KR20060004330A - 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 구조를 갖는 파클리탁셀의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 무정형, 무수결정형 및 수화결정형을 갖는 파클리탁셀은 사용되는 용매에 따라 결정되며, 용매 처리 후 용매 침전법 또는 콜로이드 형성 후 감압건조에 의해 제조된다. 본 발명에 따르면 고순도의 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀을 고수율로 선택적으로 생산할 수 있으며, 파클리탁셀의 입자가 미세하여 용해도를 크게 향상시킬 수 있고 건조시 잔류용매의 함량을 용이하게 낮출 수 있다.

파클리탁셀, 무정형, 무수결정형, 수화결정형, 용매침전법, 감압건조, 콜로이드

Description

무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀의 제조방법{Method for Preparation of Amorphous, Anhydrous Crystalline and Dihydrated Crystalline Paclitaxel}

도 1은 실시예 1의 제조공정 전후의 순도 변화를 확인하기 위하여 HPLC를 이용하여 분석한 결과이다. (A): 제조공정 전 시료의 HPLC 분석 결과, (B): 제조 공정 후 시료의 HPLC 분석 결과

도 2는 실시예 1의 용매 침전 방법에 의해 제조된 무정형 파클리탁셀에 대한 SEM (Scanning Electron Microscopy) 과 XRPD(X-ray powder diffractometer)분석 결과이다. (A): 무정형 파클리탁셀에 대한 SEM 분석 결과, (B): 무정형 파클리탁셀에 대한 XRPD 분석 결과

도 3은 실시예 5의 용매 침전 방법에 의해 제조된 무수결정형 파클리탁셀에 대한 SEM 와 XRPD분석 결과이다. (A): 무수결정형 파클리탁셀에 대한 SEM 분석 결과, (B): 무수결정형 파클리탁셀에 대한 XRPD 분석 결과

도 4는 실시예 6의 콜로이드 형성 방법에 의해 제조된 무수결정형 파클리탁셀에 대한 SEM, XRPD, GC (잔류용매) 분석 결과이다. (A): SEM, (B): XRPD, (C): GC(Gas Chromatography, 잔류용매 함량) 분석 결과

도 5는 실시예 11의 용매 침전 방법에 의해 제조된 수화결정형 파클리탁셀에 대한 SEM과 XRPD 분석 결과이다 (A): SEM, (B): XRPD 분석 결과

도 6는 비교예 1의 단순 감압건조에 의해 제조된 무정형 파클리탁셀에 대한 SEM 분석 결과이다. (A): SEM 분석 결과

도 7은 비교예 2의 단순 감압건조에 의해 제조된 결정형 파클리탁셀에 대한 GC 분석 결과이다. (A): GC(잔류용매 함량) 분석 결과

본 발명은 다양한 용매에 의한 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀의 선택적 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 여러가지 용매를 이용하여 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀을 선택적으로 제조하고 용매침전법 또는 콜로이드 형성 후 감압건조에 의해 수득하는 방법에 관한 것이다.

파클리탁셀은 1960년대 미국 국립 암연구소의 항암활성 물질에 대한 대규모 스크린잉의 결과로서 태평양 연안의 주목나무 표피로부터 추출되었다. 이후로 난소암, 유방암등에 대한 미국 FDA의 승인을 1992년에 받으면서 가장 중요한 항암물질로 사용되어져 왔다. 그러나 이 물질의 상업적 이용에 있어서 크게 두 가지 문제점이 있다.

첫째, 파클리탁셀의 공급은 그 함량이 0.02%로 매우 낮은 주목나무의 수피로 부터 얻어지므로 분리정제를 위한 고비용과 자연자원의 고갈, 생태계 파괴의 원인이 되었다. 이 같은 문제점을 해결하기 위하여 주목나무의 잎과 줄기로부터 전구체를 얻어 파클리탁셀로 화학반응에 의해 전환 시키는 반합성 방법이 제시되었으나 근본적인 대안이 되지 못했다. 반면에 미국특허 제 5,871,979에는 파클리탁셀을 생산하는 식물세포를 배양하여 생태계 파괴나 계절적 변동 없이 안정적으로 생산할 수 있는 방법을 제시하였다. 미국특허 제 5,900,367와 국내특허 출원번호 제10-2002-0086546에는 대량으로 생산된 배양세포로부터 경제적이고 효율적으로 파클리탁셀을 추출정제하는 방법을 제시하였다.

둘째, 파클리탁셀은 물과 대부분의 약학적 용매(pharmaceutical solvent)에 대해 용해도가 매우 낮은 문제점을 갖고 있다. 따라서 용해도가 낮은 파클리탁셀은 제형과 처방에 매우 제한적이며, 일반적으로 알코올과 과량의 폴리옥실레이트 캐스터 오일(polyoxyethylated castor oil; Cremophor EL)을 이용하여 제형을 하고 있으나 농도 제한 및 부작용 등의 문제를 갖고 있다. 한편 물질의 용해도는 고체 상태의 성질(solid-state properties)에 의해 영향을 받으며, 무정형 구조가 가장 안정한 결정형 구조에 비해 용해도가 10배 내지 1600배 높은 것으로 제시된다 (Bruno C. Hancock and Michael Parks, What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals Pharmaceutical Res. 2000, 17, 397-404). 이는 특정 용매에 대한 용해도는 물질 자체의 성질에 의해 주로 좌우되지만, 물질의 형태를 변화시켜 용해도를 향상시킬 수 있음을 나타낸다. 또한 용해도는 물질의 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 크게 함으로써 용해도 및 용해속도를 향상시킬 수 있다. 따라서 용해도 향상을 위한 무정형의 파클리탁셀 제조 등 여러 가지 목적에 적합한 형태를 갖는 파클리탁셀을 제조할 필요성이 있다. Lee 등은 여러 가지 용매를 이용하여 무정형, 무수결정형 및 수화 결정형을 갖는 파클리탁셀을 제조하는 방법을 제시하였다(Jeong Hoon Lee, Un-Sook Gi, Jin-Hyun Kim, Yongae Kim, Seon-Ho Kim, Hunseung Oh, and Bumchan Min, Preparation and characterization of solvent induced dihydrated, anhydrous, and amorphous 파클리탁셀, Bull. Korean Chem. Soc., 2001, 22, 925-928). 그러나 적용된 여러 가지 용매에 의해 파클리탁셀의 결정구조는 선택될 수 있지만, 감압건조 및 재결정법에는 많은 문제점이 있었다. 우선, Lee 등의 단순 감압건조의 경우 건조시 사용되는 용기에 파클리탁셀이 코팅 되듯이 겔화되며 건조되어 회수에 어려움이 많으며, 입자의 크기가 매우 크게 형성되어 회수하여 파쇄 후에도 100um 이상으로 매우 크다. 이와 같이 큰 입자 크기는 용해도 저하의 원인이 될 수 있으며, 잔류하는 용매의 양을 극미량으로 유지하기 위한 건조를 어렵게 한다. 의약용으로 사용되는 의약품은 ICH 가이드라인에 의해 각 용매별로 일정 수준 이하로 잔류 되어야 하며 감압 증발 등의 방법에 의해 건조된 경우는 입자크기와 입자의 물성상 잔류용매 수준을 충분히 낮추기 위해서는 많은 시간이 소요되는 등 제조에 어려움이 있다. 또한 사용된 재결정방법은 공정 특성상 수율이 낮고 재결정을 위해 저온에서 장시간 동안 실시하여야 하며 결정의 크기가 크게 형성되는 문제점이 있다. 한국특허(등록번호 제 0290635호)에서는 여러가지 용매 또는 혼합용매에 파클리탁셀을 용해 후 건조함으로서 무정형 파클리탁셀을 간단히 만드는 방법을 제시하고 있다. 그러나 잔류용매를 일정수준으로 낮추기 위해 서 분무건조방법을 이용하고 있으며, 제시된 분무건조 방법은 무정형을 갖는 파클리탁셀을 제조할 수 있으나 몇 가지 문제점을 갖고 있다. 분무 공정은 공정 특성상 수율이 낮고, 고가의 장비이며 비교적 높은 60~80^oC 온도에서 실시하므로 제품에 영향을 줄 수 있다. 국제특허(WO 02/36582 A1)에는 파클리탁셀을 물과 아세토나이트릴, 다이옥산, 에탄올 또는 이들 혼합용액에 용해하고 여과, 동결한 후 건조하는 과정을 통해 미세한 결정형이 포함되는 무정형의 파클리탁셀을 제조하였다. 이와 같은 방법은 약간의 결정형이 포함되었을 뿐만 아니라, 동결 및 건조를 위한 별도의 장비와 많은 소요시간이 필요하며 특히 대량을 적용할 때 제한을 받을 수 있으며, 입자의 크기가 커 용해도를 향상시키는데 역시 제약이 따른다. 또한 일반적으로 물을 이용할 경우 무수결정형뿐만 아니라, 수화 결정형이 형성될 수 있어 균질성이 떨어지고 수분함량 등 물성에 영향을 줄 수 있다.

본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위하여 도출한 것으로서, 본 발명의 목적은 여러 종류의 용매를 이용하여 무정형, 무수결정형 및 수화결정형을 갖는 파클리탁셀을 효율적이고 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 파클리탁셀 입자를 미세하게 하여 용해도를 향상시키고, 잔류용매의 함량을 낮추는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 여러 종류의 용매를 이용하여 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀을 선택적으로 제조하고 용매침전법 또는 콜로이드 형성 후 감압건조에 의해 파클리탁셀을 수득하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 파클리탁셀을 제조할 경우, 미세입자의 파클리탁셀을 효율적으로 생산할 수 있어, 용해도를 높일 수 있고 잔류용매의 함량을 낮출 수 있다.

본 발명은 다음의 여러가지 방법을 선택적으로 사용할 수 있다.

a) 극성-비극성 용매에 의한 용매침전법을 통해서 제조하는 방법으로 알킬할라이드류, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합용매에 파클리탁셀을 1 내지 30%(w/v), 바람직하게는 5 내지 20%(w/v)로 재용해 후, 알칸류, 사이클로알칸류 및 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매 군으로부터 선택된 1종이상의 용매에 1:5 이상, 바람직하게는 1:8 내지 1:20의 부피비가 되도록 가하여 침전을 즉시 형성시킨 후 바로 여과하여 침전물을 얻는 용매침전방법에 의한 무정형(Amorphous) 파클리탁셀을 제조하는 방법;

b) 극성-비극성 용매에 의한 용매침전법을 통해서 제조하는 것으로 아세톤, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴 또는 이들의 혼합용매에 파클리탁셀을 1 내지 30%(w/v), 바람직하게는 5 내지 20%(w/v)로 재용해 후 보다 극성이 낮은 알칸류, 사이클로알칸류 및 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 1:4 이상, 바람직하게는 1:10 내지 1:20의 부피비가 되도록 가하여 침전을 즉시 형성시킨 후 바로 여과하여 침전물을 얻는 용매침전방법에 의한 무수결정형(anhydrous crystalline) 파클리탁 셀을 제조하는 방법;

c) 파클리탁셀을 현탁된 상태의 콜로이드로 존재하게 하는 용매에 현탁시킨 다음 상기 용액을 감압건조하여 무수결정형 파클리탁셀을 제조하는 방법;

상기 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 테트라하이드로푸란과 증류수의 혼합용매이다. 아세톤을 용매로 사용할 경우 파클리탁셀에 1 내지 30%(w/v), 바람직하게는 5 내지 10%(w/v)로 파클리탁셀이 아세톤 용매에 완전히 용해되지 않고 현탁된 상태의 콜로이드로 존재하게 한 다음 상기 용액을 감압건조하여 미세분말의 무수결정형 파클리탁셀을 제조하며, 테트라하이드로푸란과 증류수의 혼합용매를 사용할 경우 테트라하이드로푸란과 증류수의 부피비가 10:0.1 내지 10:10, 바람직하게는 10:1 내지 10:5의 혼합용매를 파클리탁셀에 1 내지 30%(w/v), 바람직하게는 1 내지 10%(w/v)로 파클리탁셀이 용액에 완전히 용해되지 않고 현탁된 상태의 콜로이드로 존재하게 한 다음 상기 용액을 감압건조하여 무수결정형 파클리탁셀을 제조한다.

d) 아세톤, 메탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란과 같은 정제수와 잘 섞이는 용매에 파클리탁셀을 1 내지 30%(w/v), 바람직하게는 5 내지 20%(w/v)로 재용해 후 정제수 또는 완충용액에 1:4 이상, 바람직하게는 1:8 내지 1:20의 부피비가 되도록 가하여 침전을 즉시 형성시킨 후 바로 여과하여 침전물을 얻는 용매침전방법에 의한 수화결정형(dehydrated crystalline) 파클리탁셀을 제조하는 방법

본원발명에 있어서, 알킬할라이드류로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있으며, 알칸류로는 헥산, 펜탄 등이 사용될 수 있고 사이클로알칸류로는 사이클로헥산, 사이클로펜탄 등이 사용될 수 있으며, 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매로는 디알킬에테르 등이 사용될 수 있다.

본원발명의 c) 방법에 따라 콜로이드를 형성한 후 감압 건조를 실시할 경우, Lee 등의 방법에서 나타나는 단점인 용기에 코팅되면서 결정입자가 커지는 것과는 달리, 콜로이드를 통해서 미세한 입자의 형성을 유도하기 때문에 건조가 용이하여 잔류용매수준을 낮게 유지할 수 있다.

상기 용어 '콜로이드'란 파클리탁셀이 용매에 완전히 용해되지 않고 현탁된 상태를 의미한다.

각 제조방법에서 회수된 파클리탁셀은 진공건조를 실시한 후, 순도, 수율, 잔류용매 함량, X선 분석(XRPD) 및 주사전자현미경(SEM)을 통해서 파클리탁셀의 형태, 입자크기 등을 확인하였다. X선 분석(XRPD) 조건은 표 1과 같다.

측정기기	Rigaku, D/MAX 3B, XRPD
측정방법	시료 약 20 mg 을 XRPD sampler에 정착, 상온에서 분으로 5℃에서 25°까지 스캐닝하여 측정.
X-선 소스	CuKα, 40kV, 40mA

본 명세서에서 파클리탁셀의 순도 및 회수율은 표 2의 조건에서 HPLC를 사용하여 정량 분석하여 계산하였다.

기기	Hewlett Packard 1100 HPLC
컬럼	Curosil PFP 4.6X50, 5micron
컬럼 온도	35℃
이동상	아세토나이트릴:물(35-65% 농도구배)
유속	1ml/min
주입량	10ul
검출기	UV(227nm)

본 명세서에 파클리탁셀의 잔류용매 함량을 측정하기 위해 표 3의 조건에서 GC를 이용하여 정량 분석하여 계산하였다.

기기	Hewlett Packard 5890
컬럼	SPB-5 ; 30m x 0.53mm x 5.0 micron
oven 조건	Rate	Final temp	Final time
	35.00ml/min	240℃	15.00min
	0.0(off)
Post temp	50℃
Post time	0.00min
Run time	27.71min

이하, 실시예 및 비교예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 비교예에 국한되지 않는다.

실시예 1: 용매침전법에 의한 무정형 파클리탁셀 제조

사용한 모든 시료는 순도 99.5%의 파클리탁셀 (도 1A)이며 제조공정 후 순도변화는 없었다(도 2B). 시료 5g을 디클로로메탄 50ml에 용해시킨 후 교반하에 n-헥산 500ml에 가하여 침전을 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하 여 순도 99.5%의 무정형 파클리탁셀 4.8g을 얻었다. 상기 무정형 파클리탁셀에 대한 XRPD(X-ray powder diffractometer)와 SEM (Scanning Electron Microscopy) 분석 결과를 도 2에 나타내었다.

실시예 2: 용매침전법에 의한 무정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 5g을 디클로로메탄 50ml에 용해시킨 후 교반하에 n-펜탄 500ml에 가하여 침전을 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 무정형 파클리탁셀 4.85g을 얻었다.

실시예 3: 용매침전법에 의한 무정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 3g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨 후 교반하에 n-헥산 450ml에 가하여 침전을 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 무정형 파클리탁셀 2.94g을 얻었다.

실시예 4: 용매침전법에 의한 무정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 3g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨 후 교반하에 n-펜탄 450ml에 가하여 침전을 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 무정형 파클리탁셀 2.9g을 얻었다.

실시예 5: 용매침전법에 의한 무수결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 3g을 아세톤 60ml에 용해시킨 후 교반하에 n-펜탄 900ml에 가하여 침전을 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 무수결정형 파클리탁셀 2.9g을 얻었다. 상기 무수결정형 파클리탁셀에 대한 SEM과 XRPD 분석 결과를 도 3에 나타내었다.

실시예 6 : 용매에 의한 콜로이드 생성방법으로 무수결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 20g을 아세톤 5ml에 넣고 교반하여, 아세톤에 의해 파클리탁셀이 용해되지 않고 현탁되는 콜로이드가 형성되도록 한다. 감압건조 후 진공건조를 20시간 실시하여 아세톤이 20.1ppm 잔류하고 순도 99.5%의 무수결정형 파클리탁셀를 얻었다. 상기 파클리탁셀에 대한 SEM, XRPD와 GC(잔류용매 함량) 분석 결과를 도 4에 나타내었다.

실시에 7 : 용매에 의한 콜로이드 생성방법으로 무수결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 4g을 6.5ml의 테트라하이드로푸란과 증류수(10:3)의 혼합용매에 넣고 교반하여 파클리탁셀이 용해되지 않고 현탁되는 콜로이드가 형성되도록 한다. 감압건조 후 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 무수결정형 파클리탁셀 2.95g을 얻었다.

실시예 8 : 용매에 의한 콜로이드 생성방법으로 무수결정형 파클리탁셀 제조

실시예 7의 방법 중 테트라하이드로푸란과 증류수의 용매비를 10:1로 실시하 여 순도 99.5%의 무수결정형 파클리탁셀 2.93g을 얻었다

실시예 9 :용매침전법에 의한 수화결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 500mg을 메탄올 5ml에 용해시킨 후 교반하에 증류수 50ml에 가하여 침전을 즉시 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 수화결정형 파클리탁셀 450mg을 얻었다.

실시예 10 : 용매침전법에 의한 수화결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 3g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨 후 교반하에 증류수 300ml에 가하여 침전을 즉시 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 수화결정형 파클리탁셀 2.9g을 얻었다.

실시예 11 : 용매침전법에 의한 수화결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 500mg을 아세톤 10ml에 용해시킨 후 교반하에 증류수 100ml에 가하여 침전을 즉시 형성시켰다. 형성된 침전을 여과하고 진공건조를 실시하여 순도 99.5%의 수화결정형 파클리탁셀 2.95g을 얻었다. 상기 수화결정형 파클리탁셀에 대한 SEM과 XRPD 분석 결과를 도 5에 나타내었다.

비교예 1 : 단순 감압 건조에 의한 무정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 5g을 디클로로메탄 50ml에 용해시킨 후 감압건조 한다. 감압건조 후 회수된 파클리탁셀을 막자 사발로 파쇄하여 200 μm이상의 입자 크기를 갖는 99.5%의 무정형 파클리탁셀 4.5g을 얻었다. 상기 파클리탁셀에 대한 SEM 분석 결과를 도 6에서 나타내었다.

비교예 2 : 단순 감압 건조에 의한 무수결정형 파클리탁셀 제조

순도 99.5%의 파클리탁셀 5g을 아세톤 50ml에 용해시킨 후 감압건조 한다. 감압건조 후 파클리탁셀은 회수되어 순도 99.5%의 무수결정형 파클리탁셀 4.5g을 얻었다. 회수된 파클리탁셀을 막자 사발로 파쇄 후 진공건조를 20시간 실시한 결과 아세톤이 2,590ppm이 잔류하였다. 상기 파클리탁셀에 대한 GC 분석 결과를 도 7에서 나타내었다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 여러가지 용매를 이용하여 무정형, 무수결정형 및 수화결정형 파클리탁셀을 선택적으로 제조하고 용매침전법 또는 콜로이드 형성 후 감압건조에 의해 수득하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면 고순도의 무정형, 무수결정형 및 수화결정형의 파클리탁셀을 고수율로서 선택적으로 생산할 수 있을 뿐만 아니라 회수된 파클리탁셀 입자가 평균 15um로 매우 미세하여 용해도를 향상시킬 수 있고, 잔류용매를 효과적으로 제거할 수 있어 물성이 우수한 파클리탁셀을 제조할 수 있다.

Claims (8)

1. 알킬할라이드류, 테트라하이드로퓨란으로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 파클리탁셀을 용해 후, 알칸류, 사이클로알칸류 및 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 가하여 침전을 형성시킨 다음 여과하여 침전물을 얻는 무정형 파클리탁셀을 제조하는 방법
2. 제1항에 있어서, 알킬할라이드류로는 디클로로메탄, 클로로포름이고, 알칸류는 헥산, 펜탄이며, 사이클로알칸류는 사이클로헥산, 사이클로펜탄이고, 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매는 디알킬에테르임을 특징으로 하는 무정형 파클리탁셀의 제조방법.
3. 아세톤, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 파클리탁셀을 용해 후 알칸류, 사이클로알칸류, 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 가하여 침전을 형성시킨 후 여과하여 침전물을 얻는 무수결정형 파클리탁셀을 제조하는 방법
4. 제3항에 있어서, 알칸류는 헥산 또는 펜탄이며, 사이클로알칸류는 사이클로헥산, 사이클로펜탄이고, 디이소프로필에테르 이하의 극성값을 갖는 비극성 용매는 디알킬에테르임을 특징으로 하는 무수결정형 파클리탁셀의 제조방법.
5. 파클리탁셀을 현탁된 상태의 콜로이드로 존재하게 하는 용매에 현탁시킨 다음 상기 용액을 감압건조하여 무수결정형 파클리탁셀을 제조하는 방법
6. 제 5항에 있어서, 상기 용매는 아세톤임을 특징으로 하는 무수결정형 파클리탁셀을 제조하는 방법
7. 제 5항에 있어서. 상기 용매는 테트라하이드로푸란과 증류수의 혼합용매임을 특징으로 하는 무수결정형 파클리탁셀을 제조하는 방법
8. 아세톤, 메탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 군으로부터 선택된 1 종 이상의 용매에 파클리탁셀을 용해후 정제수 또는 완충용액을 가하여 침전을 형성시킨 다음 여과하여 침전물을 얻는 수화결정형 파클리탁셀을 제조하는 방법.

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