CZ2004414A3 - Způsob výroby pyridylalkylsulfonylových pyrazolových derivátů - Google Patents

Způsob výroby pyridylalkylsulfonylových pyrazolových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ2004414A3
CZ2004414A3 CZ2004414A CZ2004414A CZ2004414A3 CZ 2004414 A3 CZ2004414 A3 CZ 2004414A3 CZ 2004414 A CZ2004414 A CZ 2004414A CZ 2004414 A CZ2004414 A CZ 2004414A CZ 2004414 A3 CZ2004414 A3 CZ 2004414A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
mixture
compounds
Prior art date
Application number
CZ2004414A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Ernest Bourassa
Michael James Castaldi
David Harold Brown Ripin
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2004414A3 publication Critical patent/CZ2004414A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobů regioselektivní přípravy heterocykloalkylsulfonylpyrazolových derivátů a jejich syntetických meziproduktů. Pyrazolové sloučeniny, které se těmito způsoby připravují, jsou užitečné při léčení nebo zmírňování zánětu a jiných poruch spojených se zánětem, jako je arthritis, neurodegenerace a rakovina tlustého střeva, u savců, přednostně lidí, psů, koček nebo hospodářských zvířat. Má se za to, že pyrazolové sloučeniny připravované způsoby podle tohoto vynálezu inhibují biosyntézu prostaglandinů tím, že zasahují do účinku, který má enzym cyklooxygenasa na arachidonovou kyselinu.
Dosavadní stav techniky
Používání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) při léčení bolesti a projevů a symptomů arthritis je značně rozšířené vzhledem k analgetické a protizánětlivé účinnosti těchto léčiv. Všeobecně se má za to, že působení obvyklých NSAID je založeno na blokování aktivity cyklooxygenasy (zde také označované jako COX), která je také známa jako prostaglandin G/H synthasa (PGHS), enzymu, který převádí arachidonovou kyselinu na prostanoidy. Prostaglandiny, zejména prostaglandin E2 (PGE2) , což je převládající eikosanoid detekovaný při zánětlivých stavech, jsou mediátory bolesti, horečky a jiných symptomů spojených se zánětem. Inhibice biosyntézy prostaglandinů byla terapeutickým cílem vývoje protizánětlivých léčiv.
Různé sulfonylbenzenové sloučeniny, které inhibuji COX byly popsány v patentových publikacích (WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, ··
WO 97/727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318,
WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845 a EP 554829). V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/11704 jsou popsány pyrazolové sloučeniny, které jsou substituovány popřípadě substituovanou arylskupinou.
Výroba sloučenin vzorce 1 ve výtěžcích a čistotě, které by byly vhodné pro průmyslové využití, se potýká s několika problémy. Jak je podrobněji rozvedeno dále, použití výše popsaných způsobů vede k produkci značných množství regioisomeru sloučeniny vzorce 1, který se od sloučeniny vzorce 1 obtížně odděluje bez výrazného snížení výtěžku.
Výzkumy přihlašovatelů ukázaly, že příprava sloučeniny vzorce 1 při nízkých teplotách probíhá ve prospěch regioselektivní tvorby sloučeniny vzorce 1, ale dosahuje špatných výtěžků a vede k přítomnosti meziproduktu jako hlavní nečistoty. Oproti tomu udržování reakční teploty na výši, která je dostatečná pro spotřebování meziproduktů, vyvolává další problém, totiž tvorbu regioisomeru sloučeniny vzorce 1.
Přihlašovatelé tyto problémy neočekávaně vyřešili tak, že se při reakci jako korozpouštědla používá vody, což vede k následujícím výhodám: (1) tvorba regioisomeru sloučeniny vzorce 1 je minimalizována, což vede ke tvorbě sloučeniny vzorce 1 s vysokou regioselektivivou; a (2) sloučenina vzorce 1 vzniká ve vysokém výtěžku. Kromě toho, použití vody umožňuje regioselektivní přípravu sloučeniny vzorce 1 při teplotách v širokém rozmezí.
·· ·· · • · ♦ * * • · · · · · • · φ · · · · · • · · · · «» ·♦ ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce 1
jehož podstata spočívá v tom, že se smísí (a) sloučenina vzorce 2
R
R\
(2:
(b) sloučenina vzorce 3 so2r
N
ŇHNHZ
O) (c) jedna nebo více kyselin;
« · • « · • ···· (d) jedno nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou a (e) voda;
kde
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, merkaptoskupiny, (Ci-C6) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, skupiny -OCF3, (Cx-Cg) alkyl-S-, (Ci-C6) alkyl-S (=0) -, (Cx-C6) alkyl-S02-, aminoskupiny, (Ci-C6) alkylaminoskupiny, di [ (Cx-C6) alkyl] aminoskupiny, skupiny H2N-(C=0)-, (Cx-C6) alkyl-NH-(C=0) - a formylskupiny;
R2 představuje vodík, halogen nebo (Ci-C6)alkylskupinu;
R3 představuje (Ci-Cg) alkylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu; a
R4 představuje (Ci-C6) alkylskupinu.
V jednom provedení vynálezu R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, (Ci-C6) alkylskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny a skupiny (Ci-C6) alkyl-S-. V přednostním provedení vynálezu R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu.
V dalším provedení vynálezu R2 představuje chlor nebo fluor. V přednostním provedení vynálezu R2 představuje chlor. V dalším přednostním provedení vynálezu R2 představuje (Cx-C6) 5 φφφ φ φ φφφ φ φφφφ alkylskupinu; ve výhodnějším provedení vynálezu R2 představuje vodík nebo methylskupinu. Ve zvláště přednostním provedení vynálezu R2 představuje vodík.
V dalším provedení vynálezu R3 představuje (Ci-C6)alkylskupinu, která je substituována 1 až 3 atomy halogenu. V přednostním provedení vynálezu R3 představuje (Ci-C3)alkylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy fluoru. Ve výhodnějším provedení vynálezu R3 představuje difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu. Ve zvláště přednostním provedení vynálezu R3 představuje difluormethylskupinu. V jiném zvláště přednostním provedení vynálezu R3 představuje trifluormethylskupinu .
V dalším přednostním provedení vynálezu R4 představuje (Ci-C3)alkylskupinu. Ve výhodnějším provedení vynálezu R4 představuje methylskupinu.
V dalším provedení vynálezu R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu a R2 představuje vodík. V dalším provedení vynálezu R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R2 představuje vodík, R3 představuje methylskupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 atomy fluoru a R4 představuje methylskupinu. V přednostním provedení vynálezu R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R2 představuje vodík, R3 představuje difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu a R4 představuje methylskupinu. Ve zvláště přednostním provedení vynálezu R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R2 představuje vodík, R3 představuje difluormethylskupinu a R4 představuje methylskupinu.
V tomto textu do rozsahu pojmu sloučenina vzorce 1 spadá sloučenina vzorce 1 a také sloučenina vzorce la, kde R3 představuje trifluormethylskupinu nebo difluormethylskupinu a sloučenina vzorce lb
so2ch3 so2ch3
F (la) (lb)
Sloučeniny vzorce la a lb představují přednostní provedení sloučeniny vzorce 1, na něž se dají aplikovat všechna provedení, přednostní provedení a zvláště přednostní provedení popsaného způsobu. Sloučenina vzorce la je zvláště přednostním provedením sloučeniny vzorce 1, na niž se dají aplikovat všechna provedení, přednostní provedení a zvláště přednostní provedení popsaného způsobu. Z důvodů zestručnění má pojem způsob výroby sloučeniny vzorce 1 v tomto textu být chápán jako vzájemně zastupitelný s pojmem způsob výroby sloučeniny vzorce la nebo pojmem způsob výroby sloučeniny vzorce lb. Sloučeniny vzorce 2 a vzorce 3, kterých se používá při způsobech výroby sloučenin vzorce la a vzorce lb podle tohoto vynálezu, je třeba chápat jako sloučeniny, které obsahující odpovídající příslušné přednostní substituenty. Tak například v případě způsobu výroby sloučeniny vzorce la: ve sloučenině vzorce 2 R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R2 představuje vodík a R3 představuje difluormethylskupinu, zatímco sloučenině vzorce 3 R4 představuje methylskupinu. Podobně v případě způsobu přípravy sloučeniny vzorce lb: ve sloučenině vzorce 2 R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R2 představuje vodík a R3 představuje trifluormethylskupinu, a ve sloučenině vzorce 3 R4 představuje methylskupinu.
Pojmu směs se v tomto textu používá bez ohledu na stav distribuce jejích složek, pokud není uvedeno jinak.
·· · » ϊ .
• · · · · · * • · · ♦ · · ···· • · * · · *
... ·· ·· ·
Pod pojmem mísitelné se v tomto textu v souvislosti se dvěma nebo více látkami rozumí, že tyto dvě látky nebo těchto více látek je schopno tvořit pravý roztok, jak je v tomto oboru obvyklé (viz například Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13. vydání, John Wiley & Sons, New York (1997), str. 1034), pokud není uvedeno jinak.
Například přívlastek mísitelný s vodou, jak se ho v tomto textu používá v případě konkrétní složky směsi, která obsahuje alespoň vodu, znamená, že složka je schopna tvořit pravý roztok s vodou. Je zřejmé, že kterákoliv konkrétní látka, chápaná jako solut, je schopna tvořit pravý roztok s konkrétním rozpouštědlem pouze v omezeném rozmezí relativních poměrů nebo koncentrací, tzn. že mísitelnost jakéhokoliv konkrétního solutu je typicky omezena v závislosti na teplotě směsi, okolním tlaku, chemických vlastnostech solutu a rozpouštědla, a také přítomnosti jiných solutů a/nebo rozpouštědel, jejichž chemické vlastnosti a relativní poměry mohou ovlivnit mísitelnost solutu, který je předmětem zájmu. Tyto faktory však představují pouze několik příkladů dobře známých relevantních faktorů.
Pod pojmem organické rozpouštědlo se rozumí nevodné rozpouštědlo nebo směs nevodných rozpouštědel.
V jednom provedení vynálezu jedno nebo více organických rozpouštědel obsahuje jeden nebo více alkoholů mísitelných s vodou. V přednostním provedení jeden nebo více alkoholů mísitelných s vodou obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku. Ve výhodnějším provedení vynálezu je jeden nebo více alkoholů mísitelných s vodou zvoleno ze souboru sestávajícího z methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu, sek-butanolu a terc-butanolu. Ve zvláště přednostním provedení • · ···· ♦ • · · • ···♦
........* tohoto vynálezu je alkoholem mísitelným s vodou ethanol nebo isopropylalkohol. V dalším zvláště přednostním provedení vynálezu je alkoholem mísitelným s vodou isopropylalkohol.
V dalším provedení tohoto vynálezu je jedna nebo více kyselin volí ze souboru sestávajícího z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny p-toluensulfonové a kyseliny sírové. V přednostním provedení vynálezu je kyselinou kyselina sírová.
V dalším provedení tohoto vynálezu se (a) a (b) smísí za přítomnosti (e). V přednostním provedení vynálezu se (a) smísí se směsí obsahující alespoň (b) a (e). V dalším přednostním provedení vynálezu se (a) smísí se směsí obsahující alespoň (b) , (c) a (e), a ve výhodnějším provedení vynálezu se připraví směs (b), (c) a (e) tak, že se (b) smísí s alespoň (c) a (e) .
V dalším provedení vynálezu se směs obsahující alespoň (a) a (d) smísí se směsí obsahující alespoň (b) a (e), a v přednostním provedení vynálezu se směs obsahující (a) a (d) smísí se směsí obsahující (b), (c) a (e).
V dalším provedení vynálezu se (a) a (b) smísí před přídavkem (e). V dalším provedení vynálezu se (a), (b) a (d) smísí před přídavkem (e). V ještě dalším provedení vynálezu se (a), (b) a (c) smísí před přídavkem (e), a v přednostním provedení vynálezu se (a), (b), (c) a (d) smísí před přídavkem (e) .
V dalším provedení vynálezu se teplota udržuje na teplotě nižší, než je teplota zpětného toku směsi (a), (b), (c) a (d).
V dalším provedení vynálezu se teplota udržuje na teplotě • · • · « · « • ···« nižší, než je teplota zpětného toku směsi (a), (b), (c), (d) a (e) .
V případě všech provedeni vynálezu, při nichž se smísí (a) a (b), způsob výroby sloučeniny vzorce 1, dále zahrnuje, po smísení (a) a (b), udržování teploty nižší než asi 40°C, dokud množství (b) neklesne na méně než asi 10 % výchozí hodnoty. V přednostním provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce 1 se poté, co (b) poklesne na méně než asi 10 % své výchozí hodnoty, teplota zvýší na alespoň 30°C.
V jiném provedení vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1 dále zahrnuje maximalizaci konverze meziproduktu vzorce 4
na sloučeninu vzorce 1. Tento meziprodukt je v tomto textu označován jako 5-hydroxyprekursor sloučeniny vzorce 1, přičemž R1 až R4 ve vzorci 4 mají význam uvedený výše v definici vzorce 1, včetně popsaných provedení, přednostních provedení, výhodnějších provedení a zvláště výhodných provedení. Předmětem vynálezu je dále sloučenina vzorce 4. V jednom provedení je sloučenina vzorce 4 v podstatě čistá. V přednostním provedení sloučenina vzorce 4 vykazuje 90% čistotu.
V dalším provedení vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1 dále zahrnuje udržování teploty alespoň 30°C, dokud molární množství 5-hydroxyderivátu sloučeniny vzorce 1 není méně než asi 10 % výchozího molárního množství (b).
• · φ
• · » · e • ···· • ··
V jednom provedení vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1 dále zahrnuje, poté, co se smísí (a) a (b) a množství (b) klesne na méně než asi 10 % výchozí hodnoty, přidání (e).
V přednostním provedení se (e) přidává poté, co množství (b) činí méně než asi 5 % své výchozí hodnoty.
V jednom provedení vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1 dále zahrnuje odstranění kyseliny ze směsi (a), (b), (c) , (d) a (e), které se provádí poté, co je tvorba sloučenina vzorce 1 v podstatě dokončena. V jednom provedení vynálezu se kyselina odstraňuje tak, že se pevný vzorek sloučeniny vzorce promyje. V jiném provedení vynálezu se kyselina odstraňuje zneutralizováním za použití báze. V tomto textu se pod pojmem v podstatě dokončena rozumí, že molární množství dané sloučeniny činí alespoň asi 90 % limitujícího činidla, kterého se používá při její výrobě. Například při výše popsaném provedení způsoby podle vynálezu je tvorba sloučeniny vzorce 1 v podstatě dokončena, když molární množství sloučeniny vzorce 1 činí alespoň 90 % molárního množství (a) sloučeniny vzorce 2 nebo (b) sloučeniny vzorce 3, podle toho, která hodnota je menší. Má se za to, že relativní výtěžek dané sloučeniny je vzhledem ke ztrátám při zpracování a čištění, například po promytí a/nebo překrystalování sloučeniny vzorce 1, obvykle nižší než procento dokončení reakce.
V jednom provedení vynálezu se způsobem podle vynálezu získá sloučenina vzorce 1, která vykazuje alespoň 90% čistotu, přednostně alespoň 95% čistotu, výhodněji alespoň 97% čistotu, a nejvýhodněji alespoň 99% čistotu. Jakákoliv sloučenina, která se získá pří způsobu podle vynálezu a je odlišná od sloučeniny vzorce 1, je považována za nečistotu, jejíž množství se má porovnat s celkovým výtěžkem tohoto způsobu za účelem výpočtu procenta čistoty sloučeniny vzorce 1. Pod • · ·
Μ « • · · « ♦ · « · • · «·· · ·· » « · • · · • ♦· · • · · pojmem vykazuje 90% čistotu se v souvislosti se sloučeninou vzorce 1 rozumí látka, která obsahuje 90 % hmotn. sloučeniny vzorce 1 a celkem 10 % hmotn. všech jiných sloučenin, včetně zbytkového rozpouštědla či rozpouštědel (včetně vody), kterých se používá při způsobu podle vynálezu a které nelze odstranit obvyklými vysoušecími postupy, jako postupy popsanými v tomto textu, jako je sušení foukáním, sušení ve vakuové sušárně, například při teplotě až asi 50°C.
V jednom provedení vynálpezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1 dále zahrnuje granulaci směsi (a), (b), (c), (d) a (e). V přednostním provedení se směs granuluje po dobu alespoň asi 2 hodin.
Ve zvláště přednostním provedení vynálezu R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu a R2 představuje vodík.
V dalším zvláště přednostním provedení vynálezu R3 představuje difluormehylskupinu nebo trifluormethylskupinu.
V dalším zvláště přednostním provedení vynálezu R4 představuje methylskupinu.
V dalším zvláště přednostním provedení R3 představuje difluormethylskupinu.
V jednom provedení vynálezu je molární množství sloučeniny vzorce 2 stejné jako molární množství sloučeniny vzorce 3.
V příklady 1 až 4 představují přednostní provedení vynálezu, přičemž příklad 3 je přednostním provedením a příklad 4 zvláště přednostním provedením.
• · · «·« *· • · · · · • · · ·*···
V jednom provedení vynálezu při způsobu podle vynálezu vzniká množství sloučeniny vzorce 6, které představuje méně než 10 % množství sloučeniny vzorce 1, přednostně méně než 5 %, a výhodněji méně než 2 %. Ve zvláště přednostním provedení při způsobech podle vynálezu vzniká sloučenina vzorce 6 v množství, které představuje méně než 1 % množství sloučeniny vzorce 1. Relativní množství kterýchkoliv dvou sloučenin, například sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 6, lze stanovit jakýmkoliv postupem, který má běžný praktik k dispozici, například chromatografickými, spektrometrickými a spektroskopickými postupy, přičemž postup se volí na základě požadované úrovně citlivosti, například 10%, 5%, 2%, 1% jedné konkrétní složky vzhledem ke druhé. V jednom provedení se relativní množství sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 6 stanoví chromatografii, přednostně vysoce účinnou kapalinovou chromatografii, HPLC, nebo chromatografíí na tenké vrstvě, TLC. Ve zvláště přednostním provedení se relativní množství sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 6 stanoví pomocí HPLC. V dalším provedení se relativní množství sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 6 stanoví spektroskopickými postupy, přednostně infračervenou, IR, spektroskopií, nebo nukleární magnetickou resonančni spektroskopií, NMR, spektroskopií.
Jako nečistoty, o kterých je v současné době známo, že vznikají při provádění způsobu podle vynálezu v případě, že produktem reakce je sloučenina vzorce la, lze kromě výchozích látek (tj. sloučenin vzorce 2 a 3), zbytkových meziproduktů (tj. sloučenin vzorce 4 a 5) a sloučeniny vzorce 6 uvést sloučeniny vzorce a, b, c, d, e, a f • · ·· · • «I · • ···· · • · ··+ · ·· ··«
• t · • · · • « · · • · · ··· • · · *· ·
Při způsobu výroby sloučeniny vzorce la, tj. když R3 představuje difluormethylskupinu, je kromě toho v některých případech jako nečistota detekována sloučenina, v níž R3 představuje trifluormethylskupinu, tj. sloučenina vzorce 1b.
V jednom provedení popsaných způsobů se reakce provádí přibližně za atmosférického tlaku. V tomto textu se pod pojmem atmosférický tlak rozumí tlak v normálním rozmezí meteorologického atmosférického tlaku pro danou nadmořskou výšku, zatímco pod pojmem zvýšený tlak se rozumí tlak vyšší než • · ij. ······ atmosférický. V dalším přednostním provedení způsobu podle vynálezu se reakce provádí za zvýšeného tlaku.
Pod pojmem alkyl (včetně alkylových částí jiných skupin, například alkoxyskupiny) se rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina, která může být lineární nebo rozvětvená (jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, terc-butyl) a také cyklická (například cyklopropyl nebo cyklobutyl); popřípadě substituovaná 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými dále, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C6-C10) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C6)alkylskupina. Pojem každý alkyl označuje kteroukoliv z předchozích alkylových částí ve skupině, jako alkoxyskupině, alkenylskupině nebo alkylaminoskupině.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod a pod pojmem halogenid se rozumí fluoridový, chloridový, bromidový nebo jodidový aniont.
Pod pojmem halogen-substituovaný alkyl se v tomto textu rozumí alkylový zbytek, kde alkyl má výše uvedený význam, který je substituován jedním nebo více halogeny, jako chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl apod.; a popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými dále, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci-C6)alkoxyskupina, (C6-C10) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C6)alkylskupina.
Pod pojmem alkenyl se rozumí nenasycený zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl apod., který je popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými • · · · · • · · výše, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Cx-C6)alkoxyskupina, (C6-Ci0)-aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C6)alkylskupina.
Pod pojmem alkynyl se v tomto textu rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 2 až 6 atomy uhlíku, který obsahuje jednu trojnou vazbu, jako ethynyl, propynyl, butynyl apod.; popřípadě substituovaný 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými dále, jako je fluor, chlor, trif luormethylskupina, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C6-C10) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Cx-Cs) alkylskupina.
Pod pojmem alkoxy se rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pojmu alkoxykarbonyl se používá pro označení alkoxylové skupiny, jak je popsána výše, která je vázána ke karbonylové skupině (>C=0), která tedy slouží jako místo připojení.
Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bázických skupin, které se mohou vyskytovat ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových soli je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, isonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantothenáty, hydrogentartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentisináty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, methansulfonáty, ethansufonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty • ·
• · · · • · · · · · · • · · ·· · {tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu, které obsahují aminové zbytky, mohou kromě výše uvedených kyselin tvořit farmaceuticky vhodné soli s různými aminokyselinami
Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby sloučeniny vzorce 1, v níž je jeden atom nebo více atomů vodíku, uhlíku, dusíku nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopem. Takové sloučeniny jsou užitečné jako diagnostické nástroje a při metabolických, farmakokinetických a vazebných studiích. Jako příklady isotopů, které lze použít, je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, síry, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 180, 170, 35S, 18F a 36C1. Do rozsahu vynálezu tedy spadají také způsoby, při nichž se používá těchto izotopů a/nebo jiných isotopů jiných atomů. Určité sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu, které jsou značené isotopy, například sloučeniny do nichž byly zavedeny radioaktivní isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva a/nebo substrátu v tkáních.
Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům, tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat.
Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu, které jsou značeny isotopy, lze obvykle připravovat způsoby znázorněnými ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení, při nichž se reagenty neznačené isotopy nahradí snadno dostupnými reagenty značenými isotopy.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
• · ···· ·
Způsob podle vynálezu je možno provádět podle schématu 1 a popisu, který za ním následuje. Substituenty R1 až R4 ve schématech 1 a 2 maj í význam uvedený výše u vzorce 1.
Schéma 1
Schéma 2
Schémata 1 a 2 slouží pouze jako ilustrace. Jejich podrobnější popis je uveden v navazujícím textu a příkladech provedeni.
V ještě nevyřízené US přihlášce č. 09/724 446, podané 28. listopadu 2000, která je citována náhradou za přenesení jejího • ·
obsahu do tohoto textu, jsou popsány způsoby přípravy pyrazolových sloučenin, které genericky zahrnují sloučeniny vzorce 1. V US přihlášce 09/724 446 jsou také popsány specifické příklady přípravy sloučenin vzorce 1, při nichž se, jak vyplývá ze schématu 1, směs sloučeniny vzorce 2, sloučeniny vzorce 3 a organického rozpouštědla za kyselých, neutrálních nebo bázických podmínek zahřívá ke zpětnému toku, přednostně za přítomnosti kyseliny nebo sole sloučeniny vzorce 3 s kyselinou. Jako vhodná reakční rozpouštědla se uvádí řada rozpouštědel, jako jsou alkoholy, kterým se dává přednost, například ethanol a isopropylalkohol, a také dimethylsulfoxid (DMSO),
N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), N-methyl-2-pyrrolidinon (NMP), benzen, toluen a chloroform.
Jako přednostní kyseliny jsou v přihlášce 09/724 446 uvedeny kyseliny chlorovodíková, octová, trifluoroctová, p-toluensulfonová a sírová. Podle přihlášky 09/724 446 se reakce provádí při asi 0 až asi 140°C, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku polárního rozpouštědla. V přihlášce 09/724 446 jsou obsaženy příklady, v nichž je popsána příprava konkrétních pyrazolových sloučenin podle schématu, které je v tomto textu uvedeno jako schéma 1, přičemž rozpouštědlem je ethylacetát nebo trifluorethanol a sloučenina vzorce 2 a sloučenina vzorce 3 se zahřívají ke zpětnému toku v trifluorethanolu obsahujícím kyselinu sírovou nebo v ethylacetátu.
Sloučeniny vzorce 2 je možno připravovat způsobem popsaným v preparativním postupu 5 a 6 US přihlášky 09/724 446 a také způsoby popsanými v Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 a Heterocycles, 1990, 31, 1951, a rovněž způsoby, které jsou v tomto oboru známy. Sloučeniny vzorce 3 lze připravovat způsobem popsaným v preparativním postupu 2 a alternativním preparativním postupu 2 v US přihlášce č. 09/724 446, a v dalším textu a také způsoby, které jsou v tomto oboru známy.
US přihlášce č. 09/724 446 odpovídá mezinárodní patentová přihláška WO 01/40216, zveřejněná 7. června 2001. Sloučeniny vzorce 2 jsou také popsány v US přihlášce č. 09/723,609 a analogické evropské patentové přihlášce 310533,5, zveřejněné 6. června 2001 jako EP 1104758.
Zjistilo se, že v rámci sloučenin popsaných v přihlášce 09/724 446 jsou zvláště přednostními pyrazolové sloučeniny vzorce 1. Přihlašovatel však zjistil, jak je znázorněno ve schématu 2, že použití způsobu popsaného v přihlášce č. 09/724 466 při přípravě sloučenin vzorce 1 vede ke vzniku směsi sloučeniny vzorce 1 a jejího regioisomeru (tj. sloučeniny vzorce 6, v níž jsou R1 a R3 v obrácených polohách vzhledem ke sloučenině vzorce 1). Úkolem tohoto vynálezu je tedy vyvinout způsob regioselektivní výroby sloučeniny vzorce 1 ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě.
Regioselektivní výroba sloučenin vzorce 1 (tj. bez současné tvorby sloučeniny vzorce 6) ve výtěžku a čistotě, které jsou vhodné pro průmyslovou výrobu, měla několik nevýhod. Přihlašovatelé zjistili, že i když sloučeninu vzorce 1 lze překrystalovat ze směsi sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 6, která se získá způsobem znázorněným ve schématu 1, je celkový výtěžek sloučeniny vzorce 1 špatný a že množství sloučeniny vzorce 1, které lze úspěšně oddělit překrystalováním klesá se zvyšujícím se množstvím sloučeniny vzorce 6. Přihlašovatelé dále zjistili, že reakce sloučenin vzorce 2 a 3 při nízkých teplotách, například přednostně méně než asi 40°C (ve vhodných rozpouštědlech, jako alkoholech), probíhá ve prospěch regioselektivní tvorby sloučeniny vzorce 1. Jelikož je však sloučenina vzorce 1 špatně rozpustná při nízkých teplotách, dochází ke společnému srážení sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 4, což zabraňuje přechodu sloučeniny vzorce 4 na konečný produkt vzorce 1, a vede ke špatným výtěžkům a přítomnosti sloučeniny vzorce 4 jako hlavní nečistoty. Oproti tomu, když se reakční teplota udržuje dostatečně vysoká, aby obě sloučeniny (1 a 4) zůstaly v roztoku, což umožní dokončení reakce, vzniká jiný problém, totiž tvorba sloučeniny vzorce 5 a přechod sloučeniny vzorce 5 na sloučeninu vzorce 6 jako hlavní nečistotu.
Přihlašovatelé tento problém vyřešili tak, že překvapivě zjistili, že použití vody jako rozpouštědla při reakci poskytuje následující výhody: (1) tvorba sloučeniny vzorce 5 a sloučeniny vzorce 6 je minimalizována, což vede ke tvorbě sloučeniny vzorce 1 s vysokou regioselektivitou a (2) sloučenina vzorce 1 se tvoří ve vysokém výtěžku. Přihlašovatelé dále zjistili, že se těchto výhod dosáhne bez ohledu na to, zda se voda smísí s ostatními složkami na začátku reakce, nebo zda se přidá po vytvoření podstatných množství sloučeniny vzorce 4. Kromě toho použití vody umožňuje regioselektivní výrobu sloučeniny vzorce 1 při teplotách v širokém rozmezí.
Sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin připravené způsoby podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl lze také
9 9 9 9
999 vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce 1 připravené způsoby podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli (dále označované jako účinné sloučeniny) je při léčení nebo zmírňování zánětů a jiných poruch spojených se záněty, jako je arthritis, neurodegenerace a rakovina tlustého střeva, u savců, přednostně lidů, psů, koček nebo hospodářských zvířat, možno podávat perorálně, parenterálně, topicky nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se obvykle budou nejvýhodněji podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (například ve formě 1 až 4 dávek za den). V závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání však bude nezbytně docházet k odchylkám v dávkování. Nejvhodnější jsou přesto denní dávky v rozmezí od asi 4 mg/kg do asi 50 mg/kg. Nicméně, v závislosti na druhu léčeného savce a jeho individuální odpovědi na takové léčivo, jakož i na zvoleném typu farmaceutické formulace a době a intervalu v jakém se podávání provádí, může být dávkování odlišné. V některých případech mohou postačovat dávky nižší než je dolní hranice ve výše uvedeném rozmezí. V jiných případech lze použít dávek vyšších než je horní hranice tohoto rozmezí, aniž by to vyvolalo nežádoucí vedlejší účinky, přičemž se taková velká dávka nejprve rozdělí na několik menších dávek, které se podávají v průběhu celého dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se účinné sloučeniny mohou podávat ve • ♦
• 9
9 9 • ••99 • 9 formě nejrůznějších aplikačních forem, t j . farmaceutických kompozic, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, masti, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Účinné sloučeniny jsou v takových aplikačních formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních. V oboru je známa řada vhodných nosičů, ředidel, excipientů, rozvolňovadel, lubrikantů, sladidel a aromatizačních činidel, barvicích činidel nebo barviv, emulgačních činidel, suspenzních činidel, ředidel, pufrů, krémů, želé, gelů, past, trandermálních náplastí, mastí apod., které jsou užitečné při přípravě farmaceutických kompozic a formulací (viz Remintgon's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 18. vydání, ed. Genaro (1990), str. 1545 až 1580). Všechny tyto kompozice se snadno připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Jiným živočichům než lidem, jako hovězímu skotu nebo domácím zvířatům, jako psům nebo kočkám, lze účinné sloučeniny podávat v krmivu nebo ve formě tekutých kompozic pro nucené perorální podávání (drenčů).
Účinné sloučeniny je také možno podávat ve formě liposomálních systémů pro dodávku léčiv, jako jsou malá unilamelární vesikula, velká unilamelární vesikula a multilamelární vesikula. Liposomy lze připravovat z různých fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.
Účinné sloučeniny rovněž mohou být navázány na rozpustné polymery, jako nosiče pro cílenou dodávku léčiv. Takovými polymery jsou například polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid fenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Účinné sloučeniny mohou být dále navázány na polymer z třídy biodegradovatelných polymerů, pomocí nichž lze dosáhnout řízeného uvolňování léčiv. Takovými polymery jsou například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsílonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesilované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny vzorce 1 připravené způsoby podle vynálezu jsou užitečné při léčení řady různých chorob a že při léčení konkrétních chorob lze sloučeniny vzorce 1 připravené podle vynálezu kombinovat s různými již existujícími terapeutickými činidly, které jsou užitečné při jejich léčení.
Při léčení rheumatoidní arthritis je sloučeniny vzorce 1 připravené podle vynálezu možno kombinovat s takovými činidly, jako jsou inhibitory TNF-α, jako anti-TNF monoklonální protilátky a molekulami imunoglobulinu receptoru TNF (jako je <s
Enbrel ) , nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidem, hydroxychlorchinem, d-penicilaminem, auranofinem nebo parenterálním nebo perorálním zlatém.
Sloučenin vzorce 1 připravených podle vynálezu lze také použít v kombinaci s existujícími terapeutickými činidly pro léčení osteoarthritis. Jako činidla vhodná pro tuto kombinaci je možno uvést standardní nesteroidní protizánětlívá činidla • * φφφφ φ
φφφ « φ φ φ φ φ * φ φ φφφφ (NSAID), jako etodolak, piroxikam, diklofenak, propionové kyseliny, jako naproxen, flubiprofen, fenoprofen, karpprofen, ketoprofen a ibuprofen, fenamáty, jako meklofenamovou kyselinu, mefenamovou kyselinu, indomethacin, sulindak, apazon, pyrazolony, jako fenylbutazon, salicyláty, jako aspirin, inhibitory COX-2, jako celekoxib a rofekoxib, analgetika, a intraartikulární terapie, jako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, jako hyalgan a synvisc.
Sloučenin vzorce 1 připravených podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s inhibitory jiných mediátorů zánětu, jako je jeden nebo více členů zvolených ze souboru sestávajícího z tříd takových inhibitorů a jejich příkladů, jako jsou inhibitory matrix metaloproteinas, inhibitory agrekanasy, inhibitory TÁCE, antagonisty receptoru leukotrienu, inhibitory zpracování a uvolňování IL-1, ILra, antagonisty receptoru Ηχ, antagonisty receptoru kininu Bx a B2, inhibitory prostaglandinu, jako antagonisty receptoru PGD, PGF, PGI2 a PGE, inhibitory thromboxanu A2 (TXA2) , inhibitory 5- a 12-lipoxygenasy, inhibitoru leukotrienu LTC4, LTD4/LTE4 a LTB4, antagonisty receptoru PAF, zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami, imunosupresivní činidla, například cyklosporin, azathioprin a metotrexát, protizánětlivé glukokortikoidy, penicilamin, hydroxychorchin, antiuratika, například kolchicin, inhibitory xanthin oxidasy, například allopurinol a urikosurika, například probenecid, sulfinpyran a benzbromaron.
Sloučenin vzorce 1 připravených podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s protirakovinnými činidly, jako je endostatin a angiostatin, nebo cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platína, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, a antimetabolity, jako je metotrexát.
• · ···· · • *· • · « · « • #·· ·
Sloučenin vzorce 1 připravených podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s antihypertenzivy a jinými kardiovaskulárními činidly, které mají potlačovat následky atherosklerosy, jako hypertenzi, ischemii myokardu, včetně angíny, městnavé srdeční selhání a infarkt myokardu, zvolenými z vasodilatátorů, jako je hydralazin, antagonistů β-adrenertických receptorů, jako je propranolol, blokátorů vápníkového kanálu, jako je nifedipin, a2 adrenergických agonistů, jako je klonidin, antagonistů α-adrenergických receptorů, jako je prazosin a inhibitorů HMG-CoA reduktasy (antihypercholesterolemických činidel) jako je lovastatin nebo atorvastatin.
Sloučeniny vzorce 1 připravené podle vynálezu lze také podávat v kombinaci s jedním nebo více antibiotickými, antifungálními, antiprotozoálními, antivirovými nebo podobnými činidly.
Sloučeniny vzorce 1 připravené podle vynálezu je také možno kombinovat s CNS činidly, jako jsou antidepresiva (jako sertralin), antiparkinsonika (jako L-dopa, requip, mirapex, inhibitory MAOB, jako selegin a rasagílin, inhibitory comP, jako je Tasmar, inhibitory A-2, inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, antagonisty NMDA, agonisty nikotinu, agonisty dopaminu a inhibitory neuronální oxid dusnatý synthasy) a antialzheimerovská léčiva, jako donepezil, takrin, inhibitory COX-2, propentofylin nebo metryfonat.
V úvahu také přicházejí kombinace sloučenin vzorce 1 připravených podle vynálezu s činidly proti osteoporose, jako je roloxifen, droloxifen, lasofoxifen nebo fosomax a imunosupresivy, jako je FK-506 a rapamycin.
·>· r · · · · · · • ···· · ········>« · · ·♦···· ' · · c e · * v · · · · *
Předmětem vynálezu je také formulace sloučeniny vzorce 1 připravené způsobem podle vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více jinými terapeutickými činidly, které mají vytvořit zamýšlenou kombinací, jako v případě, že se jedná o různá léčiva s různými poločasy, vytvořením forem s řízeným uvolňováním takových léčiv s různými profily uvolňování, které umožní relativně rovnoměrné dávkování; nebo v případě nehumánních pacientů, medikované krmivové aplikační formy, v nichž jsou taková léčiva přítomna společně ve směsi v krmivové kompozici. Do rozsahu vynálezu také spadá spolupodávání, při němž se kombinace léčiv dosáhne souběžným podáváním léčiv, která se mají podávat v kombinaci, včetně společného podávání pomocí různých aplikačních forem a způsobů podávání, použití kombinací podle režimu odlišného, avšak pravidelného a plynulého podávání, jímž se u léčeného pacienta dosahuje požadovaných hladin léčiv v plasmě, i když se jednotlivá léčiva tvořící kombinaci pacientu nepodávají současně.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Analytické postupy
Množství výchozích látek, meziproduktů a produktů byla stanovena pomocí HPLC, pokud není uvedeno jinak. Jako sloupce bylo použito sloupce Zorbax RX-C8 o vnitřním průměru 4,5 mm a délce 150 mm v systému Hewlett Packard 1100 při průtoku 2 ml/min a měření absorbance při 210 nm. Eluce se provádí podle následujícího schématu: 15 minut směsí 60 % A/40 % B, lOmínutový přechod na směs 90 % A/10 % B, 5minutový přechod na směs 60 % A/40 % B. Rozpouštědlo A: 0,2% roztok kyseliny
• · · • · · · • · · · · · · • · · ·· · fosforečné ve vodě pro HPLC. Rozpouštědlo B: 85% acetonitril ve vodě pro HPLC.
Příklad 1
5-Methylsulfonyl-2 -[5 -fenyl- 3-difluormethyl-ΙΗ-pyrazol-1 -yl]pyridin
Ke 12,2 kg 5 -(methylsulfonyl)-2-hydrazinylpyridinu (64,1 moles) se přidá isopropylalkohol (170 litrů) a poté 4,4-difluor-l-fenyl-1,3-butandion (12,0 kg, 61,5 mol, 0,96 ekv.) jako tavenina a poté 170 litrů isopropylalkoholu. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá, načež se k ní přidá 3,6 litru koncentrované kyseliny sírové (mírná exotermie) (celkem 30 objemů isopropylalkoholu). Reakční směs se zahřeje na 75°C, při této teplotě 1 hodinu udržuje a poté ochladí na 20 až 30°C. Po stanovení úplnosti reakce se ke směsi přidá 477 litrů (40 objemů) vody (mírná exotermie, reakční teplota se udržuje pod 45°C). Reakční produkt se 2 hodiny nechá granulovat a během méně než 2 hodin izoluje filtrací za použití 91cm nuče opatřené polymerní textilií. Filtrační koláč se promyje další vodou (4,5 litru, 4 objemy) a 12 hodin suší vyfoukáním.
Produkt obsahuje 2,2 % sloučeniny vzorce 6 jako hlavní nečistoty (podle HPLC, retenční doba 5,1 minuty). Analytická data: HPLC retenční doba (titulní sloučenina: 8,4 min; MS: 349,36 (vypočteno), M+l=350,l; XH NMR v CDC13 : 8,75 dublet, (1H), 8,26 kvartet (1H), 7,38 multiplet (3H), 7,36 dublet (2H) , 6,70 multiplet (2H) , 3,08, singlet, (3H) ; 13C NMR v CDC13: 15,3, 149,3, 147,9, 146,6, 138,1, 130,27, 133,5, 130,0, 129,1, 128,7, 117,9, 113,4, 111,1, 108,1, 107,7, 45.).
Příklad 2
5-Methylsulfonyl-2-[5-fenyl-3-difluormethyl-lH-pyrazol-1-yl]pyridin
Ke 120 g 5-(methylsulfonyl)-2-hydrazinylpyridinu [CP-675,775] (0,641 mol) se přidá isopropylalkohol (900 ml), poté
4,4-difluor-l-fenyl-1,3-butandion (122 g, 0,615 mol, 0,96 ekv.) ve formě taveniny a poté 900 ml isopropylalkoholu. Výsledná suspenze se 15 minut míchá, načež se k ní přidá 36 ml koncentrované kyseliny sírové (mírná exotermie) (celkem 15 objemů isopropylalkoholu). Reakční směs se 6 hodin míchá při 20 až 30°C a přidá se k ní 2,4 litru (20 objemů) vody (mírná exotermie, reakční teplota se udržuje pod 45°C). Reakční směs se 2 dny nechá granulovat. Produkt se odfiltruje a promyje vodou. Produkt obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce 6 (retenční doba 5,1 minuty). Analytická data: HPLC retenční doba (titulní sloučenina) 8,4 minuty; MS: 349,36 (vypočteno), M+l = 350,l; τΗ NMR v CDC13 : 8,75 dublet, (1H) , 8,26 kvartet (1H), 7,38 multiplet (3H), 7,36 dublet (2H), 6,70 multiplet (2H) , 3,08, singlet, (3H) ; 13C NMR v CDCl3 : 15,3, 149,3,
147.9, 146,6, 138,1, 130,27, 133,5, 130,0, 129,1, 128,7,
117.9, 113,4, 111,1, 108,1, 107,7, 45.
Příklad 3
5-Methylsulfonyl-2-[5-fenyl-3-difluormethyl-lH-pyrazol-1-yl]pyridin
Do čisté jednolitrové nádoby s kulatým dnem, která byla promyta dusíkem, se pod atmosférou dusíku předloží 25,6 g 5-(methylsulfonyl)-2-hydrazinylpyridinu (0,14 mol), 512 ml vody (20 objemů) a 16 ml koncentrované H2SO4 (0,063 objemu) . V oddělené 500ml jednohrdlé nádobě s kulatým dnem se připraví roztok 384 ml isopropylalkoholu (15 objemů) a 26,01 g (0,13 mol) 4,4-difluor-1-fenyl-1,3-butandionu. Roztok isopropylalkohol/4,4-difluor-l-fenyl-1,3-butandion se přidá k reakční směsi obsahující 5-(methylsulfonyl)-2-hydrazinyl-pyridin, přičemž se ♦ · teplota udržuje pod 25°C. Po dokončení přídavku se směs 2,0 hodiny míchá při 22°C a její vzorky se zkoušejí na vymizení výchozí látky. Po vymizení výchozí látky (zbývá méně než 15) se reakční nádoba 5,5 hodiny zahřívá na 40°C, dokud nevymizí meziprodukt. Výsledná suspenze se přefiltruje a promyje vodou, aby se dosáhlo pH filtrátu 6 až 7. Pevná látka se předloží do 250ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem. Do nádoby se přidá 31,25 ml vody (1,2 objemu) a 31,25 ml isopropylalkoholu (1,2 objemu). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku (85°C) a nechá zchladnout na 28°C. Pevná látka se odfiltruje, promyje 20 ml isopropylalkoholu a suší ve vakuové sušárně při 45°C. Získá se produkt v 87% výtěžku, který obsahuje 0,54 % sloučeniny vzorce 6 (retenční doba 5,1 min). Analytická data: HPLC retenční doba (titulní sloučenina) 8,4 min; MS: 349,36 (vypočteno), M+l = 350,l; 1H NMR v CDC13 : 8,75 dublet, (1H) ,
8,26 kvartet (1H), 7,38 multiplet (3H), 7,36 dublet (2H) , 6,70 multiplet (2H) , 3,08, singlet, (3H) ; 13 C NMR v CDC13 : 15,3, 149,3, 147,9, 146,6, 138,1, 130,27, 133,5, 130,0, 129,1,
128,7, 117,9, 113,4, 111,1, 108,1, 107,7, 45.
Příklad
5-Methylsulfonyl-2-[5-fenyl-3-difluormethyl-lH-pyrazol-1-yl]pyridin
Do čisté 22litrové nádoby s kulatým dnem, která byla promyta dusíkem, se pod atmosférou dusíku předloží 500 g 5-(methylsulfonyl)-2-hydrazinylpyridinu (2,67 mol), 10 litrů vody (2 0 objemů) a 579 ml koncentrované H2SO4 (0,063 objemu) . V oddělené 121itrové tříhrdlé nádobě s kulatým dnem se připraví roztok 7500 ml isopropylalkoholu (15 objemů) a 508 g (2,56 mol) 4,4-difluor-1-fenyl-1,3-butandionu. Roztok isopropylalkohol/4,4-difluor-l-fenyl-1,3-butandion se přidá ke směsi obsahující 5-(methylsulfonyl)-2-hydrazinylpyridin, přičemž se • · • · teplota nádoby udržuje pod 3 0°C. Po přidání roztoku 4,4difluor-l-fenyl-1,3-butandionu se směs 1,0 hodiny míchá při 24 °C a její vzorky se pomocí HPLC zkoušejí na vymizení 5-(methylsulfonyl)-2-hydrazinylpyridinu. Nádoba se poté 2 hodiny zahřívá na 40°C, dokud meziprodukt vzorce 4 nevymizí. Výsledná suspenze se přefiltruje a promyje vodou, aby se dosáhlo pH filtrátu 6 až 7. Prvná látka se předloží do 5litrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem a přidá se k ní 1250 ml vody (2,5 objemu) a 1250 ml isopropylalkoholu (2,5 objemu). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (85°C). Obsah nádoby se ochladí na 40°C a přes noc míchá. Pevná látka se odfiltruje, promyje 2 litry isopropylalkoholu a suší ve vakuové sušárně při 45°C. Sloučenina vzorce 6 je podle přítomna v koncentraci 1,2 % (retenční doba 5,1 minuty). Analytická data: HPLC retenční doba (titulní sloučenina) 8,4 min; MS: 349,36 (vypočteno), M+1=350,1; ’Ή NMR v CDC13 : 8,75 dublet, (1H), 8,26 kvartet (1H), 7,38 multiplet (3H), 7,36 dublet (2H), 6,70 multiplet (2H), 3,08, singlet, (3H); 13C NMR v CDC13 : 15,3, 149,3, 147,9, 146,6, 138,1, 130,27, 133,5, 130,0, 129,1, 128,7, 117,9, 113,4, 111,1, 108,1, 107,7, 45.
Preparativní postup 1
Kromě způsobů popsaných v přihláškách č. 09/724 446 a 09/723 609 pro přípravu sloučenin vzorce 2 přihlašovatelé použili následujícího způsobu výroby 1-(fenyl)-1,3-butandionů, při němž se sloučenina vzorce
R' ,2
R
O nechá reagovat s popřípadě substituovaným esterem vzorce
R' ,3
• · ···· ·
kde Ra představuje (C1-C3)alkylskupinu, ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, jako dimethyletheru ethylenglykolu, za přítomnosti báze, přednostně methoxidu sodného. Ra přednostně představuje ethylskupinu. Sloučenina vzorce 2 se přednostně přečistí překrystalováním ze směsi alkoholu a vody, přednostně methanolu a vody.
Preparativní postup 2
Kromě způsobů popsaných v přihlášce č. 09/724 446 pro přípravu sloučenin vzorce 3 přihlašovatelé použili následujícího způsobu výroby 5-(alkansulfonyl)-2-hydrazinylpyridinů, při němž se (a) 2,5-dibrompyridin nechá reagovat s Grignardovým činidlem, jako propylmagnesiumhalogenidem nebo isopropylmagnesiumhalogenidem, ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, glyme nebo diglyme, při teplotě od asi -20 do asi 10°C po dobu asi 0,5 hodiny až asi 4 hodin, přednostně asi 45 minut, načež se (b) provede sulfonylace činidlem, jako alkansulfonylfluoridem, alkansulfonylchloridem nebo anhydridem alkansulfonové kyseliny za vzniku 2-brom-5-(alkansulfonyl)pyridinu, (c) produkt ze stupně (b) se nechá reagovat s hydrátem hydrazinu za přítomnosti aminu, ve vhodném rozpouštědle při teplotě od asi 20 do asi 100°C, přednostně při asi 70°C, po dobu asi 3 hodin až asi 24 hodin, přednostně asi 5 hodin, za vzniku 2-hydrazinyl-5-(alkansulfonyl)pyridinu.
V přednostním provedení se používá isopropylmagnesiumchloridu jako Grignardova činidla a tetrahydrofuranu jako rozpouštědla. Sulfonylačním činidlem je přednostně methansulfonylchlorid. V případě hydrazinolýzy je aminem přednostně triethylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, výhodněji triethylamin, a rozpouštědlem je voda, dichlormethan, dichlorethan, toluen, přednostně voda.
Jako konkrétní, avšak neomezující příklad, lze uvést provedení tohoto způsobu, kterého přihlašovatelé použili při přípravě 5-(methansulfonyl)-2-hydrazinylpyridinu.
(a) 2-Brom-5-(methansulfonyl)pyridin (i) K roztoku 2,5-dibrompyridinu (50 g, 211 mmol) v tetrahydrofuranu (175 ml) se při 0°C přidá 2,0M isopropylmagnesiumchlorid (274 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 8°C. Reakční směs se 45 minut míchá při 0°C, poté ochladí na -15°C a přidá se k n£ roztok methansulfonylchloridu (32,2 g, 281 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 5°C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a poté rozloží vodou (500 ml) a terc-butylethyletherem (300 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát terc-butylethyletherem (2x200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (200 ml) a zkoncentrují. Surový produkt se překrystaluje z toluenu (110 ml). Pevná látka se odfiltruje. Získá se 29,4 g (výtěžek 59 %) 2-brom-5-5-(methansulfonyl)pyridinu. Analytická data: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, 3H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, Ji=8,3 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 8,91 (d, J=2,5 Hz, 1H).
(ii) Při reakci popsané výše v odstavci (i) se za použití methansulfonylchloridu jako sulfonylačního činidla získá produkt v 53% výtěžku.
(iii) Při reakci popsané výše v odstavci (i) se za použití anhydridu methansulfonové kyseliny jako sulfonylačního činidla získá produkt v 50% výtěžku.
(b) 2-Hydrazinyl-5-(methanesulfonyl)pyridin • 9 • · 9 · 9
Suspenze 2-brom-5-(methansulfonyl)pyridinu (7,3 g, 116 mmol), triethylaminu (14,7 g, 145 mmol) a hydrátu hydrazinu (7,26 g, 145 mmol) ve vodě (205 ml) se zahřívá na 70°C.
Vznikne homogenní směs, z níž se (po 90 minutách) začne srážet produkt. Reakční směs se celkem 5 hodin míchá při 70°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Vysrážený produkt se shromáždí filtrací, vysuší a překrystaluje z horkého ethanolu. Získá se 2-hydrazinyl-5-(methansulfonyl)pyridin v 86% výtěžku. Analytická data: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 4,44 (br s, 2H), 6,80 (br d, J=8,7 Hz, 1H),
7,81 (dd, Ji=9,0 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, 2,3 Hz, 1H), 8,57 (br s, 1H).
··· ·

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby sloučeniny vzorce 1 (i) vyznačující se tím, že se smísí (a) sloučenina vzorce 2
    R
    R
    R°
    O O (2) (b) sloučenina vzorce 3 so2r (3) (c) jedna nebo více kyselin;
    (d) jedno nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou a (e) voda;
    • · ···· » • ·
    9 9
    9999 kde
    R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, merkaptoskupiny, (Ci-C6) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, skupiny -OCF3, (C^Cg) alkyl-S-, (Ci-C6) alkyl-S (=0) - , (Ci-C6) alkyl-S02-, aminoskupiny, (Ci-C6) alkylaminoskupiny, di [ (Ci~C6) alkyl] aminoskupiny, skupiny H2N-(C=0)-, (Ci~C6) alkyl-NH-(C=0) - a formylskupiny;
    R2 představuje vodík, halogen nebo (Ci-C6)alkylskupinu;
    R3 představuje (Ci-C6)alkylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu; a
    R4 představuje (Ci-C6)alkylskupinu.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, jedno nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou zahrnuje jeden nebo více alkoholů mísitelných s vodou.
    3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) a (b) smísí za přítomnosti (e).
    4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se (a) smísí se směsí alespoň (b) a (e).
    5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se (a) smísí se směsí alespoň (b), (c) a (e).
    « ···· · ·· ·· ·
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 · 9999 • ······
    999 99 99 9
    6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se směs (b), (c) a (e) připraví tak, že se (b) smísí se směsí obsahující alespoň (c) a (e).
    7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se směs alespoň (a) a (d) smísí se směsí alespoň (b) a (e).
    8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se směs (a) a (d) smísí se směsí (b), (c) a (e).
    9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) a (b) se smísí před přídavkem (e).
    10 . Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se tím, že se (a) , (b) a (d) smísí před přídavkem (e) . 11. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se tím, v ze se (a) , (b) a (c) smísí před přídavkem (e) . 12 . Způsob podle nároku 11, vyznačující se : tím, že se (a) (b) , (c) a (d) smísí před přídavkem (e). 13 . Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    teplota udržuje na teplotě nižší, než je teplota zpětného toku směsi (a) , (b) , (c) a (d) .
    14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se teplota udržuje na teplotě nižší, než je teplota zpětného toku směsi (a) , (b) , (c) , (d) a (e) .
    15. Sloučenina vzorce 4 • · · ·
    R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, merkaptoskupiny, (Cx-C6) alkyl skupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, skupiny -OCF3, <Ci-C6) alkyl-S-, (Ci-C6) alkyl-S (=0) - , (Ci~C6) alkyl-S02-, aminoskupiny, (Ci-C6) alkylaminoskupiny, di [ (Cx-Cg) alkyl] aminoskupiny, skupiny H2N-(C=0)-, (Ci-Cg)alkyl-NH-(C=0)- a formylskupiny;
    R2 představuje vodík, halogen nebo (Ci-C6)alkylskupinu;
    R3 představuje (Ci-C6)alkylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu; a
    R4 představuje (Ci-C6) alkylskupinu.
    01-172-04-Ma
CZ2004414A 2001-09-28 2002-09-19 Způsob výroby pyridylalkylsulfonylových pyrazolových derivátů CZ2004414A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32564701P 2001-09-28 2001-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004414A3 true CZ2004414A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=23268786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004414A CZ2004414A3 (cs) 2001-09-28 2002-09-19 Způsob výroby pyridylalkylsulfonylových pyrazolových derivátů

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6646128B2 (cs)
EP (1) EP1430046A1 (cs)
JP (1) JP2005504127A (cs)
KR (1) KR20040039424A (cs)
CN (1) CN1561339A (cs)
AR (1) AR036680A1 (cs)
BR (1) BR0212860A (cs)
CA (1) CA2457798A1 (cs)
CZ (1) CZ2004414A3 (cs)
GT (1) GT200200183A (cs)
HU (1) HUP0401914A3 (cs)
IL (1) IL160369A0 (cs)
MX (1) MXPA04002879A (cs)
PA (1) PA8555601A1 (cs)
PE (1) PE20030532A1 (cs)
PL (1) PL370110A1 (cs)
RU (1) RU2004109148A (cs)
UY (1) UY27453A1 (cs)
WO (1) WO2003029244A1 (cs)
ZA (1) ZA200401043B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1865955A4 (en) * 2005-03-25 2009-04-15 Merck & Co Inc TREATMENT OF MALE-HUMAN HUMANS BY TESTOSTERONE SUPPLEMENTATION ASSOCIATED WITH 5ALPHA-REDUCTASE INHIBITOR
CA2694007C (en) * 2007-07-23 2019-02-26 The Chinese University Of Hong Kong Determining a nucleic acid sequence imbalance

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IL104311A (en) 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
ES2193609T3 (es) 1993-11-30 2003-11-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
WO1996003392A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
ES2191069T3 (es) 1994-12-21 2003-09-01 Merck Frosst Canada Inc Diaril-2-(5h)-furanonas como inhibidores de cox-2.
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
WO1997016435A1 (en) 1995-10-30 1997-05-09 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ES2208227T3 (es) 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
CA2392931A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DK1104758T3 (da) * 1999-12-03 2003-10-20 Pfizer Prod Inc Acetylenderivativer som anti-inflammatoriske/analgesiske lægemidler

Also Published As

Publication number Publication date
EP1430046A1 (en) 2004-06-23
GT200200183A (es) 2003-05-23
PA8555601A1 (es) 2003-09-17
HUP0401914A2 (hu) 2005-01-28
US20040044042A1 (en) 2004-03-04
US6846930B2 (en) 2005-01-25
US6646128B2 (en) 2003-11-11
WO2003029244A8 (en) 2003-09-04
RU2004109148A (ru) 2005-08-20
WO2003029244A1 (en) 2003-04-10
US20030100765A1 (en) 2003-05-29
IL160369A0 (en) 2004-07-25
ZA200401043B (en) 2005-04-15
BR0212860A (pt) 2004-10-13
CN1561339A (zh) 2005-01-05
UY27453A1 (es) 2003-04-30
CA2457798A1 (en) 2003-04-10
AR036680A1 (es) 2004-09-29
PE20030532A1 (es) 2003-06-18
HUP0401914A3 (en) 2006-04-28
PL370110A1 (en) 2005-05-16
JP2005504127A (ja) 2005-02-10
KR20040039424A (ko) 2004-05-10
MXPA04002879A (es) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022071072A (ja) （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
JP5479105B2 (ja) 新規ユビキリン結合性小分子
JP6746613B2 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EP3066099B1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors
EP2343296A1 (en) A process for the purification of paliperidone
SK7412002A3 (en) Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
EP2997025A1 (en) Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics
HU217907B (hu) Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR102588109B1 (ko) 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체
JP2001316387A (ja) 抗炎症または鎮痛薬としてのピラゾール誘導体
CZ2004414A3 (cs) Způsob výroby pyridylalkylsulfonylových pyrazolových derivátů
WO2008089436A2 (en) Crystalline forms of histone deacetylase inhibitors
CN112920167B (zh) 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂
EP3472155B1 (en) Deuterated compounds for treating pain
TWI787392B (zh) 作為雙重組胺h1和組胺h4受體配體的新的苯並咪唑衍生物
AU2002326101A1 (en) Process for preparing pyridyl-alkylsulfonyl pyrazole derivatives
AU2013252944B2 (en) Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same
EP4342898A1 (en) Crystalline form of tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
Trivedi et al. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL SIGNIFICANCE OF AZETIDINONE CLUBBED QUINOLINE DERIVATIVES
CN116969893A (zh) 含唑类结构的丙烯酰胺类化合物及其制备方法及应用