KR20050084184A - 신규한 쿠마린 아미드 유도체와 그 제조방법, 약제학적조성물과 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 쿠마린과 카르복스아미드 유도체 및 그 조합방법, 약제학적 조성물, 그리고 약물로서, 특히 신장을 보호하고 고혈압, 심장과 뇌의 혈관 질환, II형 당뇨병, 종양, 암 발생 전의 병리 변화와 부종약물의 응용 등을 개시한다.

Description

신규한 쿠마린 아미드 유도체와 그 제조방법, 약제학적 조성물과 용도{The novel coumarin-amide derivatives and its preparation, said drug composition and its use}
본 발명은 신규한 쿠마린과 이들의 카르복스아미드 유도체, 그 제조방법, 이를 함유한 약제학적 조성물, 그리고 약물에 관한 것으로서, 특히 신장을 보호하고 고혈압, 심장과 뇌의 혈관질환, II형 당뇨병, 종양, 전암성 장애(pre-cancerous lesion) 병리변화와 부종약물의 응용 등에 관한 것이다.
1990년, 독일연방 의약연구소는 Meliloti Herba에 발표한 연구 논문에서 일부 한방에서 사용되는 약초에 함유된 쿠마린류의 화합물이 부종 혈전성 정맥염, 림프침체 등의 질환을 치료한다고 하였다． Scheel 등은 쿠마린이 병균 예방, 바이러스 예방, 종양 예방 작용을 한다고 발표하였다(Microbiol Toxins 8 47-66, 1972)． Kovach 등은 쿠마린이 혈액의 유량을 증가시키고 심근혈 부족을 개선한다고 증명하였다(Arzneim-Forsch / DrugRes 20: 1630- 33, 1970).
Casley-Smith(Vasomed 6 232-4, 1994), Gaffney(J Pathol 133:229-42, 1981), Piller(Br J Exp Pathol 59:319-26, 1978)와 Knight(Clin Sci 77:69-76, 1989)는 쿠마린이 내피 보호와 임파 순환을 촉진시킨다는 것을 증명하였다． Nair 등은 쿠마린류 화합물질의 항암작용을 증명하였다(Carcinogenesis 12 (1): 65-69, 1991)． Ishizuka 등(미국 특허 No.5,096,924)은 대치한 쿠마린이 항암작용이 있다고 증명하였다． Marshall 등은 쿠마린의 면역 증강 작용을 발표하였다(L. BioI. Resp. Mod. 8: 62, 1989)． 만일 암 환자의 단핵 세포를 현저히 증가시키면, 그로 인해 항암능력이 증가한다.
Preuss-Ueberschar 등은 쿠마린이 기형 변형을 일으키지 않는다는 것을 증명하였다(Drug Res. 34: 1305-1313, 1984)． Takagaki, Hidetsugu 등은 3-,4-, 또는 7- 히드록시기 혹은 알콕시 치환의 쿠마린의 심장병 치료작용 효과가 있다는 것을 하였다(EP 0796854 AI, 1997). Markal는 대치한 4-쿠마린이 바이러스 감염, 특히 대상 포진, 단순 포진 등의 치료에 보다 좋은 효과가 있다는 것을 증명하였다 (WO 98/25608, 1998). Trkovnik 등은 7-히드록시 4-메틸기의 쿠마린은 신장경화변이, 취장염, 방광과 소화 질병을 치료 혹은 예방할 수 있다고 보고하였다(WO 99/21550, 1999). Takagaki,Hideji 등은 쿠마린 유도체는 streptozotocin으로 유발된 실험쥐의 당뇨병에 억제작용을 한다고 발표하였다(Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 07277972, 1995). Scott 등은 3-아미드 4-히드록실기 쿠마린류 화합물이 II형 당뇨병 모형에 효과적이라고 발표하였다(US 005723476A, 1998). 韓興梅에서는 6, 7-디메톡시 쿠마린이 내독에 의해 유발된 급성 신장 쇠약에 효과적이라고 발표하였다(중국약리학 통보, 1999, 15, 4: 332一5). Len의 보도에 의하면, TGF-β의 대항물질을 만성신장염 등 질환의 예방과 치료에 사용할 수 있다고 하였다(PCT Int. Appl. WO 2001019396Al).
우리는 연구를 통해 일련의 쿠마린 유도체를 합성하였으며, 이의 생물 활성에 대하여 연구하였다. 예를 들어, 黃曉龍의 연구에 의하면 3-아세틸과 3-글리옥살은 쿠마린을 대체하여 비교적 좋은 돌연 변이 유발 요인(약학 학보, 1996, 31, 6: 431-436; 약학 학보, 1996, 31, 7: 509-516)을 억제하는 작용을 한다는 것을 증명하였다. 徐世平 등이 연구한 레티노이드 쿠마린류 화합물질은 비교적 강한 유도 분화와 돌연 변이 유발 요인 및 암의 초래를 예방하는 작용을 한다(중국 특허, 출원번호:97116602.1, 공개번호: CN1207392-15권, 6기, 1999). 徐蒿 등이 연구한 6-혹은 7-이 스티렌을 대치하고 4-스티렌과 4- , 6- 혹은 7- 가 페닐 이미노 메틸렌 쿠마린 화합물을 대치하면 항암 작용이 있다 (약학 학보, 2000, 35, 2:103-107; 약학 학보 , 2001, 36, 4: 269-273; 약학 학보, 2002, 37, 2: 113-116).
쿠마린 화합물을 연구하던 중, 일련의 신규한 쿠마린 및 카르복스아미드 화합물을 합성시킨 결과, 이러한 쿠마린 카르복스아미드 화합물이 변형 성장 인자β1(TGF-β1) 에 대하여 보다 좋은 억제 작용이 있다는 것을 발견할 수 있었다. 쿠마린이 TGF 1β 에 대한 억제작용을 지금까지 아직 다른 문헌에서 본 적이 없다． TGF-β1를 억제하는 물질은 만성 신장 기능 장애, 당뇨병으로 인한 신장 기능 장애 등을 치료하는데 관련된 물질이다. 동시에 매우 현저하게 엔지오텐신II(AII)을 낮출 수 있다. 그리하여 본 발명 약물은 만성신장쇠약, 신장염, 고혈압, 심지어는 간경화 및 폐 섬유화의 약물 연구와도 모두 연관되어 있는 것이다． len에서 보도한 바와 같이, TGF-β의 대항물질은 만성 신장염 등 질환의 예방과 치료에 사용할 수 있다 (PCT Int. Appl. WO 2001019396Al)
신장기능 부전, 특히 만성 신장 기능 부전은 각종 질병의 원인에 의해 초래된 신장 손상과 악성 순환의 결과이다. 고유의 신장병 가운데 가장 흔히 볼 수 있는 것은 미만성 사구체 신장염, 그 다음으로는 사구체 간질 증식성 사구체 신장염이다. 합병증으로 인한 신장병 가운데 가장 흔히 볼 수 있는 것은 당뇨병으로 인한 신장병이다. 현재 만성 신장 기능 부전 병의 원인 중, 당뇨병에 의한 신장병이 무려 27%로 제1위를 차지하며 계속적으로 상승되는 추세를 보이고 있다. 고혈압이 22.7%로 제2위를 차지하며 사구체 신장염은 21.2%로 1위에서 3위로 떨어졌으며, 기타 병의 원인이 26.6%를 차지한다. 신장 질병은 흔히 발생하는 질병으로, 어떠한 질병이나 면역 구조를 보유하고 있던지 아니던지 간에 만일 효과적인 치료를 받지 못한다면 모두 만성 신장 기능 부전이라는 돌이킬 수 없는 손상을 입게 된다.
연구에 의하면, 변형 성장 인자 β1(transforming growth factor β1, TGF-β1) 와 신장 엔지오텐신 시스템은 각종 원인에 의하여 야기된 만성 신부전과 밀접한 관계가 있다. 실험쥐의 신장부분을 절개하고 4시간 후에 TGF-β1이 상승하기 시작하여 신장 엔지오텐신 시스템에 영향을 미치며, TGF-β1의 지속적인 상승과 과도 표현은 기초 물질분해를 억제하며 기초 물질 정합작용을 촉진하며 신장기능 부전의 단백뇨와 기초 물질 섬유화와 정비례를 이룬다. 그리하여 신소체 경화, 기초 물질섬유화와 TGF-β1 직접 관련된다. 그러므로 신장 엔지오텐신 시스템과 TGF-β1는 신장부전과 가장 밀접한 연관이 있는 두 가지 인자이며 더욱이 전자의 억제와 TGF-β1 발생의 감소는 밀접한 관계가 있다. TGF-β1의 증강을 제시하는 것은 신장 손상발전이 말기 신장기능부전으로 되는 중요한 원인일 것이며 이상적인 신장쇠약방지 약을 찾을 수 있는 새로운 표적으로 될 것이다.
쿠마린은 광범위한 생물 활성화라는 특징을 갖고 있다. 그러나 만성 신장 쇠약 치료 방면에는 아직 이렇다 할 연구 결과가 없다. 본 발명의 화합물은 일종의 새로운 형태로서 아주 뚜렷하게 TGF-β1를 억제한다. TGF-β1이 상승하는 것은 신장 손상이 발전하여 말기 신장 쇠약을 초래하는 중요한 원인이다. 검증을 거쳐 본 화합물은 신장기능부전 치료에 보다 좋은 효과를 가지고 있다고 있다는 것이 밝혀졌다. 신장기능부전, 특히 만성 신장기능 부전은 치료가 어려운 만성병이다. 당뇨병과 고혈압 등 질환이 끊임없이 늘어남에 따라 그 발병율은 점점 높아만 가며 지금까지 그렇다 할 치료약물이나 방법이 없었다. 본 발명의 목적은 바로 신장기능부전을 치료할 수 있는 신규한 약물을 연구 및 제조하는 것이다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 신규한 쿠마린, 특히 독성이 약한 이들의 카르복스아미드 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 일종의 쿠마린 카르복스아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 태양은 약제학적 조성물에 관계되는데, 그 중에는 활성 성분으로서의 화학식(I) 또는 이들의 이성체 및 제약영역에서 상용되는 담체도 포함된다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 신규한 쿠마린 카르복스아미드 유도체 및 그 조합물을 변형 생장인자-β1 억제제, 엔지오텐신 II 억제제를 제공하여 응용하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 신규한 쿠마린 카르복스아미드 유도체를 제공하여 신장질환(예를 들면 여러 종류의 만성 신장염, 당뇨병으로 인한 신장병과 고혈압으로 인한 신장 손상 등), II형 당뇨병, 심장과 뇌의 혈관질환, 고혈압 등을 치료하는 약품에 응용하는 것이다.
구체적으로 말하면, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R3는 H, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 5'-(페닐옥사디아졸-2')-일, 5'-(피리딜-4"-옥사디아졸-2'), , 또는 CONHR9로부터 선택되고, 여기서 R9는 C2-C8지방산, 벤즈옥스아미도, 이소니코틴아미도, 및 비치환 또는 일- 또는 다-치환의 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 치환기는 OH, C1-C8 알콕시기, CF3, 카르복실, 알킬옥시카르보닐기, OCH2CO2H, NO2, 할로겐, SO3H, 및 SO2NHR11로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 그 중 R11은 H, 아미디노, 2"-티아졸일(thiazolyl), 3"-(5"-메틸이소옥사졸일), 2"-피리미디닐(pyrimidinyl), 2"-(4",6"-디메틸 피리미디닐), 및 4"-(5", 6"-디메톡시 피리미디닐)로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R4는 H, 또는 CONHR10으로부터 선택된 것이며, 상기 R10은 C2-C8 지방산, 벤즈옥사미도, 이소니코틴아미도，및 비치환 또는 일- 혹은 다치환- 페닐에서 선택된 것이다. 벤젠 고리 위의 대치기는 OH, C1-C8 알콕시기, CF3, 카르복실, 에스테르기, OCH2CO2H, NO2, 할로겐, SO3H, SO2NHR12 일 수 있다. 그 중 R12는 상기 치환기는 OH, C1-C8 알콕시기, CF3, 카르복실, 알킬옥시카르보닐기, OCH2CO2H, NO2, 할로겐, SO3H, 및 SO2NHR11로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 그 중 R11은 H, 아미디노, 2"-티아졸일(thiazolyl), 3"-(5"-메틸이소옥사졸일), 2"-피리미디닐(pyrimidinyl), 2"-(4",6"-디메틸 피리미디닐), 및 4"-(5", 6"-디메톡시 피리미디닐)로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R5는 H, 또는 C1-C4의 알킬로부터 선택된 것이고;
R6은 H, C1-C12의 알킬, 할로겐, NO2, 및 CONHR13로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그 중 R13은 치환된 페닐기이고;
R7은 H, OH, C1-C4 알킬, 알콕시기, 카르복시알킬렌옥시, 및 OCH2CONHR14으로부터 선택된 것이고, 그 중 R14는 비치환, 일- 또는 다치환 페닐기 중에서 선택된 것이고, 상기 치환기는 OH, OCH3, CF3, CO2H, CO2C2H5, 또는 NO2이고,
R8은 H, C1-C4 알킬 또는 알콕시기, 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택된 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 바람직하게는 아래의 화합물들을 포함하지만 여기에만 한정되는 것은 아니다.
R3은 H, COOH, CO2C2H5, 5'-(페닐옥사디아졸-2')-일, 5'-(피리딜-4"-옥사디아졸-2')-일, , 및 CONHR9중에서 선택된 것이다. 그 중 R9는 n-낙산(butyric acid), o-, m-, p-페놀기, o-, m-, p-카르복시페닐, o-, m-, p-알킬옥시카르보페닐, 메톡시페닐, m-카르복실메톡시페닐, 3'-히드록시-4'-카르복시페닐, 3'-살리실일(salicylyl), 4'-살리실일(salicylyl), m-CF3-페닐, 3'-CF3-4'-NO2-페닐, 2'-CO2H-4'-I-페닐, 이소니코틴아미도(isonicotinamido), 벤즈옥사미도(benzoxamido), 3'-카르복시-메틸렌옥시페닐, 4'-아미드설폰일(amidosulfonyl)페닐, 4'-구아니디노설폰일(guanidinosulfonyl)페닐, 4'-(2"-티아졸아미도설폰일thiazolamidosulfonyl)페닐, 4'-5"-［메틸이소옥사졸일(methylisooxazolyl)-3"-아미도설폰일(amidosulfonyl)］페닐, 4'-피리미디닐-2"-아미드설폰일(pyrimidinyl-2"-amidosulfonyl)페닐, 4'-［4",6"-디메틸피리미디닐(dimethylpyrimidinyl)-2"-아미도설폰일(amidosulfonyl)］페닐, 및 4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설폰일)페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이고;
R4는 H, 또는 CONHR10이고, 여기서 R10는 H, 4'-CO2H-페닐, 4'-CO2C2H5페닐, 및 3'-CF3-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
R5는 H, 또는 CH3이고;
R6은 H, C2H5, n-C6H13, NO2, NH2, Cl, Br, 및 CONHR13로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 여기서 R13은 카르복실기 및 알콕시카르보닐기 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R7는 H, OH, CH3, OCH3, 및 OCH2CONHR14로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 여기서 R14는 페닐, o-, m-, p-히드록시페닐, o-, m- ,p-카르복시페닐, 4'-에톡시카르보닐페닐, 3'-에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl)페닐, 3'-트리플루오로메틸(trifluoromethyl)페닐, 3'-트리플루오로메틸-4-니트롤(nitro)페닐, 4'-메톡시페닐(methoxyphenyl), 4'-살리실일(salicylyl), 3'-살리실일(salicylyl)이고;
R8은 H, CH3, OCH3, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물들을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 화학식 I, R=(CH)3COOH, 에서 나타낸 바와 같다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 바람직하게는 화학식(Ib)의 화합물들을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 화학식 I에서 나타낸 바와 같고,
R'2는 H, OH, 및 COOH 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R'3은 H, OH, CO2H, CF3, 및 OCH2CO2H 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R'4는 H, OH, CO2H, CO2Et, I, NO2, OCH3, SO3H, SO2NH2, SO2NH(C=NH)NH2,
으로부터 선택된 것이고;
R'5 및 R'6은 각각 H이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 바람직하게는 선택한 화합물 아래의 표 1 및 2에서 열거한 화합물들이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다: 그 중 R4-R8원자단은 특별히 표기된 것 외에 기타는 H이고, R'2-R'6 원자단도 특별히 표기 된 것 외에 기타는 H이다.
[표 1]
[표 2]
본 발명에 있어서, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 가리키는 것이다．"저급 알칸", "저급 알킬" 이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지형의 알칸 또는 알킬을 의미한다.
본 발명에 근거하면 본 발명의 화합물은 이성질체의 형식으로 존재할수 있으며 우리가 흔히 말하는 "본 발명의 화합물"이란 그 이성질체를 포함한다.
본 발명 화합물에는 비대칭 중심에 S-구조(configuration) 혹은 R-구조, 이중결합의 시스-, 트랜스- 이성질체를 포함할 수 있고, 본 발명은 가능한 모든 입체 이성질체, 둘 이상의 이성질체의 혼합물을 포함하고 있다. 만약 시스-/트랜스-이성질체가 존재한다면, 본 발명은 시스-, 트랜스- 이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이며 만약 필요하다면, 단일 이성질체는 일반적인 방법에 따라 분리되거나, 입체선택제를 통하여 합성하여 제조할수 있다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 화합물은 약제학적으로 수용가능한 염, 염수화물, 에스테르 혹은 이들의 프로드러그들도 포함된다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 각종 3-에스테르 혹은 3-카르복시-쿠마린류 화합물을 니트로화 또는 디니트로화하는 것을 통하여 본 발명의 목적하는 화합물을 얻을 뿐더러 본 발명화합물의 중간체도 얻을 수 있다. 상기 중간체 산, 3-카르복시 치환된 다양한 각종 쿠마린, 4-카르복시 치환된 각종 쿠마린, 6- 카르복시 치환된 각종 쿠마린, 7-카르복시 치환된 각종 쿠마린을 상응한 치환된 아민 화합물과 반응시켜 목적 화합물을 제조한다.
아미드화 반응(amidiating reaction)은 상응되는 반응제, 촉매 및 적당한 용제가 구비된 조건하에서 수행된다． 반응제에는 삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드 1,3-디시클로헥실카르보이미드(DCC), 디피리딜 카르보네이트(2-DPC), l,3-디이소프로필 카르보디이미드(DIPC), 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드(EDCI) 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는 반응제는 삼염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드이고, 그 중에서도 더욱 바람직하게는 오염화인과 티오닐클로라이드이다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 촉매에는 삼급 아민, 피리딘, 4 -디메틸아미노 피리딘, 및 4-피롤리딜피리딘, 바람직하게는 삼급 아민과 피리딘이고, 가장 바람직하게는 피리딘이다. 반응은 적합한 용제중이나 상기 축합제중에서 수행된다. 예를 들면, 무수비양자용제, 디메틸설폭시드(DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 테트로히드로퓨란(tetrahydrofuran)과 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등이 있고, 바람직하게는 톨루엔, DMSO와 DMF이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔 및 DMF이다. 반응진행 온도는 10 ~ 110℃, 바람직하게는 20 ~ 90℃, 더욱 바람직하게는 30 ~ 80℃, 특히 바람직하게는 50 ~ 70℃이다.
하기에 반응식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe 및 IIf에 대하여 구체적으로 설명한다.
(IIc)
(IIf)
또한 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 통상적인 약제학적 부형제(excipient) 혹은 보조제(Auxiliaries)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일반적으로 본 발명의 조성물은 본 발명 화합물을 0.1 ~ 95%중량 정도로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 조성물은 당업계에서 공개된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 목적에 쓰일 경우 필요하다면 본 발명의 화합물을 한가지 혹은 여러가지의 고체 혹은 액체 형태 부형제/보조제와 결합하여 인간이나 동물이 사용할수 있는 적당한 사용형식이나 형태로 만들 수 있다.
본 발명의 화합물이나 혹은 이를 함유한 약제학적 조성물은 단위 투여량에 따라 약물을 투입할 수 있다. 약물 투입경로는 장 혹은 장이 아닌 내복, 근육, 피하, 비강, 구강 점막, 피부·복막 혹은 직장을 이용할수 있다.
본 발명의 화합물 혹은 그의 약제학적 조성물을 함유한 화합물의 약물 투입 수단은 주사의 방식으로 투입할 수 있다. 주사의 방식은 정맥 주사, 근육주사, 피하주사, 피내주사와 혈위주사 등을 포함한다.
약물 투입제 형태는 액체 혹은 고체로 조제한 약의 형태여도 되며 액체로 조제한 약의 형태는 용액, 콜로이드, 미립자, 유제, 현탁제 등의 형태로 형성될 수 있다． 또 다른 약의 조제 형태로는 정제, 캅셀, 환제, 기체형태의 약제, 환제, 분제, 용액제, 현탁제, 유제, 과립제, 좌제, 주사용 동결 건조분말과 같은 것이 있다.
본 발명의 화합물은 보통 제제로 제조해도 되고 일반 제제 또는 서방성(sustained release)제제, 방출 제어형 제제 또는 표적지향형 제제(targeted preparation) 및 각종 미립자 약물 전달 시스템으로도 제조할 수 있다.
단위 투약 형태를 정제로 제조하기 위하여 본 영역의 통상적으로 사용되고 있는 담체를 광범위하게 사용할 수 있다． 담체는 예를 들면, 전분, 덱스트린, 유산 칼슘, 유당, 감로알코올, 사카로즈, 염화나트륨, 포도당, 요소, 탄산 칼슘, 카올린, 미세한 결정 섬유소, 규산의 알루미늄 등과 같은 희석제와 흡수제; 물, 글리세린, 포리그리콜, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 전분의 걸쭉한 액체, 덱스트린, 시럽, 벌꿀, 포도당의 용액, 아라비아 고무의 걸죽한 액체, 젤라틴의 걸쭉한 액체, 카르복시메틸기 섬유소 나트륨, 셸락, 메틸기 섬유소, 인산 칼륨, 폴리에틸렌의 피롤의 알칸(alkane)케톤 등과 같은 습윤제와 붕해제, 건조전분, 해조산염, 한천 가루, 갈조 전분, 탄산 수소 나트륨과 기연산, 탄산 칼슘, 산소의 에틸렌의 산의 배의 탄수화물의 알코올의 지방산 알킬기의 설폰산이 박는다 메틸기 섬유소, 에틸 셀룰로즈 등과 같은 붕해억제제; 사카로즈, 3스테아린산의 글리세린의 초, 코코아 버터, 수소 기름 등과 같은 붕해억제제; 절 모리사이트, 12 알킬류사나트륨 등, 윤활제;예를 들면 활석분, 이산화 규소, 옥수수의 전분, 스테아린산염, 붕산, 액체의 파라핀, 포리그리콜 등과 같은 윤활제 등이 있다. 정제를 가일층 당의제로 제조할 수 있는데 예를 들면, 탄수화물 당의제, 박막 당의제, 장용 당의제, 혹은 쌍층제와 다층제로 제조할 수 있다.
약물 투입 단원을 환약을 제조하기 위하여 본 영역의 통상적으로 사용되고 있는 담체를 광범위하게 사용해도 된다． 담체에 관하여 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 코코아 버터, 수소 식물성 기름, 폴리에틸렌, Gelucire, 고령토, 활석분 등과 같은 희석제와 흡수제; 아라비아 고무, 황시 수지, 젤라틴, 에틸 알코올, 벌꿀, 액체의 탄수화물, 쌀풀 혹은 밀가루 풀 등과 같은 접착제; 한천 가루, 건조 전분, 해조산염, 12알킬기설폰산, 메틸기 섬유소, 에틸 셀룰로즈 등과 같은 붕해제 등이 있다.
예를 들어, 약물 투입의 단원을 캅셀로 제조하기 위하여 유효성분 본 발명의 화합물과 상술의 각종 담체를 혼합하고 이로부터 얻는 혼합물을 단단한 젤라틴의 캅셀 혹은 부드러운 캅셀안에 넣는다． 또한 유효성분 본 발명의 화합물을 미낭제로 제조하여 수성 매체중에서 혼현하여 현탁제로 형성하며 또한 단단한 캅셀에 넣거나 혹은 주사제로 제조해서 응용하여도 된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 용액, 현탁제, 용액제, 주사용 동결건조 분말로 제조할 수 있으며 이러한 제제는 함수(合水) 혹은 비물성적이어도 되고 한 종류 혹은 다종류의 약의 효과학에서 허용가능한 담체, 희석제, 접착제, 윤활제, 방부제, 표면 활성제 혹은 분산제를 함유할 수도 있다. 예를 들어 희석제는 물, 에탄올, 글리에틸렌, 1, 3-프로필렌글리콜, 스테아린의 알코올, 다산화한 다른 스테아린의 알코올, 산소의 에틸렌의 산의 배의 알코올의 지방산의 초를 모등에서 선택할 수 있다. 그 밖에 침체를 늦추는 주사액을 조합하기 위하여 주사용 제제에 적당한 염화 나트륨, 포도당 혹은 글리세린을 첨가할 수 있으며 이외에 상규적인 조용제, 완충제, pH 조절제 등을 첨가할 수도 있다. 이러한 보조 재료는 이 영역에서 늘 쓰는 것이다.
이외에 혹시 필요하면 약품의 제제중에 착색제, 방부제, 향료, 나쁜 맛을 제거하는 약, 단맛 제 혹은 기타의 재료를 첨가할 수 있다.
약의 사용 목적을 달성하기 위하여, 치료 효과를 강화하기 위하여 본 발명의 약품 혹은 약제학적 조성물은 통상적으로 사용되고 있는 임의의 투약 방법이라도 사용해도 된다.
본 발명 화합물의 약제학적 조성물의 약물 투여량은 많은 요소에 의하여 결정된다. 예를 들면 질병의 성질과 심각한 정도, 환자 혹은 동물의 성별, 연령, 체중, 성격 및 개체 반응, 약물 투입 수단, 약물 투입 차수, 치료 목적과 같은 것이며 이로 인하여 본 발명의 치료 투여량은 큰 범위 내에서 변화할 수 있다． 일반적으로 말하여 본 발명중의 약학 성분의 사용 투여량은 당업자가 널리 공지된 것이다. 본 발명 화합물 조합물 중의 제일 마지막 부분의 제제중에 함유된 실제 약물 수량에 근거하여 적절한 조정을 가할 수 있어 치료의 효과적인 요구에 달성하여 본 발명의 예방 혹은 치료의 목적을 완성할 수 있다． 본 발명 화합물의 적합한 일일 투여량은 0.001-150mg/kg체중, 바람직하게는 0.1-100mg/kg체중, 더욱 바람직하게는 1-60mg/kg체중, 가장 바람직하게는 2-30mg/kg체중이다. 상술의 총 투여량은 단일의 형식 혹은 여러 부분으로 나눌 수 있으며, 이것은 예를 들면, 2, 3 혹은 4개의 투여량의 형식의 약물 투입은 의사의 임상 경험 및 기타 치료 수단의 약물 투입 방안에 의해 한정되어 있다.
매 종류 치료에 필요한 총괄적인 투여량은 몇번이나 혹은 일회의 투여량으로 분할하여 약물 투입할 수 있다． 본 발명 화합물 혹은 조합물은 단독으로 복용해도 되고, 또는 기타 치료 약품 또는 병 증세에 맞는 약물과 같이 사용할 수도 있으며 조재량을 조정하여야 된다.
이미 알고 있는 TGF-β1에 대한 길항 실험, 신장 기능 장애 치료 등 체내외 치료 방법에 의하여 본 발명 화합물과 조합물의 활성과 효과를 측정하며 이런 방법은 다 보편적으로 공지되어 있는 것이다． 최근 연구에 의하면 TGF-β1는 진전기 신장 쇠퇴 신장 단세포 경화와 간질 섬유화를 초래하는 가장 치명적인 요인의 하나라는 것이 실증되였다. 약리 실험에 의하면 본 발명 화합물은 전화의 생장의 인수-β1와 수체 결합을 차단하는 것과 전화의 생장의 인수-β1의 산생을 억제하는 작용을 갖고 있다는 것이 표명되였다. 10μg/ml 투여량 내에서 실험받은 33개의 화합물 중 활성이 50%를 초과한 화합물은 11개 있었고, 60%를 초과한 화합물은 8개 있었으며, 70%를 초과한 화합물은 7개 있었고, 80%를 초과한 화합물은 5개 있었으며, 90%를 초과한 화합물은 4개 있었다. TGF-β1가 유발한 담비의 페 상피세포의 생장 억제에 대하여 실험 받은 5개 화합물 중에서 3개의 화합물의 활성이 60%를 초과하였고, 2개의 화합물이 70%를 초과하였으며, 1개의 화합물이 90%를 초과하였다. 따라서 본 발명 화합물은 만성 신장질환을 치료하는 데 사용될 수 있고 구체적으로 아래와 같은 것을 포함한다.
① 원발성의 신장병, 보편적으로 볼 수 있는 것은 만성 신장 단세포성 신염, 간질성신염, 만성 신우신염 등이 있다; ② 연발성 신장병, 보편적으로 볼 수 있는 것은 당뇨병성 신장병, 고혈압성 신장병, 낭창성 신장병 등이 있다; ③ 선천성 및 경색성 질병 예를 를어, 다낭신장, 후요도성 판막병, 신경 근원성 방광증성증, 전열성 증성증, 요도 결석 등이 있다.
추가적인 실험에 의하여 본 발명 화합물이 안기오텐신 II (P<0.01)를 억제하는 효과가 매우 선명하다는 것이 표명되였다. 전화 생장 인수-β1과 신장소안기오텐신계통은 상기의 다종 원인이 일으킨 신장 기능장애와 밀접한 관계가 있고 신장병의 진행성 악화의 2개의 가장 중요한 요소이며 또한 안기오텐신 II의 억제와 전화 생장의 인수-β1의 산서의 감소와 밀접한 관계가 있다． 안기오텐신 II는 각종 고혈압의 발생 과정중에서 중요한 역할을 하고 있다． 그러므로 본 발명 화합물은 각종의 요소에 의하여 일으킨 신장성 고혈압, 당뇨병성 고혈압 및 외주 혈관 질병성 고혈압, 및 상기의 원인으로 하여 일으킨 심뇌 혈관질병을 치료할 수 있다.
체내 실험에 의하면, 실험 쥐의 5/6의 신장을 절제한 후의 만성신장쇠약에 대한 작용에서 양성대비약 Benazepril 및 Losartan과 비교하면 본 발명 화합물이 혈청요소질소(BUN), 크레아티닌(Cre), 전화의 생장의 인수-β1(TGF-β1)의 억제와 안기오텐신 II (AII) 방면에서 모두 Benazepril보다 좋았으며, Losartan와는 상당하였다는(약간 나음)것이 표명되였다.
실험 쥐의 단측 수뇨관을 관찰한 후의 신장간질섬유화에 대한 작용에서 실험을 걸친 화합물 149는 각 항의 생물화학의 지표중에서 모두 Losartan보다 좋았으며 Benazepril와는 상당하였다는(약간 나음)것이 밝혀졌으며, 반면에 병리결과에 의하면 본 발명 화합물이 Benazepril보다 좋았고 Losartan과는 상당하였다는 것이 밝혀졌다.
실험을 걸친 화합물의 독성은 매우 작았고 투여량 5g/kg와 10g/kg의 경우에 연속 2주 관찰한 결과 실험쥐에 이상 표현이 없었으며, 이것은 그의 독성이 작다는 것을 설명하고 안전계수가 보다 크다는 것을 설명한다. 또한 실험을 걸친 화합물 149의 미생물이 회복 돌변 실험 결과 모두 음성이었으며 돌변작용을 일으키지 않음을 표명하였다.
다음의 실시예로 본 발명을 설명하려고 하는데 이것은 결코 본 발명의 범위를 몇 가지로 제한하려는 것은 아니다.
(1) 3-에톡시카르보닐-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-7-메톡시코마린
(2)3-에톡시카르보닐-6-클로로-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-6-클로로-7-메톡시코마린
(3) 3-에톡시카르보닐-6-에틸-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-6-에틸-7-메톡시코마린
(4) 3-에톡시카르보닐-6-헥실-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-6-헥실-7-메톡시코마린
(5) 3-에톡시카르보닐-6-브로모-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-6-브로모-7-메톡시코마린
(6) 3-에톡시카르보닐-7,8-디히드록시코마린 및 3-카르복시-7,8-디메톡시코마린
(7) 3-에톡시카르보닐-7-히드록시-8-메틸코마린 및 3-카르복시-7-메톡시-8-메틸코마린
(8) 3-에톡시카르보닐-7-히드록시-5-메틸코마린 및 3-카르복시-7-메톡시-5-메틸코마린
(9) 3-에톡시카르보닐-6-니트로-7-히드록시-8-메틸코마린 및 3-카르복시-6-니트로-7-메톡시-8-메틸코마린
(10) 3-에톡시카르보닐-6-니트로-7,8-디히드록시코마린 및 3-카르복시-6-니트로-7,8-디메톡시코마린
(11) 3-에톡시카르보닐-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시코마린
(12) 3-에톡시카르보닐-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-5-메틸-6,8-디니트로-7-메톡시코마린
(13) 3-에톡시카르보닐-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시코마린 및 3-카르복시-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시코마린
(14) 3-에톡시카르보닐-6-에틸-7-히드록시-8-니트로코마린 및 3-카르복시-6-에틸-7-히드록시-8-니트로코마린
(15) 3-에톡시카르보닐-6-클로로-7-히드록-8-니트로코마린 및 3-카르복시-6-클로로-7-히드록시-8-니트로코마린
(16) 6-카르복시코마린
(17) 4-카르복시-7-메틸코마린
(18) 4-메틸-7-카르복시메톡시코마린
(19) 4,8-디메틸-7-카르복시메톡시코마린
실시예 1
3-에톡시카르보닐-6-클로로-7-히드록시-8-니트로-쿠마린(241)의 합성
2.75g(10.2mmol)의 3-에톡시카르보닐-6-클로로-7-히드록시쿠마린을 10ml의 농축 황산에 첨가하고, 1.74g(20.4mmol)의 농축 질산을 일정부분 얼음-소금 중탕으로 냉각하면서 첨가하고, 그 반응을 박막 크로마토그래피를 통해 완전히 반응할 때까지 분석하고, 얼음을 첨가해서 반응을 중지한다. 그 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척 및 건조하여 1.52g의 표중의 화합물(241)을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO):1.266(t, 3H, CH3); 4.232 (q, 2H, CH2); 8.017 (s, 1H, 5-H); 8.593(s, 1H, 4-H)
표에서 나타낸 화합물 229- 246은 모두 상기의 절차로 제조할 수 있다.
실시예 2
3-에톡시카르보닐-6-에틸-7-히드록시-8-니트로-쿠마린(233)의 합성
실시예중 화합물 241의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 233은 3-에톡시카르보닐-6-에틸-7-메톡시쿠마린 대신에 니트로화반응으로 표중의 화합물 233을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.262(t, 3H, 6-에틸-CH3), 1.401(t, 3H, 에스테르기-CH3), 2.753(q, 2H, 6-에틸-CH2), 3.988(s, 3H, 7-OCH3), 4.408(q, 2H, 에스테르기 -CH2), 7.527(s, 1H, 5-H), 8.479(s, 1H, 4-H)
실시예 3
3-에톡시카르보닐-6-니트로-7,8-디메톡시-쿠마린(227)의 합성
실시예중 화합물 241의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 227은 3-에톡시카르보닐-7,8-디메톡시쿠마린 대신에 니트로화반응으로 표중의 화합물 227을 얻었다.
1H-NMR 300MHz(DMSO):1.397 (t, 3H, 에스테르-CH3), 4.063-4.118(d, 6H, 7,8-OCH3), 4.423(q, 2H, 에스테르-CH2), 7.757(s, 1H, 5-H), 9.252(s, 1H, 4-H)
실시예 4
3-에톡시카르보닐-6,8-디니트로-7-디메톡시-쿠마린(239)의 합성
실시예중 화합물 241의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 239은 3-에톡시카르보닐-7-디메톡시쿠마린 대신에 니트로화반응을 두 번 진행하여 화합물 239를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.290 (t, 3H, 에스테르기-CH3), 4.011 (s, 3H, 7-OCH3), 4.292 (q, 2H, 에스테르기-CH2), 8.873 (s, 1H, 4-H), 8.955 (s, 1H, 5-H)
실시예 5
3-에톡시카르보닐-6,8-디니트로-7-히드록시-쿠마린(237)의 합성
실시예중 화합물 241의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물237은 3-에톡시카르보닐-7-히드록시쿠마린 대신에 니트로화반응을 두 번 진행하여 화합물(237)을 얻어낸다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.237 (t, 3H, 에스테르기-CH3), 4.196 (q, 2H, 에스테르기-CH2), 8.399 (s, 1H, 4-H), 8.636 (s, 1H, 5-H)
실시예 6
3-(3'-히드록시-4'-카르복시-페닐아미도카르보닐기)-6-에틸-7-메톡시쿠마린(26)의 합성
248mg (1mmol)의 3-카르복시-6-에틸-7-메톡시쿠마린과 2ml SOCl2을 가열하여 반응이 완전히 진행된 후에, SOCl2를 제거하고 153mg (lmmol)의 4-아미노살리실산 및 2ml의 피리딘을 첨가하고, 반응 화합물을 가열하여 반응이 완전히 진행되면 DMSO를 정제하여 얻은 조생성물로 140mg의 표중의 화합물(26)을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.142 (t, 3H, CH3), 2.569 (q, 2H, CH2), 3.906 (s, 3H, 7-OCH3), 7.069 (d, 1H, 6'-H), 7.098 (s, 1H, 8-H), 7.509 (s, 1H, 2'-H), 7.758 (d, 1H, 5-H), 8.856 (s, 1H, 4-H), 10.848 (s, 1H, CONH), 11.399 (s, 1H, OH)
표 1중의 1-109, 204-206, 208, 209, 213, 214, 217, 218, 220, 222-228번 화합물과 표 2중의 247-249번 화합물도 같은 절차로 제조 된다.
실시예 7
3-(3'-카르복시-4'-히드록시-페닐아미도카르보닐)-6-에틸-7-메톡시-쿠마린(27)의 합성
실시예 중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 27은 5-아미노살리실산 대신에 4- 아미노살리실산으로 표중의 화합물(27)을 얻었다.
1H-NMR 500MHz (DMSO): 1.162 (t, 3H, 에틸-CH3), 2.602 (q, 2H, 에틸-CH2), 3.937 (s, 3H, 7-OCH3), 6.786 (d, 1H, 5'-H), 7.178 (s, 1H, 6-H), 7.746 (d, 1H, 6'-H), 7.770 (s, 1H, 5-H), 8.239 (s, 1H, 2'-H), 8.834 (s, 1H, 4-H), 10.583 (s, 1H, CONH)
원소분석: C20H17NO7
계산치: C62.66, H4.47, N3.65
측정치: C62.87, H4.49, N3.71
실시예 8
3-(m-카르복시-페닐아미도카르보닐기)-7-메톡시쿠마린(2)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 2는 3-카르복시 -7-메톡시쿠마린과 m-아미노벤조산을 반응시켜 표중의 화합물 2를 얻었다.
원소분석: C18H13NO6·1/2H2O
계산치: C62.07, H4.05, N4.02
측정치: C62.72, H3.74, N4.55
실시예 9
3-(3'-히드록시-4'-카르복시-페닐아미도카르보닐기)-7-메톡시쿠마린(7)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 7은 3-카르복시-7-메톡시쿠마린과 4-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 7을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.91 (s, 3H, 7-OCH3), 7.08 (d, 1H, 6-H), 7.11 (s, 1H, 6'-H), 7.53 (s, 1H, 2'-H), 7.77 (d, 1H, 5-H), 7.95 (d, 1H, 5'-H), 8.91 (s, 1H, 4-H), 10.83 (s, 1H, CONH), 11.40 (br, 1H, OH)
원소분석: C18H13NO7
계산치: C60.85, H3.69, N3.94
측정치: C60.52, H3.59, N4.10
실시예 10
3-(3'-카르복실-4'-히드록시페닐아미도카르보닐)-7-메톡시쿠마린(8)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 8은 3-카르복시-7-메톡시쿠마린과 5-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 8을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.906 (s, 3H, 7-OCH3), 6.964 (d, 1H, 5'-H), 7.037 (d, 1H, 6-H), 7.083 (s, 1H, 8-H), 7.745 (d, 1H, 6'-H), 8.001 (d, 1H, 5-H), 8.234 (s, 1H, 2'-H), 8.877 (s, 1H, 4-H), 10.547 (s, 1H, CONH), 11.103 (br, OH)
원소분석: C18H13NO7
계산치: C60.85, H3.69, N3.94
측정치: C60.50, H3.62, N3.64
실시예 11
3-[4'-(5"-메틸이소옥사졸-3")-설폰아미드-아닐린카르보닐기]-7-메톡시쿠마린 (19)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 19는 3-카르복시-7-메톡시쿠마린과 설파메소옥사졸(SMZ)을 반응시켜 화합물19를 얻게 된다.
원소분석: C21H17N3O7S·1/2H2O
계산치: C54. 31, H 3.91, N9.05
측정치: C54.56, H3.49, N8.90
실시예 12
3-(3'-카르복시프로필카르보닐기)-7-메톡시쿠마린(203)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 203은 3-카르복시-7-메톡시쿠마린 γ- 아민낙산과 반응시켜 화합물 203을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.719 (t, 2H, 3'-CH2), 2.235 (t, 2H, 2'-CH2), 3.311 (t, 2H, 4'-CH2), 3.861 (s, 3H, 7-OCH3), 7.001 (d, 1H, 6-H), 7.074 (s, 1H, 8-H), 7.861 (d, 1H, 5-H), 8.771 (s, 1H, 4-H)
원소분석: C15H15NO6
계산치: C59.01, H4.95, N4.59
측정치: C,59.05, H4.60, N4.73
실시예 13
3-[4'-(5"-메틸이소옥사졸-3")-설파민아닐린카르보닐기-7-메톡시-8-메틸쿠마린(55)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 55는 3-카르복시 -7-메톡시-8-메틸쿠마린과 SMZ를 반응시켜 화합물 55를 얻었다.
원소분석: C22H19N3O7S
계산치: C56.28, H4.08, N8.95
측정치: C56.61, H4.06, N9.01
실시예 1４
3-(m-카르복시메틸렌옥시-페닐아미도카르보닐기)-7,8-디메톡시쿠마린 (64)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 64는 3-카르복시-7, 8-디메톡시쿠마린과 m-카르복시 메틸렌옥시아닐린을 반응시켜 화합물 64를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.852 (s, 3H, 8-OCH3), 3.951 (s, 3H, 7-OCH3), 4.641 (s, 2H, OCH2), 6.676 (q, 1H, 5'-H), 7.198-7.420 (m, 3H, 4', 6', 6-H), 7.502 (s, 1H, 2'-H), 7.751 (d, 1H, 5-H), 8.853 (s, 1H, 4-H), 10.584 (s, 1H, CONH)
원소분석: C20H17NO8
계산치: C60.15, H4.29, N3.51
측정치: C60.41, H4.65, N3.75
실시예 15
3-(4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐기)-7,8-디메톡시쿠마린(66) 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 66은 3-카르복시 -7,8-디메톡시쿠마린과 설파구아니딘(SG) 화합물을 반응시켜 화합물 66을 얻었다.
원소분석: C19H18N4O7S·2H2O
계산치: C47.30, H4.56, Nl1.61
측정치: C47.34, H4.08, Nil.00
실시예 16
3-(3'-카르복시-4-히드록시-페닐아미도카르보닐기)-7,8-디메톡시쿠마린(60)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 60은 3-카르복시 -7,8-디메녹시쿠마린과 5-아미노살리실산과 반응시켜 화합물 60을 얻게 된다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.849-3.947 (d, 6H, 7,8-bis-OCH3), 6.962 (d, 1H, 5'-H), 7.233 (d, 1H, 6-H), 7.727-7.755 (d, 2H, 5, 6'-H), 8.210 (s, 1H, 2'-H), 8.813 (s, 1H, 4-H), 10.495 (s, 1H, CONH)
원소분석: C19H15NO8·1/4H2O
계산치; C58.61, H4.01, N3.59
측정치: C58.27, H3.86, N3.92
실시예 17
3- 벤졸히드라진카르보닐기)-5-메틸-7 -메톡시쿠마린 (210)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 210은 3-카르복시-5-메틸기-7-메톡시쿠마린과 벤조일히드라진을 반응시켜 화합물 210을 얻게 된다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.482 (s, 3H, 5-CH3), 3.888 (s, 3H, 7-OCH3), 6.979 (d, 2H, 6, 8-H), 7.477-7.583 (q, 2H, 3', 5'-H), 7.500 (t, 1H, 5'-H), 7.889 (d, 2H, 2', 6'-H), 8.792 (s, 1H, 4-H), 10.24 (s, 1H, CONH), 10.868 (s, 1H, CONH)
실시예 18
3-(이소니코틴히드라진카르보닐)-5-메틸-7-메톡시쿠마린 (213)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 213은 3-카르복시-5-메틸기-7-메톡시쿠마린과 이소니아지드를 반응시켜 화합물 213을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.553 (s, 3H, 5-CH3), 3.878 (s, 3H, 7-OCH3), 6.979 (d, 2H, 6, 8-H), 7.935 (d, 2H, 3', 5'-H), 8.781 (s, 1H, 4-H), 10.545 (s, 1H, CONH), 11.362 (s, 1H, CONH)
실시예 19
3-(3'-카르복시-4'-히드록시페닐아미도카르보닐기)-5-메틸-7-메톡시쿠마린
74의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 74는 3-카르복시-5-메틸기-7-메톡시쿠마린과 5-아미노살리실산을 반응시켜 화합물74를 얻었다.
원소분석: C19H15NO7
계산치: C:61.79, 1I4.09, N3.79
측정치:C55.79, H4.07 N3.81
실시예 20
3-(3'-히드록실기-4'-카복시페닐아미도카르보닐기)-6-클로로-7-메톡시쿠마린(87)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 87은 3-카르복시-6-클로로-7-메톡시쿠마린과 4-아미노살리실산이 반응하여 화합물 87을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.996 (s, 3H, 7-OCH3), 7.114 (d, 1H, 6'-H), 7.376 (s, 1H, 8-H), 7.485 (s, 1H, 2'-H), 7.768 (d, 1H, 5'-H), 8.146 (s, 1H, 5-H), 8.839 (s, 1H, 4-H), 10.721 (s, 1H, CONH)
원소분석: C18H12ClNO7
계산치;C55.47, H3.11, N3.59
측정치;C55.97, H3.13, N4.48
실시예 21
3-(3'-카르복시-4'-히드록시페닐아미도카르보닐기)-6-클로로-7-메톡시쿠마린(88)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 88은 3-카르복시-6-Cl-7-메톡시쿠마린과 5-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 (88)을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 4.010 (s, 3H, 7-OCH3), 6.968 (d, 1H, 5'-H), 7.380 (s, 1H, 8-H), 7.752 (d, 1H, 6'-H), 8.153 (s, 1H, 5-H), 8.211 (s, 1H, 2'-H), 8.817 (s, 1H, 4-H), 10.475 (s, 1H, CONH)
원소분석: C18H12ClNO7
계산치: C55.47, H3.11, N3.59
측정치: C55.60, H3.18, N4.1
실시예 22
3-(3'-히드록시-4'-카르복시페닐아미도카르보닐)-6-브로모-7-메톡시쿠마린(96)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 96은 3-카르복시 -6-브로모-7-메톡시쿠마린과 4-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 96을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.996 (s, 3H, 7-OCH3), 7.118 (d, 1H, 6'-H), 7.343 (s, 1H, 8-H), 7.496 (s, 1H, 2'-H), 7.774 (d, 1H, 5'-H), 8.306 (s, 1H, 5-H), 8.846 (s, 1H, 4-H), 10.722 (s, 1H, CONH)
실시예 23
3-(4'-구아니딘설포닐페닐아미도카르보닐기)-6-에틸-7-메톡시쿠마린(32)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 32는 3-카르복시 -6-에틸-7-메톡시쿠마린과 SG를 반응시켜 화합물 32을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.148 (t, 3H, 에틸-CH3), 2.572 (q, 2H, 에틸-CH2), 3.896 (s, 3H, OCH3), 6.690 (br, 4H, 구아니디노-H), 7.125 (s, 1H, 8-H), 7.709 (s, 1H, 5-H), 7.739 (q, 4H, Ar-H), 8.827 (s, 1H, 4-H), 10.841 (s, 1H, CONH)
원소분석: C20H20N4O6S·1/4H2O
계산치(%): C53.55, H4.60, N12.48
측정치(%): C53.49, H4.63, N12.40
실시예 24
3-(4'-구아니딘설포닐페닐아미도카르보닐기)-6-클로로-7-메톡시쿠마린(92)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 92는 3-카르복시 -6-클로로-7-메톡시쿠마린과 SG를 반응시켜 화합물 92을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.999 (s, 3H, 7-OCH3), 7.407 (s, 1H, 8-H), 7.776 (q, 4H, Ar-H), 8.172 (s, 1H, 5-H), 8.860 (s, 1H, 4-H), 10.787 (s, 1H, CONH)
원소분석: C18H15ClN4O6S
계산치: C47.95, H3.35, N12.43
측정치: C47.54, H3.45, N12.15
실시예 25
3-(3'-히드록실기-4'-카르복시페닐아미도카르보닐기)-7-메톡실기-8-메틸쿠마린(43)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 43은 3-카르복시 -7-메톡실기-8-메틸쿠마린과 4-아미노살리실산을 반응시켜 화합물43을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.215 (s, 3H, 8-CH3), 3.912 (s, 3H, 7-OCH3), 7.081(d, 1H, 6'-H), 7.182(d, 1H, 6-H), 7.612(s, 1H, 2'-H), 7.747(d, 1H, 5-H), 7.872(d, 1H, 5'-H), 8.834(s, 1H, 4-H), 10.813(s, 1H, CONH)
원소분석: C19H15NO7·1/2H2O
계산치: C60.32, H4.26, N3.70
측정치: C60.26, H4.03, N4.14
실시예 26
3-(3'-카르복시-4'-히드록시페닐아미도카르보닐기)-7-메톡실기-8-메틸쿠마린(44)의 합성
실시예중 화합물 26의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 44은 3-카르복시-7-메톡실기-8-메틸쿠마린과 5-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 44을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.209(s, 3H, 8-CH3), 3.753(s, 3H, 7-OCH3), 6.959(d, 1H, 5'-H), 7.168(d, 1H, 6-H), 7.723(d, 1H, 6'-H), 7.848(d, 1H, 5-H), 8.197(s, 1H, 2'-H), 8.794(s, 1H, 4-H), 10.504(s, 1H, CONH)
원소분석 : C19H15NO7·1/2H2O
계산치: C60.32, H4.26, N3.70
측정치 : C59.66, H3.92, N3.81
실시예 27
3-(4'-메톡시페닐아미도카르보닐기)-6-니트로-7-히드록실기-8-메틸쿠마린(146)의 합성
160mg(0.604mmol)의 3-카르복시-6-니트로-7-메톡실기-8-메틸쿠마린과 2ml의 디클로로설폭시드를 가열해서 반응이 완전히 끝난 후 남은 디클로로설폭시드를 제거하고 74.3mg(0.604mmol)의 p-아니시딘 및 1ml의 피리딘과 1ml의 DMF를 첨가한 후 얻은 혼합물을 가열해서 반응이 완전히 끝난 후 여과하고, 물, 희염산, 물과 에틸알콜로 씻은 후 건조시켜 빙초산정제를 하여 170mg의 화합물을 얻게 된다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.280(s, 3H, Ar-CH3), 3.740(s, 3H, OCH3), 6.941(d, 2H, 3', 5'-H), 7.621(d, 2H, 2', 6'-H), 8.673(s, 1H, 5-H), 8.897(s, 1H, 4-H), 10.374(s, 1H, CONH)
표 l의 110 - 203, 225 - 228번의 화합물도 이러한 절차로 제조된다.
실시예 28
3-(4'-구아니딘설포닐아미도카르보닐)-6-니트로기-7-메톡실기-8-메틸쿠마린(169)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 169는 3-카르복시-6-니트로-7-메톡시-8-메틸쿠마린과 DMF를 반응시켜 화합물 169를 얻었다.
H-NMR 300MHz (DMSO): 2.382(s, 3H, 8-CH3), 3.940(s, 3H, 7-OCH3), 6.677(br, 4H, 구아니디노-H), 7.790(q, 4H, Ar-H), 8.593(s, 1H, 5-H), 8.903(s, 1H, 4-H), 10.707(s, 1H, CONH)
원소분석: C19H17N50SS C19H17N5O8S·1/2H2O
계산치 : C47.10, H3.75, N14.46
측정치 : C47.27, H3.73, N14.58
실시예 29
3-(4'-카르복시페닐아미도카르보닐기)-6-니트로-7, 8-디메톡시쿠마린(110)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 110은 3-카르복실-6-니트로-7,8-메톡시쿠마린과 p-아미노벤조산을 반응시켜 화합물 110를 얻게 된다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.99-4.06(q, 6H, 7,8-bis-OCH3), 7.82(d, 2H, J=8.7, Ar-H), 7.9(d, 2H, J=8.7, Ar-H), 8.15(s, 1H, 5-H), 9.09(s, 4-H)10.91(s, 1H, CONH)
실시예 30
3 -(3'-카르복시페닐아미도카르보닐기)-6-니트로-7, 8-디메톡시쿠마린(111)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 111은 3-카르복실-6-니트로-7,8-메톡시쿠마린과 m-아미노벤조산을 반응시켜 화합물 111를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.97-4.05(q, 6H, 7,8-bis-OCH3), 7.49(t, 1H, 5'-H), 7.67(d, 1H, 6'-H), 7.76(d, 1H, 4'H), 7.93(s, 1H, 2'-H), 8.32(s, 1H, 5-H), 9.08(s, 1H, 4-H), 10.66(s, 1H, CONH)
실시예 31
3-[4'-(5",6"-디메소시피리미딘-4")-아미도설포닐페닐아미도카르보닐기]-6-니트로-7,8-디메톡시쿠마린(123)의 합성
실시예중 화합물146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 123은 3-카르복시-6-니트로-7,8-메톡시쿠마린과 설파독신(SDM)을 반응시켜 화합물 123를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.694(s, 3H, 피리미딘-OCH3), 3.894(s, 3H, 8-OCH3), 4.064(s, 3H, 7-OCH3), 7.886-7.996(q, 4H, Ar-H), 7.974(s, 1H, 2"-H), 8.109(s, 1H, 5-H), 9.092(s, 1H, 4-H), 10.791(s, 1H, CONH), 10.947(br, 1H, SO2NH)
실시예 32
3-(3'-히드록실기-4'-카르복시페닐아미도카르보닐기)-6-니트로-7-히드록실기-8-메틸쿠마린(148)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 148은 3-카르복실-6-니트로-7-히드록실-8-메톡시쿠마린과 4-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 148를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.27(s, 3H, Ar-CH3), 7.11(dd, 1H, J=7.8Hz, 1.8Hz, 6'-H), 7.498(d, 1H, J=1.8Hz, 2'-H), 7.775(d, 1H, J=7.8, 5'-H), 8.65(s, 1H, 5-H), 8.892(s, 1H, 4-H), 10.69(s, 1H, CONH)
실시예 33
3-(3'-카르복시-4'-히드록시페닐아미도카르보닐기)-6-니트로-7-히드록시-8-메틸쿠마린(149)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 149은 3-카르복시-6-니트로-7-히드록시-8-메톡시쿠마린과 5-아미노살리실산을 반응시켜 화합물 149를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.268(s, 3H, Ar-H), 6.971(d, 1H, J=8.7Hz, 5'-H), 7.747(dd, 1H, J=8.7Hz, 2.7Hz, 6'-H), 8.208(d, 1H, J=2.7Hz, 2'-H), 8.658 (s, 1H, 5-H), 8.867(s, 1H, 4-H), 10.403(s, 1H, CONH)
원소분석: C18H12N2O9·1/2H2O
계산치(%): C 52.83 , H 3.22, N 6.85
측정치(%): C 52.92 , H 3.26, N 6.99
실시예 34
3-[4'-(2"-피리미딘아미도설포닐)페닐아미도카르보닐기]-5-메틸기-6,8-디니트로-7-히드록실쿠마린(200)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 200은 3-카르복시-5-메틸-6,8-니트로-7-히드록시쿠마린과 설파디아진(SD)을 반응시켜 화합물 200을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.291(s, 3H, 5-CH3), 7.025(t, 1H, 5"-H), 7.884(q, 4H, Ar-H), 8.483(d, 2H, 4", 6"-H), 8.640(s, 1H, 4-H), 10.705(s, 1H, CONH)
실시예 35
3-(4'-아미도설파페닐아미도카르보닐기)-5-메틸기-6,8-디니트로-7-히드록시쿠마린(198)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 200은 3-카르복시-5-메틸-6,8-니트로-7-히드록시쿠마린과 설파닐아미드를 반응시켜 화합물 198를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.254(s, 3H, 5-CH3), 7.240(br, 2H, NH2), 7.788(q, 4H, Ar-H), 8.666(s, 1H, 4-H), 10.676(s, 1H, CONH)
실시예 36
3-(2"-티아졸아미도설포닐페닐아미도카르보닐기)-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시쿠마린(201)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물201은 3-카르복시-5-메틸-6,8-니트로-7-히드록시쿠마린과 설파다이아졸(ST)을 반응시켜 화합물 201을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.291(s, 3H, 5-CH3), 6.802(d, 1H, thiazole-H), 7.225(d, 1H, thiazolyl-H), 7.737(q, 4H, Ar-H), 8.651(s, 1H, 4-H), 10.667(s, 1H, CONH)
실시예 37
3-(4'-구아니딘설포닐페닐아미도카르보닐기)-5-메틸-6,8-디니트로-7-히드록시쿠마린(199)의 합성
실시예중 화합물 146의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 199은 3-카르복실-5-메틸-6, 8-니트로-7-히드록시쿠마린과 SG를 반응시켜 화합물 199을 얻게 된다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.293(s, 3H, 5-CH3), 6.685(br, 4H, guanidino-H), 7.746(q, 4H, Ar-H), 8.657(s, 1H, 4-H), 10.647(s, 1H, CONH)
실시예 38
3-(2'-페닐-1',3',4'-옥사디아졸-5')-7-메톡실기-8-메틸쿠마린(216)의 합성
295mg(0.84mmol)의 3-(벤조히드라지노카르보닐기)-7-메톡시-8-메틸쿠마린과 4.6ml 삼염화인을 100℃에서 5시간 반응시키고, 반응화합물을 서늘하게 놔둔 후 얼음물에 넣어서 여과하고 물로 씻고 건조시킨다. 290mg의 천연산품을 얻어서 DMF로 정제하면 160mg의 화합물 216을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.252(s, 3H, 8-CH3), 3.968(s, 3H, 7-OCH3), 7.174(d, 1H, 6-H), 7.634(m, 3H, Ar'-H), 7.812(d, 1H, 5-H), 8.088(m, 2H, Ar'-H), 8.874(s, 1H, 4-H)
표 2의 207, 210-212, 215, 216, 219, 221번의 화합물도 같은 절차에 의하여 제조한다.
실시예 39
3-(2'-페닐-l',3',4'-옥사디아졸-5')-7-메톡시쿠마린(206)의 합성
실시예중 화합물 216의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 206은 3- (벤조히드라지노카르보닐기)-7-메톡시쿠마린과 삼염화인을 반응시켜 화합물 206을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.929(s, 3H, 7-OCH3), 7.021(d, 1H, 6-H), 7.085(s, 1H, 8-H), 7.599-7.668(m, 3H, Ar-H), 7.871(d, 1H, 5-H), 8.095(m, 2H, Ar-H), 8.898(s, 1H, 4-H)
원소분석: C18H12N2O4
계산치: C67.49, H3. 78, N8.75
측정치: C67.57, H3.98, N8.41
실시예 40
3-[2'-(피리딜-4")-1',3',4'-옥사디아졸-5']-6-헥실-7-메톡시쿠마린(221)의 합성
실시예 중 화합물 216의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 206은 3-(이소니아히드라지드카르보닐기) - 6 헥실- 7-메톡시쿠마린과 삼염화인을 반응시켜 화합물221을 얻게 된다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 0.869(t, 3H, hezyl -CH3), 1.240(br, 6H, hezyl-CH2), 1.574(t, 2H, hexyl-CH2), 2.734(t, 2H, hezyl-CH2), 3.959(s, 3H, 7-OCH3), 7.116(s, 1H, 8-H), 7.699(s, 1H, 5-H), 8.070(br, 2H, pyridyl -H), 8.920(br, 2H, pyridyl-H), 8.921(s, 1H, 4-H)
원소분석: C23H23N3O4·3H2O
계산치: C60.12, H6.36, N9.15
측정치: C59.51, H5.51, N8.96
실시예 41
4-메틸-7-(4'-에톡시카르보닐페닐아미도카르보닐-메틸레녹실)쿠마린(255)의 합성
60mg(0.256mmol)의 4-메틸-7-카르복실-메틸렌옥시쿠마린과 2ml의 티오닐클로라이드를 가열하여 반응이 완전이 실시된 후에 남은 티오닐클로라이드를 제거하고 그 잔여물을 5ml의 염화메틸렌에 녹였다. 44mg(0.267mmol)의 4-아미노 에틸벤조에이트 44mg(0.267mmol)가 5ml의 염화메틸렌에 용해된 액체와 피리딘 3ml을 첨가하고 그 반을 화합물을 반시간동안 교반하여 고체를 침전시키고 계속하여 1시간 동안 교반한 후 여과하여, 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 80mg의 화합물(255)을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.293(t, 3H, ester-methyl)；2.389(s, 3H, 4-methyl);4.269(q, 2H, ester-CH2), 4.881(s, 2H, OCH2), 6.219(s, 1H, 3-H), 7.018(d, 1H, 8-H), 7.056(d, 1H, 6-H), 7.712(d, 1H, 5-H), 7.760(d, 2H, 2', 6'-H), 7.919(d, 2H, 3', 5'-H), 10.479(s, 1H, CONH)
원소분석 : C21H19NO6
계산치: C66.13, H5.02, N3.67
측정치 : C66.26, H4.91, N3.81
표 2에서 250-264번의 화합물은 동일한 절차에 의하여 제조한다.
실시예 42
4-메틸-7-페닐아미도카르보닐-메틸렌옥시쿠마린(248)의 합성
실시예중 화합물255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물248은 4-아미노 에틸벤조에이트 대신에 아닐린으로 화합물248을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.377(s, 3H, 4-CH3), 4.825(s, 2H, 7OCH2), 6.208(s, 1H, 3-H), 6.997(m, 3H, 4', 6, 8-H), 7.306(t, 2H, 3', 5'-H), 7.593(d, 2H, 2', 6'-H), 7.711(d, 1H, 5-H), 10, 144(s, CONH)
원소분석: C18H15NO4
계산치: C69.89, H4.89, N4.53
측정치: C69.61, H4.891, N4.58
실시예 43
4-메틸-7-(4'-카르복시페닐아미도카르보닐-메틸렌옥시)쿠마린(252)의 합성물
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 252는 4-아미노 에틸벤조에이트 대신에 p-아미노벤조산으로 화합물 252을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.404(s, 3H, 4-CH3), 4.899(s, 2H, 7-OCH2), 6.235(s, 1H, 3-H), 7.036(s, 1H8-H), 7.073(d, 1H, 6-H), 7.713(d, 1H, 5-H), 7.739-7.924(q, 4H, Ar-H), 10.491(s, 1H, CONH)
원소분석 : C19H15NO6·1/4H2O
계산 수치 : C63.77, H4.37, N3.92
측정치 : C63.76, H4.28, N4.24
실시예 44
4-메틸-7-(4'-히드록시페닐아미도카르보닐-메틸렌옥시)쿠마린(249)의 합성
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 249는 4-아미노 에틸벤조에이트 대신에 p-아미노페놀로 화합물 249을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.084(s, 3H, 4-CH3), 4.781(s, 2H, 7-OCH2), 6.230(s, 1H, 3-H), 6.705-7.390(q, 4H, Ar-H), 7.014(s, 1H, 8-H), 7.060(d, 1H, 6-H), 7.723(d, 1H, 5-H), 9.905(s, 1H, CONH)
원소분석: C18H15NO5
계산치(%): C66.45, H4.65, N4.31
측정치(%): C66.14, H4.62, N4.32
실시예 45
4-메틸-7-(3'-카르복시-4'히드록시페닐아미도카르보닐-메틸렌옥시)쿠마린(261)의 합성
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 261는 4-아미노 에틸벤조에이트 대신에 5-아미노살리실산으로 화합물 261을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.495(s, 3H, 4-CH3), 4.818(s, 2H, 7-OCH2), 6.233(s, 1H, 3-H), 6.940(d, 1H, 6-H), 7.052(s, 1H, 8-H), 7.077(d, 1H, 5'-H),
원소분석: C19H15NO7
계산치(%): C61.79, H4.09, N3.79
측정치(%): C61.49, H3.96, N3.86
실시예 46
4-메틸-7-(3'-트리플루오로메틸페닐아미도카르보닐-메틸렌옥시)쿠마린(257)의 합성
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 257는 4-아미노 에틸벤조에이트 대신에 3-플루오로메틸 아닐린으로 화합물 257을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.389(s, 3H, 4-CH3), 4.872(s, 2H, 7-OCH2), 6.220(s, 1H, 3-H), 7.027-7.075(m, 2H, 6, 8-H), 7.429(d, 1H, 6'-H), 7.567(t, 1H, 5'-H), 7.719(d, 1H, 5-H), 7.857(d, 1H, 4'-H), 8.096(s, 1H, 2'-H), 10.446(s, 1H, CONH)
원소분석: C19H14F3NO4
계산치(%): C60.48, H3.74, N3.71
측정치(%): C60.17, H3.45, N3.79
실시예 47
4-메틸-7-(3'트리플루오로메틸-4'-니트로페닐아미도카르보닐메틸렌옥시)쿠마린(258)의 합성
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 258는 4-아미노 에틸벤조에이트 대신에 3-플루오로메틸-4'-니트로-아닐린으로 화합물 258을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.409(s, 3H, 4-CH3), 4.955(s, 2H, 7-OCH2), 6.243(s, 1H, 3-H), 7.061(s, 1H, 8-H), 7.086(d, 1H, 6-H), 7.734(d, 1H, 5'-H), 8.127(d, 1H, 6'-H), 8.215(d, 1H, 5-H), 8.331(s, 1H, 2'-H), 10.945(s, 1H, CONH)
원소분석: C19H13F3N2O6·1/2H2O
계산치(%): C52.91, H3.27, N6.50
측정치(%): C53.19, H3.05, N6.76
실시예 48
4,8-디메틸-7-(3'트리플루오로메틸페닐아미도카르보닐메틸렌옥시)쿠마린(262)의 합성
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 262는 4,8-디메틸-7-카르복시-메틸렌옥시쿠마린 대신에 3-플루오로메틸아닐린으로 화합물 262을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.291(s, 3H, 8-CH3), 2.392(s, 3H, 4-CH3), 4.934(s, 2H, 7-OCH2), 6.237(s, 1H, 3-H), 7.002(d, 1H, 6-H), 7.440(d, 1H, 6'-H), 7.564(d, 1H, 5'-H), 7.603(d, 1H, 5-H), 7.816(d, 1H, 4'-H), 8.103(s, 1H, 2'-H), 10.503(s, 1H, CONH)
원소분석: C20H16F3NO4
계산치(%): C61.38, H4.12, N3.58
측정치(%): C61.16, H4.03, N3.67
실시예 49
4,8-디메틸-7-(3'-히드록시-4-카르복시페닐아미도카르보닐메틸렌옥시)쿠마린(264)의 합성
실시예중 화합물 255의 제조방법에 근거하여 제조한 화합물 264는 4,8-디메틸-7-카르복시-메틸렌옥시쿠마린 대신에 4-아미노살리실산을 이용하여 화합물 262을 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.270(s, 3H, 8-CH3), 2.371(s, 3H, 4-CH3), 4.931(s, 2H, 7-OCH2), 6.215(s, 1H, 3-H), 6.958(d, 1H, 6-H), 7.087(d, 1H, 6'-H), 7.337(s, 1H, 2'-H), 7.546(d, 1H, 5'-H), 7.717(d, 1H, 5-H), 10.455(s, 1H, CONH)
원소분석: C20H17NO7
계산치(%): C62.66, H4.47, N3.65
측정치(%): C62.43, H4.43, N3.88
실시예 50
6-(4'에틸옥시카르보페닐아미도카르보닐)쿠마린(265)의 합성
6-카르복시쿠마린 95mg(0.5mmo1)과 오염화인을 50 ml 톨루엔에 혼합하고 1시간동안 환류시켜서 나온 혼합물을 농축시킨다. 그 잔류물에서 추출된 83mg (0.5mmol) p-아미노에틸 벤조에이트와 1ml 피리딘을 첨가하고 계속해서 10분동안 환류시킨다. 그 혼합물을 냉각시킨 후 염산으로 산화하여 고체를 만들고 에칸올로 정제시켜 100mg의 화합물 265를 얻었다.
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.31(t, 3H, ester-CH3), 4.28(q, 2H, ester-CH2), 6.59(d, 1H, 3-H), 7.55(d, 1H, 8-H), 7.92(d, 2H, Ar'-H), 7.96(d, 2H, Ar'-H), 8.16(m, 2H, 4, 7-H), 8.34(d, 1H, 5-H), 10.68(s, 1H, CONH)
원소분석: C19H15NO5·1/2H2O
계산치(%): C65.80, H4.65, N4.04
측정치(%): C66.07, H4.59, N4.06
화합물 266도 동일한 절차로 제조한다.
약리 실험
실험예 1. TGF-β에 의해 유발된 밍크의 폐 상피세포의 세포성장 억제작용에 대한 본 발명 화합물의 효과
밍크의 폐 상피세포를 30,000 cells/well 밀도의 24개 구멍판(well-plate)에 접종하고 37℃, 5% CO2, 10%의 소태반 혈청만 포함하는 최소 필수 환경(MEM)에서 배양한다. 다음날 0. 2% 소태반 혈청이 포함된 MEM으로 환경을 바꾸어 단식을 시키고 24시간을 유지시킨다. 그 다음 10pmol/L의 TGF-β1와 본 실험 화합물을 포함하는 신선한 환경으로 바꾸어 24시간 동안 배양한다. 배양이 끝나기 2시간 전에 [3H]티미딘을 첨가한다. 이 환경을 제거하고 세포를 PBS로 세척하고 0. 5mol/L의 NaOH 에 용해하고 방사능을 측정한다. 본 실험 화합물의 억제 효과는 티미딘의 빠른 회복율로써 나타난다(표3).
[표 3]
TGF-β에 의해 유발된 밍크의 폐 상피세포의 세포성장 억제작용
실험용 화합물 기호(10ug/ml) 26 92 73 7 2
밍크의 폐 상피세포의 세포성장 억제 작용율(%) 70. 7 95. 0 15. 1 67. 1 27. 1
실험예 2: 본 발명 화합물 TGF -β1이 몸의 결합 실험에 대한 저항작용
Balb/c 3T3 세포를 24개 구멍판(well-plate)에 시드하고, 37℃, 5%의 CO2, 10%의 소태반 혈청만 포함하는 DMEM 환경에서 배양한다. 2-4일 배양한 후 세포가 거의 융합될 때, 매질을 결합 완충액(50 mmol/L HEPES 중 NaCl, KCl, MgSO4, CaCl2 함유)으로 교체한다. 50 pmol/L [125I]TGF-β1과 실험 화합물을 혼합하여 이 실험을 촉진시킨다. 210-240분이 지난 후에, 매질을 제거하고 세포를 얼음처럼 차가운 결합완충액으로 세척한다. 10nmol/L TGF-β1의 비특이성 결합이 측정된다. 이어서 세포를 Triton X-100을 함유하는 완충액을 이용하여 용해하고 방사성을 측정한다(표4참조).
[표 4]
본 발명 화합물 TGF -β1이 몸의 결합 실험에대한 저항작용
실험예 3 본 발명 화합물이 6/5정도 절제한 실험쥐 신장의 만성 쇠약에대한 보호작용
《새로운 약의 임상 실험전 연구지도원칙》을 참조하여 실험쥐의 부분신장의 절단 축소로 야기된 만성 신장 쇠약 실험군을 설립한다.
체중이 약 200g인 수컷Wi star실험쥐를 취하여, 복부에 35mg/kg의 넴뷰탈을 주사한다. 마취되기를 기다린 후에 우측신장을 수술 적출하고, 좌측신장의 상하극 신장 자체를 적출한 후 지혈하고, 복강을 봉합한 후 꿰맨다. 수술한지 4주 뒤 실험쥐의 혈청의 요소의 질소함량, 피부근육, 뇨 단백질을 검사측정하여 법에서 정한 앤기오텐신II (All) 레벨과, ELISA 법에서 정한 TGF-β1 레벨을 그대로 두고 그룹으로 나누어 투여한다.
매 조마다 30마리의 쥐를 보유하고 대조군, 실험군, Benazepril (4mg/kg/일)과 Losartan(10mg/kg/일)의 양성 대비 그룹, 실험용약 (실시예 149) 7.5mg/kg, 15mg/kg과 30m/kg 3개의 투여량 그룹으로 나눈다. 모두다 위에 약을 부어 넣고, 매일 1회, 매주 6회, 투여후 16주까지 관찰한다. 매주 체중을 달아보고 실험쥐의 성장 상황을 관찰한다; 투여후 8주(4주간 투여), 투여후 12주(8주간 투여) 수술 뒤 16주(12주간 투여) 각 그룹은 각각 상술의 지표를 측정한다. 부분적으로 동물을 처리하여 신장을 얻어 병리 실험을 한다.
실험쥐의 만성 신장쇠약 실험군, 신장 병리의 손상은 주로 신장사구체경화와 간질 섬유화 및 신장 사구체경화를 그 정도에 의하여 5등급으로 나눈다. (0 - IV), 0급은 신장 사구체 변화가 없고, IV 급은 신장사구체가 완전히 굳어져 유리모양으로 변한다. 각 그룹의 매개 예 동물의 절편을 연속해서 50개의 신장사구체를 관찰하여, 각각 5개의 등급의 분류에 의하여 각 그룹 동물의 각 클래스의 신장사구체의 퍼센트를 계산한다.
실험군을 설립해서 4주 뒤 혈청 BUN가 111.21% (p<0. 01)상승하였고, 뇨 단백질도 86.13%(p<0.01)상승하였으며, TGF-β1의 레벨도 70.48% (p<0,02) 상승하였다. 이것은 실험군의 설립이 성공임을 표명한다.
실험군 설립 12주의 (8주간 약을 공급) 병리 결과는 실시예인 149화합물 30mg/kg의 투여량 그룹과 Losartan 그룹이 보류한 0급 이상의 신장사구체는 실험군보다 많은바 (p<0.05)의 현저한 차이를 보이고 있다. 신장사구체의 병리변화의 누계점수는 실험군보다 현저하게 낮다. Benazepril 그룹의 부분동물의 염성세포의 침윤정황은 비교적 심각하여, 소관 확장이 심각하고 다수는 단백질모양의 침전물질이 있음을 표명한다.
실험군 설립 16주의(12주간 약을 공급) 병리결과는 실험 용화합(149) 30mg/kg의 투여량 그룹, III급의 병리변화의 사구체는 실험군보다 현저하게 적고(p<0.01), 양성약 Losartan도 대비그룹보다 작으며(p<0.05), 양성약 Benazepril그룹의 사구체의 병리변화의 누계점수가 가장 높고, 신장간질의 염성세포 침윤상황은 중간 정도로 심한 편이며, 섬유조직이 증식되고 소관의 확장이 심각하며 다수는 단백질모양의 침전물질이 있음을 표명한다.
실험결과의 주요한 데이터는 표 5A 내지 5E와 같다.
아래의 화합물이 실험쥐의 6/5정도의 신장을 잘랐을 경우 약화되어가는 신장에 대한 보호작용
[표 5A] 약 공급후 8주 (수술후 12주) 혈청 크레아티닌 및 BUN 농도의 변화
*: P<0.05, 실험군과 비교; #:P<0.05, 대조군과 비교; ↑:증가표시; ↓:감소표시
[표 5B]
약 공급 후 8주 (수술 후12주) 혈청TGF-β1, 혈관의 긴장요소II (AII) 및 뇨 단백질 (UP) 의 변화
*: P<0.05, 실험군과 비교; #:P<0.05, 대조군과 비교; ↑:증가표시; ↓:감소표시
[표 5C]
약 공급 후 12주(수술 후16주) 혈청(Scr. ) 및 요소염 (BUN)의 변화
*: P<0.05, 실험군과 비교; #:P<0.05, 대조군과 비교; ↑:증가표시; ↓:감소표시
[표 5D]
투여 12주후 (수술 후16주) 혈청 TGF-β1, 혈관긴장요소II (AII) 및 뇨 단백질(UP)의 변화
*: P<0.05, 실험군과 비교; #:P<0.05, 대조군과 비교; ↑:증가표시; ↓:감소표시
[표 5E]
병리결과
*: P<0.05, 실험군과의 비교
이상의 결과는 실험용 화합물의(149)가 각 조항의 생물화학 지표 중 모두 Benazepril을 능가하고，Losartan와는 상당함을 표명한다(보통 좋다). 그 이외에, 병리 결과는 실험용 화합물 약을 제공해서 3개월 뒤, 각 투여량 그룹이 주요한 장기에 대하여 비례하면 간장, 비장과 폐에 큰 영향을 주지 않았다.
실험예 4. 본 발명화합물의 실험쥐의 측면의 수뇨관을 꿰맸을때 신장질 섬유화에 대한 억제작용
수컷 실험쥐 Wistar, 180-230g의, 복부에 35mg/kg의 넴뷰탈을 주사하여 마취시킨 후 아래 복부 중앙의 편좌측 부분에 구멍을 내어 방광의 좌측 수뇨관을 결찰하는 수술이다.
대조군, 실험군, Benazepril(4mg/kg)과 Losartan(10mg/kg)양성대비 약그룹, 약물실험 (실시예 149) 5mg/kg, 10mg/kg과 20mg/kg 세 개의 투여량 그룹으로 나눈다,
수술 이틀 전부터 위에 약을 부어 넣고, 매일 1회, 매주 6회 지속적으로 약을 공급하고 수술 뒤 2주간까지 유지한다. 수술후 14일(투여후 16일)에 기선과 요소질소함량 등을 측정한 결과는 아래의 표6과 같다. 실험군 그룹 수술 9일 뒤 혈청 요소 질소(BUN)가 78.70%(p<0.01)증가하고, 기선(Scr.)이 20.73%( p<0.05)증가하였는바, 이는 실험군의 성공을 의미한다.
[표 6]
본 발명 화합물이 실험쥐의 단측 수뇨관을 꿰맸을 때 신장의 질섬 유화에 대한 억제작용
*: P<0.05, 실험군과 비교; #:P<0.05, 대조군과 비교; ↑:증가표시; ↓:감소표시
본 실험에서 실험용 화합물의(149)가 각 조항의 생물화학의 지표 중 모두 Losartan을 능가하고，Benazepril와는 상당함을 표명한다(보통 좋다).
그러나 병이 결과는 불일치 한곳이 있어서, Benazepril 그룹의 염성 세포의 침윤정황은 더욱 명확한바 4/7 동물은 신장의 골수에 작은 농양이 형성되고 대량의 회사한 세포와 염성 세포, 고름 세포가 뭉치게 되었다. Losartan 그룹의 염성 세포의 침윤과 섬유 세포의 증식은 분명히 경감되어서 사구체주머니의 두께는 명확하지 않다. 특히 대투여량 동물의 질 염성 세포침윤과 섬유의 증식은 현저하게 경감되었으며 사구체의 병이 변화는 비교적 가볍다. 이로 인해 병이면에서는 Benazepril를 능가하고, Losartan과는 상당하다.
실험예 5. 본 발명 화합물의 작은 쥐의 초보급성의 독성에 대한 실험
실험용 화합물(149) 5g/kg과 lOg/kg 2개를 작은 쥐의 위에 부어넣었지만 쥐에게서 별다른 이상을 발견하지 못했다. 5g/kg, 10g/kg약을 준 후 48시간 체중을 달아본다, 작은쥐의 체중에 변화가 없어서, 약을 줘서 14일 후 5g/kg약을 준 작은쥐의 평균체중은 7g 증가했고, 10g/kg을 준 작은쥐의 체중은 5g 증가하였고, 나머지는 이상을 보이지 않았으며 동물의 사망현상이 없었다.
실험예 6. 본 발명 화합물의 미생물의 돌연변이의 회복실험(Ames실험)
1개의 암모니아산 결함형 쥐의 티푸스의 살모넬라균 TA97, TA98, TA100, TA102의 균주를 채용한다.
약품의 농도는 0, 5, 5, 50, 500, 5000ug/판이다. S9계통의 페노발비탈이 이끈 체중의 200g인 쥐의 간장이 걸쭉한 액체인 마이크로솜(microsome)성분을 맺는다. 실험용 화합물(149)를 첨가하거나 S9평형조건을 첨가하지 않는 정황 하에서 실험 측험을 한다.
Ames(1983)에서 수정한 쥐의 티푸스의 살모넬라균인 포유 동물의 마이크로솜(microsome)의 효소가 돌연변이를 초래하는 실험방법을 참조하여 실험용 화합물 (149)에 대하여 신진대사의 활성화와 비신진대사의 활성화의 평판 검사측정을 진행한다. 감정해서 합격된 질소의 박테리아 보존액체를 육성 근본에 접종해서 37℃에서 뒤흔들며 15시간 배양한다. 상술한 박테리아 액체를 0.1ml 취하고 부동한 농도의 실험용약 100㎕을 첨가하고 S9 혼합액 혹은 인산완충액 0.5ml을 첨가하여 37℃의 수욕에서 20분 동안 배양한다.
그런 후에 최저층 한 천의가 덮여있는 접시에 최고층 한 천의 2ml를 섞어서 37℃에서 48시간 배양한 후 각 접시에 떨어진 세균수를 계산한다.
본 실험 제조량에서 실험용 화합물(149)가 각 균주에대해 돌연변이로 회복되여 하강한 수는 상승추세를 보이지 않은 것은 실험용 화합물의 Ames실험 결과가 양성이어서 돌연변이를 초래하지 않았음을 설명한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 코마린 유도체 화합물:
    상기 식에서,
    R3는 H, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 5'-(페닐옥사디아졸-2')-일, 5'-(피리딜-4"-옥사디아졸-2'), , 또는 CONHR9로부터 선택되고, 여기서 R9는 C2-C8지방산, 벤즈옥스아미도, 이소니코틴아미도, 및 비치환 또는 일- 또는 다-치환의 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 치환기는 OH, C1-C8 알콕시기, CF3, 카르복실, 알킬옥시카르보닐기, OCH2CO2H, NO2, 할로겐, SO3H, 및 SO2NHR11로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 그 중 R11은 H, 아미디노, 2"-티아졸일(thiazolyl), 3"-(5"-메틸이소옥사졸일), 2"-피리미디닐(pyrimidinyl), 2"-(4",6"-디메틸 피리미디닐), 및 4"-(5", 6"-디메톡시 피리미디닐)로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R4는 H, 또는 CONHR10으로부터 선택된 것이며, 상기 R10은 C2-C8 지방산, 벤즈옥사미도, 이소니코틴아미도，및 비치환 또는 일- 혹은 다치환- 페닐에서 선택된 것이다. 벤젠 고리 위의 대치기는 OH, C1-C8 알콕시기, CF3, 카르복실, 에스테르기, OCH2CO2H, NO2, 할로겐, SO3H, SO2NHR12 일 수 있다. 그 중 R12는 상기 치환기는 OH, C1-C8 알콕시기, CF3, 카르복실, 알킬옥시카르보닐기, OCH2CO2H, NO2, 할로겐, SO3H, 및 SO2NHR11로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 그 중 R11은 H, 아미디노, 2"-티아졸일(thiazolyl), 3"-(5"-메틸이소옥사졸일), 2"-피리미디닐(pyrimidinyl), 2"-(4",6"-디메틸 피리미디닐), 및 4"-(5", 6"-디메톡시 피리미디닐)로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R5는 H, 또는 C1-C4의 알킬로부터 선택된 것이고;
    R6은 H, C1-C12의 알킬, 할로겐, NO2, 및 CONHR13로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그 중 R13은 치환된 페닐기이고;
    R7은 H, OH, C1-C4 알킬, 알콕시기, 카르복시알킬렌옥시, 및 OCH2CONHR14으로부터 선택된 것이고, 그 중 R14는 비치환, 일- 또는 다치환 페닐기 중에서 선택된 것이고, 상기 치환기는 OH, OCH3, CF3, CO2H, CO2C2H5, 또는 NO2이고; 또한
    R8은 H, C1-C4 알킬 또는 알콕시기, 및 NO2로 이루어지는 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R3은 H, COOH, CO2C2H5, 5'-(페닐옥사디아졸-2')-일, 5'-(피리딜-4"-옥사디아졸-2')-일, , 및 CONHR9중에서 선택된 것이고, 그 중 R9는 n-낙산(butyric acid), o-, m-, p-페놀기, o-, m-, p-카르복시페닐, o-, m-, p-알킬옥시카르보페닐, 메톡시페닐, m-카르복실메톡시페닐, 3'-히드록시-4'-카르복시페닐, 3'-살리실일(salicylyl), 4'-살리실일(salicylyl), m-CF3-페닐, 3'-CF3-4'-NO2-페닐, 2'-CO2H-4'-I-페닐, 이소니코틴아미도(isonicotinamido), 벤즈옥사미도(benzoxamido), 3'-카르복시-메틸렌옥시페닐, 4'-아미드설폰일(amidosulfonyl)페닐, 4'-구아니디노설폰일(guanidinosulfonyl)페닐, 4'-(2"-티아졸아미도설폰일thiazolamidosulfonyl)페닐, 4'-5"-［메틸이소옥사졸일(methylisooxazolyl)-3"-아미도설폰일(amidosulfonyl)］페닐, 4'-피리미디닐-2"-아미드설폰일(pyrimidinyl-2"-amidosulfonyl)페닐, 4'-［4",6"-디메틸피리미디닐(dimethylpyrimidinyl)-2"-아미도설폰일(amidosulfonyl)］페닐, 및 4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설폰일)페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이고;
    R4는 H, 또는 CONHR10이고, 여기서 R10는 H, 4'-CO2H-페닐, 4'-CO2C2H5페닐, 및 3'-CF3-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
    R5는 H, 또는 CH3이고;
    R6은 H, C2H5, n-C6H13, NO2, NH2, Cl, Br, 및 CONHR13로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 여기서 R13은 4-카르복시페닐기 및 4'-에틸옥시카르보닐페닐로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R7는 H, OH, CH3, OCH3, 및 OCH2CONHR14로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 여기서 R14는 페닐, o-, m-, p-히드록시페닐, o-, m- ,p-카르복시페닐, 4'-에톡시카르보닐페닐, 3'-에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl)페닐, 3'-트리플루오로메틸(trifluoromethyl)페닐, 3'-트리플루오로메틸-4-니트롤(nitro)페닐, 4'-메톡시페닐(methoxyphenyl), 4'-살리실일(salicylyl), 3'-살리실일(salicylyl)이고;
    R8은 H, CH3, OCH3, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)가 하기의 화학식(Ia)로 표시되는 코마린 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 화학식 I은 청구항 1항에 정의된 바와 같고, R=(CH)3COOH, 로 표시된다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)가 하기의 화학식(Ib)로 표시되는 코마린 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 화학식 I에서 나타낸 바와 같고,
    R'2는 H, OH, 및 COOH로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R'3은 H, OH, CO2H, CF3, 및 OCH2CO2H로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R'4는 H, OH, CO2H, CO2Et, I, NO2, OCH3, SO3H, SO2NH2, SO2NH(C=NH)NH2, 으로부터 선택된 것이고;
    R'5 및 R'6은 각각 H이다.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물중 R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R6 =R8=H, R7=OCH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=o-CO2H-p-I-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-p-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-(2"-피리미디닐아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-[2"-(4",6"-디메틸피리미디닐아미도설포닐)]페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=4'-(5"-메틸-이소옥사졸-3"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=p-SO3H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3= p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3 ;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3 ;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3 ;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5 =R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-4-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6= C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-(4", 6"-디메틸피리미디닐-2'-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=4'-(5"-CH3-이소옥사졸-3"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R8=H, R6= C2H5, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=p-SO3H-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3 , R8=CH3;
    R3=o-CO2H-p-I-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3 , R8=CH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CF3-4-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(4", 6"-디메틸피리미디닐-2"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5= R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(5"-CH3-이소옥사졸-3"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8= CH3;
    R3=p-SO3H-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R6=H, R7=OCH3 R8= CH3;
    R3= p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=m-CF3-p-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=m-HO2CCH2O-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5= R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5= R6=H, R7=R8=OCH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R6= R8=H, R5=CH3 R7=OCH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-p-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R6= R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-(4", 6"-디메틸피리미디닐-2"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R6= R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R6= R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=4'-(5"-CH3-이소옥사졸-3"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R6= R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3,;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7 =OCH3;
    R3=4'-아미도서포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3='4-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3=4'-(5", 6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5= R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7= OCH3;
    R3=o-CO2H-p-I-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7= OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7 =OCH3;
    R3=4'-아미도서포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=n-Hex, R7=OCH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=n-Hex, R7=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R=Hex, R7= OCH3;
    R3=o-CO2H-p-I-페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=n-Hex, R7=OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Hex, R7=OCH3;
    R3= m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Hex, R7=OCH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5= R8=H, R6=Hex, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=R8=H, R6=Hex, R7 =OCH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7= R8= OCH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=m-CF3-p-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=m-CF3- 페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=m-CO2H-p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3
    R3=m-CF3-p-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=4'-(5", 6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5= H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=o-CO2H-p-I-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-OH-p-CO2H-페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=m-CF3-p-NO2-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-아미도서포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(5", 6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH；
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=m-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=o-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
    R3=CF3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=4'-아미도설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
    R3=4'-(5",6"-디메톡시피리미디닐-4"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=p-OH-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OCH3;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3;
    R3=p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
    R3=4'-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
    R3=m-OH-pCO2H-페닐아미도카르보닐,
    R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=Cl, R8=NO2;
    R3= p-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=m-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=o-CO2H-페닐아미도카르보닐, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3= p-OCH3-페닐아미도카르보닐, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=p-에톡시카르보페닐아미도카르보닐, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=p-아미도설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=p-구아니디노설포닐페닐아미도카르보닐,
    R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3= 4'-(2"-피리미딘일아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3= 4'-(2"-티아졸아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=4'--(4", 6"-디메틸피리미디닐-2"-아미도설포닐)페닐아미도카르보닐,
    R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
    R3=CONH(CH)3COOH, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=NH2, R7=OH, R8=CH3;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OH;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6= R8=NO2, R7=OCH3;
    R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
    R3=CO2H, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
    R3=CO2H, R4=H, R5=CH3, R6=R8=NO2, R7=OH;
    R3=CO2C2H5, R4=H, R5=CH3, R6=R8=NO2, R7=OH;
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 및 염의 수화물, 에스테르, 혹은 약물 전구체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 치환된 3-카르복시-, 4-카르복시-, 6-카르복시쿠마린, 또는 치환된 7-카르복시메틸렌옥시쿠마린 유도체와 이와 상응되는 치환된 아민 또는 히드라진을 축합반응하여 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제조방법이 치환된 3-카르복시-, 4-카르복시-, 6-카르복시-, 혹은 7-카르복시메틸렌옥시코마린 유도체와 상응되는 치환된 히드라진을 축합반응함으로써 얻어진 히드라지드를 고리화하여 헤테로시클릭 유도체를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항 및 제8항에 있어서, 상기 아미드화(amidation) 반응을 하기 위한 반응물은 삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드 1,3-디시클로헥실카르보이미드(DCC), 디피리딜 카르보네이트(2-DPC), l,3-디이소프로필 카르보디이미드(DIPC), 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드(EDCI)를 포함하고; 사용되는 촉매제는 3급 아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 4-피롤알킬피리딘으로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 유기 용매는 디메틸설폭시드,디클로로메탄, 톨루엔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 1,2-디클로로에탄, 테트로히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적 유효 투여량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기의 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 환제, 주사제, 서방성(sustained release)제제, 방출 제어형 제제 또는 표적지향형 제제(targeted preparation) 및 각종 미세 입자 약물 전달 시스템인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. TGF-β1(변형 성장 인자 β1) 억제제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 용도.
  13. 안기오텐신 II(AngII) 수용체 전환 효소의 길항제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 용도.
  14. 만성 신장질환 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 용도.
  15. 심장뇌혈관계 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 용도.
  16. 인슐린 비의존형 당뇨병 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 용도.
  17. 제l5항에 있어서, 상기 심장뇌혈관계 질환이 고혈압, 뇌 및 관상동맥 색전증, 심근경색, 뇌혈관계 중풍, 뇌졸증 및 이들의 휴유증인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 종양(tumor) 및 전암성 장애(pre-cancerous lesion)의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101133246B1 (ko) * 2010-02-24 2012-04-05 원광대학교산학협력단 신규한 코마린 유도체, 이의 제조방법 및 상기 코마린 유도체를 포함하는 형광 면역측정용 키트

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0319126D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006070984A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Sk Chemicals, Co., Ltd. Novel benzopyran derivatives having inhibitory activities against liver fibrosis and cirrhosis and their pharmaceutical uses
BRPI0707989A2 (pt) 2006-02-21 2011-05-17 Toyama Chemical Co Ltd métodos para preparar um derivado de ácido fenilpropiÈnico, um derivado de benzofenona, um derivado de 6-metil-1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona e ácido 2-oxo-2h-cromeno carboxìlico, derivado de 6-(halometil) -1, 2-benzisoxazol-3(2h) -ona, e, derivado de benzofenona ou um sal do mesmo
CN1810795A (zh) * 2006-03-03 2006-08-02 中国科学院上海药物研究所 一类新的苯并吡喃化合物、其制备方法和用途
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
GB0607389D0 (en) * 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2007124617A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
WO2008006051A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
CA2675471A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Novartis Ag Chromene s1p1 receptor antagonist
WO2008128100A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 The Regents Of The University Of California Small-molecule inhibitors of the androgen receptor
CN101368003B (zh) * 2007-08-15 2011-09-14 中国科学院理化技术研究所 吡唑啉吡啶并香豆素荧光染料衍生物及其合成方法和用途
KR101093930B1 (ko) * 2007-09-13 2011-12-13 경북대학교병원 스코파론의 신규 용도
WO2009100250A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors
CN101525497B (zh) * 2008-03-06 2012-07-04 中国科学院理化技术研究所 吡唑啉吡啶并苯并香豆素荧光染料衍生物及其合成方法和用途
WO2009132307A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Regents Of The University Of California Small-molecule inhibitors of the androgen receptor
EP2370422B1 (en) 2008-11-14 2019-06-05 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
CN103788044B (zh) * 2008-11-28 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶i型、其制法和其药物组合物与用途
CN103833713B (zh) * 2008-11-28 2016-02-03 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶iii型、其制法和其药物组合物与用途
CN101780070B (zh) * 2009-01-16 2012-08-22 广州康臣药物研究有限公司 一种治疗糖尿病肾病的药物组合物及其制备方法
CN101643463B (zh) * 2009-09-03 2011-12-28 祁刚 6-甲基香豆素-7-磺酰脲类化合物及其合成方法
CN105153188B (zh) * 2009-10-22 2018-06-01 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
CA2778611A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Allergan, Inc. Coumarin compounds as receptor modulators with therapeutic utility
CN102241891B (zh) * 2010-05-14 2013-08-21 中国科学院理化技术研究所 吡唑并吡啶类香豆素染料衍生物及其合成方法和用途
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN102558125A (zh) * 2012-01-10 2012-07-11 中国药科大学 3-乙酰氨基-7-羟基-6-甲氧基香豆素衍生物、制备方法及其用途
CN102584762A (zh) * 2012-01-10 2012-07-18 中国药科大学 东莨菪素衍生物、制备方法及其用途
WO2014028025A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 University Of Southern California Compositions and methods for treating myotonic dystrophy type 1
RU2549357C2 (ru) * 2013-06-04 2015-04-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность
CN103408530B (zh) * 2013-08-26 2015-05-27 中国人民解放军第三军医大学 具有生物活性的香豆素骨架多环化合物及制备方法和用途
US10364230B2 (en) 2014-11-05 2019-07-30 Altay Therapeutics, Inc. Chromene-2 derivatives and use thereof in the treatment of fibrosis
CN105601624B (zh) * 2016-02-17 2018-05-22 南京双科医药开发有限公司 一种1,2,4-三嗪-香豆素型化合物及其制法和用途
SG11201907139UA (en) 2017-02-03 2019-09-27 Certa Therapeutics Pty Ltd Anti-fibrotic compounds
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
CN108218854B (zh) * 2017-12-29 2020-04-10 厦门大学 苯丙吡喃-2-酮类化合物作为jmjd6抑制剂及用途
CN109232517B (zh) * 2018-10-16 2020-06-12 郑州大学第一附属医院 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2020130120A1 (ja) * 2018-12-20 2020-06-25 学校法人京都薬科大学 癌転移抑制剤
CN110156761B (zh) * 2019-06-18 2022-08-09 郑州大学 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2683720A (en) * 1949-12-15 1954-07-13 Endo Products Inc Process for the preparation of 6-nitro-coumarin-3-carboxylic acid
FR7513M (ko) 1967-11-20 1969-12-15
GB1388590A (en) 1972-09-06 1975-03-26 Hickson & Welch Ltd 3-oxadiazolyl-coumarins and their use as brightening agents
WO1989007939A2 (en) * 1988-03-01 1989-09-08 The Upjohn Company Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
JP2802097B2 (ja) 1989-05-31 1998-09-21 財団法人微生物化学研究会 新規な制癌抗生物質ｍｉ４３―３７ｆ１１及びその製造法
HUT63843A (en) * 1992-02-13 1993-10-28 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
JPH06145164A (ja) * 1992-11-04 1994-05-24 Mitsui Toatsu Chem Inc 紫外線吸収剤およびそれに適したベンゾピラン誘導体ならびに該紫外線吸収剤を含有してなる熱可塑性樹脂組成物および成形体
JP3556970B2 (ja) * 1993-07-22 2004-08-25 三井化学株式会社 ベンゾピラン化合物及びその用途
JP3603327B2 (ja) 1994-04-12 2004-12-22 大日本インキ化学工業株式会社 糖尿病治療剤
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5716982A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences Retinoids and methods of use of same
WO1997018808A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxycoumarin-3-carboxamides for the treatment of diabetes mellitus
JP3885900B2 (ja) 1996-03-22 2007-02-28 大日本インキ化学工業株式会社 ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤
IT1289238B1 (it) 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
EP1015008B1 (en) * 1997-02-07 2015-08-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
FR2763944B1 (fr) * 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
CN1108297C (zh) * 1997-07-31 2003-05-14 中国医学科学院药物研究所 维甲酰香豆素类化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物
GB9722600D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Bio Monde Holdings Internation Pharmaceutical compositon
JP2000218940A (ja) * 1999-02-02 2000-08-08 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体
NZ517781A (en) 1999-09-14 2004-01-30 Biogen Inc Therapies for chronic renal failure using one or more integrin antagonists
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
FI20001593A (fi) * 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
CA2445515A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
JP4986423B2 (ja) 2005-08-03 2012-07-25 日東電工株式会社 剥離処理基材及びその製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101133246B1 (ko) * 2010-02-24 2012-04-05 원광대학교산학협력단 신규한 코마린 유도체, 이의 제조방법 및 상기 코마린 유도체를 포함하는 형광 면역측정용 키트

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