JP2001518921A - アルケミリ・ブルガリスの抽出物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルケミラ・ブルガリスの抽出物若しくは画分、又はその凍結乾燥品、或いは前記抽出物に含まれる１以上の活性成分の脈管形成を阻害するための使用。

Description

【発明の詳細な説明】 アルケミリ・ブルガリスの抽出物の使用 本発明は、脈管形成を阻害するためのアルケミラ・ブルガリス（Alchemilla v ulgaris）の抽出物、又はその画分若しくはその凍結乾燥品、或いは該抽出物の １以上の活性成分の新規使用に関する。 アルケミラ・ブルガリス（女性の外套；lady's mantle）の抽出物、及びこれ ら抽出物の種々の薬理学的効果が知られている。 アルケミラ・ブルガリスの主チンキ（primary tincture）は、４３ｗ／ｗ％エ タノールで得られるアルケミラ草本（Alchemilla hareb）からの抽出物である。 該主チンキは、エラジタンニン型のタンニンを含有する。二量体のエラジタンニ ン類（ellagitannins）の構造物は、アグリモニイン（Agrimoniin)、ラエビガチ ンＦ（Laevigatin Ｆ）、及びベンヅンクラジン（Pendunculagin）が知られてい る。加えて、主チンキは、フラボノイド、ロイコシアニジン及びカフェイン酸誘 導体を含有する（Hansel,R.,Keller,K.,Rimpler,H.,Schneider,G.(Publishers), Hager's Handhook,Volume4,第５版、pp.161-166,Springer-Verlag,Berlin,Heide lberg,1992;Ploss,E.,Research Material from Phytopharmacertical Cooperati on;Alchemilla vulagaris L,lady's mantle,1985を参照されたい）。 該アルケミラ草本（Herba Alchemille）のフラボノイドは、シクロオキシゲナ ーゼ経路のプロスタグランジンの合成の阻害剤として表示される抗炎症作用及び 鎮痙作用が知られている。カンフェノール（Campherol）は、肥満細胞からのヒ スタミンの放出を阻害する。また、フラボノイド及びロイコシアナジンは、毛細 血管封鎖（Capillary-sealing）、抗浮腫効果についても記述されている。また 、止血性タンニンもこれらの作用に関係し得る。タンニンの止血作用は、アルケ ミラ草本の経口投与に続く動物試験により測定された。また、タンニンは、収斂 作用、これを介した刺激抑制、抗炎症及び胃腸管の粘膜における抗分泌作用をも 有する（Ploss,E.,op.cit）。 アルケミラ草本からのあるフラボノイド画分は、インビトロで、膵臓からの種 々のプロテアーゼ、エラスターゼ、トリプシン及びα-キモトリプシンを阻害す る 。これらの酵素は、病原生理学的に結合組織に損傷を与え、或いはキニン等の酵 素のメディエーターを活性化しさえする。議論されているのは、プロテアーゼ阻 害剤による組織保護効果である（Jonadet,M.ら、Ribes Negrum L.及びAlchemill a vulgaris L.のフラボノイド抽出物、J.Pharmacol 17,1,21-27(1986)）。 アルケミラ草本は、毒性作用のないことが知られている（Ploss,E.,op.cit） 。 その抗炎症性のために、アルケミラ草本は、下痢性疾患において使用される（ Ploss,E.,op,cit;アルケミラ草本、Monograph of Commission E,BAnz.173,Septe mber 18,1996）。加えて、該薬剤は、その鎮痙作用及び止血作用のために月経過 多及び子宮出血における治療症例に内的に(internally)使用される（Ploss,E.,o p.cit.）。他の使用は、口内及び咽喉の炎症の症例におけるうがい用溶液として 使用、並びに潰瘍への局所的な使用である（Hansel,R.ら、op.cit）。 驚くべきことに、今回、アルケミラ・ブルガリスの抽出物、特にその凍結乾燥 物は、予期されない新規の薬理学的効果、即ち、公知の化合物及び該薬物のため の前指示によって記載も、また示唆もされていない効果を示すことが立証された 。 本発明に従うと、本発明は、脈管形成、特に、腫瘍性疾患、リュウマチ様関節 炎及び他の慢性炎症性疾患、乾癬、網膜症、及び歯周炎を阻害するための、アル ケミラ・ブルガリスの抽出物、好ましくは主チンキ（primary tincture）、又は その画分若しくはその凍結乾燥物、或いは該抽出物の１以上の活性成分の使用に 関するものである。しかしながら、これは例示的なリストに過ぎず、また、脈管 形成の阻害が役割を果たす他の領域における更なる治療学的適用も考えられる。 主チンキ乾燥物質の投与量は、特に好ましくは１日当たり２０ｍｇから２ｇに ある。 本発明に従うと、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、経口用薬物としての主チンキ 乾燥物質の液体調製物、局所用薬剤又は注射用物質が、投与形態として好ましく 使用される。 主な目的はヒトにおける使用であるが、獣医学的薬剤における使用も、また、 可能である。 新規の薬理学的効果は、より詳細に上述した通りのアルケミラ・ブルガリスの 主チンキの凍結乾燥物によって、インキュベートした鶏卵の漿尿膜（ＣＡＭ）に おける脈管形成が阻害される試験により確認した。ここで、１０μＬ、又は１ｍ Ｌアガロース溶液中の５０ｍｇの凍結乾燥物の溶液を試験ペレットとしてＣＡＭ に投与した。該試験ペレットの領域における該毛細血管の密度は、対照試験にお ける密度よりもより低く、脈管形成の完全な抑制点にまで達するようであり、こ れは、毛細血管のないバックグラウンドとして判定された。この試験の構成は、 脈管形成阻害のインビトロ試験のために認められたモデルであり、前記凍結乾燥 物の完全に予期されなかった新規の薬理学的効果を追認するものである。 このＣＡＭ試験は、一連のモデル試験の１つであり、物質の脈管形成阻害作用 が、治療的に適用可能であるかどうかを検査するものである。ＣＡＭ試験の有利 な点は、インビボ試験に属していることであり、これは、インビトロの方法より も信頼性の高い臨床学的関連のステートメントを可能にする。このインビボ試験 において、脈管形成の阻害における同等な信頼性を有するステートメントが可能 であるため、脈管形成の複雑な系が、その細胞機能及びメディエーターの全てを 伴なって発生する。該試験は、脈管形成阻害性を有する物質を決定するためのス クリーニング方法として認められている（Svahn,C.M.,M.Weber,C.Mattsson,K.Ne iger,M.Palm.Carbohydr.Polym.18,9-16(1992);Hahnenberger,R.,A.M.Jakobsen,A .Ansari,T.Wehler,C.M.Svahn,U.Lindahhl,Blycobiology 3,567-573(1993);及びG aldiardi,A.,H.Hadd,D.C.Collins,Cancer Res.52,5073-5075(1992)）。 脈管形成は、胚の発達、月経後及び創傷治癒において生じる生理学的な組織分 化過程である。この分化は、毛細血管を伴なって開始し、毛細血管においては、 基底膜が所々で弛み、内皮細胞が遊走し且つ増殖し、互いに接合して管が形成さ れ、更に隣接した増殖部位とでループが構成される。該基底膜が、新しく形成さ れた脈管において発達する。この過程は、互いに拮抗するメディエーターを介し て制御される対象である。取分け、脈管形成刺激因子は、酸性繊維芽細胞成長因 子（ＦＧＦ−１）、塩基性繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−２）、血管内皮細胞成 長因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン１α（ＩＬ １α）等である。内因性の 阻害剤が、これらの刺激因子と対抗しており、健康なヒトでは脈管形成が抑制さ れている。 血管新生は、種々の疾患の病因論において役割を演じている。取分け、これら 上記の全ては腫瘍性疾患である。固体腫瘍（solid tumor）の成長並びにその転 移は両者とも、腫瘍組織における脈管形成に依存している。脈管形成が原因とし ての役割を担っている他の疾患の重要例は、既に上記で言及した。 ヒトへの使用が許可されている入手可能な脈管形成阻害剤は、未だ存在しない ことから、効果的で且つ副作用の少ない脈管形成阻害剤は、現在のところ、まだ 、治療学的な欠如であると言われている。種々の脈管形成阻害剤、例えば、スマ リン（Sumarin）の臨床試験が行なわれているが、それらの治療学的な使用は、 毒性効果のために疑わしい。 上記のニワトリ胚のＣＡＭにおけるアルケミラ・ブルガリスの主チンキの凍結 乾燥物の薬理学的試験により、完全に驚くべきことに、何れの副作用もない、植 物主成分の薬物に強力な脈管形成阻害作用があることが、今までに明らかになっ てきた。 炎症過程における滑膜増殖が、新生血管形成と関係することから、リュウマチ 様関節炎の症例における新規の治療戦略が、脈管形成阻害剤において探求されて いる。これにより、一つには病原学的／免疫学的過程の減少をも期待し得ること から、内皮細胞の増殖の抑制は、重要な治療学的な目標であると見なされている 。 植物治療におけるアルケミラ草本の許容可能な平均投与量は、１０ｇまでであ るが、これを最高投与量として見なすべきではない。従って、主チンキ乾燥物質 の可能な投与量は、恐らく２０ｍｇから２ｇの間であろう。 糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、経口投与用薬剤としての主チンキ乾燥物質の液 体製剤、局所用薬剤又は注射用薬剤を、投与形態として見なすことが可能である 本記載中且つ請求の範囲に開示される本発明の特徴は、その種々の態様におけ る本発明の理解のために、個々に、また、何れかの組み合わせの両方において重 要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペイパー、ディートリッヒ・ハー ドイツ連邦共和国、デー―93142 マクス ヒュッテ―ハイトホフ、オッカーシュトラ ーセ 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 脈管形成阻害のためのアルケミラ・ブルガリスの抽出物、又はその画分若 しくはその凍結乾燥物、或いは該抽出物の１以上の活性成分の使用。 ２． 腫瘍性疾患、リウマチ様関節炎、並びに他の慢性炎症性疾患、乾癬、網膜 症、及び歯周炎における脈管形成阻害のための請求項１に記載の使用。 ３ 前記主チンキが抽出物として使用されることを特徴とする請求項１又は２ に記載の使用。 ４ 前記主チンキ乾燥物質の投与量が１日当たり２０ｍｇから２ｇであること を特徴とする請求項３に記載の使用。 ５． 主チンキ乾燥物質の糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、液体製剤が経口用薬剤 、局所用医薬品又は注射用医薬品として使用されることを特徴とする請求項１か ら４の何れか１項に記載の使用。