KR20040104466A

KR20040104466A - 투석액용 복수 구획의 백 어셈블리

Info

Publication number: KR20040104466A
Application number: KR10-2004-7013497A
Authority: KR
Inventors: 사쏘기우세페; 샌드스톰테오더; 올슨라르스-프리데; 위스란더앤더스
Original assignee: 감브로 룬디아 아베
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2004-12-10
Also published as: CA2482405C; US20050224372A1; KR100861032B1; ES2311089T3; JP2005519677A; JP4216199B2; CA2482405A1; CN100446820C; ITMI20020516A1; TWI269659B; CN1630539A; ATE401916T1; WO2003075982A1; US7491411B2; AU2003206309A1; ITMI20020516A0; EP1485145B1; DE60322354D1; AU2003206309B2; TW200303771A

Abstract

본 발명은 복수 구획 중 하나 이상의 구획 내에 함유된 제1 소정 부피의 중탄산나트륨 성분 수용액과 복수 구획 중 적어도 다른 하나의 구획 내에 함유된 제2 소정 부피의 산 성분 수용액을 포함하고, 상기 성분 용액들을 함께 혼합하여 복막 투석액, 혈액 투석액 또는 대체액을 얻기 위한 복수 구획의 가요성 백 어셈블리에 관한 것으로서, 산 성분 수용액이 일정량의 용해된 이산화탄소를 포함하는 것을 특징으로 한다. 산 성분 수용액에 의해 나타나는 이산화탄소의 분압 값은 중탄산나트륨 성분 수용액에 대해 측정된 이산화탄소의 분압값과 대등한 것이 좋다.

Description

투석액용 복수 구획의 백 어셈블리{MULTIPLE COMPARTMENT BAG ASSEMBLY FOR DIALYSIS FLUID}

아세테이트 또는 락테이트와 비교하여 바람직한 완충액이고 실제로 천연 완충액인 중탄산염, 일반적으로 중탄산나트륨의 출현 이후로, 투석액 및 대체액은 중탄산염을 포함하는 것이 바람직하다. 일반적으로 중탄산염 음이온을 포함하는 투석액 및 대체액은 2 이상의 별도의 성분 용액의 형태로 제공되어야 하는 데, 한 성분 용액은 실질적으로 중탄산 성분만을 포함하고, 다른 성분 용액은 소위 말하는 미량 전해질, 예컨대 Ca⁺⁺, Mg⁺⁺및 K⁺양이온과 Na⁺를 포함한다. 일부 경우에, NaHCO₃에 의해 제공되는 것 외의 Na⁺함량이 편리하게는 중탄산염 성분과 함께 제공될 수 있다.

Ca⁺⁺및 Mg⁺⁺양이온을 포함할 수 있는 기타 성분들로부터 중탄산염 성분을 분리해야만 하는 것은, 필요량의 이들 양이온, 특히 Ca⁺⁺가 Ca⁺⁺및 Mg⁺⁺탄산염의 침전 없이 일정 기간 동안 중탄산염과 함께 저장될 수 없기 때문이다. 그러나, 중탄산염과 Ca⁺⁺및 Mg⁺⁺성분 용액을, 혼합물을 투석액 또는 대체액으로서 사용하기 직전에 함께 혼합한다면, 혼합물을 목적하는 용도에 사용하기에 적합한 시간 내에는 침전이 일어나지 않는다.

중탄산염 용액을 사용하는 경우, 즉 중탄산염 성분 용액의 경우에 직면하게 되는 곤란한 점 중 하나는, 그러한 용액이 CO₂의 손실을 유발하여 탄산염을 형성하는 경향이 있으며, 이로 인해 pH가 증가된다는 것이다. USP 5 211 643에 제시된 바와 같이, 중탄산염 용액과 Ca⁺⁺함유 용액을 혼합할 때 추가의 CaCO₃침전을 유도하는 탄산칼슘 시드의 형성을 피하려면 중탄산염 용액의 pH를 7.6 이하로 낮추는 것이 중요하다고 제안된 바 있다. 한편, PCT/US00/20486(WO 01/17534A1)에 의해 제시된 바와 같이, 7.6 미만의 낮은 pH는 중요하지 않으며, pH 8.6∼10이 중탄산염 용액에 대한 허용가능한 pH 범위인 것으로 제시된 또 다른 제안도 있다. 이 PCT 공보에서는, 중탄산염 용액으로부터 CO₂의 이동 또는 방출을 제한하는 기체 불투과성 오버랩이 불필요할 수 있다고 제시하고 있다. 즉, 중탄산염 용액으로부터 CO₂가 방출되고, 부수적으로 pH 값이 8.6에서 최대 10으로 증가하여, CO₃ ^--이온 농도가 더 높아져도, 유해성이 관찰되지 않는다는 것이다.

본 발명은 상기 양쪽 방법에 대한 유리한 대체법에 관한 것이다. 따라서, 미국 5,211,643호에 개시되어 있는 pH가 7.6 이하인 중탄산염 용액이 본 발명에 중요하다. 그러나, pH가 7.6을 넘는, 예컨대 7.8 또는 심지어 8.8인 중탄산나트륨 용액을 포함하는 생성물은, 합당한 시간, 예컨대 성분 용액들이 혼합되는 시점으로부터 24 시간 내에 목적하는 용도로 혼합물을 사용하기만 한다면 Ca⁺⁺함유 용액과 혼합할 때 탄산칼슘 침전으로부터 유발되는 문제점을 나타내지 않는다. 한편, 가요성 플라스틱 재료의 백에 넣은 중탄산염 함유 용액에서는 CO₂가 손실되어 용액의 pH가 높아지는 경향이 있는 것으로 알려져 있다. 더욱 구체적으로, 일반적으로 Ca⁺⁺및 Mg⁺⁺양이온을 모두 포함하는 산 용액인 Ca⁺⁺함유 용액과 알칼리성 중탄산염 용액의 최종 혼합물은 약 7.2∼7.3의 생리적으로 허용가능한 pH 범위 내에 있어야 한다는 것이 중요하다. 따라서, 중탄산염 용액으로부터의 CO₂의 이동 정도를 적당히 조절하는 것이 중요하다. 어느 정도 조절이 가능한 한가지 방법은, 중탄산염과 산 용액의 목적하는 혼합물의 성분들을 각각 별도로 함유하는 가요성 플라스틱 백을 겉에서 싸는 기체 불투과성 오버랩 물질을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법에 있어서 실제적으로 어려운 점은, 역시 가요성 백 형태인 오버랩 물질로부터 보통 공기를 탈기시켜 오버랩 물질을 중탄산염과 기타 용액을 함유하는 플라스틱 물질의 표면 위에 밀착시켜야 한다는 점이다. 이러한 배기 절차는 불가피하게 오버랩 물질 내에주름을 만들어 CO₂기체가 중탄산염 용액으로부터 플라스틱 물질 용기를 통해 배출될 수 있는 포켓을 형성한다는 것이다. 오버랩 물질이 차지하는 부피는 중탄산염 용액과 기타 용액을 함유하는 가요성 백 용기의 부피보다 반드시 커야하기 때문에, 오버랩 물질 내에 중탄산염 용액으로부터 배출되는 CO₂기체를 수용할 수 있는 공간이 항상 있어야 한다.

중탄산나트륨 성분 용액으로부터 이산화탄소의 방출은, 가요성 백 어셈블리를 둘러싸는 기체 불투과성 오버랩 필름에 의해 제한할 수 있다. 기체 불투과성 특성을 갖는 오버랩 필름 물질로는 폴리프로필렌-폴리비닐 알콜 공중합체 등이 있으며, 이들은 기체 불투과성 특성을 요하는 경우 충전된 가요성 백 어셈블리의 멸균 후에 오버랩으로서 사용되어야 한다.

복수 구획의 가요성 백 어셈블리를 제조하는 데 사용되는 필름 물질은 PVC 또는 비PVC 타입이다. 현재 이용가능한 그러한 물질은 다양한 정도로 이산화탄소에 대해 반드시 투과성이다. 중탄산나트륨 성분 용액으로부터의 이산화탄소 투과로 탄산나트륨 함량이 증가하고, 따라서 pH 레벨도 증가한다. 또한, 이산화탄소의 손실은 중탄산나트륨 성분 용액과 산 성분 용액의 최종 혼합 조성물 중의 중탄산염 이온의 이용가능성 또는 목적하는 함량을 낮춘다. 따라서 이산화탄소의 방출을 가능한 피하거나 조절해야 한다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 중탄산염 함유 용액으로부터, 중탄산염 함유 용액과 기타 용액을 둘러싸는 기체 불투과성 오버랩 물질로 방출될 수 있는 CO₂기체량의 조절 향상 및 제한에 관한 것이다. 중탄산염 함유 용액으로부터 방출되거나 방출될 수 있는 CO₂기체량의 조절을 향상시키고 제한하면 오버랩을 사용하지 않아도 될 수 있다. 또 다른 관련된 고려사항은 최종 복막 투석액, 혈액 투석액 및 대체액을 얻기 위해서 함께 혼합되는 상이한 용액의 CO₂의 분압의 상호 영향에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 중탄산염 함유 용액과, 중탄산염 함유 용액이 혼합될 다른 용액의 CO₂분압의 평가를 포함한다.

본 발명은 복막 투석액, 혈액 투석액 및 대체액에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 사용 전에 혼합하고자 하는 2 이상의 성분 용액으로 분리되어 있는 투석액 또는 대체액에 관한 것이다. 성분 용액을 혼합하여 최종 투석액 또는 대체액을 얻는다.

예시적인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리가 하기 도면에 도시되어 있다.

도 1은 이중 구획의 가요성 백 어셈블리를 도시한다.

도 2는 삼중 구획의 가요성 백 어셈블리를 도시한다.

도 3은 기체 불투과성 오버랩 물질로 겉을 싼 복수 구획의 가요성 백 어셈블리를 도시한다.

첨부된 도면은 다음과 같은 그래프를 포함한다:

도 4는 일례로서, 경우에 따라 일정량의 탄산나트륨 및 CO₂를 포함하는 중탄산나트륨의 CO₂분압(pCO₂)에 대한 pH의 영향의 관계를 도시하지만, 어떤 경우에도 총 "TCO₂" = 약 700 mmol/ℓ이며, TCO₂는 [HCO₃ ^-] + [CO₃ ^--] + [CO₂aq]이다.

도 5는 용액의 pH에 의해 영향을 받는 각종 "TCO₂" 중탄산염 용액(경우에 따라서 중탄산나트륨과 CO₂포함)의 pCO₂값을 나타낸다.

도 6은 pH에 의해 영향을 받는 TCO₂용액 = 40 mmol/ℓ에 대한 용해된 CO₂(CO₂aq), HCO₃ ^-및 CO₃ ^--의 농도의 로그값의 상호관계를 도시한다. 이 도면은 pH에 의해 영향을 받는 특정 TCO₂용액에 대한 pCO₂값을 반영한 것이다.

도면의 상세한 설명

도 1을 참조하면, 도면 부호(10)는 일반적으로 이중 구획의 가요성 백 어셈블리에 관한 것이고, 이중 한 구획은 도면 부호(12)로 표시되고 다른 것은 도면 부호(14)로 표시된다. 구획들 중 하나, 즉 구획(12) 또는 구획(14)은 제1 소정 부피의 중탄산나트륨 수용액을 포함할 수 있고, 다른 구획(14 또는 12)은 제2 소정 부피의 산 성분 수용액을 포함할 수 있다. 구획(12 및 14)은 횡단 시일(16)에 의해 이분되어 있다. 시일(16) 사이에 연통관(18)이 구비되어 있고, 이 연통관은 구획(12)을 향해 열려 있는 개방 단부(20)와 구획(14) 내에 배치된 일시적으로 폐쇄된 단부(22)를 갖는다. 일시적 폐쇄 단부(22)는 취성 핀(24)으로 폐쇄되어 있고, 손으로 깨뜨리면 구획(12) 중에 포함된 수용액이 구획(14)으로 도입되어 구획(14) 내에 함유된 수용액과 혼합할 수 있다. 도면 부호(26 및 28)는 소정 부피의 수용액으로 구획(12 및 14)을 채우기 위한 충전관을 나타낸다. 도면 부호(30)는, 환자에게 치료를 실시하는 동안 복강에 PD액을 도입하거나 또는 PD액을 교체하기 위한 PD 사이클러(도시되지 않음) 또는 HD액(또는 교체액) 모니터링 장치(도시되지 않음)로 유도하는 유체 라인에 연결하기 위한 출구관을 나타낸다.

도 2에서, 도 1에서와 동일한 참조 번호는 삼중 구획 가요성 백 어셈블리(10)의 동일한 구조면을 나타내는 데 사용된다. 도 2에는, 상기 개시된 바와 같이 2개의 서로 다른 양의 산 성분 수용액, 예컨대 60 ㎖ 및 100 ㎖를 포함하는 2개의 구획(12a 및 12b)이 구비되어 있다. 시일(16a 및 16b), 연통관(20a 및 20b), 충전관(26a 및 26b와 28)은 도 1에 개시된 바와 동일한 기능을 수행한다. 도면 부호(32)는 약물 성분을 구획(14)에 도입할 수 있게 하는 리시일(reseal) 플러그(34)를 보유하는 약물 전달관을 나타낸다.

도 3은 기체 불투과성 오버랩(36) 내에 내장된 도 1의 이중 구획의 가요성 백 어셈블리를 도시한다. 탈기 조건 하의 오버랩이 도시된 것으로서, 도면 부호(38)는 탈기 후에 오버랩 물질 중에 형성되는 주름을 나타낸다. 도 2의 가요성 백 어셈블리가 유사하게 오버랩(36)으로 싸일 수 있다.

도 4 및 도 5를 참조하면, 탄산나트륨의 다양한 농도에서 CO₂분압 및 pH 사이의 상호관계가 나타나있다. 도 4에서 700 mmol/ℓ 중탄산나트륨의 농도에 대해 도시된 그래프 부분이 도 5에 포함되어 있다.

이제 도 6을 참조하면, 2∼11의 pH 값에서 CO₃ ^--, HCO₃ ^-및 CO₂(수성), 즉 용해된 CO₂농도의 로그값의 상호관계를 도시한다. 또한, 상기 pH 값에서 농도의 로그값의 상호관계에 대한 CO₂분압의 로그값의 상호관계가 도시되어 있다. 본 발명이산 성분 용액 중에 용해된 CO₂를 제공하고, 산 성분 용액에 대한 pCO₂값이 중탄산염 성분 용액의 값과 유사하다는 점을 염두에 둘 때, 예를 들어 바람직한 pH 7.8∼8에서 고농도의 중탄산염 성분 용액(700 mmol/ℓ)은 약 280∼180 mmHg 사이의 pCO₂값을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 이 경우 pH 2∼4의 산 성분 용액을 CO₂로 처리하여 이러한 범위 내에 또는 이러한 범위와 유사한 pCO₂값을 나타내도록 하는 것이 가장 바람직하다. 마찬가지로, 중탄산염 용액이 예컨대 40 mmol/ℓ이고, 이 용액의 pH가 7.8∼8 범위인 경우, 중탄산염 성분 용액은 pCO₂값이 약 18∼11 mmHg이다.

발명의 개요

본 발명은 복수 구획 중 하나 이상의 구획 내에 함유된 제1 소정 부피의 중탄산나트륨 성분 수용액과 복수 구획 중 적어도 다른 구획 내에 함유된 제2 소정 부피의 산 성분 수용액을 포함하는 복수 구획의 가요성 백 어셈블리를 제공하는 데, 상기 산 성분 수용액은 일정량의 용해된 이산화탄소를 포함하는 것을 특징으로 한다.

산 성분 수용액 중에 일정량의 이산화탄소를 포함할 때의 구체적인 장점은, 먼저 산 성분 수용액 중에서 일정량의 이산화탄소를 이용할 수 있어서 산 성분 용액과 중탄산염 성분 용액을 혼합할 때 중탄산염 용액이 CO₂무함유 용액보다 CO₂함유 용액 환경에 노출되며, 둘째 포장재를 통과하여 산 성분 용액으로부터 기체 불투과성 오버랩 가요성 백으로 이동하는 그러한 일정량의 이산화탄소는 중탄산나트륨 성분 용액으로부터 상기 오버랩 가요성 백으로 이동할 수 있는 이산화탄소의 양을 상응하는 양으로 제한한다는 것이다. 한편, 기체 불투과성 오버랩 가요성 백을 포함하지 않는 본 발명의 복수 구획의 가요성 백 어샘블리의 구체예는, 산 성분 용액과 혼합시 중탄산염 용액이 CO₂무함유 환경에 노출되는 것을 비슷하게 피할 수 있다는 점에서 본 발명의 특징을 공유할 수 있다.

산 성분 수용액 중에 용해된 이산화탄소의 양은, 산 성분 수용액을 함유하는 탱크 바닥으로 CO₂기체를 기포 발생시키고 분배한 후 산 성분 용액 중에 용해된 양일 수 있다. 바람직하게는, 산 성분 용액은 이 과정에서 약 25℃의 대기 조건 하에 유지된다.

산 성분 수용액 중에 용해된 이산화탄소의 양은, 산 성분 수용액 중의 CO₂에 대한 분압(pCO₂) 값이 중탄산염 성분 수용액의 pCO₂값과 유사하거나 같아지는 양인 것이 가장 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 중탄산염 용액 중 총 CO₂, HCO₃ ^-및 CO₃ ^--함량(이하 TCO₂)이 약 700 mmol/ℓ이고, 중탄산염 성분 용액이 바람직한 pH 범위인 7.8∼8.0 내로 제공되면, 이 용액의 pCO₂값은 약 20∼25℃의 온도와 약 760 mmHg의 압력에서 약 220∼290 mmHg이다. 이것은, 약 8∼약 11 mmol/ℓ의 CO₂가 산 성분 수용액 중에 용해되는 것이 가장 바람직하다는 것을 뜻한다. 더욱 더 상세한 설명이 하기에 제시되며, pCO₂, pH, log[CO₂aq], log[HCO₃ ^-] 및 log[CO₃ ^--] 간의 상호관계를 보여주는 예시적인 그래프를 참조할 수 있다.

본 발명에 따라서, 중탄산염 성분 용액과 산 성분 용액을 혼합하여 제조된 혈액 투석액 및 대체액의 경우, 30∼40 mmol/ℓ, 바람직하게는 36 mmol/ℓ의 목적하는 최종 HCO₃ ^-농도를 얻고, 동시에 중탄산염 성분 용액과 산 성분 용액에 대한 pCO₂값을 바람직하게 실질적으로 같게 하기 위해서, NaHCO₃를 단독으로 사용하기 보다는 알칼리 작용성 물질을 첨가하여 중탄산염 성분 용액의 pH를 증가시키는 것이 좋다는 것이 추가로 결정되었다. CO₃ ^--는 상기 "TCO₂" 전체에 포함되는 음이온 혼입물 중 하나이기 때문에, 알칼리 작용성 물질은 가장 바람직하게는 Na₂CO₃이다. 그러나, 알칼리 작용성 물질은, 예컨대 NaOH 및/또는 일반적으로 산 성분 용액 중에서 이용가능한 K⁺의 양을 필요에 따라 대체하는 소량의 KOH일 수 있다. 이러한 방식에서, 중탄산염 함유 용액 중 소정의 pCO₂값을 설정할 수 있으며, 이 값은 이용가능한 가요성 백 물질과 중탄산염 성분 용액과 혼합하고자 하는 산 성분 용액 또는 기타 용액의 특성에 따라 선택할 수 있다.

하기에 추가로 개시된 내용으로부터 명백한 바와 같이, 알칼리 중탄산염 성분 용액과 혼합하여 유발되는 산 성분 용액의 pH 증가는 용해된 CO₂를 탄산, 또는 어느 정도의 H⁺및 HCO₃ ^-이온으로 전환시키는 데, H⁺, 즉 양성자는 CO₃ ^--를 HCO₃ ^-이온으로 전환시키거나 혼합된 성분 용액의 pH를 낮추는 데 이용가능하다. 최종으로혼합된 성분 용액 중에서 HCO₃ ^-이온의 정확하고 바람직한 농도를 유지하는 과정에 있어서, HCO₃ ^-이온의 함량 증가를 고려해야 한다.

혈액 투석액 (및 교체액) (HD액)과 복막 투석액(PD액)의 제조를 위한 본 발명의 산 성분 용액의 조제물은 하기에 개시된 바와 같다:

	HD	PD
나트륨	0-4000	0-400	mmol/ℓ
칼륨	0-1000	0-5	mmol/ℓ
칼슘	0-50	0-17.5	mmol/ℓ
마그네슘	0-30	0-7.5	mmol/ℓ
클로라이드	0-5500	0-500	mmol/ℓ
글루코스	0-2000	0-3000	mmol/ℓ
산	0-100	0-100	mmol/ℓ
용해된 CO₂	0.5-30	0.5-30	mmol/ℓ
pH	2-5	2-5
pCO₂	10-675	10-760	mmHg
물

바람직하게는, 상기 용액 중에 용해된 CO₂의 양은 5∼15 mmol/ℓ로서, pH 2∼4.3 범위에서 pCO₂값이 110∼350 mmHg가 되게 한다.

산 성분 용액 중에 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 아세트산, 락트산과, 용액의 pH가 증가되는 경우 수성 매체 중에 용해된 CO₂에 의해 생성된 탄산 등이 있다. 바람직하게는, 산 성분 용액 중의 산(탄산 제외)의 양은 희석 형태의 경우 1∼10 mmol/ℓ, 농축 형태의 경우 40∼100 mmol/ℓ이다. 산 성분 용액의 조제물은 산 또는 이의 염 형태로 존재하는 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트 또는 숙시네이트와 같은 추가의 물질을 더 포함할 수 있다.

HD액의 제조를 위한 본 발명의 산 성분 용액의 조제물의 더욱 구체적인 실시예가 하기에 개시되어 있다.

실시예 1(희석형 HD)

염화칼슘.2H₂O 0.271 g (1.84 mmol/ℓ)

염화나트륨 6.450 g (110 mmol/ℓ)

락트산 0.284 g (3.16 mmol/ℓ)

염화마그네슘.6H₂O 0.108 g (0.53 mmol/ℓ)

용해된 CO₂5∼30 mmol/ℓ

pH 3.1

pCO₂150∼750 mmHg

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

실시예 2(글루코스를 포함하는 농축형 HD)

염화칼슘.2H₂O 5.145 g (34.8 mmol/ℓ)

염화마그네슘.6H₂O 2.033 g (10 mmol/ℓ)

글루코스 무수물 22.00 g (22 mmol/ℓ)

락트산 5.40 g (60 mmol/ℓ)

용해된 CO₂5∼30 mmol/ℓ

pH 2.3

pCO₂150∼750 mmHg

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

바람직하게는, 이미 앞서 언급한 바와 같이, 상기 용액 중에 용해된 CO₂의 양은 5∼15 mmol/ℓ로서, pCO₂값이 110∼350 mmHg가 되게 한다.

PD액의 제조에 적절한 본 발명의 산 성분 용액 조제물의 더욱 구체적인 실시예는 하기에 개시된다.

실시예 3(PD 형태)

염화나트륨 5.30 g (91 mmol/ℓ)

염화나트륨.2H₂O 4.77 g (32.2 mmol/ℓ)

염화마그네슘.6H₂O 1.62 g (8.0 mmol/ℓ)

글루코스 무수물 500 g (2780 mmol/ℓ)

산(HCl) 0.2∼0.4 mmol/ℓ

용해된 CO₂5∼30 mmol/ℓ

pH 3.2

pCO₂110∼675 mmHg

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

언급한 바와 같이, 산 성분 수용액에 의해 나타나는 CO₂의 분압은 가장 바람직하게는 중탄산 성분 수용액의 CO₂분압과 실질적으로 대등하다. 따라서, 본 발명은 또한 중탄산 성분 수용액에 의해 나타나는 이산화탄소 분압 값을 측정하는 단계, 산 성분 수용액을 제조하는 단계 및 제조된 산 성분 수용액으로 이산화탄소를 도입하여 상기 중탄산염 성분 수용액에 대해 측정된 이산화탄소 분압과 실질적으로 대등한 이산화탄소 분압 값을 나타내는 산 성분 수용액을 얻는 단계를 포함하는, 상기 개시된 구체적인 조제물일 수 있는 산 성분 수용액을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 용해된 이산화탄소는 산 성분 수용액과 중탄산나트륨 성분 용액의 혼합시 pH를 낮추는 작용을 하는 양성자의 공급원을 제공한다. 중탄산나트륨 성분 용액의 pH는 약 9.5로 높을 수 있지만, 바람직하게는 산 성분 용액과의 혼합이 일어나는 시점에서는 pH가 약 8.5 미만이다. 산 성분 용액의 pH는 약 1.5∼5일 수 있지만, 글루코스를 포함하는 산 성분 용액의 조성물에서의 pH는 멸균 처리 과정에서 바람직하게는 약 3.0∼3.4, 더욱 바람직하게는 약 3.2이어야 한다.

산 성분 용액 중에 이산화탄소를 포함할 때의 추가의 장점은 (pH가 증가될 때 용해된 이산화탄소에 의해 형성된) 탄산의 약산 성질이, 산 성분 용액과 혼합할 때 중탄산염으로의 전환에 의해 탄산염 함량을 낮추는 양성자원을 제공하고 중탄산나트륨 성분 용액의 pH를 낮출 목적으로, 락트산 또는 염산과 같은 비교적 강산만을 사용한 것과 비교하여 산 성분 용액 중에 더 높은 pH를 제공할 수 있다는 것이다. 산 성분 용액 중에 이산화탄소를 포함시키는 것은, 산 성분 용액이 전술한 바와 같은 글루코스의 양을 포함할 때 특히 유리한 데, 그 이유는 오토클레이브 또는 기타 멸균 처리 과정에서 pH가 너무 높을 때 뿐만 아니라 pH가 너무 낮을 때(약 3.2 이하)에도 글루코스 분해 생성물이 형성되기 때문이다. 산 성분 용액 중에 용해된 이산화탄소는, 혼합된 용액의 pH를 낮추고, 동시에 멸균 처리 과정에서 글루코스 함유 산 성분 용액에 대한 허용가능하지 않게 낮은 pH를 피하기 위해서 필요한 일정 비율의 양성자의 이용가능성을 제공한다.

산 성분 용액과 유사한 방식으로, 중탄산나트륨 성분 용액도 경우에 따라 용해된 이산화탄소를 포함할 수 있다. 예시적인 중탄산나트륨 성분 용액은 중탄산나트륨을 약 10∼1100 mmol/ℓ포함한다.

따라서, 예를 들어 신장 집중 관리 치환액의 성분으로서 사용하기 적절한 중탄산나트륨 성분 용액은 중탄산나트륨 58.8 g/ℓ 또는 700 mmol/ℓ를 포함할 수 있다. 이러한 종류의 용액을 처음에 탱크 내에 넣고, 용액이 실질적으로 이산화탄소로 포화되도록 탱크 하부에서 이산화탄소의 기포를 발생시켜 분포시킬 수 있다. 이산화탄소가 도입되는 동안에 용액의 온도는, 산 성분 용액의 경우에서와 마찬가지로, 우세한 대기압에서 바람직하게는 약 25℃이다. 첨부되는 도면을 참고한 하기 설명으로부터 명백한 바와 같이, 중탄산염의 농도가 낮아지는 경우 중탄산염 용액의 pH를 약 7.3 또는 심지어 6.0으로 낮출 수 있다.

제1 소정 부피의 중탄산염 성분 용액을 복수 구획의 가요성 백 어셈블리의구획들 중 하나에 도입하고, 제2 소정 부피의 다른 성분 용액을 다른 별도의 구획에 도입한 다음, 충전된 어셈블리를 가열 멸균, 바람직하게는 약 120℃에서 증기 멸균시킨다. CO₂기체를 중탄산염 성분 용액으로부터 방출시켜 이 용액의 pH를 6.8이상의 값이 되게 하는 것이 유리하다. 그러나, 안정성 및 저장성 측면에서, 중탄산염 성분 용액의 pH를 약 7.8∼8.0으로 높일 수 있다. 그 이유는 높은 pH 값에서 중탄산염 성분 용액의 pCO₂값은 낮은 pH 값에서보다 유의적으로 낮기 때문이다. 따라서, 포장재의 벽을 통과하여 이동하는 CO₂의 경향은 감소되고 중탄산염 용액의 안정성은 실질적으로 증가한다.

증기 멸균화 후에 HD 액의 제조에 적합한 중탄산나트륨 성분 용액의 예시적인 조제물은 다음과 같다.

실시예 4(농축형 HD)

중탄산나트륨 58.8 g (700 mmol/ℓ)

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

최소 CO₂농도 11 mmol/ℓ

CO₂가 첨가된 최대 CO₂농도 30 mmol/ℓ

pH(최소 CO₂농도) 7.8

pH(CO₂첨가시) 7.4

pCO₂(최소 CO₂농도) 300 mmHg

pCO₂(최대 CO₂농도) 760 mmHg

실시예 5(희석형 HD, K⁺포함)

염화나트륨 6.450 g (110 mmol/ℓ)

중탄산나트륨 3.090 g (36.8 mmol/ℓ)

염화칼륨 0.157 g 또는 0.314 g (2 또는 4 mmol/ℓ)

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

최소 CO₂농도 0.5 mmol/ℓ

CO₂가 첨가된 최대 CO₂농도 33 mmol/ℓ

pH(최소 CO₂농도) 7.9

pH(CO₂첨가시) 6.2

pCO₂(최소 CO₂농도) 11 mmHg

pCO₂(최대 CO₂농도) 760 mmHg

실시예 6(농축형 HD)

중탄산나트륨 42 g (500 mmol/ℓ)

탄산나트륨 44 g (415 mmol/ℓ)

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

CO₂농도 0.28 mmol/ℓ

pH 9.3

pCO₂11 mmHg

PD 액의 제조에 적합한 중탄산나트륨 성분 용액의 예시적인 조제물은 하기에 개시되어 있다.

실시예 7(PD형)

염화나트륨 7.77 g (134 mmol/ℓ)

중탄산나트륨 0.882 g (10.5 mmol/ℓ)

락트산나트륨 3.54 g (31.6 mmol/ℓ)

CO₂농도 4 mmol/ℓ

물을 첨가한 전체 부피 1000 ㎖

pH 6.5

pCO₂90 mmHg

상기 실시예 4의 농축형의 중탄산나트륨 성분 용액의 제1 소정 부피는, 최종 HD액(또는 대체액)을 얻기 위해 상기 실시예 1의 희석형의 산 성분 용액의 제2 소정 부피와 관련된다. 즉 혼합된다. 최종 HD액의 최종 단위 부피는 편리하게는 5 ℓ로 선택한다. 따라서, 상기 중탄산나트륨 용액의 제1 소정 부피 0.25 ℓ를 상기 산성분 용액의 제1 조제물의 제2 소정 부피 4.75 ℓ와 혼합하여 하기의 조성을 갖는 최종 HD액 또는 대체액 5 ℓ를 얻는다:

칼슘 1.75 mmol/ℓ

마그네슘 0.5 mmol/ℓ

나트륨 140 mmol/ℓ

클로라이드 109 mmol/ℓ

락테이트 3.0 mmol/ℓ

중탄산염 32.0 mmol/ℓ

pH 7.0∼7.4

따라서, 상기 구체예에서 농축형의 중탄산나트륨 성분 용액 0.25 ℓ를 복수 구획의 가요성 백 어셈블리의 한 구획에 포함시키고, 희석형의 산 성분 용액 4.75 ℓ를 다른 복수 구획에 포함시킨다.

유사하게 역으로, 상기 실시예 5의 희석형의 중탄산나트륨 성분 용액(칼륨 포함)의 제1 소정 부피는 최종 HD액(또는 대체액)을 얻기 위해 상기 실시예 2의 농축형의 산 성분 용액의 제2 소정 부피와 관련이 있다. 즉 혼합된다. 최종 HD 유체의 총 단위 부피를 편리하게는 다시 5 ℓ로 선택하고, 이 경우 상기 희석형의 중탄산나트륨 성분 용액 4.75 ℓ를 농축형의 상기 산 성분 용액(글루코스 포함) 0.25 ℓ와 혼합하여 하기 조성을 갖는 최종 HD액을 얻는다.

칼슘 1.75 mmol/ℓ

마그네슘 0.5 mmol/ℓ

나트륨 140 mmol/ℓ

클로라이드 109 mmol/ℓ

락테이트 3.0 mmol/ℓ

중탄산염 32.0 mmol/ℓ

글루코스 6.1 mmol/ℓ

칼륨 2 또는 4 mmol/ℓ

pH 7.0∼7.4

따라서, 상기 구체예에서 산 성분 용액 0.25 ℓ를 복수 구획의 가요성 백 어셈블리의 한 구획에 포함시키고, 중탄산염 성분 용액 4.75 ℓ를 다른 복수 구획에 포함시킨다.

상기 실시예 7의 PD 중탄산나트륨 성분 용액의 제1 소정 부피는 최종 PD액을 얻기 위해 상기 실시예 3의 PD 산 성분 용액의 조제물의 제2 소정 부피와 관련되어 있다. 즉 혼합된다. PD액의 경우에, 선택된 총 단위 부피는 일반적으로 약 2 ℓ이다. 따라서 앞서 특허 출원 PCT/SE98/02146에 개시된 바와 같이, 예를 들어 PD 산 성분 용액의 제2 소정 부피는 상기 PD 중탄산나트륨 성분 용액 1900 ㎖의 제1 소정 부피와 혼합하고자 하는 PD 산 성분 용액 60 ㎖ 또는 100 ㎖ 또는 160 ㎖(100 ㎖ + 60 ㎖)일 수 있으며, 제2 소정 부피의 선택에 따라 다음과 같은 3가지 종류의 PD 용액을 얻을 수 있다.

60 ㎖ 100 ㎖ 160 ㎖

마그네슘 0.25 0.40 0.62 mM

칼슘 1.0 1.6 2.5 mM

나트륨 131.8 131.0 129.9 mM

클로라이드 92.5 94 96.2 mM

중탄산염 10.2 10.0 9.7 mM

락테이트 30.6 30.0 29.2 mM

pH 7.3 7.3 7.3

따라서, PD 중탄산나트륨 성분 용액 1900 ㎖의 제1 소정 부피를 복수 구획의 가요성 백 어셈블리의 구획 중 하나에 넣고 2개의 별도의 PD 산 성분 용액의 제2 소정 부피를 2개의 별도의 다른 구획에 넣는다.

복수 구획 중 하나 이상에 중탄산나트륨 성분 수용액의 일정량을 포함하고 적어도 다른 복수 구획에 산 성분 수용액을 포함하는 복수 구획의 가요성 백 어셈블리를 제조하는 본 발명의 방법은, 복수 구획의 가요성 백 어셈블리를 제공하는 단계[각 구획은 성분 용액의 소정 부피를 수용하는 치수로 되어 있음], 중탄산나트륨 성분 수용액과 산 성분 수용액을 제조하는 단계, 적어도 산 성분 수용액 중에 일정량의 이산화탄소를 용해시키는 단계, 제조된 중탄산나트륨 성분 수용액을 복수 구획의 가요성 백 어셈블리의 복수 구획 중 하나 이상에 도입하는 단계, 이산화탄소 함유 산 성분 수용액을 복수 구획의 가요성 백 어셈블리 중 또 다른 복수 구획에 도입하는 단계, 및 충전된 복수 구획 어셈블리를 멸균 처리하는 단계를 포함한다. 일반적으로 후속되는 멸균 처리는 120℃에서 가압 하에 증기 멸균시키지만, 성분 용액의 특성과 가요성 백 어셈블리의 재질과 같은 인자들에 따라서 가열 멸균 또는 γ-멸균과 같은 다른 절차를 실시할 수 있다.

멸균 처리, 예컨대 가열 멸균 또는 증기 멸균 처리 후에, 충전된 복수 구획의 어셈블리는 일반적으로 실온, 예컨대 약 20℃로 냉각시킨다. 멸균 처리 전 또는 후의 충전된 복수 구획의 어셈블리는, 재료의 이용가능성 또는 필요성에 따라서, 오버랩핑 내에 중탄산염 성분 용액 및 산 성분 용액으로부터 가요성 백 어셈블리의 벽을 통해 이동할 수 있는 이산화탄소 기체의 양을 보유할 목적으로 기체 불투과성 플라스틱 물질 필름 또는 알루미늄 싸개로 겉을 쌀 수 있다.

이미 언급한 바와 같이, 산 성분 수용액 중에 이산화탄소 기체를 용해시키는 것 이외에, 본 발명의 방법에 따라서 제조된 중탄산나트륨 용액 중에 이산화탄소 기체를 용해시키는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 중탄산나트륨 용액의 수성 매체 중에 이산화탄소를 용해시켜 형성된 탄산의 약산 효과로 중탄산나트륨 용액의 pH를 낮출 수 있다.

복수 구획의 가요성 백 어셈블리를 제조하는 데 사용되는 필름 물질과 관련하여, 일부 PVC 물질은 pH가 약 6.5를 넘는 용액을 함유하는 데 적합하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에서와 같이 성분 용액 중 하나로서 중탄산나트륨 용액이 고려되는 경우, 높은 pH 값을 견딜 수 있는 특히 적합한 PVC가 사용되어야 한다. 그러한 PVC 물질의 예는 상표명 "Alka"로 네덜란드의 Draka가 시판하는 것이다. 이PVC 물질은 통상적인 PVC 물질과 다른 가소제 또는 윤활제 내용물을 포함한다.

본 발명의 투석액 또는 교체액은 최종 혼합 용액 중 글루코스를, 예컨대 0∼약 250 mmol/ℓ 포함할 수 있다. 미량의 전해질을 포함하는 탄산화된 산 성분 용액 중에 글루코스 성분을 포함시킬 수 있다. 그러나, 중탄산염 성분 용액 및 산 성분 용액과 별도로, 제3의 별도의 글루코스 성분 용액을 제공하는 것이 때로 바람직할 수 있다. 이것은, 글루코스 성분 용액의 pH를 가열 또는 증기 멸균을 위한 이상적인 pH 값으로 설정할 수 있다는 점에서 유리할 수 있다. 따라서, 멸균 과정에서 글루코스 분해 생성물(GDP)의 형성이 최소로 유지되는 경우, 글루코스 용액의 pH는 3.2 ±0.1인 것이 가장 바람직하다. 유사하게, 반드시 더 낮은 pH 레벨에서는 아니지만, 가열 또는 증기 멸균화 처리 중에 미량의 전해질, 특히 Ca⁺⁺로부터 글루코스를 분리하는 것이 바람직하다.

복수 구획의 가요성 백 어셈블리의 한 구획 중에 포함된 예시적인 중탄산나트륨 함유 용액은 용액 약 600 mmol/ℓ∼800 mmol/ℓ를 포함한다. 가장 바람직하게는 용액은 탄산 형성을 초래하는 일정량의 용해된 CO₂, 또는 가열 멸균 후에 CO₂양이 손실되는 과정에서 중탄산염 용액의 pH가 약 8 이하, 바람직하게는 7.8∼7.9가 되도록, 중탄산염 용액의 pH를 8 미만, 바람직하게는 7.4 미만으로 낮출 목적의 염산 또는 구연산과 같은 기타 산을 포함한다. 중탄산염 성분 용액이, 산 성분 용액 및 경우에 따라서 별도의 글루코스 함유 성분 용액과 혼합되면 pH 7.2∼7.4, 즉 생리적으로 허용가능한 범위 내의 투석액 또는 교체액으로서 사용하기 위한 최종 용액을 제공해야 한다.

중탄산염 성분 용액과 산 성분 용액 중에 CO₂를 용해시키는 것 외에, CO₂를 별도로 제조된 글루코스 성분 용액 중에 용해시키고, 복수 구획의 가요성 백 어셈블리의 별도 구획으로 충전한다. 산 성분 용액 중에 용해된 CO₂와 동일한 방식으로,용해된 CO₂는 중탄산나트륨 성분 용액으로부터 CO₂의 손실을 제한하는 데 기여할 수 있다.

Claims

복수 구획 중 하나 이상의 구획 내에 함유된 제1 소정 부피의 중탄산나트륨 성분 수용액과 복수 구획 중 적어도 다른 하나의 구획 내에 함유된 제2 소정 부피의 산 성분 수용액을 포함하고, 상기 성분 용액들을 함께 혼합하여 복막 투석액, 혈액 투석액 또는 대체액을 얻기 위한 복수 구획의 가요성 백 어셈블리로서, 산 성분 수용액이 일정량의 용해된 이산화탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제1항에 있어서, 산 성분 수용액 중에 용해된 이산화탄소 농도가 0.5∼30 mmol/ℓ인 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제2항에 있어서, 용해된 이산화탄소의 농도가 5∼15 mmol/ℓ인 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제1항에 있어서, 상기 산 성분 수용액에 의해 나타나는 이산화탄소의 분압 값이, 상기 중탄산나트륨 성분 수용액에 의해 나타나는 이산화탄소의 분압 값과 거의 대등한 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제1항에 있어서, 혈액 투석액 또는 교체액의 제조시 상기 제2 소정 부피의산 성분 수용액을 상기 제1 소정 부피의 중탄산염 성분 용액과 혼합하고, 상기 산 성분 수용액의 조제물이 하기와 같은 일정 범위(경계값 포함)의 농도, pH 및 pCO₂값으로 하기의 전해질, 글루코스, 산 및 용해된 이산화탄소를 포함하는 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리:

나트륨 0∼4000 mmol/ℓ

칼륨 0∼1000 mmol/ℓ

칼슘 0∼50 mmol/ℓ

마그네슘 0∼30 mmol/ℓ

클로라이드 0∼5500 mmol/ℓ

글루코스 0∼2000 mmol/ℓ

산 0∼100 mmol/ℓ

용해된 CO₂0.5∼30 mmol/ℓ

pH 2∼5

pCO₂10∼675 mmHg
제5항에 있어서, 용해된 이산화탄소의 농도가 5∼15 mmol/ℓ인 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제1항에 있어서, 복막 투석액의 제조시 상기 제2 소정 부피의 산 성분 수용액을 상기 제1 소정 부피의 중탄산염 성분 용액과 혼합하고, 상기 산 성분 수용액의 조제물이 하기와 같은 일정 범위(경계값 포함)의 농도, pH 및 pCO₂값으로 하기의 전해질, 글루코스, 산 및 용해된 이산화탄소를 포함하는 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리:

나트륨 0∼400 mmol/ℓ

칼륨 0∼5 mmol/ℓ

칼슘 0∼17.5 mmol/ℓ

마그네슘 0∼7.5 mmol/ℓ

클로라이드 0∼500 mmol/ℓ

글루코스 0∼3000 mmol/ℓ

산 0∼100 mmol/ℓ

용해된 CO₂0.5∼30 mmol/ℓ

pH 2∼5

pCO₂10∼760 mmHg

물
제7항에 있어서, 용해된 이산화탄소의 농도가 5∼15 mmol/ℓ인 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기체 불투과성의 가요성 플라스틱재로 겉을 싼 것인 복수 구획의 가요성 백 어셈블리.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 복수 구획의 가요성 백 어셈블리 중 하나 이상의 구획에 포함시키고자 하는 산 성분 수용액을 제조하는 방법으로서, 중탄산염 성분 수용액에 의해 나타나는 이산화탄소 분압 값을 측정하는 단계, 산 성분 수용액을 제조하는 단계 및 제조된 산 성분 수용액으로 이산화탄소를 도입하여 상기 중탄산염 성분 수용액에 대해 측정된 상기 이산화탄소 분압 값과 실질적으로 대등한 이산화탄소 분압 값을 나타내는 산 성분 수용액을 얻는 단계를 포함하는 방법.