KR20040039424A - 피리딜-알킬술포닐 피라졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리딜-알킬술포닐 피라졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20040039424A
KR20040039424A KR10-2004-7004437A KR20047004437A KR20040039424A KR 20040039424 A KR20040039424 A KR 20040039424A KR 20047004437 A KR20047004437 A KR 20047004437A KR 20040039424 A KR20040039424 A KR 20040039424A
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 이러한 제조방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 염증 및 기타 염증 관련 질환의 치료 또는 완화에 유용하다.
화학식 1
상기 식에서,
R1내지 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피리딜-알킬술포닐 피라졸 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING PYRIDYL-ALKYLSULFONYL PYRAZOLE DERIVATIVES}
비스테로이드성 항염증약(NSAID)은 진통성 및 항염증성이 있어 통증 및 관절염 징후 및 증상의 치료에 널리 사용된다. 통상 NSAID는 아라키돈산을 프로스타노이드로 전환시키는 효소인, 프로스타글란딘 G/H 신타제(PGHS)로도 알려진, 시클로옥시제나제(이하 "COX"로 지칭됨)의 활성을 차단함으로써 기능하는 것으로 알려져 있다. 염증에서 검출되는 지배적인 에이코사노이드인 프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘 E2(PGE2)는, 통증, 발열 및 염증과 관련된 기타 증상의 매개체이다. 프로스타글란딘의 생합성의 억제는 항염증약 발견의 치료 목표였다.
COX를 억제하는 여러 가지 술포닐벤젠 화합물이 특허 문헌(WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845, 및 EP 554829)에 개시되어 왔다. 국제 출원 공개 제 WO 97/11704 호는 선택적으로 치환된 아릴에 의하여 치환된 피라졸 화합물을 개시하고 있다.
상업적 용도에 적당한 수율 및 순도를 갖는 하기 화학식 1의 화합물의 생산에는 여러 가지 어려움이 있다. 하기에 자세히 기술되어 있는 바와 같이, 이전에 개시된 방법의 사용으로는 하기 화학식 1의 화합물의 위치이성체를 상당량 얻게 되는데, 상당한 수득량 손실 없이는 하기 화학식 1의 화합물을 분리하는 것이 어렵다. 본 발명자들의 조사에 의하면 저온에서 하기 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 화학식 1의 화합물의 위치선택적 생산은 선호되나 주요 불순물인 중간체가 존재 하고 수율이 저조하다는 것이 밝혀졌다. 반면, 중간체의 소비를 가능케 하는 충분히 높은 반응 온도를 유지하게 되면 다른 문제점, 즉, 하기 화학식 1의 화합물의 위치이성체의 생산을 초래한다.
본 발명자들은 본 반응에 보조 용매(co-solvent)로서 물을 사용함으로써 하기의 장점을 제공하게 된다는 것을 예상외로 발견함으로써 이러한 문제점을 해결하였다: (1) 하기 화학식 1의 화합물의 위치이성체의 생성이 최소화되고, 그 결과 하기 화학식 1의 화합물을 높은 위치선택성으로 제조할 수 있게 된다; 및 (2) 하기 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 얻는다. 더욱이, 물의 사용으로 넓은 온도 범위에 걸쳐 하기 화학식 1의 화합물의 위치선택적인 생산을 가능하게 한다.
본 발명은 헤테로시클로알킬술포닐 피라졸 유도체의 위치선택적 제조방법 및 그 합성 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의하여 제조된 피라졸 화합물은 포유동물, 특히 인간, 개, 고양이 또는 가축에서의 염증, 및 관절염, 신경퇴화 및 결장암과 같은 기타 염증 관련 질환의 치료 또는 완화에 유용하다. 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 피라졸 화합물은 아라키돈산에 대한 시클로옥시제나제 효소의 작용에 관여하여 프로스타글란딘의 생합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 화합물; (b) 하기 화학식 3의 화합물; (c) 하나 이상의 산; (d) 하나 이상의 수-혼화성 유기 용매; 및 (e) 물을 혼합함을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로, 하이드록시, 시아노, 머캅토, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, -OCF3, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 및 포르밀로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3는 1 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 양태에서, R1은 할로, 하이드록시, 머캅토, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬-S-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로치환된 페닐이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 비치환 페닐이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2는 클로로 또는 플루오로이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R2는 클로로이다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R2는 (C1-C6)알킬이다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 다른 양태에서, R3는 1개 내지 3개의 할로 원자로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R3는 1개 내지 3개의 플루오로 원자로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R3는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, R3는 디플루오로메틸이다. 본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, R3는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R4는 (C1-C3)알킬이다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 비치환 페닐이고 R2는 수소이다. 본 발명의다른 양태에서, R1은 비치환 페닐, R2는 수소, R3는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 메틸, R4는 메틸이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 비치환 페닐, R2는 수소, R3는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, R4는 메틸이다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, R1은 비치환 페닐, R2는 수소, R3는 디플루오로메틸, R4는 메틸이다.
본 명세서에서, "화학식 1의 화합물"이라는 용어는 하기 화학식 1의 화합물, R3가 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸인 하기 화학식 1a의 화합물, 및 하기 화학식 1b의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 화학식 1의 화합물의 바람직한 양태이고, 본 명세서에 기술된 방법의 모든 양태, 바람직한 양태 및 특히 바람직한 양태가 여기에 적용된다. 상기 화학식 1a의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 양태이고, 본 명세서에 기술된 방법의 모든 양태, 바람직한 양태 및 특히 바람직한 양태가 여기에 적용된다. 따라서, 간결한 표현을 위하여, "화학식 1의 화합물의 제조방법"이라는 말은 "화학식 1a의 화합물의 제조방법" 또는 "화학식 1b의 화합물의 제조방법"이라는 말과 교환가능한 것으로 이해될 수 있다. 나아가 상기 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법에서 사용되는 상기 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 상응하는 각각의 바람직한 치환체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 1a의 화합물의 제조방법에서, 상기 화학식 2의 화합물에서, R1은 비치환 페닐, R2는 수소, R3는 디플루오로메틸이고, 반면 상기 화학식 3의 화합물에서, R4는 메틸이다. 이에 상응하게, 상기 화학식 1b의 화합물의 제조방법에서, 상기 화학식 2의 화합물에서, R1은 비치환 페닐, R2는 수소, R3는 트리플루오로메틸이고, 반면 상기 화학식 3의 화합물에서, R4는 메틸이다.
본원에서 사용되는 "혼합물"이라는 용어는, 다른 언급이 없다면, 그 구성성분의 분산상태에 상관없이 사용된다.
두 개 이상의 물질에 관하여 본원에서 사용되는 "혼화성"이라는 용어는, 다른 언급이 없다면, 당해 기술 분야에서 이해되는 바와 같이 두 개 이상의 물질이 "참 용액(true solution)"을 형성할 수 있다는 것을 의미한다(예컨대, 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13thed. John Wiley & Sons, New York(1997), p.1034] 참조).
예컨대, 최소한 물을 포함하는 혼합물의 특정 구성성분에 관하여 본원에서 사용되는 "수-혼화성(water-miscible)"이라는 용어는, 구성성분이 물과 참 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 용질로 보이는, 어떤 특정한 물질은 제한된 범위의 상대 비율 또는 농도로 특정한 용매와만 참 용액을 형성할 수 있는데, 예컨대, 어떤 특정 용질의 혼화성은 (잘 알려진 관련 요인의 몇 가지 예만 언급하자면) 혼합물의 온도, 주위 압력, 용질 및 용매의 화학적 성질, 화학적 성질 및 상대 비율이 용질의 혼화성에 영향을 미칠 수도 있는 다른 용질 및/또는 용매의 존재에 따라 전형적으로 제한된다.
본원에서 사용되는 "유기 용매"라는 말은, 다른 언급이 없다면, 비수성 용매 또는 비수성 용매의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 양태에서, 하나 이상의 수-혼화성 유기 용매는 하나 이상의 수-혼화성 알콜을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 하나 이상의 수-혼화성 알콜은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하나 이상의 수-혼화성 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2급 부탄올 및 3급 부탄올로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 수-혼화성 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올이다. 본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, 수-혼화성 알콜은 이소프로판올이다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 산은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 황산으로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 산은 황산이다.
본 발명의 다른 양태에서, (a) 및 (b)는 (e)의 존재 하에 혼합된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, (a)는 최소한 (b) 및 (e)의 혼합물과 혼합된다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, (a)는 최소한 (b), (c) 및 (e)의 혼합물과 혼합되고, 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, (b), (c) 및 (e)는 (b)를 최소한 (c) 및 (e)의 혼합물과 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 다른 양태에서, 최소한 (a) 및 (d)의 혼합물은 최소한 (b) 및 (e)의 혼합물과 혼합되고, 본 발명의 바람직한 양태에서, (a) 및 (d)의 혼합물은 (b), (c) 및 (e)의 혼합물과 혼합된다.
본 발명의 다른 양태에서, (a) 및 (b)는 (e)의 첨가 전에 혼합된다. 본 발명의 다른 양태에서, (a), (b) 및 (d)는 (e)의 첨가 전에 혼합된다. 본 발명의 다른 양태에서, (a), (b) 및 (c)는 (e)의 첨가 전에 혼합되고, 본 발명의 바람직한 양태에서, (a), (b), (c) 및 (d)는 (e)의 첨가 전에 혼합된다.
본 발명의 다른 양태에서, 온도는 (a), (b), (c) 및 (d)의 혼합물의 환류 온도보다 낮은 온도에서 유지된다. 본 발명의 다른 양태에서 온도는 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 혼합물의 환류 온도보다 낮은 온도에서 유지된다.
(a) 및 (b)가 혼합되는 본 발명의 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은, (a) 및 (b)를 혼합한 후, (b)의 양이 초기량의 약 10% 미만으로 감소할 때까지 약 40℃ 이하의 온도를 유지함을 추가로 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은, (b)를 초기량의 약 10% 미만으로 감소시킨 후, 온도를 약 30℃ 이상으로 상승시킴을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 본원에서 "화학식 1의 화합물에 대한 5-하이드록시 전구체"로 지칭되는 하기 화학식 4의 중간체의 상기 화학식 1의 화합물로의 전환을 최대화함을 추가로 포함한다:
상기 식에서,
R1내지 R4는, 상기 화학식 1의 화합물의 양태, 바람직한 양태, 더욱 바람직한 양태 및 특히 바람직한 양태를 포함하여, 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 화학식 4의 화합물은 실질적으로 순수한 형태이다. 바람직한 양태에서, 상기 화학식4의 화합물의 순도는 90%이다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 상기 화학식 1의 화합물의 5-하이드록시 유도체의 몰량이 (b)의 초기 몰량의 약 10% 미만이 될 때까지 약 30℃ 이상의 온도를 유지함을 추가로 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 (a) 및 (b)를 혼합한 후 (b)의 양을 초기량의 약 10% 미만으로 감소시킨 후, (e)를 첨가함을 추가로 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, (b)의 양이 초기량의 약 5% 미만이 된 후 (e)를 첨가한다.
본 발명의 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 상기 화학식 1의 화합물의 형성이 실질적으로 완료된 후 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 혼합물로부터 산을 제거함을 추가로 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 산은 상기 화학식 1의 화합물의 고체 시료를 세척함으로써 제거된다. 본 발명의 다른 양태에서, 산은 염기로 중화시킴으로써 제거된다. 본 명세서에서, "실질적으로 완료된"이라는 용어는, 달리 특정하지 않은 경우, 관련 화합물의 몰량이 그 제조에 사용되는 제한 시약의 몰량의 약 90% 이상임을 의미한다. 예컨대, 본 발명의 제조방법의 상기 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 몰량이 상기 화학식 2의 화합물 또는 상기 화학식 3의 화합물의 몰량 중 더 적은 양의 약 90% 이상이 되었을 때 상기 화학식 1의 화합물의 형성이 실질적으로 완료된 것이다. 관련 화합물의 백분율 수율은, 처리 및 정제시, 즉 상기 화학식 1의 화합물의 세척 및/또는 재결정시 손실로 인하여, 반응 완료시 백분율보다 일반적으로 더 낮다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 제조방법으로 순도가 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상인 상기 화학식 1의 화합물을 얻는다. 상기 화학식 1의 화합물 외에 본 발명의 방법에서 생성되는 임의의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 백분율 순도를 계산하기 위하여 그 양을 제조방법의 전체 수율과 비교할 때 불순물로 간주된다. 따라서, "순도 90%"인 상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물 90질량%, 및 본원에 기술된 바와 같은 통상적인 건조기법, 예컨대 약 50℃ 이하의 온도에서 송풍 건조 또는 오븐에서의 진공 건조에 의하여 제거되지 않는 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 잔류 용매(물을 포함)를 포함한 모든 다른 화합물 총 10질량%를 함유하는 물질을 의미한다.
본 발명의 한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 혼합물을 과립화함을 추가로 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 혼합물은 최소한 약 2시간 동안 과립화된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, R1은 비치환 페닐이고, R2는 수소이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, R3는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, R3는 디플루오로메틸이다.
본 발명의 한 양태에서, 상기 화학식 2의 화합물의 몰량은 상기 화학식 3의 화합물의 몰량과 거의 같다.
실시예 1 내지 4는 각각 본 발명의 바람직한 양태를 나타내는데, 실시예 3은 바람직한 양태를, 실시예 4는 특히 바람직한 양태를 보이고 있다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 방법은 상기 화학식 1의 화합물의 양의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 2% 미만으로 화학식 6의 화합물을 생성한다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 상기 화학식 1의 화합물 양의 1% 미만으로 화학식 6의 화합물을 생성한다. 본 발명에서 임의의 두 화합물, 예컨대 화학식 1 및 화학식 6의 화합물의 상대량은 숙련자에게 이용가능한 임의의 수단, 예컨대 크로마토그래피법, 분광광도법 및 분광법에 의하여 정량될 수 있으며, 이러한 수단이 다른 성분에 대한 한 특정 성분의 원하는 감도, 예컨대 10%, 5%, 2%, 1% 등에 따라 선택됨은 물론이다. 한 양태에서, 화학식 1 및 화학식 6의 화합물의 상대량은 크로마토그래피법, 바람직하게는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피법) 또는 TLC(박층 크로마토그래피법)에 의하여 정량된다. 특히 바람직한 양태에서, 화학식 1 및 화학식 6의 화합물의 상대량은 HPLC에 의하여 정량된다. 다른 양태에서, 화학식 1 및 화학식 6의 화합물의 상대량은 분광법, 바람직하게는 IR(적외선) 또는 NMR(핵자기공명) 분광법에 의하여 정량된다.
반응 생성물이 화학식 1a의 화합물인 본 발명의 제조방법을 수행함으로써 생성되는 것으로 현재 알려진 불순물로는 출발물질 불순물(즉, 화학식 2 및 3의 화합물), 잔류 중간체(즉, 화학식 4 및 5의 화합물) 및 화학식 6의 화합물 외에도 하기화합물이 포함된다:
또한, 식중 R3이 디플루오로메틸인 화학식 1a의 화합물의 제조방법에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 화합물(즉, 화학식 1b의 화합물)이 불순물로 검출되기도 한다.
본원에서 기술되는 제조방법의 한 양태에서, 반응은 대략 대기압 하에서 실시된다. 본원에서 "대기압"이라는 용어는 특정 고도에 대한 평균 범위의 기상학적대기압을 의미하고, 반면 "고압"은 대기압보다 높은 압력을 의미한다. 본원에서 기술되는 제조방법의 다른 양태에서, 반응은 고압에서 실시된다.
달리 지시된 바가 없는 경우, 본원에서 언급되는 "알킬"이라는 용어 및 본원에서 언급되는 다른 기(예컨대, 알콕시)의 알킬 잔기는, 선형 또는 분지형(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸)이거나, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 하기에서 정의되는 바와 같은 1 내기 3개의 적당한 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 환형(예컨대, 시클로프로필 또는 시클로부틸)일 수 있다. 본원에서 사용되는 "상기 알킬의 각각"이라는 용어는 알콕시, 알케닐 또는 알킬아미노와 같은 기 내의 상기한 알킬 잔기를 지칭한다.
달리 지시된 바가 없는 경우, "할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 각각 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 반면 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 음이온을 가리키는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "할로-치환된 알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로로 치환된 상기한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 하기에서 정의되는 1 내지 3개의 적당한 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화 라디칼을 의미하며, 그 예로는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 하기에서 정의되는 1 내지 3개의 적당한 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 1개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 하기에서 정의되는 1 내지 3개의 적당한 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 "알콕시카르보닐"이라는 용어는 부착점으로 작용하는 카르보닐기(>C=O)에 연결된 상기 기술된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 혀용가능한 염"이라는 용어는, 달리 지시된 바가 없는 경우, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산 또는 염기군의 염을 포함한다. 천연에서 염기성인 본 발명의 방법으로 제조된 화합물은 여러 가지 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 유산염, 살리실산염, 구연산염, 주석산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티신산염, 푸말산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토산염)]과 같은 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 제조방법으로 제조되는 화합물은, 상기에서 언급한 산 외에도, 여러 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 포함하는데, 여기서 한 개 이상의 수소, 탄소, 질소 또는 다른 원자가 그 동위원소로 치환될 수 있다. 그러한 화합물은 진단 수단으로 및 대사, 약물동태 및 결합 연구에 있어서 유용하다. 본 발명에서 이용가능한 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 이용하는 본 발명의 제조방법은 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 특정 동위원소 표지된 화합물, 예컨대3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 제조 및 검출의 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 더욱이, 중수소, 즉2H와 같은 중 동위원소에 의한 치환으로 더 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로 인한 치료상의 장점이 있을 수 있고, 따라서 어떤 측면에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기한 반응식 및/또는 실시예에서 개시한 과정을 실시하고, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 하기한 반응식 1 및 기술내용에 따라 실시될 수 있다. 반응식 1 및 반응식 2에서 치환기 R1내지 R4는 화학식 1의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1 및 반응식 2는 단지 예시에 불과하고 하기에서 더 자세히 기술되며 하기 실시예에서도 설명된다.
본원에서 그 전체가 참고문헌으로 인용된 2000년 11월 28일자로 출원된 동시 계류중인 미국 특허출원 제 09/724,446 호는 상기 화학식 1의 화합물을 일반적으로 포함하는 피라졸 화합물의 제조방법 및 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 유기 용매의 혼합물을 산성, 중성 또는 염기성 조건 하에서, 바람직하게는 화학식 3의 화합물의 산 또는 산 염의 존재하에서 가열환류시킴을 포함하는 상기 화학식 1의 특정 화합물의 제조의 특정 실시예를 개시하고 있다 . 디메틸술폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 벤젠, 톨루엔 및 클로로포름 뿐 아니라, 바람직하게는 알콜, 예컨대 에탄올 및 이소프로판올을 포함한 다양한 용매가 본 반응에 적합한 것으로 기술되어 있다. 미국 특허출원 제 09/724,446 호에서의 바람직한 산은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 황산을 포함한다. 미국 특허출원 제 09/724,446 호에서의 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이고, 바람직하게는 극성 용매의 대략 환류 온도이다. 미국 특허출원 제 09/724,446 호에서의 실시예는 상기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 특정 피라졸 화합물의 제조를 기술하고 있는데, 여기서 용매는 에틸 아세테이트 또는 트리플루오로에탄올이고, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 황산을 포함하는 트리플루오로에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 가열환류된다.
화학식 2의 화합물은 미국 특허출원 제 09/724,446 호의 제법 5 및 제법 6, 문헌 [Aust. J. Chem., 1977, 30, 229] 및 [Heterocycles, 1990, 31, 1951]에 기술된 방법, 및 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물은 미국 특허출원 제 09/724,446 호의 제법 2 및 선택적 제법 2에 따라, 및 하기에서 기술되는 바에 따라, 및 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 2001년 6월 7일자로 공개된 PCT 국제 출원 공개 제 WO 01/40216 호는 미국 특허출원 제 09/724,446 호에 대응된다. 화학식 2의 화합물은 또한 미국 특허출원 제 09/723,609 호에서도 교시되어 있다. 이에 대응되는 유럽 출원 제 310533.5 호는 2001년 6월 6일자로 EP 제 1104758 호로서 공개되었다.
상기 화학식 1의 피라졸 화합물은 미국 특허출원 제 09/724,446 호에 개시된 화합물중에서 특히 바람직한 것으로 발견되었다. 그러나, 본 발명자들은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 상기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 미국 특허출원 제 09/724,446 호에 개시된 방법을 사용하는 경우 상기 화학식 1의 화합물 및 그 위치이성체(즉, 상기 화학식 1의 화합물과 비교할 때 R1및 R3의 위치가 바뀐 화학식 6의 화합물)의 혼합물이 형성된다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 높은 수율 및 순도로 상기 화학식 1의 화합물을 위치선택적으로 생산하기 위한 제조방법을 제공하는 것이다.
상업적 사용에 적당한 수율 및 순도로 상기 화학식 1의 화합물을 위치선택적으로 생산하는(즉, 화학식 6의 화합물의 동시 생산을 피하는)데에는 여러 가지 어려움이 있다. 본 발명자들은 반응식 1에 나타낸 제조방법으로부터 얻어지는 화합물 1 및 6의 혼합물로부터 화합물 1을 재결정하는 것이 가능한 한편, 화합물 1의 전체 수율은 낮고, 재결정으로 성공적으로 분리될 수 있는 화합물 1의 양은 혼합물중 화합물 6의 양이 증가함에 따라 감소한다는 것을 밝혔다. 본 발명자들의 심층 연구로 상기 화학식 2 및 3의 화합물을 저온, 예컨대, 바람직하게는 약 40℃ 미만에서 반응(알콜과 같은 적당한 용매중에서)시키면 상기 화학식 1의 화합물의 위치선택적 생산이 촉진된다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 상기 화학식 1의 화합물은 저온에서 용해성이 낮기 때문에, 상기 화학식 1 및 화학식 4의 화합물은 공침하고, 상기 화학식 4의 화합물이 최종 생성물인 화합물 1로 진행하는 것을 막아 수율이 저조하게 되고 상기 화학식 4의 화합물은 주요 불순물로 존재하게 된다. 반면, 반응이 완결될 때까지 진행되도록 하기 위하여 용액중 두 화합물(1 및 4)을 유지시키기에 충분히 높은 반응 온도를 유지하게 되면, 다른 문제를 야기하는데, 즉, 화학식 5의 화합물이 생성되고 이것이 주요 불순물인 화학식 6의 화합물로 진행된다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 반응에서 물을 보조 용매(co-solvent)로 사용하는 경우 다음과 같은 이점이 있음을 발견함으로써 이러한 문제를 해결하였다: (1) 화학식 5 및 화학식 6의 화합물의 생성이 최소화되고, 따라서 화학식 1의 화합물을 높은 위치선택성으로 형성하게 된다; 및 (2) 화학식 1의 화합물이 높은 수율로 형성된다. 나아가, 본 발명자들은 물이 반응 시작부터 다른 성분과 혼합되는지 여부 또는 물이 화학식 4의 화합물의 실질적인 양이 형성된 후 첨가되는지 여부와 상관없이 이러한 이점이 있다는 것을 발견하였다. 더욱이, 물의 사용으로 넓은 온도범위에 걸쳐 상기 화학식 1의 화합물의 위치선택적 생산이 가능하게 되었다.
천연에서 염기성인 본 발명의 제조방법으로 제조된 화합물은 여러 가지 무기산 및 유기산과 각종 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염은 포유동물에의 투여가 약학적으로 허용가능한 것이어야 하지만, 실제로는 우선 반응 혼합물로부터 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 단리한 후, 이를 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시켜 후속 반응에 사용하거나 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조에 사용하는 것이 요구되는 경우가 종종 있다. 본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매중에서 염기 화합물을 실질적으로 동량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적 고체 염이 용이하게 수득된다. 또한, 목적 염은 용액에 적당한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매중 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수도 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하, "활성 화합물"로 칭함)은 포유동물, 바람직하게는 인간, 개, 고양이 또는 가축에서의 염증, 및 관절염, 신경퇴화 및 결장암과 같은 기타 염증 관련 질환의 치료 또는 완화에 있어서 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로에 의하여 투여될 수 있다.
일반적으로, 치료되는 개체의 종, 체중 및 상태와 선택된 특정 투여 경로에 따라 편차가 존재하기는 하지만, 활성 화합물은 약 0.2mg/kg체중/일(mg/kg/일) 내지 약 200mg/kg/일의 투여량으로 1회 또는 분할(즉, 1일 1 내지 4회) 투여되는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 약 4mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일의 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고 선택된 약제 제형 및 투여 시간 및 간격뿐 아니라 치료되는 포유동물의 종 및 약제에 대한 개개의 반응에 따라 편차가 나타날 수 있다. 예컨대, 상기 범위의 하한선 미만의 투여랑 수준이 더 적합한 경우도 있고, 더 많은 양의 투여량이 먼저 수회분의 소량으로 분할되어 하루에 걸쳐 투여되는 조건에서 어떠한 해로운 부작용을 야기시키지 않고 사용되는 경우도 있다.
활성 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 상기에서 지시된 경로에 따라 투여될 수 있고, 그러한 투여는 단독 또는 다중 투여으로 실시될 수 있다. 특히, 활성 화합물은 각종 상이한 제형으로 투여될 수 있다. 즉, 다양한 약학적으로 허용가능한 비활성 담체와 함께 정제, 캡슐, 함당정제, 트로키제, 하드 캔디, 산제, 스프레이제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁제, 주사용액, 엘릭실제, 시럽제 등의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 더욱이, 경구 약학적 조성물은 적당히 가당 및/또는 가미될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 그러한 제형중 약 5.0중량% 내지 약 70중량%의 범위의 농도 수준으로 존재한다. 약학적 조성물 및 제형의 제조에 있어서 유용한 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 붕해제, 활택제, 가당제 및 가미제, 착색제 또는 색소, 유탁화제, 현탁화제, 희석제, 완충제, 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등의 다양한 예가 당해 기술분야에 알려져 있다(문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, Gennaro, ed. (1990), pages 1545-1580] 참조). 멸균조건 하에서의 모든 이러한 조성물의 제조가 표준 약학적 기술에 의하여 용이하게 수행된다는 것을 당해 기술분야에서의 숙련가라면 알 수 있다.
소 또는 개나 고양이 등의 가축, 특히 개와 같은 인간을 제외한 동물에의 투여를 위하여, 활성 화합물을 동물 사료로 또는 물약으로서 경구로 투여할 수 있다.
활성 화합물은 또한 작은 단일층 소포, 큰 단일층 소포 및 다중층 소포와 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
활성 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메트아크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 활성 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 중합체 부류와 결합될 수 있는데, 예컨대, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부틸산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴산염 및 하이드로겔의 교차결합 또는 양쪽성 블록 공중합체이다.
당업자는 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 상기 화학식 1의 화합물이 다양한 질병의 치료에 유용하다는 것을 인식할 수 있다. 또한, 당업자는 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 상기 화학식 1의 화합물을 특정한 질병의 치료에 사용할 때 그 질병에 사용되는 기존의 다양한 치료제와 조합하여 사용할 수도 있다는 것을 인식할 수 있다.
류마티스성 관절염의 치료를 위하여, 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 상기 화학식 1의 화합물은 항-TNF 단일클론성 항체 및 TNF 수용체 면역글로불린(예: 엔브렐(Enbrel, 등록상표))과 같은 TNF-α억제제, 저용량 메토트렉세이트, 레푸니미드, 하이드록시클로로퀸, d-페니실아민, 오라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 작용제와 조합될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 또한 골관절염의 치료를 위한 기존의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합하여 사용되는 적절한 작용제는 에토도락, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산(예: 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페남산염(예: 메클로페남산, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론(예: 페닐부타존), 살리실산(예: 아스피린), COX-2 억제제(예: 셀레콕시브 및 로페콕시브)와 같은 표준 비스테로이드성 항염증약(NSAID), 코르티코스테로이드 및 히알루론산(예: 히알간 및 신비스크)과 같은 진통제 및 관절내 치료제를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 염증의 다른 매개체의 억제제와 조합하여 투여될 수 있는데, 이러한 억제제 부류로 본질적으로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하며, 그 예로는 기질 금속단백분해효소 억제제, 아그리카나제(aggrecanase) 억제제, TACE 억제제, 류코트리엔 수용체 길항제, IL-1 처리 및 방출 억제제, ILra, H1-수용체 길항제; 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; PGD-, PGF-, PGI2- 및 PGE-수용체 길항제와 같은 프로스타글란딘 억제제; 트롬복산 a2(TXA2-) 억제제; 5- 및 12-리폭시제나제 억제제; 류코트리엔 LTC4-, LTD4/LTE4- 및 LTB4-억제제; PAF-수용체 길항제; 다양한 친수성 기와 함께 오로티오 기의 형태의 금; 면역억제제(예컨대, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트); 항염증성 글루코코르티코이드; 페니실아민; 하이드록시클로로퀸; 항통풍제(예컨대, 콜히친, 크산틴 옥시다제 억제제(예컨대, 알로퓨리놀)) 및 요산뇨증제(예컨대, 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론)를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 또한 엔도스타틴 및 안지오스타틴과 같은 항암제 또는 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라틴, 에토포사이드, 택솔, 택소테르 및 알칼로이드(예컨대, 빈크리스틴)와 같은 세포독성 약물, 및 메토트렉세이트와 같은 대사길항제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 또한 고혈압, 협심증, 울혈성 심부전을 포함한 심근 국소빈혈, 및 심근 경색을 포함하여, 아테롬성 동맥경화증의 영향을 상쇄시키기 위한 항고혈압제 및 다른 심혈관계 약물과 조합하여 사용될 수 있는데, 이는 히드랄라진과 같은 혈관확장제, 프로프라놀롤과 같은 β-아드레날린성 수용체 길항제, 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제, 클로니딘과 같은 α2-아드레날린성 작용제, 프라조신과 같은 α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 로바스타틴 또는 아토르바스타틴과 같은 HMG-CoA-환원효소 억제제(항-과콜레스테롤혈증)로부터 선택된다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 또한 하나이상의 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항바이러스제 또는 유사한 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 또한 항우울제(예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨 약물(예컨대, L-도파, 레큅, 미라펙스, 셀리진 및 라자질린과 같은 MAOB 억제제, 타스마르와 같은 comP 억제제, 도파민 흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경의 산화질소 신타제 억제제), 및 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 같은 항-알츠하이머 약물 등의 CNS 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물은 또한 로록시펜, 라소폭시펜, 드로록시펜 또는 포소맥스와 같은 골다공증 치료제 및 FK-506 및 라파마이신과 같은 면역억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
나아가 본 발명은 또한 본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물을 단독으로 또는 의도된 조합을 형성하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께(여기서 상기한 다른 약물이 다양한 반감기를 갖는 것을 포함함), 비교적 균일한 투여가 달성되는 상이한 방출시간을 갖는 상기 약물의 제어 방출형을 창약함으로써 제제화하는 것을 포함한다. 인간이 아닌 환자의 경우에는, 상기 약물이 조합에 사용되는 약물처리된 사료 제형이 상기한 사료 조성물중 혼합물로 존재한다. 나아가 본 발명에 따라 조합에 혼입될 약물의 동시 투여에 의해 약물의 조합이 달성되는 공동 투여(이는 다른 제형 및 투여경로에 의한 공동 투여를 포함함)가 제공되며, 상기 조합을 구성하는 개개의 약물이 환자에게 동시 투여되지 않을지라도 다르지만 규칙적이고 계속적인 투여 스케쥴에 따라 조합을 사용함으로써 관련된 상기 약물의 바람직한 혈장 농도가 치료받는 환자에게 유지된다.
나아가 하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 중간체를 예시하고 있다. 본 발명은 하기 실시예의 특정 양태로 제한되지 않음은 물론이다.
분석 방법
달리 특정되지 않은 경우 출발물질, 중간체 및 생성물의 양은 HPLC로 정량한다. 사용되는 컬럼은 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 1100 시스템으로 4.5mm 내경, 150mm 길이의 Zorbx RX-C8 CN 컬럼이고 2mL/분의 유속으로 210nm에서 흡광도를 측정한다. 다음의 프로그램에 따라 구배 용출한다: 60% A/40% B에서 15분간 유지, 10분 후 90% A/10% B가 되도록 함, 5분 후 60% A/40% B가 되도록 함. 용매 A: HPLC용 물중 0.2% 인산의 용액; 용매 B: HPLC용 물중 85% 아세토니트릴.
실시예 1
5-메틸술포닐-2-[5-페닐-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]피리딘
5-(메틸술포닐)-2-히드라지닐-피리딘 12.2kg(64.1몰)에 이소프로판올(45갤론)을 채운뒤 용융물로서 4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온(12.0kg, 61.5몰, 0.96당량)을 채우고, 이소프로판올 45갤론을 채웠다. 슬러리를 15분간 교반하고, 그 후 진한 황산 3.6L를 가하였다(약간 발열성)(전체 이소프로판올중 30용적(V)). 반응계를 75℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 그 후 반응조를 20 내지 30℃로 냉각하였다. 반응 완결 분석 후, 물 126갤론(40V)을 가하고(약간 발열성, 반응 온도는 45℃ 이하로 유지) 반응 생성물을 2시간 동안 과립화하였다. 생성물을 2시간 내에 폴리 천으로 덮인 36인치 너취 필터에서 여과하였다. 필터 케이크를 물 12갤론(4V)으로 씻어내고, 12시간 동안 송풍건조하였다. 생성물은 주요 불순물로 화합물 6을 2.2% 함유하였다(HPLC로 분석; 체류시간 5.1분). 분석 데이터: HPLC 체류시간(표제 화합물) 8.4분; MS: 349.36(계산치), M+1=350.1; CDCl3중1H NMR: 8.75 2중선 (1H), 8.26 4중선 (1H), 7.38 다중선 (3H), 7.36 2중선 (2H), 6.70 다중선 (2H), 3.08 단일선 (3H); CDCl3중13C NMR: 15.3, 149.3, 147.9, 146.6, 138.1, 130.27, 133.5, 130.0, 129.1, 128.7, 117.9, 113.4, 111.1, 108.1, 107.7, 45.
실시예 2
5-메틸술포닐-2-[5-페닐-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]피리딘
5-(메틸술포닐)-2-히드라지닐-피리딘[CP-675,775] 120g(0.641몰)에 이소프로판올(900mL)을 채운뒤 용융물로서 4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온(122g, 0.615몰, 0.96당량)을 채우고, 이소프로판올 900mL를 채웠다. 슬러리를 15분간 교반하고, 그 후 진한 황산 36mL를 가하였다(약간 발열성)(전체 이소프로판올중 15V). 반응계를 20 내지 30℃에서 6시간 동안 교반하고, 물 2.4L(20V)를 가하고(약간 발열성, 반응 온도는 45℃ 이하로 유지) 반응 생성물을 2일 동안 과립화하였다. 생성물을 여과하고 물로 씻어내었다. 생성물은 주요 불순물로 화합물 6을 0.5% 미만으로 함유하였다(HPLC로 분석; 체류시간 5.1분). 분석 데이터: HPLC 체류시간(표제 화합물) 8.4분; MS: 349.36(계산치), M+1=350.1; CDCl3중1H NMR: 8.75 2중선 (1H), 8.26 4중선 (1H), 7.38 다중선 (3H), 7.36 2중선 (2H), 6.70 다중선 (2H), 3.08 단일선 (3H); CDCl3중13C NMR: 15.3, 149.3, 147.9, 146.6, 138.1, 130.27, 133.5, 130.0, 129.1, 128.7, 117.9, 113.4, 111.1, 108.1, 107.7, 45.
실시예 3
5-메틸술포닐-2-[5-페닐-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]피리딘
질소 대기하에 깨끗하고 건조한 질소 퍼지된(purge) 1L 둥근바닥 플라스크에 5-(메틸술포닐)-2-히드라지닐-피리딘 25.6g(0.14몰), 물 512mL(20V) 및 진한 황산16mL(0.063V)를 채웠다. 별도의 500mL 1목 둥근바닥 플라스크에, 이소프로판올 384mL(15V) 및 4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온 26.01g(0.13몰)의 용액을 제조하였다. 반응조의 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 이소프로판올/4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온 용액을 5-(메틸술포닐)-2-히드라지닐-피리딘 반응 혼합물에 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2.0시간 동안 22℃에서 교반하고 출발물질이 소진되었는지 샘플을 취하여 확인하였다. 출발물질이 소진되었을 때, 그 후 중간체가 소실될 때까지 40℃에서 5.5시간 동안 반응조를 가열하였다. 얻어지는 슬러리를 여과하고 물로 세척하여 pH 6 내지 7의 여과물을 얻었다. 그 후 고체를250mL 3목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 플라스크에 물 31.25mL(1.2V) 및 이소프로판올 31.25mL(1.2V)를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류시켰다(85℃). 반응조를 28℃로 냉각하고 여과하여 단리된 고체를 20mL 이소프로판올로 세척하였다. 고체를 45℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 생성물을 87% 수율로 얻었고 이는 화학식 6의 화합물(체류시간 5.1분)을 0.54% 함유하였다. 분석 데이터: HPLC 체류시간(표제 화합물) 8.4분; MS: 349.36(계산치), M+1=350.1; CDCl3중1H NMR: 8.75 2중선 (1H), 8.26 4중선 (1H), 7.38 다중선 (3H), 7.36 2중선 (2H), 6.70 다중선 (2H), 3.08 단일선 (3H); CDCl3중13C NMR: 15.3, 149.3, 147.9, 146.6, 138.1, 130.27, 133.5, 130.0, 129.1, 128.7, 117.9, 113.4, 111.1, 108.1, 107.7, 45.
실시예 4
5-메틸술포닐-2-[5-페닐-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]피리딘
질소 대기하에 깨끗하고 건조한 질소 퍼지된 22L 둥근바닥 플라스크에 5-(메틸술포닐)-2-히드라지닐-피리딘 500g(2.67몰), 물 10L(20V) 및 진한 황산579mL(0.063V)를 채웠다. 별도의 12L 3목 둥근바닥 플라스크에, 이소프로판올 7500mL(15V) 및 4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온 508g(2.56몰)의 용액을 제조하였다. 반응조의 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 이소프로판올/4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온 용액을 5-(메틸술포닐)-2-히드라지닐-피리딘을 함유하는 혼합물에 가하였다. 4,4-디플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온 용액의 첨가 후, 혼합물을 1.0시간 동안 24℃에서 교반하고 출발물질이 소진되었는지 샘플을 취하여 HPLC로 확인하였다. 그 후 화학식 4의 중간체가 소실될 때까지 40℃에서 2시간 동안 반응조를 가열하고 얻어지는 슬러리를 여과하고 물로 세척하여 약 pH 6 내지 7의 여과물을 얻었다. 그 후 고체를 5L 3목 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 플라스크에 물 1250mL(2.5V) 및 이소프로판올 1250mL(2.5V)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다(85℃). 그 후 반응조를 40℃로 냉각하고 그 후 하룻밤동안 교반하였다. 여과하여 단리된 고체를 2L 이소프로판올로 세척하고 45℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 화학식 6의 화합물이 1.2% 존재함을 HPLC로 확인하였다(체류시간 5.1분). 분석 데이터: HPLC 체류시간(표제 화합물) 8.4분; MS: 349.36(계산치), M+1=350.1; CDCl3중1H NMR: 8.75 2중선 (1H), 8.26 4중선 (1H), 7.38 다중선 (3H), 7.36 2중선 (2H), 6.70 다중선 (2H), 3.08 단일선 (3H); CDCl3중13C NMR: 15.3, 149.3, 147.9, 146.6, 138.1, 130.27, 133.5, 130.0, 129.1, 128.7, 117.9, 113.4, 111.1, 108.1, 107.7, 45.
제조예 1
화학식 2의 화합물의 제조를 위한 미국 특허출원 제 09/724,446 호 및 제 09/723,609 호에 개시된 방법에 부가하여, 본 발명자들은 적당한 무수 유기 용매, 예컨대 에틸렌글리콜 디메틸에테르중에서 염기, 바람직하게는 메톡시나트륨의 존재하에, 화학식의 화합물을 화학식의 선택적으로 치환된 에스테르로 처리하는 것을 포함하는 1-(페닐)-1,3-부탄디온의 제조방법을 이용하였다. 상기 식에서, Ra는 (C1-C3)알킬이다. 바람직하게는 Ra는 에틸이다. 상기 생성된 화학식 2의 화합물은 알콜/물 혼합물, 바람직하게는 메탄올/물로부터 재결정에 의하여 정제되는 것이 바람직하다.
제조예 2
화학식 3의 화합물의 제조를 위한 미국 특허출원 제 09/724,446 호에 개시된 방법에 부가하여, 본 발명자들은 (a) 약 -20℃ 내지 약 10℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 45분 동안 적당한 용매(예: 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 글림 또는 디글림)중에서 2.5-디브로모피리딘을 그리나드(Grignard) 시약(예: 프로필마그네슘 할라이드 또는 이소프로필마그네슘 할라이드)으로 처리하는 단계; (b) 그 후 알칸술포닐 플루오라이드, 알칸술포닐 클로라이드 또는 알칸술폰산 무수물과 같은 시약으로 술폰화하여 2-브로모-5-(알칸 술포닐)-피리딘을 얻는 단계; (c) 그 후 약 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 3시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 5시간 동안 적당한 용매중에서 아민의 존재 하에 히드라진 수화물과 (b)의 생성물을 반응시켜 2-히드라지닐-5-(알칸 술포닐)-피리딘을 얻는 단계를 포함하는 5-(알칸 술포닐)2-히드라지닐-피리딘의 제조방법을 이용하였다.
바람직하게는, 그리나드 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드이고, 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 바람직하게는, 술폰화제는 메탄술포닐 클로라이드이다. 히드라진분해(hydrazinolysis)를 위하여, 아민은 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이고, 더 바람직하게는 트리에틸아민이고, 용매는 물, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔이고, 바람직하게는 물이다.
특정의, 그러나 이에 제한되지 않는 실시예로서, 본 발명자들은 하기의 제조방법에 따라 5-(메탄술포닐)-2-히드라지닐-피리딘을 제조하였다:
(a) 2-브로모-5-(메탄술포닐)-피리딘
(i) 8℃ 이하의 온도를 유지하면서 0℃의 테트라하이드로퓨란(175mL)중 2,5-디브로모피리딘(50g, 211mmol)의 용액에 2.0M의 이소프로필마그네슘 클로라이드(274mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 그 후 -15℃로 냉각하였다. 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 테트라하이드로퓨란중 메탄술포닐 클로라이드(32.2g, 281mmol)의 용액(40mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 그 후 물(500mL) 및 3급-부틸에틸에테르(300mL)로 식혔다. 층이 분리되면, 수층을 3급-부틸에틸에테르로 2회 추출하였다(2×200mL). 합한 유기 추출물을 물(200mL)로 세척하고 농축하였다. 조질 생성물을 톨루엔(110mL)으로 결정화하고 고체를 여과하여 2-브로모-5-(메탄술포닐)-피리딘29.4g(59% 수율)을 얻었다. 분석 데이터:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.13(s, 3H), 7.73(d, J=8.3Hz, 1H), 8.07(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.91(d, J=2.5Hz, 1H).
(ii) 상기한 (i)에서 기술한 반응에서, 술폰화제로 메탄술포닐 플루오라이드를 사용하여 생성물을 53%의 수율로 얻었다.
(iii) 상기한 (i)에서 기술한 반응에서, 술폰화제로 메탄술포닐 무수물을 사용하여 생성물을 50%의 수율로 얻었다.
(b) 2-히드라지닐-5-(메탄술포닐)-피리딘
물(205mL)중 2-브로모-5-(메탄술포닐)-피리딘(7.3g, 116mmol), 트리에틸아민(14.7g, 145mmol), 및 히드라진 수화물(7.26g, 145mmol)의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물이 균질하게 된 후 생성물이 당해 혼합물로부터 침전하기 시작하였다(90분 후). 반응 혼합물을 70℃에서 총 5시간 동안 교반하고 난 후 실온으로 냉각하고 18시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 건조하고 고온 에탄올에서 재결정화하여 2-히드라지닐-5-(메탄술포닐)-피리딘을 86%의 수율로 얻었다. 분석 데이터:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.12(s, 3H), 4.44(br s, 2H), 6.80(br d, J=8.7Hz, 1H), 7.81(dd, J1=9.0Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.38(d, 2.3Hz, 1H), 8.57(br s, 1H).

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 2의 화합물; (b) 하기 화학식 3의 화합물; (c) 하나 이상의 산; (d) 하나 이상의 수-혼화성 유기 용매; 및 (e) 물을 혼합함을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1은 할로, 하이드록시, 시아노, 머캅토, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, -OCF3, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 및 포르밀로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R3는 1 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 수-혼화성 유기 용매가 하나 이상의 수-혼화성 알콜을 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (e)의 존재 하에 (a) 및 (b)를 혼합하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (a)가 최소한 (b) 및 (e)의 혼합물과 혼합되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (a)가 최소한 (b), (c) 및 (e)의 혼합물과 혼합되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (b), (c) 및 (e)의 혼합물이 (b)를 최소한 (c) 및 (e)의 혼합물과 혼합함으로써 제조되는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    최소한 (a) 및 (d)의 혼합물이 최소한 (b) 및 (e)의 혼합물과 혼합되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (a) 및 (d)의 혼합물이 (b), (c) 및 (e)의 혼합물과 혼합되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (a) 및 (b)가 (e)의 첨가 전에 혼합되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (a), (b) 및 (d)가 (e)의 첨가 전에 혼합되는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    (a), (b) 및 (c)가 (e)의 첨가 전에 혼합되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (a), (b), (c) 및 (d)가 (e)의 첨가 전에 혼합되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    온도가 (a), (b), (c) 및 (d)의 혼합물의 환류 온도보다 낮은 온도로 유지되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    온도가 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 혼합물의 환류 온도보다 낮은 온도로 유지되는 방법.
  15. 하기 화학식 4의 화합물:
    화학식 4
    상기 식에서,
    R1은 할로, 하이드록시, 시아노, 머캅토, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, -OCF3, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S(=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 및 포르밀로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R3는 1 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 (C1-C6)알킬이다.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2371367A1 (en) * 2005-03-25 2011-10-05 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha reductase inhibitor
PT2183693E (pt) * 2007-07-23 2014-01-14 Univ Hong Kong Chinese Diagnóstico de aneuploidia cromossómica fetal utilizando sequenciação genómica

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IL104311A (en) 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
CA2206978A1 (en) 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
CA2234642C (en) 1995-10-30 2005-07-26 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ES2208227T3 (es) 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US6506779B1 (en) 1999-12-03 2003-01-14 Pfizer Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
PL356669A1 (en) * 1999-12-03 2004-06-28 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents

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