KR20030094267A - 복합 골수 이식 물질과 이의 제조 방법 및 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 균일 분포된 농축된 선조 세포군을 포함하는 복합 골수 이식 물질을 제공하고자 하는 것이다. 이식 물질은 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물로부터 유도된 것이 바람직한 응고 물질을 포함하는데, 이는 이식의 효율을 크게 증가시키게 된다. 또한, 이러한 골 이식 물질의 제조 방법도 제공된다. 또한, 농축된 복합 골수 이식 물질을 제조하는데 유용한 살균 기구를 포함하는 키트도 제공된다.
Description
발명의 배경
골 이식은 골절 불유합을 치료하고 관절고정술을 유도하는 데 널리 사용된다. 이식수혜자의 한 부위로부터 취하여 그 이식수혜자의 다른 부위로 이식되는 자가 해면골이 현재 가장 효과적인 골 이식편이다. 자가 해면골은 골 치유 반응의 분배를 지원하는 골격과 새로운 연골 또는 골을 형성하는 선조 세포를 제공한다. 그러나, 자가 골을 수집하는 것은 상당한 비용과 질병 상태, 예를 들면 상처, 혈액 손실, 통증, 장기간의 수술 및 회복 시간과 감염의 위험을 유발한다. 또한, 이식 부위의 체적이 이용가능한 자가이식편의 체적을 초과할 수 있다.
따라서, 자가이식편의 대용물이 개발되어 왔다. 세라믹, 생체중합체, 가공 동종이식편 골 그리고 콜라겐을 주성분으로 하는 기질을 비롯한 몇가지 정제되거나 합성된 물질을 자가이식편에 대한 대용물로서 조사 혹은 개발하여 왔다. FDA는 내재된 골 결손에 사용하기 위해서 다공성 산호 유래의 합성 수산화인회석 세라믹을 승인한 바 있다. 정제된 콜라겐/세라믹 복합 물질은 급성의 강한 골 골절에서의 사용에 대하여 승인받았다. 이들 물질은 자가이식편을 수거하는 것과 관련된 질병을 피하고 이용가능한 자가이식편의 양이 제한된 것과 관련한 문제를 해소할 수는 있지만, 합성 물질의 임상적 효과는 보편적으로 자가이식편보다 열등하다. 합성 이식편 물질은 또한 골수 세포용 담체로서 사용되어 왔다. 상기 복합 물질을 골격 결손부로 이식하면, 선조 세포가 골격 조직으로 분화한다.
일부 사례에서는, 세포 현탁액 중의 합성 이식편 물질을 골수 흡인물로부터 얻은 유사하거나 또는 다소 적은 용량과 조합하여 복합 이식물을 제조한다. 그러나, 연골, 골, 근육, 섬유 조직 및 기타 결합 조직으로 분화하는 능력을 갖는 선조 세포가 골수 중에 매우 소량으로 존재한다. 골수 1 ㎖ 중에 존재하는 선조 세포의 수는 약 100∼20,000 세포로 환자마다 매우 다양하다. 이것은 평균적으로 대략 골수 흡인물 중에 핵화된 세포 20,000 개 중 1 개 내지 40,000 개 중 1 개를 나타내는 것이다. 따라서, 소정 체적의 합성 이식 물질과 유사한 체적의 새로운 골수를 조합하여 제조한 복합 이식물은 비교적 소수의 선조 세포를 함유한다.
따라서, 복합 이식물 중의 선조 세포의 상대적인 농도를 증가시키는 기술이 이전에 개발된 바 있다. 이러한 기술은 골수 세포의 현탁액을 조직 배양 접시 상에서 평판배양하고, 1 일 이상 동안 선별 배지에서 세포를 배양하여 증가된 선조 세포군을 얻는 단계, 및 조직 배양 접시로부터 세포를 분리하여 증가된 선조 세포군을 포함하는 세포 현탁액을 제공하는 단계를 포함한다. 그 다음 선조 세포가 농축된 현탁액 중에 합성 세라믹 담체를 침지하여 복합 이식물을 제조한다. 유감스럽게도, 이러한 복합 이식물의 제조 방법은 시간이 많이 소요된다. 게다가, 이식수혜자로부터 얻은 골수 흡인물로부터 본래의 선조 배양 세포를 유도하는 경우, 이식수혜자에게 복수의 침습성 술식을 진행해야 한다. 이러한 절차 중 하나는 이식수혜자의골수를 제거하는 것이고, 나중에 실시되는 또 다른 절차는 복합 이식편을 이식하는 것이다. 결과적으로, 이식수혜자는 1 회 이상 마취제에 노출될 수 있다.
배양 방법의 장점을 갖지만 시간이 많이 소요되지 않고 복수의 침습성 술식을 진행하지 않아도 되는 복합 골수 이식 기질을 산출하는 또 다른 기술이 개발되었다. 이 기술에서는, 특정 체적의 기질 물질을 과체적의 골수 흡인물과 접촉시켜 농축된 선조 세포군을 보유한 복합 기질을 산출한다(미국 특허 제5,824,084호 및 제6,049,026호 참조). 이 기술에서는 선조 세포를 포함하는 골수 흡인물을, 선조 세포에 선택적으로 결합하는 표면을 갖는 다공성 기질 물질에 통과시켜, 기질 내에 선조 세포는 보유하고, 과량의 다른 세포(예, 혈액 세포와 기타 핵화된 골수 유래의 세포)는 통과시킨다. 그 다음 선조 세포가 농축된 이식 기질을 환자에게 이식한다.
그러나, 선조 세포는 일부 기질 표면(예, 동종이식편 골 기질)에 강하게 선택적으로 결합하기 때문에, 기질 중에 불균일하게 분포되어, 골수 흡인물과 기질 물질 간의 초기 접촉 부근에서 농후한 선조 세포 포켓이 불연속적으로 농축된다. 따라서, 이러한 기술로 제조한 골 이식편은, 이식된 기질 내에 선조 세포가 불균일하게 분배되기 때문에 이식 후에 골 치유가 균일하게 일어나지 않는다는 점에 그 한계가 있다. 또한, 기질 이식 후에 골 치유는 비교적 서서히 일어난다.
따라서, 이식 물질 중에 선조 세포를 균일하게 분배하고 이식 후에 치유 가속화를 촉진하는, 수술 중에 실시될 수 있는, 즉 이식수혜자로부터 골수를 채취함과 동시에 실시될 수 있는 농축된 선조 세포군을 갖는 복합 골수 이식 물질을 제조하는 새로운 방법이 바람직하다.
발명의 개요
다공성 생체적합성 이식 가능한 기질과 응고 물질을 포함하는 복합 골수 이식 물질이 제공된다. 복합 골수 이식 물질은 농축된 선조 세포군을 포함한다. 복합 골수 이식 물질을 제조하는 방법도 제공된다. 이 방법은 골수 흡인물을 제공하는 단계, 다공성 생체적합성의 이식 가능한 기질을 제공하는 단계, 골수 흡인물과 기질을 접촉하여 농축된 기질을 제공하는 단계, 및 농축 기질을 기계적으로 혼합하여 복합 골수 이식 물질 중에 실질적으로 균일하게 분포된 선조 세포를 보유한 복합 골수 이식 물질을 형성하는 단계를 포함한다.
복합 골수 이식 물질의 제조를 위한 키트도 제공된다. 이 키트는 기질 용기, 제1엔드캡과 제1적재용 주사기를 포함한다. 제1적재용 주사기를 제1엔드캡과 대응하도록 하여 제1적재용 주사기와 기질 용기 사이에서 유체가 소통하도록 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 엔드캡이 구비되고 이식 기질을 함유하는 기질 용기의 사시도이다.
도 2는 적재용 주사기가 구비된 도 1의 기질 용기의 사시도이다.
도 2a는 선조 세포와 골수 유래의 핵화된 세포를 도시하는 골수 흡인물의 확대도이다.
도 3은 선조 세포가 불균일하게 분포된 이식 기질을 함유하는 기질 용기의 사시도이다.
도 3a는 골수 흡인물과 함께 유동하는 이식 기질의 중심 영역의 확대도이다.
도 3b는 골수 흡인물과 함께 유동하는 이식 기질의 단부 영역의 확대도이다.
도 4는 응고 물질과 농축된 기질 물질을 함유하는 혼합 보울의 사시도이다.
도 5는 혼합 보울, 깔때기 및 애플리케이터 주사기를 포함하는 어셈블리의 사시도이다.
도 6은 본 발명의 바람직한 양태를 실시하기 위해 전도시킨 도 5의 어셈블리의 사시도이다.
도 7은 본 발명의 바람직한 제2양태를 실시하기 위한 혼합 보울, 깔때기, 기질 용기 및 유출물 주사기를 포함하는 어셈블리의 사시도이다.
도 8은 본 발명의 키트의 사시도이다.
본 발명의 바람직한 양태들의 상세한 설명
본 명세서에서 5∼25 또는 5 내지 25와 같은 범위는 바람직하게는 5 이상, 그리고 별도로 무관하게 바람직하게는 25 이하임을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "선조 세포(들)"는 결합 조직 선조 세포 및/또는 줄기 세포와 같은 임의의 선조 세포를 의미한다. 이 세포군은 다능성이며 각종 조직(예, 골, 연골, 지방, 힘줄, 인대, 근육, 신경 조직, 조혈 조직, 내피 및 혈관 조직, 그리고 간)으로 분화될 수 있는 세포를 포함한다.
본 발명에 따라 농축된 선조 세포군을 포함하는 복합 골수 이식 물질을 제공하는 방법은 일반적으로 하기 1∼4의 단계를 포함한다: 1. 골수 흡인물을 얻는 단계; 2. 골수 흡인물을 다공성 생체적합성의 이식 가능한 기질과 접촉시켜(예컨대 기질 중에 흡인물을 유동시켜) 농축된 선조 세포군을 포함하는 선조 세포가 농축된기질을 제공하는 단계; 3. 농축된 기질을 기계적으로 혼합하여 선조 세포를 실질적으로 균일하게 분배하는 단계; 및 4. 과량의 액상 기질을 배수시키는 단계. 이 방법은 또한 농축된 기질에 응고 물질을 첨가하는 단계를 포함하는 것이 좋다. 이렇게 제조된 복합 골수 이식 물질은 환자 또는 이식수혜자에게 이식할 수 있으며, 골 치유 및/또는 골수 재생을 유도하는 데 효과적이다.
앞서 요약한 바와 같은 방법의 단계들은 후술하는 몇가지 기능성 성분들을 포함한다. 이러한 기능성 성분은 골수 흡인물, 다공성 생체적합성의 이식 가능한 기질 및, 바람직하게는 응고 물질을 포함한다. 이들 기능성 성분의 설명에 이어서, 본 발명의 복합 골수 이식편을 제조하는 바람직한 방법 및 장치에 대한 설명이 개시된다. 후술되는 설명은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.
골수 흡인물
골수 흡인물은 혈장, 핵화된 선조 세포(선조 세포), 핵화된 조혈 세포, 내피 세포, 및 말초혈에서 유래한 세포, 예컨대 적혈구 및 혈소판을 포함한다. 골수 흡인물은 말초혈을 포함하기 때문에, 항응고제를 함유하는 주사기로 흡인물을 수집하는 것이 바람직하다. 적절한 항응고제로는 헤파린, 구연산나트륨 및 EDTA 등이 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 골수 흡인물은 이식편을 수용할 환자(이식수혜자)로부터 얻는다. 면역학적으로 적합한 또 다른 공여자로부터 골수 흡인물을 얻을 수 있지만, 덜 바람직하다.
다공성 생체적합성의 이식 가능한 기질
기질은 다공성, 생체적합성, 이식 가능한 기질을 포함한다. 기질은 생활성 표면을 갖는 것이 바람직하다. 생활성 표면을 갖는 다공성 생체적합성의 이식 가능한 이식 기질 물질의 예로는 탈무기질화 또는 무기질화된 골 기질과 인산칼슘(예, 수산화인회석 또는 인산3칼슘)을 포함하는 세라믹 등이 있다. 기타 적절한 기질 물질은 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리갈락트산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리설폰, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 등과 같은 생체중합체를 포함한다. 또 다른 적절한 기질 물질은 콜라겐, 생체유리, 및 가교의 유무 하에 정제가능한 히알루론산이다.
세포 유착 분자를 기질 기재의 표면에 결합시키는 것이 더욱 바람직하다. 용어 "세포 유착 분자"는 라미닌, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 혈관 세포 유착 분자(V-CAM), 세포내 유착 분자(I-CAM), 테나신, 트롬보스폰딘, 오스테오넥틴, 오스테오폰틴, 골 시알로프로테인, 콜라겐 또는 기재 표면에 선조 세포의 선택적 유착을 촉진하는 데 효과적인 임의의 기타 분자 또는 성분을 포함한다.
기질은 외부 치수가 동일한 비다공성 고체와 비교하여 선조 세포 유착에 이용가능한 총 기질 표면적을 적어도 2 배, 바람직하게는 3 배, 바람직하게는 5 배, 바람직하게는 7 배, 바람직하게는 10 배 증가시키는 데 충분한 다공성을 갖는 것이 좋다. 총 표면적은 분말, 과립, 섬유, 이의 일부 조합, 또는 단일의 고도의 다공성 기재 물질을 포함하는 기질 기재를 사용하여 증가시킬 수 있다. 기질 중의 기공의 크기는, 기공 개구를 통해서 선조 세포가 기질 물질의 공극 체적내로 용이하게 침투하여 기공 내의 추가의 표면적을 이용하도록 20 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 50㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 500 ㎛ 이상, 가장 바람직하게는 100 ㎛ 이상인 것이 좋다.
특히 적절한 기질 물질은 분리된 무기질화 해면골 절편, 무기질화된 골의 분말 또는 과립, 탈무기질화된 해면골 절편, 탈무기질화된 골의 분말 또는 과립, 구아니딘-HCl 추출된 탈무기질화된 골 기질, 소결된 피질 또는 해면골, 상표명 Interpore 500 또는 Interpore 200으로 인터포어에서 시판하는 산호말 수산화인회석, 과립상 세라믹, 예컨대 짐머가 판매하는 골 이식편 대용물 Collagraft로 도입된 것, 과립상 또는 블록 세라믹, 예컨대 오르토비타가 판매하는 이식 대용물 Vitoss내로 도입된 것, 및 오르퀘스트가 콜라겐으로부터 제조한 것과 같은 섬질의 해면체 등이 있다.
바람직한 기질은 입상 골 물질과 섬유상 골 물질의 조합물로서 제조된다. 입상 골 물질은 해면 인간 골, 바람직하게는 해면골, 예컨대 긴 인간 골의 원위 단부로부터 유래한 것이 바람직하다. 섬유상 골 물질은 피질 골로부터 유래한 것이 바람직하다. 입상 골 물질과 섬유상 골 물질은 모두 골 은행으로부터 얻거나, 또는 경우에 따라서 이식수혜자로부터 얻을 수 있다. 이식수혜자로부터 얻는 경우에는, 공지된 골 조작 수단을 통해 목적하는 입상 및 섬유상 특성에 적합하도록 골 물질을 수술실에서 수술 중에 조작한다.
입상 골 물질은 평균 직경이 1∼15, 바람직하게는 2∼8 ㎜인 치수의, 덩어리, 조각 또는 단편의 형태로 존재하는 동종이식편 해면골 입자로서 제공되는 것이 가장 바람직하다. 섬유상 골 물질은 길이가 5 ㎜ 이상, 더욱 바람직하게는 1 ㎝ 이상, 더욱 바람직하게는 2 ㎝ 이상, 더욱 바람직하게는 3 ㎝ 이상, 더욱 바람직하게는 4 ㎝ 이상, 그리고 가장 바람직하게는 5 ㎝ 이상인 동종이식편 탈무기질화된 피질 골 섬유로서 제공되는 것이 가장 바람직하다. 경우에 따라서, 섬유상 골 물질은 길이를 5 ㎜∼2 ㎝, 5 ㎜∼3 ㎝, 5 ㎜∼4 ㎝, 5 ㎜∼5 ㎝, 5 ㎜∼15 ㎝, 또는 일부 다른 범위로 다양하게 한 섬유의 혼합물로서 제공된다. 선택적으로, 섬유상 골 물질은 가요성 매트, 예컨대 오스테오테크 인코포레이티드로부터 입수가능한 Grafton Flex로서 공급된다.
입상 및 섬유상 골 물질을 조합하여 다음과 같은 방식으로 바람직한 복합 기질을 형성한다. 골 섬유, 바람직하게는 길이가 전술한 바와 같은 탈무기질화된 피질 골 섬유를 다음과 같은 바람직한 비율로 입상 골 입자와 혼합한다: 탈무기질화된 피질 골 섬유의 건조 중량 약 225, 덜 바람직하게는 200∼300, 덜 바람직하게는 150∼375, 덜 바람직하게는 100∼450, 덜 바람직하게는 75∼500, 덜 바람직하게는 25∼1000 ㎎과, 평균 직경이 1∼15, 바람직하게는 2∼8 ㎜인 입상 골 입자 약 10, 덜 바람직하게는 8∼12, 덜 바람직하게는 6∼14, 덜 바람직하게는 4∼16, 덜 바람직하게는 2∼18, 덜 바람직하게는 1∼25 ㏄(벌크 체적). 경우에 따라서, 탈무기질화된 피질 골 섬유는 이러한 섬유를 포함하는 가요성 매트로부터 얻을 수 있다. 이러한 매트를 사용하는 경우, 먼저 등장성 용액을 사용하여 글리세롤과 같이 존재할 수 있는 임의의 독성 또는 고삼투압성 물질을 세척해낸다. 그 다음 염수 또는 다른 적절한 등장성 용액 중에 매트를 현탁시켜 개개의 골 섬유의 분리를 용이하게 한다. 분리된 골 섬유를 다음과 같은 비율로 입상 골 물질과 혼합하여 바람직한 복합기질을 제조한다: 초기 치수가 2.5 ㎝ ×5 ㎝ × 약 2.5 ㎝ (초기 체적 약 3.1 ㎤)인 하나의 매트로부터의 섬유와 평균 직경이 1∼15, 바람직하게는 2∼8 ㎜인 입상 골 입자 약 10 ㏄, 덜 바람직하게는 8∼12 ㏄, 덜 바람직하게는 6∼14 ㏄, 덜 바람직하게는 4∼16 ㏄(벌크 체적).
다른 크기의 이식편이 필요한 경우, 상기 언급한 본 발명에 따른 섬유상 골 대 입상 골의 비율에 따라 상이한 크기의 복합 기질을 제조할 수 있다. 예를 들어, (벌크 밀도가 균일하다고 가정하고) 입상 골 20 ㏄를 골 섬유 450 ㎎과 혼합하여 바람직한 복합 기질을 제공할 수 있다.
응고 물질
응고 물질은 이식수혜자(또는 면역학적으로 적합한 공여자)의 정맥 또는 동맥으로부터 얻은 혈액으로 형성된 혈액 응고물일 수 있다. 응고 물질은, 가장 바람직하게는 이식수혜자로부터 얻은 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물로부터 형성된 골수 응고물이다. 골수 응고물이 형성된 골수 흡인물은 이식 절차 과정에서 수술 도중에 이식수혜자로부터 얻는다. 응고 물질은 당업계에 공지된 바와 같은 혈소판 겔, 혈소판 농축물, 피브린 응고 물질 및/또는 피브린 아교일 수 있으나, 덜 바람직하다.
(항응고 처리되지 않은 골수 흡인물로부터 얻은) 골수 응고물을 선조 세포가 농축된 이식 기질에 첨가하면 응고 물질을 포함하지 않는 복합 이식편과 비교하여 생성된 복합 골수 이식 물질의 효능이 놀랍게도 현저히 개선된다. 단독의 골수 응고물과 비교하여 (선조 세포의 수의 2 배 이상을 비롯하여) 핵화된 세포를 50∼70%더 전달하는 유사하게 농축된 기질에 골수 응고물을 첨가하면, 단독의 농축된 기질 및 골수 응고물과 조합된 비농축된 기질보다 우수한 이식편을 얻게 된다는 것이 관찰되었다. 따라서, 골수 응고물을 선조 세포가 농축된 기질에 첨가하면 이식편 성능이 개선된다.
어떤 특정 이론에 구애받지 않으면서, 골수 응고물을 포함시키면 다음과 같은 하나 또는 몇가지 원인으로 인하여 복합 골 이식편의 효능이 개선될 수 있는 것으로 생각된다. 첫째, 성공적인 골 치유의 과정에 중요한 일부 세포는 이식편 기질에 유착되지 않고, 따라서 이식 부위에 충분히 농축되지 않아서(또는 이식 부위로부터 배제될 수도 있어서), 그 부위에서 무효하거나 비효율적인 치유를 초래할 수 있다. 응고의 다단계 반응(cascade) (후술되어 있음)으로 생기는 피브리노겐의 피브린으로의 중합은 이식 부위에서 치유 반응에 중요한 세포의 유착 및 이동을 촉진하는 중요한 보충 기질을 제공할 수 있다. 이러한 세포는 이동성 내피 세포를 포함하며, 이 세포는 증식하여 혈관신생을 통해 혈관을 형성하기 위한 중요한 전구체인 관형 구조를 형성한다.
제2의 가능성은 이식 부위에서 응고되는 물리적 과정이 그 부위에서 이식된 골발생 세포에 대한 환경을 개선시킨다는 것이다. 특히, 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물의 응고는 그 내부에 포함된 혈소판의 활성화를 초래하여, 혈소판 과립 감소를 유발한다. 혈소판 과립 감소는, 그렇지 않으면 이식 부위에 존재하지 않을 골 친화성(osteotropic) 시토킨과 성장 인자를 방출한다. 이러한 과정에서 방출되는 몇몇 중요한 생활성 인자로는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 표피 성장인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 및 전환 성장 인자 베타(TGF-베타) 등이 있다. 또한, 응고 다단계 반응의 결과로서 피브리노겐으로부터 형성된 피브린 기질은 수술 직후에 이식 부위에 중요한 안정성을 제공할 수 있다. 또한, 이식편 이식 후 처음 몇일 동안 발생하는 피브린분해 활성의 과정은 이식편 도입의 초기 단계에서 혈관신생 인자(예, 당업계에 공지된 피브린 분할 산물)에 대한 추가의 공급원을 제공한다. 이식 후에 이식 부위에서 생성되는 혈관신생은 그 부위에서 새로운 혈관의 형성을 증가시켜 골 치유 및 성장을 담당하는 새로 이식된 선조 세포 및 기타 세포에 대한 자양원을 제공하고, 따라서 치유 반응을 가속화시키는 것으로 생각된다.
바람직한 양태 및 장치
복합 골 이식편을 제공하기 위한 본 발명의 방법의 바람직한 양태가 하기에 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 장치 부분은 플라스틱제로서, 바람직하게는 투명하거나 반투명한 것이 좋다. 본 발명의 제1양태에 따르고, 도 1을 참조하면, 전술한 바와 같이 제조된 복합 생체적합성 이식 가능한 기질(10)을 기질 용기 내에 둔다. 이 때 용기는 컬럼(12)인 것이 가장 바람직하다(기질(10)을 물질 및 구조에 따라서 치밀하게 또는 느슨하게 팩킹할 수 있다). 입상 이식편을 위해 필요한 기질 체적을 수용하기에 적합한 다수의 내부 체적을 구비한 컬럼(12)이 제공될 수 있다. 본 명세서에 개시된 기질의 체적 (또는 기질 체적)이란 외부 치수가 특정 기질과 동일한 비다공성 고체의 배제된 체적을 말한다. 예를 들어, 내부 체적이 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 ㏄인 컬럼, 또는 일부 다른 내부 체적을 갖는 컬럼이 각종 기질 체적을 수용하기 위해 제공될 수 있다. 컬럼(12)은 내경이 바람직하게는 0.5∼3.0, 더욱 바람직하게는 1∼2, 더욱 바람직하게는 1∼1.5 ㎝이다. 컬럼(12)은 길이가 내경보다 바람직하게는 1.5 배 이상, 더욱 바람직하게는 2 배 이상, 가장 바람직하게는 3 배 이상 크다. 엔드캡(14)은 선에 의한 연결, 스냅에 의한 연결 또는 임의의 기타 공지된 연결 수단을 통해 컬럼(12)에 착탈 가능하게 유착된다.
경우에 따라서, 엔드캡(14)에는, 기질(10)의 입자는 보유하면서 흡인물(20)을 통과시키는 데 효과적인 스크린 또는 막(15)이 구비될 수 있다(도 8 참조). 이러한 막에는 직경이 20 ㎛ 이상, 바람직하게는 30 ㎛ 이상, 바람직하게는 40 ㎛ 이상인 개구가 있는 것이 좋다.
공지된 수단을 통해, 바람직하게는 이식수혜자로부터 골수 흡인물(20)(항응고제를 함유하는 것이 바람직함)을 얻는다. 그 다음 제1적재용 주사기(28)에 흡인물(20)을 적재한다. 초기에, 흡인물(20)은 선조 세포(32)와 다른 핵화된 세포(33)를 1:20,000∼1:40,000의 비율로 포함한다(도 2a 참조). 흡인물은 또한 혈소판, 적혈구 및 혈청(혈청 중에 현탁되거나 가용성인 분자 포함)을 포함한다. 적재용 주사기(28)에는 엔드캡 커넥터(31)와 대응하도록 된 주사기 커넥터(30)가 구비되어 적재용 주사기(28)와 컬럼(12)의 각 내부 체적 사이에 유체가 소통할 수 있다. 제2의 적재용 주사기(29)에는 엔드캡 커넥터(31)와 대응하도록 된 주사기 커넥터(30)가 유사하게 구비되어 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 제1 및 제2적재용 주사기(28 및 29)는 컬럼(12)의 대향 단부에서 전술한 커넥터를 통해 엔드캡(14)에 유착하여, 제1적재용 주사기(28), 컬럼(12) 및 제2적재용 주사기(29)의 내부 체적 간에 유체가 소통되도록 한다.
제1적재용 주사기(28)를 밀어넣어, 흡인물(20)을 컬럼(12)에 전달하면, 여기서 흡인물(20)이 기질(10)과 접촉하거나 또는 유동한 다음 컬럼(12)의 대향 단부에 있는 제2적재용 주사기(29)에서 수거된다. 농축된 기질을 제공하는 골수 흡인물과 기질의 접촉은, 기질을 통해 흡인물을 유동시키거나, 또는 흡인물 중에서 기질을 항온처리하거나, 또는 당업계에 공지된 기타 수단으로 실시할 수 있다. 대안적으로, 흡인물(20)을 임의의 공지된 수단으로 기질(10)과 접촉시켜 농축된 기질을 제공한다. 선조 세포는 기질(10) 표면에 유리하게 선택적으로 유착시켜 기질 내에 유지시키는 한편, 혈액 세포 및 기타 골수 유래의 핵화된 세포와 같은 과량의 다른 세포는 기질을 통해 비교적 자유롭게 유동시키고 제2의 적재용 주사기(29)에서 수거한다. 기질(10) 내에 농축된 선조 세포군을 얻기 위해서, 기질(10)을 통해 유동하는 흡인물(20)의 체적은 기질 체적을 초과하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 흡인물 체적 내에 존재하는 선조 세포를 기질 체적 중에 농축시켜, 농축된 기질을 제공하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "농축된"은 모든 핵화된 골수 세포에 대한 선조 세포의 비율이 본래의 골수 흡인물에서보다 기질에서 더 높다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 농축된 기질 중에 선조 세포 대 모든 골수 유래의 핵화된 세포의 비율은 1:20,000 이상, 더욱 바람직하게는 1:10,000 이상, 더욱 바람직하게는 1:5,000 이상이며, 이것은 선조 세포 보급량 또는 농도가 2배 이상, 바람직하게는 4배 이상 증가한 것이다. 더욱 바람직하게는 농축된 기질은 골수 응고물과 비농축된 기질의 것보다 농축된 기질에서 선조 세포의 농도가 5 배 이상, 더욱 바람직하게는 6 배 이상, 더욱 바람직하게는 8 배 이상 증가된다. 바람직하게는, 흡인물 체적 대 기질 체적의 비율은 2:1 이상, 더욱 바람직하게는 3:1 이상, 더욱 바람직하게는 4:1 이상이다. 예를 들어, 기질 체적이 15 ㏄인 기질이 사용되는 경우, 기질을 통과하는 흡인물의 총 체적은 바람직하게는 30 ㏄ 이상, 더욱 바람직하게는 45 ㏄ 이상, 더욱 바람직하게는 60 ㏄ 이상이다. 경우에 따라서, 제2의 적재용 주사기(29)로 전달되는 컬럼(12)으로부터의 초기 유출물을 버린 후에 상기 방법을 계속 진행할 수 있다.
경우에 따라서, 제1및 제2적재용 주사기(28 및 29)를 교대로 밀어 넣어 컬럼(12) 내의 기질(10)을 통해 흡인물(20)을 전후로 유동시킨다. 세포 및 선조 세포의 특정 기질로의 결합율에 따라서, 흡인물(20)을 기질(10)로 유동시키는 절차를 1회 이상 반복하지만, 바람직하게는 2회 이상, 바람직하게는 3회 이상, 바람직하게는 4회 이상 반복할 수 있다. 경우에 따라서, 본래의 골수 흡인물 현탁액과 임의의 유출물이 기질(10)을 통해 통과된 후에 세척액을 기질(10)에 통과시킨다. 세척액은 pH 7.3∼7.5의 멸균의 등장성 완충 용액을 포함하는 것이 좋다. 적절한 세척액은 인산염 완충 염수, 행크스 균형 염 용액, 인간 혈청 및 무기질 필수 매체를 포함한다.
상기 술식후, 적재용 주사기 (28, 29)를 엔드캡(14)으로부터 분리한다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 기질 (10)에 보유된 선조 세포(32)는 기질(10)내에 불균일하게 분포된다. 특히, 선조 세포 농도 구배가 기질(10)내에 존재함으로써 선조 세포(32)는 컬럼(12)의 단부 부근의 영역에서 농축되며 (도 3a 참조), 여기서 골수흡인물(20)은 컬럼(12) 유입시 기질 물질과 1차 접촉한다. 따라서, 기질(10)의 중앙 영역은 선조 세포(32)군이 훨씬 더 낮게 된다. (도 3b 참조). 이러한 효과는 컬럼(12) 유입시 기질 표면에 선조 세포와 기타의 세포가 신속히 접착되기 때문이다. 그래서, 기계적 교반 단계는 더욱 균일한 선조 세포 분포를 갖는 농축 기질을 생성하는데 효과적이다.
도 4를 살펴 보면, 엔드캡을 컬럼(12)으로부터 제거하고, 컬럼(12)을 주사기 어댑터(13)에 끼워서 애플리케이터 주사기(50)를 형성한다. 주사기 어댑터(13)는 컬럼(12)을 밀어내어 이로부터 기질 물질을 배출하도록 하는 플런저를 포함한다. 그리하여 선조 세포 농축 기질 물질(11)이 컬럼(12)으로부터 배출되며, 소정 체적의 응고 물질(18)과 함께 혼합 보울(40)에 전달된다. 응고 물질(18)은 전술한 바와 같이 응고되도록 하는 이식수혜자로부터 얻은 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물인 것이 바람직하다. 임의로 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물은 응고 이전에 농축 기질과 혼합될 수 있으며, 그리하여 응고물이 혼합 과정 중에 또는 과정후 형성되도록 할 수 있다. 응고 물질:선조 세포 농축 기질 물질의 체적비는 바람직하게는 약 1:1, 덜 바람직하게는 약 또는 적어도 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 2:1, 3:1, 4:1 또는 5:1이 된다. 일단 혼합 보울(40)내에서 혼합되면, 농축 기질 물질(11) 및 응고 물질(18)은 함께 기계적 혼합되어 실질적으로 균일한 조성의 불균질 이식성 복합 골 이식 혼합물 (8)을 제공하게 된다. (도 5 참조). 실질적으로 균일한 조성이라는 것은 복합 골 이식 혼합물(8)이, 전체 혼합물을 통하여 모두 실질적으로 균일하게 분포된 복합 기질의 섬유상 및 입상 골 물질, 농축된 선조 세포군 및 응고 물질을 포함하는 것으로서 임의의 단일 성분에 대한 벌크 농도 구배가 실질적으로 존재하지 않는다. 이러한 기계적 혼합은 예를 들면 혼합 보울(40) 중의 스파툴라 기구(38)를 사용하여 또는, 임의의 기타 공지의 기계적 혼합 수단에 의하여 수행될 수 있다.
도 5를 살펴 보면, 깔때기 (41)는 혼합 보울(40) [이는 여전히 복합 골수 이식 물질(8)을 포함함]에 끼워지며, 애플리케이터 주사기(50)는 도시한 바와 같이 깔때기(41)에 끼워진다. 도 5에 도시한 바와 같은 전체 장치는 도 6에 도시한 바와 같이 전도되어 혼합 보울(40)의 베이스 커버(42)가 제거된다. 임의로, 보울의 내용물을 애플리케이터 주사기(50)에 고정된 깔때기(41)에 붓거나 또는 떠넣을 수 있다. 그후, 이식 가능한 복합 골수 이식 물질(8)을 애플리케이터 주사기(50)에 충전시킨다. 스파툴라 기구(38)는 충전을 돕는데 사용할 수 있다. 임의로, 스파툴라 기구(38)는 도시된 바와 같이 애플리케이터 주사기에 물질을 충전하도록 플런저가 단부에 구비된다. 일단 충전되면, 애플리케이터 주사기(50)는 깔때기(41)로부터 제거되고, 이식 가능한 복합 골수 이식 물질(8)을 환자에게 적용하는데 사용할 수 있다. 이식 물질(8)은 이식 부위에서의 골 치유 또는 골 재생을 유발하기에 충분하다. 임의로, 복합 골수 이식 물질은 당업계에서 공지된 기타의 기계적 수단에 의하여 환자에게 혼합 보울로부터 직접 전달될 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 복합 골수 이식 물질은 하기와 같은 제2의 바람직한 구체예에 의하여 제조될 수 있다. 복합 기질(10) 및 골수 흡인물(20) (항응고제를 함유하는 것이 바람직함)을 별도로 얻고, 이를 전술한 바와 같이 제조하고, 상기 제1의 바람직한 구체예에서 설명한 것과 유사한 비율로 혼합 보울(40)내에 따로따로 배치한다. 기질 및 흡인물은 농축된 기질을 제공하기 위하여 스파툴라 기구(38) 또는 기타의 특정 공지의 기계적 혼합 수단을 사용하여 함께 기계적 혼합한다. 그후, 액체 흡인물(20)을 하기와 같이 농축된 기질(11)로부터 배수시킨다. 도 7을 살펴보면, 깔때기(41)를 혼합 보울(40)에 유착하고, 컬럼(12)을 도시한 바와 같은 깔때기(41)에 유착시키고, 단일의 엔드캡(14)을 컬럼(12)의 대향 단부에 연결한다. 또한, 엔드캡(14)은 흡인물이 농축된 기질(11)을 보유하면서 통과되도록 하는 개구를 갖는 막 또는 스크린(도시하지 않음)에 끼워진다. 개구는 직경이 바람직하게는 20 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 30 ㎛ 이상, 가장 바람직하게는 40 ㎛ 이상이다. 유출물 주사기(45)는 공지의 연결 수단을 통하여 엔드캡(14)에 연결되어 있어서 유출물 주사기(45)와 컬럼(12)의 각각의 내부 체적 사이에서 유체 소통을 제공하게 된다. 그래서, 전술한 전체 장치는 도 7에서와 같이 전도되어 있으며, 베이스 커버(42)는 필요할 경우 제거된다. 혼합 보울(40)내의 액체는 컬럼(12)을 통하여 그리고 유출물 주사기(45)로 흡인 또는 배수된다. 컬럼(12)을 통하여 액체를 다시 밀어낸다. 이러한 유출 및 유입 절차를 전술한 바와 같이 다수회 반복할 수 있다. 그후, 고갈된 액체를 폐기한다.
또는, 액체 흡인물이 통과하도록 하나 용기 벽면에 대해서 압축된 농축 기질을 보유하도록 하는 개구를 갖는 다공성 스크린 또는 막 (도시하지 않음)과 용기의 벽면 [예, 혼합 보울(40)의 기부]와의 사이에서 농축 기질을 압축시킴으로써 액체 흡인물(20)을 농축 기질로부터 배수시킬 수 있다. 그후, 막을 투과한 액체 흡인물을 기울려 따라서 용기 벽면과 다공성 막의 사이에서 용기에 압축된 농축 기질을잔존시킨다. 용기는 이의 배출구의 상류에 다공성 막이 구비된 주사기이며, 용기 벽면은 주사기 플런저가 되는 것이 바람직하다. 이러한 바람직한 구체예에서, 농축된 기질의 압축은 주사기내에서 다공성 막에 기질을 밀어내어 주사기내에 농축된 기질을 보유하면서 배출구를 통하여 흡인물을 배출하여 이루어진다.
그리하여, 농축된 기질(11)을 도 4에 도시한 바와 같은 소정 체적의 응고 물질(18)과 혼합하고, 이러한 방법은 이식수혜자에게서의 골 치유 또는 골 재생을 유발하기에 유효한 이식 가능한 복합 골수 이식 물질(8)을 생성하기 위하여 전술한 제1의 바람직한 구체예와 유사하게 처리한다.
임의로, 추가의 단계는 전술한 바람직한 구체예 각각에 부가될 수 있다. 이식 가능한 골 이식 물질(8)의 이식 이전에, 소정 함량의 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물을 (예를 들면 배수에 의하여) 응고전에 이식 물질(8)에 전달하고, 이때 이식 물질(8)은 애플리케이터 주사기(50)내에 존재하게 된다. 이러한 방법에서, 액체 흡인물은 이식 물질(8)의 공극 체적을 투과하게 되어 결국 여기에서 응고하게 된다. 흡인물은 물질을 효과적으로 투과하기에 충분히 오랫동안 액체를 보유하도록 하기 위하여 흡인후 즉시 이식 물질(8)에 전달되어야만 한다. 이러한 단계는 이식 가능한 이식 물질 (8)에 추가의 골수 유도된 핵화 세포 (추가의 선조 세포 포함)를 제공한다.
본 발명의 복합 골수 이식 물질의 제조 방법은 통상적으로 완료하는데 60 분 미만이 소요된다. 그래서, 본 발명의 방법은 골수 공여자/이식수혜자가 수술실내에 있는 중에 시술될 수 있다. 따라서, 이식수혜자가 복합 골 이식편을 수용하기 위하여 침습성 술식을 겪어야만 하는 경우의 수는 본 발명의 방법을 사용하면 감소될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법을 수행시 의사를 돕도록 본 발명에 의한 키트가 제공된다. 도 8을 살펴보면, 이러한 키트는 전술한 바람직한 구체예에 의한 방법의 시술이 가능케되는 것이 바람직하며, 적어도 플라스틱, 바람직하게는 투명 또는 반투명인 플라스틱으로 제조된 살균 기구, 예컨대 기질 용기 [예, 매트릭스 컬럼(12)], 공지의 유착 수단을 통하여 기질 용기에 탈착 가능하게 유착될 수 있는 1 이상의 엔드캡(14), 적재용 주사기와의 유체 연결을 위한 엔드캡(14)상의 엔드캡 커넥터(31), 엔드캡(14)과의 유체 연결을 위한 주사기 커넥터(30)를 갖는 1 이상의 적재용 주사기 (28), 착탈 가능한 베이스 커버(42)를 갖는 혼합 보울(40), 한 단부에서는 혼합 보울(40)의 개방 단부와 부합되도록 하고 다른쪽 단부에서는 컬럼(12)과 부합되도록 하는 깔때기(41), 애플리케이터 주사기로 컬럼(12)을 변환시키기 위한 주사기 어댑터(13) 및 스파툴라 기구(38)를 포함한다. 키트는 제2적재용 주사기(29) 및 제2엔드캡(14)을 더 포함하는 것이 가장 바람직하다. 임의로 키트에는 기질 용기내에서 기질을 보유하도록 다공성 막(15)과, 골 이식 기질로서 사용하기 위한 다공성 생체적합성 이식된 기질이 제공된다. 임의로 본 발명의 키트는 헤파린 첨가된 골수 흡인 주사기, 흡인 바늘, 추가의 적재용 주사기 또는 골 이식 분야에서 이로운 기타의 기구를 추가로 포함할 수 있다.
하기의 실시에는 본 발명의 각종 구체예를 추가로 예시한다.
실시예 1
농축된 기질을 갖는 골 이식 물질이 비농축 이식편에 비하여 개선된 성능을 나타낸다는 것은 이미 알려져 있다. 미국 특허 제5,824,084호 및 동제6,049,026호 참조. 하기의 실험은 흡인된 골수 응고물 (ABMC)과 농축된 기질을 혼합한 이식 물질의 추가의 효능을 예시한다.
후척수 유합술을 22 마리의 비글 개에게 시술하였다. 국소화된 유합술을 각각의 동물 (L1-2, L3-4 및 L5-6)에서의 3 개의 별도의 척수 유합 부위에서 시술하였다. 기질 물질로서 해면골 조각을 사용하여 3 가지 유형의 복합 골 이식편을 제조하였다. 11 마리의 개에게 탈무기질화 해면골 조각을 사용하였으며, 나머지 11 마리의 개에는 무기질화 해면골 조각을 사용하였다. 3 개의 복합 이식편은 농축 기질 단독, 골수 응고물을 포함한 비농축된 기질 및, 골수 응고물을 포함한 농축 기질이다. 농축은 기질 물질을 과량의 흡인물과 혼합하여 전술한 바와 같이 수행하였다.
유합술을 1차 결과 변수로서 유합(union) 스코어를 사용하여 비교하였다. 또한, 각 부위에서의 골 용적은 CT 스캔의 정량적 분석을 사용하여 평가하였으며, 기계적 평가는 각 부위에 실시하였다. 하기 표 1 및 표 2에는 무기질화 및 탈무기질화 기질 각각에 대한 이식 부위 및 각 동물에서의 각각의 복합에 대한 유합 스코어를 요약하였다.
무기질화 해면골 기질 큐브에 대한 이식 부위 및 동물에 의한 각 복합체에 대한 유합 스코어 | |||||||||
동물 | 농축 기질 단독 | ABMC 단독 | 농축 기질 + ABMC | ||||||
L1-2 | L3-4 | L5-6 | L1-2 | L3-4 | L5-6 | L1-2 | L3-4 | L5-6 | |
1 | 0 | 1.5 | 2.0 | ||||||
2 | 0 | 0 | 0.5 | ||||||
3 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | ||||||
4 | 1.0 | 3.5 | 2.0 | ||||||
5 | 0 | 1.0 | 4.0 | ||||||
6 | 0 | 0.5 | 3.0 | ||||||
7 | 0 | 0 | 0 | ||||||
8 | 1.0 | 2.5 | 1.5 | ||||||
9 | 0 | 0 | 0 | ||||||
10 | 0 | 0.5 | 1.0 | ||||||
11 | 1.0 | 0 | 3.0 | ||||||
소계 | 0 | 2.0 | 5.0 | 5.0 | 4.0 | 4.5 | 5.5 | 8.0 | 7.5 |
총계 | 7.0 | 13.5 | 21.0 | ||||||
평균값 | 0.6 | 1.2 | 1.9 | ||||||
중앙값 | 0 | 0.5 | 2.0 |
탈무기질화 해면골 기질 큐브에 대한 이식 부위 및 동물에 의한각 복합체에 대한 유합 스코어 | |||||||||
동물 | 농축 기질 단독 | ABMC 단독 | 농축 기질 + ABMC | ||||||
L1-2 | L3-4 | L5-6 | L1-2 | L3-4 | L5-6 | L1-2 | L3-4 | L5-6 | |
1 | 3.0 | 4.0 | 4.0 | ||||||
2 | 0 | 4.0 | 0.5 | ||||||
3 | 0 | 1.5 | 4.0 | ||||||
4 | 0 | 3.0 | 1.0 | ||||||
5 | 3.0 | 1.0 | 4.0 | ||||||
6 | 1.5 | 2.5 | 4.0 | ||||||
7 | 1.0 | 0 | 0 | ||||||
8 | 0 | 0 | 0 | ||||||
9 | 0 | 0 | 0 | ||||||
10 | 0 | 0 | 0 | ||||||
11 | 0.5 | 0 | 3.0 | ||||||
소계 | 0.5 | 6.0 | 2.5 | 3.5 | 7.0 | 5.5 | 4.5 | 8.0 | 8.0 |
총계 | 9.0 | 16.0 | 20.5 | ||||||
평균값 | 0.8 | 1.5 | 1.9 | ||||||
중앙값 | 0 | 1.0 | 1.0 |
상기의 데이터에 의하면, 골 이식 기질에 골수 응고 물질을 첨가하면 복합이식편의 효율이 크게 향상된다는 것을 알 수 있다. 무기질화 해면골 기질을 사용하는 경우, 유합 스코어는 농축 기질 + ABMC군의 경우 크다 (평균값 = 1.9). 또한, 농축 기질 + ABMC군의 유합 스코어는 농축 기질 단독 (평균값 = 0.6, p=0.08)에 대한 것보다 매우 크다. 또한, 농축 기질 + ABMC군은 ABMC 단독군 (평균값= 1.2, p=0.04)보다 통계적으로 우수하다. 이러한 정도의 우수한 성능은 놀라운 것이며 예상하지 못하였던 것이다. 3 가지의 복합군, 농축 기질 + ABMC, ABMC 단독 및 농축 기질 단독에 대한 총 유합 스코어 비율은 각각 11 개의 유합 부위 중 9 개 (81%), 11 개의 유합 부위 중 7 개 (63%) 및 11 개의 유합 부위 중 4 개 (36%)이다. 유합 스코어가 더 높은 유합 부위는 농축 기질 + ABMC군에 모여 있다. 농축 기질 + ABMC군에서는 11 개의 유합 부위 중 4 개 (78.3%)의 부위가 3.0 이상이었다. 반대로, 농축 기질 단독군에서 11 개의 유합 부위중 1 개만의 부위 (8.3%) 그리고 ABMC 단독군에서의 11 개의 유합 부위중 2 개의 부위 (18%)가 유사하게 분류되었다.
탈무기질화 해면골 기질을 사용하는 경우, 또한 유합 스코어는 농축 기질 + ABMC군에 대하여 가장 높았다. 3 가지의 물질, 농축 기질 + ABMC, ABMC 단독 및 농축 기질 단독에 대한 총 유합 스코어는 각각 11 개의 유합 부위 중 7 개 (63%), 11 개의 유합 부위 중 6 개 (54%) 및 11 개의 유합 부위 중 5 개 (45%)이다. 또한, 유합 스코어가 높은 유합 부위는 농축 기질 + ABMC군에 집중되어 있다. 농축 기질 + ABMC군에서, 11 개의 유합 부위 중 5 개 (45%)가 3.0 이상이었다. 반대로, 농축 기질 단독군에서의 11 개의 유합 부위 중 2 개 (18%) 그리고 ABMC 단독군에서의 11 개의 유합 부위 중 3 개 (27%)만이 이 레벨에서 분류되었다. 농축 골 기질과 ABMC가 조합된 것은 농축 골 기질에 비하여 놀랍게도 예상밖으로 우수한 성능을 나타냈다.
또한, 기계적 테스트를 모든 검체에 대하여 수행하였다. 최대 적재량, 실패로의 변형, 실패로의 에너지에 대한 데이터를 이들 검체에 대하여서만 계산하였으며, 여기서 골 유합은 세분화된 항복점을 제공한다. 기계적 테스트 데이터는 탈무기질화 및 무기질화 샘플 각각에 대하여 하기 표 3 및 표 4에 요약하였다.
각각의 시험편 부위에 대하여 강직도를 측정하였으며, 무기질화 및 탈무기질화 골 기질 모두에 대한 3 종의 이식편 유형 각각에 대하여 평균값 및 표준 편차값을 산출하도록 데이타를 표로 나타났다. 무기질화 골 기질의 경우, 농축 기질 단독, ABMC 단독 및 농축 기질 + ABMC 이식편은 각각 강직도가 6.9±2.4, 7.9±2.3 및 8.2±4.2이다. 탈무기질화 골 기질의 경우, 농축 기질 단독, ABMC 단독 및 농축 기질 + ABMC 이식편은 각각 강직도가 9.1±6.0, 9.4±6.2 및 9.6±4.8이다.
유합 용적, 유합 부위 및 유합 덩어리내에서의 평균 골 밀도에 관하여 각각의 복합 이식편에 대한 CT 화상 분석 데이터를 얻었다. 데이터를 하기 표 3 및 표 4에서 무기질화 및 탈무기질화 해면골 기질에 대하여 요약하였다. 하기 표 3 및 표 4에서는, 농축 기질 + ABMC군에 대하여 유합 체적 및 유합 면적 모두가 최대이었음이 명백하다.
무기질화 해면골 기질을 사용한 각각의 세포-기질 복합체에 대한CT 데이터 | |||
농축 기질 단독(n=11) | ABMC 단독(n=11) | 농축 기질 + ABMC(n=11) | |
유합 용적(㎣) | 869±196 | 961±115 | 1,006±185 |
유합 면적(㎟) | 81±17 | 91±14 | 95±27 |
골 밀도 | 1,848±62 | 1,840±43 | 1,824±66 |
탈무기질화 해면골 기질을 사용한 각각의 세포-기질 복합체에 대한CT 데이터 | |||
농축 기질 단독(n=11) | ABMC 단독(n=11) | 농축 기질 + ABMC(n=11) | |
유합 용적(㎣) | 872±288 | 1,010±268 | 1,115±406 |
유합 면적(㎟) | 85±31 | 95±27 | 98±31 |
골 밀도 | 1,901±35 | 1,858±29 | 1,854±77 |
전술한 본 발명의 구체예가 바람직한 구체예를 구성하고는 있으나, 이는 하기 첨부된 청구의 범위에 기재된 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 변형예가 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야만 한다.
Claims (33)
- 다공성 생체적합성 이식 가능한 기질 및 응고 물질을 포함하며, 농축된 선조 세포군을 포함하는 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 선조 세포는 결합 조직 선조 세포를 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 선조 세포는 줄기 세포를 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제3항에 있어서, 줄기 세포는 다능성 (pleuripotent) 줄기 세포를 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 이식 가능한 기질은 입상 골 물질 및 섬유상 골 물질을 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제5항에 있어서, 입상 골 물질은 동종이식편 해면골 입자를 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제5항에 있어서, 섬유상 골 물질은 동종이식편 탈무기질화 피질 골 섬유를 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 기질은 세라믹 물질, 생체유리, 콜라겐, 무기질화 골, 탈무기질화 골, 히알루론산 및 합성 생체중합체 물질로 구성된 군에서 선택된 기질 물질을 포함하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 응고 물질은 골수 흡인물로부터 유래한 골수 응고물인 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 응고 물질은 혈액 응고물인 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 응고 물질은 혈소판 겔, 혈소판 농축물, 피브린 응고 물질 및 피브린 아교로 구성된 군에서 선택된 물질인 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 선조 세포:모든 골수 유래 핵화 세포의 비는 1:20,000 이상인 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 이식 가능한 기질 및 응고 물질은 5:1∼1:5의 체적비로 이식 물질 중에 존재하는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 선조 세포, 응고 물질 및 기질은 모두 복합 골수 이식 물질를 통하여 실질적으로 균일하게 분포되는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 세포 유착 분자는 이식 가능한 기질의 표면에 결합되는 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 이식 물질은 이식수혜자에서의 골 치유를 유발하기에 유효한 것인 복합 골수 이식 물질.
- 제1항에 있어서, 이식 물질은 이식수혜자에서의 골 재생을 유발하기에 유효한 것인 복합 골수 이식 물질.
- a) 골수 흡인물을 제공하는 단계,b) 다공성 생체적합성 이식 가능한 기질을 제공하는 단계,c) 골수 흡인물과 기질을 접촉시켜 농축 기질을 제공하는 단계,d) 복합 골수 이식 물질을 통하여 실질적으로 균일하게 분포된 선조 세포를 갖는 복합 골수 이식 물질을 산출하도록 하기 위하여 농축된 기질을 기계적 혼합하는 단계를 포함하는, 복합 골수 이식 물질의 제조 방법.
- 제18항에 있어서, 응고 물질을 농축 기질과 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 이식 가능한 기질은 입상 골 물질 및 섬유상 골 물질을 포함하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 입상 골 물질은 동종이식편 해면골 입자를 포함하며, 섬유상 골 물질은 탈무기질화 피질 골 섬유를 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 이식 가능한 기질은 입상 골 입자 약 1∼25 ㏄ 벌크 체적 및 골 섬유 약 25∼1,000 ㎎ 건조 중량을 포함하는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 골 섬유는 길이가 5 ㎜∼15 ㎝인 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 농축 기질에 항응고 처리되지 않은 골수 흡인물을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 기질 용기, 제1엔드캡, 제1적재용 주사기를 포함하며, 제1엔드캡은 기질 용기에 탈착 가능하게 유착될 수 있으며, 제1엔드캡과 제1적재용 주사기는, 제1적재용 주사기와 기질 용기간의 유체 소통을 제공하도록 서로 연결되어 있는 것인 복합골수 이식 물질의 제조용 키트.
- 제25항에 있어서, 키트는 다공성 생체적합성 이식 가능한 기질을 더 포함하는 것인 키트.
- 제25항에 있어서, 키트는 헤파린 첨가된 흡인 주사기 및 흡인 주사 바늘을 더 포함하는 것인 키트.
- 제25항에 있어서, 키트는 애플리케이터 주사기를 형성하기 위하여 기질 용기와 부합하도록 한 주사기 어댑터를 더 포함하는 것인 키트.
- 제28항에 있어서, 키트는 착탈 가능한 베이스 커버 및 깔때기를 갖는 혼합 보울을 더 포함하며, 이 깔때기는 한 단부에서 혼합 보울의 개방 단부와 부합되도록 하며, 이의 제2단부에서 애플리케이터 주사기와 부합되도록 하는 것인 키트.
- 제25항에 있어서, 키트는 스파툴라 기구를 더 포함하며, 이 스파툴라 기구는 이의 단부에서 플런저를 포함하며, 이 플런저는 기질 용기에 이식 물질을 채워 넣도록 하는 것인 키트.
- 제25항에 있어서, 키트는 용기내에 기질 물질을 보유하기에 유효한 다공성막을 더 포함하는 것인 키트.
- 제25항에 있어서, 기질 용기는 기질 컬럼인 것인 키트.
- 제25항에 있어서, 키트는 제2적재용 주사기 및 제2엔드캡을 더 포함하며, 제2엔드캡은 기질 용기에 탈착 가능하게 유착될 수 있으며, 제2엔드캡 및 제2적재용 주사기는, 제2적재용 주사기와 기질 용기간의 유체 소통을 제공하기 위하여 서로 연결되도록 하는 것인 키트.
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Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5824084A (en) * | 1996-07-03 | 1998-10-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Method of preparing a composite bone graft |
US6258124B1 (en) * | 1999-05-10 | 2001-07-10 | C. R. Bard, Inc. | Prosthetic repair fabric |
US6458162B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-10-01 | Vita Special Purpose Corporation | Composite shaped bodies and methods for their production and use |
US20030228288A1 (en) | 1999-10-15 | 2003-12-11 | Scarborough Nelson L. | Volume maintaining osteoinductive/osteoconductive compositions |
US20030069545A1 (en) * | 1999-12-06 | 2003-04-10 | Arm Douglas M. | Graft delivery syringe |
US9387094B2 (en) | 2000-07-19 | 2016-07-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and method of making same |
MY133943A (en) | 2000-08-22 | 2007-11-30 | Synthes Gmbh | Bone replacement material |
US7323193B2 (en) | 2001-12-14 | 2008-01-29 | Osteotech, Inc. | Method of making demineralized bone particles |
US6623959B2 (en) * | 2001-06-13 | 2003-09-23 | Ethicon, Inc. | Devices and methods for cell harvesting |
EP2295088B1 (en) | 2001-10-12 | 2016-12-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Improved bone graft |
US7585670B2 (en) | 2001-12-07 | 2009-09-08 | Cytori Therapeutics, Inc. | Automated methods for isolating and using clinically safe adipose derived regenerative cells |
KR101150666B1 (ko) | 2001-12-07 | 2012-07-05 | 사이토리 테라퓨틱스, 인크. | 처리된 리포애스퍼레이트 세포로 환자를 치료하기 위한 시스템 및 방법 |
US20050095228A1 (en) | 2001-12-07 | 2005-05-05 | Fraser John K. | Methods of using regenerative cells in the treatment of peripheral vascular disease and related disorders |
US20050048035A1 (en) | 2001-12-07 | 2005-03-03 | Fraser John K. | Methods of using regenerative cells in the treatment of stroke and related diseases and disorders |
US9597395B2 (en) | 2001-12-07 | 2017-03-21 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of cardiovascular conditions |
US7771716B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-08-10 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using regenerative cells in the treatment of musculoskeletal disorders |
US20070141036A1 (en) * | 2002-01-09 | 2007-06-21 | Alberto Gorrochategui Barrueta | Composition and procedure for tissue creation, regeneration and repair by a cell-bearing biological implant enriched with platelet concentrate and supplements |
US20040151709A1 (en) * | 2002-01-09 | 2004-08-05 | Alberto Gorrochategui Barrueta | Composition and method of creating, regenerating and repairing tissues using a cell-carrying biological implant which is enriched with a platelet concentrate and supplements |
US8313742B2 (en) * | 2002-03-29 | 2012-11-20 | Depuy Acromed, Inc. | Cell-containing bone graft material |
US7992725B2 (en) | 2002-05-03 | 2011-08-09 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
US7832566B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-16 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles |
US7179391B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-02-20 | Biomet Manufacturing Corp. | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
US20030205538A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Randel Dorian | Methods and apparatus for isolating platelets from blood |
US7845499B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-12-07 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
US20060278588A1 (en) | 2002-05-24 | 2006-12-14 | Woodell-May Jennifer E | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
US7462181B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-12-09 | Stanford Office Of Technology Licensing | Device and method for rapid aspiration and collection of body tissue from within an enclosed body space |
US20070276352A1 (en) * | 2002-06-04 | 2007-11-29 | Stemcor Systems, Inc. | Removable device and method for tissue disruption |
ES2401190T3 (es) * | 2002-06-06 | 2013-04-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Coágulos de células hematopoyéticas no poliméricos para suministro de agentes activos |
US7744597B2 (en) * | 2002-06-26 | 2010-06-29 | Lifenet Health | Device and process for producing fiber products and fiber products produced thereby |
US7498040B2 (en) | 2005-10-12 | 2009-03-03 | Lifenet Health | Compositions for repair of defects in osseous tissues, and methods of making the same |
US7135027B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-11-14 | Baxter International, Inc. | Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions |
US7776594B2 (en) * | 2002-10-10 | 2010-08-17 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone marrow infusion chamber and method |
US7682392B2 (en) * | 2002-10-30 | 2010-03-23 | Depuy Spine, Inc. | Regenerative implants for stabilizing the spine and devices for attachment of said implants |
US7582309B2 (en) * | 2002-11-15 | 2009-09-01 | Etex Corporation | Cohesive demineralized bone compositions |
US6981948B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-01-03 | Depuy Spine, Inc. | Bone marrow aspiration system |
US20050124993A1 (en) * | 2002-12-02 | 2005-06-09 | Chappuis James L. | Facet fusion system |
AT500418B1 (de) * | 2002-12-05 | 2009-12-15 | Winkler Heinz Dr | Gezüchtete knorpelzellen beinhaltendes implantat und verfahren zur herstellung desselben |
US7794408B2 (en) * | 2003-03-28 | 2010-09-14 | Ethicon, Inc. | Tissue collection device and methods |
US7494811B2 (en) | 2003-05-01 | 2009-02-24 | Lifenet Health | In vitro growth of tissues suitable to the formation of bone and bone forming tissue formed thereby |
KR20060031808A (ko) | 2003-06-11 | 2006-04-13 | 오스테오테크, 인코포레이티드 | 뼈 임플란트 및 그의 제조 방법 |
KR101050957B1 (ko) | 2003-08-08 | 2011-07-20 | 신세스 게엠바하 | 다공성골대체물을 포화시키는 방법 |
US7611473B2 (en) | 2003-09-11 | 2009-11-03 | Ethicon, Inc. | Tissue extraction and maceration device |
US8034003B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-10-11 | Depuy Mitek, Inc. | Tissue extraction and collection device |
US7189263B2 (en) | 2004-02-03 | 2007-03-13 | Vita Special Purpose Corporation | Biocompatible bone graft material |
EP1750781B1 (de) | 2004-06-03 | 2010-12-29 | Synthes GmbH | Vorrichtung zum imprägnieren eines porösen knochenersatzmaterials |
JP2006006125A (ja) * | 2004-06-22 | 2006-01-12 | Nipro Corp | 骨髄単核細胞の調製方法及び細胞調製装置 |
US9220595B2 (en) | 2004-06-23 | 2015-12-29 | Orthovita, Inc. | Shapeable bone graft substitute and instruments for delivery thereof |
EP2980206A1 (en) * | 2004-07-01 | 2016-02-03 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using regenerative cells in the treatment of musculoskeletal disorders |
US7670384B2 (en) * | 2004-10-14 | 2010-03-02 | Biomet Manufacturing Corp. | Bone graft composition comprising a bone material and a carrier comprising denatured demineralized bone |
US20060083769A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Mukesh Kumar | Method and apparatus for preparing bone |
US7993578B2 (en) * | 2004-10-29 | 2011-08-09 | Depuy Spine, Inc. | Methods and kits for aseptic filling of products |
WO2006062962A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Pervasis Therapeutics, Inc. | Materials and methods for treating and managing plaque disease |
WO2006062871A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Pervasis Therapeutics, Inc. | Materials and methods for minimally-invasive administration of a cell-containing flowable composition |
WO2006071758A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Harvest Technologies Corporation | Hydrating anhydrous graft materials |
ES2402056T3 (es) * | 2005-01-14 | 2013-04-26 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplante expansible |
JP5174656B2 (ja) * | 2005-04-21 | 2013-04-03 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 同系または非同系の細胞、組織または器官を含む、外因性免疫原および内因性免疫原に対する免疫応答を改変するための材料および方法 |
US7513901B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-04-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Graft syringe assembly |
CN101878757A (zh) | 2005-06-21 | 2010-11-10 | 渗透治疗有限公司 | 用于增强血管通路的方法和组合物 |
US20070172472A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-07-26 | Asha Nayak | Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue |
US20070042016A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-02-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue |
US20070093748A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-04-26 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and systems for treating injured cardiac tissue |
US20100280493A1 (en) * | 2005-06-23 | 2010-11-04 | Asha Nayak | Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue |
US20070036766A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Sherwin Kevy | Tissue graft composition comprising autologous bone marrow and purified autologous thrombin |
US7771590B2 (en) * | 2005-08-23 | 2010-08-10 | Biomet Manufacturing Corp. | Method and apparatus for collecting biological materials |
US8048297B2 (en) | 2005-08-23 | 2011-11-01 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for collecting biological materials |
US8641667B2 (en) | 2005-10-20 | 2014-02-04 | DePuy Synthes Products, LLC | Perfusion device and method |
WO2007056671A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Osteotech, Inc. | Hemostatic bone graft |
WO2007053918A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Gm Dos Reis Jr Indústria E Comércio De Equipamentos Médicos | Device, kit to filter bone marrow aspirate |
US20100204783A1 (en) * | 2005-12-06 | 2010-08-12 | Helen Marie Nugent | Methods and compositions for enhancing vascular access |
KR100833793B1 (ko) * | 2006-05-16 | 2008-05-29 | 세원셀론텍(주) | 골수 유래 골 생성용 유핵 세포 분리 방법 |
US8567609B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-10-29 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
EP2896411B1 (en) * | 2006-06-29 | 2023-08-30 | Orthovita, Inc. | Bioactive bone graft substitute |
US20080033572A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Ebi L.P. | Bone graft composites and methods of treating bone defects |
US8858560B2 (en) * | 2006-08-23 | 2014-10-14 | Arthrex, Inc. | Arthroscopic harvesting and therapeutic application of bone marrow aspirate |
US8721646B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-05-13 | William Casey Fox | Methods and apparatus for a staple |
EP2079490B1 (en) * | 2006-10-23 | 2012-08-29 | Cook Biotech Incorporated | Processed ecm materials with enhanced component profiles |
SG176460A1 (en) * | 2006-11-07 | 2011-12-29 | Pervasis Therapeutics Inc | Materials and methods for treating and managing angiogenesis-mediated diseases |
GB2447019A (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-03 | Apatech Ltd | Bone-replacement material |
US20080234825A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Chappuis James L | Modular Lumbar Interbody Fixation Systems and Methods |
US8992616B2 (en) * | 2007-03-19 | 2015-03-31 | James L. Chappuis | Modular lumbar interbody fixation systems and methods with reconstruction endplates |
WO2008121920A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Smith & Nephew, Inc. | Tissue harvesting |
US9045735B2 (en) * | 2007-04-03 | 2015-06-02 | The Cleveland Clinic Foundation | Enrichment of tissue-derived adult stem cells based on retained extracellular matrix material |
US8328024B2 (en) | 2007-04-12 | 2012-12-11 | Hanuman, Llc | Buoy suspension fractionation system |
EP2146794B1 (en) | 2007-04-12 | 2016-10-19 | Biomet Biologics, LLC | Buoy suspension fractionation system |
US20100111914A1 (en) | 2007-05-21 | 2010-05-06 | Yuanyuan Zhang | Stem cells from urine and methods for using the same |
WO2008153685A2 (en) * | 2007-05-21 | 2008-12-18 | Wake Forest University Health Sciences | Progenitor cells from urine and methods for using the same |
EP2155294B1 (en) * | 2007-06-13 | 2012-02-15 | Pervasis Therapeutics, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive delivery of cell-containing flowable compositions |
AU2008265850B2 (en) * | 2007-06-15 | 2014-06-26 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone matrix compositions and methods |
US20090005868A1 (en) | 2007-06-27 | 2009-01-01 | Depuy Products, Inc. | Osteogenic prosthesis, associated instrument, and associated method |
US9486317B2 (en) * | 2007-08-27 | 2016-11-08 | Arthrex Inc. | Method of arthroscopic osteochondral resurfacing using PRP strengthened with fibrin glue |
US10106587B2 (en) | 2008-02-27 | 2018-10-23 | Biomet Biologics, Llc | Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist |
WO2009111338A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Biomet Manufacturing Corp. | A system and process for separating a material |
ITMI20080643A1 (it) * | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Fin Ceramica Faenza Spa | Metodo per perfondere un innesto di materiale biocompatibile con un liquido e kit di perfusione |
CN102119007A (zh) * | 2008-06-19 | 2011-07-06 | 斯恩蒂斯有限公司 | 骨螺钉抓紧增强植入件、系统和技术 |
FR2932686B1 (fr) * | 2008-06-23 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | Combinaison de sang et de particules de ceramique de phosphates de calcium biphases. |
FR2932687B1 (fr) | 2008-06-23 | 2010-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Biomateriaux a base de phosphates de calcium. |
WO2010021993A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of the lymphatic system and malignant disease |
US8808294B2 (en) * | 2008-09-09 | 2014-08-19 | William Casey Fox | Method and apparatus for a multiple transition temperature implant |
AU2009308191A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for promoting bone formation |
US8187475B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-05-29 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for producing autologous thrombin |
US8313954B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-11-20 | Biomet Biologics, Llc | All-in-one means of separating blood components |
US9133431B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-09-15 | Bimini Technologies Llc | Systems, methods and compositions for optimizing tissue and cell enriched grafts |
US9011800B2 (en) | 2009-07-16 | 2015-04-21 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating biological materials |
NZ597281A (en) * | 2009-09-08 | 2013-07-26 | Baxter Int | Syringe for mixing components for wound sealant with screens in each of male and female plunger parts |
US20110082424A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Barnhouse Michael P | Method and apparatus for bone graft insertion |
US8979748B2 (en) * | 2009-10-23 | 2015-03-17 | James L. Chappuis | Devices and methods for temporarily retaining spinal rootlets within dural sac |
US8591391B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-11-26 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating a material |
US10130736B1 (en) | 2010-05-14 | 2018-11-20 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US9352003B1 (en) | 2010-05-14 | 2016-05-31 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US8968323B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-03-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone graft injection syringe |
US8551525B2 (en) | 2010-12-23 | 2013-10-08 | Biostructures, Llc | Bone graft materials and methods |
DE102011108010A1 (de) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Heraeus Medical Gmbh | Applikator-Kit |
KR101398406B1 (ko) * | 2011-09-29 | 2014-05-28 | (주)시지바이오 | 골 재생용 조성물 |
US10207027B2 (en) | 2012-06-11 | 2019-02-19 | Globus Medical, Inc. | Bioactive bone graft substitutes |
US9642956B2 (en) | 2012-08-27 | 2017-05-09 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
US9114190B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-08-25 | Laser Spine Institute, Llc | Regeneration of spinal discs |
CN105163704B (zh) | 2013-02-22 | 2019-07-26 | 莱福奈特海尔斯公司 | 用于储存组织和细胞材料的包装组件 |
US9604184B2 (en) | 2013-03-06 | 2017-03-28 | Orthovita, Inc. | Mixing system and valve assembly |
US9283013B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Filling systems for bone delivery devices |
US9950035B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Biomet Biologics, Llc | Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders |
US9895418B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-02-20 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions |
US10208095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-19 | Biomet Manufacturing, Llc | Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods |
US10143725B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-04 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of pain using protein solutions |
US20140271589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of collagen defects using protein solutions |
AU2014290042B2 (en) * | 2013-07-16 | 2019-06-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of osteogenic potential of bone grafts |
WO2015040139A1 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Universitätsspital Basel | Artificial vascular graft |
EP3057600B1 (en) | 2013-10-18 | 2019-03-13 | Fortus Medical, Inc. | Method of preparing a bone marrow aspirate enhanced bone graft |
US9539286B2 (en) | 2013-10-18 | 2017-01-10 | Globus Medical, Inc. | Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same |
US9486483B2 (en) | 2013-10-18 | 2016-11-08 | Globus Medical, Inc. | Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same |
CN103952296B (zh) * | 2014-01-14 | 2018-11-30 | 卢建熙 | 多功能医学治疗物质体复合器 |
US9579421B2 (en) * | 2014-02-07 | 2017-02-28 | Globus Medical Inc. | Bone grafts and methods of making and using bone grafts |
US9463264B2 (en) | 2014-02-11 | 2016-10-11 | Globus Medical, Inc. | Bone grafts and methods of making and using bone grafts |
US9364583B2 (en) | 2014-04-25 | 2016-06-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoinductive demineralized bone implant |
US10183095B2 (en) * | 2014-10-23 | 2019-01-22 | Spinesmith Partners, L.P. | Treatment of skeletal voids with implantable substrate hydrated with bone marrow concentrate |
US10238507B2 (en) | 2015-01-12 | 2019-03-26 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
US10006705B2 (en) | 2015-02-09 | 2018-06-26 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating tissue materials |
EP3294306B1 (en) | 2015-05-08 | 2023-07-26 | ForCyte Medical, LLC | Bone fragment and tissue processing system |
EP3297694A1 (en) | 2015-05-21 | 2018-03-28 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Modified demineralized cortical bone fibers |
US10016529B2 (en) | 2015-06-10 | 2018-07-10 | Globus Medical, Inc. | Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same |
US11426489B2 (en) | 2015-06-10 | 2022-08-30 | Globus Medical, Inc. | Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same |
JP2018537154A (ja) * | 2015-11-25 | 2018-12-20 | スミス アンド ネフュー インコーポレイテッド | 軟骨自家移植片移送システムの組織トラップ |
US10596069B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-03-24 | Ethicon, Inc. | Syringes with mixing chamber in a removable cap |
US10433921B2 (en) * | 2015-12-28 | 2019-10-08 | Mako Surgical Corp. | Apparatus and methods for robot assisted bone treatment |
EP3397172A4 (en) | 2016-02-01 | 2019-03-06 | Regenmed Systems, Inc. | CANNULA FOR TISSUE BREAKAGE |
US10383731B2 (en) | 2016-02-24 | 2019-08-20 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Spinal implant system and method |
AU2017204355B2 (en) | 2016-07-08 | 2021-09-09 | Mako Surgical Corp. | Scaffold for alloprosthetic composite implant |
EP3509520B1 (en) * | 2016-09-07 | 2021-07-28 | Fortus Medical, Inc. | Bone void filler preparation system |
JP6380868B1 (ja) * | 2017-06-05 | 2018-08-29 | オーソセル・リミテッド | 医療処置キットおよび関連の方法 |
EP3634245A4 (en) * | 2017-06-07 | 2021-03-17 | Fortus Medical, Inc. | CONJUNCTIVE TISSUE PROGENITOR CELL SUCTION AND TREATMENT SYSTEM |
US20190091372A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-03-28 | Globus Medical, Inc. | Coagulum-based biomaterial compositions and methods thereof |
WO2019094617A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Alfred E. Mann Institute For Biomedical Engineering At The University Of Southern California | Stem cells and devices for bone regeneration |
WO2019182788A1 (en) * | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Fortus Medical, Inc. | Osteomedullary tissue processing system |
US11116647B2 (en) | 2018-04-13 | 2021-09-14 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
US10687828B2 (en) | 2018-04-13 | 2020-06-23 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
CN108379663B (zh) * | 2018-04-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种多孔规则体支架材料中截留及富集细胞的装置和方法 |
US10813676B2 (en) * | 2018-08-29 | 2020-10-27 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone material hydration devices and methods |
KR20200070764A (ko) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | 메디칸(주) | 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법 및 장치 |
US11896736B2 (en) | 2020-07-13 | 2024-02-13 | Globus Medical, Inc | Biomaterial implants and methods of making the same |
CN112891630B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-05-13 | 苏州大学 | 一种用于骨修复的可植入血块凝胶组合物及其制备方法 |
US20230142212A1 (en) * | 2021-11-09 | 2023-05-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Systems and methods of coating bone material |
DE102022121044A1 (de) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | H & B Electronic Gmbh & Co. Kg | Aufbereitungsanordnung |
WO2024057291A1 (en) * | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Kerecis Hf | Systems for making a fat-inclusive skin graft treatment composition, fat-inclusive skin graft treatment composition, and methods of making same |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4609551A (en) | 1984-03-20 | 1986-09-02 | Arnold Caplan | Process of and material for stimulating growth of cartilage and bony tissue at anatomical sites |
US4608199A (en) | 1984-03-20 | 1986-08-26 | Arnold Caplan | Bone protein purification process |
US5486359A (en) | 1990-11-16 | 1996-01-23 | Osiris Therapeutics, Inc. | Human mesenchymal stem cells |
US5733542A (en) | 1990-11-16 | 1998-03-31 | Haynesworth; Stephen E. | Enhancing bone marrow engraftment using MSCS |
US5197985A (en) | 1990-11-16 | 1993-03-30 | Caplan Arnold I | Method for enhancing the implantation and differentiation of marrow-derived mesenchymal cells |
US5226914A (en) | 1990-11-16 | 1993-07-13 | Caplan Arnold I | Method for treating connective tissue disorders |
US5425580A (en) * | 1990-12-28 | 1995-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Dosage form for micro-bubble echo contrast agents |
US5366507A (en) * | 1992-03-06 | 1994-11-22 | Sottosanti John S | Method for use in bone tissue regeneration |
WO1994003373A1 (en) * | 1992-08-07 | 1994-02-17 | The West Company, Incorporated | Needleless access stopper |
JPH08508240A (ja) | 1993-01-12 | 1996-09-03 | ジョージ グリスティーナ,アンソニー | 受動免疫の直接的濃厚伝達のための方法および組成物 |
US5626861A (en) | 1994-04-01 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymeric-hydroxyapatite bone composite |
US5697932A (en) | 1994-11-09 | 1997-12-16 | Osteonics Corp. | Bone graft delivery system and method |
US5645729A (en) | 1995-02-13 | 1997-07-08 | Uop | Separations by simulated moving bed chromatography operating at low k' values using weakly interacting adsorbents as the stationary phase |
US5700289A (en) | 1995-10-20 | 1997-12-23 | North Shore University Hospital Research Corporation | Tissue-engineered bone repair using cultured periosteal cells |
DE69739540D1 (de) | 1996-04-19 | 2009-10-01 | Osiris Therapeutics Inc | Die wiederherstellung und verstärkung von knochen mittels mesenchymalen stammzellen |
US5824084A (en) * | 1996-07-03 | 1998-10-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Method of preparing a composite bone graft |
US6037519A (en) | 1997-10-20 | 2000-03-14 | Sdgi Holdings, Inc. | Ceramic fusion implants and compositions |
US5914121A (en) | 1997-02-12 | 1999-06-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Formation of human bone in vivo using ceramic powder and human marrow stromal fibroblasts |
US6234196B1 (en) * | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Ultradent Products, Inc. | Mixing adaptor and system |
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