TWI269659B - Peritoneal dialysis, hemodialysis and replacement fluids - Google Patents

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1269659 C1) 玖、發明說明 · 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關腹膜透析、血液透析或替代流體。更特 別者’本發明係有關成分二或更多份成分溶液打算要在使 用之即ί爹合所用的透析或替代流體。諸成分溶液的摻合物 即提供最後透析或替代流體。 【先前技術】 Φ 於相較於乙酸鹽和乳酸鹽而言，碳酸氫鹽，一般爲碳. 酸氫鈉，成爲較佳的緩衝劑且確實爲天然緩衝劑之下，透 析和替代流體較佳者要包括碳酸氫鹽。包括碳酸氫鹽的透 析和替代流體通常需要以至少兩種分開的成分溶液之形式 提出，其中一種基本上只包括碳酸氫鹽成分而另一者包括 所謂的微量電解質包括Ca + +、Mg + +和Κ +陽離子.，和Na + 。於某些情況中，除了由NaHC03所提供者之外，可方便 地與碳酸氫鹽成分一起提供。 ® 將碳酸氫鹽成分與可包括Ca + +和Mg + +陽離子的其他 成分相分開之需要在於因爲此等陽離子，特別是Ca + +的 需求量不能在沒有Ca + +和Mg + +碳酸鹽的沈薇下與碳酸氫 鹽一起貯存任何明顯時期之故。不過，若在使用之前不久 將碳酸氫鹽成分溶液和Ca + + /Mg + +成分溶液混合並使用該 混合物作爲透析或替代流體，則在該混合物足以供預期目 的使用的時間內不會發生沈澱。 碳酸氫鹽溶液，亦即於此情況中的碳酸氫鹽成分溶液 -6 - (2) 1269659 ，所碰到的問題之一爲此等溶液傾向於失去C02並形成碳 酸鹽，因而導致pH的增高。有許多建議，例如在USP 5一113643中提出者，若要在碳酸氫鹽溶液與含Ca + +溶液 進行混合時避免碳酸鈣晶種的形成，則重要者爲碳酸氫鹽 溶液的pH値須低於7.6，此轉而進一步鼓勵CaC03沈澱 。另一方面，有另外的建議，如由 PCT/US00/20486 (WO 0 1/17 534 A1)所提出者，低於7.6的低pH値不具關鍵性 而事實上指出8.6到10的pH値才是碳酸氫鹽溶液的可接 受pH範圍。於此PCT公報中，還指出可以省略對於限制 C 〇2從碳酸氫鹽溶液滲移或逸掉所用的氣體不透性包裝之 需要。換言之，在讓C 0 2從碳酸氫鹽溶液逸散及伴隨的 pH增到8.6至高達甚至1〇之値上未看出有傷害之處，因 而推測可用較高C03…離子溫度。 本發明關係於上面討論的兩種作法之有利替代。例如 ，於USP 5，21 1，643的情況中，對於在低於7.6的pH 下處理碳酸氫鹽溶液的需求對於其中所述發明具有關鍵性 。不過，具有超過7 · 6，例如7.8到甚至於高達8.8的pH 値之包括碳酸氫鈉溶液的產品，在與含Ca + +溶液混合物 却展不出沒有來自碳酸15沈源之困難，但其限制條件的該 混合物須在該等成分溶液已混合時算起一般合理時間之內 ’例如24小時之內即用於彼等的預期目的。另一方面， 已知者’裝在撓性塑膠材料袋內的含碳酸氫鹽溶液傾向於 失去C Ο2且由是使該溶液的p Η値達到更高的p Η値。更 特別者’重要者爲鹼性碳酸氫鹽溶液與常爲酸溶液且當包 (3) 1269659 括Ca + +和Mg + +兩種陽離子的含Ca + + -溶液之最後混合物要 在約7.2到7.3的生理可接受之PH範圍內。因此之故， 重要者爲要對從碳酸氫鹽溶液滲移出的C 0 2含量獲得恰當 的控制。一種獲得某種控制的方式爲使用氣體不透性包裝 材料包封該等分別裝著碳酸氫鹽溶液和酸溶液的合意混合 物所含成分之撓性塑膠袋。使用此種程序的一須實際困難 爲該包封材料也是呈撓性袋的形式，通常要抽掉空氣使得 該包封材料著落於裝著碳酸氫鹽溶液和其他溶液的塑膠材 料之表面上。這種抽空程序不可避免地會導致包封材料中 皺褶而形成口袋使C 02氣體從碳酸氫鹽溶液穿透塑膠材料 容器逸散到其內。由於包封材料所佔體積必定大於裝有碳 酸氫鹽溶液和其他溶液的撓性袋容器所佔體積，因此在包 封材料內總會有一體積可接受從碳酸鹽溶液逸出的C 02氣 體0 二氧化碳從碳酸氫鈉成分溶液的逸散可以利用包封撓 性袋組合體的氣體不透性包封膜材料予以限制。具有氣體 不透特性的包封膜材料包括聚丙烯-聚乙烯醇共聚物，不 過’此共聚物需要在經塡充的撓性袋組合體接受滅菌處理 後仍保持住其氣體不透特性下以彼等的包封作用來使用。 製造多室型撓性袋組合體所用的膜材料可爲ρ V C或 非-Ρ V c類型者。不過現時可以取用到的此等材料都不變 地會使二氧化碳有變異程度的穿透性。此種從碳酸氫鈉成 分溶液的二氧化碳穿透會導致碳酸鈉含量的增加因而增高 ρ Η水平。再者，二氧化碳的逸失會導致碳酸氫鈉成分溶 -8 - (4) 1269659 液與酸成分溶液的最後摻合組成物中碳酸氫根離子的合意 含量或可利用率之降低。因此二氧化碳的逸散要避免或儘 可能予以最佳地控制。 本發明更特別有關於達到對於可能從含碳酸氫根的溶 液逸散到包著含碳酸氫根溶液和其他溶液的氣體不透性包 封材料內的C 〇2氣體量之改良控制與限制。對於可能或已 從含碳酸氫鹽溶液逸散的C 02氣體量之改良控制與限制也 可能提供消除對包封材料的需要之機會。另一相關的考慮 爲對於要混合在一起以得到最後脫膜透析、血液透析和替 代流體所用各不同溶液所具C 〇2分壓之彼此相互影響。本 發明因而包括對於含碳酸氫鹽溶液與要與含碳酸氫鹽溶液 混合的其他溶液所具C02分壓之評估。 發明內容 本發明提出一種多室型撓性袋組合體，其包括一裝在 該多室中至少一室內的第一預定體積之碳酸氫鈉成分水溶 液與一裝在該多室中至少另一室內的第二預定體積之酸成 分水溶液，其特徵在於該酸成分水溶液包括一量的溶解二 氧化碳。 在酸成分水溶液中包括一量的二氧化碳所具特別優點 包括下述事實：首先在此酸成分水溶液中有一量的二氧化 fik可用’使得在碳酸氫鹽成分溶液與該酸成分溶液混合之 後’該碳酸氫鹽溶液係暴露於含co2_溶液而非不含_c〇2 溶液的環境中，及第二，從酸成分溶液滲移過包裝材料進 -9- (5) 1269659 入氣體不透性包封撓性袋中的此等二氧化碳之量會被可從 該碳酸氫鹽成分溶液滲移進入該包封撓性袋內的對應二氧 化碳量所限制。另一方面，不包括氣體不透性包封撓性袋 的本發明多室撓性袋組合體的具體實例也可共有本發明特 性，其中此等具體實例可類似地避免掉在該碳酸氫鹽溶液 與該酸成分溶液混合時變成暴露於無C 0 2 -環境之現象。 在酸成分水溶液中的溶解二氧化碳量可爲在將C 0 2氣 體泡通分布到裝有該酸成分溶液的槽底之中後溶解在該酸 成分溶液中的量。較佳者，於此程序中，該酸成分溶液係 保持在約2 5 °c溫度的大氣條件下。 溶解在該酸成分水溶液中的二氧化碳量最佳者爲該量 可以導致該酸成分水溶液中的C 0 2分壓値（p C 0 2 )近似 於或等於在碳酸氫鹽成分溶液中的p C 02値。如此，例如 ，若碳酸氫鹽溶液的總co2、hco3…和co3··含量（後文 表爲TC02 )爲約7Ό0毫莫升/升且該碳酸氫鹽成分溶液係 以7.8到8.0的較佳pH範圍提供，則此溶液的，P C 02値在 約 20_25 °C溫度和約 760mmHg壓力下爲約 220和 290mmHg之間。此意味著在酸成分水溶液中最佳者須溶 解約8毫莫耳/升到約1 1毫莫耳/升的c〇2。下面要提出更 詳細的解說，其中要參看顯示出在pC02、pH、log[C02aq] 、：log[HC〇r]和log[C03…]之間的關係之範例圖解描述。 根據本發明，進一步定出，對於經由將碳酸氫鹽成分 溶液與酸成分溶液混合所製備成的血液透析與替代溶液而 言，爲了達到30到4〇毫莫耳/升，較佳者36毫莫耳/升 -10- (6) 1269659 的合意hco3·濃度且同時也達到碳酸氫鹽成分溶液和酸成 分溶液的PC02値之較佳實質匹配，該碳酸氫鹽成分溶液 的pH値應該較佳地經由添加單獨NaHC03以外的鹼性作 用物質予以增高。該鹼性作用物質最佳者爲Na2C03，因 爲C03…爲包括在上述總、、TC02〃內的諸陰離子參與者之 〜之故。不過，該鹼性作用物質也可爲例如NaOH，及/或 少量KOH以置換可能需要的，通常是在酸成分溶液取得 之此等K +量。於此方式中，可以在含碳酸氫鹽溶液中建 立特定的經預定之pC02値，該値可依照可用的撓性袋材 料及要與碳酸氫鹽成分溶液混合的酸成分溶液或其他溶液 所具本質而選擇。 如從下面進一步揭示可更明白者，經由與鹼性碳酸氫 鹽溶液混合所引起的酸成分溶液所具pH値之增加會導致 溶解C02轉化成碳酸或者IT和HC03·離子，該H +或質子 即可用來將C03…離子轉化成HC03·離子或降低混合成分 溶液的pH値。HC03·離子含量的任何此種增加當然需要 在確保最後混合成分溶液中有正確和合宜的H C Ο 3 -離子濃 度之程序中予以考慮到。 本發明用以製備血液透析流體（和替代流體）（HD )及腹膜透析（PD )流體之酸成分溶液配方爲下面所示 者· (7) 1269659 HD PD 鈉 0-4000 0-400 毫莫耳/升 鉀 o-iooo 0-5 毫莫耳/升 鈣 0-50 0-17.5 毫莫耳/升 鎂 0-3 0 0-7.5 毫莫耳/升 氯離子 0-5500 0-500 毫莫耳/升 葡萄糖 0-2000 0-3000 毫莫耳/升 酸 0-100 0-100 毫莫耳/升 溶解c 0 2 0.5-30 0.5-30 毫莫耳/升 pH 2-5 2-5 P C 〇 2 10-675 10-760 mmHg 水 車父佳者’在上述諸溶液中的溶解C 02之量爲在5到 1 5笔旲耳/升的範圍內以導致pc〇2値在ph2到4.3時落 在11〇到3 50mmHg的範圍內。 可在用於酸成分溶液中的範例酸包括鹽酸、乙酸、乳 酸和當然，經由溶解在水性介質內的C 02於溶液pH値增 加時所形成的碳酸。較佳者在該酸成分溶液中的酸（排除 碳酸）之量於稀形式時爲1 - 1 0毫莫耳/升且於濃縮形式 時爲4〇 - 100毫莫耳/升。酸成分溶液配方可更包括添加 物質例如檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽或丁二酸鹽 ，彼等可以呈酸形式或其鹽形式。 -12- (8) 1269659 實施例 本發明製備HD流體所用的酸成分溶液配方之更特定 例子爲下面所列者〃 實施例1 (稀釋形式HD ) 氯化鈣·2Η20 0.271克（1.84毫莫耳/升） 氯化鈉 乳酸 氯化鎂.6Η20 溶解C Ο 2

6.4 5 0克（1 10毫莫耳/升） 0.284克（3.16毫莫耳/升） 0. 108克（0.53毫莫耳/升） 5-30毫莫耳/升 pH 3.1 p C 0 2 150-750 mmHg 水到定體積 1 000毫升

實施例2 (濃縮形式HD，包括葡萄糖） 氯化鈣.2H20 氯化鎂.6H20 無水葡萄糖 乳酸 溶解C Ο 2 pH pC02 水到定體積 5· 145克（34.8毫莫耳/升） 2.03 3克（10毫莫耳/升） 22.00克（22毫莫耳/升） 5.40克（60毫莫耳/升） 5-30毫莫耳/升 2.3 1 5 0 - 7 5 0 mmHg 1 000毫升 -13- (9) 1269659 較佳者’如上文中已提及者，在上述溶液中的溶解 C〇2量係在5-15毫莫耳/升的範圍之內導致在110-350 mmHg範圍內的pC02値。 適合用以製備PD流體所用的本發明酸成分溶液配方 之一更特定例子爲下面所列者：

實施例3 ( PD形式） 氯化鈉 氯化鈣.2H20 氯化鎂.6H20 無水蔔萄糖 酸（HC1 ) 溶解C 0 2 pH pC02 水到定體積 5·30 克 4.77 克 1 .62 克 5 00克 91毫莫耳/升） 32.2毫莫耳/升） 8·〇毫莫耳/升） 2 7 8 0毫莫耳/升） 0.2-0.4毫莫耳/升 5-30毫莫耳/升 3.2 1 1 0-6 7 5 mmHg 1 000毫升

如上文提及者，由酸成分水溶液所展現的C 0 2分壓最 佳者要實質匹配碳酸氫鹽成分水溶液之値。本發明因而也 提及一種製備酸成分水溶液的方法，該溶液可具上述之特 別配方，該方法包括下述諸步驟：測定碳酸氫鹽成分水溶 液所展現的二氧化碳分壓値，製備酸成分水溶液，及將二 氧化碳導到所製酸成分水溶液以得到展現出的二氧化碳分 -14- (10) 1269659 壓値實質匹配對該碳酸氫鹽成分水溶液所測定的該二氧化 碳分壓値之酸成分水溶液。如此，溶解二氧化碳提供質子 源以在該碳酸氫鹽成分溶液與酸成分水溶液摻合酸降低 p Η値。碳酸氫鈉成分溶液可高達約9 · 5，不過在與酸成分 溶液進彳了混合時較佳者爲低於約8 · 5。酸成分溶液的ρ Η 値可在約1 . 5與5之間，不過於包括葡萄糖的酸成分溶液 之組成中，於滅菌時，其pH最佳者應在約3.0與3.4，較 佳者約3.2。 _ 在酸成分溶液中包括二氧化碳的另一項主要優點在於 碳酸的弱酸性質（於增高pH時經由溶解二氧化碳形成者 )可促成在酸成分溶液內提供相較於只用相當強的酸，例 如乳酸或鹽酸而言較高的pH値，作爲經由轉化成碳酸氫 根而壓抑碳酸根含量的質子來源及在碳酸氣鈉成分溶液與 酸成分溶液混合時用以降低碳酸氫鈉成分溶液之p Η値。 於酸成分溶液也包括某些量的葡萄糖的情況中，如上文述 及者，在酸成分溶液中包括入二氧化碳具有特別優點，因 · 爲不僅在高pH，而且也在pH太低（低於約3.2 )時，於 壓熱處理或其他滅菌過程中會形成葡萄糖降解產物之故。 溶解在酸成分溶液中的二氧化碳可提供降低混合溶液所具 pH値所需的一比例質子之利用，同時有助於避免含葡萄 糖酸成分溶液在滅菌過程中不可接受的低pH値。 碳酸氫鈉成分溶液，以類似於酸成分溶液的方式，也 可視情況地包括溶解二氧化碳。範例碳酸氫鈉成分溶液包 括約10毫莫耳/升到1 100毫莫耳/升的碳酸氫鈉。 -15- (11) 1269659 如此’例如，一種適合用爲腎加護替代流體的碳酸氫 鈉成分溶液可包括58.8克/升或700毫莫耳/升的碳酸氫鈉 。此類型的溶液可於起始時包括在一槽內並將二氧化碳泡 通及分布到槽底之內使得該溶液變成基本上飽和著二氧化 碳。於導入二氧化碳的時間過程中溶液的溫度在當時大氣 壓下較佳者爲約2 5 °C，如在酸成分溶液的情況中一般。 若碳酸氫鹽濃度降低時，碳酸氫鹽溶液的pH可降低到約 7.3或甚至低到6.0之pH値，如從下文參照附圖的說明中 可明白者。 一第一預定體積的碳酸氫鹽成分溶液經導到該多室型 撓性袋組合體的諸室之內且將第二預定體積的其他成分溶 液導到其他分隔室內，然後對經塡充的組合體施以加熱滅 菌，較佳者在約120°C下蒸汽滅菌。使C02氣體從碳酸氫 鹽成分溶液逸散出使得此溶液的pH値有利地達到至少 6.8之値。不過，較佳者，爲了穩定性和貯存理由，要使 碳酸氫鹽成分溶液的pH升到約7.8到8.0之間的値，因 爲在增高pH値下，碳酸氫鹽成分溶液中的pC02値會比 在較低p Η値下的値明顯較爲低之故。如此，C Ο 2滲移過 包裝材料壁的傾向爲之減低且碳酸氫鹽溶液的穩定性會實 質地增加。 適用於製備HD流體的碳酸氫鈉成分溶液之範例配方 ，在蒸汽滅菌後，爲下面所列者： -16- (12) 1269659 實施例4 (濃縮形式HD ) 58.8克（700毫莫耳/升） 1 000毫升 2.0 3 3克（10毫莫耳/升） 1 1毫莫耳/升 30毫莫耳/升 7.8 7.4 3 0 0 mmHg 7 6 0 mmHg__

碳酸氫鈉 水到定體積 氯化鎂.6H20 最低C 0 2濃度 最高C 0 2濃度 pH (於最低C02濃度下） pH (添加C02下） pC02 (於最低C02濃度下） pC02 (於最高C02濃度下） 實施例5 (稀釋形式HD，包括K+ ) 氯化鈉 碳酸氫鈉 氯化鉀 水到定體積 最低C02濃度 最高co2濃度（添加co2) pH (於最低C02濃度下） pH (添加C02下） pC〇2 (於最低C〇2濃度下） pco2 (於最高C〇2濃度下） 6_4 5 0克（1 10毫莫耳/升） 3.090克（36.8毫莫耳/升） 0.157克或0.3 14克（2毫 莫耳/升或4毫莫耳/升） I 0 0 0毫升 〇 . 5毫莫耳/升 33毫莫耳/升 7.9 6.2 II mmHg 7 6 0 mmHg_

- 17- (13)1269659 實施例6 (濃縮形式HD ) 碳酸氫鈉 42克（500毫莫耳/升） 碳酸鈉 44克（415毫莫耳/升） 水到定體積 1 000毫升 C02濃度 0.28毫莫耳/升 pH 9.3 pC〇2 llmmHg 製備P D流體所用的碳酸氫鈉成分溶液之一範例配方 爲下面所列者：

實施例7 ( PD形式） 氯化鈉 碳酸氫鈉 乳酸鈉 C02濃度 7.77克（134毫莫耳/升） 0.8 8 2克（10.5毫莫耳/升） 3.54克（3 1 .6毫莫耳/升） 4毫莫耳/升

水到定體積 1000毫升

pH 6.5 pC02 9 0 mmHg 一第一預定體積的上面實施例4碳酸氫鈉成分濃縮形 式彳谷液要關聯’亦即混合，到一第二預定體積的上面實施 例1酸成分稀釋形式溶液而得最後HD (或替代）流體。 最後HD流體的總單位體積方便上係經選定爲5升。如此 -18- (14) 1269659 ，將0.2 5升的第一預定體積的該碳酸氫鈉溶液摻合到 4.7 5升第二預定體積的該第〜配方之酸成分溶液而得5升 具有下列組成的最化HD或替代流體： 鈣 1.75 毫莫耳/升 鎂 0.5 毫莫耳/升 鈉 140 毫莫耳/升 氯離子 109 毫莫耳/升 乳酸根 3.0 毫莫耳/升 碳酸氫根 32.0 毫莫耳/升 pH 7.0-7.4 如此，於上面的具體實例中，係將0.25升的碳酸氫 鈉成分濃縮形式溶液裝在多室型撓性袋組合體的一室內並 將4.7 5升酸成分稀釋形式溶液裝在該多室中的另一室。 類似且相異地，將第一預定體積的上述實施例5碳酸 氫鈉成分稀釋形式溶液（包括鉀）關聯於，亦即摻合到， 一第二預定體積的上面實施例2酸成分濃縮形式溶液而得 最後HD (或替代）流體。最後HD流體的總單位體積同 樣方便地選擇爲5升，於此情況中，係將4.7 5升的該碳 酸氫鈉成分稀釋形式溶液與0.25升的該酸成分濃縮形式 溶液（包括葡萄糖）混合而得具有下列組成的最後HD流 體： -19- (15) 1269659 鈣 1.75 毫 莫 耳 /升 鎂 0.5 毫 莫 耳 /升 鈉 140 毫 莫 耳 /升 氯 離 子 109 毫 莫 耳 /升 乳 酸 根 3.0 毫 莫 耳 /升 碳 酸 氫 根 32,0 毫 莫 耳 /升 葡 萄 糖 6.1 毫 莫 耳 /升 鉀 2或 4 毫 莫 耳 /升 pH 7.0- 7.4 如 此， ，於 上述 具 體實 例 中 ，係 將 0.25 升 的 酸 成 分 溶 液 裝 在 該多室 型撓 性 袋組 合 體 的一 室 內而將 4.75 升 的 該 碳 酸 氫 鈉成分 溶液 裝 在該 多 室 的另 一 室內。 將 第- -預 定體 積 的 f上 述 實 施例 7 PD碳 酸 氫 鈉 成 分 溶 液 關 聯 於， 1亦 即摻 合 到， —— 第 二預 定 體積的 上 面 實 施 例 3 P D酸成分 溶液而得最〗 後PD 流 體。 於 PD流 體 的 情 況 中 最 後 總 單位體 積通 常 係 :經 選 擇 爲約 2 升，例 如 ’ ? 如 例 如 我 們早期的專利申請PCT/SE98/02 1 46中所述者，該第二預 定體積的該PD酸成分溶液可爲60毫升或100毫升或160 毫升（100毫升加60毫升）該PD酸成分溶液，與1900 毫升第一預定體積的該PD碳酸氫鈉成分溶液摻合，該等 第二預定體積的選擇提供獲得三種不同類型的PD溶液之 機會： -20 - (16) 1269659 60毫升 1 00毫升 1 6 0毫升 鎂 0.25 0.40 0.6 2 mM 鈣 1.0 1.6 2.5 mM 鈉 13 1.8 13 1.0 129.9 mM 氯離子 92.5 94 96.2 mM 碳酸氫根 10.2 10.0 9.7 mM 乳酸根 30.6 30.0 29.2 mM pH 7.3 7.3 7.3 如此，將1 900毫升第一預定體積的PD碳酸氫鈉成 分溶液裝在該多室型撓性袋組合體所含多室的一室內，而 將兩種分開的第二預定體積之該PD酸成分溶液裝在兩個 分開的其他室內。 本發明製備一種多室型撓性袋組合體之方法，其包括 一裝在該多室中至少一室內的一量之碳酸氫鈉成分水溶液 與一裝在該多室中至少另一室內的酸成分水溶液，該方法 包括下列諸步驟：提供一多室型撓性袋組合體，各室尺寸 係經設計成用以接受一預定體積的成分溶液，製備該碳酸 氫鈉成分水溶液和該酸成分水溶液，將一量的二氧化碳溶 解在至少該酸成分水溶液，將該製備好的該碳酸氫鈉成分 水溶液導到該多室型撓性袋組合體所含多室中的一室之內 ’將該含二氧化碳的酸成分水溶液導到該多室型撓性袋組 合體所含多室中的另一室之內，及對該經塡充好的多室型 撓性袋組合體施以滅菌程序。通常採用的滅菌程序爲在 -21 - (17) 1269659 1 2 〇 °c ，壓力下的蒸汽滅菌，不過也可以採用其他程序， 例如熱滅菌或r -射線滅菌，決定於例如下列因素：成分 溶液的本質和撓性袋組合體的材料。 在滅菌程序，例如熱或蒸汽滅菌程序之後，通常使塡 充好的多室型組合體冷卻到室溫，例如約2 〇 °C。該塡充 好的多室型組合體可，在滅菌程序之前或之後，依照需要 或材料的可取得性，使用氣體不透性塑膠材料膜或鋁封裝 物予以包封用以將可能從碳酸氫鈉成分溶液和酸成分溶液 滲移越過撓性袋組合體壁的此等量之二氧化碳氣體持留在 該包封之內。 如已經提及者，除了將二氧化碳溶解於酸成分水溶液 內之外，較佳者，根據本發明方法’，也可以將二氧化碳溶 解於製備好的碳酸氫鈉溶液之內。於此方式，可以經由將 二氧化碳溶解於碳酸氫鈉水溶液介質之內所形成的碳酸所 具弱酸效應而降低碳酸氫鈉溶液之pH値。 有關製造多室撓性袋組合體所用的膜材料，要特別提 及者爲某些PVC材料可能不適合裝盛pH超過約6.5的溶 液。因此，在有擬及使用碳酸鈉溶液作爲諸成分溶液之一 的情況，如本發明中者，必須採用經特別調整以耐受較高 pH値之PVC。此等pVC材料的範例爲可在註冊商標、、 Alka〃下得自荷蘭的Drake者。據了解，此種pvc材料 包括不同於傳統P V C材料所用者之增塑劑或潤滑劑含量 〇 本發明h析或替代流體可包括_'量的葡萄糖，例如在 •22- (18) 1269659 最後混合溶液中爲0毫莫耳/升到約2 5 〇毫莫耳/升。葡萄 糖成分可包括在含微量電解質的碳酸化酸成分溶液之內。 不過’其也可以且有時候爲較佳者，提供一第三分開的葡 萄糖成分溶液’其係與碳酸氫鹽成分溶液和酸成分溶液分 開，且有利者爲將葡萄糖成分溶液的pH値調定成可供加 熱或蒸汽滅菌用之理想pH値。因此，最佳者，若要將滅 菌中的葡萄糖降解產物（GDP’s )之形成保持在最低，則 葡萄糖溶液的pH値要爲3.2± 0 . 1。類似地，雖則不需處 於更低的pH水平，不過較佳者要在加熱或蒸汽滅菌過程 中將葡萄糖與微量電解質，特別是Ca + +，分開。 包括在多室型撓性袋組合體內的範例含碳酸氫鈉溶液 包括約600 ‘毫莫耳/升到800毫莫耳/升溶液。該溶液最佳 者係包括一量的溶解C02以導致碳酸的形成，或包括另一 種酸例如鹽酸或檸檬酸，用以降低碳酸氫鹽溶液的pH値 到略低於8的p Η値，較佳者低於7.4，使得在熱滅菌（ 於其中會失去一量的C02)之後，該碳酸氫鹽溶液的ρΗ 不會超過約8且較佳者係在7.8到7.9的範圍內。此種碳 酸氫鹽成分溶液在與酸成分溶液和視需要一分開的含葡萄 糖成分溶液混合之後，應該提供一有7.2到7.4的pH値 ，亦即在生理可接受範圍內的pH之最後溶液供透析流體 或替代流體所用。 除了將C 02溶解在碳酸氫鹽成分溶液和酸成分溶液兩 者內之外，也可以將C02溶解在分開製備要塡充到該多室 型撓性袋組合體所含一分開的室內之葡萄糖成分溶液。此 -23- (20) 1269659 16 橫向對件 18 溝通管道 20 開放端 22 暫時封閉端 2 4 易碎的栓 26 塡充管道 28 塡充管道 30 輸出管道 12a 室 12b 室 16a 封件 16b 封件 18a 溝通管道 18b 溝通管道 26a 塡充管道 26b 塡充管道 32 藥物投遞管道 3 4 再一封栓 36 不透氣性包封膜 38 皺褶 圖式詳細說明 參看附圖的圖1，指示數字1 〇槪指二室型撓性袋組 合體，一室爲指示數字12所指而另一室爲指示數字14所 -25- (21) 1269659 指。諸室中之一，亦即室12或室14，可裝有一第一預定 體積的碳酸氫鹽水溶液且另一室14或12可裝有一第二預 定體積的酸成分水溶液。室1 2與1 4係以橫向封件1 6隔 開。在該件16(具有開向室12內的開放端20)與座落於 室1 4內的暫時封閉端22之開有一溝通管道1 8。該暫時 封閉端22係利用易碎的栓24予以封閉，該栓24於用手 打破時會打開溝通管道1 8以使裝在室1 2內的水溶液導到 室1 4之內因而與室1 4中所裝的水溶液混合。指示數字 26和28指的是塡充管道，用以用預定體積的水溶液塡充 室1 2和1 4。指示數字3 0指的是輸出管道用以連接到流 體管線’該管線係導到HD (或替代）監測設備（未顯示 出）或到P D循環器（沒有示出）以將替代p d流體導到 接受治療的患者之腹腔內。 於圖2中，採用與圖1中相同的指示數字來指示三室 型撓性袋組合體1 〇的相同結構方面。於圖2中，裝有二 個室1 2 a和1 2 b以裝盛二不同量的酸成分水溶液，例如 60毫升和100毫升，如上面揭示內容所述者。封件i6a 和16b’溝通管道20a和20b，塡充管道26a和26b與28 都具有對圖1相關說明所述相同功能。指示數字3 2指的 是一藥物投遞管道’載有一再一封栓34，可讓藥物成分 導引到室14之內。 圖3顯示出圖1二室型撓性袋組合體包封在不透氣性 包封膜36內之情形。該包封膜係顯示成抽氣狀況，指示 數字3 8指的是在抽氣後於包封材料內形成的皺褶。圖2 -26- 1269659 (22) 撓性袋組合體也可以類似地包封在包封膜3 6之內。 參看圖4和5，可以看出在不同的碳酸鈉濃度下，在 C〇2分壓與pH之間的相互關係。在圖4中示出的於7〇0 毫莫耳/升碳酸氫鈉濃度下之一部份圖解也包括在圖5中 〇 至此，請參看圖6，其中顯示出在2與（1之間的pH 値下，C03—、HC03-，和C02 ( aq)，亦即溶解C02等諸 濃度的對數相互關係。此外也顯示出在該等pH値之間， C〇2分壓對數交互關係對該等濃度的對數交互關係之關係 。要記住的是本發明係在酸成分溶液中提供溶解C〇2，且 較佳者該酸成分溶液的PC02値近似於該碳酸氫鹽成分溶 液所具値，例如從圖5可看出高濃度碳酸氫鹽成分溶液（ 7 00毫莫耳/升）在7.8到8的較佳pH値下展現出在約 280與180mmHg之間的PC02値。因此，於此情況中，可 能在pH2到4下的酸成分溶液應最佳地以C02處理以使 其也展現出在此範圍內或近似此範圍之？(：02値。類似地 ，若碳酸氫鹽成分溶液爲例如40毫莫耳/升且此溶液的 pH再度地爲在7 · 8到8的較佳pH範圍內，則該碳酸氫鹽 成分溶液會展現出在約18到llmmHg之間的pC02値。 -27-

Claims (1)

1. (1) 1269659 检、申請專利範圍 1 · 一種多室型撓性袋組合體，其包括一裝在該多 麥少一室內的第一預定體積之碳酸氫鈉成分水溶液與 在_多室中至少另一室內的第二預定體積之酸成分水 ，該等成分溶液係打算混合在一起以得到腹膜透析， 透析或替代流體，其特徵在於該酸成分水溶液包括一 的溶解一氧化碳。 2·根據申請專利範圍第1項之多室型撓性袋組合 其中該溶解在該酸成分水溶液中的二氧化碳之濃度赁 到30毫莫耳/升。 3 ·根據申請專利範圍第2項之多室型撓性袋組合 其中該溶解二氧化碳之濃度爲5到1 5毫莫耳/升。 4.根據申請專利範圍第1項之多室型撓性袋組合 其中該酸成分水溶液所展現的二氧化碳分壓値實質地 該碳酸氫鈉成分水溶液所展現出的二氧化碳分壓値。 5 .根據申請專利範圍第1項之多室型撓性袋組合 其中該弟一'預疋體積之δ亥酸成分水溶液係打算混合該 預定體積之碳酸氫鹽成分溶液以製備腹膜透析或替代 ’且其中§亥酸成分水丨谷液的g周合物包括在下面所示濃 ρ Η和p C 0 2値的限値或範圍內的下列電解質，葡萄糖 和溶解二氧化碳： 鈉 0-4000 毫莫耳/升 鉀 0- 1 000 毫莫耳/升 室中 一裝 溶液 血液 數量 體， 0.5 體， 體， 匹配 體， 第一 流體 度、 ，酸 -28- (2) (2)1269659 鈣 0-50 毫莫耳/升 鎂 0-30 毫莫耳/升 氯離子 0-5500 毫莫耳/升 葡萄糖 0-2000 毫莫耳/升 酸 0-100 毫莫耳/升 溶解C〇2 0.5-30 毫莫耳/升 pH 2-5 pCOi 10-675 m m H g 6. 根據申請專利範圍第5項之多室型撓性袋組合體， 其中該溶解二氧化碳之濃度爲5到1 5毫莫耳/升。 7. 根據申請專利範圍第1項之多室型撓性袋組合體， 其中該第二預定體積之該酸成分水溶液係打算混合該第一 預定體積之碳酸氫鹽成分溶液以製備腹膜透析流體，且其 中該酸成分水溶液的配方包括在下面所示濃度、pH和 pC〇2値的限値或範圍內的下列電解質，葡萄糖，酸和溶 解二氧化碳： 納 0-400 毫 莫 耳 /升 鉀 0-5 毫 莫 耳 /升 鈣 0-17.5 毫 莫 耳 /升 鎂 0-7.5 毫 莫 耳 /升 氯 離 子 0-500 毫 莫 耳 /升 葡 萄 糖 0-3000 毫 莫 耳 /升 (3) 酸 0-100 毫莫耳/升 》容解C〇2 0.5-30 毫莫耳/升 PH 2-5 PC〇2 10-760 m m H g 水

   8 .根據申請專利範圍第7項之多室型撓性袋組合體， 中該溶解二氧化碳之濃度爲5到1 5毫莫耳/升。 9 ·根據申請專利範圍任一前項之多室型撓性袋組合體 _係經包封在一撓性氣體不透性塑膠材料之中。

   1 〇· —種製備一種要裝在如申請專利範圍任一前項所 '多^室型撓性袋組合體內的至少一室內的酸成分水溶液之 A法5該方法包括下列諸步驟：測定出碳酸氫鹽成分水溶 i所展現的二氧化碳分壓値，製備該酸成分水溶液，並於 製備好的酸成分水溶液中導入二氧化碳以得到一酸成分水 溶液使其展現出實質匹配對該碳酸氫鹽成分水溶液所測定 出的二氧化碳分壓値之二氧化碳分壓値。 - 30-