ES2311089T3 - Conjunto bolsa con multiples compartimientos conteniendo fluido de dialisis. - Google Patents
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Abstract
Conjunto bolsa flexible con múltiples compartimientos (10) que incluye un primer volumen predeterminado de una solución componente acuosa de bicarbonato sódico contenida en al menos uno de los múltiples compartimientos (12, 14) y un segundo volumen predeterminado de una solución componente acuosa ácida contenido en al menos otro de los múltiples compartimientos (14, 12, 12a, 12b), estando destinadas las soluciones componentes a ser mezcladas entre sí para obtener un fluido de sustitución, hemodiálisis o diálisis peritoneal, caracterizado porque la solución componente acuosa ácida comprende una cantidad de dióxido de carbono disuelto en el que la cantidad de dióxido de carbono disuelto en la solución componente acuosa ácida es tal que el valor de presión parcial del dióxido de carbono exhibido por dicha solución componente acuosa ácida coincide sustancialmente con el valor de presión parcial del dióxido de carbono exhibido por dicha solución componente acuosa de bicarbonato sódico.
Description
Conjunto bolsa con múltiples compartimientos
conteniendo fluido de diálisis.
La presente invención se refiere a fluidos de
diálisis, hemodiálisis y de sustitución. Más particularmente, la
invención se refiere a un fluido de diálisis o de sustitución
separado en dos o más soluciones componentes destinadas a ser
mezcladas previamente al uso. La mezcla de las soluciones
componentes proporciona el fluido de diálisis o de sustitución
final.
Con el advenimiento del bicarbonato, en general
el bicarbonato sódico, siendo el tampón preferente y de hecho un
tampón natural comparado con los acetatos o lactatos, los fluidos de
diálisis y de sustitución preferentemente comprenden bicarbonato.
Los fluidos de diálisis y de sustitución que comprenden aniones de
bicarbonato necesitan ser proporcionados en forma de al menos dos
soluciones componentes separadas, una que comprende esencialmente
solo el componente bicarbonato y la otra que comprende los llamados
electrolitos secundarios que incluyen cationes Ca^{++}, Mg^{++}
y K^{+}, y Na^{+}. En algunos casos, puede proporcionarse
convenientemente un contenido de Na^{+}, adicional al
proporcionado por NaHCO_{3}, junto con el componente de
bicarbonato.
La necesidad de separar el componente de
bicarbonato de los otros componentes que pueden comprender cationes
Ca^{++} y Mg^{++} es que las cantidades necesarias de estos
cationes, particularmente Ca^{++}, no puede almacenarse junto con
el bicarbonato durante un periodo de tiempo considerable sin
precipitación de carbonatos de Ca^{++} y Mg^{++}. Sin embargo,
si las soluciones componentes de bicarbonato y Ca^{++} y
Mg^{++} se mezclan entre sí justo antes del uso de la mezcla como
un fluido de diálisis o de sustitución, la precipitación no ocurre
durante un periodo de tiempo adecuado para que la mezcla sea
empleada para su propósito deseado.
Una de las dificultades que se encuentran con
las soluciones de bicarbonato, es decir, en este caso la solución
componente de bicarbonato, es que dichas soluciones tienden a perder
CO_{2} y formar carbonatos, lo que lleva a un pH incrementado.
Hay sugerencias, tales como las proporcionadas en USP 5211 643, de
que es importante que el pH de las soluciones de bicarbonato
debería ser inferior a 7,6 si debe evitarse la formación de granos
de carbonato cálcico al mezclar la solución de bicarbonato y la
solución que contiene Ca^{++}, lo que a su vez estimula
adicionalmente la precipitación de CaCO_{3}. Por otra parte, hay
otras sugerencias alternativas, como la representada por
PCT/US00/20486 (WO 01/17534 A1) de que un pH bajo, inferior a 7,6 no
es crítico y que de hecho un pH de 8,6 a 10 se indica como un
intervalo de pH aceptable para la solución de bicarbonato. En esta
publicación PCT, se indica además que se puede prescindir del
requerimiento de un envoltorio sellable impermeable al gas
impermeable que limite la migración o el escape de CO_{2} de la
solución de bicarbonato. En otras palabras, no se observa perjuicio
alguno en permitir que el CO_{2} escape de la solución de
bicarbonato y que el pH relacionado incremente a un valor desde 8,6
hasta incluso 10, sugiriendo una mayor concentración de iones
CO_{3}^{-}.
La presente invención se refiere a alternativas
ventajosas para los dos enfoques descritos anteriormente. Así, en
el caso de USP 5.211.643, el requerimiento de que la solución de
bicarbonato posea un pH inferior a 7,6 es crítico para la invención
descrita en esta memoria. Los productos que implican soluciones de
bicarbonato sódico con un pH superior a 7,6, por ejemplo 7,8 o
incluso hasta de 8,8, sin embargo, no han mostrado dificultades
debidas a la precipitación de carbonato cálcico cuando se mezclan
con soluciones que contienen Ca^{++}, siempre que las mezclas
sean empleadas para su propósito deseado en un periodo de tiempo
razonable, tal como durante las 24 horas siguientes desde el
momento en el que se mezclan las soluciones componentes. Por otra
parte, es conocido que las soluciones con bicarbonato contenidas en
bolsas de material plástico flexible tienden a perder CO_{2} y a
que el pH de la solución alcance valores de pH superiores. Más
particularmente, es importante que la mezcla final de la solución
de bicarbonato alcalino con la solución que contiene Ca^{++}, que
generalmente es una solución ácida, que comprende normalmente
cationes Ca^{++} y Mg^{++}, esté comprendida en un intervalo de
pH fisiológicamente aceptable de aproximadamente 7,2 a 7,3. Por lo
tanto, es importante ganar un control apropiado sobre la extensión
de la migración de CO_{2} de las soluciones de bicarbonato. Un
modo de ganar cierto control implica el uso de material de
envoltorio sellable impermeable al gas que envuelve las bolsas de
plástico flexibles, conteniendo cada una por separado los
componentes de la mezcla deseada de soluciones ácida y de
bicarbonato. Una dificultad práctica con este procedimiento es que
el material de envoltorio sellable, también en forma de bolsa
flexible, es normalmente vaciado de aire de manera que el material
de envoltorio sellable reposa sobre las superficies del material
plástico que contiene el bicarbonato y las otras soluciones. Este
procedimiento de vaciado lleva inevitablemente a pliegues en el
material de envoltorio sellable formando bolsillos en cuyo interior
puede escapar el gas CO_{2} a través del contenedor de material
plástico desde la solución de bicarbonato. Debido a que el volumen
ocupado por el material de envoltorio sellable es necesariamente
mayor que el volumen de los contenedores de bolsas flexibles que
contienen el bicarbonato y las otras soluciones, siempre hay un
volumen en el interior del material de envoltorio sellable que puede
recibir el gas CO_{2} que escapa desde la solución de
bicarbonato.
El escape de dióxido de carbono desde la
solución componente de bicarbonato sódico puede limitarse por medio
de un material en lámina de envoltorio flexible impermeable al gas
que encierra el conjunto bolsa flexible. Los materiales en lámina
de envoltorio sellable que tienen características de impermeabilidad
al gas incluyen copolímeros alcohol de
polivinilo-polipropileno que sin embargo necesitan
ser empleados en su función de envoltorio sellable inmediatamente
después de la esterilización del conjunto bolsa flexible llena si
deben mantenerse las características de impermeabilidad al gas de
los mismos.
Los materiales en lámina empleados para producir
el conjunto bolsa flexible con múltiples compartimientos podría ser
o no de tipo PVC. Dichos materiales, tal como se encuentran
disponibles en la actualidad, son sin embargo invariablemente
permeables al gas dióxido de carbono en diferentes grados. Dicha
permeabilidad al dióxido de carbono de la solución componente de
bicarbonato sódico lleva a un incremento del contenido de carbonato
sódico y por lo tanto a niveles de pH incrementados. Además, la
pérdida de dióxido de carbono lleva a una reducción del contenido o
disponibilidad deseados de iones de bicarbonato en la composición
mezclada final de la solución componente de bicarbonato sódico y la
solución componente ácida. Por lo tanto, el escape de dióxido de
carbono debe ser evitado o controlado de la mejor manera
posible.
La presente invención se dirige más
particularmente a conseguir un control y una limitación mejorados
de las cantidades de gas CO_{2} que pueden escapar de las
soluciones que contienen bicarbonato al interior del material de
envoltorio sellable impermeable al gas que encierra la solución que
contiene bicarbonato y las otras soluciones. El control y la
limitación mejorados de las cantidades de gas CO_{2} que pueden
escapar o que escapan de las soluciones que contienen bicarbonato
pueden proporcionar también oportunidades para eliminar la
necesidad de un envoltorio sellable. Una consideración asociada
adicional se refiere a las influencias, de unas sobre las otras, de
las presiones parciales de CO_{2} de las diferentes soluciones a
ser mezcladas entre sí para obtener los fluidos de diálisis
peritoneal, hemodiálisis y de sustitución finales. Por lo tanto, la
invención implica evaluaciones de la presión parcial de CO_{2} de
las soluciones que contienen bicarbonato y de otras soluciones con
las que las soluciones que contienen bicarbonato deben ser
mezcladas.
La invención proporciona un conjunto bolsa
flexible con múltiples compartimientos que incluye un primer
volumen predeterminado de una solución componente acuosa de
bicarbonato sódico contenido en al menos uno de los múltiples
compartimientos y un segundo volumen predeterminado de una solución
componente acuosa ácida contenido en al menos otro de los múltiples
compartimientos, caracterizado porque la solución componente acuosa
ácida comprende una cantidad de dióxido de carbono disuelto, donde
la cantidad de dióxido de carbono disuelto en la solución
componente acuosa ácida es tal que el valor de la presión parcial
del dióxido de carbono exhibida por dicha solución componente
acuosa ácida coincide sustancialmente con el valor de presión
parcial del dióxido de carbono exhibido por dicha solución
componente acuosa de bicarbonato sódico.
Las ventajas particulares de comprender una
cantidad de dióxido de carbono en la solución componente acuosa
ácida incluyen el hecho de que primeramente hay disponible una
cantidad de dióxido de carbono en esta solución componente acuosa
ácida de manera que, al mezclar la solución componente de
bicarbonato con la solución componente ácida, la solución de
bicarbonato es expuesta a un entorno de una solución que contiene
CO_{2}, en vez de una solución libre de CO_{2}, y segundo,
dicha cantidad de dióxido de carbono que emigra a través del
material de empaquetado desde la solución componente ácida al
interior de la bolsa flexible de envoltorio sellable impermeable al
gas limitará, en una cantidad correspondiente, la cantidad de
dióxido de carbono que puede migrar desde la solución componente de
bicarbonato sódico al interior de dicha bolsa flexible de envoltorio
sellable. Por otra parte, las formas de realización del conjunto
bolsa flexible con múltiples compartimientos de la invención que no
comprenden una bolsa flexible de envoltorio sellable impermeable al
gas pueden compartir las características de la invención en el
sentido de que dichas formas de realización pueden evitar de manera
similar que las soluciones de bicarbonato sean expuestas a un
entorno libre de CO_{2} al mezclarlas con la solución componente
ácida.
La cantidad de dióxido de carbono disuelto en la
solución componente acuosa ácida puede ser aquella cantidad que es
disuelta en la solución componente ácida tras la formación de
burbujas y la distribución del gas CO_{2} en el fondo de un
tanque que contiene la solución componente acuosa ácida.
Preferentemente, la solución componente ácida se mantiene a una
temperatura de aproximadamente 25ºC bajo condiciones atmosféricas
durante este procedi-
miento.
miento.
La cantidad de dióxido de carbono disuelto en la
solución componente acuosa ácida es aquella cantidad que lleva a un
valor de presión parcial para el CO_{2} (pCO_{2}) en la solución
componente acuosa ácida que se aproxima o que iguala el valor
pCO_{2} en la solución componente de bicarbonato. De esta manera,
por ejemplo, si el contenido total de CO_{2}, HCO_{3}^{-} y
CO_{3}^{-} (en adelante TCO_{2}) de la solución de
bicarbonato es de aproximadamente 700 mmol/l y la solución
componente de bicarbonato debe proporcionarse en el intervalo
preferente de pH de 7,8 a 8,0, el valor pCO_{2} de esta solución
se encuentra comprendida entre aproximadamente 29,3 kPa y 38,7 kPa
(220 mmHg y 290 mmHg) a una temperatura de aproximadamente
20ºC-25ºC y una presión de aproximadamente 101,3
kPa (760 mmHg). Esto significa que desde aproximadamente 8 mmol/l a
aproximadamente 11 mmol/l de CO^{2} debería ser disueltos más
preferentemente en la solución componente acuosa ácida. A
continuación se proporcionan explicaciones mucho más detalladas, con
referencia a una representación gráfica ejemplar, que muestra las
interrelaciones entre pCO_{2}, pH, log[CO_{2}ac],
log[HCO_{3}^{-}] y log[CO_{3}^{-}].
Según la invención, se ha determinado además
que, para las soluciones de hemodiálisis y de sustitución
preparadas mezclando la solución componente de bicarbonato y la
solución componente ácida, para conseguir la concentración final
deseada de HCO_{3} de 30 mmol/l a 40 mmol/l, preferentemente de 36
mmol/l y al mismo tiempo conseguir también valores preferentes
considerablemente coincidentes a los valores pCO_{2} para las
soluciones componentes de bicarbonato y ácida, el pH de la solución
componente de bicarbonato debería ser incrementado preferentemente
mediante la adición de otra sustancia con acción alcalina diferente
y no solo NaHCO_{3}. La sustancia con acción alcalina es más
preferentemente NA_{2}CO_{3} ya que CO_{3}^{-} es uno los
aniones participantes comprendidos en el "TCO_{2}" total
indicado anteriormente. Sin embargo, la sustancia con acción
alcalina puede ser por ejemplo NaOH y/o una pequeña cantidad de KOH
que reemplaza dicha cantidad de K^{+} como pueda requerirse, que
se hace disponible generalmente en la solución componente ácida. De
esta manera, es posible establecer valores de predeterminados
específicos pCO_{2} en las soluciones que contienen bicarbonato,
cuyos valores pueden seleccionarse de manera dependiente de los
materiales de bolsa flexible disponibles y de la naturaleza de la
solución componente ácida y otras soluciones con las que debe
mezclarse la solución componente de bicarbonato.
Tal como será más evidente a partir de la
descripción adicional siguiente, el incremento del pH de la
solución componente ácida causado por el mezclado con la solución
componente de bicarbonato alcalino lleva al CO_{2} disuelto a
convertirse en ácido carbónico o sino en iones H^{+} y
HCO_{3}^{-}, estando entonces los H^{+} o protones
disponibles bien para convertir los iones CO_{3}^{-} a iones
HCO_{3} o reducir el pH de la solución componente mezclada. Por
supuesto, cualquier incremento de este tipo de los iones de
HCO_{3}^{-} necesita ser tenido en cuenta en el proceso de
asegurar la correcta y deseable concentración de iones
HCO_{3}^{-} en la solución componente mezclada final.
Las formulaciones de soluciones componentes
ácidas de la invención para la preparación de fluidos de
hemodiálisis (y de sustitución) (HD) y fluidos de diálisis
peritoneal (PD) son como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la cantidad de CO_{2}
disuelto en las soluciones anteriores está comprendida en el
intervalo de 5 mmol/l a 15 mmol/l llevando a un valor pCO_{2}
comprendido en el intervalo de 14.7 kPa a 46,7 kPa (110 mmHg a 350
mmHg) a un valor de pH de 2 a 4,3.
Los ácidos ejemplares que pueden ser empleados
en la solución componente ácida incluyen ácido hidroclórico, ácido
acético, ácido láctico y por supuesto el ácido carbónico formado por
el CO_{2} disuelto en el medio acuoso cuando se incrementa el pH
de la solución. Preferentemente, la cantidad del ácido (excluyendo
ácido carbónico) en la solución componente ácida es de 1 mmol/l a
10 mmol/l para una forma diluida y de 40 mmol/l a 100 mmol/l para
una forma concentrada. Las formulaciones de la solución componente
ácida pueden comprender además sustancias adicionales tales como un
citrato, fumarato, malato o sucinato, bien en forma de un ácido o
una sal de los mismos.
\newpage
A continuación, se exponen ejemplos más
específicos de formulaciones de las soluciones componentes ácidas
de la invención para la preparación de fluidos HD:
Preferentemente, tal como se ha indicado
anteriormente, la cantidad de CO_{2} disuelto en las soluciones
anteriores está comprendida en el intervalo de 5 mmol/l a 15 mmol/l
llevando a un valor pCO_{2} comprendido en el intervalo de 14,7
kPa a 46,7 kPa, de 110 mmHg a 350 mmHg.
A continuación, se expone un ejemplo más
específico de una formulación de una solución componente ácida de
la invención adecuada para la preparación de fluidos PD:
Tal como se ha indicado, la presión parcial del
CO_{2} exhibida por la solución componente acuosa ácida coincide
sustancialmente con la de la solución componente acuosa de
bicarbonato. Por lo tanto, la invención proporciona también un
procedimiento para preparar una solución componente acuosa ácida,
que puede ser una de las formulaciones particulares descritas
anteriormente, que comprende las etapas de determinar el valor de
presión parcial del dióxido de carbono exhibida por una solución
componente acuosa de bicarbonato, preparar la solución componente
acuosa ácida e introducir el dióxido de carbono a la solución
componente acuosa ácida para obtener una solución componente acuosa
ácida que exhibe un valor de presión parcial del dióxido de carbono
que coincide sustancialmente con dicho valor de presión parcial del
dióxido de carbono determinado para dicha solución componente
acuosa de bicarbonato. De esta manera, el dióxido de carbono
disuelto proporciona una fuente de protones que contribuye a
reducir el pH al mezclar la solución componente de bicarbonato
sódico con la solución componente acuosa ácida. El pH de la
solución componente de bicarbonato sódico puede ser de hasta
aproximadamente 9,5, pero preferentemente es inferior a
aproximadamente 8,5 en el momento en el que se produce la mezcla de
la misma con la solución componente ácida. El pH de la solución
componente ácida, puede estar comprendida entre 1,5 y 5, pero en
las composiciones de las soluciones componentes ácidas que
comprenden glucosa, el pH debería estar comprendido más
preferentemente entre aproximadamente 3,0 y 3,4, preferentemente de
aproximadamente 3,2, durante los procedimientos de esterili-
zación.
zación.
Una importante ventaja adicional de la inclusión
de dióxido de carbono en la solución componente ácida es que las
débiles propiedades ácidas del ácido carbónico (formado mediante el
dióxido de carbono disuelto al incrementar el pH) permite
proporcionar un mayor valor de pH en la solución componente ácida en
comparación a cuando se emplea solo un ácido relativamente fuerte,
tal como ácido láctico o ácido hidroclórico, para propósitos de
proporcionar una fuente de protones reduciendo el contenido de
carbonato mediante la conversión a bicarbonato y reduciendo el pH
de la solución componente de bicarbonato sódico cuando ésta es
mezclada con la solución componente ácida. La inclusión de dióxido
de carbono en la solución componente ácida es particularmente
ventajosa cuando la solución componente ácida comprende también
cantidades de glucosa, tal como se ha descrito anteriormente, ya
que los productos de la degradación de la glucosa se forman durante
el autoclave u otros procedimientos de esterilización no sólo a
valores altos de pH sino también cuando el pH es demasiado bajo
(inferior a aproximadamente 3,2). El dióxido de carbono disuelto en
la solución componente ácida proporciona la capacidad de una
provisión de los protones requeridos para reducir el pH de las
soluciones mezcladas mientras que al mismo tiempo contribuye a
evitar un valor de pH inaceptablemente bajo para las soluciones
componentes ácidas que contienen glucosa durante los procedimientos
de este-
rilización.
rilización.
La solución componente de bicarbonato sódico, de
manera similar a la solución componente ácida puede comprender
también opcionalmente dióxido de carbono disuelto. Las soluciones
componentes de bicarbonato sódico ejemplares comprenden desde
aproximadamente 10 mmol/l a 1.100 mmol/l de bicarbonato sódico.
De esta manera, por ejemplo, una solución
componente de bicarbonato sódico adecuada para el uso como un
componente de un fluido para terapia intensiva de sustitución renal
puede comprender 58,8 g/l o 700 mmol/l de bicarbonato sódico. Este
tipo de solución puede estar comprendida inicialmente en un tanque y
pueden añadirse y distribuirse burbujas al dióxido de carbono en el
fondo del tanque de manera que la solución se sature esencialmente
con el dióxido de carbono. La temperatura de la solución en el
tiempo durante el cual es introducido el dióxido de carbono es
preferentemente de aproximadamente 25ºC, a la presión atmosférica
prevaleciente, como en el caso de la solución componente ácida. El
pH de la solución de bicarbonato puede ser reducido a un valor de
pH de aproximadamente 7,3 o incluso hasta 6,0 si la concentración de
bicarbonato es reducida, tal como será evidente a partir de la
descripción siguiente con referencia a las figuras adjuntas.
Un primer volumen predeterminado de la solución
componente de bicarbonato es introducido en uno de los
compartimientos del conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos y un segundo volumen predeterminado de otras
soluciones componentes es introducido al interior de otro de los
compartimientos separados y a continuación el conjunto llenado es
sometido a una esterilización por calor, preferentemente
esterilización por vapor a aproximadamente 120ºC. El gas CO_{2}
es forzado a escapar de la solución componente de bicarbonato de
manera que el pH de esta solución alcance de manera ventajosa un
valor de al menos 6,8. Preferentemente, sin embargo, por razones de
estabilidad y almacenamiento, el pH de la solución componente de
bicarbonato se deja subir hasta un valor de pH de entre
aproximadamente 7,8 y 8,0 ya que a valores altos de pH los valores
de pCO_{2} en la solución componente de bicarbonato son
considerablemente inferiores que a valores menores de pH. De esta
manera, se reduce la tendencia de CO_{2} a migrar a través de las
paredes del material de empaquetado y se incrementa
considerablemente la estabilidad de la solución de bicarbonato.
\newpage
La formulaciones ejemplares de las soluciones
componentes de bicarbonato sódico adecuadas para la preparación de
fluidos HD, tras una esterilización por vapor, son como se indican a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se expone una formulación
ejemplar de una solución componente de bicarbonato sódico adecuada
para la preparación de fluidos PD:
Un primer volumen predeterminado de la solución
componente de bicarbonato sódico en forma concentrada del Ejemplo 4
anterior se combinará con, es decir, se mezclará, con un segundo
volumen predeterminado de la solución componente ácida en forma
diluida del Ejemplo 1 anterior para obtener un fluido HD (o de
sustitución) final. El volumen unitario total del fluido HD final
se selecciona convenientemente para ser de 5 l. De esta manera, un
primer volumen predeterminado de dicha solución de bicarbonato
sódico sería de 0,25 l a mezclar con un segundo volumen
predeterminado de 4.75 l de dicha primera formulación de la solución
componente ácida para proporcionar 5 l de fluido HD o de
sustitución final que tiene la composición siguiente:
De esta manera, en la forma de realización
anterior 0,25 l de la solución componente de bicarbonato sódico en
forma concentrada estarían contenidos en un compartimiento de un
conjunto bolsa flexible con múltiples compartimientos y 4,75 l de
la solución componente ácida en forma diluida estarían contenidos en
otro de los múltiples compartimientos.
Similarmente y a la inversa, un primer volumen
de la solución componente de bicarbonato sódico en forma diluida
del Ejemplo 5 anterior (incluyendo potasio) se combinará con, es
decir, se mezclará, con un segundo volumen predeterminado de la
solución componente ácida en forma concentrada del Ejemplo 2
anterior para obtener un fluido HD (o de sustitución) final. El
volumen unitario total del fluido HD final es de nuevo seleccionado
convenientemente para que sea de 5 l, en cuyo caso 4,75 l de dicha
solución componente de bicarbonato sódico en forma diluida serían
mezclados con 0,25 l de dicha solución componente ácida en forma
concentrada (incluyendo glucosa) para obtener un fluido HD final
que tiene la composición siguiente:
De esta manera, en la forma de realización
anterior 0,25 l de la solución componente ácida estaría contenidos
en un compartimiento del conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos y 4,75 l de la solución componente de bicarbonato
estarían contenidos en otro de los múltiples compartimientos.
Un primer volumen predeterminado de la solución
componente de bicarbonato sódico PD del Ejemplo 7 anterior deber
ser combinado, es decir, mezclado, con un segundo volumen
predeterminado de la formulación de la solución componente ácida PD
del Ejemplo 3 anterior para obtener un fluido PD final. En el caso
de los fluidos PD, el volumen unitario total seleccionado es
generalmente de aproximadamente 2 l. De esta manera, tal como se
describe en la solicitud de patente PCT/SE98/02146 de los presentes
autores, por ejemplo, el segundo volumen predeterminado de dicha
solución componente ácida PD puede ser de 60 ml, 100 ml o 160 ml
(100 ml más 60 ml) de la solución componente ácida PD a mezclar con
un primer volumen predeterminado de 1.900 ml de dicha solución
componente de bicarbonato sódico PD, proporcionando la selección de
los segundos volúmenes predeterminados la oportunidad de obtener
tres tipos diferentes de solución PD, tal como se indica a
continuación:
De esta manera, un primer volumen predeterminado
de 1.900 ml de la solución componente de bicarbonato sódico PD
estaría contenida en uno de los compartimientos del conjunto bolsa
flexible con múltiples compartimientos y dos segundos volúmenes
predeterminados separados de la solución componente ácida PD
estarían contenidos en otros dos compartimientos separados.
Un procedimiento de la invención para preparar
un conjunto bolsa flexible con múltiples compartimientos que
incluya una cantidad de una solución componente acuosa de
bicarbonato sódico en al menos uno de los múltiples compartimientos
y una solución componente acuosa ácida en al menos otro de los
múltiples compartimientos, incluye las etapas de proporcionar un
conjunto bolsa flexible con múltiples compartimientos, estando
dimensionado cada compartimiento para recibir un volumen
predeterminado de una solución componente, preparar la solución
componente acuosa de bicarbonato sódico y la solución componente
acuosa ácida, disolver una cantidad de dióxido de carbono en al
menos la solución componente acuosa ácida, introducir la solución
componente acuosa de bicarbonato sódico preparada en al menos uno
de los múltiples compartimientos del conjunto bolsa flexible con
múltiples compartimientos, introducir la solución componente acuosa
ácida que contiene dióxido de carbono en otro de los múltiples
compartimientos del conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos y someter el conjunto con múltiples compartimientos
lleno a un procedimiento de esterilización. El procedimiento de
esterilización que se sigue normalmente es una esterilización por
vapor bajo presión a 120ºC, pero pueden seguirse otros
procedimientos tales como esterilización por calor o esterilización
por rayos \gamma, en función de factores tales como la naturaleza
de las soluciones componentes y los materiales del conjunto bolsa
flexible.
Después del procedimiento de esterilización,
siendo éste por ejemplo un procedimiento de esterilización por
vapor o por calor, el conjunto con múltiples compartimientos lleno
generalmente se deja enfriar a temperatura ambiente, por ejemplo,
aproximadamente 20ºC. El conjunto con múltiples compartimientos
lleno puede, bien antes o después del procedimiento de
esterilización, dependiendo de la necesidad o disponibilidad de los
materiales, ser envuelto de manera sellable con una película de
material plástico impermeable al gas o envoltura de aluminio con el
fin de retener dichas cantidades de gas dióxido de carbono que
pueden migrar a través de las paredes del conjunto bolsa flexible
desde las soluciones componentes ácida y de bicarbonato en el
interior de la envoltura sellable.
Tal como se ha indicado anteriormente, además de
disolver gas dióxido de carbono en la solución componente acuosa
ácida, es preferente, según un procedimiento de la invención,
disolver también gas dióxido de carbono en la solución de
bicarbonato sódico preparada. De esta manera, el pH de la solución
de bicarbonato sódico puede ser reducido mediante el débil efecto
ácido del ácido carbónico formado por la disolución de dióxido de
carbono en el medio acuoso de la solución de bicarbonato sódico.
En relación a los materiales en lámina empleados
para producir el conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos, se observa que algunos materiales de PVC pueden no
ser adecuados para contener soluciones que tienen un pH superior a
aproximadamente 6,5. De esta manera, en los casos en los que se
prevea una solución de bicarbonato sódico como una de las
soluciones componentes, tal como en la presente invención, debería
emplearse un PVC adaptado especialmente capaz de resistir valores
de pH superiores. Ejemplos de tales materiales de PVC es uno
disponible en Draka de Holanda bajo la marca comercial "Alka".
Se entiende que este material de PVC comprende contenidos de
plastificantes o lubricantes que son diferentes a los de los
materiales de PVC convencionales.
Los fluidos de sustitución o de diálisis de la
invención pueden comprender una cantidad de glucosa, por ejemplo de
0 mmol/l a aproximadamente 250 mmol/l en las soluciones mezcladas
finales. El componente de glucosa puede estar comprendido en la
solución componente ácida carbonatada que comprende los electrolitos
secundarios. Sin embargo, también resulta posible, y a veces
preferente, proporcionar una tercera solución componente de glucosa
separada, separada de las soluciones componentes ácida y de
bicarbonato, que puede ser ventajosa en el sentido de que el pH de
la solución componente de glucosa puede fijarse al valor de pH ideal
para la esterilización por calor o por vapor. De esta manera, es
más preferente que una solución de glucosa tenga un pH de 3,2 \pm
0,1 si la formación de los productos de degradación de glucosa
(GDPs) durante la esterilización debe mantenerse a un mínimo.
Similarmente, es preferente, aunque no esencialmente a niveles
menores de pH, mantener la glucosa separada de los electrolitos
secundarios, en particular, Ca^{++}, durante los procedimientos
de esterilización por calor o por vapor.
Las soluciones contenedoras de bicarbonato
sódico ejemplares comprendidas en un compartimiento del conjunto
bolsa flexible con múltiples compartimientos comprenden de
aproximadamente 600 mmol/l a aproximadamente 800 mmol/l de
solución. Más preferentemente, la solución comprende una cantidad de
CO_{2} disuelto que lleva a la formación de ácido carbónico, u
otro ácido tal como ácido hidroclórico o ácido cítrico con el
propósito de reducir el pH de la solución de bicarbonato a un valor
de pH algo inferior a 8, preferentemente inferior a 7,4, de manera
que después de la esterilización por calor, durante la cual se
pierde una cantidad de CO_{2}, la solución de bicarbonato tiene
un pH que no excede un valor de aproximadamente 8 y está comprendido
preferentemente en el intervalo de 7,8 a 7,9. Esta solución
componente de bicarbonato, cuando se mezcla con la solución
componente ácida y opcionalmente una solución componente
contenedora de glucosa separada, debería proporcionar una solución
final para el uso como un líquido de diálisis o fluido de
sustitución que posee un pH de 7,2 a 7,4, es decir, en el intervalo
fisiológicamente
aceptable.
aceptable.
Además de disolver CO_{2} tanto en la solución
componente de bicarbonato como en la solución componente ácida, el
CO_{2} puede ser disuelto también en una solución componente de
glucosa preparada de manera separada que debe introducirse en un
compartimiento separado del conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos. Este CO_{2} disuelto puede contribuir también a
limitar la pérdida de CO_{2} de la solución componente de
bicarbonato sódico, de la misma manera que lo hace el CO_{2}
disuelto en la solución componente ácida.
Los conjuntos bolsa flexible con múltiples
compartimientos ejemplares se muestran en las figuras adjuntas:
La Figura 1 muestra un conjunto bolsa flexible
de dos compartimientos;
La Figura 2 muestra un conjunto bolsa flexible
con tres compartimientos; y
La Figura 3 muestra un conjunto bolsa flexible
con múltiples compartimientos envuelto de manera sellable con un
material de envoltorio sellable impermeable al gas.
Las figuras adjuntas incluyen también
representaciones gráficas en las que:
La Figura 4 muestra la relación, a modo de
ejemplo, de la influencia del pH sobre la presión parcial de
CO_{2} (pCO_{2}) en un bicarbonato sódico, que opcionalmente
incluye una cantidad de carbonato sódico y CO_{2} pero que en
ningún caso proporciona un "TCO_{2}" total = de
aproximadamente 700 mmol/l, siendo TCO_{2} [HCO_{3}^{-}] +
[CO_{3}^{-}] + [CO_{2}ac];
La Figura 5 muestra los valores de pCO_{2} de
varias soluciones de bicarbonato "TCO_{2}" (que opcionalmente
comprenden carbonato sódico y CO_{2}) influenciados por el pH de
la solución; y
La Figura 6 muestra la interrelación logarítmica
de las concentraciones de CO_{2} disuelto (CO_{2} ac),
HCO_{3}^{-} y CO_{3}^{-} para una solución TCO_{2} = 40
mmol/l influenciada por el pH. Esta figura refleja también el valor
pCO_{2} para esta solución TCO_{2} particular influenciada por
el pH.
En referencia a la Figura 1 de los dibujos, el
número de referencia 10 se refiere generalmente a un conjunto bolsa
flexible con dos compartimientos, siendo referido un compartimiento
con el número de referencia 12 y el otro con el número de
referencia 14. Uno de los compartimientos, es decir, cualquiera de
entre el compartimiento 12 o el compartimiento 14 puede contener un
primer volumen predeterminado de una solución acuosa de bicarbonato
sódico y el otro compartimiento 14 ó 12 puede contener un segundo
volumen predeterminado de una solución componente acuosa ácida. Los
compartimientos 12 y 14 están divididos por un precinto transversal
16. Un conducto de comunicación 18 está provisto entre el precinto
16 que tiene un extremo abierto 20 que se abre al interior del
compartimiento 12 y un extremo cerrado temporalmente 22 situado en
el compartimiento 14. El extremo cerrado temporalmente 22 está
cerrado por medio de un accesorio rompible 24 que, al romperse
manualmente abre el conducto de comunicación 18 para permitir que la
solución acuosa contenida en el compartimiento 12 sea introducida
al interior del compartimiento 14 y se mezcle de esta manera con la
solución acuosa contenida en el compartimiento 14. Los números de
referencia 26 y 28 se refieren a conductos de llenado para llenar
los compartimientos 12 y 14 con los volúmenes predeterminados de las
soluciones acuosas. El número de referencia 30 se refiere a un
conducto de salida para la conexión a una línea de fluido que lleva
al equipo de monitorización (no mostrado) de HD (o sustitución) o
un ciclador PD (no mostrado) para introducir o sustituir el fluido
PD en el interior de la cavidad peritoneal de un paciente que
recibe el
tratamiento.
tratamiento.
En la Figura 2, los números de referencia
iguales a los de la Figura 1 se emplean para hacer referencia a los
mismos aspectos estructurales de un conjunto bolsa flexible con tres
compartimientos 10. En la Figura 2, se proporcionan dos
compartimientos 12a y 12b para contener dos cantidades diferentes de
una solución componente acuosa ácida, por ejemplo 60 ml y 100 ml,
tal como se ha descrito en la descripción anterior. Los precintos
16a y 16b, los conductos de comunicación 20a y 20b, los conductos de
llenado 26a y 26b y 28 sirven para las mismas funciones descritas
en relación a la Figura 1. El número de referencia 32 se refiere a
un conducto de suministro de fármacos que tiene un tapón de
resellado 34 que permite la introducción de un componente fármaco al
interior del comparti-
miento 14.
miento 14.
La Figura 3 muestra el conjunto bolsa flexible
con dos compartimientos de la Figura 1 envuelto en el interior de
un envoltorio sellable impermeable al gas 36. El envoltorio sellable
se muestra en una condición evacuada, los números de referencia 38
se refieren a pliegues que se forman en el material envoltorio
sellable después de una evacuación. El conjunto bolsa flexible de
la Figura 2 puede ser envuelto de manera similar en el envoltorio
sellable 36.
Con referencia a las Figuras 4 y 5, pueden
observarse las interrelaciones entre las presiones parciales de
CO_{2} y el pH a varias concentraciones de carbonato sódico. Una
parte de la gráfica mostrada para una concentración de 700 mmol/l
de bicarbonato sódico en la Figura 4 se incluye en la Figura 5.
Ahora, con referencia a la Figura 6, se muestra
las interrelaciones logarítmicas de las concentraciones de
CO_{3}^{-}, HCO_{3} y CO_{2} (ac), es decir, CO_{2}
disuelto, a valores de pH entre 2 y 11. También se muestra la
interrelación logarítmica de la presión parcial de CO_{2} con
dichas interrelaciones logarítmicas de las concentraciones entre
dichos valores de pH. Cuando se tiene en cuenta que la presente
invención proporciona CO_{2} disuelto en la solución componente
ácida y que es preferente que el valor pCO_{2} para la solución
componente ácida se aproxime a la de la solución componente de
bicarbonato, puede observarse por ejemplo a partir de la Figura 5
que una concentración alta de solución componente de bicarbonato
(700 mmol/l) al valor de pH preferente de 7,8 a 8 exhibe un valor
pCO_{2} de entre aproximadamente 37,3 kPa y 24 kPa (280 mmHg y
180 mmHg), respectivamente. Por lo tanto, en este caso la solución
componente ácida que puede tener un pH de 2 a 4 debería ser tratada
más preferentemente con CO_{2} de manera que exhibiese un valor
pCO_{2} comprendido en este intervalo. Similarmente, si la
solución componente de bicarbonato es por ejemplo de 40 mmol/l y el
pH de esta solución está una vez más en el intervalo de pH
preferente de 7,8 a 8, la solución componente de bicarbonato
exhibiría un valor pCO_{2} de entre aproximadamente 2,4 kPa y 1,47
kPa (18 mmHg
y 11 mmHg).
y 11 mmHg).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US P5211643 A [0004] [0005]
\bullet US 0020486 W [0004]
\bullet WO 0117534 A1 [0004]
\bullet SE 9802146 W [0039]
Claims (9)
1. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) que incluye un primer volumen predeterminado de
una solución componente acuosa de bicarbonato sódico contenida en
al menos uno de los múltiples compartimientos (12, 14) y un segundo
volumen predeterminado de una solución componente acuosa ácida
contenido en al menos otro de los múltiples compartimientos (14,
12, 12a, 12b), estando destinadas las soluciones componentes a ser
mezcladas entre sí para obtener un fluido de sustitución,
hemodiálisis o diálisis peritoneal, caracterizado porque la
solución componente acuosa ácida comprende una cantidad de dióxido
de carbono disuelto en el que la cantidad de dióxido de carbono
disuelto en la solución componente acuosa ácida es tal que el valor
de presión parcial del dióxido de carbono exhibido por dicha
solución componente acuosa ácida coincide sustancialmente con el
valor de presión parcial del dióxido de carbono exhibido por dicha
solución componente acuosa de bicarbonato sódico.
2. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según la reivindicación 1, en el que la
concentración de dióxido de carbono disuelto en la solución
componente acuosa ácida es de 0,5 mmol/l a 30 mmol/l.
3. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según la reivindicación 2, en el que la
concentración de dióxido de carbono disuelto es de 5 mmol/l a 15
mmol/l.
4. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según la reivindicación 1, en el que dicho
segundo volumen predeterminado de la solución componente acuosa
ácida está destinada a ser mezclada con dicho primer volumen
predeterminado de la solución componente de bicarbonato en la
preparación de un fluido de sustitución o hemodiálisis y en el que
la formulación de dicha solución componente acuosa ácida comprende
los siguientes electrolitos, glucosa, ácido y dióxido de carbono
disuelto en los límites o en el intervalo de concentraciones,
valores de pH y pCO_{2}, indicados a continuación:
5. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según la reivindicación 4, en el que la
concentración de dióxido de carbono disuelto es de 5 mmol/l a 15
mmol/l.
6. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según la reivindicación 1, en el que dicho
segundo volumen predeterminado de la solución componente acuosa
ácida está destinada a ser mezclada con dicho primer volumen
predeterminado de la solución componente de bicarbonato en la
preparación de un fluido de diálisis peritoneal y en el que la
formulación de dicha solución componente acuosa ácida comprende los
siguientes electrolitos, glucosa, ácido y dióxido de carbono
disuelto en los límites o en el intervalo de concentraciones,
valores de pH y pCO_{2}, indicados a continuación:
7. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según la reivindicación 6, en el que la
concentración de dióxido de carbono disuelto es de 5 mmol/l a 15
mmol/l.
8. Conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, envuelto en un envoltorio sellable de material plástico
flexible impermeable al gas.
9. Procedimiento para preparar una solución
componente acuosa ácida que debe ser contenida en al menos un
compartimiento de un conjunto bolsa flexible con múltiples
compartimientos (10) según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende las etapas de determinar el valor de
presión parcial del dióxido de carbono exhibido por una solución
componente acuosa de bicarbonato, preparar la solución componente
acuosa ácida e introducir el dióxido de carbono al interior de la
solución componente acuosa ácida para obtener una solución
componente acuosa ácida que exhibe un valor de presión parcial del
dióxido de carbono que coincide sustancialmente con dicho valor de
presión parcial del dióxido de carbono determinado para dicha
solución componente acuosa de bicarbonato.
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