KR20040078588A - 발효에 의한 ｌ-아르기닌 또는 ｌ-리신의 생산방법 - Google Patents
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Abstract
L-아르기닌 또는 L-리신 생산 능력을 가지며 글루타민 신테타제 활성이 증가되도록 변형시킨 코리네형 세균(예를 들면, 아데닐릴화에 의한 글루타민 신테타제의 활성 조절이 제거되도록 변형시킨 코리네형 세균)을 배지속에서 배양하여 배지속에 L-아르기닌 또는 L-리신을 생산 및 축적하고 배지로부터 L-아르기닌 또는 L-리신을 수집함으로써 L-아르기닌 또는 L-리신을 생산한다.
Description
본 발명은 코리네형 세균을 사용하여, L-아미노산, 특히, L-아르기닌 및 L-리신을 생산하는 방법에 관한 것이다. L-아르기닌은 간 기능 촉진제, 아미노산 주입액, 종합 아미노산 약제 등의 성분으로서의 산업용 아미노산이고, L-리신 또한 동물 사료, 건강 식품 성분, 아미노산 주입액 등의 첨가제로서의 산업용 아미노산이다.
미생물의 육종 및 개량이 발효에 의한 L-아미노산의 생산을 위해 자주 사용되어왔다. 즉, 많은 경우에 야생형 균주 그 자체의 L-아미노산 생산 능력이 매우 낮기 때문에, 돌연변이에 의한 영양요구성 또는 동족체 내성 첨가법, 대사 조절 돌연변이 첨가법 또는 이들의 배합 사용법이 공지되어 있다. 이러한 방법에 따라, L-아미노산을 적합한 수율로 수득할 수 있다. 그러나, 저비용으로 L-아미노산을 산업적으로 생산하기 위하여, 발효 수율을 추가로 개선하는 것이 필수적이다.
발효 수율을 개선하기 위해, 아미노산 생합성 경로에서 효소의 활성을 최대로 조절하는 것, 즉, 탄소원으로부터 아미노산을 생산하는 생합성계를 증강시키는 것이 바람직하다고 사료된다.
염기성 아미노산은 특히 높은 질소 함량을 갖는다. 아르기닌 분자는 탄소수 6개 및 질소수 4개를 포함하며, 리신 분자는 탄소수 6개 및 질소수 2개를 포함한다.
아미노산 발효에서, 질소 대사는 탄소 대사만큼 중요하며, 발효 수율을 개선시키기 위해 탄소 대사 뿐 아니라 질소대사의 변형도 중요하다고 간주된다. 아미노산 생합성계에서, 질소 원자는 글루탐산에 함유된 아미노 그룹의 아미노기 전이 반응에 의해 첨가된다. 그러므로, 글루타민 및 글루탐산의 세포내 농도의 증가가 아미노산의 발효 수율을 개선시킨다고 사료된다.
α-케토글루타레이트 데하이드로게나제를 암호화하는 odhA 유전자의 결실은 글루탐산 농도를 증가시키는 방법으로 사료되며(제WO95/34672호), 글루타민 신테타제를 암호화하는 glnA 유전자의 증강은 글루타민 농도를 증가시키는 방법으로 사료된다 [참조: 유럽 특허공보 제1229121호]. 추가로, 글루타민 신테타제의 아데닐릴화의 제거가 L-글루타민 공급 방법을 증강시키기 위한 방법으로서 효과적임이 개시되어있다[참조: 유럽 특허공보 제1229121호].
그러나, 코리네형 세균에 대한, L-아르기닌 또는 L-리신의 생산성에 있어 L-글루타민 또는 L-글루탐산의 생합성 증강의 영향은 공지되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 코리네형 세균의 질소 대사를 변형시킴으로써 L-아미노산,특히, L-아르기닌 및 L-리신의 발효 수율을 개선시키는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 L-아르기닌 또는 L-리신 생산 능력을 갖는 코리네형 세균 및 글루타민 신테타네 활성을 증강시키기 위하여 변형시킨 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기에 기술한 바와 같이, 아데닐릴화에 의한 글루타민 신테타제의 활성 조절을 제거하기 위해 변형시킨 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기에 기술한 바와 같이, 아데닐릴화에 의한 글루타민 신테타제의 활성 조절이,
a) 당해 세균이 아데닐릴화에 의한 활성 조절이 제거된 글루타민 신테타제를 포함하고,
b) 글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제의 세포내 활성이 감소되며,
c) PII 단백질의 세포내 활성이 감소되고,
d) 글루타민 신테타제의 세포내 활성이 증가되도록 질소 대사 조절 단백질이변형된 특성 중 하나 이상의 특성에 의해 제거된 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기에 기술한 바와 같이, 염색체상에서 글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제를 암호화하는 유전자를 파열시킨 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기한 바와 같이, 질소 대사 조절 단백질이 amtR유전자 생성물이고, 글루타민 신테타제 활성이 이러한 유전자 생성물이 정상적으로 작용하지 않기 때문에 증가되는 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기한 바와 같이, 염색체 상의 amtR 유전자가 파열된 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기한 바와 같이, 아르기닌 리프레서(repressor)가 정상적으로 기능하지 않도록 변형시킨 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기한 바와 같이, 아르기닌 리프레서를 암호화하는 염색체상의 유전자를 파열시킨 코리네형 세균을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은
a) 배지속에서 (1) 내지 (8)중의 어느 한 방법에 따라 코리네형 세균을 배양하여 배지속에 L-아르기닌 또는 L-리신을 생산 및 수집하고,
b) 배지로부터 L-아르기닌 또는 L-7리신을 수집함을 포함하는 L-아르기닌 또는 L-리신의 생산방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 코리네형 세균을 사용하는 발효에 의한 L-아르기닌 또는 L-리신의 생산에서 L-아르기닌 또는 L-리신의 발효 수율은 질소 대사 조절을 변형시킴으로써 증가시킬 수 있다. 추가로, 본 발명의 DNA를 L-아르기닌 또는 L-리신 생산 코리네형 세균을 육종하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 발명자는 전술한 목적을 달성하기 위해 각종 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자는 글루타민 및 글루탐산의 세포내 농도를 증가시키기 위한 주요한 부분으로서 글루타민 신테타제의 아데닐릴화를 포함하는 질소 대사 조절 메카니즘이 변형된 코리네형 세균의 균주가 아미노산, 특히, L-아르기닌 및 L-리신의 우수한 발효 생산을 나타낸다는 것을 발견하였다.
이후로, 본 발명을 상세히 설명할 것이다.
본 발명의 세균의 작제용으로 사용되는 코리네형 세균
코리네형 세균은 지금까지는 브레비박테리움(Brevibacterium) 속으로 분류되었으나 현재는 코리네박테리움(Corynebacterium) 속으로 통합되는 세균[참조: Int. J. Syst. Bacteriol., 41, 255(1981)), 및 코리네박테리움 속에 밀접하게 관련되어 있는 브레비박테리움 속에 속하는 세균을 포함한다. 이러한 코리네형 세균의 예가 하기에 나열되어 있다.
코리네박테리움 아세토아시도필룸
코리네박테리움 아세토글루타미쿰
코리네박테리움 알카놀리티쿰
코리네박테리움 칼루내
코리네박테리움 글루타미쿰
코리네박테리움 릴리움
코리네박테리움 멜라세콜라
코리네박테리움 터모아미노게네스
코리네박테리움 헤르쿨리스
브레비박테리움 디바리카툼
브레비박테리움 플라붐
브레비박테리움 임마리오필룸
브레비박테리움 락토페르멘툼
브레비박테리움 로세움
브레비박테리움 사카롤리티쿰
브레비박테리움 티오게니탈리스
코리네박테리움 암모니아겐스
브레비박테리움 알붐
브레비박테리움 케리눔
마이크로박테리움 암모니아필룸
특히, 이들 세균의 다음 균주를 예시하였다:
코리네박테리움 아세토아시도필룸 ATCCl3870
코리네박테리움 아세토글루타미쿰 ATCCl5806
코리네박테리움 알카놀리티쿰 ATCC21511
코리네박테리움 칼루내 ATCCl5991
코리네박테리움 글루타미쿰 ATCCl3020, ATCC13032, ATCC13060
코리네박테리움 릴리움 ATCCl5990
코리네박테리움 멜라세콜라 ATCCl7965
코리네박테리움 에피키엔스 AJ12340 (FERM BP-1539)
코리네박테리움 헤르쿨리스 ATCC13868
브레비박테리움 디바리카툼 ATCCl4020
브레비박테리움 플라붐 ATCC13826, ATCC14067, AJ12418(FERM BP-2205)
브레비박테리움 임마리오필룸 ATCCl4068
브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC13869
브레비박테리움 로세움 ATCC13825
브레비박테리움 사카롤리티쿰 ATCCl4066
브레비박테리움 티오게니탈리스 ATCC19240
코리네박테리움 암모니아게네스 ATCC6871, ATCC6872
브레비박테리움 알붐 ATCC15111
브레비박테리움 케리눔 ATCC15112
마이크로박테리움 암모니아필룸 ATCCl5354
이들 균주는 예를 들어, 아메리칸 타입 컬처 콜렉션[American Type Culture Collection (10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, United States of America]로부터 수득할 수 있다. 즉, 각 미생물마다 등록번호가 부여되어 있으며, 이러한 등록번호를 사용하여 각 균주의 분양을 요청할 수 있다. 균주에 대응하는 등록번호는 아메리칸 타입 컬처 콜렉션의 카탈로그에 기재되어 있다.
또한, AJ12340 균주는 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소(현 독립행정법인 산업기술종합연구소 특허생물기탁센터(일본국 이바라기켄 쓰쿠바시 히가시 1초메, 1반 1고, 츄오 다이-6, 우편번호: 305-5466))에 1987년 10월 27일자로 부다페스트 조약의 규정하에 국제 기탁으로 기탁되었고, 수탁번호 제FERM BP-1539호를 부여받았다. AJ12418 균주는 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소에 1989년 1월 5일자로 부다페스트 조약의 규정하에 국제 기탁으로 기탁되었고 수탁번호 제FERM BP-2205호를 부여받았다.
본 발명에서, 용어 "L-아르기닌 생산 능력"은 세균을 배지속에서 배양할 시에 배지속에 L-아르기닌의 축적시키는 능력을 의미한다. 이러한 L-아르기닌 생산 능력은 코리네형 세균의 야생형 균주의 특성, 또는 육종에 의해 첨가 또는 증강된 특성일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "L-리신 생산 능력"은 세균을 배지속에서 배양할 시에 배지속에 L-리신의 축적을 야기하는 능력을 의미한다. 이러한 L-리신 생산 능력은 코리네형 세균의 야생형 균주의 특성, 또는 육종에 의해 첨가 또는 증강된 특성일 수 있다.
L-리신 또는 L-아르기닌 생산 능력을 갖는 코리네형 세균은 코리네형 세균의 야생형 균주에 L-리신 또는 L-아르기닌 생산 능력을 첨가함으로써 수득할 수 있다.
코리네형 세균, 에스케리키아 세균 등의 육종을 위해 통상적으로 사용하는 방법은 L-리신 또는 L-아르기닌 생산 능력 첨가에 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 자가영양성 변이주, 동족체 내성 균주 또는 대사 조절 변이주의 수득, L-리신 또는 L-아르기닌 생합성계 효소가 증강된 재조합 균주의 창조 등 [참조: "Amino Acid Fermentation", the Japan Scientific Societies Press (Gakkai Shuppan Center), 1판, 1986, 5월 30일 출판, pp. 77 to 100]을 포함하지만, 이에제한되지는 않는다. 자가영양성, 동족체 내성, 대사 조절 돌연변이 등의 특성은 L-리신 또는 L-생산 세균을 육종할 때 배합물에 개별로 부여하거나 2개 이상 함께 부여할 수 있다. 생합성계 효소는 개별적으로 증강되거나 이들 2개 이상이 함께 증강될 수 있다. 추가로, 자가영양성, 동족체 내성, 대사 조절 돌연변이 등을 포함하는 특성의 첨가는 생합성계 효소의 증강과 합해질 수 있다.
L-아르기닌 생산 코리네형 세균은 L-아르기닌을 생산하는 능력을 가지고 있는 한은 제한되지 않는다. 이러한 코리네형 세균의 예는 특정 제제(예를 들면, 술파제, 2-티아졸알라닌, α-아미노-β-하이드록시발레르산 등)에 내성을 갖는 세균; 2-티아졸알라닌에 내성을 가지며 또한 L-히스티딘, L-프롤린, L-트레오닌, L-이소루이신, L-메티오닌 또는 L-트립토판에 대한 영양요구성을 갖는 세균 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)54-44096호]; 케토말론산, 플루오로말론산 또는 모노플루오로아세트산에 내성을 갖는 세균[참조: 일본 공개특허공보 제(소)57-18989호]; 아르기닌올에 내성을 갖는 세균[참조: 일본 공개특허공보 제(소)62-24075호]; X-구아니딘(X는 지방산 또는 지방족 사슬의 유도체를 나타낸다, 일본 공개특허공보 제(평)2-186995호)에 내성을 갖는 세균을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
L-아르기닌을 생산하는 코리네형 세균은 5-아자우라실, 6-아자우라실, 2-티오우라실, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-아자시토신, 6-아자시토진 등에 내성을 갖도록 육종될 수 있고; 아르기닌 하이드록사메이트 및 2-티오우라실에 내성을 갖도록 육종될 수 있고; 아르기닌 하이드록사메이트 및 6-아자우라실에 내성을 갖도록 육종될 수 있고 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)49-126819호]; 히스티딘 동족체 또는 트립토판 동족체에 내성을 갖도록 육종될 수 있고 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)52-114092호]; 메티오닌, 히스티딘, 트레오닌, 프롤린, 이소루이신, 리신, 아데닌, 구아닌 및 우라실(또는 우라실 전구체)중 하나 이상에 대해 내성을 갖도록 육종될 수 있고 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)52-99289호]; 아르기닌 하이드록사메이트에 내성을 갖도록 육종될 수 있고 [참조: 일본 특허공보 제(소)51-6754호]; 숙신산에 대해 영양요구성을 갖거나 핵산 염기 동족체에 대해 내성을 갖도록 육종될 수 있고 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)58-9692호]; 아르기닌을 물질 대사시킬 수 없고 아르기닌 길항제 및 카나바닌에 내성을 가지며 리신에 영양요구성을 갖도록 육종될 수 있고 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)52-8729호]; 아르기닌, 아르기닌 하이드록사메이트, 호모아르기닌, D-아르기닌 및 카나바닌에 내성을 갖도록 또는 아르기닌 하이드록사메이트 및 6-아자우라실에 내성을 갖도록 육종될 수 있으며 [참조: 일본 공개특허공보 제(소)53-143288호]; 카나바닌에 내성을 갖도록[참조: 일본 공개특허공보 제(소)53-3586호] 육종될 수 있다.
L-아르기닌 생산 코리네형 세균의 특정 예는 다음의 균주를 포함한다.
브리비박테리움 플라붐 AJ11169 (FERM P-4161)
브레비박테리움 락토페르멘툼 AJ12092 (FERM P-7273)
브레비박테리움 플라붐 AJ11336 (FERM P-4939)
브레비박테리움 플라붐 AJ11345 (FERM P-4948)
브레비박테리움 락토페르멘툼 AJ12430 (FERM BP-2228)
AJ11169 균주 및 AJ12092 균주는 일본 공개특허공보 제(소)54-44096호에 기술된 2-티아졸알라닌 내성 균주이며, AJ11336 균주는 일본 특허공보{일본공고(KOKOKU)} 제(소)62-24075호에 기술된 아르기닌올 내성 및 술파디아진 내성을 갖는 균주이고, AJ11345 균주는 일본 특허공보 제(소)62-24075호에 기술된 아르기닌올 내성, 2-티아졸알라닌 내성, 술파구아니딘 내성 및 히스티딘 영양요구성을 갖는 균주이고, AJ12430 균주는 일본 공개특허공보 제(평)2-186995호에 기술된 옥틸구아니딘 내성 및 2-티아졸알라닌 내성을 갖는 균주이다.
AJ11169는 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소(현 독립행정법인 산업기술종합연구소 특허생물기탁센터(일본국 이바라기켄 쓰쿠바시 히가시 1초메, 1반 1고 츄오 다이-6, 우편번호: 305-5466))에 1977년 8월 3일자로 기탁되었고 수탁번호 제FERM P-4161호를 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 1999년 9월 27일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 제FERM BP-6892호를 부여받았다.
AJ12092는 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소에 1983년 9월 29일자로 기탁되었고 수탁번호 제FERM P-7273호를 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 1999년 10월 1일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 제FERM BP-6906호를 부여받았다.
AJ11336은 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소에 1979년 4월 25일자로 기탁되었고 수탁번호 제FERM P-4939호를 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 1999년 9월 27일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 제FERM BP-6893호를 부여받았다.
AJ11345는 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소에 1979년 4월 25일자로 기탁되었고 수탁번호 제FERM P-4948호를 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 1999년 9월 27일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 제FERM BP-6894호를 부여받았다.
AJ12430은 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술 연구소에 부다페스트 조약에 근거하여 국제기탁으로 1988년 12월 26일자로 기탁되었고, 수탁번호 제FERM BP-2228호를 부여받았다.
L-리신 생산성을 첨가 또는 증강하기 위한 육종은 다음과 같이 변이주를 도입함으로써 수행할 수 있다. 이러한 인공 변이주는 다음과 같다: S-(2-아미노에틸)-시스테인 (이후 "AEC"로 지칭) 내성 변이주, 이의 성장에 L-호모세린과 같은 아미노산을 필요로 하는 변이주[참조: 일본 특허공보 제(소)4828078호 및 제(소)566499호]; AEC에 내성을 나타내며 또한 L-루이신, L-호모세린, L-프롤린, L-세린, L-아르기닌, L-알라닌, L-발린 등의 아미노산을 요구하는 변이주[참조: 미국 특허 제3,708,395호 및 제3,825,472호); DL-α-아미노-ε-카프로락탐, α-아미노라우릴락탐, 아스파르트산 동족체, 설파제, 퀴노이드 및 N-라울로일루이신에 내성을 나타내는 L-리신 생산 변이주, 옥살로아세트산 탈탄산 효소(데카복실라제) 또는 호흡계 효소 저해제에 내성을 나타내는 L-리신 생산 변이주[참조: 일본 공개특허공보 제(소)5053588호, 제(소)5031093호, 제(소)52102498호, 제(소)539394호, 제(소)5386089호, 제(소)559783호, 제(소)559759호, 제(소)5632995호, 제(소)5639778호, 일본 특허공보 제(소)5343591호 및 제(소)531833호]; 이노시톨또는 아세트산을 요구하는 L-리신 생산 변이주[참조: 일본 공개특허공보 제(소)559784호 및 제(소)568692호]; 플루오로피루브산 또는 34℃ 이상의 온도에 대하여 감수성을 나타내는 L-리신 생산 변이주[참조: 일본 공개특허공보 제(소)5386090호]; 에틸렌 글리콜에 내성을 나타내는 브레비박테리움 또는 코리네박테리움 속에 속하는 세균의 L-리신 생산 변이주[참조: 미국 특허 제4,411,997호].
이후에, L-아르기닌 또는 L-리신 생합성계 효소 활성을 증강시킴으로써 L-아미노산-생산 능력을 첨가 또는 증강시키는 방법을 예시한다.
효소 활성의 증강은 효소의 세포내 활성을 증강시키기 위해 효소를 암호화하는 유전자속으로 돌연변이를 도입하거나 유전자를 이용하는 유전자 재조합 기술을 사용함으로써 이룰 수 있다.
L-아르기닌 생합성 경로에서 효소는 N-아세틸글루타밀 포스페이트 리덕타제(argC), 오르니틴 아세틸트랜스퍼라제(argJ), N-아세틸글루타메이트 키나제(argB), 아세틸오르니틴 트랜스아미나제(argD), 오르니틴 카르바모일트랜스퍼라제(argF), 아르기니노숙시네이트 신타제(argG) 및 아르기니노숙시니에이트 리아제(argH), 카르바모일 포스페이트 신테타제(carAB)로부터 선택된 한 종류 이상의 효소일 수 있다. 이러한 효소를 암호화하는 유전자의 명칭은 각각, 효소의 이름 뒤에 괄호안에 나타내었다.
상기와 같은 효소에 의해 암호화된 단백질의 활성을 증가시키는 돌연변이의 예는 유전자의 전사량을 증가시키는 프로모터 서열의 돌연변이 또는 효소 단백질등의 특이적 활성을 증가시키는 유전자의 암호화 영역내의 돌연변이 등을 포함한다.
추가로, 유전자 재조합 기술의 사용에 의한 효소 활성의 증강은 예를 들어, 세포내에서 효소를 암호화하는 유전자의 복사체 수를 증가시킴으로써 이룰 수 있다. 예를 들어, 본 유전자를 함유하는 DNA 단편을 미생물내에서 기능하는 벡터, 바람직하게는 멀티카피형 벡터와 연결하여 재조합 DNA를 생산하고 미생물을 형질전환시키기 위해 사용한다.
유전자 발현의 증강은 또한 상기한 유전자 증폭에 근거한 방법 외에, 염색체 DNA 또는 더 강한 프로모터를 갖는 플라스미드내에서 유전자 프로모터와 같은 발현 조절 서열을 치환시킴으로써 이룰 수 있다(제WO00/18935호). 강한 프로모터의 예는 lac 프로모터, trp 프로모터, trc 프로모터 등을 포함한다. 추가로, 뉴클레오티드 치환 등을 lysE 유전자의 프로모터 영역에 도입함으로써, 본 프로모터를 더 강한 프로모터가 되도록 변형시킬 수 있다. 프로모터의 치환 또는 변형은 유전자의 발현을 증강시킨다. 발현 조절 서열의 이러한 변형은 유전자의 복사체 수의 증가와 합해질 수 있다.
L-리신 생합성계 유전자의 예는 예를 들어, L-리신 및 L-트레오닌에 의해 상승적 피드백 억제가 탈감작화되는 아스파토키나제 α-서브유닛 단백질 또는 β-서브유닛 단백질을 암호화하는 유전자[참조: 국제 특허공보 제WO94/25605호], 코리네형 세균으로부터 분기한 야생형 포스포에놀피루베이트 카복실라제 유전자[참조: 일본 공개특허공보 제(소)60-87788호], 코리네형 세균으로부터 분기한 야생형 디하이드로디피콜리네이트 신테타제를 암호화하는 유전자(일본 특허공보 제(소)6-55149호)등을 포함한다.
L-아르기닌 생합성계 효소의 활성을 증강시키기 위한 상기한 방법을 L-리신에 유사하게 적용시킬 수 있다.
추가로, 아르기닌 리프레서가 세균의 세포내에서 정상적으로 기능하지 않도록 코리네형 세균을 변형시킴으로써, L-리신 또는 L-아르기닌 생산 능력을 부여 또는 증강시킬 수 있다.
N-아세틸글루타메이트 신타제의 유전자와 같은 아르기닌 생합성계 유전자의 발현은 보통 배지속에서 아르기닌에 의한 뚜렷한 억제를 받는다. 코리네형 세균에 관한 한, L-아르기닌 생합성계의 일부 효소의 생산이 L-아르기닌에 의해 억제된다는 것이 밝혀졌다. 추가로, L-아르기닌 생합성계 효소의 일부가 L-아르기닌에 의해 억제되는 반면, L-아르기닌에 의한 이들 효소의 억제는 개선된 L-아르기닌 축적량을 나타내는 코리네형 세균의 변이주에서 제거됨이 보고되었다[참조: Agric. Biol. Chem., 43(1), 105, 1979].
추가로, 에스케리키아 콜라이에 관한 한, L-아르기닌 생합성계의 리프레서(아르기닌 리프레서) 및 본 리프레서를 암호화하는 유전자를 동정하였고[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A (1987), 84(19), 6697-701], 리프레서 단백질의 결합 상호작용 및 각종 L-아르기닌 생합성계 유전자를 또한 조사하였다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1987), 84(19), 6697-701; J. Mol. Biol. (1992), 226, 367-386].
아르기닌은 오르니틴 및 시트룰린과 같은 중간체를 매개로 하는 아르기닌 특유의 생합성 경로를 통해 생산하고, 카르바밀포스페이트는 이러한 경로에서 수득한다. 그러므로, 아르기닌의 발효 수율을 증가시키기 위한 카르바밀포스페이트 생합성 경로를 증강시키는 것이 필요하다고 사료된다.
카르바밀포스페이트는 카보네이트 이온, 글루타민 및 ATP로부터 생산한다. 코리네형 세균에서, 카보네이트 이온은 배양액으로부터 유래한 것이고, ATP는 당 대사 과정에서 발생한다. 그러므로, 글루타민의 공급은 카르바밀포스페이트의 생산에 중요하다.
상기한 바에 근거하여, L-리신 및 L-아르기닌 생산 능력은 추가로 아르기닌 리프레서가 정상적으로 기능하지 않는 변형과 이후에 기술한 글루타민 신테타제 활성의 증가를 합함으로서 개선시킬 수 있다고 사료된다.
본 발명에서, "아르기닌 리프레서"는 L-아르기닌 생합성 억제 효과를 갖는 단백질을 지칭하고, 본 단백질을 암호화하는 유전자의 발현량이 미생물내에서 증가하는 경우, L-아르기닌 생산 능력은 감소될 것이며, 발현량이 감소하거나 본 단백질이 사라지는 경우, L-아르기닌 생산 능력이 개선될 것이다. 이후에, 아르기닌 리프레서를 암호화하는 유전자를 또한 argR 유전자로 지칭한다. 표현 "아르기닌 리프레서가 정상적으로 기능하지 않음"은 아르기닌 리프레서의 활성이 야생형 균주 또는 변형되지 않은 균주와 비교하여 감소되거나 제거됨을 의미한다.
브레비박테리움 플라붐의 argR 유전자의 뉴클레오티드 서열 및 이에 관하여 암호화된 아미노산은 서열 15에 나타내었고, 아미노산 서열은 서열 16에 나타내었다.
본 발명에서, 활성 감소의 대상인 아르기닌 리프레서는 하나 이상의 위치에서 아르기닌 리프레서의 상기한 아미노산 서열에 1개 이상의 아미노산 잔기의 결실, 치환, 삽입 또는 첨가를 포함하는 아미노산 서열을 갖는다.
"1개 이상의" 아미노산 잔기의 수는 단백질의 3차원 구조에서 아미노산의 위치 및 아미노산의 유형에 따라 다양하다. 이는 다음의 이유 때문이다. 즉, 일부 아미노산은 다른 것과 고도로 상동이고, 이러한 아미노산내의 차이는 단백질의 3차원 구조에 중요한 영향을 주지 않는다. 그러므로, 본 발명의 돌연변이 아르기닌 리프레서는 아르기닌 리프레서를 구성하며 아르기닌 리프레서 활성을 갖는 전체 아미노산 잔기에 관하여 30 내지 50% 이상, 바람직하게는 50 내지 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80 내지 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 나타내는 단백질일 수 있다.
상기한 아르기닌 리프레서와 사실상 동일한 단백질을 암호화하는 DNA는 스트린젠트(stringent)한 조건하에 argR 유전자와 하이브리드화하며 아르기닌 리프레서 활성을 갖는 단백질을 암호화하는 DNA를 포함한다. "스트린젠트한 조건"은 소위 특이적인 하이브리드가 형성되고, 비특이적인 하이브리드는 형성되지 않는 조건이다. 이러한 조건을 어떠한 수치를 사용하여 명확하게 표현하는 것은 어렵다. 그러나, 예를 들면, 스트린젠트한 조건은 상동성이 높은 DNA, 예를 들면, 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 상동성을 갖는 DNA끼리 하이브리드화하며, 이보다 상동성이 낮은 DNA끼리는하이브리드화하지 않는 조건을 포함한다. 대안으로, 스트린젠트한 조건은 통상적인 서던 하이브리드화(Southern hybridization)의 조건, 즉, 60℃, 1×SSC, 0.1% SDS, 바람직하게는 0.1×SSC, 0.1% SDS에 상당하는 염 농도에서 DNA끼리 하이브리드화시키는 조건을 포함한다.
코리네형 세균의 아르기닌 리프레서의 활성을 감소시키는 방법의 예는, 예를 들면, 코리네형 세균을 자외선 방사 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(NTG) 또는 아질산과 같은 보통의 돌연변이유발 처리에 사용되는 돌연변이유발 인자로 처리하는 방법 및 아르기닌 리프레서의 활성이 감소된 변이주를 선별하는 방법을 포함한다. 돌연변이 처리 외에, 아르기닌 리프레서의 감소된 활성을 나타내는 코리네형 세균 또한 정상적으로 기능하는 아르기닌 리프레서를 생산하지 못하도록 argR 유전자의 부분 서열을 결실시켜 염색체 상에서 결실형 argR 유전자와 argR 유전자 사이에 재조합을 유도하여 이로 인해 염색체 상의 argR 유전자를 파열시키는, 변형된 아르기닌 리프레서를 암호화하는 argR 유전자(결실형 argR 유전자)를 포함하는 DNA로 코리네형 세균을 형질전환시킴으로써 수득할 수 있다.
argR 유전자에 관한 유전자 파열은 이후에 기술한 glnE 유전자에 대한 유전자 파열과 동일한 방법으로 수행한다.
argR 유전자의 기원은 대상 미생물의 argR 유전자와 상동성 재조합을 유발하는 정도의 상동성을 갖는 한, 특히 제한되어 있지는 않다. 특히, 코리네형 세균의 argR 유전자의 예는 상기한 브리베박테리움 플라붐의 argR 유전자 및 코리네박테리움 글루타미쿰(GenBank 수탁번호 제AF049897호)의 argR 유전자를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 argR 유전자는 높은 상동성을 가지며, 따라서 심지어 argR 유전자가 파열된 코리네형 세균의 것과 상이한 속 또는 종의 코리네형 세균의 argR 유전자 또한 유전자 파열을 위해 사용될 수 있다고 사료된다.
본 발명의 코리네형 세균의 작제
본 발명의 코리네형 세균은 상기한 바와 같이 L-리신 또는 L-아르기닌 생산 능력을 가지는 코리네형 세균, 및 세포내 글루타민 신테타제(차후로 "GS"로도 지칭) 활성을 증강시키기 위하여 변형시킨 코리네형 세균이다.
본 발명의 코리네형 세균의 육종에서, L-리신 또는 L-아르기닌 생산 능력의 부여 또는 GS 활성의 증강을 우선 수행할 수 있다.
표현 "세포내 GS 활성을 증강시키기 위해 변형시킴"은 세포 당 GS 활성이 야생형 코리네형 세균과 같은 변형되지 않은 균주의 것보다 더 높아진다는 것을 의미한다. 예를 들면, 세포 당 GS 분자의 수가 증가된 것, GS 분자 당 GS 활성이 증가된 것 등을 포함한다. "GS 활성"은 ATP를 사용하여 글루탐산 및 암모니아로부터 글루타민을 생산하는 반응을 촉진시키는 활성을 의미한다. 추가로, 비교를 위한 대상으로 제공한 야생형 코리네형 세균은 예를 들면, 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869일 수 있다.
특히, GS 활성을 증강시킨 코리네형 세균, 예를 들면, 세포내 단백질 mg당 100 내지 150nmol/분 이상의 GS 활성을 나타내는 코리네형 세균, 또는 야생형 균주보다 2배 내지 3배 높은 GS 활성을 나타내는 코리네형 세균이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 코리네형 세균은 이에 제한되지는 않는다. GS 활성은 문헌[Journal of Fermentation and Bioengineering, Vol. 70, No. 3, 182-184, 1990]에 기술된 방법에 의해 측정할 수 있다. 추가로, 세포내 단백질은 예를 들어, 소 혈청 알부민 표준을 사용하는 단백질 분석{Protein Assay(바이오-라드(Bio-Rad))}을 사용하여 정량할 수 있다.
세포내 글루타민 신테타제 활성의 증강은 예를 들어, GS를 암호화하는 유전자의 발현 증강에 의해 이룰 수 있다. 본 유전자의 발현량의 증강은 GS를 암호화하는 유전자의 복사체 수를 증가시켜 이룰 수 있다. 예를 들면, GS를 암호화하는 유전자 단편을 세균, 바람직하게는 멀티카피형 벡터와 연결하여 재조합 DNA를 생산하고 코리네형 세균을 형질전환시키기 위해 사용한다.
코리네형 세균으로부터 또는 에스케리키아 세균과 같은 다른 유기체로부터 분기한 GS 유전자 중 어느 것이라도 사용할 수 있다. 이들 중에서, 코리네형 세균으로부터 분기한 유전자가 발현의 용이함의 측면에서 바람직하다.
유전자 glnA [참조: FEMS Microbiology Letters, 81-88(154), 1997] 및 glnA2[참조: 일본 공개특허공보 제2002-300887호, EP제1229121호, L. Nolden et al., FEMS Microbiology Letters, 201(2001) 91-98]는 코리네형 세균의 GS를 암호화하는 유전자로 이미 보고되어 있다.
glnA 유전자의 뉴클레오티드 서열 및 브레비박테리움 락토페르멘툼의 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열은 서열 19에 나타내었고, 아미노산 서열은 서열20에 나타내었다. 비록 시작 코돈에 의해 암호화되는 아미노산(뉴클레오티드 번호 1 내지 3)은 서열 19 및 서열 20에 발린으로 기술하였지만, 이는 메티오닌일 가능성이 높다. glnA2 유전자의 뉴클레오티드 서열 및 이에 의해 암호화된 아미노산 서열은 일본 공개특허공보 제2002-300887호 및 EP제1229121호에 기술되어 있다.
본 발명에서, GS는 GS 활성이 감소되지 않는 한 하나 이상의 위치에서 1개 이상의 아미노산 잔기의 결실, 치환, 삽입 또는 첨가를 포함할 수 있다. "2개 이상의" 아미노산 잔기의 수는 단백질의 3차원 구조에서 아미노산 잔기의 위치 및 아미노산의 유형에 따라 다양하다. 그러나, 본 발명의 돌연변이 GS는 GS를 구성하고 GS 활성을 갖는 전체 아미노산 잔기에 관하여 30 내지 50% 이상, 바람직하게는 50 내지 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80 내지 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 나타내는 단백질일 수 있다.
상기한 GS와 사실상 동일한 단백질을 암호화하는 DNA는 스트린젠트한 조건하에 glnA 또는 glnA2 유전자와 하이브리드화하며 GS 활성을 갖는 단백질을 암호화하는 DNA를 포함한다. 스트린젠트한 조건은 예를 들면, 상동성이 높은 DNA, 예를 들면, 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 높은 상동성을 갖는 DNA끼리 하이브리드화하지만, 이보다 상동성이 낮은 DNA끼리는 하이브리드화하지 않는 조건을 포함한다. 대안으로, 스트린젠트한 조건은 통상적인 서던 하이브리드화의 세정 조건, 즉, 60℃, 1×SSC, 0.1% SDS, 바람직하게는 0.1×SSC, 0.1% SDS에 상당하는 염 농도에서 DNA끼리 하이브리드화시키는 조건을 포함한다.
추가로, 코리네형 세균의 세포내 글루타민 신테타제 활성은 또한 글루타민 신테타제의 아데닐릴화를 감소 또는 제거하도록 세균을 변형시킴으로써 증강시킬 수 있다.
GS는 이의 아미노산 서열에서 타이로신 잔기의 아데닐릴화에 의해 불활성 형태로 변한다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 642-649, (58) 1967; J. Biol. Chem., 3769-3771, (243) 1968]. 그러므로, 세포내 GS 활성은 GS의 아데닐릴화를 통한 활성 조절을 제거함으로써 증강시킬 수 있다. 본원에서 지칭되는 아데닐릴화의 감소 또는 제거는 본원에서 아데닐리화의 사실상 완전한 제거 뿐 아니라, 세포내 GS 활성을 증강시키는 아데닐릴화의 이러한 감소를 의미한다. "감소"는 GS의 아데닐릴화가 코리네형 세균의 야생형 균주 또는 변형되지 않은 균주와 비교하여 감소되었음을 의미한다. 비교를 위한 대상으로 제공되는 야생형 코리네형 세균은 예를 들어, 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869일 수 있다.
이후에, GS의 아데닐릴화에 의한 활성 조절의 감소 또는 제거 방법을 예시하였다.
글루타민 신테타제의 아데닐릴화 위치의 변형
에스케리키아 콜라이 등에서, GS의 아데닐릴화는 일반적으로 글루타민 신테타제 아디닐릴트랜스퍼라제에 의해 수행된다[이후에는 "ATase"로도 지칭, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1703-1710, (58) 1967]. 또한 코리네형 세균에서, GS는 글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제를 사용하는 아데닐릴화에 의해 불활성 형태로 전환될 수 있다[참조: FEMS Microbiology Letters, 303-310, (173) 1999; FEMS Microbiology Letters, 201(2001) 91-98]. 코리네형 세균에서, Genebank 수탁번호 Y13221로 나타내어지는 glnA 유전자 생성물의 위치 405에서 티로신 잔기가 아데닐릴화됨을 암시한다[참조: FEMS Microbiology Letters, 303-310, (173) 1999]. GS의 아데닐릴화에 의한 이러한 불활성은 티로신 잔기를 페닐알라닌 잔기와 같은 다른 아미노산 잔기로 치환시키기 위해 glnA 유전자내로 돌연변이를 도입시켜 제거할 수 있다.
추가로, 상기한 glnA2 생성물 또한 glnA 생성물과 같이 아데닐릴화에 의해 활성 조절을 받는다고 기대된다. 그러므로, glnA2에 의해 암호화되는 GS의 아데닐릴화에 의한 불활성이 위치 405에서 티로신 잔기에 대응하는 아미노산 잔기를 페닐알라닌 잔기와 같은 다른 아미노산 잔기로 치환시키기 위해 glnA2 유전자내로 돌연변이를 도입함으로써 제거될 수 있다고 사료된다.
아데닐릴화에 의한 활성 조절이 제거된 GS를 암호화하는 DNA는 서열이 암호화된 GS의 아데닐릴화에 의한 활성 조절이 제거된 돌연변이를 포함하도록 glnA 또는 glnA2의 서열을 변형시킴으로써 수득할 수 있다. 수득한 돌연변이 유전자는 상기한 L-아르기닌 생합성 효소 유전자의 증강을 위해 사용한 방법과 유사한 어떠한 방법으로 코리네형 세균으로 도입할 수 있다.
아데닐릴화 위치가 변형된 GS는 또한 GS 활성이 감소되지 않는 한 아데닐릴화에 의해 활성 조절이 제거된 돌연변이 외에 하나 이상의 위치에 1개 이상의 아미노산 잔기의 결실, 치환, 삽입 또는 첨가를 포함하는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제 활성의 감소
아데닐릴화에 의한 GS의 활성 조절은 또한 세포내 글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제(ATase)의 활성 감소에 의해 제거될 수 있다. 본원에서 지칭된 ATase 활성의 감소는 활성의 완전한 제거 뿐 아니라 세포내 ATase 활성이 코리네형 세균의 야생형 균주 또는 변형되지 않은 균주와 비교하여 감소된 것과 같은 활성 감소를 의미한다. 예를 들면, 세포 당 ATase 분자의 복사체 수가 감소된 것, ATase 분자 당 ATase 특이적 활성이 감소된 것 등을 포함한다. 비교를 위한 대상으로 제공되는 야생형 코리네형 세균의 예는 예를 들면, 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869를 포함한다.
브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869 균주의 유전자 glnE는 ATase를 암호화하는 유전자로서 이미 밝혀졌다(EP제1229121호). 유전자의 뉴클레오티드 서열 및 이에 의해 암호화된 아미노산은 서열 17에 나타내었고, 아미노산 서열은 서열 18에 나타내었다.
본 발명에서, 활성 감소의 대상인 ATase는 하나 이상의 위치에서 ATase의 상기한 아미노산 서열에서의 1개 이상의 아미노산 잔기의 결실, 치환, 삽입 또는 첨가를 포함하는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
"2개 이상의" 아미노산 잔기의 수는 단백질의 3차원 구조에서 아미노산 잔기의 위치 및 아미노산의 유형에 따라 다양하다. 그러나, 본 발명의 돌연변이 ATase는 ATase를 구성하고 ATase 활성을 갖는 전체 아미노산 잔기에 관하여 30 내지 50% 이상, 바람직하게는 50 내지 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80 내지 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 나타내는 단백질일 수 있다.
상기한 ATase와 사실상 동일한 단백질을 암호화하는 DNA는 스트린젠트한 조건하에 glnE 유전자와 하이브리드화하며 ATase 활성을 갖는 단백질을 암호화하는 DNA를 포함한다. "스트린젠트한 조건"은 예를 들면, 상동성이 높은 DNA, 예를 들면, 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 높은 상동성을 갖는 DNA끼리 하이브리드화하지만, 이보다 상동성이 낮은 DNA끼리는 하이브리드화하지 않는 조건을 포함한다. 대안으로, 스트린젠트한 조건은 통상적인 서던 하이브리드화의 세정 조건, 즉, 60℃, 1×SSC, 0.1% SDS, 바람직하게는 0.1×SSC, 0.1% SDS에 상당하는 염 농도에서 DNA끼리 하이브리드화하는 조건을 포함한다.
코리네형 세균의 ATase의 세포내 활성을 감소시키는 방법의 예는, 예를 들면, 코리네형 세균을 자외선 방사 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(NTG) 또는 아질산과 같은 보통의 돌연변이유발 처리에 사용되는 돌연변이유발 인자로 처리하는 방법 및 ATase의 활성이 감소된 변이주를 선별하는 방법을 포함한다. 돌연변이 처리 외에, ATase의 감소된 활성을 나타내는 코리네형 세균은 또한 정상적으로 기능하는 ATase를 생산하지 못하도록 glnE 유전자의 일부를 결실시켜 염색체 상에서 결실형 glnE 유전자와 glnE 유전자 사이에 재조합을 유도하여 이로 인해 염색체 상의 glnE 유전자를 파열시키는, 변형된 ATase(glnE)를암호화하는 유전자(결실형 glnE 유전자)를 함유하는 DNA를 갖는 코리네형 세균을 형질전환시킴으로써 수득할 수 있다. 상동성 재조합을 사용한 유전자 치환에 의한 이러한 유전자 파괴는 이미 수행되었고, 선형 DNA, 감온성 복제 기원 등을 포함하는 플라스미드를 사용하는 방법등이 있다.
숙주 염색체상의 glnE 유전자는 예를 들면, 다음과 같은 결실형 glnE 유전자로 치환될 수 있다. 즉, 재조합 DNA를 감온성 복제 기원, 클로르암페니콜과 같은 약물에 내성을 갖는 돌연변이 glnE 유전자 및 표지 유전자를 삽입시켜 생산하고, 코리네형 세균을 형질전환시키기 위해 사용한다. 추가로, 수득한 형질전환 균주를 감온성 복제 기원이 기능하지 않는 온도에서 배양하고, 이어서 형질전환 균주를 재조합 DNA를 염색체 DNA로 통합시킨 형질전환 균주를 얻기 위한 약물을 함유하는 배지에서 배양할 수 있다.
상기한 바와 같이 재조합 DNA가 염색체 DNA로 통합된 균주에서, 돌연변이 glnE 유전자를 염색체상에 본래 존재하는 glnE 유전자와 재조합시키고, 염색체 glnE 유전자와 결실형 glnE 유전자의 2개의 융합 유전자를 재조합 DNA의 다른 부분(벡터 단편, 감온성 복제 기원 및 약물 내성 표지)이 두 융합 유전자 사이에 존재하도록 염색체내로 삽입시킨다.
플라스미드에 연결된 glnE에, 어떠한 프로모터 및 시작 코돈도 포함하지 않는 내부 서열을 사용한다. 그러므로, GlnE의 구조 유전자는 재조합 DNA의 다른 부분(벡터 단편, 감온성 복제 기원 및 약물 내성 표지)이 두 융합 유전자 사이에 존재하는 하는 구조로 단절되고, 따라서 GlnE는 기능을 잃는다.
추가로, 내부 서열이 결실된 glnE 또한 결실형 glnE로서 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 본 glnE 유전자는 염색체 glnE 및 결실형 glnE의 2개의 융합 유전자가 염색체 DNA에 통합되었다는 점에서 우성이고 그러므로 형질전환 균주는 정상 ATase를 발현시킨다. 이어서, 염색체 DNA상에 결실형 glnE 유전자만 남겨두기 위해, glnE 유전자의 1개의 복사체를 glnE 유전자 2개의 재조합에 의해 염색체 DNA로부터 벡터 단편(감온성 복제 기원 및 약물 내성 표지를 포함)과 함께 제거한다. 이러한 경우에, 본 glnE 유전자를 염색체 DNA상에 남겨두고, 결실형 glnE 유전자를 염색체 DNA로부터 삭제하거나, 반대로, 결실형 glnE 유전자를 염색체 DNA상에 남겨두고, 본 glnE 유전자를 염색체 DNA로부터 삭제한다. 둘 다의 경우에, 삭제된 DNA는 세포를 감온성 복제 기원이 기능할 수 있는 온도에서 배양시킬 경우, 세포내에 플라스미드로 남는다. 이어서, 세포를 감온성 복제 기원이 기능하지 않는 온도에서 배양했을 경우, 플라스미드 상의 glnE 유전자를 세포로부터 플라스미드와 함께 제거한다. 이어서, glnE 유전자가 파열된 균주를 결실형 glnE 유전자가 염색체상에 남아있는 균주를 PCR, 서던 하이브리드화 등을 사용하여 선별함으로써 수득할 수 있다.
달리는, 상술한 감온성 플라스미드 대신 코리네형 세균내에서 자가 복제할 수 없는 플라스미드를 사용하여 유전자를 파열시킬 수 있다. 코리네형 세균내에서 자가 복제할 수 없는 플라스미드의 예는 pHSG299(Takara Shuzo 제조원) 및 pHSG399(Takara Shuzo 제조원)을 포함한다.
파열된 glnE를 갖는 균주는 상기한 바와 같이 수득할 수 있다.
유전자 파열을 위해 사용한 glnE 유전자의 기원은 glnE 유전자가 코리네형 세균에 본래 포함된 glnE 유전자와 상동성 재조합이 이들 사이에 일어날 정도로 상동인 한은 특히 제한되지는 않는다. 예를 들면, 미코박테리움 투버쿨로시스{Mycobacterium tuberculosis (GenBank 수탁번호 제Z70692호)}의 ATase 및 스트렙토미세스 코엘리칼러{Streptomyces coelicolor (GenBank 수탁번호 제Y17736호)}의 ATase는 코리네형 세균 ATase에 각각, 51.9% 내지 33.4%의 상동성을 갖는다 [참조: 일본 공개특허공보 제2002-300887호, EP제1229121호].
PII 단백질 활성의 감소
아데닐릴화에 의한 GS의 불활성화는 또한 PII 단백질의 세포내 활성을 감소시킴으로써 벗어날 수 있다. PII 단백질은 또한 ATase에 의한 GS의 아데닐릴화에 포함된다고 공지되어 있다. PII 단백질은 GS 활성의 조절용 신호 전달 단백질이고, 우리딜릴 트랜스퍼라제(UTase)에 의해 우리딜릴화되는 것으로 공지되어 있다. 우리딜릴화된 PII 단백질은 ATase에 의한 GS의 탈아데닐릴화를 촉진하고, 탈우리딜릴화된 PII 단백질은 ATase에 의한 GS의 아데닐릴화를 촉진한다.
GS가 UTase 결손 균주에서 고도로 아데닐릴화되어 있다는 것이 보고되었다[참조: J. Bacteriology, 569-577, (134) 1978]. 이러한 과도한 아데닐릴화의 표현형질은 PII 단백질의 돌연변이에 의해 억제된다[참조: J. Bacteriology, 816-822, (164) 1985]. 즉, 아데닐릴화에 의한 GS의 불활성화는 또한 PII 단백질 활성의 감소에 의해 벗어날 수 있다. PII 단백질 활성의 감소는 ATase에 의한 아데닐릴화를 촉진하는 기능의 감소를 의미한다.
PII 단백질 활성의 감소는 활성의 완전한 제거 외에, 코리네형 세균의 PII 단백질 활성이 코리네형 세균의 야생형 균주 또는 변형되지 않은 균주보다 낮아지는 것과 같은 활성의 감소를 의미한다. 예를 들면, 세포당 PII 단백질 분자의 수가 감소된 것, PII 단백질 분자당 PII 단백질의 특이적 활성이 감소된 것 등이 포함된다. 비교를 위한 대상으로 제공된 야생형 코리네형 세균의 예는 예를 들어, 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869를 포함한다. 코리네형 세균의 PII 단백질을 암호화하는 glnB 유전자는 이미 분리되어 있으며, GS의 아데닐릴화에 의한 GS의 억제는 유전자의 결실에 의해 벗어날 수 있다고 제안된다 [참조: FEMS Microbiology Letters, 303-310, (173) 1999].
브레비박테리움 락토페르멘툼의 유전자 glnB는 이미 PII 단백질을 암호화하는 유전자로 밝혀졌다 (EP제1229121호). 본 유전자의 뉴클레오티드 서열 및 이에 의하여 암호화된 아미노산은 서열 23에 나타내었고, 아미노산 서열은 서열 24에 나타내었다.
본 발명에서, 활성 감소의 대상인 PII 단백질은 하나 이상의 위치에서 PII 단백질의 상기한 아미노산 서열에 1개 이상의 아미노산 잔기의 결실, 치환, 삽입 또는 첨가를 포함하는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
"1개 이상의" 아미노산 잔기의 수는 단백질의 3차원 구조에서 아미노산 잔기의 위치 및 아미노산의 유형에 따라 다양하다. 이는 다음의 이유 때문이다.즉, 일부 아미노산은 다른 것과 고도로 상동이고, 이러한 아미노산내의 차이는 단백질의 3차원 구조에 중요한 영향을 주지 않는다. 그러므로, 본 발명의 돌연변이 PII 단백질은 PII 단백질을 구성하며 PII 단백질 활성을 갖는 전체 아미노산 잔기에 관하여 30 내지 50% 이상, 바람직하게는 50 내지 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80 내지 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 나타내는 단백질일 수 있다.
상기한 PII 단백질과 사실상 동일한 단백질을 암호화하는 DNA는 스트린젠트한 조건하에 glnB 유전자와 하이브리드화하며 PII 단백질 활성을 갖는 단백질을 암호화하는 DNA를 포함한다. 상기한 "스트린젠트한 조건"은 소위 특이적인 하이브리드가 형성되고, 비특이적인 하이브리드가 형성되지 않는 조건이다. 예를 들면, 상동성이 높은 DNA, 예를 들면, 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 상동성을 갖는 DNA끼리 하이브리드화하며, 이보다 상동성이 낮은 DNA끼리는 하이브리드화하지 않는 조건을 포함한다. 대안으로, 스트린젠트한 조건은 통상적인 서던 하이브리드화의 조건, 즉, 60℃, 1×SSC, 0.1% SDS, 바람직하게는 0.1×SSC, 0.1% SDS에 상당하는 염 농도에서 DNA끼리 하이브리드화하는 조건을 포함한다.
코리네형 세균의 PII 단백질 활성을 감소시키는 방법의 예는, 예를 들면, 코리네형 세균을 자외선 방사 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(NTG) 또는 아질산과 같은 보통의 돌연변이유발 처리에 사용되는 돌연변이유발 인자로 처리하는 방법 및 PII 단백질의 활성이 감소된 변이주를 선택하는 방법을 포함한다.돌연변이 처리 외에, PII 단백질의 감소된 활성을 나타내는 코리네형 세균은 또한 정상적으로 기능하는 PII 단백질을 생산하지 못하게 하기 위해 glnB 유전자의 일부를 결실시켜 염색체 상에서 결실형 glnB 유전자와 glnB 유전자 사이에 재조합을 유도하여 이로 인해 염색체 상의 glnB 유전자를 파열시키는, 변형된 PII 단백질을 암호화하는 유전자(결실형 glnB 유전자)를 함유하는 DNA를 갖는 코리네형 세균을 형질전환시킴으로써 수득할 수 있다.
glnB 유전자의 이러한 유전자 파괴는 상기한 glnE 유전자의 유전자 파괴와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
(4) 질소 대사 메카니즘의 변형
GS의 아데닐릴화에 의한 활성 조절은 또한 질소 대사 조절 단백질이 정상적으로 기능하지 않을 때 제거될 수 있다.
"질소 대사 조절 단백질"은 GS를 상기한 GS의 아미노산 서열에서 티로신 잔기의 아데닐릴화에 의해 불활성 형태로 변형시키는 메카니즘에 포함되는 인자이고(주된 부분으로서 글루타민 신테타제의 아데닐릴화를 포함하는 질소 대사 조절 메카니즘), 양성 인자 및 음성 인자를 포함한다. 양성 인자는 세포내 GS 활성을 증가시키는 인자이고, 음성 인자는 세포내 GS 활성을 감소시키는 인자이다. 질소 대사 조절 단백질은 GS 뿐 아니라 암모늄 이온 결합 유전자(amt, amtB)도 조절한다. 세포외 암모늄 이온 농도의 증가와 함께, 질소 대사 조절 단백질은 amt 및 amtB와 같은 결합 유전자의 활성을 감소시키고, 이에 의하여 암모늄 이온의 결합을억제한다.
에스케리키아 콜라이에서, 세포내 글루타민 농도가 감소할 때, 질소 대사 조절 단백질의 양성 인자인 NRI는 우리딜릴 트랜스퍼라제(Utase)를 암호화하는 glnD 유전자의 발현을 조절하는 프로모터에 결합하여 glnD의 발현량을 증가시키고, 우리딜릴화된 PII 단백질의 증가는 ATase에 의한 탈아데닐릴화를 촉진시켜 GS 활성을 증가시킨다고 공지되어 있다 [참조: Mol. Microbiology, (1998) (2) 29, 431-447].
바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)는 세포내 글루타민 농도가 감소할 때, 질소 대사 조절 단백질의 음성 인자인 TnrA 또는 GlnR이 우리딜릴 트랜스퍼라제(Utase)를 암호화하는 glnD 유전자의 발현을 조절하는 프로모터로부터 분리되어 glnD의 발현량을 증가시키고, 우리딜릴화된 PII 단밸질의 증가는 ATase에 의한 탈아데닐릴화를 촉진시켜 GS 활성을 증가시킨다고 공지되어 있다.
주 메카니즘으로서 GS의 아데닐릴화를 사용하는 질소 대사 조절 메카니즘은 질소 대사 조절 단백질의 변형에 의해 변형되고, 이에 의하여 GS 활성이 끊임없이 증가될 수 있다. 질소 대사 조절체 유전자가 양성 인자일 경우, GS 활성은 인자의 활성을 증강시킴에 의해 끊임없이 증가될 수 있고, 음성 인자일 경우, GS 활성은 인자의 활성을 감소시킴으로써 끊임없이 증가될 수 있다.
코리네형 세균에서, 주된 부분으로서 GS의 아데닐릴화를 포함하는 질소 대사 조절 메카니즘은 음성 질소 대사 조절 단백질인 amtR 유전자 생성물(AmtR)에 의해 조절된다 [참조: Mol. Microbiol., 37(4):964-77, Aug. 2000]. 그러므로, GS 활성은 AmtR이 정상적으로 기능하지 못하도록 amtR을 변형시켜 증가시킬 수 있다. 표현 "AmtR이 정상적으로 기능하지 않음"은 AmtR의 활성이 코리네형 세균의 야생형 균주 또는 변형되지 않은 균주와 비교하여 제거 또는 감소되고, 그 결과, GS 활성이 증가함을 의미한다.
브리베박테리움 락토페르멘툼의 유전자에 의해 의해 암호화되는 amtR의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산은 서열 21에 나타내었고, 아미노산 서열은 서열 22에 나타내었다.
본 발병에서, 활성 감소의 대상인 AmtR은 하나 이상의 위치에서 상기한 AmtR의 아미노산 서열에 1개 이상의 아미노산 잔기의 결실, 치환, 삽입 또는 첨가를 포함하는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
"1개 이상의" 아미노산 잔기의 수는 단백질의 3차원 구조에서 아미노산 잔기의 위치 및 아미노산의 유형에 따라 다양하다. 그러나, 본 발명의 돌연변이 AmtR은 AmtR을 구성하며 AmtR 활성을 갖는 전체 아미노산 잔기에 관하여 30 내지 50% 이상, 바람직하게는 50 내지 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80 내지 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 나타내는 단백질일 수 있다.
상기한 AmtR과 사실상 동일한 단백질을 암호화하는 DNA는 스트린젠트한 조건하에 AmtR 유전자와 하이브리드화하며 AmtR 활성을 갖는 단백질을 암호화하는 DNA를 포함한다. 상기한 "스트린젠트한 조건"은 소위 특이적인 하이브리드가 형성되고, 비특이적인 하이브리드가 형성되지 않는 조건이다. 예를 들면, 상동성이 높은 DNA, 예를 들면, 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상의 상동성을 갖는 DNA끼리 하이브리드화하며, 이보다상동성이 낮은 DNA끼리는 하이브리드화하지 않는 조건을 포함한다. 대안으로, 스트린젠트한 조건은 통상적인 서던 하이브리드화의 세정 조건, 즉, 60℃, 1×SSC, 0.1% SDS, 바람직하게는 0.1×SSC, 0.1% SDS에 상당하는 염 농도에서 DNA끼리 하이브리드화하는 조건을 포함한다.
AmtR이 정상적으로 기능하지 못하도록 코리네형 세균을 변형시키는 방법의 예는, 예를 들면, 코리네형 세균을 자외선 방사 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(NTG) 또는 아질산과 같은 보통의 돌연변이유발 처리에 사용되는 돌연변이유발 인자로 처리하는 방법 및 AmtR의 활성이 감소된 변이주를 선택하는 방법을 포함한다. 돌연변이 처리 외에, AmtR의 감소된 활성을 나타내는 코리네형 세균은 또한 정상적으로 기능하는 AmtR을 생산하지 못하도록 amtR 유전자의 일부를 결실시켜 염색체 상에서 결실형 amtR 유전자와 amtR 유전자 사이에 재조합을 유도하여 이로 인해 염색체 상의 amtR 유전자를 파열시키는, 변형된 AmtR을 암호화하는 amtR 유전자(결실형 amtR 유전자)를 포함하는 DNA를 갖는 코리네형 세균을 형질전환시킴으로써 수득할 수 있다.
amtR 유전자의 이러한 유전자 파괴는 상기한 glnE 유전자의 유전자 파괴와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
GS의 아데닐릴화의 감소 또는 제거는 상기한 GS가 아데닐릴화되어 있지 않은 GS의 돌연변이, ATase 활성의 감소, PII 단백질 활성의 감소 및 질소 대사 조절 단백질의 변형으로부터 선택된 2가지 이상의 방법의 배합으로 이룰 수 있다.
본 발명의 미생물을 사용한 L-아르기닌 또는 L-리신의 생산
L-아르기닌 또는 L-리신은 상기한 바와 같이 수득한 코리네형 세균을 배지에서 배양하여 배지에서 L-아르기닌 또는 L-리신을 생산 및 축적하고 배지로부터 L-아르기닌 또는 L-리신을 수거하여 효과적으로 생산할 수 있다.
배양은 요구되는 아미노산 및 비타민과 같은 유기 미량 영양소와 탄소원, 질소원 및 광염을 함유하는 전형적인 배지를 사용하는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 합성 배지 또는 천연 배지를 사용할 수 있다. 탄소원 및 질소원 중 어느 종류라도 이들이 배양할 균주에 의해 사용될 수 있는 한 사용할 수 있다.
탄소원으로 글루코스, 글리세롤, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 만노스, 갈락토스, 전분 가수분해물 및 당밀과 같은 당류, 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산을 사용할 수 있다. 추가로, 에탄올과 같은 알코올 또한 각각 단독으로 또는 다른 탄소원과의 배합물로 사용할 수 있다.
유기 미량 영양소로 아미노산, 비타민, 지방산, 핵산, 펩톤, 카사미노산, 효모 추출물 및 대두 단백질 분해 생성물과 같은 물질을 함유하는 물질 등을 사용할 수 있다. 이의 성장을 위해 아미노산 등을 요구하는 영양요구성 돌연변이를 사용할 때, 요구되는 영양소를 공급하는 것이 바람직하다.
광염으로는 인산, 마그네슘 염, 칼슘 염, 철 염, 망간 염 등을 사용할 수 있다.
배양은 바람직하게는 호기상태하에 수행한다. 배양 온도는 20 내지 45℃ 사이로, pH는 5 내지 9사이로 조절한다. 배양하는 동안 pH가 떨어질 때, 탄산칼슘을첨가하거나 암모니아 가스 등과 같은 알칼리로 중화시킨다. L-아르기닌 또는 L-리신의 상당한 양이 상기한 바와 같은 방법으로 배양한 지 10시간 내지 120시간 후 배양액에 축적된다.
배양을 완료한 후, L-아르기닌 또는 L-리신을 전형적인 방법으로 발효액으로부터 수득할 수 있다. 예를 들면, 세포를 배양액으로부터 제거한 후, L-아르기닌 또는 L-리신을 배양액을 농축시킴으로써 결정화된 L-글루타민으로 수득할 수 있다.
실시예
이후로, 본 발명을 다음의 비제한 실시예와 관련하여 보다 명확히 설명할 것이다.
참조 실시예 1: 아르기닌 리프레서에 결함이 있는 코리네형 세균의 작제
<1> argR 파열용 플라스미드의 작제
주형으로는 브레비박테리움 플라붐 야행셩 균주, 2247 균주(AJ14067)의 염색체 DNA를 사용하고 프라이머로는 서열 1(서열 15에서 뉴클레오티드 번호 4-28에 상응) 및 서열 2(서열 15에서 뉴클레오티드 번호 4235-4211의 서열에 상보적)에 나타낸 뉴클레오티드 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PCR을 수행한다. PCR은 피로베스트(Pyrobest) DNA 폴리머라제(Takara Shuzo 제조원)를 사용하여 98℃에서 10초 동안, 58℃에서 1분 동안 및 72℃에서 3분 동안으로 이루어진 각 30 주기동안 수행한다. 증폭된 단편을 클로닝 벡터 pHSG399의 멀티클로닝 위치에서 SmaI 위치로 삽입한다.
삽입된 DNA 단편으로부터 아르기닌 리프레서를 암호화한다고 사료되는 전체 ORF를 삭제하기 위해, 프라이머로는 서열 3(서열 15에서 뉴클레오티드 번호 2372-2395에 상응) 및 서열 4(서열 15에서 뉴클레오티드 번호 1851-1827의 서열에 상보적)에 나타낸 뉴클레오티드 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드를 사용하고 주형으로는 증폭된 단편을 삽입시킨 pHSG399를 사용하여 PCR을 수행한다. PCR 생성물은 pssER을 수득하기 위해 자가-연결시킨다.
이어서, 제한 효소 SmaI 및 SalI를 사용하여 ,pssER을 분해시켜 수득한 단편 및 감온성 플라스미드 pSFKT2[참조: 미국 특허 제6, 303, 383호] 및 제한 효소 SmaI 및 SalI로 분해된 것을 연결하여 코리네형 세균에서 자가 복제 능력이 감온성을 갖도록 argR을 파열시키기 위한 플라스미드 pssERT를 수득한다.
<2> 상동성 재조합에 의한 코리네형 세균의 아르기닌 리프레서 결손 균주의 수득
상기한 바와 같이 수득한 플라스미드 pssERT를 브레비박테리움 락토페르멘툼 야생형 균주, 2256(ATCC13869)로 도입한다. 본 플라스미드를 전기 펄스법[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-207791호]에 의해 도입한다. 본 플라스미드는 브레비박테리움 락토페르멘툼에서 감온성 자가 복제 능력을 나타내기 때문에, 오직 본 플라스미드를 상동성 재조합에 의해 염색체로 통합시킨 균주만이 플라스미드의 복제를 허용하지 않는 온도인 34℃에서 카나마이신 내성 균주로서 선별될 수 있다. argR 파열용 플라스미드가 염색체로 통합된 균주가 카나마이신 25㎍/ml을 함유하는CM2G 플레이트(물 1L 속에 폴리펩톤 10g/L, 효모 추출물 10g/L, 글루코스 5g/L, NaCl 5g/L 및 아가 15g/L 함유, pH 7.2)위에서 카나마이신 내성 균주로서 선별된다. 이 단계에서, ORF가 결실된 염색체로부터 분기한 본 argR 유전자 및 플라스미드로부터 분기한 argG 유전자는 염색체상에서 플라스미드 영역의 양 편에 일렬로 존재한다.
이어서, 재조합 균주는 상동성 재조합을 다시 유도하게 하고, 카나마이신 감수성이 된 균주를 플라스미드 복제를 허용하지 않는 온도인 34℃에서 선별하여 argR 유전자 중 하나가 제거된 균주를 수득한다. 이들 균주는 본 argR 유전자가 염색체상에 남아있는 균주 및 파열된 argR 유전자가 염색체 상에 남아있는 균주를 포함한다. 이들 균주로부터, 오직 파열된 argR 유전자를 갖는 균주만을 선별한다. 염색체 상의 argR 유전자는 34℃에서 카나마이신 감수성이 된 균주의 염색체를 생산하고, 주형으로는 본 염색체를 사용하고 프라이머로는 서열 1 및 서열 2에 나타낸 뉴클레오티드 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PCR을 수행하고, PCR 생성물이 주형으로 모균주로부터 유래한 염색체를 사용하여 유사하게 수행한 PCR에 의해 수득한 생성물보다 약 600bp 짧다는 것을 확인함으로써 파열형임을 결정할 수 있다.
상기한 바와 같이 선별한 argR 파열 균주의 PCR 생성물의 직접적인 서열화는 argR 유전자가 목적한 바와 같이 파열되었음을 확인하기 위해 수행하고, 따라서 2256DR 균주를 수득한다. 본 균주는 모균주와 비교하여 확연하게 많은 양의 L-아르기닌을 생산한다 [참조: 미국 특허원 제2002045223 A1호].
실시예 1: 아데닐릴트랜스퍼라제(GlnE) 결손 균주의 작제
<1> GlnE의 결실용 플라스미드의 생산
브레비박테리움 플라붐 ATCC 14067의 glnE 서열은 이미 명백하게 설명되어 있다(EP 1229121A2). 보고된 뉴클레오티드 서열에 근거하여, 서열 5 및 6에 타나낸 프라이머를 합성하고 주형으로서의 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869의 염색체 DNA와 함께 사용하여 PCR 방법에 의해 glnE의 내부 서열을 중폭시킨다.
브리베박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869의 염색체 DNA를 세균 게놈 DNA 정제 키트{Bacterial Genome DNA Purification Kit (Advanced Genetic Technologies Corp.)}를 사용하여 생산한다. PCR을 피로베스트 DNA 폴리머라제(Takara Shuzo 제조원)를 사용하여 94℃에서 30초동안 변성, 55℃에서 15초동안 어닐링 및 72℃에서 2분동안 연장으로 이루어진 각 30주기동안 수행한다.
PCR 생성물을 통상적인 방법으로 정제하고 블런팅 키트{Blunting Kit(Takara Shuzo 제조원)}를 사용하여 평활말단화시킨다. 평활말단화된 PCR 생성물을 연결 키트{Ligation Kit(Takara shuzo 제조원)}를 사용하여 pHSG299의 HincII에 연결시키고, 에스케리키아 콜라이 JM109(Takara shuzo 제조원)의 형질전환 콤피턴트 세포(competent cell)를 형질전환시키기 위해 사용한다. 본 세포를 IPTG 10㎍/ml, X-Gal 40㎍/ml 및 카나마이신 25㎍/ml를 함유하는 L 배지위에 플레이팅하고 밤새 배양한다. 이어서, 나타난 백색 콜로니를 집어 내어 단일 콜로니로 분리하고 형질전환체를 수득한다.
플라스미드를 알칼리 방법에 의해 형질전환체로부터 생산하고, 플라스미드의 구조를 확인한다. glnE의 일부 단편이 벡터로 삽입된 플라스미드를 pΔATase-299로 지칭한다.
상기한 pΔATase-299는 코리네형 세균에서 자가 복제할 수 있는 어떠한 서열도 포함하지 않는다. 그러므로, 코리네형 세균이 본 플라스미드로 형질전환될 경우, 본 플라스미드가 상동성 재조합에 의해 염색체로 통합된 균주는 매우 낮은 빈도로 나타난다 하더라도, 형질전환체로서 나타난다.
<2> 아르기닌 리프레서 결손 균주로의 pΔATase-299의 도입 및 아미노산 생산의 평가
참조 실시예 1에서 수득한 아르기닌 리프레서- 결손 균주인 2256ΔargR 균주를 전기 펄스법에 의해 플라스미드 pΔATase-299로 형질전환시키고[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-207791호] 마커로써 카나마이신 내성을 사용하여 형질전환체를 수득한다. 각 형질전환체의 glnE 유전자 주위의 서열을 PCR에 의해 증폭시키고, glnE 유전자의 파열을 확인하여 2256ΔargR의 glnE가 파열된 균주를 수득한다(2256ΔargRΔglnE). 수득한 형질전환체 2256ΔargRΔglnE를 사용하여, L-아르기닌 및 L-리신 생산을 위한 배양을 다음과 같이 수행한다.
카나마이신 25㎍/ml을 함유하는 CM2G 플레이트 배지위에서 배양시켜 수득한 2256ΔargRΔglnE의 세포를 정제수(KOH를 사용하여 pH 7.0으로 적정한) 1L에 글루코스 40g, (NH4)2SO465g, KH2PO41g, MgSO4·7H2O 0.4g, FeSO40.01g, MnSO40.01g, VB1-HCl 50㎍, 비오틴 50㎍, 대두 가수분해물 45mg(질소량) 및 CaCO350g을 함유하는 배지속에 접종시키고 배지속의 당이 소비될 때까지 흔들면서 31.5℃에서 배양한다.
배양이 완료된 후, 배양액에 축적된 L-아르기닌 양(Arg)을 대략 희석된 배양액에 대한 액체 크로마토그래피법으로 분석한다. 축적된 L-리신 양(Lys) 및 축적된 L-글루탐산 양(Glu)을 바이오테크 분석기{Biotech Analyzer(Asahi Chemical Industry)}를 사용하여 대략 희석된 배양액에 대해 분석한다. 축적된 L-글루타민 양(Gln) 및 축적된 N-아세틸글루탐산 양을 대략 희석된 배양액에 대해 액체 크로마토그래피법으로 분석한다. 결과를 표 1에 나타내었다.
상기한 균주 각각의 GS 활성 또한 측정한다. GS 활성은 이미다졸-HCl(pH 7.0) 100mM, NH4Cl 0.1mM, MnCl21mM, 포스포에놀피루브산 1mM, NADH 0.3mM, 락테이트 데하이드로게나제 10U, 피루베이트 키나제 25U, ATP 1mM 및 MSG 10mM을 함유하는 용액에 조효소 용액을 첨가하고 문헌[참조: Journal of Fermentation and Bioengineering, Vol. 70, 제3,182-184호, 1990]에 기술된 방법에 따라 30℃에서 340nm에서의 각종 흡광도를 재어 측정한다. 블랑크(blank)의 측정을 위해, MSG를 함유하지 않은 상기한 반응 용액을 사용한다. 조효소 용액은 원심분리하고, 이미다졸-HCl(pH 7.0) 100mM로 세포를 세정하고, 세포에 초음파처리를 하고 원심분리로 비파열된 세포를 제거함으로써 상기한 배양액으로부터 세포를 분리하여 생산한다.조효소 용액의 단백질 농도는 표준 샘플로서 소 혈청 알부민을 사용하는 단백질 분석(Bio-Rad)을 사용하여 정량한다. 결과는 표 2에 나타내었다.
| 균주 | Arg(g/L) | Lys(g/L) | Glu(g/L) | Gln(g/L) | N-아세틸글루탐산(g/L) |
| 2256ΔargR | 2.28 | 0.81 | 0.32 | 0.19 | 0.0153 |
| 2256ΔargRΔglnE | 3.18 | 1.32 | 0.4 | 0.2 | 0.0381 |
| 균주 | GS 활성(nmol/분/mg) |
| 2256ΔargR | 51.2 |
| 2256ΔargRΔglnE | 123.1 |
GlnE-결손 균주에서, L-아르기닌 및 L-리신 축적의 개선을 모균주, 2256ΔargR과 비교하여 관측한다. GS의 특이적 활성이 GlnE 결손 균주에서 모균주와 비교하여 약 2.4배 개선되었다. 추가로, L-아르기닌의 전구체인 N-아세틸글루탐산 및 글루탐산의 증가가 또한 관측되었다.
2256ΔargRΔglnE 균주는 사번호 AJ110145를 부여받았고, 독립행정법인 산업기술종합연구소 특허생물기탁센터(일본국 이바라기켄 쓰쿠바시 히가시 1초메 1반 1고, 쓰쿠바 센트랄 6, 우편번호: 305-5466))에 2003년 2월 18일자로 기탁되었고 수탁번호 FERM P-19216을 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 2004년 2월 19일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 FERM BP-08630를 부여받았다.
실시예 2 : GS 아데닐릴화 위치-변형 균주의 평가
<1> GlnA 아데닐릴화 위치-변형 플라스미드의 작제
코리네형 세균의 glnA 유전자 생성물(GlnA)의 아데닐릴화 위치는 이미 명백하게 설명되어 있다[참조: FEMS Microbiology Letters, 303-310, (173) 1999]. 그러므로, GlnA 아데닐릴화 위치-변형 균주는 GlnA의 아데닐릴화 위치가 변형된 glnA 유전자로 염색체상의 glnA 유전자를 대체시켜 수득할 수 있다. 특이적 절차를 본원에서 기술할 것이다.
우선, 주형으로는 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC13869 균주의 염색체 DNA 및 프라이머로는 서열 7 및 서열 8에 나타낸 합성 DNA를 사용하여 PCR을 수행하여 glnA 유전자의 N-말단쪽에 대한 증폭 생성물을 수득한다. 개별로, glnA 유전자의 C-말단쪽에 대한 증폭 생성물을 수득하기 위해, 주형으로는 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC13869의 염색체 DNA 및 프라이머로는 서열 9 및 서열 10에 나타낸 합성 DNA를 사용하여 PCR을 수행한다. 미스매치(mismatch)를 서열 8 및 서열 9에 나타낸 서열로 도입했기 때문에, 돌연변이가 각 증폭 생성물의 말단 부위로 도입된다. 특히, 위치 405의 티로신 잔기가 이러한 돌연변이에 의해 L-페닐알라닌으로 대체된다.
이어서, 돌연변이로 도입된 glnA 유전자 단편을 수득하기 위해, 주형으로는 동일한 몰량으로 혼합된 glnA의 N- 및 C-말단쪽에 대한 상기한 유전자 생성물을 사용하고 프라이머로는 서열 10 및 서열 11에 나타낸 합성 DNA를 사용하여 PCR을 수행하여 아데닐릴화 위치에 돌연변이가 도입된 glnA 유전자 증폭 생성물을 수득한다. PCR 생성물을 HincII로 분해하고 pHSG299(Takara Shuzo 제조원)의 HincII 위치로 삽입시키는 통상적인 방법으로 정제한다. 본 플라스미드를 pGSA2로 지칭한다.
위의 pGSA2는 코리네형 세균에서 자가 복제할 수 있는 영역을 포함하지 않기 때문에, 코리네형 세균을 본 플라스미드로 형질전환시킬 때, 플라스미드가 상동형 재조합에 의해 염색체내로 통합된 균주가 비록 매우 낮은 빈도로 나타나지만, 형질전환체로서 수득된다.
<2> pGSA2의 아르기닌 리프레서 결손 균주로의 도입 및 아미노산 생산의 평가
참조 실시예 1에 기술한 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869로부터 유래한 ArgR-결손 균주인 2256ΔR을 전기 펄스법으로 고농도의 플라스미드 pGSA2로 형질전환시키고[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-207791호], 형질전환체는 표지로서 카나마이신 내성을 사용하여 수득한다. 이어서, 각각의 형질전환체의 glnE 유전자 서열을 결정하고, 서열내의 아데닐릴화 위치가 pGSA2로부터 유래한 glnA의 영역으로 대체된 형질전환체를 2256ΔargRAde로 지칭한다. 2256ΔargR 균주 및 2256ΔargRAde 균주를 사용하여, L-아르기닌 및 L-리신 생산을 위한 배양 및 GS 효소 활성의 측정을 실시예 1, <2>에 기술된 것과 동일한 방법으로 수행한다. 당해 결과는 표 3 및 표 4에 나타내었다.
| 균주 | Arg(g/L) | Lys(g/L) | Glu(g/L) | Gln(g/L) | N-아세틸글루탐산(g/L) |
| 2256ΔargR | 2.28 | 0.81 | 0.32 | 0.19 | 0.0153 |
| 2256ΔargRAde | 2.88 | 1.48 | 0.49 | 0.31 | 0.314 |
| 균주 | GS 활성(nmol/분/mg) |
| 2256ΔargR | 51.2 |
| 2256ΔargRAde | 135.1 |
2256ΔargRAde 균주에서, L-아르기닌 및 L-리신 축적의 개선을 2256ΔargR과 비교하여 관측한다. 추가로, L-아르기닌의 전구체인 L-글루탐산, L-글루타민 및 N-아세틸글루탐산의 증가 또한 관측한다. GS의 특이적 활성이 약 2.6배 증가하였다.
2256ΔargRAde 균주는 사번호 AJ110146을 부여받았고, 독립행정법인 산업기술종합연구소 특허생물기탁센터(일본국 이바라기켄 쓰쿠바시 히가시 1초메 1반 1고, 쓰쿠바 센트랄 6, 우편번호: 305-5466))에 2003년 2월 18일자로 기탁되었고 수탁번호 FERM P-19217을 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 2004년 2월 19일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 FERM BP-08631를 부여받았다.
실시예 3: AmtR-결손 균주의 수득 및 평가
<1> AmtR의 결손용 플라스미드의 생산
코리네형 세균의 amtR 유전자 생성물(AmtR) 결실용 플라스미드는 다음과 같이 생산한다.
우선, 브레비박테리움 락토페르멘툼 ATCC 13869의 염색체 DNA를 추출하고 주형으로 사용하여 프라이머로서의 서열 13 및 서열 14에 나타낸 합성 DNA와 함께 PCR을 수행한다. 수득한 DNA 단편을 평활말단화시키고 HincII 위치에서 pHSG299(Takara Shuzo 제조원)로 삽입시킨다. 수득한 플라스미드는 pΔamtRT로 지칭한다.
상기한 pΔamtR은 코리네형 세균의 세포내에서 자가 복제할 수 있는 어떠한 서열도 포함하지 않는다. 그러므로, 코리네형 세균을 본 플라스미드로 형질전환시킬 경우, 본 플라스미드가 상동형 재조합에 의해 염색체로 통합된 균주는 비록 매우 낮은 빈도로 나타나더라도, 형질전환체로 나타난다.
<2> pΔamtR의 아르기닌 리프레서 결실 균주로의 도입 및 배양의 평가
참조 실시예 1에서 수득한 아르기닌 리프레서 결실 균주인 2256ΔargR 균주를 pΔamtR로 형질전환시키고 마커로써 카나마이신 내성을 사용하여 형질전환체를 수득한다.
각 형질전환체의 amtR 유전자 주위의 서열을 결정하고, amtR 유전자의 파열을 확인하여 2256ΔargR의 amtR-파열 균주(2256ΔargRΔamtR)를 수득한다. 수득한 형질전환체 2256ΔargRΔamtR을 사용하여, L-아르기닌 및 L-리신의 배양을 실시예 1, <2>에 기술한 것과 동일한 방법으로 수행한다. 결과는 표 5 및 표 6에 나타내었다.
| 균주 | Arg(g/L) | Lys(g/L) | Glu(g/L) | Gln(g/L) | N-아세틸글루탐산(g/L) |
| 2256ΔargR | 2.28 | 0.81 | 0.32 | 0.19 | 0.0153 |
| 2256ΔargRΔamtR | 3.16 | 1.48 | 0.45 | 0.41 | 0.0296 |
| 균주 | GS 활성(nmol/분/mg) |
| 2256ΔargR | 51.2 |
| 2256ΔargRΔamtR | 132.3 |
2256ΔargRΔamtR 균주에서, L-아르기닌 및 L-리신 축적의 개선을 2256ΔargR과 비교하여 관측한다. 추가로, L-아르기닌의 전구체인 글루탐산, N-아세틸글루탐산 및 글루타민을 또한 관측한다. GS의 특이적 활성이 약 2.6배 증가하였다.
2256ΔargRΔamtR 균주는 사번호 AJ110144을 부여받았고, 독립행정법인 산업기술종합연구소 특허생물기탁센터(일본국 이바라기켄 쓰쿠바시 히가시 1초메 1반 1고, 쓰쿠바 센트랄 6, 우편번호: 305-5466))에 2003년 2월 18일자로 기탁되었고 수탁번호 FERM P-19215을 부여받았다. 이어서, 부다페스트 조약에 근거하여 2004년 2월 19일자로 국제기탁으로 전환되었고 수탁번호 FERM BP-08629를 부여받았다.
본 발명을 이의 바람직한 양태와 관련하여 상세히 기술하는 동안, 본 발명의 영역을 벗어나지 않으면서, 당해 분야의 숙련가에게 각종 변화가 만들어질 수 있고, 등가물이 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 외국 우선권, 제JP 2003-56129호를 포함하여, 각 상기 문헌은 완전히 본원의 참조에 통합된다.
[서열 목록 설명]
서열 1: argR 유전자 증폭용 프라이머
서열 2: argR 유전자 증폭용 프라이머
서열 3: arg 유전자 ORF 이외의 argR 유전자를 포함하는 플라스미드 일부의 증폭용 프라이머
서열 4: argR 유전자 ORF 이외의 argR 유전자를 포함하는 플라스미드 일부의 증폭용 프라이머
서열 5: glnE 파열용 프라이머 N
서열 6: glnE 파열용 프라이머 C
서열 7: GlnA 아데닐릴화 제1 PCR 프라이머 NN
서열 8: GlnA 아데닐릴화 제1 PCR 프라이머 NC
서열 9: GlnA 아데닐릴화 제1 PCR 프라이머 CN
서열 10: GlnA 아데닐릴화 제1 PCR 프라이머 CC
서열 11: glnA 제2 PCR 프라이머 N
서열 12: glnA 제2 PCR 프라이머 C
서열 13: amtR 파열용 프라이머 N
서열 14: amtR 파열용 프라이머 C
서열 15: argR 유전자의 뉴클레오티드 서열
서열 16: 위의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열
서열 17: glnE 유전자의 뉴클레오티드 서열
서열 18: 위의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열
서열 19: glnA 유전자의 뉴클레오티드 서열
서열 20: 위의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열
서열 21: amtR 유전자의 뉴클레오티드 서열
서열 22: 위의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열
서열 23: glnB 유전자의 뉴클레오티드 서열
서열 24: 위의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열
본 발명은 코리네형 세균의 질소 대사를 변형시킴으로써 L-아미노산, 특히, L-아르기닌 및 L-리신의 발효 수율을 개선시켜 저비용으로 이를 생산할 수 있다.
<110> Ajinomoto, Co., Inc.
<120> Method for producing L-arginine or L-lysine by fermentation
<130> 5-1998-096241-9
<150> JP 2003-056129
<151> 2003-03-03
<160> 24
<170> KopatentIn 1.7
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:primer for PCR
<400> 1
cccgggtttt cttctgcaac tcggg 25
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:primer for PCR
<400> 2
gtcgacaagc tcggttgttc ccagc 25
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:primer for PCR
<400> 3
cccctagttc aaggcttgtt aatc 24
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:primer for PCR
<400> 4
gtcttacctc ggctggttgg ccagc 25
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 5
agaactacga gtccgccttt ttg 23
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 6
cgatcaccag caacccacgc a 21
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 7
cttcccagta gcaccatacg ac 22
<210> 8
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 8
ctggtggcag ttcgaagagg tccttg 26
<210> 9
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 9
ggacaaggac ctcttcgaac tgccag 26
<210> 10
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 10
cggcgagacc gtcgattggg aggagc 26
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 11
gtagcacctt acgaccaaac cg 22
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 12
ggagccggtc gacgaggagc 20
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 13
gccccgggca ggcaagaatc ctc 23
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: primer
<400> 14
tccccgggag gctctctgcg g 21
<210> 15
<211> 4235
<212> DNA
<213> Brevibacterium flavum
<220>
<221> CDS
<222> (1852)..(2364)
<400> 15
aaacccgggt tttcttctgc aactcgggcg ccgaagcaaa cgaggctgct ttcaagattg 60
cacgcttgac tggtcgttcc cggattctgg ctgcagttca tggtttccac ggccgcacca 120
tgggttccct cgcgctgact ggccagccag acaagcgtga agcgttcctg ccaatgccaa 180
gcggtgtgga gttctaccct tacggcgaca ccgattactt gcgcaaaatg gtagaaacca 240
acccaacgga tgtggctgct atcttcctcg agccaatcca gggtgaaacg ggcgttgttc 300
cagcacctga aggattcctc aaggcagtgc gcgagctgtg cgatgagtac ggcatcttga 360
tgatcaccga tgaagtccag actggcgttg gccgtaccgg cgatttcttt gcacatcagc 420
acgatggcgt tgttcccgat gtggtgacca tggccaaggg acttggcggc ggtcttccca 480
tcggtgcttg tttggccact ggccgtgcag ctgaattgat gaccccaggc aagcacggca 540
ccactttcgg tggcaaccca gttgcttgtg cagctgccaa ggcagtgctg tctgttgtcg 600
atgacgcttt ctgcgcagaa gttacccgca agggcgagct gttcaaggta cttcttgcca 660
aggttgacgg cgttgtagac gtccgtggca ggggcttgat gttgggcgtg gtgctggagc 720
gcgacgtcgc aaagcaagct gttcttgatg gttttaagca cggcgttatt ttgaatgcac 780
cggcggacaa cattatccgt ttgaccccgc cgctggtgat caccgacgaa gaaatcgcag 840
acgcagtcaa ggctattgcc gagacaatcg cataaaggac ttaaacttat gacttcacaa 900
ccacaggttc gccatttcct ggctgatgat gatctcaccc ctgcagagca ggcagaggtt 960
ttgaccctag ccgcaaagct caaggcagcg ccgttttcgg agcgtccact cgagggacca 1020
aagtccgttg cagttctttt tgataagact tcaactcgta ctcgcttctc cttcgacgcg 1080
ggcatcgctc atttgggtgg acatgccatc gtcgtggatt ccggcagctc acagatgggt 1140
aagggcgaga ccctgcagga caccgcagct gtattgtccc gctacgtgga agcaattgtg 1200
tggcgcacct acgcacacag caatttccac gccatggcgg agacgtccac tgtgccgctg 1260
gtgaactcct tgtccgatga tctgcaccca tgccagattc tggctgatct gcagaccatc 1320
gtggaaaacc tcagccctga agaaggccca gcaggcctta agggtaagaa ggctgtgtac 1380
ctgggcgatg gcgacaacaa catggccaac tcctacatga ttggctttgc caccgcgggc 1440
atggatattt ccatcatcgc tcctgaaggg ttccagcctc gtgcggaatt cgtggagcgc 1500
gcggaaaagc gtggccagga aaccggcgcg aaggttgttg tcaccgacag cctcgacgag 1560
gttgccggcg ccgatgttgt catcaccgat acctgggtat ccatgggtat ggaaaacgac 1620
ggcatcgatc gcaccacacc tttcgttcct taccaggtca acgatgaggt catggcgaaa 1680
gctaacgacg gcgccatctt cctgcactgc cttcctgcct accgcggcaa agaagtggca 1740
gcctccgtga ttgatggacc agcgtccaaa gttttcgatg aagcagaaaa ccgcctccac 1800
gctcagaaag cactgctggt gtggctgctg gccaaccagc cgaggtaaga c atg tct 1857
Met Ser
1
ctt ggc tca acc ccg tca aca ccg gaa aac tta aat ccc gtg act cgc 1905
Leu Gly Ser Thr Pro Ser Thr Pro Glu Asn Leu Asn Pro Val Thr Arg
5 10 15
act gca cgc caa gct ctc att ttg cag att ttg gac aaa caa aaa gtc 1953
Thr Ala Arg Gln Ala Leu Ile Leu Gln Ile Leu Asp Lys Gln Lys Val
20 25 30
acc agc cag gta caa ctg tct gaa ttg ctg ctg gat gaa ggc atc gat 2001
Thr Ser Gln Val Gln Leu Ser Glu Leu Leu Leu Asp Glu Gly Ile Asp
35 40 45 50
atc acc cag gcc acc ttg tcc cgg gat ctc gat gaa ctc ggt gca cgc 2049
Ile Thr Gln Ala Thr Leu Ser Arg Asp Leu Asp Glu Leu Gly Ala Arg
55 60 65
aag gtt cgc ccc gat ggg gga cgc gcc tac tac gcg gtc ggc cca gta 2097
Lys Val Arg Pro Asp Gly Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Val Gly Pro Val
70 75 80
gat agc atc gcc cgc gaa gat ctc cgg ggt ccg tcg gag aag ctg cgc 2145
Asp Ser Ile Ala Arg Glu Asp Leu Arg Gly Pro Ser Glu Lys Leu Arg
85 90 95
cgc atg ctt gat gaa ctg ctg gtt tct aca gat cat tcc ggc aac atc 2193
Arg Met Leu Asp Glu Leu Leu Val Ser Thr Asp His Ser Gly Asn Ile
100 105 110
gcg atg ctg cgc acc ccg ccg gga gct gcc cag tac ctg gca agt ttc 2241
Ala Met Leu Arg Thr Pro Pro Gly Ala Ala Gln Tyr Leu Ala Ser Phe
115 120 125 130
atc gat agg gtg ggg ctg aaa gaa gtc gtt ggc acc atc gct ggc gat 2289
Ile Asp Arg Val Gly Leu Lys Glu Val Val Gly Thr Ile Ala Gly Asp
135 140 145
gac acc gtt ttt gtt ctc gcc cgt gat ccg ctc aca ggt aaa gaa cta 2337
Asp Thr Val Phe Val Leu Ala Arg Asp Pro Leu Thr Gly Lys Glu Leu
150 155 160
ggt gaa tta ctc agc ggg cgc acc act taaagcgccc ctagttcaag 2384
Gly Glu Leu Leu Ser Gly Arg Thr Thr
165 170
gcttgttaat cgcttgttaa tgcaggcagg taaggtataa cccgagtgtt ttttcgagga 2444
ataccaaccc tttcaacaca ataattttct ttaaacatcc ttgctgtcca ccacggctgg 2504
caaggaactt aaaatgaagg agcacacctc atgactaacc gcatcgttct tgcatactcc 2564
ggcggtctgg acaccactgt ggcaattcca tacctgaaga agatgattga tggtgaagtc 2624
atcgcagttt ctctcgacct gggccagggt ggagagaaca tggacaacgt tcgccagcgt 2684
gcattggatg ccggtgcagc tgagtccatc gttgttgatg caaaggatga gttcgctgag 2744
gagtactgcc tgccaaccat caaggcaaac ggcatgtaca tgaagcagta cccactggtt 2804
tctgcaatct cccgcccact gatcgtcaag cacctcgttg aggctggcaa gcagttcaac 2864
ggtacccacg ttgcacacgg ctgcactggt aagggcaacg accaggttcg tttcgaggtc 2924
ggcttcatgg acaccgatcc aaacctggag atcattgcac ctgctcgtga cttcgcatgg 2984
acccgcgaca aggctatcgc cttcgccgag gagaacaacg ttccaatcga gcagtccgtg 3044
aagtccccat tctccatcga ccagaacgtc tggggccgcg ctattgagac cggttacctg 3104
gaagatctgt ggaatgctcc aaccaaggac atctacgcat acaccgagga tccagctctg 3164
ggtaacgctc cagatgaggt catcatctcc ttcgagggtg gcaagccagt ctccatcgat 3224
ggccgtccag tctccgtact gcaggctatt gaagagctga accgtcgtgc aggcgcacag 3284
ggcgttggcc gccttgacat ggttgaggac cgtctcgtgg gcatcaagtc ccgcgaaatc 3344
tacgaagcac caggcgcaat cgcactgatt aaggctcacg aggctttgga agatgtcacc 3404
atcgagcgcg aactggctcg ctacaagcgt ggcgttgacg cacgttgggc tgaggaagta 3464
tacgacggcc tgtggttcgg acctctgaag cgctccctgg acgcgttcat tgattccacc 3524
caggagcacg tcaccggcga tatccgcatg gttctgcacg caggttccat caccatcaat 3584
ggtcgtcgtt ccagccactc cctgtacgac ttcaacctgg ctacctacga caccggcgac 3644
accttcgacc agaccctggc taagggcttt gtccagctgc acggtctgtc ctccaagatc 3704
gctaacaagc gcgatcgcga agctggcaac aactaagcca ccttttcaag catccagact 3764
agaacttcaa gtatttagaa agtagaagaa caccacatgg aacagcacgg aaccaatgaa 3824
ggtgcgctgt ggggcggccg cttctccggt ggaccctccg aggccatgtt cgccttgagt 3884
gtctccactc atttcgactg ggttttggcc ccttatgatg tgttggcctc caaggcacac 3944
gccaaggttt tgcaccaagc agagctactt tctgatgaag atctagccac catgctggct 4004
ggtcttgatc agctgggcaa ggatgtcgcc gacggaacct tcggtccgct gccttctgat 4064
gaggatgtgc acggcgcgat ggaacgcggt ctgattgacc gcgttggtcc tgaggtgggc 4124
ggccgtctgc gcgctggtcg ttcccgcaac gaccaggtgg caaccctgtt ccgcatgtgg 4184
gtccgcgacg cagtgcgcga catcgcgctg ggaacaaccg agcttgtcga c 4235
<210> 16
<211> 171
<212> PRT
<213> Brevibacterium flavum
<400> 16
Met Ser Leu Gly Ser Thr Pro Ser Thr Pro Glu Asn Leu Asn Pro Val
1 5 10 15
Thr Arg Thr Ala Arg Gln Ala Leu Ile Leu Gln Ile Leu Asp Lys Gln
20 25 30
Lys Val Thr Ser Gln Val Gln Leu Ser Glu Leu Leu Leu Asp Glu Gly
35 40 45
Ile Asp Ile Thr Gln Ala Thr Leu Ser Arg Asp Leu Asp Glu Leu Gly
50 55 60
Ala Arg Lys Val Arg Pro Asp Gly Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Val Gly
65 70 75 80
Pro Val Asp Ser Ile Ala Arg Glu Asp Leu Arg Gly Pro Ser Glu Lys
85 90 95
Leu Arg Arg Met Leu Asp Glu Leu Leu Val Ser Thr Asp His Ser Gly
100 105 110
Asn Ile Ala Met Leu Arg Thr Pro Pro Gly Ala Ala Gln Tyr Leu Ala
115 120 125
Ser Phe Ile Asp Arg Val Gly Leu Lys Glu Val Val Gly Thr Ile Ala
130 135 140
Gly Asp Asp Thr Val Phe Val Leu Ala Arg Asp Pro Leu Thr Gly Lys
145 150 155 160
Glu Leu Gly Glu Leu Leu Ser Gly Arg Thr Thr
165 170
<210> 17
<211> 3138
<212> DNA
<213> Brevibacterium lactofermentum
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(3138)
<400> 17
atg tca gga ccg tta aga agt gaa cgt aaa gtc gtt ggc ttt gtc aga 48
Met Ser Gly Pro Leu Arg Ser Glu Arg Lys Val Val Gly Phe Val Arg
1 5 10 15
gac cca ctg cca aaa gtt ggt tct tta tcg ctg aaa tct gag cat gcc 96
Asp Pro Leu Pro Lys Val Gly Ser Leu Ser Leu Lys Ser Glu His Ala
20 25 30
caa gca gat cta gag cat ttg ggt tgg cgc aat gtt gag tct ttg gat 144
Gln Ala Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Arg Asn Val Glu Ser Leu Asp
35 40 45
ttg ttg tgg ggc ttg tca ggt gca ggc gat ccc gat gtc gcg ctg aac 192
Leu Leu Trp Gly Leu Ser Gly Ala Gly Asp Pro Asp Val Ala Leu Asn
50 55 60
ctt ctt att cgg ctg tat cag gca ctt gaa gca atc ggc gag gat gct 240
Leu Leu Ile Arg Leu Tyr Gln Ala Leu Glu Ala Ile Gly Glu Asp Ala
65 70 75 80
cga aac gag ctt gat caa gag att cgc cag gat gaa gaa cta cga gtc 288
Arg Asn Glu Leu Asp Gln Glu Ile Arg Gln Asp Glu Glu Leu Arg Val
85 90 95
cgc ctt ttt gca ttg ttg ggt ggt tcc tcg gct gtc ggt gat cac ttg 336
Arg Leu Phe Ala Leu Leu Gly Gly Ser Ser Ala Val Gly Asp His Leu
100 105 110
gtc gcc aat cct ttg cag tgg aaa ctc tta aaa ctt gat gcg cca tcg 384
Val Ala Asn Pro Leu Gln Trp Lys Leu Leu Lys Leu Asp Ala Pro Ser
115 120 125
agg gaa gag atg ttt cag gcg ctg ctg gaa tct gtg aaa gct cag cct 432
Arg Glu Glu Met Phe Gln Ala Leu Leu Glu Ser Val Lys Ala Gln Pro
130 135 140
gct gtg ctt gag gtt gag gat ttc agc gat gca cac aac att gcc cga 480
Ala Val Leu Glu Val Glu Asp Phe Ser Asp Ala His Asn Ile Ala Arg
145 150 155 160
gac gat ttg agc acg cct ggt ttt tac acg gct agt gtt acc ggg cct 528
Asp Asp Leu Ser Thr Pro Gly Phe Tyr Thr Ala Ser Val Thr Gly Pro
165 170 175
gaa gca gag cga gtc ttg aaa tgg act tat cgc acg ttg ctg acc cgg 576
Glu Ala Glu Arg Val Leu Lys Trp Thr Tyr Arg Thr Leu Leu Thr Arg
180 185 190
att gct gcg cat gat tta gcg ggt acc tat ccc acc gac atg cgg aga 624
Ile Ala Ala His Asp Leu Ala Gly Thr Tyr Pro Thr Asp Met Arg Arg
195 200 205
aaa ggt ggc gat cct gtt ccg ttt agc aca gtg acc atg cag ctc agc 672
Lys Gly Gly Asp Pro Val Pro Phe Ser Thr Val Thr Met Gln Leu Ser
210 215 220
gac cta gct gat gct gct ttg act gct gct tta gct gtg gca att gcc 720
Asp Leu Ala Asp Ala Ala Leu Thr Ala Ala Leu Ala Val Ala Ile Ala
225 230 235 240
aat gtt tat ggt gaa aag ccg gtt gat tca gct tta tct gtc atc gcg 768
Asn Val Tyr Gly Glu Lys Pro Val Asp Ser Ala Leu Ser Val Ile Ala
245 250 255
atg ggc aaa tgt ggc gcg cag gaa ttg aac tac att tca gat gtg gac 816
Met Gly Lys Cys Gly Ala Gln Glu Leu Asn Tyr Ile Ser Asp Val Asp
260 265 270
gtg gtg ttt gtt gca gag ccg gca aac tct aaa tca aca cgc acc gca 864
Val Val Phe Val Ala Glu Pro Ala Asn Ser Lys Ser Thr Arg Thr Ala
275 280 285
gca gag ctc att cgc atc ggt agc aac tcg ttc ttt gag gtg gat gca 912
Ala Glu Leu Ile Arg Ile Gly Ser Asn Ser Phe Phe Glu Val Asp Ala
290 295 300
gca ctt cgc cca gaa ggt aaa agt ggc gct ctt gtg cgc tct ttg gat 960
Ala Leu Arg Pro Glu Gly Lys Ser Gly Ala Leu Val Arg Ser Leu Asp
305 310 315 320
tcc cat atg gcg tat tac aag cgc tgg gcg gaa acc tgg gaa ttt cag 1008
Ser His Met Ala Tyr Tyr Lys Arg Trp Ala Glu Thr Trp Glu Phe Gln
325 330 335
gca ctg ctg aaa gct cgt ccc atg acg ggt gat att gac ctt ggg cag 1056
Ala Leu Leu Lys Ala Arg Pro Met Thr Gly Asp Ile Asp Leu Gly Gln
340 345 350
tcc tat gtg gat gct ctt tca ccg ttg att tgg gcg gct agc cag cgg 1104
Ser Tyr Val Asp Ala Leu Ser Pro Leu Ile Trp Ala Ala Ser Gln Arg
355 360 365
gaa tca ttt gtc aca gat gtc caa gct atg cgc cgt cga gtg ttg gac 1152
Glu Ser Phe Val Thr Asp Val Gln Ala Met Arg Arg Arg Val Leu Asp
370 375 380
aat gtt ccg gaa gac ttg cgt gat cgt gag ctg aag ctt ggt cgc ggt 1200
Asn Val Pro Glu Asp Leu Arg Asp Arg Glu Leu Lys Leu Gly Arg Gly
385 390 395 400
ggt ttg agg gat gtg gag ttt gct gtc cag ctc ctt cag atg gtg cat 1248
Gly Leu Arg Asp Val Glu Phe Ala Val Gln Leu Leu Gln Met Val His
405 410 415
ggt cgc att gat gag acg ttg cgg gtt cgg tca acg gta aat gct ttg 1296
Gly Arg Ile Asp Glu Thr Leu Arg Val Arg Ser Thr Val Asn Ala Leu
420 425 430
cat gtg ttg gtt gat cag gga tat gtg ggt cgt gaa gac ggg cat aat 1344
His Val Leu Val Asp Gln Gly Tyr Val Gly Arg Glu Asp Gly His Asn
435 440 445
ctc att gag tcg tat gag ttt ttg cgc ctg ttg gag cat cgc ctt caa 1392
Leu Ile Glu Ser Tyr Glu Phe Leu Arg Leu Leu Glu His Arg Leu Gln
450 455 460
ttg gag cgg atc aag cgc act cac ttg tta ccg aaa cct gat gac cga 1440
Leu Glu Arg Ile Lys Arg Thr His Leu Leu Pro Lys Pro Asp Asp Arg
465 470 475 480
atg aat atg cgc tgg ttg gcg cgc gct tct ggg ttt act ggt tcg atg 1488
Met Asn Met Arg Trp Leu Ala Arg Ala Ser Gly Phe Thr Gly Ser Met
485 490 495
gag caa agt tcg gcc aaa gct atg gaa cgg cat ttg cgt aag gtt cgt 1536
Glu Gln Ser Ser Ala Lys Ala Met Glu Arg His Leu Arg Lys Val Arg
500 505 510
ttg cag att cag tcg ttg cat agt cag ctg ttt tat cgg cca ctg ctg 1584
Leu Gln Ile Gln Ser Leu His Ser Gln Leu Phe Tyr Arg Pro Leu Leu
515 520 525
aac tct gtg gtc aac ttg agc gcg gat gcc atc aga ttg tct ccg gat 1632
Asn Ser Val Val Asn Leu Ser Ala Asp Ala Ile Arg Leu Ser Pro Asp
530 535 540
gct gca aag cta caa ttg ggg gca ttg gga tac ctg cat cca tca cgt 1680
Ala Ala Lys Leu Gln Leu Gly Ala Leu Gly Tyr Leu His Pro Ser Arg
545 550 555 560
gct tat gaa cac ctg act gct ctt gca tca gga gct agc cgt aaa gcc 1728
Ala Tyr Glu His Leu Thr Ala Leu Ala Ser Gly Ala Ser Arg Lys Ala
565 570 575
aag att cag gcg atg ttg ctg ccc acg ttg atg gag tgg ctg tct caa 1776
Lys Ile Gln Ala Met Leu Leu Pro Thr Leu Met Glu Trp Leu Ser Gln
580 585 590
aca gct gaa cca gat gcg gga ttg ctg aat tac cgc aag ctt tct gat 1824
Thr Ala Glu Pro Asp Ala Gly Leu Leu Asn Tyr Arg Lys Leu Ser Asp
595 600 605
gct tcc tat gat cgc agc tgg ttt ttg cgc atg ctg cgt gat gag ggc 1872
Ala Ser Tyr Asp Arg Ser Trp Phe Leu Arg Met Leu Arg Asp Glu Gly
610 615 620
gta gtg ggg cag cgg ttg atg cgt att ttg gga aat tct ccc tat att 1920
Val Val Gly Gln Arg Leu Met Arg Ile Leu Gly Asn Ser Pro Tyr Ile
625 630 635 640
tct gaa ctg att atc tcc act ccg gac ttt gtg aaa cag ctg ggt gat 1968
Ser Glu Leu Ile Ile Ser Thr Pro Asp Phe Val Lys Gln Leu Gly Asp
645 650 655
gcg gcg tct ggt cct aaa ttg ctt gct act gca ccg act cag gtt gtg 2016
Ala Ala Ser Gly Pro Lys Leu Leu Ala Thr Ala Pro Thr Gln Val Val
660 665 670
aaa gca atc aag gcg acg gtg tcg cgt cat gag tca cct gat cgg gcg 2064
Lys Ala Ile Lys Ala Thr Val Ser Arg His Glu Ser Pro Asp Arg Ala
675 680 685
atc cag gct gca cga tcg ctg agg agg cag gag ctg gca cgc att gcc 2112
Ile Gln Ala Ala Arg Ser Leu Arg Arg Gln Glu Leu Ala Arg Ile Ala
690 695 700
tct gct gat ttg ctc aac atg ctc act gtt cag gaa gta tgc caa agc 2160
Ser Ala Asp Leu Leu Asn Met Leu Thr Val Gln Glu Val Cys Gln Ser
705 710 715 720
ttg tca cta gtc tgg gat gcg gtg ttg gat gct gcc ttg gat gcg gaa 2208
Leu Ser Leu Val Trp Asp Ala Val Leu Asp Ala Ala Leu Asp Ala Glu
725 730 735
atc cgt gct gca ctt aac gat cca cag aaa cca gat cag cct ctg gcc 2256
Ile Arg Ala Ala Leu Asn Asp Pro Gln Lys Pro Asp Gln Pro Leu Ala
740 745 750
aat att tct gtg atc ggc atg ggc cgt ttg ggt gga gca gaa ctt gga 2304
Asn Ile Ser Val Ile Gly Met Gly Arg Leu Gly Gly Ala Glu Leu Gly
755 760 765
tac ggt tct gat gcc gat gtg atg ttt gta tgc gag ccg gta gcc ggt 2352
Tyr Gly Ser Asp Ala Asp Val Met Phe Val Cys Glu Pro Val Ala Gly
770 775 780
gtg gaa gag cat gag gcc gtc aca tgg tct att gcg atc tgt gat tcc 2400
Val Glu Glu His Glu Ala Val Thr Trp Ser Ile Ala Ile Cys Asp Ser
785 790 795 800
atg cgg tcg agg ctt gcg cag cct tcc ggt gat cca cct ttg gag gtg 2448
Met Arg Ser Arg Leu Ala Gln Pro Ser Gly Asp Pro Pro Leu Glu Val
805 810 815
gat ctg ggg ctg cgt cct gaa ggg aga tct ggt gcg att gtg cgc acc 2496
Asp Leu Gly Leu Arg Pro Glu Gly Arg Ser Gly Ala Ile Val Arg Thr
820 825 830
gtt gat tcc tat gtg aag tac tac gaa aag tgg ggt gaa act tgg gag 2544
Val Asp Ser Tyr Val Lys Tyr Tyr Glu Lys Trp Gly Glu Thr Trp Glu
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att cag gcg ctg ctg agg gct gcg tgg gtt gct ggt gat cgt gag ctg 2592
Ile Gln Ala Leu Leu Arg Ala Ala Trp Val Ala Gly Asp Arg Glu Leu
850 855 860
ggc att aag ttc ttg gag tcg att gat cgt ttc cgc tac cca gtt gac 2640
Gly Ile Lys Phe Leu Glu Ser Ile Asp Arg Phe Arg Tyr Pro Val Asp
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ggg gca acg cag gcg cag ctt cgt gaa gtt cgt cga att aag gcg agg 2688
Gly Ala Thr Gln Ala Gln Leu Arg Glu Val Arg Arg Ile Lys Ala Arg
885 890 895
gtg gat aat gag agg ctt ccg cgc ggg gct gat cga aat acc cat acc 2736
Val Asp Asn Glu Arg Leu Pro Arg Gly Ala Asp Arg Asn Thr His Thr
900 905 910
aag ctg ggt cgg gga gcg tta act gac atc gag tgg act gtg cag ttg 2784
Lys Leu Gly Arg Gly Ala Leu Thr Asp Ile Glu Trp Thr Val Gln Leu
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ttg acc atg atg cat gct cat gag att ccg gag ctg cac aat acg tcg 2832
Leu Thr Met Met His Ala His Glu Ile Pro Glu Leu His Asn Thr Ser
930 935 940
acg ttg gaa gtt ctt gaa gtg ctg gaa aag cat cag att att aac cct 2880
Thr Leu Glu Val Leu Glu Val Leu Glu Lys His Gln Ile Ile Asn Pro
945 950 955 960
gtg cag gtg cag acg ctt cgg gaa gcg tgg ctg acg gca acg gct gct 2928
Val Gln Val Gln Thr Leu Arg Glu Ala Trp Leu Thr Ala Thr Ala Ala
965 970 975
agg aat gcg ctt gtg ctg gtc agg ggt aag aga tta gat cag tta cct 2976
Arg Asn Ala Leu Val Leu Val Arg Gly Lys Arg Leu Asp Gln Leu Pro
980 985 990
act cct ggt ccg cac ctt gcg cag gtg gct ggt gcg tct ggt tgg gat 3024
Thr Pro Gly Pro His Leu Ala Gln Val Ala Gly Ala Ser Gly Trp Asp
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cca aat gag tac cag gag tat ttg gaa aac tat ctg aaa gtg acc agg 3072
Pro Asn Glu Tyr Gln Glu Tyr Leu Glu Asn Tyr Leu Lys Val Thr Arg
1010 1015 1020
aag agt cgt cag gtt gtt gat gaa gtc ttc tgg ggt gtg gac tct atg 3120
Lys Ser Arg Gln Val Val Asp Glu Val Phe Trp Gly Val Asp Ser Met
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gag caa cgt gag ttt tag 3138
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<210> 18
<211> 1045
<212> PRT
<213> Brevibacterium lactofermentum
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Leu Leu Trp Gly Leu Ser Gly Ala Gly Asp Pro Asp Val Ala Leu Asn
50 55 60
Leu Leu Ile Arg Leu Tyr Gln Ala Leu Glu Ala Ile Gly Glu Asp Ala
65 70 75 80
Arg Asn Glu Leu Asp Gln Glu Ile Arg Gln Asp Glu Glu Leu Arg Val
85 90 95
Arg Leu Phe Ala Leu Leu Gly Gly Ser Ser Ala Val Gly Asp His Leu
100 105 110
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Glu Ala Glu Arg Val Leu Lys Trp Thr Tyr Arg Thr Leu Leu Thr Arg
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Ile Ala Ala His Asp Leu Ala Gly Thr Tyr Pro Thr Asp Met Arg Arg
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Met Gly Lys Cys Gly Ala Gln Glu Leu Asn Tyr Ile Ser Asp Val Asp
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Val Val Phe Val Ala Glu Pro Ala Asn Ser Lys Ser Thr Arg Thr Ala
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Ala Leu Arg Pro Glu Gly Lys Ser Gly Ala Leu Val Arg Ser Leu Asp
305 310 315 320
Ser His Met Ala Tyr Tyr Lys Arg Trp Ala Glu Thr Trp Glu Phe Gln
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Ala Leu Leu Lys Ala Arg Pro Met Thr Gly Asp Ile Asp Leu Gly Gln
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Ser Tyr Val Asp Ala Leu Ser Pro Leu Ile Trp Ala Ala Ser Gln Arg
355 360 365
Glu Ser Phe Val Thr Asp Val Gln Ala Met Arg Arg Arg Val Leu Asp
370 375 380
Asn Val Pro Glu Asp Leu Arg Asp Arg Glu Leu Lys Leu Gly Arg Gly
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Gly Leu Arg Asp Val Glu Phe Ala Val Gln Leu Leu Gln Met Val His
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450 455 460
Leu Glu Arg Ile Lys Arg Thr His Leu Leu Pro Lys Pro Asp Asp Arg
465 470 475 480
Met Asn Met Arg Trp Leu Ala Arg Ala Ser Gly Phe Thr Gly Ser Met
485 490 495
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Asn Ile Ser Val Ile Gly Met Gly Arg Leu Gly Gly Ala Glu Leu Gly
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770 775 780
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Ile Gln Thr Phe Lys Tyr Ile Ile Lys Asn Thr Ala Arg Leu His Gly
245 250 255
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Lys Ala Ala Thr Phe Met Pro Lys Pro Leu Ala Gly Asp Asn Gly Ser
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ggc atg cac gct cac cag tcc ctc tgg aag gac ggc aag cca ctc ttc 864
Gly Met His Ala His Gln Ser Leu Trp Lys Asp Gly Lys Pro Leu Phe
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cac gat gag tcc ggc tac gca ggc ctg tcc gac atc gcc cgc tac tac 912
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290 295 300
atc ggc ggc atc ctg cac cac gca ggc gct gtt ctg gcg ttc acc aac 960
Ile Gly Gly Ile Leu His His Ala Gly Ala Val Leu Ala Phe Thr Asn
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Pro Ile Thr Gly Ser Asn Pro Lys Ala Lys Arg Ile Glu Phe Arg Ala
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cca gac cca tca ggc aac cca tac ctg ggc ttc gca gcg atg atg atg 1152
Pro Asp Pro Ser Gly Asn Pro Tyr Leu Gly Phe Ala Ala Met Met Met
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Thr Asp Phe Leu Thr Glu Ser Asp Val Phe Thr Glu Asp Leu Ile Glu
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Ala Tyr Ile Gln Tyr Lys Tyr Asp Asn Glu Ile Ser Pro Val Arg Leu
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cgc cca acc ccg cag gaa ttc gaa ttg tac ttc gac tgc taa 1434
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<213> Brevibacterium lactofermentum
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Asn Val Glu Phe Val Asp Val Arg Phe Thr Asp Leu Pro Gly Thr Glu
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355 360 365
Pro Asp Pro Ser Gly Asn Pro Tyr Leu Gly Phe Ala Ala Met Met Met
370 375 380
Ala Gly Leu Asp Gly Ile Lys Asn Arg Ile Glu Pro His Ala Pro Val
385 390 395 400
Asp Lys Asp Leu Tyr Glu Leu Pro Pro Glu Glu Ala Ala Ser Ile Pro
405 410 415
Gln Ala Pro Thr Ser Leu Glu Ala Ser Leu Lys Ala Leu Gln Glu Asp
420 425 430
Thr Asp Phe Leu Thr Glu Ser Asp Val Phe Thr Glu Asp Leu Ile Glu
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450 455 460
Arg Pro Thr Pro Gln Glu Phe Glu Leu Tyr Phe Asp Cys
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<210> 21
<211> 672
<212> DNA
<213> Brevibacterium lactofermentum
<220>
<221> CDS
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aac gtc ggt cgc ctg tac caa ctc ccc atc gtt ggt tct gaa gag ttc 384
Asn Val Gly Arg Leu Tyr Gln Leu Pro Ile Val Gly Ser Glu Glu Phe
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<212> PRT
<213> Brevibacterium lactofermentum
<400> 22
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1 5 10 15
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130 135 140
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165 170 175
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Ala Asp Ala Ser Leu Ala Val Leu Gly Ala Ser Leu Pro Ala Asp Arg
195 200 205
Val Glu Lys Thr Leu Glu Leu Ile Lys Gln Ala Asp Ala Lys
210 215 220
<210> 23
<211> 2076
<212> DNA
<213> Brevibacterium lactofermentum
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2076)
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atg aat aat cca gcc cag ctg cgc caa gat act gaa aag gaa gtc ctg 48
Met Asn Asn Pro Ala Gln Leu Arg Gln Asp Thr Glu Lys Glu Val Leu
1 5 10 15
gcg ttg ctg ggc tct ttg gtt tta ccc gcc ggc acc gcg ctt gcc gcc 96
Ala Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Pro Ala Gly Thr Ala Leu Ala Ala
20 25 30
acc gga tct ttg gcc agg tcc gaa ctc acg ccg tat tcc gat ttg gac 144
Thr Gly Ser Leu Ala Arg Ser Glu Leu Thr Pro Tyr Ser Asp Leu Asp
35 40 45
ctc att ttg atc cat cca cca ggg gca acc ccg gat ggc gtg gag gat 192
Leu Ile Leu Ile His Pro Pro Gly Ala Thr Pro Asp Gly Val Glu Asp
50 55 60
ttg tgg tac ccg att tgg gac gca aaa aag cgc ctc gac tac tcc gtg 240
Leu Trp Tyr Pro Ile Trp Asp Ala Lys Lys Arg Leu Asp Tyr Ser Val
65 70 75 80
cgc acc cca gat gag tgc gtg gct atg att tct gcg gat tcc act gca 288
Arg Thr Pro Asp Glu Cys Val Ala Met Ile Ser Ala Asp Ser Thr Ala
85 90 95
gcc ctt gcc atg ctt gac ctg cga ttt att gct ggc gat gag gat ctg 336
Ala Leu Ala Met Leu Asp Leu Arg Phe Ile Ala Gly Asp Glu Asp Leu
100 105 110
tgt gcc aaa acg cgc cgg cgc atc gtg gag aag tgg cgc cag gaa ctc 384
Cys Ala Lys Thr Arg Arg Arg Ile Val Glu Lys Trp Arg Gln Glu Leu
115 120 125
aac aaa aac ttc gac gcc gtt gtg gac acc gcg att gcc cgt tgg cgc 432
Asn Lys Asn Phe Asp Ala Val Val Asp Thr Ala Ile Ala Arg Trp Arg
130 135 140
cgc tcc gga ccc gtc gtg gca atg acg cgg cca gat ctt aaa cac ggc 480
Arg Ser Gly Pro Val Val Ala Met Thr Arg Pro Asp Leu Lys His Gly
145 150 155 160
agg gga ggg ctg cgc gat ttc gaa ctg atc aag gcc ctc gcg ctc ggc 528
Arg Gly Gly Leu Arg Asp Phe Glu Leu Ile Lys Ala Leu Ala Leu Gly
165 170 175
cac cta tgc aac gtt cca cag cta gat acg caa cac cag ctg ctt ctc 576
His Leu Cys Asn Val Pro Gln Leu Asp Thr Gln His Gln Leu Leu Leu
180 185 190
gac gcc cgc acc ttg ctg cac gtc cac gcg cga cgc tcc cgc gac gtc 624
Asp Ala Arg Thr Leu Leu His Val His Ala Arg Arg Ser Arg Asp Val
195 200 205
ctt gat ccc gaa ttt gcg gtg gat gtg gcc atg gat ttg ggc ttt gtt 672
Leu Asp Pro Glu Phe Ala Val Asp Val Ala Met Asp Leu Gly Phe Val
210 215 220
gac cgc tat cac tta ggc cgg gag atc gcc gat gca gcc cgc gcc att 720
Asp Arg Tyr His Leu Gly Arg Glu Ile Ala Asp Ala Ala Arg Ala Ile
225 230 235 240
gat gac ggc ctg acc acc gcg ctg gcc acc gcc cgt ggc att ttg cca 768
Asp Asp Gly Leu Thr Thr Ala Leu Ala Thr Ala Arg Gly Ile Leu Pro
245 250 255
cgt cgc acg ggt ttt gct ttt agg aat gct tct cga cgc cca ctt gat 816
Arg Arg Thr Gly Phe Ala Phe Arg Asn Ala Ser Arg Arg Pro Leu Asp
260 265 270
ctt gat gtc gtc gac gcc aac ggc act atc gaa ttg tcc aaa aaa cca 864
Leu Asp Val Val Asp Ala Asn Gly Thr Ile Glu Leu Ser Lys Lys Pro
275 280 285
gat ctt aat gat ccc gca ctt cca ctt cga gtg gcc gca gcc gca gcg 912
Asp Leu Asn Asp Pro Ala Leu Pro Leu Arg Val Ala Ala Ala Ala Ala
290 295 300
acc acc gga ctt ccg gtg gca gaa tca acc tgg gct cga ctt aat gaa 960
Thr Thr Gly Leu Pro Val Ala Glu Ser Thr Trp Ala Arg Leu Asn Glu
305 310 315 320
tgc ccg cca ctt cct gag cca tgg cct gcc aat gca gca ggg gac ttc 1008
Cys Pro Pro Leu Pro Glu Pro Trp Pro Ala Asn Ala Ala Gly Asp Phe
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ttt cgg att ctc tcc agt ccg aaa aac tca cgc cga gtg gtg aaa aat 1056
Phe Arg Ile Leu Ser Ser Pro Lys Asn Ser Arg Arg Val Val Lys Asn
340 345 350
atg gat cgc cac gga ttg tgg tcg cgt ttt gtt cca gaa tgg gac cgc 1104
Met Asp Arg His Gly Leu Trp Ser Arg Phe Val Pro Glu Trp Asp Arg
355 360 365
atc aaa ggg ctt atg ccc cgt gaa ccc agc cat att tcc acc atc gat 1152
Ile Lys Gly Leu Met Pro Arg Glu Pro Ser His Ile Ser Thr Ile Asp
370 375 380
gaa cat agt ctg aac act gtt gca gga tgt gcg cta gaa act gtg acc 1200
Glu His Ser Leu Asn Thr Val Ala Gly Cys Ala Leu Glu Thr Val Thr
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gtc gcg cgc ccc gat ctt tta gtt ttg gga gcc ttg tac cac gac att 1248
Val Ala Arg Pro Asp Leu Leu Val Leu Gly Ala Leu Tyr His Asp Ile
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Gly Lys Gly Phe Pro Arg Pro His Glu Gln Val Gly Ala Glu Met Val
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gcg agg gcc gcg agc cgc atg ggg ttg aac ctt cgc gat cgt gcc agc 1344
Ala Arg Ala Ala Ser Arg Met Gly Leu Asn Leu Arg Asp Arg Ala Ser
435 440 445
gtg caa acg ctg gtc gcc gag cac acc gcg gtg gcc aaa atc gcc gcg 1392
Val Gln Thr Leu Val Ala Glu His Thr Ala Val Ala Lys Ile Ala Ala
450 455 460
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Arg Leu Asp Pro Ser Ser Glu Gly Ala Val Asp Lys Leu Leu Asp Ala
465 470 475 480
gtt agg tat gac ctg gtg aca ttg aat ctg ctt gag gtg cta aca gaa 1488
Val Arg Tyr Asp Leu Val Thr Leu Asn Leu Leu Glu Val Leu Thr Glu
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Ala Asp Ala Lys Ala Thr Gly Pro Gly Val Trp Thr Ala Arg Leu Glu
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His Ala Leu Arg Ile Val Cys Lys Arg Ala Arg Asp Arg Leu Thr Asp
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Ile Arg Pro Val Ala Pro Met Ile Ala Pro Arg Ser Glu Ile Gly Leu
530 535 540
gtg gaa cgc gat ggc gtg ttc aca gtg caa tgg cac ggc gaa gac tta 1680
Val Glu Arg Asp Gly Val Phe Thr Val Gln Trp His Gly Glu Asp Leu
545 550 555 560
cat cgg att ctt ggc gta att tat gcc aaa gga tgg aca atc acc gcg 1728
His Arg Ile Leu Gly Val Ile Tyr Ala Lys Gly Trp Thr Ile Thr Ala
565 570 575
gcg cgc atg ctg gcc aat ggt caa tgg agt gcg gaa ttt gat gtc cgc 1776
Ala Arg Met Leu Ala Asn Gly Gln Trp Ser Ala Glu Phe Asp Val Arg
580 585 590
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Ala Asn Gly Pro Gln Asp Phe Asp Pro Gln His Phe Leu Gln Ala Tyr
595 600 605
caa tcc ggt gtg ttt tcc gag gtt ccc att cca gca cct ggg ata aca 1872
Gln Ser Gly Val Phe Ser Glu Val Pro Ile Pro Ala Pro Gly Ile Thr
610 615 620
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Ala Thr Phe Trp His Gly Asn Thr Leu Glu Val Arg Thr Glu Leu Arg
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atc aac gct gtg acc cgc ggt gcg acc ctg att atc cag gca gca ctg 2016
Ile Asn Ala Val Thr Arg Gly Ala Thr Leu Ile Ile Gln Ala Ala Leu
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aag ccc ggc ttc gat cga gca acg gtg gaa cgc tcc gta gtc agg tcg 2064
Lys Pro Gly Phe Asp Arg Ala Thr Val Glu Arg Ser Val Val Arg Ser
675 680 685
ttg gca ggt agc 2076
Leu Ala Gly Ser
690
<210> 24
<211> 692
<212> PRT
<213> Brevibacterium lactofermentum
<400> 24
Met Asn Asn Pro Ala Gln Leu Arg Gln Asp Thr Glu Lys Glu Val Leu
1 5 10 15
Ala Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Pro Ala Gly Thr Ala Leu Ala Ala
20 25 30
Thr Gly Ser Leu Ala Arg Ser Glu Leu Thr Pro Tyr Ser Asp Leu Asp
35 40 45
Leu Ile Leu Ile His Pro Pro Gly Ala Thr Pro Asp Gly Val Glu Asp
50 55 60
Leu Trp Tyr Pro Ile Trp Asp Ala Lys Lys Arg Leu Asp Tyr Ser Val
65 70 75 80
Arg Thr Pro Asp Glu Cys Val Ala Met Ile Ser Ala Asp Ser Thr Ala
85 90 95
Ala Leu Ala Met Leu Asp Leu Arg Phe Ile Ala Gly Asp Glu Asp Leu
100 105 110
Cys Ala Lys Thr Arg Arg Arg Ile Val Glu Lys Trp Arg Gln Glu Leu
115 120 125
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130 135 140
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His Leu Cys Asn Val Pro Gln Leu Asp Thr Gln His Gln Leu Leu Leu
180 185 190
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195 200 205
Leu Asp Pro Glu Phe Ala Val Asp Val Ala Met Asp Leu Gly Phe Val
210 215 220
Asp Arg Tyr His Leu Gly Arg Glu Ile Ala Asp Ala Ala Arg Ala Ile
225 230 235 240
Asp Asp Gly Leu Thr Thr Ala Leu Ala Thr Ala Arg Gly Ile Leu Pro
245 250 255
Arg Arg Thr Gly Phe Ala Phe Arg Asn Ala Ser Arg Arg Pro Leu Asp
260 265 270
Leu Asp Val Val Asp Ala Asn Gly Thr Ile Glu Leu Ser Lys Lys Pro
275 280 285
Asp Leu Asn Asp Pro Ala Leu Pro Leu Arg Val Ala Ala Ala Ala Ala
290 295 300
Thr Thr Gly Leu Pro Val Ala Glu Ser Thr Trp Ala Arg Leu Asn Glu
305 310 315 320
Cys Pro Pro Leu Pro Glu Pro Trp Pro Ala Asn Ala Ala Gly Asp Phe
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Phe Arg Ile Leu Ser Ser Pro Lys Asn Ser Arg Arg Val Val Lys Asn
340 345 350
Met Asp Arg His Gly Leu Trp Ser Arg Phe Val Pro Glu Trp Asp Arg
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Ile Lys Gly Leu Met Pro Arg Glu Pro Ser His Ile Ser Thr Ile Asp
370 375 380
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Val Ala Arg Pro Asp Leu Leu Val Leu Gly Ala Leu Tyr His Asp Ile
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Ala Arg Ala Ala Ser Arg Met Gly Leu Asn Leu Arg Asp Arg Ala Ser
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Val Gln Thr Leu Val Ala Glu His Thr Ala Val Ala Lys Ile Ala Ala
450 455 460
Arg Leu Asp Pro Ser Ser Glu Gly Ala Val Asp Lys Leu Leu Asp Ala
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Val Glu Arg Asp Gly Val Phe Thr Val Gln Trp His Gly Glu Asp Leu
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Thr Gly Ala Ile Phe Ala Leu Leu Arg Thr Leu Pro Asp Ala Leu Trp
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Ile Asn Ala Val Thr Arg Gly Ala Thr Leu Ile Ile Gln Ala Ala Leu
660 665 670
Lys Pro Gly Phe Asp Arg Ala Thr Val Glu Arg Ser Val Val Arg Ser
675 680 685
Leu Ala Gly Ser
690
Claims (9)
- L-아르기닌 또는 L-리신 생산 능력을 가지며, 글루타민 신테타제 활성이 증가되도록 변형시킨 코리네형 세균.
- 제1항에 있어서, 아데닐릴화에 의한 글루타민 신테타제의 활성 조절이 감소되거나 제거되도록 변형시킨 코리네형 세균.
- 제2항에 있어서, 아데닐릴화에 의한 글루타민 신테타제의 활성 조절이,a) 본 세균이 아데닐릴화에 의한 활성 조절이 제거된 글루타민 신테타제를 포함하고,b) 글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제의 세포내 활성이 감소되며,c) PII 단백질의 세포내 활성이 감소되고,d) 글루타민 신테타제의 세포내 활성이 증가되도록 질소 대사 조절 단백질이 변형된 특성 중 하나 이상의 특성에 의해 감소되거나 제거된 코리네형 세균.
- 제3항에 있어서, 세균 염색체상의 글루타민 신테타제 아데닐릴트랜스퍼라제를 암호화하는 유전자가 파열된 코리네형 세균.
- 제3항에 있어서, 질소 대사 조절 단백질이 정상적으로 기능하지 않는 amtR유전자 생성물인 코리네형 세균.
- 제5항에 있어서, 세균 염색체상의 amtR 유전자가 파열된 코리네형 세균.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 아르기닌 리프레서(repressor)가 정상적으로 기능하지 않도록 변형시킨 코리네형 세균.
- 제7항에 있어서, 아르기닌 리프레서를 암호화하는 세균 염색체상의 유전자가 파열된 코리네형 세균.
- a) 배지속에서 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 코리네형 세균을 배양하는 단계,b) 배지속에 L-아르기닌 또는 L-리신을 축적하는 단계 및c) 배지로부터 L-아르기닌 또는 L-리신을 수집하는 단계를 포함하는, L-아르기닌 또는 L-리신의 생산방법.
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