KR20050014848A

KR20050014848A - 미역고사리속 추출물의 신규한 치료적 용도

Info

Publication number: KR20050014848A
Application number: KR10-2004-7019739A
Authority: KR
Inventors: 엘리세오 귄타닐라알마그로
Original assignee: 에스페샬리다데스 파마세티칼스 센트룸, 에스.에이.
Priority date: 2002-06-06
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2005-02-07
Also published as: WO2003103695A1; CA2488356A1; AU2003240850A1; ES2197018A1; EP1637148A1; JP2005528452A; ES2197018B1; US20060093690A1; CN1678332A

Abstract

미역고사리속 추출물의 신규한 치료적 용도. 미역고사리속 추출물은 섬유소성 질환, 예를 들면, 경피증, 폐 섬유증, 죽상경화증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 췌장 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 뒤피트랑병, 특히 페이로니병의 치료에 사용된다; 상기 섬유소성 병리는 세포외 기질(ECM) 과다발현 및 전환 성장 인자(TGF-β) 과다발현으로 특성화된다. 미역고사리속 추출물의 투여이후 시험관내 세포외 기질 저해 및 페이로니병 환자에서 음경 백막 감소와 플라크 감소가 관찰된다. 바람직한 양식에서, 미역고사리속 추출물은 극성 용매를 이용한 추출에 의해 폴리포디움 루코토모스(Polypodium leucotomos)로부터 수득된다.

Description

미역고사리속 추출물의 신규한 치료적 용도{Novel Therapeutic Use of Polypodium Extracts}

조직 섬유증은 세포외 기질(ECM), 특히 콜라겐과 피브로넥틴의 과다발현 및 섬유아세포 증식으로 특성화되는 만성 병리이다.

최근에, 전환 성장 인자-베타(TGF-β)가 모든 섬유소성 질환에 관여하고, TGF-β가 이런 질환과 독립적으로 ECM 단백질 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 가령, 경피증, 간 섬유증, 골수 섬유증, 심장 섬유증, 폐 섬유증, 죽상경화증, 췌장 섬유증, 신장 섬유증, 뒤피트랑병(Dupuytrenㅄs disease) 또는 페이로니병(La Peyronie's disease)이 섬유소성 질환으로 인용된다.

페이로니병과 관련하여, 이의 유래, 병인, 역학(epidemiology)은 알려져 있지 않다. 유전적 인자, 외상적 인자, 동맥 고혈압 및/또는 특발성 인자가 페이로니병에서 병인학적 인자로 간주된다.

임상적으로, 페이로니병 환자는 병의 초기 단계에서 고통스런 상처를 유발하는 음경 백막(tunica albuginea)에 섬유소의 형성으로 특성화된다. 발기동안 음경에서 플라크는 만곡을 유발하는데, 이는 진행된 단계에서 성적 활동을 힘들게 하거나 방해한다. 특정한 경우에, 이런 임상적 증상은 발기에서 경직성 상실을 수반한다.

다른 섬유소성 질환과 유사하게, TGF-β가 페이로니병에 관여하고 상기 단백질이 페이로니병 환자에서 증가하는 것으로 보고되었다. 게다가, 페이로니병은 다른 섬유증, 특히 뒤프트랑병 또는 파제트병(Pagetㅄs disease)과 연관한다.

섬유소성 질환에 대한 새로운 치료제의 탐색은 전환 성장 인자(TGF-β)를 저해할 수 있는 산물에 집중되었는데, 상기 단백질은 ECM 단백질 합성을 감소시킨다. 하지만, 시험관내 연구와 동물 모델에서 TGF-β 감소 및 플라크에서 임상적 향상이나 콜라겐 감소의 관점에서 생체내에서 달성된 결과 사이에 명확한 상관관계는 존재하지 않는다.

El-Sakka et al. J. Uro.1999Jun; 161(16):1980-3)에서는 음경에 TGF-β의 주입으로 페이로니병이 발병한 쥐에서 콜히친(colchicin)이 TGF-β 발현을 감소시킨다고 보고하였다.

하지만, Reinhart et al. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr1986;46(5):257-75에서는 간 섬유증에서 콜히친 처리가 향상, 악화 또는 섬유소성 등급에서 변화 없음을 동등한 빈도로 유도한다고 기술하였다.

페이로니병과 관련하여, Kadioglu et al. Int. J. Impot. Res.2000Jun; 12(3):169-75)에서는 10개월동안 콜히친 치료를 받은 60명의 페이로니병 환자에서 음경 만곡이 30%에서 향상되고 22%에서 악화되며 48%에서 변화가 없었다고 보고하였다.

현재, 시험관내에서 TGF-β를 하향-조절하는 능력으로 인하여 타목시펜은 페이로니병의 치료에 사용되고 있다(Ralph et al.The treatment of Peyronieㅄs disease with Tamoxifen. Br J Urol.1992, 70: 684-651). 하지만, 타목시펜은 임상적 효능이 미흡하다. 따라서, Teloken C. et al.The Tamoxifen versus placebo in the treatment of Peyroniㅹs diseases, J Urol. 1999 Dec;162(6):2003-5에서는 타목시펜 vs. 위약간 비교 임상 연구에서 결과가 유사하다고 보고하였다.

플라크를 감소시키는 다른 방법은 다양한 약제, 예를 들면 인터페론 α-2b, 베라파밀 또는 코르티코이드의 혈관내 주사이다. 이런 투여 경로는 환자에게 고통스럽고, 약물이 숙련된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 이들 약제의 투여는 부작용을 유발할 수 있다: 인터페론 감마는 열병, 불쾌감, 근통을 유발한다; 플라크내 투여된 코르티코이드는 괴저를 유발한다; 경구 투여된 타목시펜은 성욕의 감소 및 사정(ejaculate)의 감소를 유발한다.

미역고사리속 추출물은 선행 기술에서 서로 다른 약리학적 활성을 갖는 것으로 기술되었다.EP-0503.208,ES-2.088.770,EP 1172111및 EP 1172111의 선행 기술에서는 미역고사리속 추출물의 서로 다른 약리학적 활성을 기술한다. 상기 약리학적 활성은 아래와 같이 요약될 수 있다: 면역 활성 및 상이한 사이토킨 개체군의 조절; 부착 분자의 조절; 신경퇴행성 질환에 대한 길항 활성; 소염 활성; 콜라겐생성 활성.

따라서, 가장 인접한 선행 기술에서는 미역고사리속 추출물의 콜라겐생성 활성 및 콜라겐 결핍으로 특성화되는 병리에서 이들의 용도를 기술한다.

EP-503.208에서는 섬유아세포를 촉진하고 전교원(precollagen)을 합성하는 미역고사리속 추출물의 활성을 공개한다.

또한, FR 2.479.690에서는 콜라겐 결핍을 수반하는 골운동 체계(osteomotor system)의 질환의 치료에서 Polypodaceas 추출물의 용도를 공개한다. 따라서, 상기 문헌은 미역고사리속 추출물이 콜라겐 합성을 증가시키고 형성된 콜라겐이 좀더 내성이라고 제안한다.

본 발명의 요약

본 발명에서 해결하려는 과제는 섬유소성 질환, 예를 들면, 경피증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 죽상경화증, 췌장 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증, 골수 섬유증, 뒤피트랑병, 특히 페이로니병(La Peyronieㅄs disease)에 대한 효과적인 약리학적 치료를 달성하는 것인데, 여기서 상기 병리는 세포외 기질(ECM) 과다발현으로 특성화된다.

본 발명자들에 의해 확인된 해결 방법은 특허청구범위 제 1 항에 언급된 바와 같이 미역고사리속 추출물의 사용이다.

본 발명자들은 미역고사리속 추출물이 인체에서 콜라겐과 피브로넥틴 합성을 용량-의존 방식으로 시험관내에서 저해한다는 것을 확인하였다. 이런 능력은 생체내에서도 확인되었다; 미역고사리속 추출물은 음경에서 섬유증으로 특성화되는 섬유소성 질환인 페이로니병 환자에서 콜라겐 플라크를 감소시켰다.

미역고사리속 추출물에 의해 해결되는 다른 과제는 상기 추출물이 전환 성장인자-베타(TGF-β) 발현을 감소시킨다는 것이다. 상기 단백질은 특허청구범위 제 2 항에 언급된 바와 같이 모든 섬유소성 질환에 관여한다. 게다가, 생체내에서 미역고사리속 추출물에 의해 유도된 TGF-β감소는 TGF-β를 조절하는 기준 약물인 타목시펜에 의해 유도된 TGF-β 감소보다 현저하였다.

당업자가 인지하는 바와 같이, 미역고사리속 추출물의 투여는 부작용을 유발하지 않기 때문에, 항-사이토킨 치료제에 의해 유발되는 부작용이 발생하지 않는다.

바람직한 구체예에서, 미역고사리속 투여에 의해 해결되는 다른 과제는 페이로니병에 관련된 임상적 파라미터를 개선하는 것이다, 다시 말하면, 미역고사리속 추출물의 경구 투여이후, 특허청구범위 제 3 항에 언급된 바와 같이 음경 백막에서 섬유소성 플라크, 성행위동안 통증, 음경 만곡이 감소하고 환자에서 심리학적 증진이 관찰된다. 미역고사리속 추출물로 치료된 페이로니병 환자에서 달성된 임상적 결과는 다른 약물로 달성되는 결과보다 우월하였다.

특허청구범위 제 9 항에 따른 경구 투여는 페이로니 플라크에 주사 투여와 관련된 과제를 해결한다: 상기 주사는 숙련된 전문가에 의해 시술되어야 하고, 투약이 고통스럽다.

특정 구체예에서, 미역고사리속 추출물은 20 초과의 유전상수(dielectric constant)를 갖는 극성 용매를 이용한 추출에 의해 수득된다. 구체적으로, 미역고사리속 추출물은 물을 이용한 추출, 좀더 구체적으로, 특허청구범위 제 4 항, 5 항, 6 항, 7 항에 언급된 바와 같이 폴리포디움 루코토모스(Polypodium leucotomos)로부터 물 추출에 의해 수득된다.

추출물을 한정 요소로 기술하면, 특허청구범위 제 8 항은 이들 추출물에 존재하는 화학적 화합물에 관한다.

본 발명은 섬유소성 질환의 치료를 위한 미역고사리속(Polypodium) 추출물의 신규한 치료제를 기술한다.

도 1. 미역고사리속 추출물에 의해 유도된 콜라겐 합성 저해. 모든 수치는 4회 병렬 실험의 평균을 나타낸다. 표준 편차를 표시한다.

도 2. 미역고사리속 추출물에 의해 유도된 피브로넥틴 합성 저해. 모든 수치는 3회 병렬 실험의 평균을 나타낸다. 표준 편차를 표시한다.

도 3. 미역고사리속 추출물에 의해 유도된 피브로넥틴 합성 저해. 모든 수치는 3회 병렬 실험의 평균을 나타낸다. 표준 편차를 표시한다.

미역고사리속 추출물은 극성 용매를 이용한 추출로 수득되는데, 여기서 "극성 용매"는 20 초과의 유전상수(ε)를 보유하는 용매를 의미한다. 아래의 표에서는 Handbook of Chemistry and Physics, 54^aEdition.1973에 따른 일부 유전상수를 보여준다.

용매 유전상수(ε)

물 80

메탄올 32

에탄올 24

에틸렌글리콜 37

바람직한 구체예에서, 미역고사리속 추출물은 물 추출 및 용매 증발에 의해 수득된다.

대안으로, 미역고사리속 추출물의 정제를 위하여, 또는 추출의 수율을 향상시키기 위하여 당업자에게 공지되거나 선행 기술에 기술된 다른 작업을 이용할 수도 있다. 이들 작업은 추출물에 부가적인 이점을 제공하지 않는다. 이들 작업은 아래와 같다: 식물 건조 조건의 최적화; 용매 조합; 식물성 재료의 탈지; 방부제의첨가; 항균제의 첨가; 보존을 용이하게 하고 조작을 개선하는 담체의 첨가; 초임계 유체 상태 용매로 추출; 식물성 재료의 수확 시점 최적화; 크로마토그래피에 의한 정제; 활성화된 목탄 등을 이용한 흡수에 의한 정제.

전술한 식물성 재료는 과테말라 정부의 승인을 받아 Montes Mataque 지역에서 수집되었다.

상기 식물종의 분류는 저자에 좌우되고, 따라서 이런 분류에 따라 서로 다른 명명법이 이용된다:

본 발명에 사용된 식물성 재료의 분류는 아래와 같다:

학명: 플레보디움 아우레움(Phlebodium aureum)(Linnaeus)

아속: 플레보디움(Phlebodium)

속: 미역고사리속(Polypodium)

과: 고란초과(Polypodiaceae)

게다가, 다른 용인되는 유의어, 예를 들면 폴리포디움 아우레움(Polypodium aureum)(Linnaeus) 또는 폴리포디움 루코토모스(Polypodium leucotomos)(Poiret) 및 다른 이형: 폴리포디움 애로락툼(Polypodium aerolatum), 플레보디움 애로락툼(Phlebodium aerolatum), 폴리포디움 아우레움 변종 애로락툼(Polypodium aureumvar. Aerolatum) 또는 플레오펠티스 아우레아(Pleopeltis aurea)가 존재한다.

이런 이유로, "폴리포디움"은 미역고사리속에 포함되는 양치류에 관한다.

바람직한 구체예에서, 폴리포디움 루코토모스(Polypodium leucotomos)(Poiret)로부터 유래된 근경(rhizome)은 건조시키고 물로 추출하는데,여기서 근경/물의 비율은 1:10이다. 미생물학적 함량을 감소시키기 위하여, 추출물은 막을 통하여 여과한다. 용매는 저압에서 제거하여 대략 25%의 수분 함량을 보유하는 추출물을 수득한다. 미생물학적 오염을 차단하고 조작을 용이하게 하기 위하여 담체(전분, 락토오스, 스테아르산마그네슘)를 추출물에 첨가한다. 안정화된 추출물은 120 ㎎ 건조된 물 추출물을 함유하는 단위 용량으로 캡슐에 넣는다.

이들 추출물의 크로마토그래피 분석(옥타데실실란으로 피복된 칼럼, 5 ㎛; 이동상(3% 인산: 물: 아세토니트릴, 25:72:3); 감지 UV 210 nm)에서 말산, 구연산, 푸마르산, 키닉산(quinic acid), 락트산의 존재가 확인되었다. 이들 산은 분석을 위한 추출물의 마커로써 이용된다.

사람 피부 섬유아세포 배양액은 섬유소성 질환, 다시 말하면 세포외 기질(ECM) 과다발현으로 특성화되는 병리에서 약물을 연구하는데 적합한 모델이다.

미역고사리속 추출물은 37℃에서 24시간동안, 삼중수소화 프롤린(³H-프롤린)의 존재하에 1, 10, 50, 100, 500 ㎍/㎖의 농도에서 용량-의존 방식으로 콜라겐 합성을 저해하였다. 미역고사리속 추출물은 50 ㎍/㎖ 농도에서 콜라겐 합성을 대조 수치의 40%로 저해하였다.

또한, 미역고사리속 추출물은 시험관내에서 피브로넥틴 합성을 저해하였는데, 잎 추출물 및 근경 추출물 모두 피브로넥틴 합성을 저해하였다. 미역고사리속 추출물의 존재하에 섬유아세포 배양 및 면역분석이후, 미역고사리속 추출물은 용량-의존 방식(20-1000 ㎍/㎖)으로 피브로넥틴 합성을 대조 수치의 40%로 저해하였다.

시험관내에서 ECM 합성의 저해 활성에 추가하여, 미역고사리속 추출물은 생체내에서도 이런 활성을 보였다. 미역고사리속 추출물을 페이로니병 환자에게 생체 투여한 이후, 콜라겐 음경 플라크가 감소하고, TGF-β 발현 역시 감소하였다.

6개월동안 34명의 페이로니병 환자를 대상으로 실시된 임상 시험에서 미역고사리속 군에서 심리학적 증진이 타목시펜 군에서보다 우월한 것으로 밝혀졌다. 달성된 결과는 통계학적으로 유의하였다.

결과는 아래와 같다:

	미역고사리속 군	타목시펜 군
환자수	19	15
파라미터	개선	동일	악화	개선	동일	악화
플라크	5(26%)	14(74%)	0	4(27%)	8(53%)	3(20%)
통증	13(68%)	6(32%)	0	10(66%)	5(33%)	0
고환 만곡	13(68%)	5(26%)	1(5%)	7(46%)	5(33%)	3(20%)
성교의 어려움	8(42%)	6(33%)	5(25%)	6(40%)	3(20%)	6(40%)

미역고사리속 추출물로 치료이후 결과는 Kadioglu et al, Int. J. Impot. Res. 2000 Jun; 12(3):169-75에서 공개된 결과보다 우월하였다. 이들 저자들은 10개월동안 콜히친으로 치료된 60명의 페이로니병 환자중 30%에서 음경 만곡이 향상되고 48%에서 변화가 없으며 22%에서 악화되었다고 교시하였다.

미역고사리속 환자군은 720 ㎎ 미역고사리속 추출물을 8-시간 간격으로 경구 복용하였다.

타목시펜 환자군은 20 ㎎ 타목시펜을 24-시간 간격으로 경구 복용하였다.

연령은 양 군에서 유사하였다.

플라크는 신체 검사 및 음경 에코그래피(ecography)로 평가하였다.

음경 만곡은 사진으로 평가하였다.

치료이후, TGF-β 생산은 미역고사리속 군에서 초기값과 비교하여 22% 감소한 반면 타목시펜 군에서 5% 감소하였다.

또한, 치료이후, IL-10 생산은 미역고사리속 군에서 초기값과 비교하여 17% 감소한 반면 타목시펜 군에서 79% 감소하였다.

치료이후, 45%의 타목시펜 군과 비교하여 67%의 미역고사리속 군이 만족하였다.

실시예 1: 세포외 기질에 대한 미역고사리속 추출물의 효과.

미역고사리속 추출물. 미역고사리속 추출물은 48시간동안 물 추출, 막을 통한 여과, 저압에서 용매 제거, 생리 혈청에 재용해, 건조-동결로 수득하였다. 추출물은 PBS에 용해시키고, 재구성이후 사용하였다.

세포 배양액. 섬유아세포는 수술 재료로부터 수득하였다. 피부 조각은 RPMI 1640 배지와 2%(이중량) 페니실린/스트렙토마이신 용액에서 4℃에서 2시간동안 사전-배양하였다. 지방 조직은 제거하고, 피부는 작은 조각으로 절단하고 마이크로웰에 고정시키며, 이후 소 태아 혈청(FCS)으로 적셨다. 피부 세포는 10% FCS와 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액을 함유하는 RPMI 1964 배지에서 5% CO₂대기하에 배양하였다. 상기 배지는 주 2회 교체하였다. 섬유아세포는 트립신처리하고(트립신/EDTA: 0.05%/0.02%) 실험을 위하여 계대배양하였다. 4^th내지 14^th계대배양으로부터 수득된 세포만 사용하였다.

콜라겐 합성. 사람 피부 섬유아세포는 조직 배양 마이크로 평판에 수거하였다. 각 마이크로웰은 10 % FCS와 50 ㎍/㎖ L-아스코르빈산을 함유하는 100 ㎕ RPMI 배지에 담긴 10,000 세포로 접종하였다. 5% 이산화탄소 대기하에 24시간동안 배양한 이후, 상기 배지는 서로 다른 농도의 미역고사리속 추출물(1-1000 ㎍/㎖)과 1μCi³H-프롤린을 함유하는 100 ㎖ 새로운 배지로 교체하였다. 24시간동안 추가로 배양한 이후, 1% 펩신과 함께 100 ㎕의 차가운 1M 아세트산을 첨가하여 콜라겐을 추출하였다; 상기 배지는 4℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 아래의 단계는 4℃에서 실시하였다. 마이크로웰의 내용물은 3-㎖ 폴리프로필렌 튜브에 이전하였다. 쥐 피부의 콜라겐 가용성 염을 희석제로 함유하는 800 ㎖의 0.5M 아세트산을 첨가하였다. 튜브는 4000 g에서 20분동안 원심분리하였다. 상층액은 깨끗한 튜브로 이전하고,침전물은 버렸다. 콜라겐은 0.5M 아세트산에 담긴 250 ㎕의 25% 염화나트륨 용액을 첨가하여 침전시켰다. 튜브는 4000 g에서 2시간동안 원심분리하였다. 침전물은 0.15 몰의 염화나트륨, pH 7.5를 함유하는 0.05 M Tris-HCl 용액에 재용해시켰다. 콜라겐은 2 ㎖의 4.5 M 동일 용액의 첨가로 침전시켰다. 2시간후, 튜브는 4000 g에서 30분동안 원심분리하였다. 상층액은 버리고, 침전된 콜라겐은 2 ㎖의 2% 에탄올로 세척하였다.

생성 용액은 4000 g에서 30분동안 원심분리하였다. 최종적으로, 각 침전물은 250 ㎕의 0.5 M 아세트산에 용해시켰다. 용액은 5-10 ㎖의 신틸레이션 용액을 포함하는 신틸레이션 바이알에 이전하였다. 방사능은 Webster and Harvey, Analytical Biochemistry 96,220-224,1979에 기술된 방법에 따라, 액체 신틸레이션 계산기에서 외부 표준(external standard)을 이용하여 측정하였다.

피브로넥틴 합성. 섬유아세포는 마이크로웰 평판에 배양하였는데, 초기 밀도는 20,000 세포/㎖이고 배지는 FCS 없는 RPMI이었다. 세포는 5% 이산화탄소 대기하에 37℃에서 24시간동안 배양하였다. 배지는 교체하였다. 서로 다른 농도의 미역고사리속 추출물(1-1000 ㎍/㎖)을 배양액에 첨가하였다. 이후, 세포는 1% 소 혈청 알부민(BSA)과 폴리소르베이트 20(Tween 20)을 함유하는 PBS로 3회 세척하였다. 세포는 물/아세톤(v/v:1/1)으로 30분동안 고정시키고, 상기한 바와 같이 3회 세척하였다. 세포는 생쥐에서 생산된 단클론 항-피브로넥틴 항체(Sigma F-7384)와 함께 배양하였다. 세척이후, 세포는 염소에서 생산된 항-생쥐 IgG(Fab 특이적) 알칼리성포스파타제 항체와 함께 37℃에서 1시간동안 배양하였다. 세포는 한번 더 3회 세척하고, 1 ㎎/㎖ 농도를 갖는 p-니트로페닐 포스페이트 용액과 함께 암실에서 15분동안 배양하였다.

이후, 마이크로평판은 200 g에서 5분동안 원심분리하고, 100 ㎕ 상층액은 새로운 마이크로평판으로 이전하였다. ELISA 판독기로 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.

결과

1. 콜라겐 합성 저해에 대한 미역고사리속 추출물의 효과.

달성된 결과는 아래와 같다:

농도 % 통합 저해 %

대조 100% 0%

1 ㎍/㎖ 116% -16%

10 ㎍/㎖ 84% 16%

50 ㎍/㎖ 58% 42%

100 ㎍/㎖ 60% 40%

500 ㎍/㎖ 53% 47%

10³㎍/㎖ 64% 36%

도 1에서는 이들 결과를 도시한다.

2. 피브로넥틴 저해 합성에 대한 미역고사리속 추출물의 효과.

3회 병렬 실험에서 달성된 결과는 아래와 같다:

농도 % 통합 저해 %

대조 100% 0%

1 ㎍/㎖ 95% 5%

10 ㎍/㎖ 98% 2%

20 ㎍/㎖ 95% 5%

50 ㎍/㎖ 87% 13%

500 ㎍/㎖ 76% 24%

10³㎍/㎖ 60% 40%

3. 피브로넥틴 합성 저해에 대한 잎으로부터 유래된 미역고사리속 추출물의 효과.

3회 병렬 실험에서 달성된 결과는 아래와 같다:

농도 % 통합 저해 %

대조 100% 0%

1 ㎍/㎖ 105% -5%

10 ㎍/㎖ 86% 14%

20 ㎍/㎖ 85% 15%

50 ㎍/㎖ 82% 18%

500 ㎍/㎖ 55% 45%

10³㎍/㎖ 40% 60%

도 3에서는 이들 결과를 도시한다.

Claims

경피증, 폐 섬유증, 죽상경화증, 골수 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 뒤피트랑병(Dupuytrenㅄs disease), 페이로니병(La Peyronieㅄs disease)과 같은 섬유소성 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서 미역고사리속 추출물의 용도.
제 1 항에 있어서, 전환 성장 인자-베타(TGF-β) 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.
제 1 항 내지 2 항중 어느 한 항에 있어서, 페이로니병 환자에서 음경 만곡을 감소시키거나 음경 플라크를 감소시키거나 성교 통증을 감소시키거나 또는 심리학적 증진을 유도하는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.
제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 20 초과의 유전상수(dielectric constant)를 갖는 용매를 이용한 추출에 의해 수득되는 미역고사리속 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.
제 4 항에 있어서, 제약학적 조성물은 수용성 화합물을 용해시키는 수단을 이용한 추출에 의해 수득되는 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 미역고사리속추출물의 용도.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 추출물은 근경(rhizome)으로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.
제 6 항에 있어서, 추출물은 폴리포디움 루코토모스(Polypodium leucotomos)(Poiret)로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 락트산, 푸마르산, 키닉산(quinic acid), 구연산 또는 말산을 적어도 함유하는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.
전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 미역고사리속 추출물의 용도.