mencionadas arriba pueden utilizarse para la ciclización. La duración de la ciclización es de aproximadamerte 6-48 horas, preferentemente aproximadamente -16 horas. El progreso de la reacción es seguido, por ejemplo, por RP-HPLC (Cromatografía Liquida de Alto Desempeño en Fase Reversa) . Después, el solvente es removido por evaporación, el derivado de péptido cíclico totalmente protegido es disuelto en un solvente que no es miscible en agua, como por ejemplo, DCM, y la solución es extraída con agua o una mezcla de solventes miscibles en agua con el objeto de remover cualquier exceso del reactivo de acoplamiento. Alternativamente, el desprendimiento y la desprotección completa del péptido totalmente protegido con relación al soporte sólido pueden efectuarse 'manualmente en recipientes de vidrio. Finalmente, el derivado de péptido totalmente protegido es tratado con TFA al 95%, H20 al 2.5%, TIS al 2.5% u otra combinación de removedores para efectuar la disociación de grupos protectores. El tiempo de reacción de disociación es comúnmente 30 minutos a 12 horas, preferentemente aproximadamente 2.5 horas. Los volátiles son evaporados hasta sequedad y el péptido crudo es disuelto en AcOH al 20% en agua y extraído con éter' isopropílico u otros solventes que son adecuados para esto. ¦ La capa acuosa es recogida y evaporada hasta sequedad, y el derivado de péptido cíclico totalmente desprotegido de la fórmula I es obtenido como producto final. Según la pureza, este derivado de péptido puede ser utilizado directamente para ensayos biológicos, o bien tiene que ser purificado adicionalmente, por ejemplo, por HPLC de preparación. Como se mencionó arriba, es por consiguiente posible, si se desea, convertir un producto totalmente desprotegido de la fórmula I obtenido de esta forma en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o' inaceptable, obtenido de esta forma en el compuesto libre correspondiente de fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable diferente. Cualquiera de estas operaciones puede efectuarse a través de métodos bien conocidos en la técnica. Los materiales iniciales de templado de la fórmula II utilizados en los procesos de la invención materiales de preinicio para ellos, y la preparación de estos materiales iniciales y de preinicio se describen en la Solicitud Internacional PCT/EP02/017I1 de los mismos solicitantes, publicada como WO 02/070547 Al. Los materiales iniciales de fórmula H2N 86 son conocidos o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Los peptidomiméticos de pasador ß de la invención pueden utilizarse en una amplia gama de aplicaciones con el objeto de evitar infecciones por VIH en individuos sanos y para hacer más lenta o detener la progresión viral en pacientes infectados, o bien cuando el cáncer es mediado o por la actividad de receptor CXCR4 resulta de dicha actividad, o cuando enfermedades inmunológicas son mediadas por la actividad de receptor CXCR4 o resultan de dicha actividad, o los péptidos miméticos de pasador ß de la invención pueden ser utilizados para tratar la inmunosupresión, o bien pueden utilizarse durante recolecciones de aféresis de células madres de sangre periférica. Los peptidomiméticos de pasador ß pueden ser administrados per se o bien pueden aplicarse como un formulación apropiada junto con vehículos, diluyentes o excipientes bien conocidos en la técnica. Cuando se utilizan para tratar o prevenir infecciones por VIH o cáncer, como por ejemplo cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de riñon, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de ovario, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, cáncer pancreático, melanoma, angiogénesis, y tejidos hematopoyéticos; o trastornos inflamatorios tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, neumonitis de hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas, hipersensibilidad de tipo retardado, diseas pulmonar intersticial (ILD) , fibrosis pulmonar idiopática, ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de inicio en la juventud, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo de injerto, incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatosis inflamatoria, o para tratar la inmunosupresión, incluyendo la inmunosupresión inducida por quimioterapia, terapia por radiación, o rechazo de injerto/transplante, los peptidomimeticos de pasador ß pueden ser administrados individualmente, como mezclas de varios peptidomiméticos de pasador ß, en combinación - con otros agentes anti VIH, o agentes antimicrobianos o agentes anticáncer o agentes antiinflamatorios o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos. Los peptidomiméticos de pasador ß pueden ser administrados per se o bien como composiciones farmacéuticas. Composiciones farmacéuticas que comprenden " los peptidomiméticos de pasador ß de la invención ' pueden fabricarse por medios de mezclado, disolución, granulación, formación de tabletas recubiertas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o procesos de liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma convencional empleando uno o varios vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los peptidomiméticos de pasador ß activos en preparaciones que pueden ser utilizados farmacéuticamente. Una formulación apropiada depende del método de administración seleccionado. Para la administración tópica, los péptidos miméticos de pasador ß de la invención pueden ser formulados como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etcétera, como se sabe en la técnica. Formulaciones sistémicas incluyen las formulaciones diseñadas para administración por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal ó intraperitoneal, asi como las formulaciones diseñadas para administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar. Para inyecciones, los peptidomiméticos de pasador ß de la invención pueden ser formulados en soluciones adecuadas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hink solución de Ringer, o amortiguador de solución salina fisiológica. La solución puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, los peptidomiméticos de pasador ß de la invención pueden estar en forma de polvo para combinación con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de uso. Para administración transmucosal, agentes de penetración apropiados para la barrera a permear se utilizan de una formulación como se sabe en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden ser fácilmente formulados mediante la combinación de los peptidomiméticos de pasador ß activos de la invención con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los peptidomiméticos de pasador ß de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etcétera para ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Para formulaciones orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, excipientes adecuados incluyen rellenadores tales como azúcares, tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP) ; agentes de granulación; y agentes aglomerantes. Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración, como por ejemplo polivinilpirrolidonas reticuladas, agar, ó ácido algínico o una sal del mismo, como por ejemplo alginato de sodio. Si se desea, las formas de dosificación sólida pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con protección entérica utilizando técnicas estándares. Para preparaciones líquidas orales como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, vehículos excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, etcétera. Además, saborizantes, conservadores, colorantes- y similares pueden agregarse. Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas, pastillas, etcétera, formulada como de costumbre. Para administración por inhalación, los péptidos miméticos de pasador ß de la invención se suministran convenientemente en forma de un rocío de aerosol a partir de bases bajo presión o nebulizador, con el uso de un impelente apropiado, como por ejemplo diclorodifluorometano, dióxido de carbono ó gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad determinada. Cápsulas y cartuchos de gelatina por ejemplo para su uso en un inhalador o insuflador pueden - formularse para que contengan una mezcla de polvo de los peptidomiméticos de pasador ß de la invención y una base de polvo adecuada, por ejemplo la lactosa o almidón. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o con untamente con bases de supositorio apropiadas tales como manteca de cocoa u otros glicéridos. Además de las formulaciones • descritas previamente, los peptidomiméticos de pasador ß de la invención pueden también formularse como preparaciones de ti^'o depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Para la fabricación de tales preparaciones de tipo depósito, los peptldomiméticos de pasador ß de la presente invención pueden formularse con materiales de poliméricos o hidrofílicos apropiados (en forma de emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o bien como sales poco solubles . Además, otros sistemas de administración de fármaco pueden emplearse como por ejemplo liposomas y emulsiones bien conocidos en la técnica. Ciertos solventes orgánicos tales como sulfóxido de dimetilo pueden también emplearse. Además, los peptidomimético.s de pasador de' la invención pueden ser suministrados utilizando un sistema de liberación prolongada como por ejemplo matrices semipermeables de polímeros sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación prolongada han sido establecidos y son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Cápsulas de liberación prolongada pueden, según su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas o hasta más de 100 días. Según la naturaleza química la estabilidad biológica del agente terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para . estabilización de proteína.
Puesto que los peptidomiméticos de pasador ß de la invención pueden contener residuos cargados, pueden estar incluidos en cualquiera de las formulaciones descritas arriba como tales o bien en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables tienen a ser más solubles en solventes acuosos y otros solventes próticos que las formas libres correspondientes. Los peptidomiméticos de pasador ß de la invención, o composiciones' de los mismos, se utilizarán generalmente en una cantidad efectiva para alcanzar el propósito contemplado. Se entenderá que la cantidad utilizada dependerá de una aplicación particular. Para administración tópica para tratar o prevenir infecciones por VIH,, se puede determinar una dosis terapéuticamente efectiva utilizando por ejemplo los ensayos in vitro proporcionados en los ejemplos. El tratamiento puede aplicarse mientras la infección por VIH está visible, o bien cuando no está visible. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia podrá determinar las cantidades terapéuticamente efectivas para tratar infecciones tópicas por VIH sin experimentos exagerados . Para administración sistémica, una dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos de animal ruando el objeto de alcanzar un rango de concentraciones de peptidomiméticos de pasador ß circulantes que incluye la IC50 de conformidad con lo determinado en el cultivo celular (es decir, la concentración de un compuesto de prueba que es letal para el 50% de un cultivo celular) . Dicha información puede utilizarse para determinar con más exactitud las dosis útiles en humanos. •Dosis iniciales pueden determinarse a partir de datos in vivo, por ejemplo, modelos de animal, empleando técnicas bien conocidas. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia podría fácilmente optimizar la administración a seres humanos con base en datos obtenidos en animales. Cantidades de dosificación para aplicaciones como agente anti-VIH pueden ser ajustadas individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de los peptidomiméticos de pasador ß de la invención suficientes para mantener el efecto terapéutico. Niveles séricos terapéuticamente efectivos pueden alcanzarse administrando múltiples dosis cada día. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del peptidomimético de pasador ß de la invención puede no relacionarse con la concentración plasmática. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia podrá . optimizar las dosificaciones locales terapéuticamente efectivas sin experimentos exagerados. La cantidad de peptidomiméticos de pasador ß administrada dependerá evidentemente del sujeto que se está tratando, del peso del sujeto, de la severidad de la afectación, de la forma de administración y del' juicio del médico tratante. La terapia anti-VIH puede ser repetida intermitentemente cuando se puedan detectar infecciones o hasta cuando no se puedan detectar. La terapia puede proporcionarse sola o en combinación con otros fármacos, como por ejemplo a otros agentes anti-VIH o agentes anticáncer, u otros agentes antimicrobianos. Normalmente, una . dosis terapéuticamente efectiva de los péptidos miméticos de pasador ß descritos aquí proporcionará un beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los peptidomiméticos de pasador ß de la invención puede ser determinada por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o en animales de experimento, por ejemplo, mediante la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) o la LDi00 (la dosis letal para el 100% de la población) . La razón de dosis entre efecto tóxico y efecto terapéutico es lo que se conoce como índice terapéutico. Compuestos que presentan índices terapéuticos altos son compuestos preferidos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y estudios con animales pueden utilizarse para formular un rango de dosificación que no es tóxica para su uso en seres humanos. La dosificación de los peptidomiméticos de pasador ß 152 de la presente invención está preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro del rango según la forma de dosificación empleada y la via de administración utilizada. La formulación exacta, via de administración y dosis pueden seleccionarse por parte del médico y en cuestión tomando en cuenta la condición del paciente (véase, por ejemplo en Fingí et al. 1975, En: The Phazmacological Basis of Therapeutics, Capítulo 1, página 1) . Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayores detalles pero no pretenden limitar su alcance de ninguna manera. Las aberturas siguientes se utilizan en estos Ejemplos: HBTU: hexafluorofosf to de 1-benzotriazol-l-il- tetrametiluronio .(Knorr et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930); HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; DIEA: diisopropiletilamina; HOAT: 7-aza-1-hidroxibenzotriazol; HATU: hexafluorofosfato de 0- (7-aza-benzotriazol-l- il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (Caprino et al". Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281) . Ejemplos Síntesis de péptidos Acoplamiento del primer residuo de aminoácido protegido con la. resina 0.5 g de resina de cloruro de 2-clorotritilo (Barios et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)- (0.83 mMol/g, 0.415 mmol) fue colocado en un frasco seco. La resina fue suspendida en CH2Cl2 (2.5 mi) y se dejó hinchar a temperatura ambiente bajo agitación constante durante 30 minutos. La resina fue tratada con 0.415 m ol (1 eq) del primer residuo de aminoácido adecuadamente protegido (véase abajo) y 284 µ? (4 eq) de diisopropiletilamina (DIEA) en CH2C12 (2.5 mi), la mezcla fue agitada a 25° C durante 4 horas. El color de la resina cambió a púrpura y la solución permaneció amarillenta. La resina fue agitada (CH2Cl2/MeOH/DIEA: 17/2/1) f 30 mi durante 30 minutos; después lavada en el orden siguientes con CH2Cl2(lx)« D F(lx), CH2Cl2(lx), MeOH(lx), CH2Cl2(lx), MeOH (lx) , CK2C12 (lx) , Et20(lx) y secada en vacio durante 6 horas. La carga fue típicamente 0.6-0.7 mMol/g. Se prepararon las siguientes resinas precargadas: resina de Fmoc-ProO-clorotritilo, resina de Fmoc-DProO-clorotritilo, y resina de Fmoc-S- (4-S-Alloc-amino) -ProO-clorotritilo. Síntesis del fragmento de péptido totalmente protegido La síntesis fue efectuada empleando un sintetizador de péptidos Syro (Multisyntech) utilizando de 24 a 96 recipientes de reacción. En cada recipiente se colocaron 60 rug peso de la resina antes de carga) de la resina arriba. Los L55 ciclos de reacción siguientes fueron programados efectuados : Paso Reactivo Tiempo 1 CH2CI2, lavado e hinchazón, (manual) 3 x 1 rain. 2 DMFr lavado e hinchazón 1 x 5 min. 3 piperidina al 40%/DMF 1 x 5 min. 4 DMF, lavado 5 2 min. 5 5 equiv. Fmoc aminoácido/DMF + 5 eq. HBTÜ + 5 eq. HOBt + 5 eq. DIEA 1 x 120 min. 6 DMF, lavado 2 min. 7 C¾Cl2, lavado (al final de la síntesis) 3 2 min. Los pasos 3 a 6 se repiten para agregar cada aminoácido. Pegilación de funciones amino da cadena lateral con ácido 2-[2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético y ácido 2- (2-metoxietoxi) acético. La resina (0.040 mmol) que contiene el péptido fue hinchada en 5 mi de CH2CI2 recientemente destilado durante 30 minutos y después se agregó el catalizador de paladio Pd(PPh3)4, 14 mg 0.3 eqf seguido por PhSiH3 0.8 mmol, 20 eq.- La resina fue agitada durante 2 horas y la solución de reacción fue removida por filtración. La reacción fue repetida otra vez mediante el empleo de la misma cantidad de reactivos y después de 2 horas la resina fue lavada con CH2CI2 y DMF y finalmente con ?¾0. La resina fue hinchada otra vez en CH2C12 recientemente destilada (2 mi) durante 30 minutos, el solvente fue removido por filtración y la resina fue hinchada en DMF durante 1 hora. Una solución de DIPEA (10 eq) en 1 mi de DMF fue agregada seguida por adición de ácido 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxilacético ó ácido 2- (2-metoxietoxi) acético (5 eq) y finalmente por una solución de HATU (5 eq) en 1 mi de DMF. La resina fue agitada durante 3 horas y la solución de reacción fue removida por filtración. La reacción fue repetida otra vez mediante el empleo de la misma cantidad de reactivos y después de tres horas la resina fue lavada con CH2C12 y DMF y finalmente con Et20. El procedimiento de pegilación fue efectuado opcionalmente, después de terminar la síntesis del fragmento de péptido totalmente protegido, y después subsiguientemente se adoptó ya sea el procedimiento A, procedimiento Bf o procedimiento C, de conformidad con lo descrito abajo, según si no se tenían que formar enlaces entre cadenas, o bien si se tenían que formar enlaces ' disulfuro de cadenas ß o enlaces lactama de cadenas ß . Procedimiento A: Ciclización y preparación de péptidos ciclizados de estructura Disociación del Fragmento del péptido totalmente protegido Después de terminar la síntesis, la resina fue suspendida en 15.7 1 mi de (0.3 mMol) de 1% de TFA al 1% en CH.2C12 (v/v) durante 3 minutos y el filtrado fue neutralizado con 1 mi (1.17 mMol, 3 eq.) de DIEA al 20% en CH2C12 (v/v). Este procedimiento fue repetido dos veces para asegurar la terminación de la disociación. El filtrado fue evaporado hasta sequedad y el producto fue totalmente desprotegido [mezcla de disociación que contenia ácido trifluoroacético al 95% (TFA) , agua al 2.5% y triisopropilsilano (TIS) al 2.5%] para ser analizado por HPLC de fase reversa (columna Ci8) y ESI- S para monitorear la eficiencia de la síntesis del péptido lineal. Ciclización del péptido lineal 100 mg del péptido lineal totalmente protegido fueron disueltos en DMF (9 mi, concentración 10 mg/ml) . Después se agregaron 41.8 mg (0.110 mMol, 3 eq. ) de HATU, 14.9 mg (0.110 mMol, 3 eq) de HOAt y 1 mi (0.584 mMol) de DIEA al 10% en DMF (v/v) , y la mezcla sometida a vórtice durante 15 horas a una temperatura de 20° C y subsiguientemente concentrada bajo vacío alto. El residuo fue dividido entre CH2C12 y H2O/CH3CN (90/10: v/v) . La fase CH2C12 fue evaporada para proporcionar el péptido cíclico totalmente protegido. Desprotección y purificación del péptido cíclico El péptido cíclico fue obtenido disuelto en 1 mi de la mezcla de disociación que contenía 95% de ácido trifluoroacético (TFA), 2.5% de agua y 3.5 de triisopropilsilano (TIS). La mezcla fue dejada para que reposara a 20° C durante 2.5 horas y después fue concentrada bajó vacío. El residuo fue disuelto en una solución de H20/ácido acético (75/25: v/v) y la mezcla fue extraída con éter diisopropílico . La fase acuosa fue secada en vacío y después el producto fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación. Después de liofilización, los productos fueron obtenidos en forma de polvos blancos y analizados por ESI-MS. Los datos analíticos que comprenden pureza después de HPLC de preparación y ESI-MS se muestran en las Tablas 1, 2 y 3. Método analítico 1: Tiempos de retención HPLC analítica (RT, en minutos) fueron determinados empleando una columna VYDAC 218MS5215 con los solventes siguientes ? (H20 + 0.02% TFA) y B (CH3CN) y el gradiente: 0 min: 92%A, 8%B; 8 min: 62%A, 38%B; 9-12 min: 0%A, 100%B. Método analítico Zi Se determinaron los tiempos de retención de HPLC analítica (RT, en minutos) empleando un EX (columna s.n. 217808-2 con los solventes siguientes A (H20 + 0.02% TFA) y B (CH3CN) y el gradiente: 0 min: 95%A, 5%B; 8 min: 30%A, 70%B; 9 min: 0%A, 100%B; 9-12 min: 95%A, 5%B. Procedimiento B: Ciclización y tratamiento de péptidos ciclizados de estructura que tienen enlaces disulfuro de cadena ß Formación del enlace de disulfuro de cadena ß Después de terminar la síntesis, la resina fue hinchada en 3 mi de D F seca durante 1 hora. Después se agregaron 10 eq. de solución de yodo en DMF (6 mi) al reactor, seguido por agitación durante 1.5 horas. La resina fue filtrada y se agregó una solución fresca de yodo (10 eq.) en DMF (6 mi) seguido por agitación durante 3 horas adicionales. La resina fue filtrada y lavada con DMF (3x) y CH2C12 (3x) . Ciclización de estructura r disociación y purificación del péptido Después de la formación del enlace disulfuro de cadenas ß, la resina fue suspendida en 1 mi (0.39 mMol) de TFA al 1% en CH2CI2 (v/v) durante 3 minutos y filtrada, y el filtrado fue neutralizado con 1 mi (1.117 mMol, 3 eq. ) de DIEA al 20% en CH2CI2 (v/v) . Este procedimiento fue repetido dos veces para asegurar la terminación de la disociación. Los volátiles fueron removidos y se agregaron 6 (mi) de DMF seca al tubo. Después se agregaron 2 eq. de HATU en DMF seca (1 mi) y 4 eq. DIPEA en DMF seca (1 mi) 1 péptido, seguido por la agitación durante 16 horas. Los volátiles fueron elaborados hasta sequedad. El péptido ciclizado crudo fue disuelto en 7 mi de CH2C12 y extraído con acetonitrilo al 10% en H20 (4.5 mi) tres veces. La capa de CH2C12 fue evaporada hasta sequedad. Para desproteger totalmente el péptido, se agregaron 3 mi de cóctel de disociación TFA:TIS:H20 (95:2.5:2.5), y la mezcla fue mantenida durante 2.5 horas. Los volátiles fueron evaporados hasta sequedad y el péptido crudo fue disuelto en AcOH al 20% en agua (7 mi) extraído con éter isopropílico (4 mi) tres veces. "La capa acuosa fue recogida y evaporada hasta sequedad, y el residuo fue purificado por HPLC en fase reversa de preparación. Después de la liofilización, los productos fueron obtenidos en forma de polvos de colores blancos y analizados por ESI-MS, método analítico 1 ó 2. Los datos analíticos que comprenden la pureza después de HPLC de preparación y ESI-MS se muestran en las tablas 1, 2 y 3. Procedimiento C: Ciclización y tratamiento de péptidos ciclizados de estructura que tienen enlaces lactama de cadenas ß Formación de enlace lactama de cadenas ß Se tomó 0.036 mmol de la resina en un reactor y se hincho en DMF seca durante 1 hora. A Esto se agregaron 41.60 mg l(eq.) de Pd(PPh3)4 y 0.133 mi (30 eq.) de PhSi¾ y se agitó durante la noche. La resina fue filtrada y lavada completamente con DCM y DMF. La resina fue hinchada otra vez en DMF seca durante 1 hora. A esto se agregó 1 mi de solución DIPEA en DMF (24.64 µ? de DIPEA en 1 mi de DMF, 1 eq.) seguido por 1 mi de solución HATÜ en DMF (27.37 mg de HATU, 2 eq. ) y el volumen final de la mezcla de la reacción fue de 7 mi y se agitó durante la noche. La resina fue lavada completamente con EMF, CH2C12, DMF, CH2C12. Ciclización de estructura, disociación y purificación del péptido El péptido fue disociado de la resina por TFA al 1% en DCM y evaporado hasta sequedad y se agregaron 8 mi de DMF seca al tubo. Se agregaron 2 equivalentes de HATU en DMF seca (1 mi) y 4 equivalentes de DIPEA en DMF seca (1 mi) al péptido y se agitó durante 16 horas. Los volátiles fueron evaporados hasta sequedad. El péptido ciclizado crudo fue disuelto en 7 mi de DCM y extraído con acetonitrilo al 10% en H20 (4.5 mi) tres veces. La capa de DCM fue evaporada hasta sequedad. El péptido ciclizado crudo fue disuelto en 7 mi de CH2C1? y extraído con acetonitrilo al 10% en H20 (4.5 mi) 3 veces. La capa de CH2CI2 fue evaporada hasta sequedad. Para desproteger completamente el péptido, se agregaron 3 mi de cóctel de disociación TFA:TIS:H20 (95:2.5:2.5) y la mezcla fue mantenida durante 2.5 horas. Los volátiles fueron evaporados hasta sequedad. y el péptido crudo fue disuelto en AcOH al 20% en agua (7 mi) y extraído con éter isopropílico (4 mL) tres veces. La capa acuosa fue recogida y evaporada hasta sequedad, y el residuo fue purificado por HPLC en fase reversa de preparación. Después de la liofilización, los productos fueron obtenidos .en forma de polvos blancos y fueron analizados por ESI-MS, método analítico 1 ó 2. Los datos analíticos que comprenden la pureza después de HPLC de preparación y ESI-MS se muestran en las Tablas 1, 2 y 3. Los ejemplos 1-6 y 8-11 (n=12) se muestran en la Tabla 1. Los péptxdos fueron sintetizados empezando con . el aminoácido Pro que fue injertado sobre la resina. La resina de inicio fue resina Fmoc-ProO-clorotritilo, preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptxdos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento A. Los tiempos de retención de HPLC (minutos) fueron determinados empleando el método de gradiente 1 de conformidad con lo descrito arriba. Ej. (4.98); Ej. (4.62); E . 3 (5.64), Ej . 4 (5.33); E . 5 (5.12), Ej. 6 (4.75); E . 8 (5.08); Ej . 9 (6.17); Ej . 10 (6.28) ; Ej. 11 (6.57) . Los ejemplos 7 y 12-14 (n = 12) se muestran en la Tabla 1. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido Pro y que fue injertado en la resina. La resina inicial fue resina Fmoc-ProO-clorotritilo que fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soportes sólidos de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DPro-P12-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Después, los puentes disulfuro fueron formados y los péptidos fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento B . Se determinaron los tiempos de retención de HPLC (minutos) utilizando el método de gradiente 1 descrito arriba: Ej. 7 (4.48); Ej. 12 (4.83); E . 13 (5.30); Ej . 14 (4.08). Ejemplos 15-50 (n = 14) se muestran en la Tabla 2. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-ProO-clorotritilo la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina Pro-DPro-P14-P13-Pl2~Pll-Pl0-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Después fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento A. Los tiempos de retención de HPLC (minutos) fueron determinados empleando el método de gradiente i descrito arriba: Ej. 15 (5.35; Ej. 16 (5.48); Ej . 17 (5.85); E . 18 (5.78); Ej. 19 (4.82); Ej . 20 (5.33; Ej . 21 (5.77); Ej . 22 (5.85); Ej. 23 (6.22); Ej . 24 (6.22); Ej . 25 (4.48); Ej . 26 (5.08); Ej. 27 (6.17);.Ej. 28 (6.28; Ej . 29 (6.57); Ej . 30 (6.73); Ej. 31 (5.60); E . 32 (5.58); Ej . 33 (5.85); Ej . 34 (6.20); Ej. 35 (6.33); E . 36 (5.43);' E . 37 (5.85); Ej . 38 (5.92); Ej. 39 (5.47); Ej . 40 (6.0, 6.37)*; Ej . 41 (5.13); Ej . 42 (5.00); Ej. 43 (5.00); Ej . 44 (5.33, 5.67)*; Ej . 45 (5.03); Ej. 46 (4.75); Ej . 47 (5.27); Ej . 48 (5.65, 6.08)*; Ej . 49 ' (5.03) ; Ej. 50 (5.75) . . * picos dobles que muestran MS correcta. Los Ejemplos 51-115, 117-141, 143-148 (n = 14) se muestra en la Tabla 2. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue Fmoc-ProO-clorotritilo, la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina Pro-DPro-P14-P13-P12-Pll-Pl0-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2- Pl .. Después se formaron los puentes disulfuro y los péptidos fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. Los tiempos de retención de HPLC (minutos) fueron determinados empleando el método de gradiente 1 para los Ejemplos 51-53, 138-139, para los ejemplos 54-115, 117-137, 140-141, 143-148 se utilizó el método de gradiente 2, de conformidad con lo descrito arriba. Ej. 51 (4.68) ; Ej. 52 (4 .67 ) ; Ej. 53 (5.05) , Ej. 54 (3. 16) , Ej. 55 (3.41) , E j . 56 (3 -07) , Ej. 57 (2.95) ; Ej. 58 (2. 99) , Ej. 59 (3.18) , Ej. 60 (3 .16) , Ej. 61 (3.27) , Ej. 62 (2. 91) , Ej . 63 (2.88) , Ej. 64 (2 .88) , Ej. 65 (2.98) , Ej- 66 (3. 17) , Ej. 67 (2.93) , Ej. 68 (2 .91) , Ej. 69 (2.90) , Ej- 70 (2. 88) , Ej. 71 (3.08) , Ej. 72 (3 .00) , Ej. 73 (3.14) , Ej- 74 (3. 02) , Ej. 75 (2.99) , Ej. 76 (3 .56) , Ej- 77 (3.14) , Ej. 78 (3. 18) , Ej. 79 (3.02) , Ej. 80 (3 .18) , Ej. 81 (3.13) , Ej. 82 (3. 38) , Ej . 83 (3.27) , Ej. 84 (3 .32) , Ej. 85 (3.37) , Ej. 86 (3. 57) , Ej. 87 (3.35) , Ej. 88 (3 .08) , Ej. 89 (3.10) , Ej. 90 (3. 14) , Ej. 91 (3.18) , Ej. 92 (3 .17) , Ej. 93 (3.25) , Ej. 94 (3. 10) , Ej. 95 (3.18) , Ej. 96 (3 .15) , Ej. 97 (3.31) , Ej. 98 (3. 26) , Ej. 99 ' (3.32) , Ej 100 (3.: 28) , Ej. 101 (3.83) Ej. 102 (3.00) , Ej. 103 (3.29) , E j . 104 (2.98) , E j . 105 (2.77) , Ej . 106 (2.74), Ej. 107 (3.00) , E j . 108 (2.81) , E j . 109 (2.69, 2.75) , Ej. 110 (2.76, 2.82*) , Ej . 111 (2.73, 2.78) , Ej . 112 (2.71) , Ej. 113 (2.51) , E j . 114 .(2.97) , E j . 115 (2.95) , E j . 117 (2.70) , Ej. 118 (2.78) , E j . 119 (2.83) , E j . 120 (2.80) , Ej. 121 (-3.09) , ? . 122 (3.45) , E j . 123 (2.82) , E j . 124 (3.29) , Ej. 125. (3.27) , E j . 126 (3.19) , E j . 127 (3.05) , Ej . 128 (3.86) , Ej. 129 (4.76) , E . 130 (4.43) , E . 131 (4.57) , Ej. 132 (4.45) , Ej. 133 (4.39) , E j . 134 (4.27) , E j . 135 (4.33) , Ej. 136 (2.75) , _E j . 137 (2.72) , E j . 138 (4.75) , Ej . 139 (4.25) , E j . 140 (4.77) , E j . 141 (3.27) , Ej . 143 (3.01) , Ej. 144 (3.24), Ej. 145 (2.84), Ej . 146 (2.80),. Ej . 147 (2.91) , Ej. 148 (2.76) . * picos dobles que muestran MS correcto. El Ejemplo 116 (n = 14) se muestra en la Tabla 2. El péptido fue sintetizado empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc- S- (4-S-Alloc-amino) -ProO-clorotritilo, la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. El péptido lineal fue sintetizado en .soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina S- (4-S-Alloc-amino ) Pro-DPro-P14-Pl3-P12-P±"l-PlQ-P9-P8- P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después se aplicó el procedimiento de pegilación empleando ácido 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético lo que resultó en DProA8"-42 como templado. Después, se formó el puente disulfuro, y el péptido fue disociado de la resina, ciclizado, desprotegido y purificado de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. • El tiempo de retención de HPLC (minutos) fue determinado empleando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba. Ej . 116 (3.00). El Ejemplo 142 (n = 14) se muestra en la Tabla 2. El péptido fue sintetizado empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc- ProO-clorotritilo la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba: El péptido lineal fue sintetizado en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito ar"iba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DPro-P14-P13-P12-Pil-P10-P9-Dab-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Después se aplicó el procedimiento de pegilación utilizando 'ácido 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético . Después, el puente disulfuro fue formado, y el péptido fue disociado de la resina, ciclizado, desprotegido y purificado de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. El tiempo de retención de HPLC (minutos) fue determinado empleando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 142 (3.18). El Ejemplo 149 (n = 14) se muestra en la Tabla 2. El péptido fue sintetizado empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-Pro-clorotritilo la ' cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. El péptido lineal fue sintetizado en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DGln-P14-P13-P12-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después, el puente disulfuro fue formado, y el péptido fue disociado de la resina, ciclizado, desprotegido y purificado de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. Se determinó el tiempo de retención de HPLC (minutos) , utilizando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 149 (2.76).
El Ejemplo 150 (n = 14) se muestra en la Tabla 2. El péptido fue sintetizado empezando con el aminoácido DPro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc- ProO-clorotritilo, que fue preparada de conformidad co . lo descrito arriba. El péptido lineal fue sintetizado en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina DPro-Gly-Pl4-Pi3-Pl2-Pll-Pl0-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después, se formó el puente disulfuro, y el péptido fue disociado de la resina, ciclizado, desprotegido y purificado de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. Se determinó el tiempo de retención de HPLC (minutos) , utilizando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 150 (2.61). El Ejemplo 151 (n = 14) se muestra en la Tabla 2. El péptido fue sintetizado empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-ProO-clorotritilo la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. El péptido lineal fue sintetizado en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DPro-Pl4-P13-Pl2-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después, el péptido fue disociado de la resina, ciclizado, desprotegido y purificado de conformidad con lo indicado en el procedimiento A. Se determinó el tiempo de retención de HPLC (minutos) , utilizando .el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 151(2.86). Los Ejemplos 152-153 (n = 14) se muestran en la Tabla 2. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-ProO-clorotritilo la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DPro-P14-Pl3-Pl2-Pll-Pl0-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl . Después, los puentes lactama fueron formados, y los péptidos fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento C. Se determinaron los tiempos de retención de HPLC (minutos), utilizando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 152 (2.87), Ej . 153 (2.87, 2.88*). * picos dobles que muestran MS correcta. Los Ejemplos 154-155 (n = 18) se muestran en la Tabla 3. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido DPro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-DProO-clorotritilo la cual fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba- en la secuencia siguiente: Resina-DPro-Gly~P18-P17-Pl6-P15-P14-P13-Pl2-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después, se formaron los puentes disulfuro utilizando el procedimiento siguiente: Para la formación del puente disulfuro en la posición P4 y P17, el péptido cíclico protegido (36 µp???) fue hinchado en DMF seca durante 1 hora. La DMF fue drenada y reemplazada por 2 mi de NMP y 444 µ? de tri-n-butilfosfina (50 eq.) bajo una atmósfera de argón. La resina fue agitada durante 2 horas. Los solventes fueron removidos y la resina fue lavada una vez con 5 mi de NMP. Después, la resina fue agitada otra vez con 2 mi de NMP y 444 µ? de tri-n-butilfosfina (50 eq. ) bajo una atmósfera de argón durante 2 ' horas . La resina fue agitada con DMF y transferida con 90 mi de DMF en un frasco de 250 mi. Se agregó 1 mmol (330 mg) [ 3Fe(CN)6] en 10 mi de agua y la suspensión fue agitada suavemente durante la noche a 25°C en la oscuridad. La resina fue transferida a un reactor y fue lavada una vez con 7 mi de agua y dos veces con 5 mi de DMF. Para la formación del segundo puente disulfuro en la posición P8 y en la posición P13, el péptido fue tratado con 9 eq. (83 mg) de yodo en 6 mi de DMF seca durante 2 horas. La resina fue lavada una vez con DMF y el tratamiento con 9 eq. (83 mg) de yodo en 6 mi de DMF fue repetido. La resina fue lavada 3 veces con 5 mi de DMF seguido por tres veces con 5 mi de CH2C12. El péptido fue después disociado de la resina, ciclizado, desprotegido y purificado de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. Se determinaron los tiempos de retención de HPLC (minutos) utilizando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba. Ej . 154 (3.18), E . 155 (3.06). Pureza: % de pureza de los compuestos después de HPLC de preparación: Ej . 154 (97), E . 155 (95). Masa: [M+3HJ/3: Ej. 154 (785.4), Ej . 155 (875.4). Los Ejemplos 156-157 (n = 18) se muestran en la Tabla 3. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido DPro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-DProO-clorotritilo que fue preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-DPro-P18-Pl7-Pl6-P15~P14-Pl3-P12-Pll-P10-P9-P8-P7~ P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después, los puentes disulfuro fueron formados, y los péptidos fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. Se determinaron los tiempos de retención de HPLC (minutos) , utilizando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 156 (3.0), Ej . 157 (2.98). Pureza: % de pureza de los compuestos después de HPLC de preparación: E . 156 (95), E . 157 (76). Masa: [M+3H]/3: Ej . 156 (845.5), Ej . 157 (484.8).
Los Ejemplos 158-159 (n = 18) se muestran en la Tabla 3. Los péptidos fueron sintetizados empezando con el aminoácido Pro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina . Fmoc-ProO-clorotritilo la cual fué preparada de conformidad con lo descrito arriba. Los péptidos lineales fueron sintetizados en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-Pro-Gly-P18-P17-P16-Pl5-Pl4-Pl3-P12-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Después, los puentes disulfuro fueron formados, y los péptidos fueron disociados de la resina, ciclizados, desprotegidos y purificados de conformidad con lo indicado en el procedimiento B. Los tiempos de retención de HPLC (minutos) fueron determinados utilizando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 158 (3.41), E . 159 (3.25) . Pureza: % de pureza de compuestos después de HPLC de preparación: E . 158 (95), E . 159 (83). Masa: [M+3H]/3: Ej . 158 (848.8), Ej . 159 (822.1). El Ejemplo 160 (n = 18) se muestra en la Tabla 3. El péptido fue sintetizado empezando con el aminoácido DPro que fue injertado en la resina. La resina inicial fue la resina Fmoc-DProO-clorotritilo la cual fue preparada de' conformidad con lo descrito arriba. El péptido lineal fue sintetizado en soporte sólido de conformidad con el procedimiento descrito arriba en la secuencia siguiente: Resina-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4'-P3-P2-P1. Después se utilizó el procedimiento siguiente: El péptido (36 µ?a??) fue disociado de la resina por TFA al 1% en CH2CI2. Después de la evaporación hasta sequedad se agregaron 8 ml de DMF seca al tubo. Después se agregaron 2 eq. de HATU en DMF seca (1 ml) y 4 eq. de DIPEA en DMF seca (1 ml) y la agitación fue efectuada durante 16 horas. Los volátiles fueron evaporados hasta sequedad. El péptido ciclizado crudo fue disuelto en 7 ml de DCM y extraído con acetonitrilo al 10% en H20 (4.5 ml) tres veces. La capa orgánica fue evaporada hasta sequedad. Para desproteger totalmente el péptido, se agregaron 3 ml del cóctel de disociación TFA:TIS:H20 (95:2.5:2.5) y se mantuvo durante 3 horas. Los volátiles fueron evaporados hasta sequedad y el péptido crudo fue disuelto en ácido acético al 20% en agua (7 ml) y extraído con éter isopropílico (4 ml) tres veces. La capa acuosa fue diluida hasta 200 ml con agua. El pH fue ajustado a pH 8 con una solución de hidróxido de amonio. La mezcla de la reacción fue agitada durante 24 horas. La solución fue acidificada con ácido acético a pH 5, evaporada hasta sequedad y purificada por HPLC. El tiempo de retención de HPLC (minutos) fue determinado empleando el método de gradiente 2 de conformidad con lo descrito arriba: Ej . 160 (2.92).
Pureza: % de pureza de los compuestos después de HPLC de preparación: ? . 160 (93). Masa: [M+3H]/3: Ej . 160 (785.3) Tabla 1: Ejemplos n = 12 Ejemplo Seq. ID Pl P2 P3 P4 P5 1 SEQ ID NO: 1 Tyr Arg Cit Val Arg DArg 2 SEQ ID NO: 2 Tyr Arg Cit Val Arg DArg 3 SEQ ID NO: 3 Tyr Arg Cit Phe Arg Arg 4 SEQ ID NO: 4 Tyr Arg Cit Val Arg Arg 5 SEQ ID NO: 5 Tyr Arg Cit Phe Arg Arg 6 SEQ ID NO: 6 Tyr Arg Cit Val Arg Arg 7 SEQ ID NO: 7 Tyr Arg Cit Cys Arg Arg 8 SEQ ID NO: 8 Tyr Arg Cit Gly Arg Arg 9 SEQ ID NO: 9 Tyr Arg Cit lie Arg Arg 10 SEQ ID NO: 10 Tyr Arg Cit Thr Arg 11 SEQ ID NO: 11 Tyr Arg Cit Gln Arg 12 SEQ ID NO: 12 Tyr Arg Cit Cys Arg 13 SEQ ID NO: 13 Tyr Gly Cit Cys Arg 14 SEQ ID NO: 14 Tyr Arg Cit Cys Arg Tabla 1: Ejemplos n = 12 (Continuación) E emplo Seq. . ID P6 P7' P8 P9 PIO 1 SEQ ID NO: 1 Tyr Arg 2-Nal Phe Tyr Cit 2 SEQ ID NO: 2 Tyr Arg 2-Nal Val Tyr Cit 3 SEQ ID NO: 3 Tyr Arg 2-Nal Phe Tyr Cit 4 SEQ ID NO: 4 Tyr Arg 2-Nal Phe Tyr Cit 5 SEQ ID NO: 5 Tyr Arg 2--Nal Val Tyr Cit '6 SEQ ID NO: 6 Tyr 7Arg 2· -Nal Val Tyr Cit 7 SEQ ID NO: 7 Tyr Arg 2--Nal Cys Tyr Cit 8 SEQ ID NO: 8 Tyr Arg 2--Nal Gly Tyr Cit 9 SEQ ID NO: 9 Tyr Arg 2--Nal lie Tyr Cit 10 SEQ ID NO: 10 Arg Arg 2-Nal Thr Tyr 11 SEQ ID NO: 11 Arg Arg 2-Nal Gln Tyr 12 SEQ ID NO: 12 DArg Arg 2-Nal Cys Tyr 13 SEQ ID NO: 13 Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 14 SEQ ID NO: 14 Arg Arg Trp Cys Tyr raWa i: Ejemplos n = 12 (Continuación) E emplo Seq. , ID Pll P12 Templado 1 SEQ ID NO: 1 Tyr Lys DProLPro 83 2 SEQ ID NO: 2 Tyr Lys ProLPro 100 3 ' SEQ ID NO: 3 Tyr Lys DProLPro 78 4 SEQ ID NO: 4 Tyr Lys DProLPro 83 5 SEQ ID NO5 Tyr Lys DProLPro 69 6 SEQ ID NO: 6. Tyr Lys DProLPro 100 7 SEQ ID NO: 7 Tyr Lys DProLPro 92 8 SEQ ID NO: 8 Tyr Lys DProLPro 100 9 SEQ ID NO: 9 Tyr Lys DProLPro 100 10 ¦ SEQ ID NO: 10 Cit Lys DPro LPro 11 SEQ ID NO: 11 Cit Lys DPro LPro 12 SEQ ID NO: 12 Cit Lys DPro LPro 13, SEQ ID NO: 13 Gly Lys DPro LPro 14 SE'} ID NO: 14 Cit Lys DProLPro Tabla 1: Ejemplos n = 12 (Continuación) Ejemplo Seq. ID Pureza%a! [M+2H] /2 1 SEQ ID NO: 1 Tyr 1016.1 2 SEQ ID NO: 2 Tyr 992.4 3 SEQ ID NO: 3 Tyr 1040.4 4 SEQ ID NO: 4 Tyr 1016.7 • 5 SEQ ID NO: 5 Tyr 1016·.2 6 SEQ ID NO: 6 Tyr 992.3 7 SEQ ID NO: 7 Tyr 994.8 8 SEQ ID NO: 8 Tyr 1119.3 9 SEQ ID NO: 9 Tyr 4.98 10 SEQ ID NO: 10 100 993.8 11 SEQ ID NO: 11 100 1162 12 SEQ ID NO: 12 100 995.1 13 SEQ ID NO: 13 64 .895.2 14 SEQ ID NO: 14 87 989.6 a) porcentaje de pureza de compuestos después de HPLC de preparación Cys en posición 4 y en posición 9 en los ejemplos 7, 12-14 forman un puente disulfuro. Tabla 2 Ejemplos n = 14 Ej. Seq. ID Pl P2 P3 P4 P5 P6 15 SEQ ID NO: 15 Tyr Arg Cit Val Arg Val 16 SEQ ID NO: 16 Tyr Arg Cit Val Arg Val 17 SEQ ID NO: 17 Tyr Arg Cit Val Arg Phe 18 SEQ ID NO: 18 Tyr Arg Cit Val Arg Phe 19 SEQ ID NO: 19 Tyr Arg Cit Phe Arg Cit 20 SEQ ID NO: 20 Tyr Arg Cit Phe Arg Cit 21 SEQ ID NO: 21 Tyr Arg Cit Phe Arg Val 22 SEQ ID NO: 22 Tyr Arg Cit Phe Arg Val 23 SEQ ID NO: 23 Tyr Arg Cit Phe Arg Phe 24 SEQ ID NO: 24 Tyr Arg Cit Phe Arg Phe 25 SEQ ID NO: 25 Tyr Arg Cit Val Arg Cit 26 SEQ ID NO: 26 Tyr Arg Cit Val Arg Cit 27 SEQ ID NO: 27 Tyr Arg Cit Phe Arg Val 28 SEQ ID NO: 28 Tyr Arg Cit Phe Arg Val 29 SEQ ID NO: 29 Tyr Arg Cit Phe Arg Phe 30 SEQ ID NO: 30 Tyr Arg Cit Phe Arg Phe 31 SEQ ID NO: 31 Tyr Arg Cit Val Arg Cit 32 SEQ ID NO: 32 Tyr Arg Cit Val Arg Val 33 SEQ ID NO: 33 Tyr Arg Cit Val Arg Val 34 SEQ ID NO: 34 Tyr Arg Cit Val Arg Phe 35 SEQ ID NO: 35 Tyr Arg Cit Val Arg Phe 36 SEQ ID NO: 36 Tyr Arg Cit Phe Arg Cit 37 SEQ ID NO: 37 Tyr Arg Cit Phe Arg Cit 38 SEQ ID NO: 38 Tyr Arg Cit Phe Arg Gly 39 SEQ ID NO: 39 Tyr Arg Cit Phe Arg Gly 40 SEQ ID NO: 40 Tyr Arg Cit Phe Arg Val 41 SEQ ID NO: 41 Tyr Arg Cit Tyr Arg Pro 42 SEQ ID NO: 42 Tyr Arg Cit Tyr Arg Pro 43 SEQ ID NO: 43 Tyr Arg Cit Tyr Arg Val 44 SEQ ID NO: 44 Tyr Arg Cit Val Arg Pro 45 SEQ ID NO: 45 Tyr Arg Cit Val Arg Gly 46 SEQ ID NO: 46 Tyr Arg Cit Val Arg Gly Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. . ID P7 P8 P9 IO ¦ ll P12 15 SEQ ID NO: 15 DPro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 16 SEQ ID NO: 16 Pro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 17 SEQ ID NO: 17 DPro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 18 SEQ ID NO: 18 Pro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 19 SEQ ID NO: 19 DPro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 20 SEQ ID NO: 20 Pro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 21 SEO ID NO: 21 DPro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 22 SEQ ID NO: 22 Pro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 23 SEQ ID NO: 23 DPro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 24 SEQ ID NO: 24 Pro Arg Arg 2-Nal Val . Tyr 25 SEQ ID NO: 25 DPro Arg Arg 2-Nal Val Tyr 25 SEQ ID NO: 26 Pro Arg Arg 2-Nal Val Tyr ' 27 SEQ ID NO: 27 DPro Arg Arg 2-Nal he Tyr 28 SEQ ID NO: 28 Pro Arg Arg ¦ 2-Nal Phe Tyr 29 SEQ ID NO: 29 DPro Arg Arg 2-Nal Phe Tyr 30 SEQ ID NO: 30 Pro Arg Arg 2-Nal Phe Tyr 31 SEQ ID NO: 31 Pro Arg Arg 2-Nal Phe Tyr 32 SEQ ID NO: 32 DPro Arg Arg 2-Nal Phe Tyr 33 SEQ ID NO: 33 Pro Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 34 SEQ ID NO: 34 DPro Arg Arg 2· -Nal Phe Tyr 35 SEQ ID NO: 35 Pro Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 36 SEQ ID NO: 36 DPro Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 37 SEQ ID NO: 37 Pro Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 38 SEQ ID NO: 38 DPro Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 39 SEQ ID NO: 39 Gly Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 40 SEQ ID NO: 40 Gly Arg Arg 2--Nal Phe Tyr 41 SEQ ID NO: 41 Val Arg Arg 2--Nal Tyr Tyr 42 •SEQ ID NO: 42 Val Arg Arg 2--Nal Tyr Tyr 43 SEQ ID NO: 43 Gly Arg Arg 2--Nal Tyr Tyr 44 SEQ ID NO: 44 Val Arg Arg 2--Nal Val Tyr 45 SEQ ID NO: 45 DPro Arg Arg 2--Nal Val Tyr 46 SEQ ID NO: 46 Gly Arg Arg 2--Nal Val Tyr Tabla 2 Ejemplos n — 14 (Continuación) Ej. Seq. . ID P13 P14 Templado 15 SEQ ID NO: 15 Cit DProLPro 16 SEQ ID NO: 16 Cit Lys DProLPro 17 SEQ ID NO: 17 Cit Lys DProLPro 18 SEQ ID NO: 18 Cit Lys DProLPro 19 SEQ ID NO: 19 Cit Lys DProLPro 20 SEQ ID NO: 20 Cit Lys DProLPro 21 SEQ ID NO: 21 Cit Lys DProLPro 22 SEQ ID NO: 22 Cit Lys DProLPro 23 SEQ ID NO: 23 ' Cit Lys DProLPro 24 SEQ ID NO: 24 Cit Lys DProLP?o 25 SEQ ID NO: 25 Cit Lys DProLPro 26 SEQ ID NO: 26 Cit Lys DProLPro 27 SEQ ID NO: 27 Cit Lys DProLPro 28 .SEQ ID NO: 28 Cit Lys DProLPro 29 SEQ ID NO: 29 Cit Lys DProLPro 30 SEQ ID NO: 30 Cit Lys DProLPro 31 SEQ ID NO: 31 Cit Lys DProLPro 32 SEQ ID NO: 32 Cit Lys DProLPro 33 SEQ ID NO: 33 Cit Lys DProLPro 34 SEQ ID. NO: 34 Cit Lys DProLPro 35 SEQ ID NO: 35 cit- Lys DProLPro 36 SEQ ID NO: 36 Cit Lys DProLPro 37 SEQ ID NO: 37 Cit Lys DProLPro 38 SEQ ID NO: 38 cit Lys DProLPro 39 SEQ ID NO: 39 Cit Lys DProLPro 40 SEQ ID NO: 40 Cit Lys DProLPro 41 SEQ ID NO: 41 Cit Lys DProLPro 42 SEQ ID NO: 42 Cit Lys DProLPro 43 SEQ ID NO: 43 Cit Lys DProLPro 44 SEQ ID NO: 44 Cit Lys DProLPro 45 SEQ ID NO: 45 Cit Lys DProLPro 46 SEQ ID NO: 46 Cit Lys DProLPro Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID Pureza%ai [ +2H] /2 15 SEQ ID NO: 15 100· 1090.2 16 SEQ ID NO: 16 100 1090.4 17 SEQ ID NO: 17 100 1114.8 18 SEQ ID NO: 18 100 1114.9 19 SEQ ID NO: 19 100 1143.6 20 SEQ ID NO: 20 100 1143.3 21 SEQ ID NO: 21 99 1114.3 ¦22 SEQ ID NO: 22, 100 1114.3 23 SEQ ID NO: 23 100 1138.1 24 SEQ ID NO: 24 100 1138.3 25 SEQ ID NO: 25 100 1119.3 26 SEQ ID NO: 26 100 1119.3 27 SEQ ID NO: 27 100 1138.7 28 SEQ ID NO: 28 100 1138.3 29 SEQ ID NO: 29 100 1162.3 30 SEQ ID NO: 30 100 1219.3 31 SEQ ID NO: 31 100 1143.3 32 SEQ ID NO: 3.2 100 1114.2 33 SEQ ID NO: 33 100 1114.3 34 SEQ ID NO: 34 100 1138.9 35 SEQ ID NO: 35 100 1138.3 36 SEQ ID NO: 36 100 1167.6 37 SEQ ID NO: 37 100 1168.2 38 SEQ ID NO: 38 100 1116.8 39 SEQ ID NO: 39 100 1096.7 40 SEQ ID NO: 40 92 1117.6 41 SEQ ID NO: 41 96 1153 .8 42 SEQ ID NO: 42 100 1133 .3 43 SEQ ID NO: 43 99 1134 .o · 44 SEQ ID NO: 44 93 1089 .7 45 SEQ ID NO: 45 100 1068 .5 46 SEQ ID NO: 46 95 1048 .8 Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. . ID Pl P2 P3 P4 P5 P6 47 SEQ ID NO: 47 Tyr Arg Cit Val Arg Val 48 SEQ ID NO: 48 Tyr Arg Cit t-BuG Arg Pro 49 SEQ ID NO: 49 Tyr Arg Cit t-BuG Arg Gly 50 SEQ ID NO: 50 Tyr Arg Cit t-BuG Arg Val 51 SEQ ID NO: 51 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 52 SEQ ID NO: 52 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 53 SEQ ID NO: 53 Tyr Arg Cit Cys Arg Val 54 SEQ ID NO: 54 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 55 SEQ ID NO: 55 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 56 SEQ ID NO: 56 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 57 SEQ ID NO: 57 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 58 SEQ ID NO: 58 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 59 SEQ ID NO: 59 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 60 SEQ ID NO: 60 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 61 SEQ ID NO: 61 - Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 62 SEQ ID NO: 62 Gln Arg Cit Cys Arg Gly 63 SEQ ID NO: 63 Arg Arg Cit Cys Arg Gly 64 SEQ ID NO: 64 His Arg Cit Cys Arg Gly 65 SEQ ID NO: 65 lie Arg Cit Cys Arg Gly 66 SEQ ID NO: 66 Trp Arg Cit Cys Arg Gly 67 SEQ ID NO: 67 Thr Arg Cit Cys Arg Gly 68 SEQ ID NO: 68 Glu Arg Cit Cys Arg Gly 69 SEQ ID NO: 69 Tyr Arg Arg Cys . Arg Gly 70 SEQ ID NO: 70 Tyr Arg His Cys Arg Gly 71 SEQ ID NO: 71 Tyr Arg lie Cys Arg Gly 72 SEQ ID NO: 72 Tyr Arg Tyr Cys Arg Gly 73 SEQ ID NO: 73 Tyr Arg Trp Cys Arg Gly 74 SEQ ID NO: 74 Tyr Arg Pro Cys Arg Gly 75 SEQ ID NO: 75 Tyr Arg Glu Cys Arg Gly 76 SEQ ID NO: 76 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 77 SEQ ID NO: 77 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 78 SEQ ID NO: 78 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 79 SEQ ID NO: 79 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 80 SEQ ID NO: 80 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq . ID P7 P8 P9 PÍO Pll P12 47 SEQ ID NO: 47 Gly Arg Arg 2-Nal Val Tyr 48 SEQ ID NO: 48 Val Arg Arg 2-Nal t-BuG Tyr 49 SEQ ID NO: 49 Gly Arg Arg 2-Nal t-BuG Tyr 50 SEQ ID NO: 50 Gly Arg Arg 2-Nal t-BuG Tyr 51 SEQ ID NO: 51 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr ¦ 52 SEQ ID NO: 52 Gly Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 53 SEQ ID NO: 53 Gly Arg Arg 2--Nal Cys Tyr 54 SEQ ID NO: 54 DPro Tyr Arg 2--Nal Cys Tyr 55 SEQ ID NO: 55 DPro Trp Arg 2 -Nal Cys Tyr 56 SEQ ID NO: 56 DPro Thr Arg 2--Nal Cys Tyr 57 SEQ ID NO: 57 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 58 SEQ ID NO: 58 DPro Arg Arg 2· -Nal Cys Tyr 59 SEQ ID NO: 59 DPro ¦ Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 60 SEQ ID NO: 60 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 61 SEQ ID NO: 61 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 62 SEQ ID NO: 62 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 63 SEQ ID NO: 63 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 64 SEQ ID NO: 64 DPro Arg Arg 2· -Nal Cys Tyr 65 SEQ ID NO: 65 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 66 SEQ ID NO: 66 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 67 SEQ ID NO: 67 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 68 SEQ ID NO: 68 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 69 SEQ ID NO: 69 Pro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 70 SEQ ID NO: 70 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 71 SEQ ID NO: 71 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 72 SEQ ID NO: 72 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 73 SEQ ID NO: 73 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 74 SEQ ID NO: 74 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 75 SEQ ID NO: 75 DPro Arg Arg 2 -Nal Cys Tyr 76 SEQ ID NO: 76 DPro 4F-Phe Arg " 2 -Nal Cys Tyr 77 SEQ ID NO: 77 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 78 SEQ ID NO: 78 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 79 SEQ ID NO: 79 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 80 SEQ ID NO: 80 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID P13 P14 Templado 47 SEQ ID NO: 47 Cit DProLPro 48 SEQ ID NO: 48 Cit Lys DProLPro 49 SEQ ID NO: 49 Cit Lys DProLPro 50 SEQ ID NO: 50 Cit Lys DProLPro 51 SEQ ID NO: 51 Cit Lys DProLPro 52 SEQ ID NO: 52 Cit- Lys EProLPro 53 SEQ ID NO: 53 Cit Lys DProLPro 54 SEQ ID NO: 54 Gln Lys DProLPro 55 SEQ ID NO: 55 Gln Lys DProLPro 56 SEQ ID NO: 56 Gln Lys DProLPro 57 SEQ ID. NO: 57 Arg Lys DProIjPro 58 SEQ ID NO: . .58 His Lys DProLPro 59 SEQ ID NO: 59 Tyr Lys DProLPro 60 SEQ ID NO: 60 Gln Gln DProLPro 61 SEQ ID NO: 61 Gln Glu DProLPro ¦62 SEQ ID NO: 62 Gln Lys DProLPro 63 SEO ID NO: 63 Gln Lys DProLPro 64 SEQ" ID. NO: 64 Gln Lys DProLPro 65 SEQ ID NO: 65 Gln Lys DProLPro 66 SEQ ID NO: 66 Gln Lys DProLPro 67 SEQ ID NO: 67 Gln Lys DProLPro 68 SEQ ID NO: 68 Gln Lys DProLPro 69 SEQ ID NO: 69 Gln Lys DProLPro 70 SEQ ID NO: 70 Gln Lys DProLPro 71 SEQ ID NO: 71 Gln Lys DProLPro 72 SEQ ID NO: 72 Gln Lys DProLPro 73 SEQ ID NO: 73 Gln Lys DProLPro 74 SEQ ID NO: 74 Gln Lys DProLPro 75 SEQ ID NO: 75 Gln Lys DProLPro 76 SEQ ID NO: 76 Gln Lys DProLPro 77 SEQ ID NO: 77 Asn Lys DProLPro 78 SEQ ID NO: 78 Asp Lys DProLPro 79 SEQ ID NO: 79 Lys Lys DProLPro 80 SEQ ID NO: 80 Ala Lys DProLPro Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq . ID Puria3Zdn 3¾-a' [M+2H] 12 47 SEQ ID NO: 47 100 1070.3 48 SEQ ID NO: 48 98 1103.6 49 SEQ ID NO: 49 93 1062.4 50 SEQ ID NO: 50 93 1084.3 51 SEQ ID NO: 51 100 1071.7 52 SEQ ID NO: 52 100 1051.6 53 SEQ ID NO: 53 100 1073.2 54 SEQ ID NO: 54 95 1061.4 55 SEQ ID NO: 55 95 1072.9 56 SEQ ID NO: 56 95 1030.3 57 SEQ ID NO: 57 95 1071.8 58 SEQ ID NO: 58 95 1061.9 59 SEQ ID NO: 59 95 1075.3 60 SEQ ID NO: 60 95 1057.8 61 SEQ ID NO: 61 95 1058.3 62 SEQ ID NO: 62 95 1040.3 63 SEQ ID NO: 63 95 1054.1 64 SEQ ID NO: 64 95 1044.8 65 SEQ ID NO: 65 95 1032.9 66 SEQ ID NO: 66 95 1069.2 67 SEQ ID NO: 67 95 1026.7 68 SEQ ID NO: 68 95 1040.8 69 SEQ ID NO: 69 95 1057.3 70 SEQ ID NO: 70 95 1047.5 71 SEQ ID NO: 71 95 1035.9 72 SEQ ID NO: 72 95 1060.9 73 SEQ ID NO: 73 95 1072.3 74 SEQ ID NO: 74 95 1027.9 75 SEQ ID NO: 75 95 1043.7 76 SEQ ID NO: 76 95 1052.9 77 SEQ ID NO: 77 95 1051.1 78 SEQ ID NO: 78 95 1051. 79 SEQ ID NO: 79 95 1057.8 80 SEQ ID NC : 80 95 1029.4 Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID Pl P2 P3 P4 P5 P6 81 SEQ ID NO: 81 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 82 SEQ ID NO: 82 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 83 SEQ ID NO: 83 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 84 SEQ ID NO: 84 Tyr Arg Cit Cys ¦ Arg Gly 85 SEQ ID NO: 85 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 86 SEQ ID NO: 86 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 87 SEQ ID NO: 87 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 88 SEQ ID NO: 88 Asp Arg Cit Cys Arg Gly 89 SEQ ID NO: 89 Ser Arg Cit Cys Arg Gly 90 SEQ ID NO: 90 Val Arg Cit Cys Arg Gly 91 SEQ ID NO: 91 Met Arg Cit Cys Arg Gly 92 SEQ ID NO: 92 Tyr Arg Asn Cys Arg Gly 93 SEQ ID NO: 93 Tyr Arg Asp Cys Arg Gly 94 SEQ ID NO: 94 Tyr Arg Lys Cys Arg Gly 95 SEQ ID NO: 95 Tyr Arg Ala Cys Arg Gly 96 SEQ ID NO: 96 Tyr Arg Ser Cys Arg Gly 97 SEQ ID NO: 97 Tyr Arg Leu Cys Arg Gly 98 SEQ ID NO: 98 Tyr Arg ' Val Cys Arg Gly 99 SEQ ID NO: 99. Tyr Arg 4F-Phe Cys Arg Gly 100 SEQ ID NO: 100 Tyr Arg Met Cys Arg Gly 101 SEQ ID NO: 101 Tyr Arg Cit Cys Ser Gly 102 SEQ ID NO: 102 Tyr Arg Ser Cys Arg Gly 103 SEQ ID NO: 103 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 104 SEQ ID NO: 104 Tyr Arg T r Cys Arg Gly 105 SEQ ID NO: 105 Tyr His Cit Cys Arg Gly 106 SEQ ID NO: 106 Tyr Lys Cit Cys Arg Gly 107 SEQ ID NO: 107 Phe Arg Cit Cys Arg Gly 108 SEQ ID NO: 108 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 109 SEQ ID NO: 109 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 110 SEQ ID NO: 110 Tyr Arg Thr Cys Arg Gly 111 SEQ ID NO: 111 Tyr Arg Cit Cys Dab Gly 112 SEQ ID NO: 112 Tyr Arg . Cit Cys Arg Gly 113 SEQ ID NO: 113 Tyr Arg - Cit Cys Arg Gly 114 SEQ ID NO: 114 Gly Arg Cit Cys Arg Gly Tabla 2 Ejemplos n 4 (Continuación) Ej. Seq. ID P7 P8 P9 PIO Pll P12 81 SEQ ID NO: 81 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 82 SEQ ID NO: 82 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 83 SEQ ID NO: 83 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 84 SEQ ID NO: 84 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 85 SEQ ID NO: 85 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 86 SEQ ID NO: 86 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 87 SEQ ID NO: 87 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 88 SEQ ID NO: 88 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 89 SEQ ID NO: 89 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 90 SEQ ID NO: 90 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 91 SEQ ID NO: 91 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 92 SEQ ID NO: 92 DPro Ar g Arg 2-Nal Cys Tyr 93 SEQ ID NO: 93 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 94 SEQ ID NO: 94 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 95 SEQ ID NO95 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 96 SEQ ID NO: 96 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 97 SEQ ID NO: 97 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 98 SEQ ID NO: 98 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 99 SEQ ID NO: 99 ' DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 100 SEQ ID NO: 100 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 101 SEQ ID NO: 101 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 102 SEQ ID NO: 102 DPro Arg Arg Trp Cys Tyr 103 SEQ ID NO: 103 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 104 SEQ ID NO: 104 DPro Dab Arg 2-Nal Cys Tyr 105 SEQ ID NO: 105 DPro Arg Arg Trp Cys Tyr 106 SEQ ID" NO: 106 DPro Arg Arg rp Cys Tyr 107 SEQ ID NO: 107 DPro Arg Arg Trp Cys Tyr 108 SEQ ID NO: 108 DPro Arg Arg Trp Cys Tyr 109 SEQ ID NO: 109 DPro Dab Arg Trp Cys Tyr 110 SEQ ID NO: 110 DPro Dab Arg Trp Cys 'Tyr 111 SEQ ID NO: 111 DPro Arg Arg Trp Cys Tyr 112 SEQ ID NO: 112 Pro Arg Arg Tyr Cys Tyr 113 SEQ ID NO: 113 DPro Arg Arg Tyr Cys Cit 114 SEQ ID NO: 114 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Con tinuacíón) Ej . Seq. ID P13 P14 Templado 81 SEQ ID NO: 81 Ser Lys DProLPro 82 SEQ ID NO: 82 Leu Lys DPrcLPro 83 SEQ ID NO: 83 Met Lys DProLPro 84 SEQ ID NO: 84 Gln Asn DProLPro 85 SEQ ID NO: 85 Gln Asp DProLPro 86 SEQ ID NO: 86 Gln Ala DProLPro 87 SEQ ID NO: 87 Gln Ser DProLPro 88 SEQ ID NO: 88 Gln Lys DProLPro 89 SEQ ID NO: 89 Gln Lys DProLPro 90 SEQ ID NO: 90 Gln Lys DProLPro 91 SEQ ID NO: 91 Gln Lys DProLPro 92 SEQ ID NO: 92 Gln Lys DProLPro 93 SEQ ID NO: 93 Gln Lys DProLPro 94 SEQ ID NO: 94 Gln Lys DProLPro 95 SEQ ID NO: 95 Gln Lys DProLPro 96 SEQ ID NO: 96 Gln Lys DProLPro 97 SEQ ID NO: 97 Gln Lys DProLPro 98 SEQ ID NO: 98 Gln Lys DProLPro 99 SEQ ID NO: 99 Gln Lys DProLPro 100 SEQ ID NO: 100 Gln Lys DProLPro 101 SEQ ID NO: 101 Gln Lys DProLPro 102 SEQ ID NO: 102 Cit Asp DProLPro 103 SEQ ID NO: 103 Cit Glu DProLPro 104 SEQ ID NO: 104 Gln Lys DProLPro 105 SEQ ID NO: 105 Cit Lys DProLPro 106 SEQ ID NO: 106 Cit Lys DProLPro 107 SEQ ID NO: 107 Cit Lys DProLPro 108 SEQ ID NO: 108 Gln Lys DProLPro 109" SEQ ID NO: 109 Gln Lys DProLPro 110 SEQ ID NO: 110 Gln Lys DProLPro 111 SEQ ID NO: 111 Gln Lys DProLPro 112 SEQ ID NO: 112 Cit Lys DProLPro 113 SEQ ID NO: 113 Tyr Lys DProLPro 114 SEQ ID NO: 114 Cit Lys DProLPro Tabla 2 Ejemplos n 14 (Continuación) Ej. Seq. ID Pureza%a) [M+2H] 11 81 SEQ ID NO: 81 95 1037.1 82 SEQ ID NO: 82 95 1050.5 83 SEQ ID NO: 83 95 1058.9 84 SEQ ID NO: 84 95 1051.0 85 SEQ ID NO: 85 95 1051.4 86 SEQ ID NO: 86 95 1028.9 87 SEQ ID NO: 87 95 1037.3 88 SEQ ID NO: 88 95 1034.1 89 SEQ ID NO: 89 95 1019.8 90 SEQ ID NO: 90 95 1025.8 91 SEQ ID NO: 91 95 1041.3 92 SEQ ID NO: 92 95 1036.2 93 SEQ ID NO: 93 95 1036.8 94 SEQ ID NO: 94 95 1043.3 95 SEQ ID NO: 95 95 1014.8 96 SEQ ID NO: 96 '95 1022.8 97 SEQ ID NO: 97 95 1035.9 98 SEQ ID NO: 98 95 1028.9 99 SEQ ID NO: 99 95 1052.9 100 SEQ ID NO: 100 95 1044.9 101 SEQ ID NO: 101 95 1023.3 102 SEQ ID NO: 102 95 1025.3 103 SEQ ID NO: 103 95 1072.7 104 SEQ ID NO: 104 95 1001.1 105 SEQ ID NO: 105 95 1056.4 106 SEQ ID NO: 106 95 1051.5 107 SEQ ID NO: 107 95 1057.5 108 SEQ ID NO: 108 95 1051.0 109 SEQ ID NO: 109 95 1023.0 110 SEQ ID NO: 110 95 995.0 111 SEQ ID NO: 111 95 1016.9 112 SEQ ID NO: 112 95 1046.0 113 SEQ ID NO: 113 83 1054.0 114 SEQ ID NO: 114 95 1018.0 Tabla 2 Ejemplos n 14 (Continuación) Ej. Seq. ID Pl P2 P3 P4 P5 115 SEQ ID NO: 115 Tyr Arg Cit Cys Arg 116 SEQ ID NO: 116 Tyr Arg Cit Cys Arg 117 SEQ ID NO: 117 Tyr Arg Cit Cys Arg 118 SEQ ID NO: 118 Tyr Arg Thr Cys Arg 119 SEQ ID NO: 119 Tyr 4-Pyr la Thr Cys Arg 120 SEQ ID NO: 120 Tyr His Thr Cys Arg 121 SEQ ID NO: 121 Tyr Arg Cit Cys Arg 122 SEQ ID NO: 122 Tyr Arg Cit Cys Arg 123 SEQ ID NO: 123 Tyr Arg Cit Cys Arg 124 SEQ ID NO: 124 Tyr Arg Cit Cys Arg 125 SEQ ID NO: 125 Tyr Arg Cit Cys Arg 126 SEQ ID NO: 126 - Tyr Arg Cit Cys Arg 127 SEQ ID NO: 127 Tyr Arg Cit Cys Arg 128 SEQ ID NO: 128 Tyr Arg Cit Cys Arg 129 SEQ ID NO: 129 Tyr Arg Cit Cys Arg 130 SEQ ID NO: 130 Tyr Arg Gln Cys Arg 131 SEQ ID NO: 131 Tyr Arg Thr Cys Arg 132 SEQ ID NO: 132 Tyr . Arg Cit Cys Arg 133 SEQ ID NO: 133 Tyr Arg Cit Cys Arg 134 SEQ ID NO: 134 Tyr Arg Cit ' Cys Arg 135 SEQ ID NO: 135 Tyr Arg Cit Cys Arg 136 SEQ ID NO: 136 Tyr Arg Cit Cys Arg 137 SEQ ID NO: 137 Tyr Arg Cit Cys Arg 138 SEQ ID NO: 138 Tyr Arg Cit Cys (EA)G 139 SEQ ID NO: 139 Tyr Arg Cit Cys Arg 140 SEQ ID NO: 140 Tyr Arg Cit Cys Arg 141 SEQ ID NO: 141 Tyr Arg Cit Cys Arg 142 SEQ ID NO: 142 Tyr Arg Cit Cys Arg Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID P6 P7 P8 P9 PIO 115 SEQ ID NO: 115 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 116 SEQ ID NO: 116 Gly DPro Arg Arg Trp 117 SEQ ID NO: 117 Gly DPro Arg Orn Trp 118 SEQ ID NO: 118 Gly DPro 4-PyrAla Arg Trp 119 SEQ ID NO: 119 Gly DPro Arg Arg Trp 120 SEQ ID NO: 120 Gly DPro Arg His Trp 121 SEQ ID NO: 121 Gly DPro Arg Arg Trp 122 SEQ ID NO: 122 Gly DPro 4F-Phe Arg Trp 123 SEQ ID NO: 123 Gly DPro Arg Arg rp 124 SEQ ID NO: 124 Gly DPro IsOrn Arg 2-Nal 125 SEQ ID NO: 125 Gly DPro (Im)G Arg 2-Nal 126 SEQ ID NO: 126 Gly DPro Arg (PipiiG 2-Nal 127 SEQ ID NO: 127 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 128 SEQ ID NO: 128 Gly DPro Arg Arg Trp 129 SEQ ID NO: 129 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 130 SEQ ID NO : 130 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 131 SEQ ID NO: 131 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 132 SEQ ID NO: 132 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 133 SEQ ID NO: 133 .Gly DPro Arg Arg 2-Nal 134 SEQ ID NO: 134 Gly DPro Dab Arg 2-Nal 135 SEQ ID NO: 135 Gly DPro Dab Arg 2-Nal 136 SEQ ID NO: 136 Gly DPro Cit Arg Trp ' 137 SEQ ID NO: 137 Gly DPro His Arg Trp 138 SEQ ID NO: 138 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 139 SEQ ID NO: 139 Gly Pro Arg (EA) G 2-Nal 140 SEQ ID NO: 140 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 141 SEQ ID NO: 141 Gly DPro Arg Arg 2-Nal 142 SEQ ID NO: 142 Gly DPro IPegDab Arg Trp Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID Pll P12 P13 P14 Templado • 115 SEQ ID NO: 115 Cys Tyr Gln Lys DProLPro 116 SEQ ID NO: 116 Cys Tyr Cit Lys DProA8 "-4 117 SEQ ID NO: 117 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 118 SEQ ID NO: 118 ¦ Cys Tyr Gln Lys DProLPro 119 SEQ ID NO: 119 Cys Tyr Gln Lys DProLPro 120 SEQ ID NO: 120 Cys Tyr Gln Lys DProLPro 121 SEQ ID NO: 121 Cys Tyr Cit Gln DProLPro 122 SEQ ID NO: 122 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 123 SEQ ID NO: 123 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 124 SEQ ID NO: 124 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 125 SEQ ID NO: 125 Cys Tyr Cit .Lys DProLPro 126 SEQ ID NO: 126 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 127 SEQ ID NO: 127 ' Cys Tyr Cit NMeK DProLPro 128 SEQ ID NO: 128 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 129 SEQ ID NO: 129 Cys Tyr NMeGly Lys DProLPro 130 SEQ ID NO: 130 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 131 SEQ ID NO: 131 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 132 SEQ ID NO: 132 Cys Tyr Thr Lys DProLPro 133 SEQ ID NO: 133 Cys Tyr Thr Lys DProLPro 134 SEQ ID NO: 134 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 135 SEQ ID NO: 135 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 136 SEQ ID NO: 136 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 137 SEQ ID NO: 137 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 138 SEQ ID NO: 138 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 139 SEQ ID NO: 139 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 140 SEQ ID NO: 140 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 141 SEQ ID NO: 141 Cys Tyr Cit Lys DProLPro 142 SEQ ID NO: 142 Cys Tyr Cit Lys DProLPro Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID Pureza%a) [ +2H] /2 115 SEQ ID NO: 115 95 1057.8 116 SEQ ID NO: 116 68 1153.1 117 SEQ ID NO: 117 90 1044.5 118 SEQ ID NO: 118 95 1019.0 119 SEQ ID NO: 119 90 1019.0 120 SEQ ID NO: 120 95 1013.5 121 SEQ ID NO: 121 95 1065.5 122 SEQ ID NO: 122 95 1070.0 123 SEQ ID NO: 123 95 1065.5 124 SEQ ID NO: 124 95 1106.1 125 SEQ ID NO: 125 95 1075.5 126 SEQ ID NO: 126 95 1091.6 127 SEQ ID NO: 127 85 1078.1 128 SEQ ID NO: 128 93 1066.6 129 SEQ ID NO: 129 89 1029.1 130 SEQ ID NO: 130 79 1057.5 131 SEQ ID NO: 131 98 1043.9 132 SEQ ID NO: 132 89 1057.4 133 SEQ ID NO: 133 90 1044.0 134 SEQ ID NO: 134 88 1044.0 135 SEQ ID NO: 135 95 1037.0 136 SEQ ID NO: 136 95 1066.0 137 SEQ ID NO: 137 95 1053.0 138 SEQ ID NO: 138 76 1043.9 139 SEQ ID NO: 139 90 1044.0 140 SEQ ID NO: 140 88 1043.9 141 SEQ ID NO: 141 95 1077.1 142 SEQ ID NO: 142 95 1117.6 Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq . ID Pl P2 P3 P4 P5 P6 143 SEQ ID NO: 143 Tyr Arg Cit Cys Arg Ala 144 SEQ ID NO: 144 Leu Arg Cit Cys Arg Gly 145 SEQ ID NO: 145 Tyr Arg Thr Cys Arg Gly. 146 SEQ ID NO: 146 Tyr Arg Thr Cys Arg Gly 147 SEQ ID NO: 147 Tyr Arg lie Cys Arg Gly 148 SEQ ID NO: 148 Tyr Arg Tyr Cys Arg Gly 149 SEQ ID NO: 149 Tyr Arg Cit Cys Arg Gly 150 SEQ ID NO: 150 Pip Arg Tyr Cys Tyr Gln 151 SEQ ID NO: 151 Tyr Arg Cit Ser Arg Gly 152 SEQ ID NO: 152· Tyr Arg Cit Dab Arg Gly 153 SEQ ID NO: 153 Tyr Arg Cit Glu Arg Gly Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq. ID P7 P8 P9 PIO Pll P12 143 SEQ ID NO: 143 DPro Arg Arg Trp Cys Tyr 144 SEQ ID NO: 144 DPro Arg Arg 2-Nal Cys Tyr 145 SEQ ID NO: 145 DPro Arg Arg Tyr Cys Tyr 146 SEQ ID NO: 146 DPro Arg Arg Tyr Cys Tyr 147 SEQ ID NO: 147 DPro Arg Arg Tyr Cys Tyr 148 SEQ ID NO: 148 DPro Arg Arg Tyr Cys Tyr 149 SEQ ID NO: 149 DPro Arg Arg Tyr Cys Tyr 150 SEQ ID NO: 150 Lys DP.ro Pro Tyr Arg Cit 151 SEQ ID NO: 151 DPro Arg Arg Trp Asn Tyr 152 SEQ ID NO: 152 DPro Arg Arg Trp Glu Tyr 153 SEQ ID NO: 153 DPro Arg Arg Trp Dab Tyr Tabla 2 Ejemplos n = 14 (Continuación) Ej. Seq . ID P13 P14 Templado 143 SEQ ID NO: 143 Cit Lys DProLPro 144 SEQ ID NO: 144 Gln Lys DProLPro 145 SEQ ID NO: 145 Gln Lys DProLPro 146 SEQ ID NO: 146 Cit Lys DProLPro 147 SEQ ID NO: 147 Gln Lys DProLPro 148 SEQ ID NO: 148 Gln Lys DProLPro 149 SEQ ID NO: 149 Gln Lys DGlnLPro 150 SEQ ID NO: 150 Cys Arg GlyDPro 151 SEQ ID NO: 151 Cit Lys DProLPro 152 SEQ ID NO: 152 Cit Lys DProLPro 153 SEQ ID NO: 153 Cit Lys DProLPro Tabla 2 Ejemplos n - 14 (Continuación) Ej. Seq. . ID Pureza% ) [M+2H] /2 143 SEQ ID NO: 143 95 1072.5 144 SEQ ID NO: 144 87 1032.9 145 SEQ ID NO: 145 95 1012.6 146 SEQ ID NO: 146 95 1026.6 147 SEQ ID NO:' 147 92 1043.8 148 SEQ ID NO: 148 91 1043.8 149 SEQ ID NO: 149 91 1025.7 150 SEQ ID NO: 150 95 704.2 151 SEQ ID NO: 151 67 1065.0 152 SEQ ID NO: 152 92 1070.3 153 SEQ ID NO: 153 72 1070.4 Cys en posición 4 y en posición 11 en los forman un puente disulfuro, Dab resp. Glu en posición '4 y Glu resp Dab en posición 11 en los ejemplos 152 resp. 153 forman un puente de lactama, a) porcentaje de pureza de compuestos después de HPLC de preparación Tabla 3, Ejemplos n = 18 Ej . Seq. ID Pl P2 P3 P4 P5 P6 154 SEQ ID NO: 154 Arg Arg 2-Nal Cys Tyr Cit 155 SEQ ID NO: 155 A-g Arg Trp Cys Tyr Gln 156 SEQ ID NO: 156 Arg Arg Trp Cys Tyr Gln 157 SEQ ID NO: 157 Arg Arg Trp Cys Tyr Gln 158 SEQ ID NO: 158 Arg Arg Trp Cys Tyr Gln 159 SEQ ID NO: 159 Arg Arg Tyr Cys Tyr Gln 160 SEQ ID NO: 160 Arg Arg Trp Cys Tyr Arg Tabla 3, Ejemplos n = 18 (Continuación) Ej. Seq. . ID P7. P8 P9 PIO Pll P12 154 SEQ ID NO: 154 Lys Cys Tyr Lys Gly Tyr 155 SEQ ID NO: 155 Lys Cys Tyr Lys Gly Tyr 156 SEQ ID NO: 156 Lys Gly Tyr Lys Gly Tyr 157 SEQ ID NO: 157 Lys Gly Tyr DLys Gly Tyr 158 SEQ ID NO: 158 Lys Gly Tyr DPro Pro Tyr 159 SEQ ID NO: 159 Lys Gly Tyr DPro Pro Tyr 160 SEQ ID NO: 160 Lys Cys Tyr Lys Gly Tyr Tabla 3r Ejemplos n = 18 , {Continuación) Ej. Seq. ID P13 P14 P15 P16 P17 154 SEQ ID NO: 154 Cys Tyr Arg Cit Cys 155 SEQ ID NO: 155 Gly Tyr Arg Cit Cys 156 SEQ ID NO: 156 Gly Tyr Arg Cit Cys 157 SEQ ID NO: 157 Gly Tyr Arg Cit Cys 158 SEQ ID NO: 158 Gly Tyr Arg Cit Cys 159 SEQ ID NO: 159 Gly Tyr Arg Thr Cys 160 SEQ ID NO: 160 Cys Tyr Arg Lys Cys Tabla 3, Ejemplos n = 18 (Continuación) E . Seq. ID P18 Templado 154 SEQ ID NO: 154 Arg GlyDPro 155 SEQ ID NO: 155 Arg GlyDPro 156 SEQ ID NO: 156 Arg GlyDPro 157 SEQ ID NO: 157 Arg GlyDPro 158 SEQ ID NO: 158 Arg GlyLPro 159 SEQ ID NO: 159 Arg GlyLPro 160 SEQ ID NO: 160 Arg GlyDPro Cys en posición 4 y en posición 17 y en posición 8 y en posici8ón 13 en los ejemplos 154-155 y 160 forman un puente disulfuro, Cys en posición 4 y en posición 17 en los ejemplos 157-159 forman un puente disulfuro. 2. Métodos biológicos 2.1 Preparación de los péptidos Péptidos liofilizados fueron pesados en una microbalanza (Mettler MT5) y disueltos en agua estéril hasta una concentración final de 1 mM a menos que se indique lo contrario. Soluciones madres fueron mantenidas a 4°C, protegida de la luz. 2.2 Ensayo de Ca2+: Actividad de los péptidos antagonistas de CXCR4 Método 1: 3-4 Millones de células pre-B transfectadas con CXCR4 [véase referencias 1, 2 y 3, abajo] por medición fueron suspendidas en 200 µ? de- MSB (ácido 4- (2-hidroxietil)'-piperazin-l-etansulfónico (HEPES) 20 mM, NaCl 136 mM, KC1 4.8 mM, y CaCl2 1 mM) que contenia D-glucosa 5 mM y fueron cargadas con 0.75 µ? de Fura-2-acetoximetilester 1 mM (Fura-2-7AM) durante 17 minutos a 37 °C. Las células fueron lavadas libres de Fura-2-?? con una centrifugadora de plaquetas y resuspendidas en 800 µ? de MSB que contenía D-glucosa 5 mM. Los péptidos a administrar fueron diluidos a una concentración final 100 veces en MSB/0.2% PPL, y se inyectaron 8 µ? . Se registró el cambio de fluorescencia dependiente de [Ca2+]i en respuesta a estimulación simple o secuencial con el péptido con un fluorimetro a una longitud de onda de excitación de 340 nm y a una longitud de onda de emisión final de 510 nM [véase referencia 4 abajo] . Se efectuaron mediciones bajo agitación continua a 37 °C. La extinción de señal fue calibrada con 3 mM CaCl2/l mM Ionomicina (saturación máxima de fura-2-acetoximetilester ) y MnCl2 10 µ? (saturación mínima de fura-2-acetoximetilester) y los cambios de [Ca2+]i se presentan en porcentaje de saturación de fura-2-acetoximetilester . La tasa de cambios de [Ca2+]i fue calculada con base en los cambios iniciales de [Ca2+]i y se gráfico según la concentración de quimiocina para obtener una curva sigmoidal y para determinar los valores IC50- MSB: HEPES 20 mM, NaCl 136 mM, Cl 4.8 mM, 1 mM CaCl2*2H20, pH 7.4; Osmolaridad: 310 mOsm ajustada con NaOH o HC1, ajustada con H20 o PBS. MSB más: D-glucosa 5 mM en MSB (5^ mg/50 mL) . Fura 2-acetoximetilester : solución madre 1 mM en sulfóxido de dimetilo. Método 2: Los incrementos del calcio intracelular fueron monitoreados empleando un Flexstation 384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para ensayar los péptidos para antagonismo de CXCR4 en una linea de células pre-B de ratón 300-19 transfectada en forma estable con CXCR4 de ser humano [véase referencias 1, 2 y 3 abajo] . Las células fueron cargadas en lotes con el kit de Ensayo de Calcio 3 (Molecular Devices) en amortiguador de ensayo (solución de sal balanceada Hanks, HBSS, HEPES 20 mM, pH 7.4, BSA al 0.1%) durante 1 hora a temperatura ambiente y después se proporcionaron 200,000 células marcadas en placas de ensayos de 96 pozos negros (Costar No. 3603) . Se agregó una solución concentrada 20 veces de péptido en amortiguador de ensayo a las células, y toda la placa fue centrifugada para asentar las células en el fondo de los pozos. La movilización de calcio inducida por factor derivado estromal-1 (SDF-1) 10 nM fue medida en el Flexstation 384 (excitación, 485 nM; emisión, 525 M) , durante 90 segundos. Se utilizó un cambio máximo de respuesta de fluorescencia arriba de la linea basal para calcular la actividad antagonista. Los datos para curvas de respuesta a dosis (concentración antagonista vs porcentaje de respuesta máxima) fueron ajustados a una ecuación logistica de cuatro parámetros empleando SoftmaxPro 4.6 (Molecular Devices), a partir de las cuales se calcularon los valores IC50. 2.3 FIGS-Assay™ El ensayo ¦ fue efectuado de conformidad con la referencia 5 abajo. Diluciones madres de los péptidos (10 mM) fueron preparados mediante disolución en Tris-HCl 10 mM a temperatura ambiente. Soluciones madres fueron mantenidas a 4°C, protegidas de la luz.- Diluciones de trabajo fueron preparadas extemporáneamente mediante dilución en serie en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y agregadas a un volumen final de 10 µ? directamente a los cultivos celulares. Después de 48 horas de co-cultivo, los cultivos fueron enjuagados con PBS y después expuestos a glutaraldehido/formaldehído (0.2%/0.2%) en PBS durante 5 minutos. Para la cuantificación fotométrica, los cultivos fijos fueron subsiguientemente incubados con otro-nitro-fenil-galactopiranósido (ONPG) como un substrato de ß-galactosidasa, que fue enzimáticamente convertido en el ortonitrofenol (ONP-) de cromóforo. La lectura se obtiene directamente mediante la medición de la densidad óptica de los pozos a 405 nm en un lector de placas de 96 pozos iEMS. 2.4 Ensayo de Toxicidad La citotoxicidad de los péptidos para las células HELA (Acc57) y células COS-7 (CRL-1651) fue determinada empleando el ensayo de reducción MTT [véase referencia 6 y 7, abajo] . En resumen, el método fue el siguiente: células HELA y células COS-7 fueron sembradas a 7.0?03 y, respectivamente, 4.5?03 células por pozo y cultivadas en placas de microtitulación de 96 pozos durante 24 horas a 37 °C a C02 5%. En este punto, el tiempo cero (Tz) fue determinado por reducción de MTT (véase abajo) . El sobrenadante de' los pozos ¦restantes fue · desechado, y el medio fresco y los péptidos en diluciones en serie de 12.5, 25 y 50 µ? fueron ' pipeteados en los pozos. Cada concentración de péptido fue ensayada por triplicado. La incubación de las células prosiguió durante 48 ¦ horas a 37°C 'a CO2 5%. Los pozos fueron después lavados una vez con PBS y subsiguientemente con 100 µ? de reactivo MTT (0.5 mg/mL en medio RPMI1640 y, respectivamente, DMEM) se agregó a los pozos. Esto fue incubado a 37 °C durante 2 horas y subsiguientemente el medio fue aspirado y se agregaron 100 µ? de isopropanol a cada pozo. Se midió la absorbancia 595 nm del producto solubilizado (OD595 péptido) . Para cada concentración se calcularon los promedios de triplicados. El porcentaje de crecimiento fue calculado de la manera siguiente: (OD595 péptido-OD595 Tz-OD595 pozo vacio) / (OD595 z-OD595 pozo vacio) x 100% y se gráfico para cada concentración de péptidos. Se determinaron los valores LC 50 (Concentración Letal, definida como la concentración que mata el 50% .de las células) para cada péptido para la utilización de la función de linea de tendencias de EXCEL (Microsoft Office 2000) para las concentraciones (50, 25, 12.5 y 0 µ?) , los porcentajes de crecimiento correspondientes y el ' valor -50, (=TENDENCIA(C50:C0, %50:%0,-50) ) . , Se calcularon las concentraciones GI 50 (Inhibición de Crecimiento) para cada péptido mediante la utilización de la función de tendencias para las concentraciones (50, 25, 12.5 y 0 µ?) , los porcentajes correspondientes 'y el valor 50, (=TENDENCIA(C5o:C0, %5o:%o,50) . 2.5 Cultivo Celular Se cultivaron células "CCR5"en medio DMEM con 4500 mg/ml de glucosa, 10% de suero bovino fetal (FBS por sus siglas en inglés) , complementado con 50 U/ml de penicilina y 50 µg/ml de Estreptomicina (Pen/Estrept . ) Células Hut/4-3 fueron mantenidas en medio RPMI, FBS al 10%, complementado con Pen/Estrept. y HEPES 10 mM. células HELA y células CCRF-CEM fueron mantenidas en RPMI1640 más FBS al 5%, Pen/Estrept. y L-glutamina 2 mM. Células Cos-7 fueron cultivadas en medio DMEM con 4500 mg/ml de glucosa complementada con FCS al 10%, Pen/Estrept. y L-glutamina 2 mM. Todas las lineas de células fueron cultivadas a 37 °C a C02 al 5%. Medios de célula, suplementos de medio, amortiguadores de PBS, HEPES, Pen/Estrept., L-glutamina y sueros fueron adquiridos en Gibco (Pailsey, Reino Unido) . Todos los químicos finos provinieron de Merck (Darmstadt, Alemania) . 2.6 Hemolisis Los péptidos fueron probados para su actividad hemolitica contra eritrocitos humanos (hRBC) . Se lavaron eritrocitos frescos tres veces con una solución salina amortiguada con fosfato (PBS) por centrifugación durante 10 minutos a 2000 x g. Péptidos en una concentración de 100 µ? -fueron incubados con 20% volumen/volumen de eritrocitos humanos durante 1 hora a 37 °C. La concentración final de eritrocitos fue de aproximadamente 0.9 x 10¾ células por mi. Un valor de 0% representa una lisis del 100% de las células y fue determinado por incubación de los eritrocitos humanos en presencia de PBS sola y respectivamente 0.1% de Tritón X-100 en H20. Las muestras fueron centrifugadas y el sobrenadante fue diluido 20 veces en amortiguador de PBS y se midió la densidad óptica (OD por sus siglas en inglés) de la muestra a 540 nM. Los valores de 100% de lisis (OD5 0H2O) proporcionaron una OD540 de aproximadamente 1.3-1.8. Se calculó el porcentaje de hemolisis de la manera siguiente: (OD540 péptido/OD54oH20) . 2.7 Ensayo Quimiotáctico (ensayo de migración de células) La respuesta quimiotáctica de células CCRF-CEM a un gradiente de factor derivado de células estromales la (SDF-1) fue medido utilizando placas de ensayo desechables de Neuroprobe (tamaño de poro: 5 µp?) (Gaithersburg, MD) , de conformidad con las instrucciones del fabricante y .referencias ahi [especialmente referencia 8, abajo]. En resumen, un frasco de 175 cm2 fue lavado una vez con una solución salina amortiguada por fosfata de Dulbecco (DPBS) y tripsinizada durante 10 minutos o hasta el levantamiento de las células. La tripsina fue neutralizada por adición de suero fresco que contenia suero y las células fueron formadas en pellas, lavadas una vez con DPBS y suspendidas de nuevo en 1-0.5 X 107 células/mi en RPMI + albúmina sérica bovina al 0.5% (BSA) . Se mezclaron 45 µ? de suspensión de células con 5 µ? de péptido PEM concentrado 10 veces diluido en el mismo medio de ensayo. Se aplicaron 35 µ? de la mezcla a la parte superior, del filtro de ensayo. Se permitió la migración de las células (a 39°C) en la cámara inferior de la placa de ensayo que contenia SDF-1 1 nM. Después de 4 horas, el filtro .fue removido y se agregó MTT a las células que migraron hasta una concentración final de 0.5 mg/ml, y se incubó durante 4 horas adicionales. Después de marcar con MTT, todo el medio fue removido y se agregaron 100 µ? de isopropanol + HCl 10 mM a las células. La absorbencia a 595 nm (ABS595) fue leída empleando un lector de placa Tecan Genios con un software Magellan. El número de célula que migraron fue determinando los valores de ABSsgs contra una curva estándar generada con un número conocido de células en la placa de ensayo y fueron graficadas contra concentración de SDF-1 para obtener una cuerva sigmoidal y para determinar los valores IC50. El valor para IC50 fue determinado empleando la función Trendline en Microsoft Excel mediante el ajuste de una curva logarítmica a los puntos de datos promediados. 2.8 Estabilidad Plasmátic 405 µ? de solución de plasma/albúmina se colocaron en un tubo de polipropileno (PP) y fueron sembrados con 45 µ? de compuesto de una solución B 100 µ?, derivada de 135 µ? de PBS y 15 µ? de péptido 1 mM en PBS, pH 7.4. Se transfirieron alícuotas de 150 µ? en pozos individuales de la placa de filtro de 10 kDa (membrana Millipore MAPPB 1010 Biomax) . Para "controles de 0 minuto": 270 µ? de PBS fueron colocados en un tubo de polipropileno y se- agregaron 30 µ? de una solución madre B y fueron sometidos a vórtice. Se colocaron 150 µ? de solución de control en un pozo de la placa de filtro y esto sirvió como "control filtrado". Se colocaron 150 µ? adicionales de solución de control directamente en un pozo receptor (reservado para el filtrado) y que sirvió · como "control no filtrado". Toda la placa incluyendo la tapa de evaporación fue incubada durante 60 minutos a 3 °C. Muestras de plasma (plasmas de rata: Harían Sera laboratorio UK, plasma humana: Biutspendezentrum Zürich) fueron centrifugadas durante al menos 2 horas a 4300 rpm (3500 g) 'y a 15°C con el objeto de proporcionar 100 µ? de filtrado. Para muestras "de albúmina sérica" (albúmina humana recientemente preparada: Sigma A-4327r albúmina de rata: Sigma ?· 6212, todas en concentración de 40 mg/ml en PBS), aproximadamente 1 hora de centrifugación es suficiente. Los filtrados en la placa de polipropileno de receptor fueron analizados por LC/ S de la manera siguiente: Columna: Júpiter C18 (Phenomenex) , fases móviles: (A) ácido fórmico al 1% en agua y (B) acetonitrilo, gradiente: 5%-100% (B) en 2 minutos, ionización por electrorocio, detección MR (cuadrupolo ¦ triple) . Se determinaron las áreas de pico y se promediaron valores por triplicado. La unión se expresa como el porcentaje del control (filtrado y no filtrado, punto de tiempo 0 min) 1 y 2 por: 100- (100 * T60/T0) - El promedio de estos valores se calcula después (véase referencia 9 abajo) . 2.9 Estudio Fannacocinético (PK) Se efectuó un estudio farmacocinético después de administración intravenosa (i.v.) e intraperitoneal (i.p.) única para el compuesto del Ejemplo 51 ("Ej . 51") . 30 gramos . (± 20%) de ratones CD-1 macho obtenido de Charles River Laboratories Deutschland GmbH se utilizaron en el estudio. El vehiculo, solución salina fisiológica, se agregó para proporcionar una concentración final de 1 mg/ml de los componentes. El volumen fue 2 ml/kg i.v. y 10 ml/kg i.p. y el péptido del Ejemplo 51 fue inyectado para proporcionar una dosis intraperitoneal final de 10 mg/kg y una dosis intravenosa de 2 mg/kg. Se removieron aproximadamente 250-300 µ? de sangre bajo anestesia ligera con isoflurano a partir del plexo re ro-orbital a intervalos de tiempo predeterminados (0, 5, 15, 30 minutos y 1, 2, y 3 horas para el estudio i.v. y 0, 15, 30 minutos y 1, 2, 4 y 8 horas para el estudio i.p.) y se agregaron a tubos heparinizados . Se removió el plasma de las células formadas en pellas al centrifugar y se congeló a -80°C antes del análisis HPLC-MS. Preparación de las muestras de calibración de plasma Se utilizó un plasma de ratón "en blanco" proveniente de animales no tratados. Alícuotas de plasma de 0.2 mi cada uno fueron sembrados con 50 ng de propanolol (Internal Standard, IS) , (preparación de muestra por extracción en fase sólida en cartuchos OASIS® HLB (Waters) ) y con cantidades conocidas del compuesto del Ejemplo 51 con el objeto de obtener 9 muestras de calibración de plasma en el rango de 10-5000 nM. Los cartuchos OASIS® HLB fueron acondicionados con 1 mi de metanol y después con 1 mi de NH3 al 1% en agua. Las muestras fueron después diluidas con 700 µ? de ?¾ al 1% en agua y cargadas. La placa fue lavada con 1 mi de metanol/NH3 al 1% en agua 5/95. La elución se efectuó utilizando 1 mi de TFA al 0.1% en metanol. La placa que contenía el material eluido fue introducida en el sistema de concentrador y secada. Los residuos fueron disueltos en 100 µ? de ácido fórmico al Ó .1%/acetonitrilo, 95/5 (v/v) y analizados en HPLC/MS en una columna analítica de fase reversa (Júpiter C18, 50 x 2.0 mm, 5 um, Phenomenex) , utilizando elusión de gradiente (fases móviles A: ácido fórmico al 0.1% en agua, B: Acetonitrilo; a partir de 5% B hasta 100% B en 2 minutos) . Preparación de muestras de plasma Muestras provenientes de tratamientos de animales fueron combinadas con el objeto de obtener un volumen apropiado para la extracción. Si el volumen total obtenido fue inferior a 0.2 mi de la cantidad apropiada de "blanco" se agregó plasma de ratón con el objeto de mantener la matriz idéntica a la curva de calibración. Muestras fueron después sembradas con IS y procesadas de conformidad con lo descrito para la curva de calibración. Evaluación Farmacocinética Se efectuó un análisis farmacocinético sobre datos combinados (generalmente n = 2 ó 3) empleando el software PK solutions 2.0™ (Summit Research Service, Montrose, CO 81402 EUA) . Se cálculo el área bajo la curva AUC a través de la regla trapezoidal lineal. Se estimó AUC{t—) como Ct/b (b: constante de tasa de eliminación) . AUC(t-«.) es la suma de AUC(o-ti y AüC{t-) - La vida media de eliminación fue calculada por regresión lineal en al menos tres puntos de datos durante la fase de eliminación. Los intervalos de tiempo seleccionados para las determinaciones de vida media fueron evaluados por el coeficiente de correlación (r2) , que debe ser al menos arriba 114 de 0.85 y óptimamente arribe de 0.6. En caso de administración i.v., la concentración inicial en tceEo fue determinada por extrapolación de la curva a través de los dos primeros puntos de tiempo. Finalmente, se calculó la biodisponibilidad después de administración i.p. a partir de la razón de AUC(0—) normalizada después de administración i.v. versüs i.p. 3.0 Resultados Los resultados de los experimentos descritos en 2.2-2.7, arriba, se indican en la Tabla 4 que se presenta a continuación.
Ej. IC50 (nM) FIGS™ Citotoxi- HemoIC50 (u ) ensayo % de Desviación cidad lisis Ensayo de Ca2+ inhibición estándar a LC50 GI50 a migración a 200 nM 200 nM células 100 de Hela µ? células 1 2280 n.d n.d 82 1.6 n.d 2 2830 n. d n.d 97 0.9 n.d 3 1000 n.d n.d 126 1.7 n.d 4 2540 n.d n. d 191 0.7 n.d 6 1930 n.d n.d 103 0.6 n.d 20 3730 n.d n.d 85 0.2 n.d 21 550 n.d n.d 114 0.6 n.d 22 300 n.d n.d 139 0.0 n.d 26 1550 n.d n.d 49 1.4 n.d 24 850 n.d n. d 108 0.7 n . d 25 1000 n.d n.d 108 0.0 n . d 28 2680 n.d n. d 117 0.9 n.d 31 1470 n.d n.d 82 0.1 n . d 32 760 n.d n. d 85 0.5 n . d 38 719.7 n.d n.d 348 0.3 n.d 45 n.d. 56.1 4.8 132 0.4 n.d 51 1.9 93.9 1.0 97 0.0 0.275 52 3.1 95.4 1.3 99 0.0 2.75 53 57.8 91.8 1.6 86 0.2 n.d 54 6.9 n.d n.d 54 0.0 n.d 55 6.3 n.d n.d 43 0.1 n.d 56 0.74 n.d n.d 60 n . d 57 4.2 n.d n . d 33 0.1 n.d 58 10.5 n.d n.d 18 0.0 n.d 59 7.8 n.d n . d 33 0.1 n.d 60 0.18 n.d n.d 62 0.1 n.d 61 4.1 n.d n.d >100 0.3 n.d 62 1.8 n.d n . d 65 0.1 n.d 63 2.0 n.d n . d 58 0.2 n.d 64 3.3 n.d n . d 66 0.3 n.d 65 3.9 n.d n.d 65 0.2 n.d 66 3.8 n.d n.d 46 0.0 n. d 67 2.4 n.d n.d 49 0.2 n.d 68 1.1 n.d n.d >100 0.1 n.d 69 1.8 n. d n.d 49 0.1 n.d 70 19.5 n.d n. d 40 0.2 n.d 71 2.7 n. d n.d 34 0.1 n.d 72 3.9 n.d n . d 36 0.5 n.d 73 8.8 n.d n.d 20 0.3 n.d 74 19.5 n.d n.d 40 0.4 n.d 75 3.5 n.d n.d >100 0.0 n.d 76 5.6 n.d n. d >100 0.1 n.d 77 7 n.d n.d >100 0.2 n.d 78 11 n.d n.d 69 0.1 n.d 79 2.4 n.d n.d 94 0.0 n.d 80 2.9 n.d n.d 44 0.1 n.d 81 4.9 n.d n.d 45 0.0 n.d 82 4.8 n.d n.d 40 - 0.0 n.d 83 3.7 n.d n.d 48 0.1 n.d 84 3.9 n.d n.d 62 0.0 n.d 85 2.7 n.d n.d 94 03.0 n.d 86 0.69 n.d n.d 62 ' 0.0 n.d 87 3.5 n.d n.d 64 0.0 n.d 88 2.5 n.d n.d 44 0.0 n . d 89 0.5 n . d n . d 50 0.0 n . d 90 19.5 n.d n.d 57 0.1 n.d 91 n.d n.d 48 0.2 n.d 92 n.d n.d 53 0.5 n . d 93 4.3 n.d n.d >100 0.2 n.d n.d: no determinado La determinación de los valores de IC50(nM) en el ensayo de Ca2+ para los Ejemplos 1-53 se llevó acabo utilizando el método 1, para los Ejemplos 54-155 se utilizó el método 2. Para la determinación de los valores de citotoxicidad en los Ejemplos 1-53 se utilizó el cálculo de la ¦ LC50, para los Ejemplos 52-160, se utilizó el cálculo de la GI50. Tabla 4 (continuación) Ej. IC50(nM) FIGS™ CitotoxiHemoIC50 (µ ) ensayo % de Desviación cidad lisis Ensayo de Ca2+ inhibición estándar a GI50 a migración a 200 nM 200 ni células 100 de Hela µ? células 94 2.5 n.d n.d 45 0.2 n.d 95 2.9 n.d n.d 41 0.1 . n.d 96 3.0 n.d n.d 69 1.0 n.d 97 4.3 n.d n.d 44 0.8 n.d 98 3.9 n.d n.d 41 1.0 n.d 99 4.2 n.d n'.'d 40 1.1 n.d 100 7.0 n.d n.d 43 0.8 n.d 101 1.28 n.d n.d 74 0.6 n.d 102 8.0 n.d , n.d 33 0.5 n.d 103 18.3 n.d. n.d. 42 0.2 n.d. 104 7.4 n.d. n.d. 71 0.0 n.d. 105 0.62 n.d. n.d. 49 0.0 n.d. 106 3.1 n.d. n.d. 83 0.0 n.d. 107 3.8 n.d. n.d. 50 0.4 n.d. 108 4.6 n.d. n.d. 70 0.0 n.d. 109 3.0 n.d. n.d. 65 0.0 n. d. 110 1.7 n.d.' n.d. 48 0.0 n.d. • 111 1.6 n.d. n.d >100 0.0 n.d. 112 7.8 n.d. n.d 76 0.0 n.d. 113 0.62 n.d. n.d 45 0.0 n.d. 114 1.3 n.d. n . d 67 0.0 n.d. 115 2.7 n.d. n.d >100 0.0 n.d 116 14.5 . n.d. n.d 20 0,0 n.d 117 3.4 n.d. n. d 44 0.0 n . d 118 7.6 n.d. n.d 52 0.0 n.d 119' 9.4 n.d. n.d 63 0.0 n.d 120 8.1 n.d. n.d 78 0.0 n.d 121 6.5 n.d. n.d 79 0.0 n.d 122 8.8 n.d. n.d 60 0.0 n.d 123 10.0 n.d. n.d 80 0.0 n.d 124 5.9 n.d. n . d 21 0.0 n.d 125 330.0 n.d. n.d >100 0.0 n.d 126 19.5 n.d. n.d 85 0.0 n.d 127 52.2 ' n.d. n . d 62 0.0 n.d 128 4.5 n.d. n.d 43 0.0 n.d 129 10.9 n.d. n.d 0.0 n.d 130 4.1 n.d. n.d. 62 0.0 n . d 131 2.4 n.d.' n.d. 53 0.0 n . d 132 1.9 n.d. n.d. 76 0.0 ' n.d 133 5.3 n.d. n.d. 45 0.1 n.d 134 1.7 n.d. n.d. 21 0.0 n.d 135 4.7 n.d. n.d. 30 0.1 n.d. 136 4.1 n.d. n.d. >100 0.0 n.d. 137 1.28 n.d. n.d. 79 0.5 n.d. 138 63.0 n.d. n.d. 18 0.0 n.d. 140 19.6 n.d. n.d. 35 0.0 n.d. 141 >10 n.d. n.d 18 n.d. n.d. 142 96.9 n.d. n . d n.d. n.d. n.d. 143 0.9 n.d. n.d 46 n.d. n.d. 144 0.18 n.d. n.d n.d. n.d. n.d. 145 0.38 n.d. n . d 97 0.0 n.d. 146 0.24 n.d. n.d n.d. n.d. n.d 147 0.17 n.d. n.d n.d. n.d. n.d 148 0.65 n.d. n.d 46 71 n.d 149 1.0 n.d. n.d >100 0.0 n.d 150 1.4 n.d. n . d n.d n.d. n.d 151 4.2 n.d. n-.d 83 0.9 n.d 152 4.2 n.d n.d 46 0.0 n.d 153 21.9 n.d n.d 43 1.7 n . d 154 9.3 n.d n.d n . d n.d. n.d 155 0.46 n.d n.d n.d n.d. n.d 15C 49 n.d. n.d. n n.d. n 157 11.3 n. d. n.d. n n.d. n 158 '250 n.d. n.d. n n n. a. 159 118 n.d. n.d. n n n.d. 160 0.38 n.d. n.d. n n n.d. n.d. no determinado La determinación de los valores de IC50(nM) en el ensayo Ca2^ para los Ejemplos 1-53 se efectuó utilizando el método 1, para los Ejemplos 54-160 se utilizó el método 2. Los resultados del experimento descrito en 2.8, arriba, se indican en la tabla 5 a continuación. Tabla 5 Ej ti2 plasma humano i2 plasma de, rata Estabilidad (min) Estabilidad (min) 51 286 >300 60 >300 >300 61 273 >300 68 127 81 75 188 142 85 166 >300 101 >300 247 102 255 245 110 115 259 124 >300 >300 120 39 174 151 89 - 71 152 23 86 Los resultados del experimento descrito en 2.9 (PK) arriba, están indicados en las tablas 6, 7 y 8 abajo . Tabla 6 Tabla 7 Via i . . Via i .p . Dosis 2 mg/kg Dosis 10 mg/kg Tiempo Conc numero de Tiempo Conc número de (h) Cale. animales (h> Cale. animales (ng/ml) agrupados (ng/ml) agrupados 0.083 1461 3 0.25 673 3 0.25 328 2 0.5 1568 2 0.5 300 3 1 2009 2 1 80 3 2 3160 2 2 68 3 4 1024 3 3 49 3 8 519 3 Tabla 8 Via de Administración Intravenosa Intraperitoneal Dosis (mg/kg) 2 10 AUC o-t (ng-h/ml) 1704 11112 AUC o-inf (ng»h/ml) 1905 12948 AUC norm(ng*h/ml) 953 1295 C ,-ax ng/ml 28594 3160 C max norm. 14297 316 T nax (hora) 0 2 ß (horas-1) 0.24 0.28 VIDA-media (hora) 2.8 2.5 % absorbido (F) 100 136 (porcentaje de AUC0- inf normalizado intraperitoneal contra AUCQ- inf normalizado i.v. Después de la administración intravenosa del Ejemplo 51 en un nivel de dosis de 2 mg/kg de peso corporal,- el Ejemplo 51 siguió las características cinéticas intravenosas. Después de Después del análisis PK, el Ejemplo 51 mostró una CiniClai extrapolada de 28594 ng/ml y una Cmax observada de 1461 ng/ml a 5 minutos. Los niveles plasmáticos disminuyeron rápidamente a 328 y 80 ng/ml a 15 minutos y 1 hora, respectivamente. Los niveles plasmáticos de 1 a 3 horas disminuyeron con una vida media de eliminación de 2.8 h a 49 ng/ml a 3 horas. Los valores AUC(o-t) Y AUC(o—i alcanzaron 1704 y 1905 ng«h/ml, respectivamente. Después de la administración intraperitoneal del Ejemplo 51 a la dosis 10 mg/kg de peso corporal, los niveles plasmáticos del Ejemplo 51 se elevaron casi linealmente dentro de las primeras 2 horas y presentaron una Cmax de 3160 ng/ml a las 2 horas. De las 2 a las 8 horas, los niveles plasmáticos disminuyeron con una vida media de eliminación de 2.5 h a 519 ng/ml a las 8 horas. Los valores AüC(o-t) y AüC(o alcanzaron 11112 y 12948 ng«h/ml, respectivamente. En comparación con el valor de AUC normalizado después de administración i.v. (100% absorbido, 953 ng»h/ml) del Ejemplc 51, la absorción después de administración i.p. alcanzó 136% (1295 ng»h/ml) a una Cmax normalizada 45 veces menor después de administración i.p. (316 versus 1497 ng/ml) . El valor arriba de 100% puede reflejar parcialmente una conf labilidad afectada causada por un número limitado de puntos. Referencias 1. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier J-L, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard J-M, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B Nature. 1996, 382:833-835 2. Loetscher M, Geiser T, O'Reilly T, Zwalen R, Baggiolini M, Moser B. J.Biol.Che . 1994. 255:232-237 3. D'Apuuo M, Rolink A, Loetscher M, Hoxie Ü7A, Clark-Lewis I, Melchors F, Baggiolini M, Moser B. Eur.J.Imoiunol. 1997. 27:1788-1793 4. von Tscharner V, Prod'hom B, Baggiolini M, Reuter H. Nature. 1986. 324:369-72. 5. Hamy F, Felder ER, Heizmann G, Lazdins J, Aboul-ela F, Varani G, Karn J, Klimkait T.Proc. Nati. Acad. Sci. 1997. 94: 3548-3553. 6. Mossman T.J.Inmunol.Meth. 1983, 65:55-63 7. Berridge MV, Tan AS. Arch.Bloche .Biophys. 1993, 303:474-482 8. Frevert CW, ong VA, Goodman RV, Goodwin R, Martin TR, J.Iwmunol.Meth. 1998. 223:41-52 9. Singh R. , Chang, S.Y., Talor, L.C., Rapid Conmun. Mass Spectrom. , 1996, 20:1019-1026

Claims (1)

  1. REIVINDICACICNES 1. Compuestos de la fórmula general (i) en donde es un grupo de una de las fórmulas (c3) 225 es Gly o el residuo de un L-a-aminoácido con B siendo un residuo de la fórmula -NR20CH (R71) - o el enantiómero de uno de los grupos Al a A69 de conformidad con lo definido a continuación; es un grupo de uno de las fórmulas A1 A2 A3 ,A4 A15 A16 A17 A18 A19 A20 A21 A22 A23 A24 A25 A26 A27 A28 228 229 A101 A102 A103 H; alquilo inferior o arilo-alquilo inferior; H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHRS1) sOR55; (CH2)m(CHR61) SSR56; - (CH2)"m (CHR61) SNR33R34; (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) SNR20CONR33R82; (CH2) o (CHR61) sCOOR5 ; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (CH2)0(CHRS1)SPO(OR60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHRei)3C6H4RH; s H; -alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR^) sOR"; (CH2) m (CHR61) SSR56; - (CH2) m (CHR61) 3NR33R34; (CH2)m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61)"SNR20CONR33R8: (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(ORso)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; s H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m(CHR61) sOR55; (CH2)m (CHR61) SSR56; - (CH2) a (CHR61) SNR33R3 ; (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) p (CHR61) sCOOR57; - (CH2) p (CHR61) 3CONR58R59; (CH2)P(CHR61)SPO(OR50)2; - (CH2) p (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; s alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHRS1) sOR55; (CH2) 0 (CHR61) SSR56; - (CH2) 0 (CHR61) SNR33R34; (CH2) o (CHR61) gOCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; s H; alquilo; alquenilo; - (CH2) Q (CHR61) sOR55; (CH2) o (CHR61) SSR56; - (CH2) 0 (CHRS1) SNR33R34; (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) o (CHR61) 5COOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R7 es alquilo; alquenilo; - (CH2) q (CHR61) sOR55 ; (CH2)q(CHR61)sNR33R34; - ( CH2 ) q (CHR61) sOCONR33R75; (CH2) q (CHR61) SNR20CONR33R82; - ( H2) r (CHR51) sCOOR57; (CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2) r (CHR51) 3P0 (OR60) 2; (CH2)r(CHR61)sS02R62; ó - (CH2) r (CHR61) 3C6H4R8 ; R8 es H; Cl; F ; CF3 ; N02; alquilo inferior; alquenilo • inferior; arilo; arilo-alquilo ¦ inferior; (CH2 ) o ( CHR61)s0R55; - (CH2) 0 (CHR61) SSR56; (CH2 ) C ( CHR61)NR33R34; - (CH2) 0 (CHR61) sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; (CH2)o(CHR61)sC0NR58R59; - (CH2) 0 (CHR61) sPO (OR60) 2; (CH2)o(CHR51)sS02R62; ó -(CH2)0(CHR61)SCOR64; R9 es alquilo; alquenilo; - (C¾) 0 (CHR61) sOR55; (CH2)0(CHR51)SSR56; - (CH2) 0 (CHR61) SNR33R34; (CH2 ) o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57 ; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (C¾)o(CHR61)sP0(0R60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHRS1)SC6H4R8; R10 es alquilo; alquenilo; - (CH2) s (CHR61) 30R55; (CH2)0(CHR61)SSR56; - (CH2) 0 (CHR61) SNR33R34; (CH2)0(CHR61)SOCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2)0(CHR61)3COOR57; · - (CH2) 0 (CHR61) 3CONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(0R60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; Ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R11 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH )? (CHR51) SNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; (CH2)m (CKR51) SNR20CONR3R82; - (CH2) 0 (CHR61) sCOOR57; (CH2) o (CHR51) sCONR58R59; - (CH2) „ (CHR61) SP0 (OR60) 2; (CH2)o(CHR61)sS02R62; ó - (CH2) 0 (CHR61) 3CSH4R8; es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) 3OR55 (CH2) m (CHR61) 5SR5 ; - (CH2)m (CHR61) SNR33R3 ; (CH2)m(CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m(CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) r (CHR61) sCOOR57; - (CH2) r (GHR61) sCONR58R59; (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) r (CHR61) sS02R62; ó (CH2)r(CHR61)sC6H4R8; es alquilo; alquenilo; - (CH2) q (CHR61) sOR55; (CH2) q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; (CH2) q (CHR61} sOCONR33R75; - (CH2) q (CHR61) SNR20CONR33R! (CH2) q (CHR61) sCOOR57; - (CH2) q (CHR61) sCONR58R59; (CH2) q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR51)sS02R62; (CH2) q(CHR61)sC6H4R8; R es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m(CHR61) sOR55; (CH2) m(CHR61) SNR33R3 ; - (CH2) m(CHR61) sOCONR33R75; (CH2) a (CHR61) SNR20CONR33RS2; - (CH2) q (CHR61) sCOOR57; (CH2) q (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) q (CHR61) sPO (OR60) 2; (CH2)q(CHR61)sSOR62; ó - (CH2) q (CHR51) SC6H4R8; R15 es alquilo; alquenilo; - (CH2) s (CHR61) sOR55; (C¾) o(CHR61) SSR56; - (C¾) 0 (CHR61) 3NR33R34; (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) Q (CHR61) SNR0CONR33R82 (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR61) sCO R58R59; (CH2 )o(CHR61) SPO(OR 0)2; - ( CH2 ) o ( HR61 ) sS02R62 ; ó (CH2 )o (CHR61) sC6H4R8; R16 es alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2 0(CHR61)SSR56; - (CH2)0(CHRS1) 3NR33R34; (CH2 o(CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) 3NR20CONR33R82 (CH2 o(CHR61)sC00R57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; (CH2 o(CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2)o(CHR61)sS02R62; Ó ¦ R17 es alquilo; alquenilo; - (CH2) q (CHR61) sOR55; (CH2 q(CHR61) sSR56; - (CH2)q(CHR61) 3NR33R34; (CH2 q (CHR61 ) sOCONR33R75 ; - (CH2) q (CHR61) 3NR20CONR33R82 (CH2 q(CHR61)sCOOR57; - (CH2) q (CHR61) sCONR58R59; (CH2 q(CHR61) 3PO(ORS0)2; - (CH2)q(CHR61)sS02R62; ó (c¾; q(CHRsl) SC6H4R8; R18 es alquilo; alquenilo; - (CH2) p (CHR61) sOR55; (CH2; P(CHR61) SSR56; - ( CH2 ) p ( CHR61 ) SNR33R3 ; (CH2) P(CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2J P(CHR61) 3C00R57; - (CH2) p (CHR61) sCONR58R59; (CH2) p(CHR61) sPO(OR50) 2; - (CH2)P(CHR61)3S02R62; ' ó (CH2) o (CHR61) sCsHa 8; R19 es alquilo inferior; - (CH2)p(CHR61) sOR55; (CH2) P(CHR61) SSR55; - (CH2)P(CHR61) SNR33R34; (CH2) p (CHR61) sOCO R33R75; - (CH2)P(CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) p(CHR61) sCOOR57; - ( CH2) p ( CHR61 ) sCONR58R59 ; (CH2) P(CHR61)SPO (OR60) 2; - (CH2)p(CHR61)sS02R62; ó (CH2 0(CHR51) SC6H4RB; c R18 y R19 conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; (CH2 20(CH2)2-; -(CH2) 2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R20 es H; alquilo; alquenilo; o arilo-alquilo inferior; 21 R es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2 o (CHR61) SSR5S; - (CH2) o (CHR61) SNR33R34; (CH2 o(CHR61) sOCONR3 (CH2) o (CHR ) 3NR CONR (CH2 o (CHR61)3C00R57 ( CH2 ) o í CHR61 ) sCONR58R59 ; ,60 61, (CH2 o(CHR61)sP0(0RDU)2; - (CH2 ) 0 (CHR0X) sS02 "; ó (CH2 0(CHR61) SC6H4R8; R22 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2 o (CHR61) SSR56; - (CH2) o (CHR61) 5NR33R3'4; (CH2 0(CHR61) SOCONR33R75; ,2CV - ( CH2 ) o ( CHR61 ) sNR¿uCONRJJRa- ; (CH2 o(CHR61)sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; ,61, (CH2 0(0RbU) 2; 61 \)sS0 t-)62 o(CHROi)sP (CH2) o(CHROi 2R&S- ó ,51, (CH2 o (CHR ) sCg^R ; R23 es alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2 o(CHR61) sSR56; - (CH2)0(CHR0X) SNRJJRJ¾; (CH2 o(CHR61)s0C0NR: - ( CH2 ) o (CHR61 ) SNR20CONR33R82 ; (CH2 o(CHRbl) sCOOR ,- - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; (CH2 0(CHRt )sP0(0RbU)2; - (CH2)o(CHR61)3S02R62; ó (CH2 0(CHR0i) sC6H4R°; 24 R es alquilo; alquenilo; - (CH2) o (CHR61) sOR55 ; (CH2 o(CHR6i) sSR;5 ; -(CH2)0(CHR61)SNR33R34; >33D75 61, -,20, (CH2 o(CHR61)s0C0NRJJR°; - ( CH2 ) 0 ( CHR0J" ) sNR uCONR >J333RDa8"2 ; ( CH2 ) o ( CHR61 ) sCOOR57 ; - ( CH. ) 0 ( CHR61 ) sCONR58R59 ; (CH2)o(CHR61)spO(OR60)2; - (CH2) 0(CHR61) sS02R62; ó (CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R25 es H; alquilo; alquenilo; - ( CH2 ) m ( CHR61 ) sOR55 ; ( CH2 ) m ( HR61 ) SSR5S ; - ( CH2 ) m ( CHR61 ) SNR33R34 ; (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) s (CHR61) 3S02R62; ó (CH2)o(CHR61)sCsH4R8; R26 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2)m(CHR61) sOR55 ( CH2 ) m ( CHR61 ) 3SR56; - ( CH2 ) m ( CHR61 ) SNR33R34 ; (CH2)m(CHR61) SOCONR33R75; - (CH2)m (CHR61) SNR20CONR33R82 (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)sPO(ORso)2; - (CH2) s (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; ó R25 y R26, conjuntamente pueden formar: -(CH2)2_6- (CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; ó - (CH2) rNR57 (CH2) r-R27 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2) o (CHR51) SSR56; - (CH2) 0 (CHR51) SNR33R34; ( C¾ ) o ( CHR61 ) 3COOR57 ; - ( CH2 ) 0 ( CHR61 ) 3CONR58R59 ; ( CH2 ) o ( CHR61 ) sOCONR33R75 ; - ( CH2 ) 0 ( CHR61 ) SNR 0CO R33R82 (CH2)o(CHR61)3PO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)3C6H4Ra; R28 es ¦ alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2) o (CHR61) SSR56; - (CH2) 0 (CHR61) SNR33R34; (CH2)o(CHR61)s0C0NR33R75; - (CH2) o (CHR61) NR20CONR33R82; - (CH2)0(CHR61) sCOOR57; _ (CH2) o (CHR61) sCO R58R59; (CH2)o(CHR61)sP0(0R60)2; -(CH2)o(CHR61)sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R29 es alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2)o(CHR61)sSR56;' - (CH2) o (CHR61) 5NR33R34; (CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2)o(CHRsl)sC00R57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; (CH2)0(CHRS1)SPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s302R62; ó (CH2)o(CHRsl) SC6H4R8; R30 es H; alquilo; alquenilo; ó arilo-alquilo inferior; R31 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) p (CHR61) sOR55; - (CH2) P(CHR61)3NR33R34; - (CH2) p (CHR61) sOCONR33R75; (CH2)P (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2) 0 (CHR61) sCOOR57; (CH2)0'(CHR61) sCONR58R59; - (CH2) 0 (CHR61) sPO (OR60) z; (CH2)o(CHR61)sS02R62; ó -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R32 es H; alquilo inferior; o arilo-alquilo inferior; R33 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m(CHR61) sOR55; - (CH2)m(CHR61)3NR34R63; - (CH2 ) m (CHR61) sOCONR75R82; (CH2)m(CHR61) SNR20CONR8R82; - (CH2) 0 (CHR61) sCOR64; (CH2)o(CHR61)3C0NR58R59; - (CH2) 0 (CHR61) sPO (OR60) 2; (CH2)o(CHR61)sS02R62; ó - (CH2) 0 (CHR61) SC6H4R8; R34 es H; alquilo inferior; arilo o arilo-alquilo inferior; 33 34 · R y R conjuntamente pueden formar: -(CH2)2-s-; - (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó -(CH2)2NR57 (CH-) 2-; R35 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2)m(CHR61) sOR55; (CH2) m (CHR61) SNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; (CH2) m (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2) P (CHR61) 3C00R57; (CH2) P (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) P (CHR61) sPO (OR60) 2; (CH2)P(CHR61) sS02R62; ó -(CH2)p(CHR61)sCsH4R8; R36 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; (CH2) p (CHR61) SNR33R34; - (CH2) p (CHR61) sOCONR33R75; (CH2)P (CHR61) SNR20CONR33R82; - (CH2) p (CHR61) 3COOR57; (CH2) p (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) p (CHR61) sPO (OR60) 2; (CH2)p(CHR61)sS02R62; ó - (CH2) 0 (CHR61) SC6H4R8; R37 es H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo inferior; (CH2)P(CHR61) sOR55; - (CH2) p (CHR61) SNR33R34; (CH2)P(CHR61) sOC0NR33R75; - (CH2) P (CHR61) SNR20CONR33R82; (C¾) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R5S; (CH2)0(CHR61)SPO(OR60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R38 es H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo; alquenilo; (CH2) p (CHR61) 30R55; - (CH2) p (CHR61) SNR33R34; (CH2) p (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR33R82; (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR61) sCONR58R59; ' (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2) 0 (CHR61) sS02R62; ó (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R39 es H; alquilo; alquenilo; o arilo-alquilo inferior; R40 es H; alquilo; alquenilo; o arilo-alquilo inferior; R41 es H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo; alquenilo; (CH2) p(CHRbi) S0R5S; (CH2)p(CHRbl)sNRJJRJ-; (CH2 p(CHR61) 3OCONR33R75; (CH2) p (CHR ) sNR~ 2u0C,ONR ,3J3082 (CH2 o(CHRbi) 3C00RD ; - (CH2) o (CHR ) sCONR R ; (CH2 o(CHR61)sPO(OReo) 2r - (CH2) o(CHR61)sS02R52; ó (CH2 0(CHR51) sCgH^ 8; R' 42 es H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquilo; alquenilo; (CH2 p (CHR61) sOR55; - (CH2) p (CHRbi) SNR3R34; (CH2 p (CHR61)sOCOMR33R75; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR33R82; (C¾ o (CHR i)sC00Rs ; - ( CH2 ) 0 ( CHR61 ) sCONR58R59 ; (CH2 o(CHRbA)3P0(0R¾J)2 - (CH2)0(CHRS1)SS02RS2; ó (CH2 ,61, o(CHR0i)sC6H4R0; ' 43 R es H; alquilo; alquenilo; - ( CH ) m ( CHR61 ) sOR55 ; (CH2 (CHR61)SNRJ 3J3RnJ3¾; . - (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2 ^CHR61) sNR2GCO R33R32; - (CH2) 0 (CHR61) sCOOR57; (CH2 o (CHR61)sCONR58R59; (CH2)o(CHRoi)sP0(0R°'J)2.; (CH2 0(CHR ,b6i1),sS02R62; ó - (CH2) 0 (CHRS1) SC6H4R3 ; R 44 es alquilo; alquenilo; - (CH2) r (CHR61) sOR55; (C¾ (CHR51) SSR5S; - (CH2) c (CHR61) SNRJJRJ" ; (CH2 r (CHR61)sOCONR33R75i - (CH2)r(CHR61)5NR20CONR33R82; (CH2 r(CHR61)sCOOR57; - (CH2) t (CHR61) 3C0NR58R59; (CH2 C(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)r(CHRsl)sS02R62; ó (CH2 E(CHR61)SC5H4R8; R45 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) 0 (CHRbl) sOR55; (CH2)0(CHR61)SSR56; (CH2)0(CHR61)SNR33R34; (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) 0 (CHR61) SNR20CONR33R82; (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) s (CHR61) 5CONR58R59; (CH2) S (CHR61) SPO(OR60)2; - (CH2) s (CHR61) sS02R52; ó (CH2)S (CHR61)SC6H4R8; R46 es H; alquilo; alquenilo; ó - (CH2)0 (CHR61) PC6H4R8; · R47 es H; alquilo; alquenilo; ó - (CH2) 0 (CHR61) sOR55; R48 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; R49 es H; alquilo; alquenilo; - (CHR61) SC00R5 (CHR61)sCONR58R59; (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CHR61) sSOR52; ó (CHR61) SCSH4R8; R50 es H; alquilo inferior; arilo-alquilo inferior; R51 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; ( CH2 ) m ( CHR61) SSR56; - ( CH2 ) m ( CHR61 ) SNR33R34 ; (CH2)m(CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHRS1 ) SNR 0CONR33R32; (CH2) o (CHR51) sCOOR57 ; - (CH2) 0 (CHR61) 3CONR58R59; (CH2) o (CHR61)pPO(OR60) 2; - (CH2) p (CHR61) sS02R62; ó (CH2)p(CHR61)sC6H4R8; R52 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2)ra(CHR61) sOR55; (CH2) m(CHR61) SSR56; - (CH2) m(CHR61) SNR33R34; (CH2)m(CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m(CHR61) SNR20CONR33R82; . ( CH2 ) o ( CHR61 ) sCOOR57 ; - ( CH2 ) 0 ( CHR51 ) sCONR53R59 ; (CH2) o(CHR61)pPO(0R60) 2; - (CH2) p (CHR61) sS02R52; ó (CH2)P(CHR61) SC6H4R8; R53 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m(CHR51) sOR55; , (CH2)m(CHR61)sSR56; - (CH2) m (CHR61) SNR33R34; (CH2)m(CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHRS1) SNR20CONR33R82; - (C¾)o(CHR61) sCOOR57; - (CH2) 0 (CHR51) sCONR58R59; (CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; - (CH2) p (CHR61) sS02R62; ó (CH2)P(CHR61) SC6H4R8; R54 es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m(CHR61) sOR55; - (CH2)m(CHR61) SNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; - (CH2) 0 (CHR61) COOR57; (CH2)o(CHR61)sC0NR58R59; ó - (CH2) 0 (CHR61) SC6H4R8; R55 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; - (CH2) m(CHR61) 3OR57; (CH2)m(CHR61)sNR34R63; - (CH2) m(CHR61) sOCONR75R82; (CH2)m(CHR61)sNR0CONR78R82; - (CH2) 0 (CHR61) s-COR64; (CH2)0(CHR61)COOR57; ó - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; R56 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; - (CH2) m (CHR61) sOR57; (CH2)m(CHR61)3NR34R63; - (CH2) m (CHR61) sOCONR7R82; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; - (CH2) 0 (CHR61) s-COR64; ó - (CH2) o (CHR51) sCONR58R59; R57 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; R58 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo, arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; R59 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; ó R58 y R59 conjuntamente pueden formar -(CH2)2-6-; (CH2)20(CH2)2- - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH.2)2NR57(CH2)2-; R60 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo;. o arilo-alquilo inferior; R61 es alquilo; alquenilo; arilo; heteroarilo; arilo- alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; (CH2)mOR55; -(CH2)mNR3 R34; - (CH2) mOCONR7 R82; (CH2)mNR20CONR75R82; - (CH2) oC00R37; - ( C¾) GNR58R59; ó - (CH2)oPO(CORS0)2; R62 es alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; o arilo-alquilo inferior; R63 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; -COR64; -COOR57; CONR58R59; -S02R62; ó -PO(OR62)2; R34 y R63 conjuntamente pueden formar: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; .-(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) z~ í R64 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; - (CH2) p (CHR51) sOR55; - (CH2)p(CHRbl) sSRbb; - (CH2) p (CHRi) sNRJ4RJ; (CH2)P(CHRS1) sOCONR5R82; - (CH2) p (CHR61) SNR20CONR78R82; ' R65 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; -COR57; -COOR57; ó -CONR58R59; R6S es H; , alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo-alquilo inferior; ó -CONR58R59; m es 2-4; o es 0-4; p es 1-4; q es 0-2; r es 1 ó 2; s es 0 ó 1; Z es una cadena de n residuos de -aminoácidos, n siendo el número entero 12, 14 ó 18 y las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena contándose a partir del aminoácido N-terminal, por lo que estos residuos de aminoácidos, según su posición en las cadenas, son Gly; NMeGly, Pro o Pip; o bien de la fórmula -A-CO-, o de la fórmula -B-CO-, o de uno de los tipos siguientes: C: -NR20CH (R72) CO-; D: -NR20CH(R73) CO-; E: -NR2QCH(R74) CO-; F: -NR20CH(R84)CO-; y H: -NR20-CH (CO-) - (CH2) 4-7-CH (CO-) -NR20-; -NR20-CH(CO-) - (CH2)PSS (CH2) p-CH (CO-) -NR20-; -NR20-CH (CO-) - (- (CH2)pNR20CO (CH2) p-CH (CO-) -NR20-; y -NR20-CH (CO- ) - (- (CH2) PNR20CONR20 (CH2) p-CH (CO- ) -NR20--NR85CH2CO~; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2) p (CHR61) sOR75; - (CH2) p (CHR61) SSR75; (CH2) p (CHR61) SNR3R34; - (CH2) p (CHR51) sOCONR33R75; (CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; . - (CH2) 0 (CHR61) sCOOR57 ; (CH2)pCONR58R59; - (CH2) pPO (OR62) 2; - (CH2) pS02R52 ; c (CH2) o-C6R67R68R69R70R76; H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)p(CHR51)sOR85; Ó - (CH2) p (CHR61) SSR85; - (CH2)0R77; - (CH2 ) r0 (CH2) 0R7? - (CH2) rS (CH2) 0R77 ~(CH2)rNR20(CH2)oR77;- - (CH2)PNR78R79; - (.CH2) pNR77R80; (CH2) PC (=NR80) NR7SR79; - (CH2) pC (=NOR50) NR78R79; (CH2) PC (=NNR78R79) NR8R79; - ( CH2) PNR80C (=NR80) NR8R79; {CH2)PN=C( R78R80)NR7V°; - (CH2 ) PCSH4NR78R79 ; (CH2) PCSH4NR77R80; - (CH2 ) pC6H4C (=NRS0) NR78R79; (CH2) PC6H4C (=NOR50) NR78R79; (CH2) PC5H4C (=NNR73R79) NR78R79; (CH2) PC6H4NR80C (=NR80) R78R79; (CH2) PC6H4N=C (NR78R80) NR79R80; - (CH2) r0 (CH2) mNR78R79; (CH2) r0 (CH2) mNR77R80; - (CH2) rO (CH2) pC (=NR80) NR78R79; (CH2) rO (CH2) pC (=NOR50) NR3R79; (CH2) rO (CH2) pC (=NNR78R79) NR"'aR79 (CH2) rO (CH2)mNR80C (=NR80) NR78R79; (CH2) cO (CH2)mN=C (NR8R30) NR79R80; (CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; (C¾) rO (CH2) PC6H4C (=NR80) R78R79; (CH2) rO (CH2) PC6H4C (=NOR50) NR78R79; (CH2) rO (CH2) PC6H4C (=NNR78R79) NR78R79; (CH2) rO (CH2) PC6H4NR80C (=NR80) NR7SR79; (CH2)rS(CH2)mNR78R79; - (CH2) rS (CH2)mNR77R80; (CH2) rS (CH2) pC (=NR80) NR78R79; (CH2) rS (CH2) PC (=NOR50) NR78R79; (CH2) rS <CH2) PC (=NNR78R79) NR78R79; (CH2) rS (CH2 ) mNR80C (=NR80 ) NR78R79 ; (CH2) rS (CH2) mN=C (NR78R80) NR79R80; (CH2) rS (CH2) PC6H4CNR78R79 ; (CH2) rS (CH2) PC6H4C (=NR80) NR78R79 ; (CH2) rS (CH2) PC6H4C (= OR50) NR78R79; (CH2) rS (C¾) PCSH4C (=N R78R79 ) NR78R79 ; (CH2) rS (CH2) PC6H4NR80C (= R80) NR78R79; - (CH2) PNR80COR64 ; (CH2)PNR80COR77/ - (CH2)pNR80CONR78R79; (CH2)pC6H4NR80CONR78R79; ó - (CH2) pNR20CO- [ (CH2) U-X] t-CH en donde X es -O-; -NR20-; ó -S-; u es 1-3, y t eí 1-6; alquilo inferior; alquenilo inferior; o arilo-alquilo inferior; R75 conjuntamente pueden formar: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2-; 82 R con uncai tente pueden formar: -(CH2)2-6~ (CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; s H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo-alquilo inferior; -(CH2)0OR72; - (CH2) 0SR72; - (CH2)0NR33R34; - (CH2) o0C0NR33R75; - (CH2) oNR20CONR33R82; - (CH2)oC00R75; -(CH2)oC0NR58R59; - (CH2) 0P0 (OR60) 2; (CH2)PS02R62; ó -(CH2)oC0R64; s -CSRS7R68R69R70R75; o un grupo heteroarilo de una de las fórmulas ??? H46 H47 H48 H49 R78 es H; alquilo inferior; arilo; o arilo-alaui inferior; R78 y R82, conjuntamente, pueden formar: -(CH2)2-s- (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 {CH; ) 2- ; R79 es H; alquilo . inferior; arilo; o arilo-alqu inferior; o R78 y R79, conjuntamente pueden ser -(0?2)2_d-; (CH2)20(CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; R80 es H; o alquilo inferior; R81 es H; alquilo inferior; o arilo-alquilo inferior R82 es H; alquilo inferior; arilo; heteroarilo; arilo-alquilo inferior; R R conj ntamente, pueden formar: -(CH2)2_e-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R83 es H; alquilo inferior; arilo; ó -NR78R79; R84 es -(CH2)m(CHR6i)sOH; - (CH2) pCOOR80; (CH2)m(CHR6i)sSH; - (CH2) pCONR73R79; - (CH2) PNR80CONR78R7 - (CH2)pC6H4CONR78R79; Ó - (CH2) pCsH4NR80CONR78R79; R85 es ' alquilo inferior; o alquenilo inferior; R86 es R74; -(CH2)0R77; - (CH2) 0-CHR33R75; ó - [ (CH2) U-X' ] (CH2) VNR78R79; ó - [ (CH2) U-X' ] t- (C¾) V"C (=NR80) NR78R79 donde X es -O-, -NF "°- ; -S-; ó -OCOO-, u es 1-3, t es 1-6, y v es 1-3; a condición que en dicha cuando de n residuos de a- aminoácidos Z - si n es 12, los residuos de aminoácidos en posiciones 1 a 12 son: - Pl: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; - P2 : de tipo E, o de tipo F o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P3: o de tipo E, o de tipo F; - P4 : de tipo C, o · de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly o NMeGly; - P5 : de tipo E, o de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, de la fórmula -A-CO- o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P6: de tipo E, o de tipo F, o de la fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly o NMeGly; - P7: de tipo C, o de tipo E o de tipo F; - P8 : de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro o Pip; - P9: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGly; -PIO: de tipo D, o de tipo C o el residuo es Pro o Pip; 25C -Pll: de tipo E o de tipo 7 o el residuo es Gly o NMeGly; y -P12: de tipo C, o de tipo D o de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; o -P4 y P9 y/o P2 y Pll, con untamente, pueden formar un grupo de tipo H; en P4, P6, P9 son también posibles D-isómeros; y - si n es 14, los residuos de aminoácido en posición 1 a 14 son: - Pl: de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGly o Pro o Pip; - P2 : de tipo E, o de tipo F, o de tipo I, o de tipo D; - P3: de tipo E, o de tipo F, o de tipo D, o de tipo C, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P4: de tipo D, o de tipo C o de tipo F, o de tipo E; . - P5: de tipo E, o de tipo F, o de tipo C o de tipo I; - P6: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P7 : de tipo C, o de tipo D, o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P8: de tipo E, o de tipo F, o de fórmula B-CO- o de tipo I, o de tipo D, o el residuo es Pro o Pip; - P9: de tipo F, o de tipo E, o de tipo Ir o de tipo D, o el residuo es Pro o Pip; -PIO: de tipo F, o de tipo D, o de tipo C; -Pll: de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, o de tipo E, o el residuo es Pro o Pip; -P12: de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F; -P13: de tipo F, o de tipo E, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; y -P14: o de tipo F o de tipo E o de tipo C; o - P2 y P13 y/o P4 y Pll, conjuntamente, pueden formar un grupo del tipo H; en P4, P7, P8 y Pll, D-isómeros son posibles; condición además que - el residuo de aminoácido en Pl sea Gly o NMeGly o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P2 sea del tipo F o del tipo I; y/o - el residuo de aminoácido en P3 sea del tipo F, o sea Gly, NMeGly, Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea del tipo F; y/o - el- residuo de aminoácido en P5 es del tipo C o del tipo F o del tipo I; y/o - el residuo de aminoácido en P6 es del tipo C, o del tipo D, o sea Gly o NMeGly; y/o - el residuo de aminoácido en P7 es del tipo C o del tipo D, o sea Pro, Pip o NMeGly; y/o - el residuo de aminoácido en P8 es del tipo I o del "tipo D, o sea Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P9 es del tipo F o del tipo I, o sea Pip; y/o - el residuo de aminoácido en PIO es del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en Pll es del tipo C, o sea Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P12 es del tipo C o del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P13 es del tipo F, o sea Gly, NMeGly o Pip; y/o - P2 y P3, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; y/o - P4 y Pll, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea un D-isómero; y/o - el residuo de aminoácido en Pll sea un D-isómero; y i n es 18, los residuos de aminoácidos en posiciones 1 a son: - Pl: de tipo D, o de tipo E, o de tipo C, o de tipo F; - P2 : de tipo E, o de tipo F, o de tipo D; - P3: del tipo C, o de tipo D; - P4: del tipo E, o del tipo D, o del tipo F; - P5: del tipo D, o del tipo C, o del tipo E; - P6: del tipo C, o del tipo E, o del tipo F; - P7: del tipo C, o del tipo D, o del tipo E o del tipo F; - P8: del tipo F, o del tipo E, o el residuo es Gly, o NMeGly; - P9: del tipo C, o del tipo D, o del tipo F; -PIO: del tipo C, o del tipo E, o de fórmula -A-CO-, o el residuc es Pro o Pip; -Pll: del tipo C, o del tipo E, o de fórmula -B-CO-, o el residuc es Gly, NMeGly, Pro o Pip; -P12: del tipo D, o del tipo C, o del tipo F; -P13: del tipo E, o del tipo F, o el residuo es Gly o NMeGly; -P14: del tipo C, o del tipo D, o del tipo F; -P15: del tipo E, o del tipo F; -P16: del tipo D, o del tipo E, o del tipo F; -P17: del tipo E, o del tipo Fiy -P18: del tipo C, o del tipo D, o del tipo E , o del tipo F; o P4 y P17 y/o P6 y P15, y/o P8 y P13, conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; en PIO, Pll, y P12 son también posibles D-isómeros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Compuestos de conformidad con la reivindicación donde I templado es otro que un grupo de la fórmula (a3); R74 es otro que - (CH2) PNR20CO- [ (CH2) Ü-X] t-CH3; n es 12 ó 14; y si n es 12, los residuos de aminoácidos en posiciones 1 a 12 son: - Pl: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; - P2: de tipo E, o de tipo F o el residuo es Gly; - P3: o de tipo E, o de tipo F; - P4: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F; - P5: de tipo E, o de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, o el residuo es Gly; c Pro; - P6: de tipo E, o de ' tipo F, o de la fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly; - P7: de tipo C, o de tipo E o de tipo F; - P8: de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro; - P9: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F; -PIO: de tipo D, o de tipo C o el residuo es Pro; -Pll: de tipo E o de tipo F o el residuo es Gly; y -P12: . de tipo C, o de tipo D o de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Pro; o -P4 y P9 y/o P2 y Pll, conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; en ?ß también son posibles D-isómeros; y - si n es 14, los residuos de aminoácido en posición 1 a 14 son: - l de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F; - P2 de tipo E, o de tipo F; - P3 de tipo E, o de tipo F; - P4 de tipo D, o de tipo C o de tipo F; - P5 de tipo E, o de tipo F; - P6 de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; - P7 de tipo C, o de tipo D, o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly o Pro; - P8 de tipo E, o de tipo F, o de fórmula B-CO; - P9 de tipo F, o de tipo E; -PIO de tipo F, o de tipo, D, o de tipo C; -Pll de tipo D, o de tipo C, o de tipo F; -P12 de tipo C, o de tipo D, o de tipo E; -P13 de tipo F, "o de tipo E; y - -P14 o de tipo F o de tipo E; o - P2 y P13 y/o P4 y Pll, conjuntamente, pueden formar un grupo del tipo H; en P7, D-isómeros son posibles; a condición además que - el residuo de aminoácido en P2 sea de tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P3 sea del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea del tipo F, y/o - el residuo de aminoácido en P5 sea del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P6 es del tipo C, o del tipo D; y/o - el residuo de aminoácido en P7 es del tipo C o del tipo D, o sea Pro; y/o - el residuo de aminoácido en P9 es del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en PIO es del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en Pll es del tipo C; y/o - el residuo de aminoácido en P12 es del tipo C; y/o - el residuo de aminoácido en P13 es del tipo F; y/o - P2 y P3, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; y/o - P4 y Pll, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde es un grupo de la fórmula (al) o (a2) . Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, en donde A es un grupo de una de las fórmulas Al a A69 R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior);. -(CH2)mSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; R33 y R34 forman conjuntamente: (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (c¾) 2s (c¾) 2~; ó (CH2)2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- ; (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; e donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 ,(en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (C¾)2-; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) QN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es ?; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qCeH4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R3 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)mSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2)mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: (C¾)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2- r en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó ~(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (C ¾)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (C¾) 0N (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pCOOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R39 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2) 2-6-; - (CH2) 20 (C¾) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02Ro2 (en donde R°2 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qCsH4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R4 es H; alquilo " inferior; alquenilo inferior; (CH2)m0R35 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)mSR3° (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde. R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (CH2) 2- ó (CH2)2 R57(CH2)2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) FFINR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R8Z es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) z~ ; -(CH2)2S (CH2)2-; ° -(CH2}2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) OC0 R5SR 3 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R53 y R39 forman conjuntamente: -(CH2)2-5-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2 ~ ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 . es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC5H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R5 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)CSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) CNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2-6- -(CH2)-20(CH2)--; - (CH2) 2S (CH2) 2-! ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2- . en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0OCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(C¾)2-; R57 es en donde H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo; alquenilo; arilo y arilo-alquilo inferior, heteroarilo-alquilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0CONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R39 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Rso es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo ' inferior) ; ó - (CH2)qC6HR8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) : R6 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (c¾) 2s (c¾) 2-; ó (CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (C¾)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_S-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó ~(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) QN (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0CONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (C¾) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R52 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R7 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)qOR55 (en .donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)qSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) qNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)pOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; ~ (CH2) 20 (CH2) 2-; (CH2)2S (CH2)2~; ó - (CH2) 2NR57(CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) qNR20CONR3R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R8Z forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) qN (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCOOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) qCONR5sR59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2~; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) rP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR36 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente:. -(CH2)2_6-; ~ (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0OCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; . -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (C¾) 2NR57 (C¾) 2-; en donde R75 es H; -o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: (CH2)2-6- -(CH2)20(CH2)2-; - (c¾) 2s (c¾) 2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 ' es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R53 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-;~ ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (.C¾) oP0 (OR50) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0SO2R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R3 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; , R9 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R5c es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) QNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(•CH2)2_6-; -(CH2)20(C¾)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2)2NR57(CH2)2~; en donde R57 es H; o alquile inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; _ (CH2) 20 (CH2) 2- ; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) aN (R20) COR64 (en donde es R2Ü es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COMR8RD9 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R39 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2~ ; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde Rs0 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R52 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qCsH4R8 (en donde Rs es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R10 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R5D (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR5° (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) D R3R34 (en donde R33 es alquilo inferior; c alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó (.CH2) NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo' inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) QN (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0CONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y. R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62. es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alguenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R11 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)mSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; Ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2~r' en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_5-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR54 (en donde: R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58RS (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-· en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R12 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)mSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2~; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64 (en donde es R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCOOR57 (en don-de R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) cCONR53R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; ~ (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) rP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0S02Rd2 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R13 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)q0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)qSR5° (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) q R33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente: (CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (C¾) ,-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)pOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: ~(CH2)2-6-;" - (CH2) 20 (CH2) 2- ; -(CH2)2S (CH2)2~; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R51 es H; o alquilo inferior); - (CH2) QNR20CONR3R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó 32 y R82 forman con untamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) :-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) qN (R20) COR64 (en donde: P20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rCOOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) qCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) ; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) rP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) cS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC5H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R14 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)raSR56 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; Ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mOCONR33R75 (en donde R33 es tí; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2- -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conj ntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR54 (en donde es R20 es H; alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R53 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R15 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) GNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 conjuntamente forman: -(CH2)2-6-; -'(CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82- forman conjuntamente: -(CH2)2-6~; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR54 (en donde: R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); particularmente favorecidos son - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; -(CH2)oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) qCsH4R8 (en donde R8 es H; F Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R16 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: (CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2)2-; Ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (CH2)2- ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior;. R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman con untamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) CN (R20) COR64 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R54 es alquilo inferior o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; ó alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; o alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H: o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; y R17 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)qOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)qSR5ci (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) qNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente -(CH2)2-6- - (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó (CH2) 2NR57 (CH?) 2~r en donde R57 es H; o alquilo inferior) ; - (CH2) qOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: - (CH2) 2-6-/' . - (CH2) 20 (CH2) 2~ ~ (CH2)2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2 R57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2 ) qNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; Rj es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2MR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) qN (R20) COR54 (en donde: R20 es H; ó alquilo inferior; R es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) rCOOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; ó alquenilo inferior); - (CH2) qCONR55R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) rP0 (ORS0) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) rS02R62 (en donde R52 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó (CH2)qC6H4R8 (en donde RB es H; F; Cl; CF3; alquile inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . Compuestos de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, en donde A es un grupo de las fórmulas ?5 (con R-siendo H) ; A8; A22; A25; A38 (con R2 siendo H) ; A42; y A50. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, en donde A es un grupo de la fórmula en donde R20 es H o alquilo inferior; y R54 es alquilo; alquenilo; - [ (CH2) U-X] t-CH3, en donde X es -0-; -NR20-; -S-; u = 1-3, t ·= 1-6, arilo; arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6 en donde R64 es n-hexilo; n-heptilo 4- (fenil) bencilo; difenilmetilo, 3-amino-propilo; 5-amino-pentilo; metilo; etilo; isopropilo; isobutilo; n-propilo; ciclohexilo; ciclohexilmetilo; n-butilo; fenilo; bencilo; (3-indolil ) metilo; 2- (3-indolil) etilo; (4-fenil) fenilo; n-nonilo; CH3-OCH2CH2-OCH2- ó -CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, en donde A es un grupo de una de las fórmulas A70 a A104; R20 es H; o alquilo inferior; R18 es alquilo inferior; R19 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)pOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)PSR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) PNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; o R33 y R34 conjuntamente son -(CH2)2_g-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) POCONR3R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2) 2-6-; - (CH2) 2 (CH2) 2~; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H: o alquilo inferior); - (CH2) PNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; o R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2- ; ~ (CH2) 2S (CH2) 2; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde RS7 es H; o alquilo inferior); - (CH2) PN (R20) COR64 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R°4 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; (CH2)pCOOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); (CH2) pCONR58R59 (en donde R53 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; o alquilo inferior; o R58 y R59 forman conjuntamente: (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (c¾) 2s (c¾) 2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oPO (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) pS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); o (CH2)oC6¾R3 (en donde R8 es H; Fr Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R21 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(C¾)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman con untamente -(CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó ( 2H2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó- R33 y R75 forman conjuntamente:' -(CH2)2-s-; -(CH2)20(CH2)2- -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20C0NR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); -(CH2)oN(R20)C0R64 (en donde: R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; ó alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH ) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó (CH2)qC5H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R22 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en dond.3 R55 ' es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) CNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2- - (CH2) 2s (CH2) 2-; ó (CH2)2NR57 (CH2) 2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 con untamente forman: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2~; -. (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20C0NR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente :"- (CH2) 2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (C¾) oN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; ó alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 "(en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; ? alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R23 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)0OR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O'(CH2)2-; -(CH2)2S (CH2)2-; Ó (CH2)2NR57(CH2)2-; . en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0OCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; ~(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó (CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); -(CH2)oN(R20)C0R64 (en donde es R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); particularmente favorecidos son alquilo inferior NR20CO (R20=H; "> alquilo inferior) ; siendo particularmente favorecido - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR5SR59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2 ) 2-; ó - (CH2) 2 R57 (CH2) 2- e donde R57 es H; ó alquilo inferior) - (CH2) 0P0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02Ro2 (en donde R52 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R24 es alquilo inferior; alqúenilo inferior; - (CH2) o0R5D (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR36 (en donde R36 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferi-or; o .alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R3j y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 'ó (CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_5-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; -o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-S-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R5 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR64 (en donde: R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; particularmente favorecidos son alquilo inferior NR2CCO (R20=H; o alquilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman con untamente: -(CH2)2-6_ -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~¡ en donde R57 es H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (ORS0) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; -(CH2)oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R25 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; R34 es H; o alquilo inferior; R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6~/ ~ (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (·¾) mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y RB2 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-} -(CH2)2S (CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64 (en donde es R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R2° es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) fflNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; R34 es H; o alquile inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; _ (CH2)20(CH2)2- -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)raOCONR33R75 (en donde Rj3 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_S-; - (C¾) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2 ) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)mN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R53 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; ~(CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2~ ; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0S02R52 (en, donde R°2 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó - (CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; o alternativamente, R25 y R26 conjuntamente pueden ser - (CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; - (CH2) 2s (CH2) 2-; ó (CH2)2NR34(CH2)2-; R27 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SRa6 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: (CH2)2-5-; - (CH2)20(CH2)2-; - (C¾) 2S (CH2) 2-; ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0OCONR33R75 (en donde R33; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman con untamente -(CH2}2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2- ; (CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20C0NR33R82 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R es H; o alquilo inferior; ó R y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H: o alquilo inferior); - (CH2) 0N (R20) COR64 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R54 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0CONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, ó alquilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; o R y R (en donde R es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y - R59 forman conjuntamente: (CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2~; - (CH2) 2S (CH2) 2; Ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2~r en donde R57 es H; o alquilo inferior) ; - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R50 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2 ) 0S02R62 (en donde R62; alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) qC6H4R8 (en donde R8 es .H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R28 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R5b (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR3R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6~; -(CH2)2OÍCH2)2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; 'ó (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)o0C0NR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6_; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(C¾)2S (CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2~; en donde. R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oNR20C0NR33R82 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_e-; _ (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2)2-; -ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H: o alquilo inferior); - (CH2) QN (R20) COR64 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (C¾) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o ' alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, ó alquilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R5S (en donde R58 forman con untamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (C¾) 2; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior;' o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62; alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; ó (CH2)qG6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R29 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); -(CH2)0SR56 (en donde R56 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: - (CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(C¾)2S(CH2)2-; Ó (CH2)2NR57(CH2)2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)o0C0NR33R75 (en donde R33; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente -(CH2)2_6-; ~ (CH2) 20 (CH2) 2-; (CH2)2S (CH2)2- ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) D (R20) CONR33R82 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H: o alquilo inferior); - (CH2) QN (R20) COR64 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R54 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; particularmente favorecidos son alquilo inferior NR20CO (R0=H; o alquilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0CONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, ó alquilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) 0R0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; -(CH2)oS02R62 (en donde R62; alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (C¾) qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . Compuestos ' de conformidad con la reivindicación 8, en donde R23, R24 y R29 son -NR20-CO-alquilo inferior, en donde R20 es H; o alquilo inferior. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en' donde A es un grupo de las fórmulas ?74 (con R22 siendo H) ; A75; A76; A77 (con R22 siendo H) ; A78; y A79. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde B es un grupo de la fórmula -NR20CH (71) - o un enantiómero de uno de los grupos A5 (con R2 siendo H) ; A8; A22; A25; A38 (con R2 siendo H) ; A42; A47; y A50. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, en donde B-CO es Ala; Arg; Asn; Cys; Gln; Gly; His; lie; Leu; Lys; Met; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Cit; Orn; tBuA; " Sar; t-BuG; 4AmPhe; 3AmPhe; 2AmPhe; Phe (mC (NH2) =NH; Phe (pC (NH2) =NH; Phe (mNHC (NH2) =NH; Phe (pNHC (NH2)=NH; Phg; Cha; Cal; C5al; Nle; 2-Nal; 1- Na.l; 4C1-Phe; 3C1-Phe; 2C1-Phe; 3,4Cl2Phe; 4F-Phe; 3F- Phe, 2F-Phe; Tic; Thi; Tza; Mso; AcLys; Dpr; A2Bu; Dbu; Abu; Aha; Aib; Y(Bzl); Bip; S(Bzl); T(Bzl); hCha; hCys; hSer, hArg; hPhe; Bpa; Pip; OctG; ePhe; MeNle; MeAla; Melle; MeVal; o MeLeu. 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, en donde B es un grupo que tiene una configuración (L) de la fórmula ?8" en donde R20 es H; o alquilo inferior; y R64 es alquilo; alquenilo; - [ (CH2) U-X] t-CH3 , en donde X es ~0-, -NR20-, -S-; u = 1-3, t = 1-6; arilo, arilo-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, en donde R64 es n-hexilo; n-heptilo; 4- (fenil) bencilo; difenilmetilo, 3-amino-propilo 5-amino-pentilo; metilo; etilo; isopropilo; isobutilo; n-propilo; ciclohexilo; ciclohexilmetilo; n-butilo; fenilo; bencilo; (3-indolil)metilo; 2- (3-indolil) etilo; (4- fenil) fenilo; n-nonilo; CH3-0CH2CH2-0CH2- ó . CH3- (OCH2CH2)2-OCH2-. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde I templado , es un grupo de fórmula (bl) ó (1) ; R1 es H; o alquilo inferior; R20 es H; o alquilo inferior; R30 es H; o metilo; R31 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)o0R55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0NR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6"~; - (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2~! en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) pOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente -(CH2)2.6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en ' donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) PNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R33 es ?·; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2_S-; - (CH2) 20 (CH2> 2- ; -(CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H: o alquilo inferior); - (CH2) P (R20) COR64 (en donde R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR8R59 (en donde R58 es. alquilo inferior, ó alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior) ; - (CH2) oP0 (OR50) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); ó - (CH2) rC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; especialmente preferido es el -CH2CONR58R59 (en donde R58 es H; alquilo inferior; y R59 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; R32 es H; o metilo; R33 es alquilo inferior; alquenilo inferior; -(CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2 ) rr.lNR34R63 ' (en donde R34 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R53 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R°3 forman conjuntamente: ~(CH2)2-s-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó ~ (CH2 ) 2NR57 (CH2 ) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2)mOCONR75R82 (en donde R75 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R75 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR78R32 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R78 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R'B y R82 forman con untamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S (CH2)2-; ó -{CH2)2NR3'(CH2)2-; en donde Rs/ es H; o alquilo inferior); - (C¾) mN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2-; en donde R57 es H; ó alquilo inferior) ; R34 es H; o alquilo inferior; R35 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)mOR55 (en donde R55 es alquilo; o alquenilo inferior); - (CH2) mNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; R34 es H; o alquilo inferior; R33 y R34 forman con untamente: -(CH2)2_S-; - (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; 6 - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- ; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) z-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); MCH2)mNR20CONR3R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó Rj3 y R82 forman conjuntamente: ~(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2)2NR57 (CH2)2~ en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; o- alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) 0COOR57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oCONR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(C¾)2-6-; - (C¾) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; ó alquilo inferior) ; R36 es alquilo inferior; alquenilo inferior; ó arilo-alquilo inferior; R37 es H: alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)pOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) PNR33R34 (en donde R33 es alquilo inferior; o. alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; o R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) mOCONR33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman con untamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o ¦ alquilo inferior); - (CH2) mNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6- - (CH2) 20 (CH2) 2-; -(CH2)2S (CH2) 2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) PN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 · y R59 forman conjuntamente: -(CH2) 2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) i~ ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; en donde R57 es H; ó alquilo inferior); - (CH2) 0P0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; o -(CH2)qC6H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R38 es H: alquilo inferior; alquenilo inferior; (CH2)pOR55 (en donde R55 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) PNR33R34 (en' donde R33 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; R34 es H; o alquilo inferior; o R33 y R34 forman conjuntamente: -(CH2)2-6_ -(CH2)20(CH2)2-; -(C¾)2S(CH2)2-; ó - (CH2) 2NR57 (C¾) 2- ; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) pOCO R33R75 (en donde R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo Inferior; R75 es alquilo inferior; ó R33 y R75 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó - (CH2) 2NR57 (CH2) 2- en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) PNR20CONR33R82 (en donde R20 es H; ó alquilo inferior; R33 es H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R82 es H; o alquilo inferior; ó R33 y R82 forman conjuntamente: -(CH2)2-6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ó -(CH2)2NR57(CH2)2-; en donde R57 es H; o alquilo inferior); - (CH2) PN (R20) COR64 (en donde: R20 es H; o alquilo inferior; R64 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC00R57 (en donde R57 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oC0NR58R59 (en donde R58 es alquilo inferior, o alquenilo inferior; y R59 es H; alquilo inferior; ó R58 y R59 forman conjuntamente: -(CH2)2_6-; - (CH2) 20 (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2- ; ó -(CH2)2NR57 (CH2)2~; en donde R57 es H; ó alquilo inferior); - (CH2) oP0 (OR60) 2 (en donde R60 es alquilo inferior; o alquenilo inferior); - (CH2) oS02R62 (en donde R62 es alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; o - (CH2)qC5H4R8 (en donde R8 es H; F; Cl; CF3; alquilo inferior; alquenilo inferior; o alcoxi inferior) . 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 15, en donde R1 es H; R20 es H; R30 es H;.R31 es carboximetilo; o alcoxicarbonilmetilo inferior; R32 es H; R35 es metilo; R36 es metoxi; R37 es H y R38 es H. Compuestas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 12 y los residuos de -aminoácidos en posiciones 1 a 12 en la cadena Z son: - Pl: de tipo C o de tipo D o de tipo E o el residuo es Pro o Pip; - P2 : de tipo ?, o de tipo F o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P3 : o de tipo E, o de tipo F; - P4: de tipo C, o - de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly o NMeGly; - P5: de tipo E, c de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P6: de' tipo E, o de tipo F, o de la fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly o NMeGly; - P7: de tipo E, o de tipo F; - P8: de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro o Pip; --PS: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly ó NMeGly; -PIO: de tipo D, o de tipo C o el residuo es Pro o Pip; -Pll: de tipo E o de tipo F o el residuo es Gly o NMeGly; y -P12: de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Pro o Pip; o -P4 y 9, conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; en P4, P6, P9 son también posibles D-isomeros . .Compuestos de conformidad con la reivindicación 17, en donde los residuos de -aminoácidos en posiciones 1 a 12 de la cadena Z son: - Pl: Tyr; - P2: Arg, Gly - P3: Cit; - P4: Val, Phe, Gly, lie, Thr, Gln, Cys; - P5: Arg; - P6: Arg DArg; - P7: Arg; - P8: Trp, 2-Nal; - P9: Val, Phe, Gly, "lie, Thr, Gln, Cys; - PIO: Tyr; - Pll: Cit, Gly; y - P12 Lys; o - Cys en P4 y P9 forman puente disulfuro. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 14 y los residuos de a-aminoácidos en posiciones 1 a 14 de la cadena Z son: - Pl: de tipo C, o de tipo D, o de tipo E, o de tipo F, o el residuo :s Gly o NMeGly o Pip o Pro; - P2: da tipo E, o de tipo "D, o de tipo F - P3: de tipo E, o de tipo F, o de tipo D, o de tipo C, o el residuo es Pro o Pip; - P4: de tipo D, o de tipo C o de tipo F; - P5: de tipo E, o de tipo F, o de tipo I; - P6: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P7: de tipo C, o de tipo D, o de fórmula -A-C0-, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; - P8: de tipo E, o de tipo F, o de tipo D, o de tipo I, o el residuo es Pro o Pip; - P9: de tipo F, o de tipo E, o de tipo I, o el residuo es Pro o Pip; -PIO: de tipo F, o de tipo D, o de tipo C; -Pll: de tipo D, o de tipo C, o de tipo F, o de tipo E; -P12: de tipo C, o de tipo D, o de tipo F; -P13: de tipo F, o de tipo E, o de tipo D, o de tipo C, o de tipo I, o el residuo es Gly o NMeGly; y -P14: o de tipo F o de tipo E o de tipo C; o - P2 y P13 y/o P4 y Pll, con untamente, pueden formar un grupo del tipo H; en P4, P7, P8 o Pll, D-isómeros son posibles; condición además que - el residuo de aminoácido en Pl sea Gly o NMeGly o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P2 sea del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P3 sea del tipo F, o sea Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P5 es del tipo F o del tipo I; y/o - el residuo de aminoácido en P6 es del tipo C, o del tipo D, o sea NMeGly o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P7 es del tipo C o del tipo D, o sea NMeGly, Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P8 es del tipo D o del tipo I, o sea Pro o Pip; y/o - el residuo de aminoácido en P9 es del tipo F o del tipo I, o sea Pip; y/o - el residuo de aminoácido en PIO es del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en Pll es del tipo C; y/o - el residuo de aminoácido en P12 es del tipo C o del tipo F; y/o - el residuo de aminoácido en P13 es del tipo F, o sea Gly, NMeGly; y/o - P4 y Pll, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea un D-isómero; y/o - el residuo de aminoácido en Pll sea un D-isómero. .Compuestos de conformidad con la reivindicación 19, en donde n es 14 y los residuos de -aminoácido en posiciones 1 a 14 son: - Pl: Tyr, Gln, Arg, His, lie, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip; - P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla; - P3: Cit, Arg, His, lie, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val, 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr; - P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu; - P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G; - P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala; - P7: DPro, Pro, Gly, Val; - P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, Isorn, (Xm)G, Cit, His, IpegDab, DPro; - P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro; - PIO: 2-Nal, Trp, Tyr; - Pll: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg; - P12: Tyr, Cit; - P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, -Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; y - P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK; a condición que: - el residuo de aminoácido en Pl sea Pip o Gly; y/o - el residuo de aminoácido en P3 sea Glu, Asn, Asp, Thr, ó Gln; y/o - el residuo de aminoácido en P4 sea Cys, Ser, ó Glu; y/o - el residuo de aminoácido en P5 sea Ser o (EA)G; y/o - el residuo de aminoácido en P6 sea Phe, Val o Ala; y/o - el residuo de aminoácido en P7 sea Val, Pro, ó °Pro; y/o - el residuo de aminoácido en P8 sea Tyr, Trp, 4F-Phe, 4-PyrAla, (Im)G, His o DPro; y/o - el residuo de aminoácido en P9 sea (EA)G; y/o - el aminoácido en Pll sea Val o t-BuG; y/o - el residuo de aminoácido en P12 sea Tyr ó Cit; y/o - el residuo de aminoácido en P13 sea Glu, Gln, Asp, Asn, Ser, Thr, Cys, ó NMeGly; y/o - Cys en P4 y Pll forman un puente de disulfuro; y/o - Glu en P4 y Dab en Pll forman un puente de lactama; y/o - Dab en P4 y Glu en Pll forman un puente de lactama. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 16, en donde n es 18 y los residuos de -aminoácidos en posiciones 1 a 18 son: - Pl: de tipo D, o de tipo E; - P2 de tipo E, o de tipo F; - P3 de tipo C, o de tipo D; - P4 de tipo E, o de tipo F; - P5 de tipo D, o de tipo E; - P6 de tipo É, o de tipo F; - P7 de tipo E, o de tipo F; - P8 de tipo E, o de tipo F, o el residuo es Gly o NMeGly; - P9: de tipo D; -P10: de tipo E; o de fórmula -A1-A69-C0-, o el residuo es Pro o Pip; -Pll: de tipo E, o de fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly, NMeGly, Pro o Pip; -P12: de tipo D; -P13: de tipo F, o de tipo E, o el residuo es Gly o NMeGly; -P14 o de tipo C, o de tipo D; -P15 de tipo E, o de tipo F; -P16 de tipo E o de tipo F; -P17 de tipo E, o de tipo F; y -P18 de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F; o P4 y P17 y/o P6 y P15 y/o P8 y P13, conjuntamente, forman un grupo del tipo H; en PIO, Pll y P12 D-isómeros son también posibles. Compuestos ce conformidad con la reivindicación 21, en donde n 18 y los residuos de -aminoácidos en posiciones 1 a 18 son: — Pl. Arg; - P2: Arg; - P3: 2-Nal, Trp, Tyr; - P4: Cys; - P5: Tyr - P6: Cit, Gln, Arg; - P7 : Lys; - P8: Cysr Gly; - P9: Tyr; - PIO: Lys, DLys, DPro; - Pll: Gly, Pro, DPro; - P12: Tyr; - P13: Cys, Gly; - P14: Tyr; - P15: Arg; - P16: Cit, Thr, Lys; - P17: Cys; y - P18 : Arg; o - Cys en P4 y P17 y/o en P8 y P13 forman un puente disulfuro . Un compuesto de fórmula I de conformidad con 1 reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, s 14 y los residuos de aminoácido en posiciones — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4 : Phe; - P5: Arg; - P6: Val; - P7: DPro; - P8: Arg - P9: Arg - PIO: 2-Nal - Pll: Val; - P12: Tyr; - P13: Cit; Y — P14: Lys . ün compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde, el templado es DPro-LPro, es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Phe; - P5: Arg; ?ß: Val; ?7: Pro; ?8: Arg; ?9: Arg; - PIO: 2-Nal Pll: Val; P12: Tyr; P13: Cit; y P14: Lys. 25. Un compuesto de - la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son : — Pl: Tyr; - P2 : Arg; - P3: Cit; - P4: Phe; - ,P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro - P8: Arg; - P9: . Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Phe; - P12: Tyr; P13: Cit; y P14: Lys. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con 1 reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, es 14 y los residuos de aminoácido en posiciones 1-1 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Val; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro ; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Val; - P12: Tyr; - P13: Cit; y - P14: Lys . ün compuesto de la fórmula I de conformidad con 1 reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-1 son: Pl: Tyr; P2: Arg; P3: Cit; P4: Cys; P5: Arg; - P6: Gly; P7: DPro; P8 : Arg; P9: Arg; P10: 2-Nal; - Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Cit; P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 28. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: Gly; P8: Arg; P9: Arg; P10: 2-Nal Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Cyit; y P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con 1 reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-1 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Val; - P7: Gly; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Cit; y P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un grupo disulfuro. 30. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8: Trp; - ¦ P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; y - P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 31. Un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4 : Cys ; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8 : Thr; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; y — P14: Lys; Cys en P4 y Pll. forman un puente disulfuro. ün compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-bPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; P7: DPro; P8: Arg; P9: Arg; PIO: 2-Nal Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Gln; y P14: Gln Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: Pl: Tyr; P2: Arg; P3: Cit; P4: Cys; P5: Arg; P6: Gly; P7: DPro; P8 : Arg; P9: Arg; PIO: 2-Nal Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Gln; y P14: Gln Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 34. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son: - Pl: Glu; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4 : Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7 : DPro; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; y - P14 : Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 35. Un compuesto de la fórmula I ,de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Glu; - P4: Cys; - P5 : Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8 : Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; y — P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg ; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; PC : Gly; P7: DPro; P8: Arg; P9: Arg; PIO: 2-Nal Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Gln; y P14: Asn; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: — Pl: Tyr - P2: Arg; - P3: . Cit; - P4: Cys? - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8:' Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; P12: Tyr; - P13: Gln; y P14: Asp; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 38. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro/ n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7 : DPro; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12 : Tyr; - P13: Gln; y P1 : Ser; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 39. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n s 14 y los residuos le aminoácidos en posiciones — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Ser; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; y - P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: Pl: Tyr; P2: Arg; P3: Ser; P4: Cys; — P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; -. P8: Arg; - P9: Arg; - P10: Trp; - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Cit; y — P14: Asp; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. ün compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-son: — Pl: Tyr; - P2: His; - P3: Cit; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8 : Arg; - P9: ' Arg; - PIO: Trp; Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Cit; y P14: Lys; Cys en.P4 y Pll forman un puente disulfuro. . Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado -es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Thr; - P4 : Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8: Dab; - P9: Arg; - PIO: Trp; - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; ".y - P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. 43. ün compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-son: — Pl: Tyr; - P2: His; - P3: Thr; - P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7 : DPro; - P8: Arg; - P9: His; - PIO: Trp; - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Gln; y - P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: Pl: Tyr; P2: Arg; P3: Cit; — P4: Cys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: 2-Nal - Pll: Cys; - P12: Tyr; - P13: Thr; y - P14: Lys ; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1 son: — Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: lie; - P4: Gys; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8 : Arg; - P9: Arg; PIO: Tyr; Pll: Cys; P12: Tyr; P13: Gln; y P14: Lys; Cys en P4 y Pll forman un puente disulfuro. ün compuesto de la fórmula I de conformidad reivindicación 1, en donde el templado es DPro-es 14 y los residuos de aminoácidos en posición son: - Pl: Tyr; - P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Ser; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: Tyr; - Pll: Asn; - P12: Tyr; - P13: Cit; y - P14: Lys; . Dab en P4 y Glu en Pll forman un puente lactama 47. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es DPro-LPro, n es 14 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-14 son : — Pl: Tyr; P2: Arg; - P3: Cit; - P4: Dab; - P5: Arg; - P6: Gly; - P7: DPro; - P8: Arg; - P9: Arg; - PIO: Trp; - Pll: Glu; - P12: Tyr; - P13: Cit; y - P14: Lys; Glu en Pll y Dab en P4 forman un -puente lactama. 48. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el templado es Gly-DPro, n es 18 y los residuos de aminoácidos en posiciones 1-18 son: Pl: Arg; P2: Arg; — P3: Trp; - P4: Cys; - ?5·: Tyr - ?ß: Arg; - P7: Lys; - P8: Cys; - P9: Tyr; - P10: Lys; - Pll: Gly; ' - P12: Tyr; - P13: Cys; - P14: Tyr; - P15: Arg; P16: Lys; - P17: Cys; y - P18: Arg; Cys en P4 y P17 y en P8 y P13 forman un puente disulfuro. 49. Enantiómeros de los compuestos de la fórmula I de conformidad con lo definido en la reivindicación 1. 50. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 para su uso como sustancias terapéuticamente activas. 51. Compuestos de conformidad con la reivindicación 50, que tienen una actividad antagonista de CXCR4 y/o actividad anti-cáncer y/o actividad antiinflamatoria. 2. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 y un vehiculo farmacéuticamente inerte. 3. Composiciones de conformidad con la reivindicación 52, en una forma adecuada para administración oral, tópica, transdérmica, inyección, bucal, transmucosal, pulmonar o por inhalación. 4. Composiciones de conformidad con la reivindicación 52 ó 53 en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones, líquidos, geles, emplastes, cremas o ungüentos, jarabes, pastas, suspensiones, rocío, nebulización o supositorios. 5. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 para la fabricación médicamente que antagoniza CXCR4. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde dicho fármaco antagoniza CXCR4 se contempla para ser utilizado para prevenir infecciones por VIH en individuos sanos o para hacer más lenta o detener la progresión viral en pacientes infectados; o en donde el cáncer es mediado o resulta de esto; o cuando una enfermedad inmunológica es mediada o resulta de la actividad del receptor CXCR4; o para el tratamiento de la inmunosupresión; o durante recolecciones por aféresis de células madres de sangre periférica. Un proceso para la fabricación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48 dicho proceso comprende (a) el acoplamiento de un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 5, 6 ó 7 si n es 12, o que, en el producto final deseado se encuentra en la posición 6, 7 u 8 si n es 14, o que, en el producto final deseado, se encuentra en . la posición 8, 9 ó 10 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácidos N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (b) la remoción del grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (c) el acoplamiento del producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que, en el producto final deseado se encuentra una posición más cercana al residuo de aminoácido N-terminal,- cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (d) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (e) repetir los pasos (c) y (d) hasta que el residuo de aminoácido K-terminal haya sido introducido; (f) acoplar el producto obtenido de esta forma con un compuesto de la fórmula general OH X Templado II en donde Templado es de conformidad con lo definido arriba y X es un grupo N-protector o bien, alternativamente, si debe ser el grupo (al) ó (a2), arriba, (fa) acoplar el producto obtenido en el paso (e) con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general H00C-B-H III ó HOOC-A-H IV en donde B y A son de conformidad con lo definido arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido es también apropiadamente protegido; (fb) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (fe) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de- la fórmula general IV arriba y, respectivamente, " III , cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; y, respectivamente si debe ser un grupo (a3) , arriba, (fa' ) acoplar el producto obtenido en el paso (e) con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido esta también apropiadamente protegido; (fb' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta fcrma; y (fe' ) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (g) remover el grupo N-protector del producto obtenido en el paso (f) ó (fe) ó (fe' ) ; (h) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado, apropiadamente N-protegido de este aminoácido que, en el producto final deseado se encuentra en la posición 12 si n es 12, o en la posición 14 si n, o en la posición 18 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado dé aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (i) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (j) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que en el producto final deseado se encuentra una posición más lejos de la posición 12 si n es 12 o de la posición 14 si n es 14 o de la posición 18 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-;irotegido siendo también apropiadamente protegido; (k) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (1) repetir los pasos (j) y (k) hasta que todos los residuos de aminoácidos hayan sido introducidos; (m) si se desea desproteger selectivamente uno o varios grupo (s) funcional (es) protegido (s) presente (s) en la molécula y sustituir apropiadamente el (los) grupo (s) reactivo (s) liberado (s) de esta forma; (n) si se desea, formar 1, 2 ó 3 enlace (s) entre cadenas, entre cadenas laterales de residuos de aminoácidos apropiados en posiciones opuestas de la región de cadena ß; (o) desprender el producto obtenido de esta forma del soporte sólido; (p) ciclar el producto disociado del soporte sólido; (q) remover los grupos de protección presentes en grupos funcionales de cualquier miembro de la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo protector que pueda estar presente además en la molécula; y (r) si se desea, convertir el producto obtenido de esta forma en una sal · farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o 33? inaceptable, obtenido de esta forma e n el compuesto libre correspondiente de la fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable diferente. ün proceso para la fabricación .de compuestos de conformidad de conformidad con cualauiera de las reivindicaciones 1 a 48, dicho proceso comprende (a' ) acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un compuesto de la fórmula general OH Templado II en donde Templado es de conformidad con lo definido arriba y X ' es un qrupo N-protector o bien, alternativamente, si Templado debe ser el qrupo (al) ó (a2) , arriba, (a' a) acoplar dicho soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-proteqido de un aminoácido de la fórmula qeneral HOOC-R-H III Ó HOOC-A-H IV en donde B y A son de conformidad con lo definido en la reivindicación 1, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido es también apropiadamente protegido; (a'b) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (a' c) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general IV arriba y, respectivamente, III, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido - N-protegido siendo también apropiadamente protegido; y, respectivamente si debe ser un grupo (a3), arriba, (a' a') acoplar el producto obtenido en el paso (e) con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido está también apropiadamente protegido; (a'b') remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; y (a'c') acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de un aminoácido de la fórmula general III arriba, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (b' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido en el paso (ar ) ó (a'c) ó (a'c'); (c' ) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoácido que, en el producto final deseado se encuentra en la posición 12 si n es 12, o en la posición 14 si n es 14, o en la posición 18 si n 'es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (d' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (e' ) acoplar el producto obtenido de esta forma con un derivado apropiadamente N-protegido de este aminoácido que en el producto final deseado se encuentra una posición más lejos de la posición 12' si n es 12 o de la posición 14 si n es 14, o de la posición 18 si n es 18, cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido siendo también apropiadamente protegido; (f' ) remover el grupo N-protector del producto obtenido de esta forma; (g' ) repetir los pasos (e') y (f) hasta que todos los residuos de aminoácidos hayan sido introducidos; (h' ) si se desea desproteger selectivamente uno o varios grupo (s) funcional (es ) protegido (s) presente (s) en la molécula y sustituir apropiadamente el (los) grupo (s) reactivo (s) liberado (s) de esta forma; (i') si se desea formar uno, dos o tres enlace (s) entre cadenas, entre cadenas laterales de residuos de aminoácidos apropiados en posiciones opuestas de la región de cadena ß; (j ') desprender el producto obtenido de esta forma del soporte sólido; ( k' ) ciclizar el producto disociado del soporte sólido; (1' ) remover los grupos de protección presentes en grupos funcionales de cualquier miembro de la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo protector que pueda estar presente además en la molécula; y (m' ) si se desea, convertir el producto obtenido de esta forma en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenido de esta forma en el compuesto libre correspondiente de la fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable diferente. Un proceso de conformidad con la reivindicación 57 ó 58, pero en donde un residuo de aminoácidos de tipo I es introducido por acoplamiento con un agente de acilacipn que contiene un grupo lábil, seguido por desplazamiento nucleofilico con una amina de la fórmula H2-N-R86 que, en caso necesario, es apropiadamente protegida . Un proceso de conformidad con la reivindicación 59, en donde dicho agente de acilación que contiene un grupo lábil es ácido bromo, cloro y yodo acético. Una modificación de los procesos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 60 para la fabricación de compuestos de conformidad con la reivindicación 49 en donde se utilizan enantiómeros de todos los materiales iniciales quirales.
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