KR20050077504A

KR20050077504A - 카로틴계 천연물 합성에 필요한디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰의 제조방법

Info

Publication number: KR20050077504A
Application number: KR1020050066259A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 양재덕; 김정수; 이시준; 박민수
Original assignee: 구상호; 에스케이 주식회사
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2005-07-21
Publication date: 2005-08-02
Also published as: JP2005507418A; EP1448517B1; KR100516743B1; CN1264815C; KR20030036057A; JP2009132722A; EP1448517A4; CN1578765A; EP1448517A1; KR100536342B1; JP4265773B2; WO2003037854A1; JP4903774B2

Abstract

본 발명은 설폰 화합물을 이용한 카로틴 화합물의 합성 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 탄소 사슬의 확장에 필요한 C5 구조 화합물인 4-클로로-3-메틸-2-부테닐 페닐설파이드, 및 중앙의 폴리엔 형성을 위해 필수적인 C10 구조 화합물인 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드의 제조방법과, 상기 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드의 선택적 산화물인 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 종래의 카로틴계 천연물 합성에 필요한 중간체 화합물의 제조 단계를 더욱 간단히 하여 보다 실용적이고 효율적인 합성 방법을 제공할 수 있다.

Description

카로틴계 천연물 합성에 필요한 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰의 제조방법 {Method of preparing di(4-chloro-3-methyl-2-butenyl) sulfone for synthesis of natural carotenoid products}

본 발명은 카로틴계 화합물의 중간체 합성에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는, 설폰 화합물을 이용하여 이중결합을 형성하는 쥴리아(Julia)식의 방법으로 카로틴계 천연물 합성 시, 탄소사슬의 확장 즉, 이소프레닐 유닛을 확장시키는 C5 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 4-클로로-3-메틸-2-부테닐 페닐 설파이드와 중앙의 트리엔(triene) 구조를 제공하는 C10 화합물인 하기 화학식 2로 표시되는 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드의 제조방법, 및 상기 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드의 선택적 산화물인 하기 화학식 3으로 표시되는 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설폰과, 이의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 4로 표시되는 베타-카로틴, 라이코펜, 아스타잔틴 등으로 대표되는 카로틴계 화합물들은 생명체 조직의 분화 및 생장에 중요한 작용을 하는 비타민 A의 전위체로, 몸에 전혀 해롭지 않은 식용색소이며, 암을 예방하는 작용을 갖고 있어 건강 보조 식품 및 영양제 등에 폭 넓게 사용되고 있다. 이들은 녹황색의 채소류에서 얻어질 수 있지만, 그 추출되는 양은 아주 작아 이들을 대량으로 확보할 수 있는 유기 화학적 합성 방법의 개발에 대한 연구가 필요하게 되었으며, 이를 위한 노력이 오랜 동안 지속되어 오고 있다.

수백 종이 넘는 카로틴계 천연물 중에서 수종의 중요한 카로틴 화합물에 대한 유기 화학적 합성 방법이 개발되었는데, 카로틴계 화합물을 합성하는 대표적인 유기 화학적 합성 방법은 이중 결합을 형성하는 방법에 따라 크게 세 가지로 분류된다. 첫째로 로슈(Roche)에 의해 개발된 아세틸라이드(acetylide)를 이용하는 방법으로 필요한 탄소골격을 아세틸라이드와의 결합(coupling) 반응으로 형성한 후, 삼중 결합의 부분적 수소화(partial hydrogenation) 반응에 의하여 이중결합을 형성하는 것이다. 이 방법에 의한 카로틴 합성법은 일반적으로 긴 반응 단계를 필요로 하며, 이중 결합 형성 시 생화학적 활성도가 떨어지는 것으로 알려져 있는 씨스(cis) 형태가 주로 얻어지게 된다. 두 번째로, 바스프(BASF)에 의해 개발된 비티히(Wittig) 반응을 이용하여 이중결합을 형성하는 카로틴 화합물 제조 방법이 널리 알려져 있는데, 이 방법은 반응 단계가 비교적 간결하고 효율적인 것으로 알려져 있으나, 폴리엔(polyene)을 함유하는 비티히 염(Wittig salt)의 제조가 까다롭고, 반응 후 부산물의 처리가 심각한 문제를 야기시키고 있다. 세 번째 방법은 본 발명자들에 의해 개발된 것으로 쥴리아(Julia)의 설폰 화합물을 이용하여 이중결합을 형성하여 카로틴 화합물을 합성하는 방법으로, 이 방법은 비교적 안정한 설폰 화합물을 중간체로 이용하며, 반응 단계도 간결하고, 부산물의 처리도 용이한 비교적 우수한 합성방법으로 인식되고 있다(J. Org . Chem . 1999, 64, 8051-8053; Angew . Chem. Int . Ed. 2001, 40, 3627-3629; 한국 공개특허 제2002-59202호).

본 발명자들이 개발한 쥴리아 방식의 설폰 화합물을 이용한 카로틴 화합물의 합성 방법은 하기 반응식 1에 따라, 두 분자의 C15 설폰 화합물과 상기 화학식 2의 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드를 결합하여 카로틴 화합물 합성에 필요한 탄소 골격을 형성한 후, 램베르그-배크룬트(Ramberg-Backlund) 반응을 적용하여 중앙의 트리엔(triene) 구조를 형성하고, 이중결합을 형성하며 탈설폰화 반응을 시켜 카로틴 화합물을 합성하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명자들은 상기 방법을 이용한 라이코펜의 합성에 있어서 필요한 C15 설폰 화합물을 얻기 위하여, 하기 반응식 2에 따라, 쉽게 합성할 수 있는 C10 제라닐 설폰에 C5 이소프레닐 유닛을 확장시키는 방법으로, 상기 화학식 1로 표시되는 4-할로-3-메틸-2-부테닐 페닐 설파이드를 사용하였다(Angew . Chem . Int . Ed. 2001, 40, 3627-3629; 한국 공개특허 제2002-59202호).

상기 반응식 1 및 2에서, 본 발명자들이 개발하여 카로틴 화합물의 합성에 효율적으로 사용하고 있는 C5 4-클로로-3-메틸-2-부테닐페닐설파이드(화학식 1)와 C10 디(4 -클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드(화학식 2)는 하기 반응식 3에서와 같이, 먼저 이소프렌을 산화시켜 이소프렌 모노옥사이드를 형성하고, Cu(I) 촉매 하에서의 벤젠티올(PhSH)의 이소프렌 모노옥사이드에 대한 고리열림 반응으로 하이드로옥시-설파이드 화합물을 얻고, 알콜기의 할로겐화 반응에 의해 4-클로로-3-메틸-2-부테닐 페닐 설파이드(화학식 1)를 얻게 된다(Angew . Chem . Int . Ed. 2001, 40, 3627-3629). 한편, 염화 구리(II)(CuCl2)를 이용한 이소프렌 모노옥사이드의 고리 열림 반응은 클로로알데히드를 형성하게 되고, 두 분자의 클로로알데히드와 소듐 설파이드(Na2S)의 커플링 반응으로 C10 디알데히드 화합물을 얻고, 알데히드기의 환원 반응으로 대응되는 알코올을 형성하며, 이 화합물의 염소화 반응을 통해 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드(화학식 2)를 얻게 된다(J. Org . Chem . 1999, 64, 8051-8053).

그러나, 상기 반응식 3에 나타낸 경로를 통하여 C5 4-클로로-3-메틸-2-부테닐페닐 설파이드(화학식 1)와 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드(화학식 2)를 대규모로 합성하여 카로틴 화합물의 생산공정을 개발하는 데 있어서 몇 가지의 문제점이 제기되는데, 첫째로, 벤젠티올(PhSH)을 이용한 이소프렌 모노옥사이드의 고리열림 반응시 벤젠티올의 산화물인 페닐디설파이드(PhS-SPh)가 부산물로 상당량 생성되고 이를 제거하기 위해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시해야 한다. 둘째, 염화 구리(II)를 이용한 이소프렌 모노옥사이드의 고리 열림 반응의 결과물인 클로로알데히드 화합물의 수득률이 높지 않으며, 염소기가 떨어진 알데히드 화합물이 부반응물로 생성되고, 또한 반응 혼합물의 처리 및 부산물인 염화 구리(I)의 처리가 용이하지 않은 문제가 부각되었다. 셋째, C10 디알데히드의 환원으로 얻어지는 알콜의 염소화 반응 시, 반응 혼합물의 처리 및 부산물의 제거가 문제되었다. 따라서, 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물들을 이용한 카로틴 화합물의 대량생산을 위해서는 앞서 제기되었던 문제점들을 극복하거나 또는 화학식 1과 2의 화합물들을 좀더 효율적으로, 그리고 편리하게 합성할 수 있는 방법의 개발이 필요하게 되었다. 또한, 상기 반응식 1에 따른 카로틴 화합물의 합성시, 탄소 골격 중앙의 설파이드를 설폰으로 산화시키는데 있어서, 분자내에 존재하는 많은 이중결합들로 인해 설파이드의 선택적인 산화반응이 잘 진행되지 않는 문제점에 대한 개선도 요구되었다.

본 발명은 하기 반응식 4에 따라, (1) 이소프렌으로부터 클로로하이드린 형성에 의해 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)을 합성하는 단계, (2) 상기 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)의 알릴릭 알콜의 할로겐화(브롬 또는 요오드화) 반응으로 알릴릭 재배열(allylic rearrangement)에 따른 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B)를 합성하는 단계, 및 (3) 상기 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B)을 벤젠티올(PhSH)과 염기 하에서 반응시켜, Cl 보다 반응성이 뛰어난 X를 선택적으로 이탈시키며 커플링을 이루는 단계를 포함하는 4-클로로-3-메틸-2-부테닐페닐 설파이드(화학식 1)의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식 중에서, X는 Br 또는 I이다.

본 발명은 또한, 하기 반응식 5에 따라, (1) 이소프렌으로부터 클로로하이드린 형성에 의해 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)을 합성하는 단계, (2) 상기 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)의 알릴릭 알콜의 할로겐화(브롬 또는 요오드화) 반응으로 알릴릭 재배열(allylic rearrangement)에 따른 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B)을 합성하는 단계, 및 (3') 상기 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B) 두 분자를 소듐 설파이드(Na2S)와 반응시켜, Cl 보다 반응성이 뛰어난 X를 선택적으로 이탈시키며 커플링을 이루는 단계를 포함하는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드(화학식 2)의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식 중에서, X는 Br 또는 I이다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 2로 표시되는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드의 선택적 산화물(selective oxidation product)인 하기 화학식 3으로 표시되는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설폰에 관한 것이다.

화학식 3

본 발명은 또한, 하기 반응식 6에 따라, 화학식 2로 표시되는 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드를 금속산화물 촉매하에서, H₂O₂를 산화제로 사용하여 선택적 산화시키는 것으로 이루어진 화학식 3으로 표시되는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설폰의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 하기 반응식 7에 따라, C15 설폰 화합물(C)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 화학식 3의 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰 화합물을 반응시키는 것으로 이루어진 카로틴 화합물의 합성에 사용되는 C40 트리설폰(tri-sulfone) 화합물(D)의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 설폰 화합물을 이용한 카로틴 화합물의 합성 중간체에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 기존의 C5 4-클로로-3-메틸-2-부테닐 페닐 설파이드(화학식 1)와 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드(화학식 2)의 합성 방법의 문제점들을 극복한 보다 효율적이고 실용적인 제조 방법, 및 폴리엔(polyene)의 존재 하에서 설파이드로부터 설폰으로의 선택적인 산화 반응의 문제점을 극복하기 위해 새로이 제안된 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰(화학식 3)과 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 4-클로로-3-메틸-2-부테닐페닐 설파이드(화학식 1)는 하기 반응식 4에 따라, (1) 이소프렌으로부터 클로로하이드린 형성에 의해 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)을 합성하는 단계, (2) 상기 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)의 알릴릭 알콜의 할로겐화(브롬 또는 요오드화) 반응으로 알릴릭 재배열(allylic rearrangement)에 따른 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B)를 합성하는 단계, 및 (3) 상기 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B)을 벤젠티올(PhSH)과 염기 하에서 반응시켜, Cl 보다 반응성이 뛰어난 X를 선택적으로 이탈시키며 커플링을 이루는 단계에 의해 제조된다.

반응식 4

상기 식 중에서, X는 Br 또는 I이다.

또한, 본 발명에 따르면, C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드(화학식 2)는 하기 반응식 5에 따라, (1) 이소프렌으로부터 클로로하이드린 형성에 의해 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)을 합성하는 단계, (2) 상기 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(A)의 알릴릭 알콜의 할로겐화(브롬 또는 요오드화) 반응으로 알릴릭 재배열(allylic rearrangement)에 따른 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B)을 합성하는 단계, 및 (3') 상기 4-할로-1-클로로-2-메틸-2-부텐(B) 두 분자를 소듐 설파이드(Na₂S)와 반응시켜, Cl 보다 반응성이 뛰어난 X를 선택적으로 이탈시키며 커플링을 이루는 단계에 의해 제조된다.

반응식 5

상기 식 중에서, X는 Br 또는 I이다.

상기 반응식 4와 5의 (1)단계에서, 이소프렌으로부터 클로로하이드린 화합물(A)을 형성하는 반응으로는 NaOCl 수용액에 CO₂를 불어넣는 방법(영국특허 제978,892호(1964))과 실온(20∼25℃)에서 물을 함유하는 극성용매를 사용하여 NCS(N-chlorosuccinimide)와 반응시키는 방법이 있다(러시아 특허 제2,047,591호(1995)). 값싼 시약을 사용하는 측면에서 전자가 후자 보다 경제적으로 판단되지만 반응의 효율성 면에서는 후자가 훨씬 우수하다.

본 발명에서는 극성용매를 사용하지 않고 30∼100℃의 온도에서 물을 용매로 약간 과량의 이소프렌(1.2당량)을 NCS(1 당량)와 반응시켜 높은 수율과 별도의 정제가 필요 없을 정도의 높은 순도로 클로로하이드린 화합물(A)을 얻었다.

상기 반응식 4와 5의 (2)단계의 할로겐화 반응은 알릴릭 재배열(allylic rearrangement)을 수반하게 되는데, PBr₃, Br₂/P, Br₂/PPh₃, NBS/PPh₃, I₂/PPh₃, NIS/PPh₃ 등의 반응 조건을 이용할 수 있다. 특히, CuI, CuBr, CuCl, CuCN 등의 구리(I)염을 촉매로 첨가하여 반응물인 클로로히드린 화합물(A)를 기준으로 0.4 당량의 PBr₃를 이용하는 조건에서는 대부분이 트랜스 구조(8:1 이상)의 이중결합이 형성되며, 구리(I)염을 사용하지 않은 경우와는 달리, 알릴릭 재배열이 일어나지 않은 할로겐화 화합물, 즉, 2-브로모-1-클로로-2-메틸-3-부텐은 전혀 생성되지 않았다.

상기 반응식 4의 (3)단계에서는, (2)단계의 결과물인 알릴릭 디할로 화합물 (B)의 두 할로겐 치환체인 Cl과 X(Br 또는 I)의 벤젠티올(PhSH) 친핵체에 대한 반응성의 차이를 이용하여 선택적으로 X를 이탈시키며 커플링을 유발하여 화학식 1의 4-클로로-3-메틸-2-부테닐 페닐 설파이드를 합성하게 되며, 이때 화합물 (B)를 기준으로 친핵체인 벤젠티올 0.95 당량과 염기로인 트리에틸 아민(Et₃N) 1 당량을 첨가하는 것과, 반응의 선택성을 증대 시키기 위하여 저온(0℃ 이하)에서 반응을 진행하는 것이 바람직하다.

마찬가지로, 상기 반응식 5의 (3')단계에서는, (2)단계의 결과물인 알릴릭 디할로 화합물 (B)의 두 할로겐 치환체인 Cl과 X(Br 또는 I)의 Na₂S 친핵체에 대한 반응성의 차이를 이용하여 선택적으로 X를 이탈시키며 S² ^-와의 커플링 반응을 유발하여 화학식 2의 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드를 합성하게 되는데, 이때 친핵체 Na₂S 1당량에 대하여 2당량의 화합물 (B)를 사용하여야 한다. 한편, C10 유닛의 두 이중결합의 구조에 있어서 트랜스-트랜스와 트랜스-씨스 구조의 비는 4:1 이상이었다. 반응의 선택성을 증대시키기 위하여 저온(0℃ 이하)에서 반응을 진행하는 것과 반응의 용매로써 THF 또는 알콜을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 상기 화학식 2의 디알릴릭 설파이드의 선택적 산화(selective oxidation)에 의해 하기 반응식 6에 따라 상기 화학식 3으로 표시되는 디알릴릭 설폰을 얻게 된다.

반응식 6

상기 화학식 3의 디알릴릭 설폰 화합물은, 화학식 2의 디알릴릭 설파이드를 이용하여 카로틴 화합물의 합성 시 (반응식 1 참조), 커플링 결과물인 C40 설파이드 화합물의 분자내에 존재하는 컨쥬게이트 이중결합들의 영향으로 간혹 문제가 될 수 있는 설파이드의 비선택적 산화를 극복하기 위하여 새로이 제안된 물질로써, 이는 구조적으로 훨씬 간단한 화학식 2로부터 설파이드기의 선택적 산화에 의해 얻어지게 된다. 설파이드의 설폰으로의 선택적 산화 방법으로 V₂O₅, LiNbMoO₆, NaVO₃ 등의 메탈옥사이드(metal oxide)를 촉매로 사용하고, 화학식 2에 대하여 2 당량 이상의 H₂O₂를 사용하는 것이 바람직하다.

이때, 화학식 2의 이중결합과 알릴릭 클로라이드는 산화 반응의 조건에서 안정하다. 또한, 화학식 3의 디알릴릭 설폰의 경우, 화학식 2의 디알릴릭 설파이드와는 달리, 트랜스 구조의 이중결합 화합물을 재결정에 의해 분리할 수 있다. 이렇게 형성된 상기 화학식 3으로 표시되는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰을 이용하여 카로틴 화합물을 합성할 경우, 문제의 소지가 있는 산화 반응을 피할 수 있게 된다.

한편, 본 발명에 따르면, C15 설폰 화합물(C)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 상기 설폰 화합물(C)를 기준으로 1/2 당량의 상기 화학식 3으로 표시되는 디알릴릭 설폰 화합물을 반응시켜 카로틴 화합물의 합성에 사용되는 C40 트리설폰(tri-sulfone) 화합물(D)을 하기 반응식 7에 따라 얻게 된다.

반응식 7

상기 C15 설폰 (C)의 디프로톤화 반응은 NaH, NaNH₂, n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, Ph-Li, LDA(Lithium Diisopropylamide), EtONa, MeONa, EtOK, MeOK, t-BuOK 등의 염기의 작용으로 진행되며, 화학식 3과의 커플링 반응은 저온에서, 바람직하게는 -90℃ 내지 0℃에서 DMF 또는 THF를 용매로 사용하여 C40 트리설폰(trisulfone) 화합물 (D)를 얻는다. 반응의 온도가 0℃를 초과하게 되면 염기의 작용에 의한 화학식 3의 디하이드로클로리내이션(dehydrochlorination) 반응으로 인해 수율이 감소하는 문제점이 있다.

한편, 화합물 (D)로부터 카로틴 화합물인 베타-카로틴과 라이코펜의 합성은 본 발명자들에 의해 이미 보고된 바 있다 (J. Org . Chem . 1999, 64, 8051-8053; 한국공개특허 제2002-59202호).

이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

< 합성예 1> 1- 클로로 -2- 메틸 -3- 부텐 -2-올 (A)

이소프렌(24mL, 0.24mol)과 물(100mL)의 혼합물에 NCS(N-chlorosuccinimide, 26.7g, 0.20mol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃로 24시간 동안 유지시킨 다음, 실온에서 식힌다. 결과물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 닦은 다음 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 여과하여 감압 하에 농축시켜 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2올(18.8g, 0.156mol, 78%)을 얻었다. 본 화합물의 순도는 정제를 필요하지 않을 정도로 순수하였다.

¹H NMR δ 1.38 (3H, s), 2.17 (1H, br s), 3.53 (1H, d of A of ABq, J _d = 11.0, J _AB = 12.1 Hz), 3.57 (1H, d of B of ABq, J _d = 11.0, J _AB = 12.1 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 10.7, 1.0 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 17.3, 1.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz) ppm.

¹³C NMR δ 25.3, 54.0, 72.5, 114.7, 141.9 ppm

< 합성예 2> 4- 브로모 -1- 클로로 -2- 메틸 -2- 부텐 (B)

합성예 1에서 얻은 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올(23.5g, 0.195mol)을 무수 디에틸 에테르(100mL)에 녹이고 CuBr(559mg, 3.9mmol)를 넣은 다음 PBr₃(6.5 mL, 78.1 mmol)를 0℃에서 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 잘 교반한 후, 디에틸에테르 100mL를 이용하여 반응 혼합물을 희석하고, 물로 닦은 다음 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 여과하여 감압 하에 농축시켜 4-브로모-1-클로로-2-메틸-2-부텐(28.2g, 0.146mol, 75%)을 얻었으며, 이때 이중 결합의 구조는 트랜스와 씨스의 비가 8:1 이상이었고, 알릴릭 재배열이 일어나지 않고 브롬화 반응이 일어난 화합물인 2-브로모-1-클로로-2-메틸-3-부텐은 전혀 얻어지지 않았다.

트랜스: ¹H NMR δ 1.85 (3H, s), 3.98 (2H, dd, J = 8.3, 0.9Hz), 4.03 (2H, s), 5.87 (1H, dt, J _d = 0.9, J _t = 8.3 Hz) ppm.

¹³C NMR δ 14.1, 27.3, 50.6, 125.3, 137.8ppm.

씨스: ¹H NMR δ 1.92 (3H, s), 4.00 (2H, dd, J = 8.3, 0.7Hz), 4.10 (2H, s), 5.73 (1H, dt, J _d = 0.7, J _t = 8.3Hz) ppm.

< 합성예 3> 4- 클로로 -3- 메틸 -2- 부테닐 페닐 설파이드 (화학식 1)

상기 합성예 2의 결과물인 4-브로모-1-클로로-2-메틸-2-부텐 (10.7g, 55.4mmol)을 테트라하이드로퓨란(100mL)에 녹이고 0℃에서 벤젠티올(5.9mL, 52.6mmol)과 트리에틸아민(7.9mL, 55.4mmol)을 순차적으로 넣는다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출한 다음 다시 1M HCl 용액과 물로 닦는다. 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 거른 다음 감압 하에 농축시킨다. 그 결과물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-3-메틸-2부테닐 페닐 설파이드(9.92g, 46.5mmol, 84%)를 얻었다. 이때 이중결합의 구조는 트랜스와 씨스의 비가 8:1이었다.

트랜스: ¹H NMR δ 1.62 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 7.7Hz), 3.97 (2H, s), 5.64 (1H, t, J = 7.7 Hz) 7.18-7.40 (5H, m) ppm.

씨스: ¹H NMR δ 1.83 (3H, s), 3.56 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18-7.40 (5H, m) ppm.

< 합성예 4> 디(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 부테닐 ) 설파이드 (화학식 2)

상기 합성예 2의 결과물인 4-브로모-1-클로로-2-메틸-2-부텐 (15.6g, 80.7mmol)을 테트라하이드로퓨란(100mL)에 녹이고 0℃에서 Na₂S(6.76g, 40.3mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출한 다음 다시 물로 닦는다. 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 거른 다음 감압 하에 농축시킨다. 그 결과물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 디(4-클로로-3-메틸-2부테닐) 설파이드(7.83g, 32.7mmol, 81%)를 얻는다. 이때 이중결합의 구조는 트랜스-트랜스인 화합물과 트랜스-씨스인 화합물의 비가 4:1 이상이었다.

트랜스-트랜스: ¹H NMR δ 1.78 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.03 (2H, s), 5.62 (1H, t, J = 7.6 Hz) ppm.

트랜스-씨스: ¹H NMR δ 1.83 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.01 (2H, s), 5.44 (1H, t, J = 8.1 Hz) ppm.

< 합성예 5> 디(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 부테닐 ) 설폰 (화학식 3)

상기 합성예 4의 결과물인 화학식 2의 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드(170.86g, 순도 70%, 0.5 mol)와 메탄올 200mL를 1L 둥근바닥 플라스크에 넣고 교반하며 NaVO₃(0.61g, 5mmol)을 첨가한다. 반응온도 30℃를 유지하며 30% 과산화수소 수용액(226.73g, 2mol)을 5시간 동안 천천히 적가한다. 반응물의 일부를 취해 액체상 크로마토그래피로 반응 진행여부를 확인 후 다이클로로메탄 500mL와 물 200mL를 넣고 교반 한 후, 층분리한다. 유기층을 물 200mL로 2회 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 후 다이클로로메탄을 교반증발기로 증류하여 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰(134g, 순도 70%)을 정량적(100% yield)으로 얻었다. 트랜스 구조의 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰은 -5℃에서 메탄올 400mL를 이용하여 결정화(40.2g, 순도 95%, 30% yield)시켜 얻었다.

트랜스-트랜스: ¹H NMR δ 1.87 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.08 (2H, s), 5.69 (1H, t, J = 7.7 Hz) ppm.

¹³C NMR δ 15.1, 50.2, 51.9, 115.3, 141.5 ppm.

트랜스-씨스: ¹H NMR δ 1.74 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (2H, s), 5.29 (1H, t, J = 8.1 Hz) ppm.

< 합성예 6> 디(11- 벤젠술포닐 -11,12- 디하이드로레티닐 ) 설폰 (D-1)

500mL 둥근바닥 플라스크에 DMF 100mL와 t-BuOK(12.99g, 0.11mol)를 넣고 25℃에서 교반한다. 준비된 C15 설폰(C-1) (3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센-1-닐)-2,4-펜타디에닐 페닐 설폰) 용액(35.15g, 0.1mol in 100mL DMF)을 반응 플라스크에 30분 동안 25℃를 유지하며 천천히 적가하고 이 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반 후 -10℃로 냉각하여, 준비된 화학식 3의 C10 설폰 용액(18.08g, 0.06mol in 100mL DMF)을 반응 플라스크에 2시간 동안 -10℃를 유지하며 천천히 적가한다. 1시간 후 반응물의 일부를 취해 액체상 크로마토그래피로 반응 진행여부를 확인하고, 반응 플라스크의 온도를 25℃로 상승시킨 후 물 300mL를 반응 플라스크에 첨가하여 10분 동안 교반한다. 이때, 결정화된 반응 생성물을 여과를 통해 얻고 이 생성물을 1M HCl 수용액 300mL에 넣고 10분 동안 교반하여 산성화시킨 후 결정 생성물을 여과하여 얻는다. 이 생성물을 메탄올 300mL에 넣고 10분 동안 교반 후 결정 생성물을 여과한다. 메탄올 세척 과정을 2회 반복하여 화학식 (D-1)의 C40 트리설폰 화합물(37.71g)을 85%의 수득율로 얻었다.

¹H NMR: δ 0.91 (s, 6H), 0.96 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.37-1.49 (m, 4H). 1.55-1.67 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.99 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 2.47 (dd, 2H, J = 13.0, 11.3 Hz), 3.05 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 3.47 (d, 4H, J = 4.5 Hz), 4.06 (dt, 2H, J _d = 3.1 Hz, J _t = 10.8 Hz), 5.07 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 5.24 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 5.92 (A of ABq, 2H, J = 16.4 Hz), 5.97 (B of ABq, 2H, J = 16.4 Hz), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 4H) ppm.

¹³C NMR: δ 12.3, 17.0, 19.1, 21.5, 28.7, 28.8, 32.8, 34.0, 37.3, 39.3, 51.0, 63.4, 114.1, 121.0, 128.8, 129.0, 129.3, 129.7, 133.7, 135.5, 137.1, 137.2, 140.8, 142.8 ppm.

< 합성예 7> 디(5- 벤젠설포닐 -3,7,11,15- 테트라메틸 -2,6,8,10,14- 헥사데카펜타에닐) 설폰 (D-2)

1000mL 둥근바닥 플라스크에 THF 500mL와 t-BuOK(34.33g, 0.306mol)를 넣고 25℃에서 완전히 녹을 때까지 교반한다. 반응 플라스크를 -78℃까지 냉각시킨 후, 준비된 C15 설폰(C-2) (3,7,11-트리메틸-2,4,6,10-도데카테트라에닐 페닐 설폰) 용액(90.0g, 90% 순도, 0.235mol in 100mL THF)을 반응 플라스크에 30분간 천천히 적가하고 이 혼합물을 1시간 동안 -78℃를 유지하면서 교반 한다. 준비된 화학식 3의 C10 설폰 용액(37.46g, 0.118mol in 100mL THF)을 반응 플라스크에 2시간 동안 -78℃를 유지하며 천천히 적가한다. 1시간 후 반응물의 일부를 취해 액체상 크로마토그래피로 반응 종료여부를 확인 후, 1M HCl 수용액 1000mL와, 추출용매로서 에틸아세테이트 700mL를 가하여 일정시간 동안 교반하면서 반응 플라스크의 온도를 상온까지 상승시킨다. 유기 용매층을 회수하여 NaHCO₃ 포화수용액 1000mL로 1회, 다시 소금물 1000mL로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 거른 다음 감압 하에 농축시킨다. 그 결과물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 (D-2)의 C40 트리설폰 화합물(88.79g, 순도 96%)을 85%의 수득율로 얻었다.

¹H NMR: δ 1.29 (6H, s), 1.61 (6H, s), 1.62 (6H, s), 1.69 (6H, s), 1.75 (6H, s), 2.09 (8H, br s), 2.43 (2H, dd, J = 13.5, 11.2 Hz), 3.02 (2H, br d, J = 13.5 Hz), 3.48 (4H, d, J = 7.4 Hz), 4.04 (2H, ddd, J = 11.2, 9.7, 3.1 Hz), 5.08 (2H, d, J = 9.7 Hz), 5.10 (2H, br s), 5.23 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.85 (2H, d, J = 10.9 Hz), 6.05 (2H, d, J = 15.2 Hz), 6.33 (2H, dd, J = 15.2, 10.9 Hz), 7.45-7.57 (4H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.74-7.85 (4H, m) ppm.

¹³C NMR: δ 12.5, 16.9, 17.0, 17.7, 25.7, 26.6, 37.7, 40.1, 51.3, 63.5, 114.1, 121.2, 123.7, 124.7, 126.8, 128.9, 129.2, 131.9, 132.8, 133.7, 137.3, 140.9, 141.5, 142.7 ppm.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 효율적인 카로틴 화합물의 합성 방법으로 인식되고 있는 설폰 화합물을 이용한 카로틴 화합물의 합성에 사용되는, 화학식 1로 표시되는 C5 유닛(unit)인 4-클로로-3-메틸-2-부테닐 페닐 설파이드의 합성과, 화학식 2로 표시되는 C10 유닛(unit)인 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드의 합성 시, 기존의 방법의 문제점들을 극복하고, 반응 단계가 짧아져 훨씬 더 효율적이며, 대량 생산에 있어서 전혀 문제가 없는 실용적인 합성 방법을 제공하고, 또한, C15 설폰 화합물 (C)와 화학식 2의 커플링으로 얻어지는 C40 디알릴릭 설파이드 화합물에서 간혹 문제가 될 수 있는 비선택적 산화를 극복하기 위하여, 설폰기를 함유하는 새로운 C10 유닛(unit)인 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설폰과, 이의 효율적인 합성법을 제공하며, 나아가 다양한 카로틴 화합물을 효율적으로 그리고 경제적으로 합성할 수 있게 된다.

Claims

하기 화학식 3으로 표시되는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설폰.

화학식 3
하기 반응식 6에 따라, 화학식 2로 표시되는 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐) 설파이드를 금속산화물 촉매하에서, H₂O₂ 산화제 2 당량 이상을 사용하여 선택적 산화시키는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 C10 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설폰의 제조방법.

반응식 6
하기 반응식 7에 따라, C15 설폰 화합물(C)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 설폰 화합물(C)를 기준으로 1/2 당량의 화학식 3의 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설폰 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 C40 트리설폰(tri-sulfone) 화합물(D)의 제조 방법.

반응식 7
제 3항에 있어서, 상기 디프로톤화는 DMF 또는 THF 용매 중에서 t-BuOK에 의해 -90℃ 내지 0℃에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.