KR20050094855A

KR20050094855A - 혈압 강하제 및 혈관 유연성 개선제 및 이들의 기능이부여된 식품

Info

Publication number: KR20050094855A
Application number: KR1020057013138A
Authority: KR
Inventors: 아끼히꼬 다께우찌; 다꾸 사또; 히로아끼 야지마; 유따까 미우라; 게이지 곤도; 아루또 요시다; 기요시 요시다; 준꼬 도미따
Original assignee: 기린 비루 가부시키가이샤
Priority date: 2003-01-17
Filing date: 2004-01-16
Publication date: 2005-09-28
Also published as: EP1591113A1; AU2004206156B2; US20060147568A1; WO2004064818A1; JPWO2004064818A1; AU2004206156A1; EP1591113A4; JP2005104951A

Abstract

본 발명은 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈압 강하제 및 혈관 유연성 개선제, 및 이들의 기능이 부여된 식품을 제공한다.

Description

혈압 강하제 및 혈관 유연성 개선제 및 이들의 기능이 부여된 식품 {BLOOD PRESSURE-LOWERING AGENT, VASCULAR FLEXIBILITY-IMPROVING AGENT AND FOODS HAVING THESE FUNCTIONS IMPARTED THERETO}

본 발명은 혈압 강하제 및 혈관 유연성 개선제 및 이들의 기능이 부여된 식품에 관한 것이다.

고혈압은 일상에서 자주 관찰되는 증상이고, 생활 습관병 중에서 환자수가 가장 많다고 알려져 있다. 즉, 일본 인구의 약 20％에 해당하는 2000만명 이상이 고혈압을 앓고 있다고 알려져 있으며, 혈압은 일반적으로 나이가 들면서 높아지기 때문에 장래의 고령화 사회를 생각하면 환자수는 더 증가할 것이라고 여겨진다.

또한, 고혈압은 일본에서의 주요 사인인 심혈관 질환 중 가장 중요한 위험 인자이고, 고혈압을 방치하면 뇌졸중, 심부전, 신부전에까지 이르게 된다. 한편, 약물 요법으로 혈압을 제어하면 이들 치사성 질환의 발증을 예방할 수 있는 것이 1960년대에 행해진 대규모 임상 시험 연구인 Veterans Administration Cooperative Study 이후에 명백해지기도 했다. 또한, 리번(Reaven)은 인슐린 저항성에서 기인하는 내당능 장해, 고혈압, 고VLDL-콜레스테롤 혈증, 저HDL-콜레스테롤 혈증을 갖는 것을 신드롬 X라 부르고, 이의 개선이 뇌혈관 장해 또는 관동맥 질환 예방에 중요하다고 보고하였다 [Diabetes 37:1595-1607, 1988]. 이와 같이 당뇨병ㆍ고지혈증ㆍ고혈압 등과 같은 소위 성인병은 환자 한 명에서 동시 발생되기 쉽고 뇌혈관 장해 또는 관동맥 질환의 원인이 되므로 다중 위험 인자라고 불린다.

고혈압에서는 혈관 내피 기능의 장해가 합병되는 경우가 있음이 알려져 있고, 혈압 상승에 따른 혈관 내피로의 전단 응력(shear stress), 체액ㆍ내분비 장해, 당대사 장해 등이 복잡하게 연관되어 있다고 여겨진다. 이러한 혈관 내피 장해는 동맥 경화의 개시와 밀접한 관련이 있기 때문에 고혈압이 동맥 경화의 위험 인자가 될 가능성이 지적되고 있다. 또한, 고지혈증 또는 당뇨병과 같은 심혈관 질환의 주요 위험 인자 또는 심부전에서도 혈관 내피의 기능 저하가 확인되기 때문에, 혈관 내피 기능의 향상과 개선은 폭넓은 심혈관 질환의 예방에 효과적이라고 여겨진다. 또한, 신혈관성 고혈압증에서 나타나는 것과 같이, 혈관 내피 기능을 개선시키는 혈관 확장제는 혈류량을 증가시킨다는 것이 밝혀져 있는 데다가 혈류를 촉진시킨다는 목적에도 효과적이다 [N. Engl. J. Med. 346:1954-1962 (2002)].

최근에는 측정 기기가 크게 발전하여 혈관 내피 기능이 혈류 의존성 혈관 확장 반응(Flow-mediated dilatation: FMD)에서 비침습(非侵襲)적으로 이용되어 평가되는 경우가 증가하고 있다. 상기 방법에 의한 혈관 내피 기능의 평가는 혈관의 유연성이나 부드러움을 측정하여 해석할 수 있다. FMD는 일산화질소 (NO)에 따라 달라지고 혈관 내피 세포의 내피 NO 신타제 (eNOS, endothelial NO Synthase)의 활성에 의한 일산화질소의 양 증가에 의해 증강한다. 이것은, 혈관 내피 세포로부터 생성된 일산화질소가 혈관 평활근 세포에 작용하여 혈관을 이완시키기 때문이다. 한편, 세포외 칼슘 또는 나트륨 농도가 저하되면 FMD는 약해진다 [Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 28 2:H1-H5 (2002)].

고혈압의 발증 기구에 대해서는 분자 생물학의 진보와 함께 서서히 해명되고 있긴 하지만, 원인이 되는 인자가 다방면에 걸쳐 있는 데다가 이들이 복잡하게 상호 작용하는 다인자 질환이기 때문에 치료에 있어서도 다양한 접근이 필요하다. 현재 고혈압증의 치료에는 주로 약물 요법과 비약물 요법의 2가지 치료 방법이 이용되고 있다.

약물 요법에 사용되는 약물로는 이뇨제, β-차단제, Ca 길항제, ACE 저해제 및 α-차단제 등이 있다. 약물 치료는 기본적으로 장기간에 걸쳐 치료가 이루어지기 때문에 환자 개개인의 QOL(Quality Of Life, 삶의 질)을 고려한 치료가 필요하다. 또한, 강압제를 사용하는 경우에는 강압의 폭을 적절하게 하고, 과도한 강압에 따른 장기 순환 부전 또는 대사계에서의 부작용이 발생하기 쉽기 때문에 충분한 주의가 필요하다. 따라서, 먹어본 적이 있는 물질로부터 이러한 효과를 갖는 성분을 찾아내는 것이 안전성 측면에서도 바람직하다.

한편, 비약물 요법은 고혈압 치료의 기본이며, 주변 문제부터 치료할 수 있음을 인식시키는데 효과가 있다. 또한, 약물은 생체에게 이물질이어서 부작용을 염두에 두고 치료할 것이 요구된다는 점에서도 비약물 요법은 효과적이다. 비약물 요법에 있어서는 생활 양식의 개선이 제안되어 있다. 일반적으로 행해지고 있는 비약물 치료로는 비만자의 체중 감량, 알콜 제한, 운동, 나트륨 제한, 금연, 포화 지방산과 콜레스테롤의 제한 등을 들 수 있다. 매일 섭취하는 식사에 의한 요법 (식사 요법)은 특히 중요하다고 여겨지고 있다. 따라서, 혈압 강하에 효과가 있는 우수한 식품의 개발이 강하게 요구되고 있다.

호프(hop)는 유럽 원산의 뽕나무과 다년초 (학명: Humulus luplus )이고, 그의 구과(毬果) (암꽃이 성숙한 것)는 일반적으로 호프라 불리며 맥주의 쓴 맛과 향에 이용되는 것으로 유명하고 오래전부터 사람들이 섭취해오고 있다. 이들의 쓴 맛과 향은 호프의 루플린 성분 (구과의 내포(內苞) 근원에 형성되는 황색의 과립)으로부터 야기된다. 호프는 또한 민간약으로도 사용되고 있고, 그의 효용에 관해서는 진정 효과, 수면ㆍ안면 효과, 식욕 증진, 건위 작용, 이뇨 작용 등 많은 생리 효과가 알려져 있다. 또한, 일본 공개 특허 공보 (소)50-70512호 및 일본 공개 특허 공보 (소)59-59623호에는 그의 항-당뇨병 작용도 보고되어 있다. 또한, 최근의 일본 공개 특허 공보 제2001-321166호 및 일본 공개 특허 공보 제2001-131080호에는 호프 구과로부터 루플린 성분을 제거한 호프 꽃턱잎(苞)에서 유래한 폴리페놀류에 리파제 저해 작용, 체중 증가 억제 작용 등이 있다고 보고되어 있다. 그러나, 지금까지는 호프의 쓴 맛 성분인 후물론류 또는 이소후물론류가 혈압 강하 작용을 갖는다는 것이 알려진 적은 없었다.

<발명의 개요>

본 발명자들은 호프의 주요 쓴 맛 성분인 후물론류의 이성질체화 물질인 이소후물론류가 혈압 강하 작용 및 혈관 유연성 개선 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하는 것이다.

본 발명은 혈압 강하제 및 혈관 유연성 개선제, 및 이들의 기능이 부여된 식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따라, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈압 강하용 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명에 따라, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 고혈압 예방용, 치료용 또는 개선용 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명에 따라, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈관 유연성 향상용 또는 개선용 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명에 따라, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈관 내피 기능 향상용 또는 개선용 조성물이 제공된다.

본 발명에 따라, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈관 확장용 또는 혈류 촉진용 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명에 따라, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는, 혈압 강하, 고혈압 예방, 치료 또는 개선, 혈관 유연성 향상 또는 개선, 혈관 내피 기능 향상 또는 개선, 또는 혈관 확장 또는 혈류 촉진에 이용되는 식품이 제공된다.

약제에 의한 고혈압 또는 심혈관 질환의 치료는 장기간에 걸친 경우가 많아, 투여량의 증대 또는 투여의 장기화에 의한 부작용의 발생 등과 같은 여러가지 문제를 무시할 수 없다. 본 발명에 따른 조성물 및 식품에 포함되는 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 장수 식품으로 이용되던 호프에서 유래한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물 및 식품은 환자가 장기간에 걸쳐 복용하더라도 부작용이 적고 안전성이 높다는 점에서 유리하다. 특히 종래의 혈압 강하제에는 간 장해가 부작용으로 발생하여 문제가 되는 경우가 있지만, 후술하는 바와 같이 본 발명에 따른 조성물 및 식품은 이와 반대로 간 장해 예방 작용까지 갖는다는 우수한 특징을 갖는다.

도 1은 실시예 4에서 80 mM KCl 수축에 대한 이소후물론류 (IHus) 및 매체 (Veh)의 작용을 나타낸 도면이다. 이소후물론류는 80 mM KCl로 수축시킨 래트 대동맥 표본을 농도 의존적으로 이완시켰다.

도 2는 실시예 4에서 페닐에프린 (10^-6 M) 수축에 대한 이소후물론류 (IHus) 및 매체 (Veh)의 작용을 나타낸 도면이다. 이소후물론류는 페닐에프린 (10^-6 M)으로 수축시킨 래트 대동맥 표본을 농도 의존적으로 이완시켰다.

도 3은 실시예 4에서 80 mM KCl 수축 (○) 및 페닐에프린 (10^-6 M) 수축 (●)에 대한 이소후물론류 (IHus)의 작용을 나타낸 도면이다.

도 4는 실시예 5에서 호프 엑기스에 의한 혈관 내피 기능의 개선 작용을 나타낸 도면이다. 「HE」는 호프 엑기스 섭취군, 「위약」은 위약 섭취군이다. 호프 엑기스 투여군에 대하여 유의차 검정을 행하였고, 통계 처리에는 t-검정 (엑셀 2000, 마이크로소프트사)으로 모두 제0주에 대하여 행하였다. *는 위험률이 1％ 이하인 것을 나타낸다.

도 5는 실시예 5에서 호프 엑기스에 의한 혈관 내피 기능의 개선 작용을 나타낸 도면이다. F, H 및 J는 혈관 내피 기능이 저하된 피험자이다.

유효 성분 및 그의 제조 방법

본 발명에 따른 조성물 및 식품에 포함되는 이소후물론류는 바람직하게는 이소후물론, 이소아드후물론, 이소코후물론, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택할 수 있다.

이소후물론류는 시판되는 것을 입수할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 유효 성분은 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있고, 예를 들어 문헌 [Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 본 발명에 따른 유효 성분은, 후술하는 방법에 의해 수득된 호프 엑기스 또는 이성질체화 호프 엑기스로부터 단리 및 정제하여 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 및 식품에 포함되는 호프 엑기스로는 호프의 루플린 성분에서 유래하는 추출물을 이용할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 및 식품에 포함되는 이성질체화 호프 엑기스는 호프의 루플린 성분에서 유래하는 추출물을 적극적으로 이성질체화하여 수득할 수 있다. 호프는 뽕과에 속하는 다년생 식물의 구화(毬花) (미수정된 암꽃이 성숙된 것)이다. 호프의 루플린 성분은 맥주 양조의 원료이고, 맥주에 쓴 맛과 향을 부여하는데 사용된다. 또한, 양조 과정에서 맥주의 호프 중 후물론류 (후물론, 코후물론, 아도후물론, 포스트후물론, 프리후물론 등)가 이소후물론류 (이소후물론, 이소코후물론, 이소아드후물론, 이소포스트후물론, 이소프리후물론 등)로 이성질체화되어 맥주에 특유의 맛과 향을 부여한다.

호프의 추출물은 예를 들어 구화 또는 그의 압축물을 그대로 사용하거나 또는 분쇄한 후에 사용하여 추출 조작을 함으로써 제조할 수 있다. 추출 방법의 예로는 맥주 양조에 사용되는 호프 엑기스의 제조법으로 이용되는 에탄올 용매에 의한 추출법 또는 초임계 이산화탄소 추출법 등이 있다. 이 중 초임계 이산화탄소 추출은 폴리페놀 성분이 적고, 쓴 맛 성분과 정유 성분이 보다 높게 농축되는 등의 특징을 갖는다. 또한, 호프 추출법으로서 일반적으로 이용되는 기타 방법을 채용할 수도 있고, 예를 들어 용매 중에 호프의 구화, 그의 분쇄물 등을 냉침(冷浸), 온침(溫浸) 등으로 침지시키는 방법; 가온하여 교반하면서 추출하고 여과하여 추출액을 수득하는 방법; 또는 침출(percolation)법 등을 들 수 있다. 수득된 추출액은 필요에 따라 여과 또는 원심 분리하여 고형물을 제거한 후, 사용 양태에 따라서 그대로 사용하거나 또는 용매를 증류 제거(留去)하여 부분 농축 또는 건조시켜 사용할 수도 있다. 또한, 농축 또는 건조 후에 비용해성 용매로 세정하고 정제하여 사용할 수도 있고, 이것을 또한 적당한 용제에 용해 또는 현탁시켜 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명에 있어서는, 예를 들어 상기와 같이 하여 수득된 용매 추출액을 감압 건조, 동결건조 등의 통상적인 수단에 의해 호프 추출 엑기스 건조물로 만들어 사용할 수도 있다.

이러한 추출에 사용되는 용매의 예로는 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜; 아세트산에틸 에스테르 등의 저급 알킬 에스테르; 에틸렌글리콜, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 글리콜류; 기타 에틸에테르, 아세톤, 아세트산 등의 극성 용매; 벤젠 또는 헥산 등의 탄화수소; 에틸에테르 또는 석유 에테르 등의 에테르류 등의 비극성 용매의 공지된 유기 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

그 후에는 필요에 따라 불용물을 여과로 제거하고, 추출물을 감압 등에 의해 농축하며, 용매를 건고시킬 수도 있다. 또한, 구화를 분쇄한 것을 초임계 이산화탄소 추출 또는 액화 탄산 가스 추출하는 것도 바람직하다.

이와 같이 추출한 조(粗) 엑기스에는 후물론류 뿐만이 아니라 그의 이성질체화 물질인 이소후물론류 역시 함유되어 있지만, 이소후물론류를 고함량 포함하는 것을 수득하는 경우에는 이러한 조 엑기스를 알칼리 존재하 또는 산화마그네슘 존재하에 가열하여 더욱 이성질체화하는 것이 바람직하다. 호프 추출물 중의 후물론류는 이성질체화에 의해 이소후물론류로 완전히 변환된다.

이러한 상태의 추출물을 제제화에 직접 사용할 수도 있지만, 또한 유효 성분을 고농도로 함유하는 분획물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 다양한 방법으로 추출된 호프 엑기스 및 이성질체화된 엑기스는 맥주 첨가물로서 시판되고 있고, 이들을 본 발명에 따른 조성물 및 식품에 사용할 수도 있다. 예를 들어 호프 구화 분쇄물로부터 주로 후물론류와 루풀론류를 초임계 이산화탄소 추출한 호프 엑기스 (예컨대 C02 퓨어 레진 익스트랙트(C02 Pure Resin Extract) (호프스테이너(Hopsteiner) 제품), 호프 구화 분쇄물의 탄산 가스 추출물을 이성질체화한 엑기스 (예컨대 이소머라이즈드 케틀 익스트랙트(Isomerized Kettle Extract) (에스에스. 스테이너(SS. Steiner) 제품), 이소후물론류와 루풀론류가 주성분임), 호프 구화 분쇄물의 탄산 가스 추출물을 이성질체화한 후에 칼륨염화하여 점성이 낮은 액체로 만든 수용성 엑기스 (예컨대 이소포브코2엔(ISOHOPC02N) (잉클리쉬 호프 프로덕츠(English Hop Products) 제품), 이소호프 R(ISOHOP R) (보타닉스(Botanix) 제품), 이소후물론류가 주성분임) 등을 사용할 수 있다.

또한, 이들 엑기스로부터 이소후물론류를 고농도로 함유하는 분획물을 상기한 것과 같은 방법 등으로 농축할 수 있음은 물론이다.

용도

혈관 수축에는 세포내 칼슘 이온의 상승이 중요하다. 고농도 칼륨 이온에 의한 혈관 수축은, 주로 혈관 평활근의 탈분극에 의해 막 전위 의존성 칼슘 채널이 개구하여 세포외 칼슘이 세포내로 유입되어 세포내 칼슘 농도가 상승함으로써 야기된다고 여겨진다. 한편, 페닐에프린에 의한 혈관 수축은, 주로 수용체 작동성 Ca 채널을 통한 Ca² ⁺유입 및 IP₃ 생성으로 기인한 근소포체로부터의 Ca² ⁺유리에 의해 세포내 Ca² ⁺ 농도가 상승하여 야기된다고 여겨진다.

이소후물론류는 래트 적출 혈관에서 고농도 칼륨에 의한 수축 및 페닐에프린에 의한 수축 모두를 이완시켰다 (실시예 4 참조). 따라서, 이소후물론류는 상기한 2가지 수축 모두에 공통적인 수축 과정을 억제 (세포내 Ca² ⁺의 저하 또는 Ca² ⁺감수성의 저하 등)함으로써 혈관 이완 작용을 발휘하였을 가능성이 있다고 추측된다. 또한, 이소후물론류에 의한 이완 작용은 페닐에프린 수축보다는 고농도 칼륨에 의한 수축시에 더욱 강하게 발휘되는 경향이 있는 것으로 확인되었기 때문에, 이소후물론류는 막 전위 의존성 Ca 채널을 억제하여 혈관 이완 작용을 발휘하였을 가능성도 있다고 추측된다. 또한, 후술하는 바와 같이 이소후물론류는 혈류 의존성 혈관 확장 반응 (FMD)을 증강시켜 혈류량을 증대시킨다 (실시예 5 참조).

따라서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 혈관 확장 및 혈류 촉진을 목적으로 이용할 수 있다. 혈관 확장 및 혈류 촉진에 의해 냉성, 어깨 결림, 요통, 손발 붓기 및 피로를 경감 또는 해소할 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 이들 용도 역시 본 발명의 범위에 속한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

또한, 고혈압 자연 발증 모델 동물인 자연 발증 고혈압 래트 (SHR)에 대하여, 이성질체화 호프 엑기스로부터 정제한 이소후물론류의 1회 투여가 혈압을 강하시키는 경향이 있음이 확인되었다 (실시예 3 참조). 또한, 이성질체화 호프 엑기스를 혈압이 약간 높은 편인 사람에게 섭취시키면 혈압이 강하된다는 것이 확인되었다 (실시예 1 참조).

따라서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 혈압 강하를 목적으로 이용할 수 있다. 또한, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 고혈압의 예방, 치료 또는 개선에 이용할 수도 있다.

이성질체화 호프 엑기스를 사람에게 장기간 투여한 경우에는 혈압 강하와 동시에 혈액 중의 GOT(Glutamic Oxaloacetic Transaminase), GPT(Glutamic Pyruvic Transaminase), γ-GTP(Glutamyl TransPeptidase) 및 LDH(Lactate DeHydrogenase)가 모두 감소하는 것이 관찰되었다. GOT 및 GPT는, 간장이 어떠한 원인으로든 병들었을 때 손상된 간장 세포로부터 혈액 중으로 누출되어 높은 농도가 되기 때문에, 지방간이나 알콜성 간 장해의 환자에서는 이들 값이 높다고 알려져 있다. γ-GTP 또는 LDH 역시 동일한 지표로 알려져 있다. 일반적으로, 종래의 혈압 강하제 등을 사용하는 약물 요법에서는 간 장해의 부작용 위험이 우려되는 경우가 있지만, 본 발명에 따른 유효 성분을 혈압 상승의 예방, 치료, 개선, 또는 혈관 내피 기능의 개선이나 향상에 이용하는 경우에는 간 장해 예방 및 치료 작용까지 갖는다는 우수한 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물 및 식품은 간 장해 예방 및 치료 작용을 갖는다는 점에서 유리하다. 또한, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 간 장해의 예방, 치료 또는 개선에 사용할 수 있다.

이소후물론류는 사람이 섭취한 직후부터 FMD를 유의하게 증강시켰다 (실시예 5 참조). 이로부터, 이소후물론류는 혈관 내피 세포로부터 생성되는 일산화질소의 양을 증가시켰을 가능성이 있다고 추정된다. 또한, 이러한 효과는 혈관 내피 기능이 정상적인 사람 뿐만이 아니라 혈관 내피 기능이 저하된 사람에서도 확인되기 때문에 (실시예 5 참조), 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스에는 혈관 내피 기능의 향상과 개선의 2가지 효과를 모두 기대할 수 있다. 또한, FMD는 혈관의 유연성을 평가하는 지표이기 때문에 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스에는 혈관 유연성의 향상과 개선의 2가지 효과를 모두 기대할 수 있다.

따라서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 혈관 유연성의 향상 및(또는) 개선을 목적으로 이용할 수 있다. 또한, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 혈관 내피 기능의 향상 및(또는) 개선을 목적으로 이용할 수 있다. 또한, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 동맥 경화 등의 혈관 내피 기능의 저하에서 기인하는 혈관 질환의 치료, 예방 또는 개선에 이용할 수 있다.

혈관 유연성 또는 혈관 내피 기능의 향상 및 개선의 정도는 FMD를 지표로 하여 평가할 수 있다. FMD는 혈관의 유연성을 평가하는 지표이기 때문에, 상기 값이 클수록 혈관의 유연성이 높고 상기 값이 낮을수록 혈관의 유연성이 낮다고 할 수 있다. 건강한 정상인의 FMD는 본 측정법에서 약 6 이상이고, 동맥 경화 등의 혈관 질환 환자 및 그럴 우려가 있는 사람의 FMD는 그보다 낮은 값이다. 동맥 경화 등의 혈관 질환 환자 및 그럴 우려가 있는 사람의 FMD는 일반적으로 4 미만이라고 알려져 있다.

본 발명에서 혈관 유연성 또는 혈관 내피 기능의 「향상」 및 「개선」이란, 건강한 정상인, 및 동맥 경화 등의 혈관 질환 환자 및 그럴 우려가 있는 사람에 대하여 각각 사용되는 것으로 한다. 예를 들어 건강한 정상인의 FMD값이 상승한 경우에는 그 사람의 혈관 유연성 또는 혈관 내피 기능이 향상되었다고 판단할 수 있다. 또한, 동맥 경화 등의 혈관 질환 환자 및 그럴 우려가 있는 사람의 FMD값이 상승한 경우에는 그 사람의 혈관 유연성 또는 혈관 내피 기능이 개선되었다고 판단할 수 있다.

본 발명에 따라, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 혈압 강하 방법이 제공된다.

본 발명에 따라, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 예방하거나 치료하거나 개선시키는 방법이 제공된다.

본 발명에 따라, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 유연성을 향상시키거나 개선시키는 방법이 제공된다.

본 발명에 따라, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 내피 기능을 향상시키거나 개선시키는 방법이 제공된다.

본 발명에 따라, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관을 확장시키거나 혈류를 촉진시키는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명에 따라, 혈압 강하용 조성물의 제조에 있어서 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도가 제공된다.

본 발명에 따라, 고혈압 예방, 치료 또는 개선용 조성물의 제조에 있어서 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도가 제공된다.

본 발명에 따라, 혈관 유연성의 향상 또는 개선용 조성물의 제조에 있어서 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도가 제공된다.

본 발명에 따라, 혈관 내피 기능 향상 또는 개선용 조성물의 제조에 있어서 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도가 제공된다.

본 발명에 따라, 혈관 확장용 또는 혈류 촉진용 조성물의 제조에 있어서 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도가 제공된다.

조성물 및 식품

본 발명에 따른 조성물을 의약 조성물로서 제공하는 경우에는, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 하여 약학상 허용되는 첨가물과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구제로는 과립제, 산제, 정제 (당의정을 포함함), 환제, 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁액제 등을 들 수 있다. 비경구제로는 주사제 (예컨대 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 외용제 (예컨대 경비(經鼻) 투여 제제, 경피 제제, 연고제), 좌제 (예컨대 직장 좌제, 질 좌제) 등을 들 수 있다. 이들 제제는 당분야에서 통상 행해지고 있는 수법으로 약학상 허용되는 담체를 사용하여 제제화할 수 있다. 약학상 허용되는 담체로는 부형제, 결합제, 희석제, 첨가제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등을 들 수 있고, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라간트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 카카오 버터를 담체로 사용할 수 있다.

제제는 예를 들어 하기와 같이 하여 제조할 수 있다.

경구제는 유효 성분에 예를 들어 부형제 (예컨대 젖당, 백당, 전분, 만니톨), 붕괴제 (예컨대 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스칼슘), 결합제 (예컨대 α화 전분, 아라비아검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스) 또는 활택제 (예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000)를 첨가하여 압축 성형하고, 이후에는 필요에 따라 맛의 차폐(masking), 장용성 또는 지속성의 목적을 위해서 자체적으로 공지된 방법으로 코팅하여 제조할 수 있다. 코팅제로는 예를 들어 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 오이드라깃 (독일에 소재하는 롬 제품, 메타아크릴산ㆍ아크릴산 공중합체) 등을 사용할 수 있다.

주사제는 유효 성분을 분산제 (예컨대 트윈(Tween) 80 (미국에 소재하는 아틀라스 파우더 제품), HCO60 (닛코 케미칼스 제품), 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산나트륨 등), 보존제 (예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀), 등장화제 (예컨대 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 포도당, 전화당) 등과 함께 수성 용제 (예컨대 증류수, 생리적 식염수, 링겔액 등) 또는 유성 용제 (예컨대 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등의 식물성유, 프로필렌글리콜) 등에 용해, 현탁 또는 유화하여 제조할 수 있다. 이때, 필요에 따라서는 용해 보조제 (예컨대 살리실산나트륨, 아세트산나트륨), 안정화제 (예컨대 사람 혈청 알부민), 무통화제 (예컨대 염화벤잘코늄, 염산프로카인) 등의 첨가물을 첨가할 수도 있다.

외용제는 유효 성분을 고상, 반고상 또는 액상 조성물로 만들어 제조할 수 있다. 예를 들어 상기 고상 조성물은 유효 성분을 그대로 사용하거나 또는 부형제 (예컨대 락토스, 만니톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 백당), 증점제 (예컨대 천연 검류, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체) 등을 첨가 및 혼합하여 분말상으로 만들어 제조할 수 있다. 상기 액상의 조성물은 주사제의 경우와 거의 동일하게 하여 제조할 수 있다. 반고상의 조성물은 수성 또는 유성 겔제이거나 연골상인 것이 좋다. 또한, 이들 조성물 모두가 pH 조절제 (예컨대 탄산, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨), 방부제 (예컨대 파라옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄) 등을 포함할 수 있다. 좌제는 유효 성분을 유성 또는 수성의 고상, 반고상 또는 액상의 조성물로 만들어 제조할 수 있다. 상기 조성물에 사용되는 유성 기재는 고급 지방산의 글리세리드 (예컨대 카카오 지방, 위테프졸류 (다이나마이트 노벨 제품)), 중급 지방산 (예컨대 미글리올류 (다이나마이트 노벨 제품)) 또는 식물성유 (예컨대 참깨유, 대두유, 면실유) 등을 들 수 있다. 수성 기재로는 폴리에틸렌글리콜류, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 또한, 수성 겔 기재로는 천연 검류, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 식품은 유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는 음식물이다. 여기서 「유효량의 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는」이란, 개개의 음식물을 통상적으로 먹는 양으로 섭취할 경우에 이들 음식물에 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스가 후술하는 범위로 섭취되는 양만큼 포함되어 있음을 나타낸다. 본 발명에 따른 식품에는 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 그대로 또는 상기와 같은 조성물의 형태로 식품에 배합할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 식품은 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스 중 1종 이상 또는 상술한 호프의 분쇄물 또는 추출물을 그대로 음식물로 제조한 것일 수도 있고 각종 단백질, 당류, 지방, 미량 원소, 비타민류 등을 추가로 배합한 것일 수도 있으며 액상, 반액체상 또는 고체상으로 만든 것이거나 일반 음식물에 첨가한 것일 수도 있다.

본 발명에 있어서 「식품」이란, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품, 환자용 식품을 포함하는 의미로 사용된다.

또한, 「식품」의 형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 음료의 형태일 수도 있다.

이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 혈압 강하 작용을 갖기 때문에, 일상적으로 섭취하는 식품 또는 보조식품(suppliment)으로 섭취하는 건강 식품이나 기능성 식품, 적합하게는 염분을 함유하는 식품 등에 본 발명의 유효 성분을 배합함으로써 고혈압 발증의 예방 및 개선, 및 고혈압 예비군의 고혈압으로의 이행 방지라는 기능까지 갖는 식품으로 제공할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 식품은, 혈압이 높은 편인 소비자에게 적합한 식품, 특히 특정 보건용 식품으로 제공할 수 있다.

이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 또한 혈관 유연성 향상 및 개선 작용, 혈관 내피 기능 향상 및 개선 작용, 및 혈관 확장 및 혈류 촉진 작용을 갖기 때문에, 일상적으로 섭취하는 식품 또는 보조식품으로 섭취하는 건강 식품이나 기능성 식품, 적합하게는 지질 또는 당질을 함유하는 식품 등에 본 발명의 유효 성분을 배합함으로써 혈관 유연성의 저하 또는 동맥 경화 등과 같이 혈관 내피 기능의 저하에서 기인하는 혈관 질환 발증의 예방 및 개선, 동맥 경화 예비군의 동맥 경화로의 이행 방지, 및 혈류의 촉진이라는 기능까지 갖는 식품으로 제공할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 식품은 예를 들어 혈중 지질 또는 혈당치가 높아서 심혈관 질환의 위험도가 높은 소비자에게 적합한 식품, 특히 특정 보건용 식품으로 제공할 수 있다.

구체적으로, 이러한 음식물로는 밥류, 면류, 빵류 및 파스타류 등의 탄수화물 함유 음식물; 쿠키 또는 케이크 등의 양과자류, 만두 또는 양갱 등의 일본식 과자류, 캔디류, 검류, 요구르트 또는 푸딩 등의 냉과 또는 빙과 등의 각종 과자류; 위스키, 버본, 스피리트, 리큐르, 와인, 과실주, 일본 술, 중국 술, 소주, 맥주, 알콜 도수 1％ 이하의 무알콜 맥주, 발포주, 하이주 등의 알콜 음료; 과즙 함유 음료, 야채즙 함유 음료, 과즙 및 야채 함유 음료, 청량 음료수, 우유, 두유, 유음료, 드링크 유형의 요구르트, 커피, 코코아, 차 음료, 영양 드링크, 스포츠 음료, 미네랄 워터 등의 비알콜 음료; 난(卵)을 이용한 가공품, 어개류(魚介類) (오징어, 문어, 조개, 장어 등) 또는 축육 (간 등의 내장을 포함함)의 가공품 (진미를 포함함) 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

차 음료의 예로는 홍차, 녹차, 보리차, 현미차, 엽차, 옥로차, 호지차, 우롱차, 우콘차, 푸얼차, 루이포스티차, 장미차, 국화차, 허브차 (예컨대 민트차, 자스민차) 등을 들 수 있다.

과즙 함유 음료 또는 과즙과 야채즙 함유 음료에 사용되는 과일의 예로는 사과, 귤, 포도, 바나나, 배 및 살구 등을 들 수 있다. 또한, 야채즙 함유 음료 또는 과즙과 야채즙 함유 음료에 사용되는 야채의 예로는 토마토, 당근, 샐러리, 오이 및 수박 등을 들 수 있다.

또한, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스는 상술한 바와 같은 간 장해 예방 작용도 갖지만, 이러한 이점을 더욱 적극적으로 살리는 바람직한 양태로서는 알콜 제한의 의미에서 실질적으로 알콜을 함유하지 않는 음식물, 즉 비알콜 음료 등을 들 수 있다.

이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스 또는 호프의 분쇄물 또는 추출물을 일반 식품 원료에 첨가 배합하고 식품으로 가공하여 사용하는 경우에는, 호프의 쓴 맛이 음식물의 맛에 영향을 주지 않는 범위에서 사용하거나 또는 쓴 맛이 차폐되도록 연구하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물 및 식품은 인류가 음식물로서 오랜 세월 섭취해 온 호프 추출 성분 또는 그의 유도물을 이용하기 때문에 독성도 낮고 포유동물 (예컨대 사람, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 안전하게 이용된다. 본 발명에 따른 유효 성분의 투여량 또는 섭취량은 수용자, 수용자의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 약제의 조합 등에 따라 결정할 수 있다. 예를 들어 본 발명에 따른 유효 성분을 의약으로서 경구 투여하는 경우에는 성인 1인에게 체중 1 kg 당 0.5 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg의 범위로 하고, 비경구 투여하는 경우에는 체중 1 kg 당 0.05 내지 50 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg의 범위로 하여 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 유효 성분과 조합하여 사용하는 다른 작용 기작을 갖는 약제의 경우에도 각각 임상적으로 사용되는 용량을 기준으로 하여 적절하게 결정할 수 있다. 또한, 식품으로 섭취하는 경우에는 성인 1인이 1일 당 이소후물론류 환산하여 30 내지 6000 mg의 범위, 바람직하게는 이소후물론류 환산하여 60 내지 3000 mg의 범위의 양을 섭취하도록 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 식품에 배합할 수 있다.

또한, 본 발명에 따라 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하며, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스가 이소후물론류 환산하여 1일 당 30 mg 내지 6000 mg, 바람직하게는 60 내지 3000 mg의 범위로 제공되는 비알콜 음료가 제공된다. 상기 비알콜 음료는 혈압 강하 작용 또는 혈관 내피 기능의 향상ㆍ개선 작용을 가지며 간 장해 보호 작용까지 갖는다는 점에서 유리하다. 비알콜 음료는 바람직하게는 차 음료일 수 있다.

이하의 실시예로 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.

참고예 1: 이성질체화 호프 엑기스 및 이소후물론류의 제조

호프 구화으로부터 후물론류를 추출한 후에 후물론류를 이소후물론류로 이성질체화하고 칼륨염화하여 수득된 이소후물론류의 이성질체화 호프 엑기스 (상품명: 이소호프 R (보타닉스 제품), 이하의 예에서는 「호프 엑기스」라고 함)를 이하의 예에서 사용하였다. 상기 호프 엑기스에는 후물론류 또는 루풀론류가 거의 포함되어 있지 않지만 이소후물론류는 약 30％ (중량/부피) 포함되어 있다.

호프 엑기스를 염산으로 중화한 후에 동결건조하고, 동결건조물 3.5 g을 실리카겔 크로마토그래피 (3.5 cm×33 cm)로 분획화하였다. 컬럼은 헥산:아세트산에틸 (2:1)로 평형화하여 용출시켰다. 이어서, 감압 건고시켜 중량을 측정한 후에 에탄올에 용해시켰다. 용출액은 HPLC로 순도를 확인하였다. HPLC 조건은 이동층: 85％ 메탄올, 15％ (1％ 포름산 수용액), 컬럼: YMC-ODS-AQ 25×250 mm, 유속: 20 ㎖/분으로 하여 행하였다. 수득된 이소후물론류에는 이소후물론 48％, 이소코후물론 37％, 이소아드후물론 15％가 포함되어 있었다.

참고예 2: 캡슐의 제조

호프 엑기스를 락트산으로 pH 7.8로 조절한 후에 동결건조시켰다. 캡슐은 위약군과 호프 엑기스군의 2종류를 준비하였다. 호프 엑기스군의 캡슐에는 상기한 바와 같이 동결건조시킨 호프 엑기스를 옥수수 전분, 자당 지방산 에스테르와 혼합한 후에 캡슐 충전기를 사용하여 충전시켰다. 한편, 위약군의 캡슐에는 옥수수 전분에 자당 지방산 에스테르를 혼합한 후에 캡슐 충전기를 사용하여 충전시켰다. 호프 엑기스군은 캡슐 1 정 당 호프 엑기스 동결건조물 100 mg, 옥수수 전분 185 mg, 자당 지방산 에스테르 5 mg을 포함하지만, 위약군은 옥수수 전분 250 mg, 자당 지방산 에스테르 5 mg을 포함하는 것이었다.

실시예 1: 사람 피험자에 대한 호프 엑기스의 효과

피험자로는 43세 내지 65세 연령의 남녀 20명을 선정하였다. 선정된 피험자는 수축기 혈압이 103 내지 158 mmHg이고 공복시 혈당이 110 내지 146 mg/dl이고 HbA1C가 6.4 내지 8.0％이고 BMI가 24 내지 34.4이며 생활 일지를 스스로 기록할 수 있는 사람으로서 윤리적 배려에 따라 시험 개시 전에 시험 참가에 동의하고 동의서에 기명 날인하거나 서명과 날짜를 기입한 사람이었다.

시험 방법으로, 호프 엑기스군에게는 참고예 2에 나타낸 호프 엑기스군 캡슐을 사용하였고 위약군에게는 참고예 2에 나타낸 위약군 캡슐을 사용하였다. 호프 엑기스군과 위약군 모두를 1일 2회로 시간을 나누어 각각 1 정씩의 캡슐을 섭취시켰다. 예를 들어 점심 식후와 취침 전의 2회 등과 같이 하여 1일에 캡슐 2 정씩을 섭취하는 것으로 하였다. 섭취 기간은 총 12 주로 하여 개시시, 제4주, 제8주, 제12주에 밤새 절식한 (10 시간 이상의 절식 상태) 다음 날 오전 중에 채혈하고 혈압을 측정하였다. 상기 실험은 모두 의사의 입회하에 실시되었다. 12주의 시험 기간 동안에 특별히 수반되는 증상은 관찰되지 않았다. 채혈시의 측정 항목으로서 체중, 수축기 혈압, 확장기 혈압, GOT, GPT, γ-GTP, LDH의 측정을 행하였다. 혈액 분석은 자동 혈액 분석기를 사용하여 행하였다. 데이타는 평균값±SD로 나타내었다. 통계 처리에는 스투덴트 페어드(Student's paired) t-검정을 행하였다 (Stat view, 가부시끼가이샤 휴링크스).

표 1에 나타낸 바와 같이, 체중은 위약군에서는 변화가 없지만 호프 엑기스군에서는 섭취 제8주에서 유의하게 감소되는 것으로 관찰되었다 (이하, 본 실시예에서 실시한 유의차 검정은 모두 제0주에 대하여 행한 것임. *는 위험률 5％ 이하, **는 위험률 1％ 이하를 나타냄).

체중	kg
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	68.08±10.53	68.12±10.36	67.91±10.4	67.66±10.25
호프 엑기스군	70.22±11.65	69.87±11.48	69.36±11.07*	69.95±11.45

표 2에 나타낸 바와 같이, 수축기 혈압은 위약군에서는 제0주에 비교할 때 제4주, 제8주, 제12주에서 모두 변화가 없지만 호프 엑기스군에서는 경시적인 저하가 관찰되며 모두 유의한 차이였다.

수축기 혈압	mmHg
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	129±17.29	128.8±18.79	127.5±16.13	127.5±16.28
호프 엑기스군	137.1±14.39	130.8±15.58*	128.6±16.34*	121.8±13.39**

표 3에 나타낸 바와 같이, 확장기 혈압은 위약군과 호프 엑기스군 모두에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다.

확장기 혈압	mmHg
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	81.1±9.72	78.1±7.72	80.6±8.58	80.9±9.11
호프 엑기스군	84.6±12.02	81.5±10.01	83.8±9.68	80.6±8.33

표 4에 나타낸 바와 같이, GOT는 위약군에서는 증가되는 경향이 있는 것으로 관찰되었지만 호프 엑기스군에서는 감소하는 것으로 관찰되었으며 섭취 제8주에는 유의한 차이가 있는 것으로 관찰되었다.

GOT	IU/ℓ
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	25.7±10.98	25.5±10.97	27±16.9	25.8±14.02
호프 엑기스군	28.6±13.76	27.3±9.99	22.5±6.59*	23.6±6.98

표 5에 나타낸 바와 같이, GPT는 위약군에서는 변화는 없지만 호프 엑기스군에서는 감소하는 경향이 있는 것으로 관찰되었으며 제8주에는 유의한 감소가 있었다.

GPT	IU/ℓ
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	25.4±18.82	24.1±17.55	24.8±23.89	23.8±19.13
호프 엑기스군	40.8±27.03	35.6±20.54	27.2±11.8*	29.3±12.28

표 6에 나타낸 바와 같이, γ-GTP는 위약군에서는 증가하는 경향이 있는 것으로 관찰되었지만 호프 엑기스군에서는 감소되는 경향이 있는 것으로 관찰되었으며 섭취 제8주에는 유의한 차이가 있었다.

γ-GTP	IU/ℓ
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	75.3±96.19	70.7±92.69	78.3±114.69	81.6±113.85
호프 엑기스군	48.1±42.64	37.6±29.2	35.8±27.47*	39±29.29

표 7에 나타낸 바와 같이, LDH는 위약군에서는 변화가 관찰되지 않았지만 호프 엑기스군에서는 감소되는 경향이 있는 것으로 관찰되었으며 섭취 제8주에는 유의한 차이가 있는 것으로 관찰되었다.

LDH	IU/ℓ
섭취 기간 (주)	0	4	8	12
위약군	251.7±124.83	289.9±193.85	275.9±160.13	258.6±138.05
호프 엑기스군	276.8±140.9	261.9±133.04	260.9±131.27*	266.4±132.48

실시예 2: 자연 발증 고혈압 래트에 대한 호프 엑기스의 혈압 강하 활성

호프 엑기스 1 g/kg을 자연 발증 고혈압 래트 (SHR)에게 경구 투여하여 혈압 강하 활성을 측정하였다. 또한, 대조 시료로는 증류수를 사용하였다. 또한, 시험군과 대조군 둘다를 1 군 당 4 마리씩으로 하여 실험을 행하고, 혈압 강하 활성은 다음과 같이 측정하였다. SHR의 27 주령 수컷 (찰스 리버 시판)에게 시료 또는 대조 시료를 존데(sonde)에 의해 위내 경구 투여하여 일정 시간마다 38℃에서 10 분 내지 20 분간 보온하고, 수축기 혈압을 비관혈식(非觀血式) 혈압 측정 장치 (소프트론 제품, BP-98A)로 측정하였다. 결과를 표 8에 나타내었다. 대조군에서는 혈압 변화가 확인되지 않았지만, 시험군에서는 투여 후 4 시간부터 혈압이 강하하기 시작하여 10 시간 후에 최대 혈압 강하 활성 (혈압 변화량: -14.0 mmHg)을 나타내었고 24 시간 후에는 원래 혈압으로 복귀되었다.

		수축기 혈압 변화량 (mmHg)
투여 후 시간 (시)		0	2	4	6	8	10	24
대조군	증류수	0.0	1.1	4.6	0.1	-2.1	-3.8	6.0
실험군	호프 엑기스	0.0	0.2	-4.2	-3.9	-6.9	-14.0	-2.4

실시예 3: 자연 발증 고혈압 래트에 대한 이소후물론류의 혈압 강하 활성

참고예 1에서 정제한 이소후물론류 (이소후물론 48％, 이소코후물론 37％, 이소아드후물론 15％) 83.8 mg/kg을 SHR에게 경구 투여하여 혈압 강하 활성을 측정하였다. 또한, 대조 시료로는 증류수를 사용하였다. 또한, 시험군과 대조군 둘다를 1 군 당 4 마리씩으로 하여 실험을 행하고 22 주령의 SHR을 사용했다는 점 이외에는 상기 실시예와 동일하게 혈압 강하 활성을 측정하였다. 결과를 표 9에 나타내었다. 대조군에서는 혈압 변화가 확인되지 않았지만, 시험군에서는 투여한 지 4 시간 후 및 10 시간 후에 혈압이 저하되었고 10 시간 후에 최대 혈압 강하 활성 (혈압 변화량: -17.4 mmHg)을 나타내었으며 24 시간 후에는 원래 혈압으로 복귀되었다.

		수축기 혈압 변화량 (mmHg)
투여 후 시간 (시)		0	2	4	6	8	10	24
대조군	증류수	0.0	4.8	-1.8	-1.8	-4.4	-5.2	-5.5
실험군	이소후물론류	0.0	4.1	-7.8	5.8	-1.7	-17.4	-1.8

실시예 4: 이소후물론류의 혈관 이완 효과

5 마리의 수컷 위스타(Wistar) 래트를 디에틸에테르 마취하에 방혈 치사시키고 흉부 대동맥을 적출해서 약 3 mm 길이의 륜상(輪狀)으로 잘라내어 환상 혈관 표본으로 만들었다. 표본은 혈관 내피를 제거한 후, 10 mL의 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 용액 [조성: 112 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.2 mM CaCl₂, 25 mM NaHCO₃, 1.2 mM MgCl₂, 1.2 mM KH₂PO₄, 14 mM 글루코스]을 채운 기관 욕조에 현수하였다. 욕조 내의 용액을 37℃로 가온하고, 95％ O₂, 5％ CO₂ 가스를 통기시켰다. 표본에는 1.5 g의 정지 장력을 부하하여 120 분간 정치시켰다. 그 후, 욕조 내의 크렙스-링거 용액을 고농도 KCl 용액 (80 mM) 또는 10^-6 M의 페닐에프린을 포함하는 크렙스-링거 용액으로 바꾸어 표본을 미리 수축시켰다. 표본의 장력이 안정한 것을 확인한 후에 참고예 1에서 정제한 이소후물론류 용액 (이소후물론 48％, 이소코후물론 37％, 이소아드후물론 15％ 함유) 또는 그의 매체 (에탄올 수용액)를 누적하여 첨가하였다. 각 표본의 장력은 트랜스듀서로 측정하였다. 첨가 물질의 이완 작용은, 각 실험의 마지막에 첨가한 10^-4 M의 파파베린에 의한 이완을 100％로 하여 그에 대한 상대비로 나타내었다.

이소후물론류 (0.003 내지 0.1 mg/mL)는 80 mM KCl 및 페닐에프린 (10^-6 M)으로 수축시킨 래트 대동맥 표본을 농도 의존적으로 이완시켰다 (도 1 및 도 2).

또한, 이소후물론류에 의한 혈관 이완 반응은 페닐에프린 수축 표본보다 80 mM KCl 수축 표본에서 강한 것으로 확인되었다 (도 3).

실시예 5: 사람 피험자에 대한 호프 엑기스의 혈관 내피 기능 개선 작용

윤리적 배려에 따라 시험 개시 전에 시험 참가에 동의한 건강한 정상 성인 남녀 10명 (평균 연령 27.6세)을 피험자로 선정하였다.

혈관 내피 기능은, 동일한 피험자에게 호프 엑기스 섭취시와 위약 섭취시를 서로 다른 2 일씩으로 하여 따로따로 측정하였다. 위약용 연질 캡슐 및 호프 엑기스용 연질 캡슐의 2종류를 정법(定法)에 따라 제조하였다. 호프 엑기스용 캡슐은 캡슐 1 정 당 호프 엑기스 28.3 mg을 포함하였다.

2가지 시험 모두의 경우에 시험 전날 오후 9시부터 절식시키고 정제수만을 수분으로 섭취할 수 있게 하였다. 다음날 오전 중에는 의사가 캡슐 섭취 전, 체중 10 kg 당 각 연질 캡슐 1 정을 섭취한 지 30 분 후와 2 시간 후의 혈류 의존성 혈관 확장 반응(Flow mediated dilatation: FMD) 각각을 초음파 에코 장치 (HDI5000, ATL 울트라사운드 인크. (ULTRAS0UND Inc.) 제품)로 측정하였다. 혈류 의존성 혈관 확장 반응의 FMD(％)는 정법에 따라서 산출하였다. 즉, 안정시의 혈관 직경을 측정한 후, 혈압 측정용 커프로 팔 아래쪽을 200 mmHg 이상으로 5 분간 구혈(驅血)하고, 해제 후의 최대 혈관 직경을 측정하여 하기 산출식에 따라 구하였다.

FMD(％) = {(최대 혈관 직경-안정시 혈관 직경)/안정시 혈관 직경}×100

수득된 결과를 도 4에 나타내었다. 이러한 결과로부터 명백하듯이, 호프 엑기스 섭취시에는 섭취 후 30 분 후 및 2 시간 후에 유의한 FMD(％)의 상승이 확인되지만 위약 섭취시에는 전혀 변화가 없었다. 이로부터, 호프 엑기스 섭취에 의해 혈관 내피 기능이 신속하게 개선된다는 것을 알 수 있다.

건강한 정상인의 FMD(％)는 약 6％ 이상이지만, 측정 결과, 이번 피험자 중에는 혈관 내피 기능이 저하된 피험자가 3명 (F, H, J) 포함되어 있음이 밝혀졌다. 따라서, 연질 캡슐 섭취 전의 값이 5 이상인 거의 정상적인 피험자 7명에 대한 호프 엑기스의 작용 및 혈관 내피 기능이 저하되어 상기 값이 그 이하인 피험자에 대한 작용을 도 5에서 비교하였다. 이러한 결과로부터 알 수 있듯이, 호프 엑기스는 정상적인 피험자의 혈관 내피 기능을 향상시켰다. 또한, 혈관 내피 기능이 저하된 피험자에서도 혈관 내피 기능을 정상적인 수준으로 개선시켰다. 이로부터, 호프 엑기스는 건강한 정상인의 혈관 내피 기능을 더욱 향상시키는 효과를 가질 뿐만 아니라, 그와 동시에 사람의 저하된 혈관 내피 기능을 정상적인 수준으로 개선시키는 효과도 갖는다는 것을 알 수 있다.

Claims

이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈압 강하용 조성물.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 고혈압 예방용, 치료용 또는 개선용 조성물.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈관 유연성 향상용 또는 개선용 조성물.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈관 내피 기능 향상용 또는 개선용 조성물.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 유효 성분으로 포함하는 혈관 확장용 또는 혈류 촉진용 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이소후물론류가 이소후물론, 이소아드후물론, 이소코후물론, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 식품 형태로 제공되는 것인 조성물.
제7항에 있어서, 식품이 음료인 조성물.
제8항에 있어서, 음료가 비(非)알콜 음료인 조성물.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 식품이 건강 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품 또는 환자용 식품인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 형태로 제공되는 것인 조성물.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 혈압 강하 방법.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 예방하거나 치료하거나 개선시키는 방법.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 유연성을 향상시키거나 개선시키는 방법.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 내피 기능을 향상시키거나 개선시키는 방법.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관을 확장시키거나 혈류를 촉진시키는 방법.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이소후물론류가 이소후물론, 이소아드후물론, 이소코후물론, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
혈압 강하용 조성물의 제조에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도.
고혈압 예방용, 치료용 또는 개선용 조성물의 제조에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도.
혈관 유연성 향상용 또는 개선용 조성물의 제조에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도.
혈관 내피 기능 향상용 또는 개선용 조성물의 제조에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도.
혈관 확장용 또는 혈류 촉진용 조성물의 제조에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스의 용도.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 이소후물론류가 이소후물론, 이소아드후물론, 이소코후물론, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 용도.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는, 혈압 강하에 이용되는 식품.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는, 고혈압을 예방하거나 치료하거나 개선시키는데 이용되는 식품.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는, 혈관 유연성을 향상시키거나 개선시키는데 이용되는 식품.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는, 혈관 내피 기능을 향상시키거나 개선시키는데 이용되는 식품.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하는, 혈관을 확장시키거나 혈류를 촉진시키는데 이용되는 식품.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 이소후물론류가 이소후물론, 이소아드후물론, 이소코후물론, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 식품.
제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스가 이소후물론류 환산하여 1일 당 30 mg 내지 6000 mg의 범위로 제공되는 것인 식품.
제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 음료 형태인 식품.
제31항에 있어서, 음료가 비알콜 음료인 식품.
제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품 또는 환자용 식품인 식품.
이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스를 포함하며, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스가 이소후물론류 환산하여 1일 당 30 mg 내지 6000 mg의 범위로 제공되는 비알콜 음료.
제34항에 있어서, 이소후물론류 또는 호프 엑기스 및(또는) 이성질체화 호프 엑기스가 이소후물론류 환산하여 1일 당 60 내지 3000 mg의 범위로 제공되는 것인 비알콜 음료.
제34항 또는 제35항에 있어서, 차 음료인 비알콜 음료.