MXPA04003734A - Composiciones de curcuminoide que presentan una inhibicion sinergica de la expresion y/o actividad de ciclooxigenasa-2. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una formulacion novedosa que sirve para inhibir la respuesta inflamatoria en animales. La formulacion comprende, como primer componente, una cantidad efectiva de una especie de curcuminoide y una cantidad efectiva de un segundo componente seleccionado dentro del grupo que consiste de una especie de alfa-acido o una especie de beta-acido o derivados del mismo. La composicion proporciona efectos antiinflamatorios sinergicos en respuesta a una lesion fisica o quimica o estimulacion inmune anormal debido a un agente biologico o a una etiologia desconocida.

Description

COMPOSICIONES DE CURCUMINOIDE QUE PRESENTAN UNA INHIBICIÓN SINÉRGICA DE LA EXPRESIÓN Y/O ACTIVIDAD DE CICLOOXIGENASA-2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en términos generales, a una composición que presenta una inhibición sinérgica de la expresión y/o actividad de ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducible. La composición puede funcionar de manera sinérgica para inhibir la inducibilidad y/o actividad de ciclooxigenasa (COX-2) inducible con poco efecto significativo sobre la ciclooxigenasa constitutiva (COX-1) o bien sin ningún efecto significativo sobre dicha ciclooxigenasa. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Las enfermedades inflamatorias afectan más de cincuenta millones de norteamericanos. Como resultado de investigación básica en inmunología molecular y celular durante los últimos diez a quince años, los enfoques para diagnosticar, tratar y prevenir estas enfermedades basadas en el sistema inmunológico han sido dramáticamente alterados. Un ejemplo de esta situación es el descubrimiento de una forma inducible de la enzima ciclooxigenasa. La ciclooxigenasa constitutiva (COX) , purificada primero en 1976 y clonada en 1988, funciona en la síntesis de prostaglandinas (PGs) a partir de ácido araquidónico (AA) . Tres años después de su purificación, una enzima inducible con actividad COX fue identificada y recibió el nombre de COX-2, mientras que la enzima COX fue nombrada COX-1. La expresión de gen de COX-2 se encuentra bajo el control de citocinas pro-inflamatorias y factores de crecimiento. Asi, la inferencia es que COX-2 funciona tanto en inflamación como en el control de crecimiento celular. Mientras COX-2 es inducible en muchos tejidos, está presente constitutivamente en el cerebro y en la médula espinal, en donde pude funcionar en transmisión nervioso para dolor y fiebre. Las dos isoformas de COX son casi idénticas en cuanto a su estructura pero tienen importantes diferencias en selectividad de sustrato de inhibidor y en sus localizaciones intracelulares . PGs de protección, que conservan la integridad del forro estomacal y mantienen una función renal normal en un riñon comprometido, son sintetizadas por COX-1. Por otra parte, las prostaglandinas sintetizadas con PGs en células inmunes son centrales para el proceso inflamatorio. Una formulación ideal para el tratamiento de la inflamación inhibiría la inducción y la actividad de COX-2 sin afectar la actividad de COX-1. Sin embargo, fármacos anti-inflamatorios no esteroides y esteroides convencionales no tienen la especificidad de inhibir COX-2 sin afectar COX-1 y por consiguiente pueden causar daños al sistema gastrointestinal cuando se utilizan durante períodos prolongados. Numerosos estudios han mostrado que la incidencia relativa de los efectos colaterales gastrointestinales (GI) pueden correlacionarse con la especificidad relativa de los agentes para COX-2. Entre mayor la especificidad para COX-2 sobre COX-1, menor es la incidencia de afectación del tracto gastrointestinal. Así, la aspirina, con una especificidad para COX-2 de solamente 0.6, produce una mayor incidencia de problemas gastrointestinales que los curcuminoides, con una especificidad reportada para COX-2 de casi 3.0. Sin embargo, la especificidad generalmente aceptada para COX-2 que es necesaria para reducir significativamente la probabilidad de afectación gastrointestinal es 5.0. Por consiguiente, sería útil identificar una composición que pudiera inhibir específicamente o prevenir la expresión de la actividad enzimática de COX-2, mientras tuviera poco efecto o ningún efecto sobre el metabolismo de COX-1 de tal manera que se pudieran emplear en dosis suficientemente bajas o bien en dosis clínicas actuales, sin efectos colaterales adversos. Los médicos utilizan generalmente fármacos anti-inflamatorios no esteroides y esteroides para el tratamiento de la osteoartritis . Estos fármacos, sin embargo, no son bien adaptados para la terapia de largo plazo puesto que no solamente no tienen la capacidad de promover y proteger el cartílago; provocan de hecho la degeneración del cartílago o la reducción de su síntesis. Además, la mayoría de los fármacos anti-inflamatorios , no esteroides dañan el sistema gastrointestinal cuando se utilizan durante periodos prolongados. Asi, se requieren urgentemente de tratamientos nuevos para la artritis. Las propiedades protectoras de las articulaciones de la glucosamina podrían hacer de la glucosamina un agente terapéutico atractivo para la osteoartritis sino fuera por dos inconvenientes: (i) la tasa de respuesta al tratamiento con glucosamina es más lenta que al tratamiento con fármacos anti-inflamatorios, e (ii) la glucosamina puede no cumplir las expectativas de remisión degenerativa. En estudios que comparan la glucosamina con agentes anti-inflamatorios no esteroides, por ejemplo, un estudio en doble ciego que comparó 1500 mg de sulfato de glucosamina por día con 1200 mg de ibuprofeno, demostró que las clasificaciones de dolor disminuyen más rápidamente durante las primeras dos semanas en los pacientes sometidos al tratamiento con ibuprofeno en comparación con los pacientes sometidos al tratamiento con glucosamina. Sin embargo, la reducción en cuanto a las clasificaciones del dolor prosiguieron durante todo el período del estudio en los pacientes que recibieron la glucosamina y la diferencia entre los dos grupos se volvió significativamente a favor de la glucosamina para la octava semana. Lo que es más, Lopes Vaz., A, Double-blind Clinical evaluation of the relative efficacy of ibuprofen and glucosamine sulphate in the management of osteoarthritis of the knee in outpatients [Evaluación clínica en doble ciego de la eficacia relativa del ibuprofeno y del sulfato de glucosamina en el manejo de la osteoartritis de la rodilla en pacientes externos], 8 Curr. Med. Res. Opin. 145-149 (1982). Asi, la glucosamina puede aliviar el dolor y la inflamación causada por la artritis, pero a una velocidad menor que los fármacos anti-inflamatorios disponibles. Además, las formulaciones actualmente disponibles de glucosamina no han sido formuladas para atacar en forma óptima y mitigar las causas subyacentes de la osteoartritis y de la artritis reumatoide. Asimismo, como en el caso de muchos suplementos dietéticos y herbarios comercialmente disponibles, las formulaciones disponibles no tienen un historial de uso ni tampoco un estudio clínico controlado, que puede asegurar su seguridad y su eficacia. Una formulación ideal para la normalización del metabolismo de cartílago o tratamiento de la osteoartritis debería ofrecer una condroprotección adecuada con una actividad antiinflamatorios potente. El suplemento dietético óptimo para la osteoartritis debería mejorar las cualidades generales de reconstrucción de articulación ofrecidas por la glucosamina y atenuar la respuesta inflamatoria sin introducir efectos colaterales dañinos. Deberla ser económico en cuanto a su elaboración y cumplir con todos los reglamentos gubernamentales.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, seria útil identificar una formulación natural de compuestos que inhibiese o impidiese específicamente la síntesis de prostaglandinas por COX-2 con poco efecto sobre COX-1 o sin ningún efecto sobre COX-1. Dicha formulación útil para conservar la salud de los tejidos de las articulaciones, para el tratamiento de la artritis u otras condiciones inflamatorias, no ha sido descubierto previamente. El término "inhibidor específico selectivo de COX-2" abarca compuestos o mezclas de compuestos que inhiben selectivamente COX-2 sobre COX-1. Preferentemente, los compuestos tienen una concentración efectiva mediana para la inhibición de COX-2 que es por lo menos cinco veces mayor que la concentración efectiva mediana para la inhibición de COX-1. Por ejemplo, si la concentración inhibidora mediana para COX-2 de una formulación de prueba fuese 0.2 µg/mL, la formulación no debería considerarse específica para COX-2 a menos que la concentración inhibidora mediana para COX-1 fuese igual o mayor a 1 ug/mL. Las modalidades preferidas ofrecen una composición que comprende, como primer componente, una especia curcuminoide y un segundo compuesto que incrementa de manera sinérgica el efecto anti-inflamatorios del curcuminoide. La composición comprende una cantidad efectiva de un primer componente que comprende una especie curcuminoide y un segundo componente que comprende un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un alfa ácido, un beta ácido, y derivados de los mismos. En una cierta modalidad, el alfa ácido es humulona. En otra modalidad, el beta ácido es lupulona. En otra modalidad, el curcuminoide es curcumina. En una cierta modalidad, la composición comprende además un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de glucosamina y sulfato de condrotina. Las modalidades preferidas ofrecen también un método para el tratamiento de la inflamación o enfermedades basadas en inflamación en un animal, dicho método comprende el suministro al animal que padece de síntomas de inflamación de una composición que comprende una cantidad efectiva de un primer componente que comprende una especie de curcuminoide y un segundo componente que comprende un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un alfa ácido, un beta ácido, y derivados de los mismos. Las modalidades preferidas ofrecen también un método para reducir los síntomas de osteoartritis en un animal, dicho método comprende el suministro al animal que padece de síntomas de inflamación de una composición que comprende una cantidad efectiva de un primer componente que comprende una especie de curcuminoide y un segundo componente que comprende un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un alfa ácido, un beta ácido, y derivados de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1[A]-[F] ilustran la estructura química general de [A] el genero curcuminoide 'y [B] , [C], [E] y [F] , respectivamente, como curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, el isómero geométrico cis-trans de curcumina, y ciclocurcumina como especies dentro de este género . Las Figuras 2 [A] y [B], respectivamente, ilustran las estructuras químicas generales del género alfa-ácido y humulona como especie dentro de este género. Las Figuras 3 [A] y [B], respectivamente, ilustran las estructuras químicas generales del género beta-ácido y lupulona. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Se observará, que como se emplea dentro del marco de esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Las modalidades preferidas ofrecen composiciones que tienen un efecto inhibidor sinérgico sobre la expresión y/o actividad de COX-2. Más particularmente, la composición comprende, como un primer componente, un curcuminoide y, como segundo componente, un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un alfa-ácido, un beta-ácido, y derivados de los mismos,, como se describe más específicamente abajo. La composición proporcionada por las modalidades preferidas puede ser formulada como suplemento de la dieta, o bien composición terapéutica. La composición puede funcionar de manera sinérgica para inhibir la capacidad de inducción y/o actividad de COX-2 sin efecto significativo sobre COX-1. Como se utiliza aquí, el término "suplemento de la dieta" se refiere a composiciones consumidas para afectar los cambios estructurales o funcionales de la fisiología. El término "composición terapéutica" se refiere a cualquier compuesto administrado para tratar o prevenir una enfermedad. Como se emplean aquí, los términos "curcuminoide" y "curcumino.ide activo" se refieren á especies dentro del genero curcuminoide que puede inhibir la capacidad de inducción y/o actividad de COX-2 mientras tienen poco o ningún efecto sobre COX-1 o bien en que puede inhibir o reducir la severidad de una respuesta inflamatoria. El curcuminoide puede ser extraído de productos naturales o bien puede ser sintetizado químicamente. Una fracción pigmentada de color amarillo aislada de los rizomas de Cúrcuma longa contiene curcuminoides que pertenecen al grupo dicinamoil metano. Los curcuminoides están presentes de 3 a 5 por ciento. Se consideran los ingredientes activos más importantes y se cree que son responsables de la actividad biológica de Cúrcuma longa. Aún cuando su actividad principal es anti-inflamatoria, los curcuminoides han sido reportados como teniendo también una actividad antioxidante, anti-alérgica, de curación de herida, antiespasmódica, antibacteriana, antifungal y anti-tumor. La curcumina (Figura IB) fue aislada en 1815 y definida estructuralmente en 1910. Otros curcuminoides aislados de Cúrcuma longa incluyen demetoxicurcumina (Figura 1C) , bisdemetoxicurcumina (Figura ID), un isómero geométrico cis-trans de curcumina (Figura 1E), y ciclocurcumina (Figura 1F) . Los curcuminoides pueden encontrarse en otras plantas además de Cúrcuma longa, tales como Cúrcuma xanthorrhiza y Cúrcuma z&doaria . Los curcuminoides son bien conocidos por su actividad antiinflamatoria. Tumeric es uno de los fármacos anti-inflamatorios más antiguos utilizados en la medicina ayurvédica. La actividad anti-inflamatoria de los curcuminoides ha sido evaluada en modelos de reacción inflamatoria como por ejemplo irritantes químicos o físicos tales como carragenina, pellas de algodón, formaldehído y bolsas de granuloma. Ensayos clínicos en doble ciego, humanos han demostrado la eficacia en artritis reumatoide en una dosis de 1200 mg de curcuminoides/día durante cinco a seis semanas. En estas dosis, sin embargo, signos de incomodidad gastrointestinal (GI) e irritación estomacal son frecuentemente reportados. La incomodidad gastrointestinal y la irritación estomacal causadas por altas dosis de curcuminoides pueden deberse al hecho que los curcuminoides actúan sobre la producción de prostaglandina de manera similar a la aspirina y agentes anti-inflamatorios de tipo aspirina. Preferentemente, el genero curcuminoide, de conformidad con lo representado en la Figura 1 [A] y representado específicamente a titulo de ejemplo por la curcumina en la Figura 1[B] es un extracto botánico de grado farmacéutico que puede obtenerse comercialmente, por ejemplo, en Sabinsa (121 Ethel Road West, Piscataway, NJ) . Otros curcuminoides que pueden emplearse incluyen demetoxicurcumina (Figura 1[C]) bisdemetoxicurcumina (Figura 1[D]), una curcumina cis-trans (Figura 1E) y ciclocurcumina (Figura 1F) . El curcuminoide utilizado puede ser obtenido fácilmente de Cúrcuma longa L. El extracto de curcuminoide de grado farmacéutico es estandarizado de tal manera que tenga un contenido de curcuminoide mayor que aproximadamente 70 por ciento. El extracto de grado botánico, farmacéutico debe preferentemente haber aprobado procedimientos extensos de seguridad y eficacia. Según lo empleado en las modalidades preferidas, el extracto tiene un contenido de curcuminoide de aproximadamente 1 a 99 por ciento en peso. Preferentemente, el contenido mínimo de curcuminoide es de aproximadamente 70 por ciento en peso. Alternativamente, el curcuminoide puede ser sintetizado utilizando técnicas estándares conocidas en al síntesis química. Como se emplea aquí, el término "extracto de lúpulo" se refiere al material sólido que resulta de (1) exponer un producto vegetal de lúpulo a un solvente, (2) separa el solvente del producto vegetal de lúpulos, y (3) eliminar el solvente. Como se utiliza aquí, el término "solvente" se refiere a un líquido de naturaleza acuosa u orgánica que posee las características necesarias para extraer un material sólida de la planta vegetal de lúpulo. Ejemplos de solventes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, vapor, agua supercalenfcada, metanol, etanol, hexano, cloroformo, CO2 líquido, 2 líquido y cualquier combinación de tales materiales. Como se emplea aquí, el término "extracto de CO2" se refiere al material sólido que resulte de la exposición de un producto vegetal de lúpulo a una preparación de CO2 supercrítica o líquida seguido por remoción del C02. Como se emplea aquí, el término "alfa-ácidos" se refiere a compuestos aislados de productos vegetales de lúpulo que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, humulona, cohumulona, isohumulona, isoprehumulona, hulupona, adhumulona, xantohumol A y xantohumol B. Como se emplea aquí, el término "beta-ácidos" se refiere a compuestos conocidos colectivamente como lupulones e incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, lupulona, colupulona, adlupulona, tetrahidroisohumulona y hexahidrocolupulona . Como se emplea aquí, el término "fracción de aceite esencial" se refiere a una mezcla complej de componentes que comprenden mirceno, huznuleno, beta-cariofileno, undecan-2-??, y 2-metil-but-3-en~ol . Como se emplea aquí, el término "grasas" se refiere a ésteres de triacilglicerol de ácidos grasos. Como se emplea aquí, el término "ceras" se refiere a éteres o ésteres de triacilglicerol de alcoholes grasos de cadena extremadamente larga (>25 átomos de carbono) o ácidos. La extracción de lúpulo en una forma u otra tiene más de 150 años puesto que fue a principios del siglo diecinueve cuando se llevó a cabo por vez primera la extracción en agua y etanol. Aún hoy en día un extracto de etanol está disponible en Europa, pero por mucho los extractos dominantes son extractos de solventes orgánicos (hexano) y CO2 (supercrítico o líquido) . El CO2 (típicamente a una presión de 60 bares y a una temperatura dentro de un rango de 5 a 10 °C) se encuentra en estado líquido y es un solvente no polar relativamente suave altamente específico para aceites y resinas suaves de lúpulo. Más allá del punto crítico, típicamente a una presión de 300 bares y 60°C, el CO2 tiene las propiedades tanto de un gas como de un líquido y es un solvente mucho más fuerte. Los componentes aproximados de los varios extractos se comparan en la Tabla 1. TABLA 1 (Extractos de Lúpulo (Porcentaje peso/peso) Componente Lúpulo Extracto de C02 Super C02 Solvente Crítico Líquido Orgánico Resinas 12 - 20 15 - 60 75 - 90 70 - 95 Totales Alfa-ácidos 2 - 12 8 - 45 27 - 55 30 - 60 Beta-ácidos 2 - 10 8 - 20 23 - 33 15 - 45 Aceites 0.5 - 1.5 0 - 5 1 - 5 2 - 10 Esenciales Resinas duras 2 - 4 2 - 10 5 - 11 Ninguno Taninos 4 - 10 0.5 - 5 0.1 - 5 Ninguno Ceras 1 - 5 1 - 20 4 - 13 0 - 10 Agua 8 - 12 1 - 15 1 - 7 1 - 5 En su forma más sencilla, la extracción de lúpulo incluye la molienda, formación en pella y molienda de nuevo del lúpulo para extender la lupulina, el pasaje de un solvente a partir de una columna empacada para recoger los componentes de resina y finalmente la remoción del solvente para proporcionar un extracto de resina entera o "pura". Los agentes de extracción orgánicos principales son solventes fuertes y además de virtualmente todos los componentes de lupulina/ extraen pigmentos vegetales, ceras cuticulares, agua y materiales solubles en agua. El CO? supercritico es más selectivo que los solventes orgánicos y extrae menos taninos y ceras y menos agua y por consiguiente menos componentes solubles en agua. Extrae una parte de los pigmentos vegetales tales como clorofila pero menos que los solventes orgánicos. El CO2 líquido es el solvente más selectivo utilizado comercialmente para lúpulos y por consiguiente produce la resina entera y los extractos de aceite más puros. No extrae las resinas duras ni los taninos, niveles mucho más bajos de ceras vegetales, ningún pigmento vegetal y menos agua y materiales solubles en agua. Como consecuencia de esta selectividad y de las propiedades de solvente más suave, el rendimiento absoluto de extracto de CO2 líquido por peso unitario de lúpulo es inferior que cuando se utilizan los demás solventes mencionados. Además, el rendimiento de alfa ácidos con CO2 líquido (aproximadamente 89-93%) es inferior al rendimiento de alfa ácidos con CO2 supercritico (aproximadamente 91-94%) o con los solventes orgánicos (aproximadamente 93-96%) . Después de la extracción, ocurre el proceso de remoción de solvente que en el caso de solventes orgánicos incluye el calentamiento para provocar la volatilización. A pesar de esto, cantidades a nivel de huella de solvente permanecen en el extracto. La remoción de C02, sin embargo, incluye simplemente una liberación de presión para volatilizar el CO2. En las modalidades preferidas, el alfa-ácido, beta ácido, o derivados de los mismos pueden extraerse a partir de lúpulos o bien sintetizarse químicamente. Preferentemente, el alfa ácido, beta ácido, o derivado de los mismos es extraído de lúpulos, con mayor preferencia extraído por CO2 supercrítico. Preferentemente, el género alfa-ácido, de conformidad con lo representado por la Figura 2 [A] y ejemplificado específicamente por humulona en la Figura 2[B], y el género beta-ácido, representado por la Figura 3[A} ejemplificado específicamente por lupulona (Figura 3[B]) es una preparación de grado farmacéutico que puede obtenerse comercialmente, por ejemplo, a partir de Hopunion. (Yakima, WA) . La identificación de humulona a partir de extracto de lúpulos como inhibidor de la resorción ósea es reportada en Tobe, H. y colaboradores 1997. [Bone resorption inhibitors from hop extract. [Inhibidores de resorción ósea a partir de extracto de lúpulo] Biosci. Biotech. Biochem 61(1)158-159]. Estudios posteriores por el mismo grupo caracterizaron di mecanismo de acción de la humulona como inhibición de transcripción de gen de C0X-2 después de estimulación TNFalfa de células MC3 3 -El [Yamamoto, K. 2000. Suppression of cyclooxigenase-2 gene transcription by humulon of bee hop extract studied with reference to glucocorticoid [Supresión de la transcripción de gen de ciclooxigenasa-2 por humulona de extracto de lúpulo de abeja estudiado con referencia a glucocorticoide] FEBS Letters 465:103-106]. Sin embargo, estas referencias divulgan el uso de humulona sola para aplicaciones de osteoporosis y transcripción de gen de COX-2. Las modalidades preferidas ofrecen la modificación de la molécula de curcuminoide para lograr una mayor eficacia y una menor toxicidad y para agregar un segundo componente que actúa de manera sinérgica. Por consiguiente, modalidades preferidas se refieren a un descubrimiento en el sentido que la combinación de un curcuminoide con una segunda molécula seleccionada dentro del grupo que consiste de un alfa-ácido, un beta-ácido y derivados de los mismos, la combinación produce un efecto sinérgico en una célula blanco. Una respuesta sinérgicas de este tipo sería la inhibición especifica de COX-2 inducible. Especies representativas dentro de cada género se presentan en la Tabla 2. De las especies listadas bajo cada uno de los géneros en la Tabla 2, las especies que contienen por lo menos un asterisco (*) se prefieren y las que contienen dos asteriscos (**) se prefieren particularmente. TABLA 2. Componentes de Composición CURCUMINOIDES ALFA-ÁCIDOS BETA-ÁCIDOS Curcumina** Humulona** Lupulona** Demetoxicurcumina** Cohumulona* Colupulona* BisdemetoKicurcumina** Isohumulona* Adlupulona* Curcumina Cis-trans* Isoprehumulona* Tetrahidroisohumulona* Ciclocurcumina* Hulupona* Hexahidrocolupulona* Xantohumulona A* Xantohumulona B* Preferentemente, las modalidades preferidas utilizan curcuminoide activo e ingredientes activos de extracto de lúpulo o derivados del mismo. Como se emplea aqui, el término "curcuminoide activo", "ingrediente activo de extracto de lúpulo" o derivados del mismo se refiere a derivados sintéticos o que ocurren naturalmente de especies dentro del alcance de los géneros respectivos que pueden inhibir la inducibilidad y/o actividad de COX-2 mientras tienen poco o ningún efecto sobre COX-1 o bien son capaces de inhibir o reducir la severidad de una respuesta inflamatoria. Las modalidades preferidas pueden también utilizar conjugados de curcuminoides, alfa-ácidos y beta-ácidos o derivados de los mismos. Los "conjugados" de curcuminoides ¿ alfa-ácidos y beta-ácidos derivados de los mismos se refieren a curcuminoides, alfa-ácidos y beta-ácidos covalentemente unidos o conjugados como miembros seleccionados dentro del grupo que consiste de monosacáridos o disacáridos, aminoácidos, sulfatos, succinatos, acetato y glutationa. Preferentemente, el monosacárido o disacárido es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de glucosa, mañosa, ribosa, galactosa, ramnosa, arabinosa, maltosa y fructosa . Una cierta modalidad es una composición que comprende una cantidad efectiva de curcumina y por lo menos un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de humulona y lupulona. La inhibición de la actividad de la enzima COX-2 por alfa-ácidos o beta-ácidos pueden proporcionar un efecto sinérgico doble con los curcuminoides . Asi, el segundo compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de alfa-ácidos y beta-ácidos puede incrementar la actividad anti-inflamatoria de los curcuminoides. El resultado de las composiciones de las modalidades preferidas es un efecto más selectivo sobre la actividad de COX-2 en dosis más bajas de curcuminoides en comparación de lo que seria requerido normalmente. Mediante la disminución de la dosis de curcuminoides para lograr la inhibición deseada de COX-2, la probabilidad de efectos colaterales a partir de este compuesto disminuye de forma casi exponencial. El segundo compuesto seleccionado dentro del grupo consiste de alfa-ácidos y beta-ácidos que ofrecen beneficios como por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, hepato-protección, promoción antitumaral, anti-hiperlipidermia, antihiperglicermia y protección contra formación de úlcera a partir de inhibición de COX-1 por los curcuminoides . Preferentemente, una dosis diaria (mg/kg-dia) del suplemento preferida de la dieta está formulada para proporcionar, por kg de peso corporal del animal, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 30.0 mg de curcuminoides, y aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20.0 mg de alfa-ácidos o beta-ácidos. La composición de las modalidades preferidas para aplicación tópica contendrán uno de los siguientes: de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1% en peso, preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso, de curcuminoides, y de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 1% en peso, preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso de alfa-ácido o beta-ácidos. La composición de las modalidades preferidas producirá concentraciones séricas dentro del rango siguiente: de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 10 uM de curcuminoides, y de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 uM de alfa-ácidos o beta-ácidos. En las modalidades preferidas, la composición puede comprender además glucosamina o sulfato de condrotina. L glucosamina es generalmente aceptada como más efectiva y segura para el tratamiento de la osteoartritis . Por consiguiente, las composiciones que comprenden adicionalmente glucosamina o sulfato de condrotina pueden ayudar a normalizar la función articulatoria o a reducir los síntomas de osteoartritis. Además de la combinación de curcuminoides y alfa-ácidos, beta-ácidos o derivados, la presente composición para aplicación en la dieta puede incluir varios aditivos como por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, otros componentes naturales de metabolismo de intermediario, antioxidantes, vitaminas, minerales, proteínas, grasas, carbohidratos, y amino azúcares, así como ingredientes activos tales como, sin limitarse a estos ejemplos, talco y estearato de magnesio, que son excipientes estándares en. la fabricación de tabletas y cápsulas. La composición de las modalidades preferidas pueden comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se emplea aquí, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes de retardo de absorción e isotónicos, endulzantes y similares. Estos vehículos f rmacéuticamente aceptables pueden prepararse a través de una amplia gama de materiales incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, diluyentes, aglomerantes y adhesivos, lubricantes, desintegrantes, colorantes, agentes de volumen, saborizantes, endulzantes y materiales misceláneos tales como amortiguadores y absorbentes que pueden ser necesarios con el objeto de preparar una composición terapéutica particular. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas son bien conocidas en la técnica. Excepto en la medida en que un medio o agente convencional es incompatible con los ingredientes activos, se contempla su uso dentro del marco de las modalidades preferidas. En una modalidad, se incluyen en la formulación talco y estearato de magnesio. Componentes preferibles son polvo de talco Astac Brand 400 USP y el grado verdadero de estearato de magnesio. Otros ingredientes conocidos por afectar la fabricación de esta composición como barra dietética o alimento funcional pueden incluir saborizantes, azúcares, amino-azúcares, proteínas y/o almidones modificados asi como grasas y aceites. Los suplementos para la dieta, lociones o composiciones terapéuticas de las modalidades preferidas pueden formularse de cualqui'er manera conocida por parte de un experto en la materia. En una modalidad, la composición es formulada en una cápsula de tableta utilizando técnicas disponibles para una persona con conocimientos en la materia. En forma de cápsula o de tableta, la dosis diaria recomendada para un ser humano adulto o animal estará preferentemente de 1 a 6 cápsulas o tabletas. Sin embargo, las composiciones de conformidad con la presente invención pueden también formularse en otras formar convenientes, por ejemplo solución inyectable o suspensión, solución o suspensión para rociar, loción, goma, pastillas, alimento o botana. Alimento, botana, goma o pastilla pueden incluir cualquier ingrediente ingerible, incluyendo endulzantes, saborizantes, aceites, almidones. proteínas, frutas o extractos de frutas, verduras o extractos de verduras, granos, grasas animales o proteínas. Así, la presente composición puede formularse en cereales, botanas, por ejemplo, papas fritas, barras, gotas de goma, dulces masticables así como pastillas . de disolución lenta. Las modalidades preferidas contemplan el tratamiento de todos los tipos de enfermedades basadas en información, tanto agudas como crónicas. La presente formulación reduce la respuesta inflamatoria y por consiguiente promueve la curación del tejido afectado o impide un daño adicional a dicho tejido. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede también utilizarse en las presentes composiciones y formulaciones. Según las modalidades preferidas, el animal puede ser un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de seres humanos, primates no humanos, perros, gatos, aves, caballos, rumiantes u otros animales de sangre caliente. Las modalidades preferidas se enfocan primariamente al tratamiento de seres humanos. La administración puede efectuarse a través de cualquier método disponible a la persona con conocimientos en la materia por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía transdérmica, por vía transmucosal o por vía parenteral. La tabla 3 abajo ofrece una lista de enfermedades en las cuales la expresión y actividad de enzimas COX-2 pueden desempeñar una función y por consiguiente son blancos apropiados para la normalización o tratamiento por las composiciones de las modalidades preferidas. TABLA 3. Enfermedades asociadas con COX-2 ENFERMEDAD TEJIDO Enfermedad de Addison Adrenal Alergias Células inflamatorias Enfermedad de Alzheimer Células Nerviosas Artritis Células Inflamatorias Aterosclerosis Pared de vasos Cáncer de colon Intestino Enfermedad de Crohn Intestino Diabetes (tipo I) tipo II Páncreas Eczema Piel/Células Inflamatori Enfermedad de Graves Tiroide Síndrome de Guillain-Barre Células Nerviosas Enfermedad de Intestino Intestino Inflamatorio Leucemia Células Inmunes Linfornas Células Inmunes Esclerosis Múltiple Células Nerviosas Miastenia Grave Unión Neuromuscular Osteoartritis Forro de articulación Psoriasis Piel Cirrosis Biliar Primaria Hígado Artritis Reumatoide Forro de Articulación Tumores Sólidos Varios Lupus Eritomatoso Tejidos Múltiples Sistémico Uveitis Ojo El descubrimiento de COX-2 ha hecho posible el diseño de fármacos que reducen la inflamación sin remover las prostaglandinas protectoras en el estomago y en el riñón elaboradas por COX-1. Composiciones de las modalidades preferidas serian útiles para el tratamiento de inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otros padecimientos asociados con inflamación, por ejemplo, un analgésico en el tratamiento de dolor y cefaleas, o bien un antipirético para el tratamiento de la fiebre, pero no se limitan a estos ejemplos. Composiciones de las modalidades preferidas serán útiles en el tratamiento de inflamación en enfermedades tales como padecimientos vasculares, cefaleas por migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sacoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behchet, polimiositís, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón después de lesión, isquemia del miocardio y similares. Composiciones de las modalidades preferidas son útiles como agentes anti-inflamatorios con el beneficio adicional de tener efectos colaterales significativamente menos dañinos.

Las modalidades preferidas pueden también proporcionar una composición de materia para incrementar la velocidad con la cuál la glucosamina o el sulfato de condrotina funcionan para normalizar el movimiento de las articulaciones o para reduci los síntomas de las osteoartritis . Por ejemplo, composiciones de las modalidades preferidas serán útiles para tratar la artritis, incluyendo sin limitarse a estos ejemplos, artritis reumatoide, espondiloatopatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritomatoso sistémico, y artritis juvenil. Tales composiciones de las modalidades preferidas serán también útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, tendonitis, bursitis, y condiciones relacionadas con la piel, por ejemplo psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Composiciones de las modalidades preferidas serán también útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa y para la prevención o tratamiento de cáncer, por ejemplo cáncer colorectal. Las composiciones de las modalidades preferidas serán también útiles para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, por ejemplo, retinopatía, conjuntivitis, uveitis, fotofobia ocular, y de lesión aguda al tejido ocular. Los compuestos serán también útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar. Por ejemplo, inflamación asociada con infecciones virales y fi-brosis cística. Los compuestos serán también útiles para el tratamiento de ciertos padecimientos del sistema nervioso, por ejemplo demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer. Como inhibidores de la biosintesis-mediada por COX-2 de PGE2, estas composiciones serán también útiles para el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de depresión respiratoria, síndrome de choque en endotoxina, aterosclerosis, así como daño el sistema nervioso central como resultado de apoplejía, isquemia y trauma. Los ejemplos siguientes tienen el propósito de ilustrar las modalidades preferidas pero no de limitarlas de ninguna manera. EJEMPLO 1 Inhibición sinérgica de la producción de prostaglandina E2 en células B de murino por curcuminoides y un extracto de lúpulo Este ejemplo ilustra la potencia inhibidora superior de COX-2 y la selectividad de la combinación de curcuminoides y extracto de levadura de las modalidades preferidas en comparación con curcuminoides solos. Inhibición de la producción mediada por COX-2 de PGE2 en células RAW 264.7 Equipo - Balance analítico, explorador de Ohaus {Ohaus Modelo # EO1140, Suiza) , gabinete de bioseguridad (Forma Modelo #F1214, Marietta, Ohio) , pipetor, de 100 a 1000 L (V R Número de Catálogo #4000-208, Rochester, NY) , contador de grupos de células (VWR Número de Catálogo #23609-102, Rochester, NY) , incubador de C02 (Forma Modelo #F3210, Marietta, Ohio), hemacitómetro (Hausser Modelo #1492, Horsham, PA) , microscopio invertido (Leica Modelo #DM IL', etzlar, Alemania), pipetor de canales múltiples, 12 canales (VWR Número de Catálogo #53501-662, Rochester, NY) , auxiliar de pipeta (VWR Número de Catálogo #53498-103, Rochester, NY) , pipetor, de 0.5 a 10 µ?, (VWR Número de Catálogo #4000-200, Rochester, NY), pipetor, de 100 a 1000 µ?, (VWR Número de Catálogo #4000-208; Rochester, NY) , pipetor, de 2 a 20 µ?< (VWR Número de Catálogo #4000-202, Rochester, NY) , pipetor, de 20 a 200 ?, (VWR Número de Catálogo #4000-204, Rochester, NY) , sistema de pulido con agu PURELAB Plus (U.S. Filter, Lowell, MA) ,. refrigerador 4o C (Forma Modelo #3775, Marietta, Ohio), mezclador de vórtice (VWR Número de Catálogo #33994-306, Rochester, NY) , baño maria (Shel Lab Modelo #1203, Cornelius, OR) . Células, Químicos, Reactivos y Amortiguadores - Raspadores de células (Corning, Número de Catálogo #3008, Corning, NY) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) (VWR Número de Catálogo #5507, Rochester, NY) , modificación por Dulbecco del medio de Eagle (DMEM) (Mediatech, Número de Catálogo #10-031-CV, Herndon, VA), suero fetal bovino, desactivado térmicamente (FBS-HI) (Mediatech Número de Catálogo #35-011-CV, Herndon, VA), lipopolisacárido (LPS) (Sigma Número de Catálogo #L-2654, St. Louis, MO) , tubos de microcentrifugación, 1.7 mL (V R, Número de Catálogo #20172-698, Rochester, NY) , penicilina/estreptomicina (Mediatech, Número de Catálogo #30-001-C1, Herndon, VA), puntas de pipeta para pipetor de 0.5 a 10 µ?, (VWR, Número de Catálogo #53509-138, Rochester, NY) , puntas de pipeta para pipetor de 100 a 1000 µ?, (VWR, Número de Catálogo #53512-294, Rochester, NY) , puntas para pipeta para pipetor de 2-20 µ?, y de 20-200 µ?, (VWR, Número de Catálogo #3512-260, Rochester, NY), pipetas, 10 mL (Becton Dickinson, Número de Catálogo #7551, Marietta, OH) , pipetas, 2 mL (Becton Dickinson, Número de Catálogo #7507, Marietta, OH) , pipetas de 5 mL (Becton Dickinson Número de Catálogo #7543, Marietta, OH), células RAW 264.7 (American type Culture Collection Número de Catálogo #TIB-71, Manassas, VA) , compuestos de prueba (extractos de lúpulo con CO2 liquido de Hopunion, Yakima, WA) , (cucurmina de Sigma (St. Louis, MO) (Producto C 1386), polvo de cúrcuma longa 65-70%), placas de cultivo tisular, 96 pozos (Becton Dickinson Número de Catálogo #3075, Franklin Lañes, NJ) , agua ultrapura (Resistencia = 18 megaOhm-cm agua desionizada) . Procedimiento General - células RAW 264.7 obtenidas de ATCC, fueron cultivadas en medio DMEM y mantenidas en crecimiento de fase logarítmica. El medio de crecimiento de DMEM fue elaborado de la manera siguiente: 50 mL de FBS térmicamente desactivado y 5 mL de penicilina/estreptomicina se agregaron a una botella de 500 mL de DMEM y se almacenó a 4o C. Esto se calentó a 37° C en un baño maria antes de su uso y para mejores resultados se debe utilizar dentro de los 3 meses. El día uno del experimento, las células 264.7 en fase logarítmica fueron colocadas en placas a razón de 8 x 104 células por pozo en 0.2 mL de medio de crecimiento por pozo en una placa de cultivo de tejido de 96 pozos. Después de 6 a 8 horas después de la colocación en placa, se removieron 100 µL de medio de crecimiento de cada pozo y se reemplazó con 100 µL de medio fresco. Una solución de 1.0 mg/mL de LPS, que fue utilizado para inducir la expresión de COX-2 en una célula RAW. 264.7 fue preparada por disolución de 1.0 mg de LPS en 1 mL de DMSO. Se mezcló hasta disolución y se almacenó a 4o C. Inmediatamente antes de uso, se descongeló a temperatura ambiente o bien en un baño maría a una temperatura de 37° C. El día dos del experimento, se prepararon los materiales de prueba como 1000X solución madre en DMSO. Por ejemplo, si la concentración final del material de prueba tenía que ser 10 µg/mL, se preparó una solución madre de 10 mg/mL mediante la disolución de 10 mg del material de prueba en 1 mL de DMSO. Materiales de prueba frescos fueron preparados el día 2 del experimento. En tubos de microcentrifugación de 1.7 mL, se agregó 1 mL de DMEM sin FBS para obtener concentraciones de prueba de 0.05, 0.10, 0.5 y 1.0 µg/mL, Se agregaron 2 µ:[, de lOOOx solución madre de DMSO del material de prueba al 1 mL de medio sin FBS. El tubo que contenía la concentración final del material de prueba fue concentrado dos veces. El tubo fue colocado en un incubador durante 10 minutos para equilibrar. . Cien mL de medio fueron removidos de cada pozo de las placas de células preparadas el día uno. Gien mL de 2X concentración final de los compuestos de prueba equilibrada fueron agregados en células e incubados durante 90 minutos. Se preparó LPS en DMEM sin FBS mediante adición de 44 µL de 1 mg/mL solución madre de DMSO a 10 mL de medio. Para cada pozo de células a estimular, se agregaron 20 µ?, de LPS (la concentración de LPS es de 0.4 µg mL de LPS). La estimulación de LPS prosiguió durante 24 horas, después de lo cuál el medio de sobrenadante para cada pozo fue transferido a un tubo de microcentrifugación limpio para determinar el contenido de PGE2 en el medio. Determinación de- la inhibición de enzima COX-1 por curcuminoides y extracto de lúpulos La capacidad de un material de prueba para inhibir la síntesis por COX-1 de PGE2 fue determinada esencialmente de conformidad con lo descrito por Noreén, Y., y colaboradores (J. Nat. Prod, 61, 2-7, 1998). Equipo - balanza (2400 g, Acculab VI-2400, VWR Número de Catálogo #11237-300, ochester, Y) , balanza analítica, Ohaus Explorer (Ohaus Modelo #E01140, Suiza) , gabinete de bioseguridad (Forma Modelo #F1214, Marietta, Onio) , congelador, -30° C (Forma Modelo #F3797), congelador, -80° C ültrabajo (Forma Modelo #F8516, Marietta, OH), placa de agitación calentada (VWR Número de Catálogo #33918-262, Rochester, NY) , elaborador de hielo . (Scotsman Modelo #AFE400A-1A, Fairfax, SC) , pipetor de canales múltiples, 12 canales (VWR Número de Catálogo #53501-1662, Rochester, NY) , pipetor de canales múltiples, 8 canales (VWR Número de Catálogo #53501-660, Rochester, NY) , plataforma de agitador orbital (Scienceware #F37041-0000, Pequannock, NJ) , medidor de pH (VWR Número de Catálogo #33221-010, Rochester, NY), auxiliar de pipetas (VWR Número dé Catálogo #53498-103, Rochester, NY) , pipetor, de 0.5 a 10 µ?, (VWR Número de Catálogo #4000-200, Rochester, NY) , pipetor de 100 a 1000 µ?, (VWR Número de Catálogo #4000-208, Rochester, NY) , pipetor, de 2 a 20 µ?, (VWR Número de Catálogo #4000-202, Rochester, NY) , pipetor, de 20 a 200 µ?, (VWR Numero de Catálogo #4000-204, Rochester, NY) , sistemas de pulido con agua PURELAB Plus (U.S. Filter, Lowell, MA> , refrigerador, 4o C (Forma Modelo #F3775, Marietta, Ohio) , cámara de vacio (Sigma Número de Catálogo #Z35, 407-4, St. Louis, MO), mezclador de vórtice (VWR Número de Catálogo #33994-306, Rochester, NY) . Suministros y Reactivos - Placa de fondo redondo de 96 pozos (Nalge Nunc #267245, Rochester, NY) , ácido araquidónico (Sigma Número de Catálogo #A-3925, St. Louis, MO) , tubos de centrifugación, 15 mL, cónicos, estériles (VWR Número de Catálogo #20171-008, Rochester, NY), enzima COX-1 (ovino) 40,000 unidades/mg (Cayman Chemical Número de Catálogo #60100, Ann Arbor, MI), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (VWR Número de Catálogo #5507, Rochester, NY) , etanol al 100% (VWR Número de Catálogo #MK701908, Rochester, NY) , epinefrina (Sigma Número de Catálogo #E-4250, St. Louis, MO) , glutationa (reducida) (Sigma Número de Catálogo # G-6529, St. Louis, MO) , cilindro graduado, 1000 mL (VWR Número de Catálogo #24711-364, Rochester, NY) , hematina (porcina) (Sigma Número de Catálogo # H-3281, St, Louis, MO) , ácido clorhídrico (HC1) (VWR Número de Catálogo #VW3110-3, Rochester, NY) , KimWipes (Kimberly-Clark Número de Catálogo #34256, Roswell, GA) , tubos de micro-centrifugación, 1.7 mL (VWR Número de Catálogo #20172-698, Rochester, NY) , NaOH (Sigma Número de Catálogo #S-5881, St. Louis, MO) , puntas de pipeta para pipetor de 0.5 a 10 µ? (VWR Número de Catálogo #53509-138, Rochester, NY) , puntas de pipeta para pipetor 100 µL a 1000 µL (VWR Número de Catálogo #53512-294, Rochester, NY) , puntas de pipeta para pipetor de 2-20 µL y 20-200 L (VWR Número de Catálogo #53512-260, Rochester, NY) , prostaglandina E2 (Sigma Número de Catálogo #P-5640, St. Louis, O) , prostaglandina F2alfa (Sigma Número de Catálogo P-0424, St. Louis, MO) , barra de agitación, magnética (VWR Número de Catálogo #58948-193, Rochester, NY) , botella de almacenamiento, 1000 mL (Corning Número de Catálogo #1395-1L, Corning, NY) , botella de almacenamiento, 100 mL (Corning Número de Catálogo #1395-100, Corning, NY) , extractos de CO2 de lúpulo (Hopunion, Yakima, WA) , curcumina (Sigma, St. Louis, MO, (Producto C 1386) , polvo de Cúrcuma longa 65-70%) , Tris-HCl (Sigma Número de Catálogo #T-5941, St. Louis, MO) , agua ultra pura (Resistencia = 18 megaOhm-cm agua desionizada) . Procedimiento General - Se preparó de la siguiente manera un amortiguador de Tris-HCl 1.0M (pH 8.0> libre de oxigeno. En un recipiente de laboratorio de 1000 mL, se disolvieron 12.11' g Trizma HC1 en 900 mL de agua ultrapura. El recipiente de laboratorio fue colocado en una placa de agitación con una barra de agitación. Se agregó NaOH hasta que el pH alcanzará 8.0. El volumen fue ajustado a un volumen final de 1000 mL y almacenado en una botella de almacenamiento de 1000 mL. El amortiguador de Tris-HCl fue colocado en una cámara de vacio con la parte superior aflojada y la bomba de aire fue activada hasta que se suspendiera la formación de burbujas en el amortiguador. La cámara de vacio fue después apagada y la botella de almacenamiento fue tapada herméticamente. Este paso fue repetido cada vez que se utilizó el amortiguador Tris-HCl libre de oxigeno. Se preparo 1 mL de solución de co-factor mediante la adición de 1.3 mg (-) epinefrina, 0.3 mg de glutationa reducida y 1.3 mg de hematina a 1 mL de amortiguador Tris-HCl libre de oxigeno. Las soluciones del material de prueba fueron preparadas según lo necesario, es decir, se pesó 10 mg de aspirina y se disolvió en 1 mL de DMSO. Enzimas, es decir, prostaglandina E2 o prostaglandina F2alfa, fueron disueltas en amortiguador Tris-HCl libre de oxigeno de la siguiente manera, es decir, en hielo, se tomaron 6.5 µ de enzima a 40, 000 unidades/mL y se agregaron a 643.5 |iL de amortiguador Tris-HCl libre de oxigeno. Esta solución de enzima es suficiente durante 60 reacciones. La solución ' de enzima COX-1 fue preparada de la siguiente manera: en un tubo de centrifugación de 15 mL, se agregaron 10 jiL de enzima COX-1 a 40,000 unidades/mL a Tris-HCl libre de oxigeno con 50 µL de solución de cofactor por reacción. La mezcla fue incubada en hielo durante 5 minutos. Durante 60 reacciones, se agregaron 650 µL de enzima en amortiguador Tris-HCl libre de oxigeno con 3.25 mL de solución de cofactor. Sesenta microlitros de la solución de enzima fueron combinados con 20 µL de la solución de prueba en cada pozo de una placa de 96 pozos. Las concentraciones finales de las soluciones de prueba fueron 100, 50, 25, 12.5, 6.25 y 3.12 µg/mL. Las placas fueron preincubadas en hielo durante 10 minutos. Se agregaron 20 µL de ácido araquidónico (30 µ?) y se incubaron durante 15 minutos a una temperatura de 37° C. Se preparo HC1 2M mediante la dilución de HCl 12.1 N en una botella de almacenamiento de 100 mL. Se agregó 83.5 mL de agua ultrapura y después se agregó 16.5 mL de HCl 12.1 N. Se almacenó en una botella de almacenamiento de 100 mL y se colocó en un gabinete de bioseguridad. La reacción fue terminada mediante la adición de 10 L de HCl 2M. La solución final fue utilizada como el sobrenadante para el ensayo PGE2. Determinación de la concentración de PGE2 en medio Se siguió el procedimiento esencialmente descrito por Hamberg, M. y Samuelsson, B. (J. Biol. Chem. 1971, 246, 6713-6721); sin embargo se empleó un procedimiento no radioactivo come cial . Equipo - congelador, -30° C (Forma Modelo #F3797), placa de agitación calentada (VWR Número de Catálogo #33918-262, Rochester, NY) , pipetor de canales múltiples, 12 canales (VWR Número de Catálogo #53501-662, Rochester, NY) , plataforma de agitador orbital (Scienceware #F37041-0000, Pequannock, NJ) , auxiliar de pipeta (VWR Número de Catálogo #53498-103, Rochester, NY),. pipetor, de 0.5 a 10 |iL (VWR Número de Catálogo #4000-200, Rochester, NY) , pipetor, de 100 a 1000 µ?, (VWR Número de Catálogo #4000-208, Rochester, NY) , pipetor, de 2 a 20 µL (VWR Número de Catálogo #4000-202, Rochester, NY) , pipetor, de 20 a 200 L (VWR Número de Catálogo #4000-204, Rochester, NY) , lector de placas (Bio-tek instruments Modelo # Elx800, Winooski, VT) , sistema de pulido con agua PURELAB Plus (U.S. Filter, Lowell, MA) , refrigerador, 4o C (Forma Modelo # F3775, Marietta, Ohio) . Químicos, Reactivos y Amortiguadores - kit de prostaglandina E? EIA - monoclonal 480 pozos (Cayman Chemical, Número de Catálogo # 514010, Ann Arbor, MI), tubo de centrifugación, 50 mL, cónico, estéril (VWR Número de Catálogo # 20171-178, Rochester, NY) , modificación de Dulbecco del medio de Eagle (DMEM) (Mediatech Número de Catálogo # 10-013-CV, Herndon, VA) , cilindro graduado, 100 mL (VWR Número de Catálogo # 24711-310, Rochester, NY) , KimWipes (Kimberly Clark Número de Catálogo # 24256, Roswell, GA) , tubos de microcentrifugación, 1.7 mL (VWR Número de Catálogo # 20172-698, Rochester, NY) , penicilina/estreptomicina (Mediatech Número de Catálogo #30-001-C1, Herndon, VA), puntas de pipetas para pipetor de 0.5 a 10 µL (VWR Número de Catálogo # 53509-138, Rochester, NY) , puntas de pipeta para pipetor de 100-1000 |iL (VWR Número de Catálogo # 53512-294, Rochester, NY), puntas de pipeta para pipetor de 2-20 µL y 20-200 µ? (VWR Número de Catálogo # 53512-260, Rochester, NY), pipetas de 25 mL (Becton Dickinson Número de Catálogo # 7551, Marietta, OH), botella de almacenamiento, 100 mL (Corning Número de Catálogo # 1395-100, Corning, NY) , botella de almacenamiento, 1000 mL (Corning Número de Catálogo # 1395-1L, Corning, NY) , agua ultra pura (Resistencia = 18 megaOhm-cm agua désionizada) . Procedimiento General - Se preparó el amortiguador de EIA mediante la dilución del contenido del concentrado de 33 amortiguador EIA (frasco # 4) con 90 mi de agua ultra pura. El frasco # 4 fue enjuagado varias veces para asegurar la remoción de todos los cristales y fue después colocado en una botella de almacenamiento de 100 mL y almacenada a 4o C. El amortiguador de lavado fue preparado mediante la dilución del concentrado de amortiguador de lavado frasco # 5) 1:400 con agua ultra pura. Se agregó después 0.5 ml/litro de Tween 20 (frasco # 5a) (utilizando una jeringa para medición precisa) . Para preparar un litro de amortiguador de lavado, agregue 2.5 mi de concentrado de amortiguador de lavado, 0.5 mi de Tween 20, y 997 mi de agua ultra pura. La solución fue almacenada en una botella de almacenamiento de 1 litro a una temperatura de 4o C. El estándar de prostaglandina E¿ fue reconstituida de la siguiente manera. Una punta de pipeta de 200 L fue equilibrada mediante el hecho de llenar y expulsar varias veces la punta en etanol. La punta fue utilizada para transferir 100 uL del estándar de PGE2 (frasco # 3) en un tubo de microcentrifugación de 1.7 mL. Se agregaron 900 µL de agua ultra pura al tubo y se almacenó a 4o C, y esto fue estable durante aproximadamente 6 semanas. El trazador de prostaglandina E2 acetilcolinesterasa fue reconstituido de la siguiente manera. 100 L de trazador de PGE2 (frasco # 2) se mezclaron con 30 mL del amortiguador de EIA en un tubo de centrifugación de 50 mL y se almacenó a 4o C.

El anticuerpo monoclonal para prostaglandina E2 fue reconstituido de la siguiente manera. 100 µ?. de anticuerpo para PGE2 (frasco # 1) se mezcló con 30 mL del amortiguador EIA en un tubo de centrifugación de 50 mL y se almacenó a una temperatura de 4° C. Se preparo DMEM con penicilina/estreptomicina mediante la adición de 5 mL de penicilina/estreptomicina en 500 mL de DMEM y se almacenó a una temperatura de 4° C. Las placas fueron ajustadas de la siguiente manera: cada placa contenía un mínimo de dos blancos (B) , dos pozos de unión no específica (NSB) , dos pozos de unión máxima (B©> r- y una curva estándar de ocho puntos efectuada por duplicado (S1-S8). Cada muestra fue ensayada en un mínimo de dos diluciones y cada dilución fue efectuada por duplicado. El estándar fue preparado de la siguiente manera: ochos tubos de microcentrifugación de 1.7 mL fueron marcados como tubos 1-8. Se agregó en el tubo 1 900 µL de DMEM y en los tubos 2-8 se agregó 500 µ? de DMEM. 100 uL del estándar PGE2 se agregó al tubo 1 y se mezcló. Se tomó quinientos mL de solución del tubo 1 y se colocó en el tubo 2, y este proceso fue repetido hasta el tubo 8. Cincuenta mL de amortiguador EIA y 50 uL de DMEM se agregaron en los pozos de NSB. Cincuenta µL de DMEM se agregaron a los pozos Bo. Cincuenta mL de solución se tomaron del tubo- #8 y se agregaron a ambos pozos estándares más bajos (S8) .

Cincuenta mL se tomaron del tubo # 7 y se agregaron a cada uno de los siguientes dos pozos. Esto prosiguió hasta el tubo # 1. (se utilizó la misma punta de pipeta para los ocho estándares cerciorándose que se equilibrará la punta en cada nuevo estándar mediante el hecho de pipetear hacia arriba y hacia abajo en este estándar. Utilizando un P200, se agregaron a los pozos de muestra 50 µ?» de cada dilución. Utilizando un pipetor de 12 canales, se agregó 50 \xL de trazador de prostaglandina E2 acetilcolinesterasa a cada pozóexcepto los pozos de actividad total (TA) y blanco- (B) . Utilizando el pipetor de 12 canales, se agregaron 50 µ?, del anticuerpo monoclonal para prostaglandina E2 a cada pozo excepto los pozos de actividad total (TA), NSB y blanco (B) . La placa fue cubierta con una película de plástico (producto # 7) es incubada durante 18 horas a una temperatura de 4° C. Las placas fueron reveladas en la forma siguiente: un frasco de 100 L de reactivo de Ellman (frasco # 8) fue reconstituido con 50 mi de agua ultra pura en un tubo de centrifugación de 50 mL. Fue protegido contra la luz y utilizado de la misma mantera. Los pozos fueron lavados y enjuagados cinco veces con amortiguador de lavado utilizando un pipetor de 12 canales. Se agregaron a cada pozo doscientos mL de reactivo de Ellman utilizando un pipetor de 12 canales y 5 µ? de trazador a los pozos de actividad total (TA) se agregó después a cada pozo utilizando una pipeta PIO. La placa fue cubierta con una película de plástico y colocada en un agitador orbital en oscuridad durante 60-90 minutos. La placa fue leída en el lector de placas Bio-tek en una longitud de onda simple entre 405 y 420 nm. Antes de leer cada placa, el fondo fue secado con un secador Kim. La placa pudo ser leída cuando la absorbencia de los pozos estuvo dentro de un rango de 0.3-0.8 A.U. Si la absorbencia de pozos rebasa 1.5, son lavados y se agrega reactivo de Ellman fresco y se revela de nuevo. Calculo de sinergia e índice de combinación La sinergia entre los curcuminoides y el andrografólido fue evaluado utilizando CalcuSyn (BIOSOFT, biosoft.com) . Este paquete estadístico efectúa múltiples cálculos de dosis farmacológica utilizando los métodos de Efecto Mediano descritos por T-C. Chou y P. Talaly (Trends Pharmacol. Sci. 4:450-454), que se incorporan aquí por referencia. En resumen, se correlaciona la "Dosis" y el "Efecto" de la manera más sencilla posible: fa/fu = (C/Cm)m, en donde C es la concentración o dosis del compuesto y Cm es la dosis efectiva mediana que significa la potencia. Cm se determina a partir de la intersección de eje x de la gráfica de efectos medianos. La fracción afectada por la concentración del material de prueba es fa y la fracción no afectada por la concentración es fu (fu = 1 - fa) . El exponente m es el parámetro que significa la sigmoidicidad o forma de la curva de dosis-efecto. Se estima a través de la pendiente de la gráfica de efecto mediano. La gráfica de efectos medianos es una gr fica de x = log(C) versus y = log(fa/fu) y se basa en la forma logarítmica de la ecuación de efectos medianos de Chou. La precisión del ajuste para los datos con la ecuación de efecto mediano es representada por el coeficiente de correlación lineal r de la gráfica de efectos medianos. Habitualmente, los datos experimentales provenientes de la enzima o sistemas de receptor tienen un r mayor que 0.96, a partir de cultivo tisular un r mayor que 0.90 y a partir de sistemas animales un r mayor que 0.85. La sinergia de los componentes de ' prueba se cuantifica utilizando el parámetro de índice de combinación (Cl) . El Cl de Chou-Talaly se basa en el efecto de fármacos múltiples y se deriva de modelos cinéticos de enzima (Chou, T.-C. y Talalay, P. (1977) A simple generalized equation for the analysis of múltiple inhibitions of Michaelis-Menten kinetic systems [Una ecuación generalizada sencilla j?ara el análisis de múltiples inhibidores de sistemas cinéticos de Michaelis-Menten], J. Biol. Chem. 252:6438-6442). La ecuación determina solamente el efecto en línea en lugar de sinergia o antagonismo. Sin embargo, definimos la sinergia como un efecto aditivo mayor que lo esperado y el antagonismo como un efecto aditivo inferior a lo esperado según lo propuesto por Cho y Talalay en 1983 (Trends Pharmacol. Sci. (1983) 4:450-454). Utilizando la designación de Cl = 1 como el efecto aditivo, obtenemos para compuestos mutuamente exclusivos que tienen el mismo modo de acción o para fármacos mutuamente no exclusivos que tienen modos de acción totalmente independientes las reacciones siguientes: Cl < 1, = 1 y > 1 indica sinergia, adición y antagonismo, respéctivamente . Las concentraciones inhibidoras medianas esperadas de las combinaciones de los componentes fueron estimadas empleando la relación : [1/ICso esperada] = [A/IC50A] + [B/IC50B] en donde A = fracción molar de componente A en la combinación y B = fracción molar de componente B en la combinación. La tabla 4 ilustra las concentraciones inhibidoras medianas observadas y esperadas para curcumina y extracto de lúpulo para la producción de PGE2 por COX-2 en el ensayo de células RAW 264.7. Mientras que la IC50 esperada para la combinación 10:1 de cúrcuma y extracto de lúpulo fue de 1.6 |ig/ral, el valor observado fue de 0.77 µg mL o bien 2 veces mayor. Este nivel de diferencia fue inesperado y constituye un hallazgo novedoso para la actividad inhibidora de COX-2 combinada de la combinación 1:10 de curcumina y extracto de lúpulo. TABLA 4. Concentraciones inhibidoras medianas observadas y esperadas para una formulación (10:1) de curcumina y extracto de lúpulo Composición Proporción IC50 (µ?/?a?) Extracto de Lúpulo - 0.216 Curcumina - 4.5 Combinados Contribución de 1 0.071 extracto de lúpulo Contribución y 10 0.715 curcumina .' . ·. - Observada: - . 0.786 Calculada - 1.605 Unos análisis estadísticos de la inhibición de la producción de COX-2 de PGE2 en el modelo de células RAW 264.7 para la combinación 1:10 de curcumina y extracto de levadura se presenta en la tabla 5. El CI para esta combinación fue de 0.490, 0.472, y 0.454, respectivamente, para la IC50 IC75 y IC90- Estos valores de CI indican una sinergia fuerte entre curcumina y extracto de lúpulo en toda la curva de dosis-respuesta. TABLA 5. Indice de combinación para una formulación 1:10 de curcumina y extracto de lúpulo índice de combinación CI medio- 0.490 0.472 0.454 0.472 La concentración inhibidora media de COX-2 por curcumina sola en el modelo de células RAW 264.7 fue de 4.01 µ?/p? (TABLA 6) . La inhibición de la actividad de enzima COX-1 por curcumina fue relativamente mayor con una IC50 de 10.0 µ?t/???.. El extracto de lúpulo presento una IC50 de inhibición de PGE2 por COX-2 de 0.21 µ9/p?]_, y una IC50 para inhibición de enzima COX-1 estimada de 6.25 µg mL·; la especificidad para COX-2 de curcumina sola fue de 2.5 y para extractos de lúpulos fue de 29.5. Once formulaciones de curcumina y extracto de lúpulos presentaron una especificidad para COX-2 dentro de un rango de 48.6 a 11.2, con una especificidad mediana para COX-2 de 17.4. Todas la combinaciones de curcumina y extractos de lúpulos demostraron inesperadamente una especificidad para COX-2 mayor que el 5.0 nominal sugerido como minimo para los productos farmacéuticos diseñados para limitar la producción de PGE2 específicamente a través de la inhibición de COX-2. Este hallazgo indica que combinaciones de curcumina y un extracto de lúpulos podrian funcionar como formulaciones anti-inflamatorias potentes sin los efectos colaterales gastrointestinales observados con la inhibición de COX-1. TABLA 6. Especificidad de COX-2 para curcumina, extractos de lúpulos y once formulaciones de curcumina y extracto de lúpulos Extracto Extracto Curcumina COX-1 IC50 de de [%] [µg/ml] lúpulos: lúpulos: [x:y] [%] 100 0 6.25 [10:1] 91 9 6.471 [8:1] 89 11 6.522 [6:1] 86 14 6.604 [4:1] 80 20 6.757 [2:1] 67 33 7.143 [1:1] 50 50 7.692 [1:2] 33 67 8.333 [1:4] 20 80 8.929 [1:6] 14 86 9.211 [1:8] 11 89 9.37S [1:10] 9 91 9.483 (continuación de la tabla 6) Extracto COX-2 ICÍ>0 COX-1/ de [Hg/ml] COX-2 lúpulos: [x:y] 0.212 29.5 [10:1] 0.186 34.8 [8:1] 0.426 15.3 [6:1] 0.590 11.2 [4:1] 0.389 17.4 [2:1] 0.147 48.6 [1:1] 0.452 17.0 [1:2] 0.332 25.1 [1:4] 0.377 23.7 [1:6] 0.449 20.5 [1:8] 0.563 16.7 [1:10] 0.786 12.1 EJEMPLO 2 Normalización de funcionamiento articular después de trauma Una composición representativa de la presente invención como suplemento para la dieta puede ser una formulación oral, es decir, tabletas que pueden suministrar una de las combinaciones siguientes: (a) 15 mg de curcuminoide/kg por día y 6.0 mg de humulona/kg por dia; (b) 15 mg de curcuminoide/kg por día y 6.0 mg de lupulonas/kg por día; (c) 15 mg de curcuminoide/kg y 6.0 mg de- dihidroisohumulonas/kg por dia. La normalización del movimiento de las articulaciones después de trauma físico causado por ejercicio o movimiento repetitivo debería ocurrir después de dos a diez dosis. Este resultado debería esperarse en todos los animales. EJEMPLO 3 Efectividad clínica de formulaciones de loción en el tratamiento de Acné Rosácea Una loción diseñada de tal manera que contenga uno de los siguientes: (a) 0.1% en peso de curcuminoides y 0.5% de humulona; o bien (b) 0.1% en peso curcuminoides y 0.5% de lumulona se aplica a las áreas afectadas de pacientes que presentan acné rosácea de conformidad con lo diagnosticado por su medico y confirmado por un dermatólogo independiente certificado. Pruebas de auto-evaluación se administran una semana antes del estudio para cuantificar el área superficial afectada y el enrojecimiento. Además, variables similares son calificadas por el personal clinico profesional que desconoce el estado de tratamiento de los pacientes. Estas evaluaciones se repiten los días 0, 7, 17 y 21. Los pacientes son asignados de manera aleatoria a la formulación de prueba o placebo al principio del estudio. La formulación de prueba y el placebo se aplican al área afectada una o dos veces al día. El tratamiento para condiciones de salud tales como diabetes, hipertensión, etc., se permite durante el estudio. Las calificaciones son comparadas estadísticamente entre la formulación y prueba y el placebo para cada uno de los cuatro períodos de observación. Los pacientes tratados con la composición de la presente invención en formulación de loción se consideran mejorados si los resultados de los pacientes mejoran en más del 20% a partir de los resultados previos a la prueba dentro de cada categoría evaluada. El porcentaje de las personas que presentan una mejora se compara entre las formulaciones de combinación y el control de placebo. La diferencia entre los dos grupos se considera estadísticamente signi icativa si la probabilidad de rechazar la hipótesis nula cuando es verdadera es inferior al 5%. EJEMPLO 4 Efectividad clínica de formulación ,de loción en el tratamiento de la psoriasis Este ejemplo se efectúa de la misma manera que lo descrito en el ejemplo 3, excepto que la composición se aplica a las áreas afectadas de pacientes que han presentado psoriasis de conformidad con lo diagnosticado por su medico y confirmado por un dermatólogo independiente certificado. Pruebas dé auto-evaluación son administradas una semana antes "del estudio para cuantificar el área superficial afectada" la condición de la piel. Además, variables similares son calificadas por el personal clinico profesional que no esta al tanto del estado de tratamiento de los pacientes. Estas evaluaciones se repiten los días 0, 7, 30 y 60. Los pacientes son asignados aleatoriamente a la formulación de prueba o placebo al principio del estudio. La formulación de prueba y el placebo se aplican al área afectada una o dos veces al día. El tratamiento para condiciones de salud tales como diabetes, hipertensión, etc., se permite durante el estudio. Las calificaciones son comparadas estadísticamente entre la formulación de prueba y el placebo para cada uno de los cuatro períodos de observación. Los pacientes tratados con la composición de la presente invención y la formulación de loción de prueba son considerados mejorados si las calificaciones de los pacientes mejoran en más del 20% en comparación con las calificaciones previas a los exámenes dentro de cada categoría evaluada. El porcentaje de personas que presentan una mejora se compara entre la formulación de prueba y el control de placebo. La diferencia entre los dos grupos se considera estadísticamente significativa si la probabilidad de rechazar la hipótesis nula cuando es verdadera es inferior al 5%. EJEMPLO 5 Efectividad Clínica de una Formulación en el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer Una formulación oral de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 2 es administrada a pacientes que han manifestado una etapa temprana de enfermedad de Alzheimer (DA) , de conformidad con lo diagnosticado por su médico y confirmado por un neurólogo independiente certificado. Dos semanas antes del ensayo clínico, los pacientes son sometidos a pruebas psiconeurológicas apropiadas tales como Examen de Estado Mental Mini (MMSE) , la Escala de Evaluación de Enfermedad de Alzheimer (ADAS), la Prueba de Nombrado de Boston (BNT) , y la Prueba de Token (TT) . Las pruebas neuropsicológicas son repetidas el día 0, 6 semanas y 3 meses del ensayo clínico. Las pruebas son efectuadas por neuropsicólogos que no conocen el régimen de tratamiento del paciente. Los pacientes son asignados de manera aleatoria a la formulación de prueba o al placebo al inicio del estudio. La formulación de prueba y placebo se toman oralmente una o dos veces al día. El tratamiento para condiciones tales como diabetes, hipertensión, etc., se permite durante el estudio. Las calificaciones son comparadas estadísticamente entre la formulación de prueba y el placebo para cada uno de los tres periodos de observación. Sin tratamiento, el transcurso natural de la enfermedad de Alzhe'imer es un deterioro significativo de las calificaciones de prueba durante el' transcurso del ensayo clínico. Los pacientes tratados con la composición de la presente invención como la formulación de prueba son considerados mejorados si las calificaciones de los pacientes permanecen iguales o mejoran durante el transcurso del ensayo clínico. EJEMPLO 6 Formulación Oral en el Tratamiento y Prevención de Cáncer de Colon Una formulación oral de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 2 se administra a pacientes que han manifestado una etapa temprana de cáncer de colon según lo diagnosticado por su médico y confirmado por un oncólogo certificado independiente . Los pacientes son asignados aleatoriamente a la formulación de prueba o a un placebo al inicio del estudio. La formulación de prueba y el placebo se toman oralmente una o dos veces al día. El tratamiento para condiciones tales como diabetes, hipertensión, etc. se permite durante el estudio. Se efectúan evaluaciones endoscópicas al mes, a los dos meses, a los seis meses y a los doce meses. La evidencia de reaparición del tumor durante cualquiera de las cuatro visitas clínicas de seguimiento se considera como un fracaso terapéutico. El porcentaje de fracasos terapéuticos se compara entre la formulación de prueba y el control de placebo. Bajo las condiciones experimentales descritas, el material de prueba debe disminuir la incidencia de tumor con relación al grupo de control. La diferencia entre los dos grupos se considera estadísticamente significativa si la probabilidad de rechazar la hipótesis nula cuando es verdadera es inferior al cinco por ciento. EJEMPLO 7 Formulación oral para el tratamiento de síndrome de intestinos irritables Una formulación oral de conformidad con lo descrito en el ejemplo 2 se administra a pacientes que háh manifestado un síndrome de intestinos irritables según lo diagnosticado por su médico. El funcionamiento normal de los intestinos es restaurado dentro de un período de 24 horas. EJEMPLO 8 Normalización de la función articulatoria en osteoartritis Utilizando composiciones descritas en el ejemplo 2, la normalización de la rigidez articular debido a la osteoartritis ocurre después de cinco a veinte dosis, en presencia o ausencia de glucosamina o sulfato de condroitina. Además, la composición no interfiere con los efectos de reconstrucción de articulaciones normales de estos dos constituyentes de proteoglicano, a diferencia de agentes anti-inflamatorios no esteroides tradicionales. En resumen, una cierta modalidad es una composición, para inhibir la actividad COX-2 inducible que tiene un efecto mínimo sobre la actividad de COX-1. Dicha composición comprende, como primer componente, una cantidad efectiva de especies de un curcuminoide y una cantidad efectiva de un segundo componente seleccionado dentro del grupo que consiste de una especie de alfa-ácido y una especie de beta-ácido o derivados de los mismos. La especie de curcuminoide es preferentemente curcumina, demetoxicurcumina, o bien bisdemetoxicurcumina . La especie de alfa-ácido es prefe entemente humulona, cohumulona, isohumulona, isoprehumulona, hulupona, adhumulona, xantohumol A, o xantohumol B. La especie de beta-ácido es preferentemente lupulona, colupulona, adlupulona, tetrahidroisohumulona, hexahídrocolupulona o bien dihidro-isohumulona . El primer o el segundo componente de la presente composición puede ser de grado farmacéutico o ser derivado de planta (s) o extracto (s) de planta. El primero o el segundo componente puede también estar conjugado con compuestos como por ejemplo monosacáridos o disacáridos, aminoácidos, sulfatos, succinatos, acetatos o glutationa. Las composiciones de las modalidades preferidas pueden formularse en un. vehículo farmacéuticamente aceptable y contener aditivos tales como antioxidantes, vitaminas, minerales, proteínas, grasas, carbohidratos, glucpsamina, sulfato de condrotina o amino-azúcares. Otras modalidades incluyen métodos de suplementación de la dieta de las composiciones de las modalidades preferidas para reducir los síntomas en animales que padecen de síntomas de inflamación. La composición es formulada en una forma de dosificación de tal manera que dicha administración proporcione de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30.0 mg/kg de peso corporal por día de cada especie de curcuminoide, y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20.0 mg/kg de peso corporal por día de especie de alfa-ácido o especie de beta-ácido. La composición se administra e una cantidad suficiente para mantener una concentración sérica de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 µ? de cada especie de curcuminoide y de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 uM de cada especie de alfa-ácido o especie de beta-ácido. El animal puede ser seres, humanos, primates no. humanos, perros, gatos, aves, reptiles, anfibios, caballos o rumiantes. La administración puede ser oral, parenteral, tópica, transdérmica o transmucosal.

Asi, entre las varias formulaciones enseñadas aquí se ha divulgado una formulación que comprende curcuminoides, como primer componente, y un segundo compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de alfa-ácidos y beta-ácidos. Estas combinaciones pueden ofrecer un efecto anti-inflamatorio sinérgico en respuesta a una lesión física o química o bien a una estimulación inmune a normal debido a un agente biológico de etiología desconocida. Será evidente a las personas con conocimientos en la materia que varios cambios y modificaciones de naturaleza obvia son posibles sin salir del espíritu de la presente invención y que tales cambios y modificaciones se consideran dentro del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un primer componente que comprende una especie . de curcuminoide y un segundo componente que comprende un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un alfa ácido o beta ácido, y derivados de los mismos.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicació 1, en donde el alfa ácido se selecciona dentro del grupo que consiste de humulona, cohumulona, isohumulona, isoprehumulona, hulupona, adhumulona, xantohumulona A, y xantohumulona B. 3. La composición de conformidad con. la reivindicación 2, en donde el alfa ácido es humulona. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el beta ácido se selecciona dentro del grupo que consiste de lupulona, colupulona, adlupulona, tetrahidroisohumulona, hexahidrocolupulona, y dihidroisohumulona. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde el beta ácido es lupulona. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el alfa ácido o beta ácido está conjugado con un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de monosacáridos o disacáridos, aminoácidos, ácidos grasos, sulfatos, succinatos, acetatos y glutationa. 1 57 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo componente extraído de lúpulos. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, en donde la extracción se lleva a cabo por CO2 supercrítico. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el curcuminoide se selecciona dentro del grupo que consiste de curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, cis-trans-curcumina, y ciclocurcumina . 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el curcuminoide es curcumina. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el curcuminoide esta conjugado con un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de monosacáridos o disacáridos, aminoácidos, ácidos grasos, sulfatos, succinatos, acetatos y glutationa. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer componente es un compuesto sintético. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo componente es un compuesto sintético . 14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición se formula con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de glucosamina y sulfato de condrotina . 16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de 'antioxidantes, vitaminas, minerales, proteínas, grasas, carbohidratos y amino- azúcares . 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de inflamación o enfermedades basadas en inflamación en un animal. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 1, para su uso para reducir los síntomas de osteoartritis en un animal. 19. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la inflamación a de enfermedades basadas en inflamación en un animal. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la composición está formulada en una forma de dosificación de tal manera que dicha administración proporcione de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal del animal por día del primer componente y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal- del animal por día del segundo componente. 1. E1 uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la administración, es a través de un medió seleccionado dentro del grupo que consiste de administración oral, parenteraly . tópica,' ! transdérmica y transmucosal . ¦ - 2. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la fórmula de aplicación tópica proporciona de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1% en peso del primer componente y de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 1% en peso del segundo componente» .
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la fórmula de aplicación tópica proporciona de. aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% e peso- del primer componente y de aproximadamente-. 0.05 a aproximadamente 1% en peso del segundo componente..
4. 4. El. uso- de la composición de conformidad con: la. reivindicación .1 para la preparación de un fármaco para reducir los síntomas de osteoartritis en un animal...
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la composición comprende además un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste. de glucosamina y sulfato de condrotina.