JP5583333B2 - 関節形成術の使用のための関節補綴物の部品を作製するために使用されるキット - Google Patents

Description

開示の内容

〔発明の技術分野〕
本発明は、一般的に医療装置インプラント物の分野に関するものであり、より詳細には、生物学的因子とともに使用されるインプラント物に関するものである。

〔発明の背景〕
変形性関節症およびリュウマチ性関節症により生じる痛みおよび不動状態を患う患者は、関節置換手術という選択肢を有する。関節置換手術は、手術が行われなければ適切に機能することが不可能であるような場合、ごく一般的であり、多くの人々が適切に機能することを可能にする。人工関節は、通常、金属、セラミックおよび／またはプラスチックの部品を含み、既存の骨に固定される。

このような関節置換手術は、他に、関節形成術として知られている。関節形成術はよく知られた外科的処置であり、関節形成術によって、病気を罹った関節および／または損傷を受けた関節が人工関節に置換される。典型的な全関節形成術（total joint arthroplasty）では、関節に隣接する骨の端部または遠位部分および／または上方部分が切除されるか、あるいは、骨の遠位部分および／または上方部分の一部が取り除かれ、そこに人工関節が固定される。

人工骨など、植え込み可能な物品（articles）の設計および製造方法が多く存在することが知られている。このような人工骨には、肘関節、股関節、膝関節および肩関節などの人工関節の部品が含まれる。

骨折、癒着不能の治療、および関節固定の誘発のために、骨移植が広く用いられる。被移植者の一部位から採取され、被移植者の別の部位に植え込まれる自生の海綿骨質（autogenous cancellous bone）が、現在、最も効果的な骨移植片である。自生の海綿骨質は、骨治癒反応の分布域、および、新しい軟骨または骨を形成する前駆細胞を支持する足場（scaffolding）を提供する。

したがって、自家移植片の代替物が開発されてきた。セラミック、バイオポリマー、加工された同種移植片骨（processed allograft bone）およびコラーゲンを基にしたマトリクス（collagen-based matrices）を含む、いくつかの精製された材料または合成された材料が、研究または開発され、自家移植片の代用品として利用されてきた。ＦＤＡは、多孔性のサンゴ由来の合成ハイドロキシアパタイトセラミック（porous coral-derived synthetic hydroxyapatite ceramic）を、内包される骨欠陥部（contained bone defects）に使用することを認めている。精製されたコラーゲン／セラミック合成材料も、急性の長骨骨折における使用が認められている。合成移植片材料（synthetic graft materials）もまた、前駆細胞の担体（carriers）として使用されている。上記の合成材料が骨格の欠陥部に植え込まれると、前駆細胞が骨格組織に分化する。

いくつかの例では、合成インプラント物は、合成移植片材料を、骨髄吸引物（bone marrow aspirate）から採取された同量または少ない量の細胞懸濁液（cell suspension）と混合することによって作られる。骨髄１ｍＬに含まれる前駆細胞の数は、約１００細胞から２０，０００細胞と、患者の間で大きく異なる。このことは、骨髄吸引物の中の有核細胞のおよそ２０，０００個中に１個から４０，０００個中に１個までという平均値（mean）を表す。例えば、腸骨稜骨髄は、長骨骨髄に見られる前駆細胞の濃度よりも高い濃度を有する傾向がある。

間葉系幹細胞またはヒト骨髄間質幹細胞（human bone marrow stromal stem cells）は、軟骨組織、骨、筋肉、腱、靭帯および脂肪を生成する能力を有する多能性の前駆細胞として定義される。こうした原始前駆細胞は、出生後に存在し、幹細胞特性、つまり、低い発生率（low incidence）と再生の大きな可能性を呈する。発生上の可塑性と組み合わさったこれらの性質は、損傷を受けた組織の治療または修復のための、間葉系幹細胞の潜在的な用途に対する関心をもたらしてきた。本来、間葉系幹細胞は、培養され、その数を増やして外傷部位に植え替えられることができ、または成形された生体模倣足場の中に／上に供給した後（after seeding）、細胞の豊富な組織構造を生成することができる。

このように、骨格の修復のための代替アプローチとして、骨指向性成長因子の賢明な選択と共に、再生を支持し、かつ導くための、伝導性または誘導性のある足場と組み合わせた、骨形成細胞の選択、増殖および調整がある。

ヒト骨髄の骨形成細胞は、ＳＴＲＯ−１のような選択マーカー（selective markers）を用いて、ＣＤ３４＋区画（fraction）から、単離され、かつ豊富に増やされる（enriched）ことができ、また、こうした細胞は、容易に増殖される（expanded）ことができ、骨髄の再生（repopulation）の可能性を示している。現在の研究は、間葉系幹細胞の単離と増殖（expansion）、および、さまざまな組織工学での適用（tissue engineering applications）における間葉系幹細胞の使用のためのプロトコルの開発に集中している。

腸骨稜は、骨移植片の最適な供給源であるが、他の部位での骨移植片の採取もまた可能である。例えば、大腿骨や脛骨といった、骨格における大きな長骨などは、骨移植片の供給源として使用され得る。

任意の生物学的な骨移植片の有効性は、その固有の特性および細胞組成物、特に、新しい骨を成長させることのできる幹細胞の細胞亜集団（subset）によって決まる。骨髄は、骨形成細胞（新しい骨の作成を助けるタイプの細胞）の存在により、固有の骨形成（骨成長）の可能性を有していることが、長い間認識されてきた。適切なマトリクス（matrix）に送られると、これらの細胞は、移植された、または植え込まれた部位における骨形成に実質的に貢献することが示されてきた。

自生の海綿骨質の使用は、長い間、欠陥部の骨折治療に対する確立された方法となっている。代替として、合成物の選択肢が開発されている。合成物の選択肢には、いくつかの精製された天然コラーゲン誘導体、セラミック、およびポリマー材料が含まれる。これら材料が好結果をもたらすのは、化学的性質および構造に起因し得るのだが、それは、これら材料が全て、本来の骨の組成および構造のいくつかの基礎的な性状によく似ているためである。足場に成形されるコラーゲン由来の材料は、構造上の支持、および多くの、骨の主要なタンパク質化合物を提供する。リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、およびリン酸三カルシウムを基とする骨移植片は、骨形成細胞の相互作用、増殖および血管の流れを促す、生体模倣マトリクス、および、相互連結した孔を提供する。一方で、こうした合成材料は、自家移植片の適切な代替物であることが、構造的および化学的に、立証されている。

したがって、骨移植片材料の骨伝導性（osteoconductivity）を高めるいくつかの方法が開発された。これらのプロセスはすべて、なんらかの形で、腸骨稜骨髄採取物を骨移植片材料と混合することを含み、ただし、骨髄は、骨の発育のための、生体に作用する因子および骨形成細胞の双方を含有するものである。この技術は、骨髄細胞の懸濁液（suspension）を組織培養皿上に播くこと、前駆細胞の個体数増加を達成するため、１日以上の間、選択培地中で細胞を培養すること、および、その後、増加された前駆細胞集団を含有している細胞懸濁液を提供するために、組織培養皿から細胞を引き離すことを含む。こうした方法が好結果をもたらすのは、特に、骨形成細胞が、骨移植片のリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトのマトリクスに選択的に付着するためである。これらの技術は、ジョージ Ｆ． ムシュラー（George F. Muschler）への米国特許第６，７２３，１３１号Ｂ１、同第６，０４９，０２６号、および同第５，８２４，０８４号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１９１８９７号に、より完全に記載されている。これらの特許および特許出願公開は、参照によってその全てが本明細書に含まれるものとする。

合成インプラント物は、この前駆細胞を増やされた（enriched）懸濁液に、合成セラミック担体（carriers）を浸すことによって作られる。残念ながら、合成インプラント物を準備するこの方法は、非常に時間がかかる。さらに、オリジナルの前駆細胞の培養細胞が、被移植者から採取される骨髄吸引物から得られる場合、被移植者は、複数の侵襲的な処置（invasive procedures）を受けなければならない。処置の１つは、被移植者の骨髄を取り除く処置であり、もう１つは、同時に、または後日、合成移植片を植え込む処置である。結果的に、被移植者は、一度より多く、麻酔にさらされるかもしれない。

合成骨移植片マトリクスを製造するために、培養方法の利点を有しつつ、時間がそれほどかからずに、かつ、複数の侵襲的処置を必要としないような、別の技術もまた開発されてきた。この技術では、特定量のマトリクス材料を過剰な量の骨髄吸引物に接触させることによって、増やされた前駆細胞集団を有する合成マトリクスが製造される（ジョージ Ｆ． ムシュラー（George F. Muschler）への米国特許第６，７２３，１３１号Ｂ１、同第６，０４９，０２６号、および同第５，８２４，０８４号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１９１８９７号を参照）。この技術では、前駆細胞を含有する骨髄吸引物が、前駆細胞に選択的に結合する表面を有する多孔性のマトリクス材料を通され、これにより、マトリクスの中に前駆細胞を維持し、過剰な他の細胞（血液細胞および他の有核の骨髄由来細胞など）を通過させる。この、前駆細胞の増やされた移植片マトリクスが患者に植え込まれる。

骨移植片の開発と並行して、優れた（superior）整形外科用インプラント物の固定、内部成長、およびその後の長期的成功のための、多孔性の金属／金属性構造物の使用に関する重要な研究および検証（validation）が行われてきた。表面の金属性の多孔性被覆における高い係数の摩擦特性は、初期のインプラント物の固定を強化し、また、骨の内部成長に望ましい孔サイズを提供することが、現在では広く認められている。また、骨インプラント物の界面（interface）に向かった多孔性の勾配（gradient）、つまり増加された多孔性が全体にあるような多くの金属性構造物が存在し、その界面がインプラント物において、構造物内への骨の内部成長の量と密度を最適化することが、知られている。しかしながら、骨移植片材料が骨伝導性（osteo-conductivity）を達成できる一方で、金属性の構造物は、生体適合性があるよう、本質的に限定される。

特定の多孔性被覆剤が、デピュイ・オーソピーディックス社（DePuy Orthpaedics, Inc.）からPOROCOAT（登録商標）被覆剤として販売されている。この被覆剤は、ロバート Ｍ． ピラー（Robert M. Pilliar）への米国特許第３，８５５，６３８号に、より完全に記載されている。この特許は、参照によりその全てが本明細書に含まれるものとする。

POROCOAT（登録商標）多孔性被覆剤は、金属材料の複数の小さな個別の粒子が互いに接点で接合して、結合した隙間に生じる複数の孔を、被覆剤の中に画定する粒子からなる。POROCOAT（登録商標）多孔性被覆剤は、互いに接合して、多孔性構造をもたらしている、金属材料の小さな個別の粒子の合成物であり、引き続き十分な機械的安定性を有している。粒子は、基質（substrate）が形成される金属材料と同じ金属材料からなる。このことは、もしそうでなければ、体液との細胞作用によって、基質−被覆界面（substrate-coating interface）における腐食が発生する可能性のある、重要な事柄である。

基質および被覆剤が形成される金属材料は、患者の体液によって腐食しない、または、劣化しないものである。適切な材料の例として、オーステナイト系ステンレス鋼、チタン、チタン合金、およびコバルト合金が含まれる。コバルト合金VITALLIUM（商標）は、特に有効であることが分かっている。

基質の表面における多孔性被覆の奥行、および基質の奥行に対する被覆の奥行の比率は、基本的な制限の範囲において幅広く変化してもよい。厚さの下限は約１００マイクロメートル（ミクロン）で、これは、孔において良好な機械的固着を伴って骨組織の内部成長を持続するのに必要な表面被覆の厚さであり、一般に、粒子の単層の約２層から３層分に相当する。一方、厚さの上限は、約１，０００マイクロメートル（ミクロン）で、上記した強度を要件として求められる。典型的には、約６．３５ｍｍ（１／４インチ）周囲の基質（substrate）に対し、約５００マイクロメートルの奥行が用いられ、＋３２５から−１００メッシュの粒子被覆が使用される。

材料は、上記のように、多孔性被覆剤を備えた固体金属であってもよいが、代わりに、完全に多孔性材料（fully porous materials）であってもよい。そのような完全に多孔性の材料には、ジンマーテクノロジー社（Zimmer Technology, Inc.）（46580インディアナ州ワルソーイーストメインストリート345）のTRABECULAR METAL（登録商標）、およびその他のチタン構造物が含まれる。その他の完全に多孔性の材料には、平衡的に（isostatically）成型された発泡金属(foam metal)または同様の生体適合性のある金属性の荷重耐久性インプラント部品が含まれる。

金属は、骨伝導性ではないが、ハイドロキシアパタイト（HA）被覆剤、およびリン酸カルシウム（Ca₂PO₄）被覆剤を加えることなどによる表面改変により、生体適合性、および、強化された固定のための骨移植片を増加させることが試みられてきた。

ムシュラーへの米国特許第５，８２４，０８４号に開示されている、合成骨移植片を準備するための先行技術の方法が、図１に示されている。全体的に１０Ａで示される装置は、多孔性の生体適合性のある植え込み可能な基質（substrate）１２Ａ、基質１２Ａを収容するための容器１４Ａ、骨髄吸引物懸濁液を収容するための貯蔵器１６Ａ、第１流体流量調節器１８Ａ、第２流体流量調節器２０Ａ、および流出物回収器２２Ａを含む。合成骨移植片の準備の前に、装置の部品は全て殺菌される。フタ２３Ａが取り除かれた後、骨髄吸引物懸濁液が貯蔵器１６Ａに導入される。次に、流体流量調節器１８Ａが開放され、骨髄吸引物懸濁液が貯蔵器１６Ａから流出し、容器１４Ａの取り外し可能なフタ２４Ａ内の開口３０Ａに流れ、基質１２Ａ上の上に達する。

懸濁液が基質１２Ａに入ると、容器１４Ａの先端部３４Ａに取り付けられている流体流量調節器２０Ａが開放され、骨髄吸引物懸濁液の流出物が多孔性部材３２Ａを通り、容器１４の開口３６Ａを通って、流出物回収器２２Ａの中へと流れる。

次に、貯蔵器１６Ａおよび取り外し可能なフタ２４Ａが、容器１４からはずされ、次いで、改良された合成骨髄移植片が容器１４Ａから取り外される。

ムシュラーへの米国特許第６，７２３，１３１号に開示されている、合成骨移植片を準備するための別の先行技術の方法が、図２に示されている。合成の生体適合性のある植え込み可能なマトリクス（matrix）１０Ｂが、マトリクス容器の中に配され、この容器は最も好ましくは円柱１２Ｂである。（マトリクス１０Ｂは、材料およびその構造に基づいて、きつく、またはゆるく、詰め込まれてもよい。）円柱１２Ｂは、特定の移植片のために必要な量のマトリクスを収容するのに適切な、複数の内部容積（volume）を有するように提供され得る。本明細書で用いられる場合、マトリクスの体積（またはマトリクス体積）とは、特定のマトリクスの外部寸法と同じ外部寸法を有する無孔性の固体の排除体積（excluded volume）を示す。さまざまなマトリクス体積を収容するように、例えば、５、１０、１５、２０、２５または３０ｃｃの内部容積、または、いくつかの他の内部容積を有する円柱が設けられ得る。好ましくは、円柱１２Ｂは、０．５〜３．０ｃｍの内径を有し、より好ましくは１〜２ｃｍ、より好ましくは１〜１．５ｃｍの内径を有する。好ましくは、円柱１２Ｂは、内径の少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２倍、最も好ましくは少なくとも３倍の長さを有する。端部キャップ１４Ｂは、ねじ筋付きの結合部、スナップ結合部、または任意の他の既知の結合手段によって、円柱１２Ｂに取り外し可能な形で取り付けられる。

選択的に、端部キャップ１４Ｂは、吸引物２０Ｂがキャップ１４Ｂを通るのを効果的に可能にし、同時にマトリクス１０Ｂの粒子を保持するためのスクリーンまたは薄膜を備え得る。好ましくは、そのような薄膜は、少なくとも２０マイクロメートル、好ましくは少なくとも３０マイクロメートル、好ましくは少なくとも４０マイクロメートルの直径の開口を有する。

骨髄吸引物２０Ｂ（好ましくは抗凝血物質を含有している）は、既知の手段によって、好ましくは被移植者から採取される。吸引物２０Ｂは、次に第１充填注射器２８Ｂに充填される。最初に、吸引物２０Ｂは、前駆細胞と他の有核細胞を、１対２０，０００から１対４０，０００の間の比率で含有している。

また吸引物は、血小板、赤血球、および血清（serum）（血清内に溶けることができる、または懸濁させられる分子を含む）も含有する。充填注射器２８Ｂは、端部キャップ結合部３１Ｂに噛み合うよう構成された注射器結合部３０Ｂを備えており、充填注射器２８Ｂと円柱１２Ｂのそれぞれの内部容積の間に流体連通をもたらす。第２充填注射器２９Ｂは、同様に、端部キャップ結合部３１Ｂと噛み合うよう構成された注射器結合部３０Ｂを備えている。図２に示されるように、第１充填注射器２８Ｂおよび第２充填注射器２９Ｂは、次に、円柱１２Ｂの両端部で、上記結合部によって端部キャップ１４Ｂに取り付けられ、第１充填注射器２８Ｂ、円柱１２Ｂ、および第２充填注射器２９Ｂの内部容積の間に流体連通をもたらす。

次に、第１充填注射器２８Ｂが押され、吸引物２０Ｂを円柱１２Ｂの中に送り込み、吸引物２０Ｂは、円柱１２Ｂの反対側の端部で第２充填注射器２９Ｂに回収される前に、マトリクス１０Ｂを通って流れ、またはマトリクス１０Ｂに接触する。骨髄吸引物とマトリクスとを接触させて、増やされた（enriched）マトリクスをもたらすことは、吸引物をマトリクスに通して流すか、吸引物中でマトリクスをインキュベーションするか、または当該技術の既知の他の手段によって、実施され得る。あるいは、吸引物２０Ｂは、任意の既知の手段によってマトリクス１０Ｂと接触させられ、増やされたマトリクスをもたらす。前駆細胞は、有利にかつ選択的にマトリクス１０Ｂの表面に付着し、したがって、マトリクス内に保持され、一方、血液細胞および他の骨髄由来の有核細胞などの、過剰な他の細胞は、比較的自由にマトリクスを通って流れ、第２充填注射器２９Ｂで回収される。

本発明は、先行技術における問題の少なくともいくつかを解消するためのものである。

〔発明の概要〕
合成骨髄移植片材料が、多孔性の金属性の生体適合性のある植え込み可能なマトリクスを含んで、凝固材料（clot material）を伴って、または凝固材料を伴わずに、提供される。合成骨髄移植片材料は、増やされた前駆細胞集団（an enriched population of progenitor cells）を有する。合成骨髄移植片材料を準備する方法もまた、提供される。この方法には、骨成長材料を提供するステップ、金属性の多孔性の生体適合性のある植え込み可能なマトリクスを提供するステップ、骨髄吸引物とマトリクスとを接触させて、増やされたマトリクスを提供するステップ、および、増やされたマトリクスを機械的に混合して、合成骨髄移植片材料の全体に、一様に分布した前駆細胞を有する合成骨髄移植片材料を生成するステップを含む。

したがって、好結果の骨移植片材料を多孔性の整形外科用装置に統合することが賢明であり、そこでは、インプラント物の長期的な成功は、骨−インプラント物界面の強度に直接的に依存する。骨の界面に隣接する整形外科用装置の本体構造（bulk structure）部分または表面被覆のいずれかであり得る多孔性の金属性の足場での使用が意図された内部成長補給物を有することが望ましい。また、この内部成長補給物を多孔性構造物へ塗布するための器具および方法を有することもまた重要である。骨形成細胞のために、競争的な保持力および選択性を備えた内部成長補給物を準備すること、および、その後に、この生物学的な有効性を損なうことなく、多孔性の金属性の足場に塗布すること含む方法は、特に、求められている。

本発明は、新規な合成整形外科用構造物を準備する新たな方法を提供するものである。この新規な構造物は、金属性の多孔性構造物を含み、内部成長補給物とともに供給（seeded）される。金属性の多孔性構造物は、POROCOAT（登録商標）やHA（ハイドロキシアパタイト）のような多孔性被覆剤で被覆された中実の金属材料であってもよい。内部成長補給物という用語は、骨の成長を促進するために作用し得る任意の材料を示す。内部成長補給物は、有機的な合成物および無機的な合成物の双方を含んでもよい。例えば、内部成長補給物は、骨髄吸引物の形態をとっていてもよい。あるいは、内部成長補給物は、骨髄吸引物と細粒化された（granulized）リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはコラーゲン由来の骨移植片とを、既知の抗感染薬、抗菌薬、または成長因子物質を選択的に含有させて、組み合わせた形態をとっていてもよい。合成整形外科用構造物は、骨髄吸引物を多孔性骨移植片材料に通すことによって準備され、金属の開口多孔性構造の中へ、増やされた骨形成細胞供給量を有するような生体活性のある粘着性の合成物を作成する。

この処置は、患者または被移植者にとっての時間、ストレス、痛み、不快感および費用を削減するため、手術中に実施され得る。また、手術中の処置は、被移植者からの吸引、新規の合成材料の準備、および生理学的環境への植え込みの間の時間を短縮するために、骨髄吸引物内で増加された生存可能な（viable）細胞集団を支持する。こうした方法によって準備される、改善された合成整形外科用インプラント物は、非常に多くの骨形成細胞、生物学的刺激剤、骨伝導性マトリクスを有し、同時に、骨の修復および置換に必要なインプラント物本体の金属性の構造（an implant's bulk metallic composition）によって与えられる機械的特性を維持する。

本発明の新規の特徴には、多孔性金属性足場への内部成長補給物の塗布が含まれる。このプロセスは、植え込み部位において、健全かつ長期的な、機械的に安定した、骨との界面を形成するための、多孔性金属性構造物の能力に大いに貢献する。本発明の説明には、膝関節、股関節、肩関節、足首関節、および、その他の関節へのインプラント物などの整形外科用インプラント物に、これらの方法を適用するために特に設計された（例えば、部分的にまたは完全に多孔性の性質をした寛骨臼カップ（acetabular cups）を含む）器具およびインプラント物が含まれる。インプラント物は、全関節置換物（total joint replacement）、または部分的関節置換物の形態をとってもよく、また、例えば、整形手術で用いられる、ウェッジおよびオーギュメント（augments）に適用されてもよい。しかしながら、この技術は、いかなる特定の整形外科用装置にも限定されないことに注意すべきである。本発明とともに使用され得るプロセスおよび装置が、ムシュラーらへの米国特許第６，７２３，１３１号に示されている。この特許は、参照によりその全てが本発明に含まれるものとする。

本発明は、骨の中に、骨の代わりに、または骨に隣接して、植え込むことが意図された多孔性金属性構造物を準備する方法を提供する。方法には、多孔性構造物内に供給するための内部成長補給物の準備が含まれる。本発明はまた、長期的な成功をもたらす優れた固定を提供する新規の合成整形外科用インプラント物のために、内部成長補給物を三次元の金属性足場に塗布するプロセスにも関する。内部成長補給物という用語は、骨の成長を促進するよう作用し得る任意の材料を示す。内部成長補給物は、有機的な合成物および無機的な合成物の双方を含んでよい。例えば、内部成長補給物は、骨髄吸引物の形態をとってもよい。あるいは、内部成長補給物は、骨髄吸引物と、細粒化されたリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはコラーゲン由来の骨移植片との組み合わせの形態をとってもよい。本発明はまた、この内部成長補給物を、整形外科用インプラント物の多孔性金属性足場に供給するために必要な器具にも関する。本発明は、あらゆるインプラント物にうまく適しており、特に、固定が問題となるようなインプラント物によく適している。そのようなインプラント物には、弱い骨構造をした患者に配されるインプラント物、および、手術で取り除かれるインプラント物と置き換えるために患者に配される整形手術用のインプラント物として知られるインプラント物が含まれる。そのようなインプラント物には、全関節形成術、骨盤および股関節の広範にわたる外傷、ならびに整形手術のための、部分的にまたは完全に多孔性の寛骨臼カップ（acetabular cups）が含まれる。

本発明の一実施形態によれば、接合関節（articulating joint）を形成するために、骨に固定される補綴インプラント物が提供される。インプラント物は、補綴インプラント物を形成するための部品に多孔性の表面を準備するステップ、インプラント物の多孔性表面に密接に一致し、入口および反対側の出口を有する固定具（fixture）に、多孔性表面を含む補綴インプラント物を配するステップ、および、生物学的合成物の一部で被覆された多孔性表面を有する補綴インプラント物を形成するために、幹細胞を含んだ生物学的合成物を、入口から、インプラント物の多孔性表面を通して、出口まで導くステップを含むプロセスによって、準備される。

本発明の別の実施形態によると、関節形成術を実施するためのキットが提供される。キットは、骨にしっかりと固定されるよう構成された表面を備えた第１部分を有する部品を含む。第１部分の表面の少なくとも一部は、多孔性構造部を有する。キットはまた、前記第１部分の表面の多孔性構造部に、少なくとも部分的に散布されるよう構成された、幹細胞を含んだ生物学的合成物を含む。キットはまた、生物学的合成物を収容するための容器、および、部品を囲うための固定具を含む。固定具は、多孔性構造部を有する前記部品の第１部分の表面の一部に密接に一致する表面を含む。固定具は、入口および反対側の出口を有する。キットはまた、生物学的合成物を、容器から、固定具の入口に入り、固定具の出口から出るように進めるための装置を含む。

本発明のさらに別の実施形態によると、生物学的合成物を骨の表面に植え込まれる補綴インプラント物の多孔性表面に塗布する際に用いるための器具が提供される。器具は、生物学的合成物を収容するための容器、および、部品を囲うための固定具を含む。固定具は、多孔性構造部を有する部品の第１部分の表面部分に密接に一致する表面を含む。固定具は、入口および反対側の出口を有する。器具はまた、生物学的合成物を、容器から、固定具の入口に入り、固定具の出口から出るように進めるための装置を含む。

本発明のさらなる実施形態によれば、関節形成術を提供するための方法が提供される。方法は、多孔性表面を有する補綴部品を提供するステップ、および、部品を囲うための固定具を提供するステップを含む。固定具は、多孔性表面を有する部品の第１部分の表面部分に密接に一致するための表面を含む。固定具は、入口および出口を有する。方法はまた、幹細胞を含んだ生物学的合成物を提供するステップ、および、固定具の入口に、少なくとも一部の生物学的合成物を注入するステップを含む。方法はまた、生物学的合成物を、部品の多孔性表面を通って、固定具の出口に向かうよう進めるステップ、および、固定具の出口から少なくとも一部の生物学的合成物を排出するステップも含む。方法はまた、骨の一部を切除するステップ、および、多孔性表面の少なくとも一部を骨に接触させて、骨に補綴部品を植え込む方法を含む。

本発明の別の実施形態によると、接合関節を形成するために骨に固定させるための補綴インプラント物が提供される。インプラント物は、補綴インプラント物を形成するための多孔性表面を備えた部品を準備するステップ、および、容器の空洞に、多孔性表面を含む補綴インプラント物を配するステップを含むプロセスによって準備される。プロセスはまた、幹細胞を含んだ生物学的合成物を、容器の空洞に導くステップ、および、インプラント物の多孔性表面を生物学的合生物に浸すステップを含む。プロセスはまた、インプラント物が生物学的合成物に浸された状態で容器を密封するステップ、および、容器の空洞が周囲の圧力よりも高い圧力を受けるようにし、生物学的合成物を補綴インプラント物の多孔性表面内に押し付けるステップを含む。

本発明の技術的利点は、生物学的合成物の提供、および、補綴物の植え込みの双方を行うために、手術を一回のみ必要とすることをさらに含む。例えば、本発明の別の側面によれば、関節形成術を実施するための方法は、多孔性表面を有する補綴部品を提供するステップ、および、幹細胞を含んだ生物学的合成物を取り除くために患者の腸骨稜に針を刺すステップを含む。方法は、補綴部品の多孔性表面に、生物学的合成物の少なくとも一部を注入するステップをさらに含む。方法は、骨の一部を切除するステップ、および、補綴部品を、多孔性表面の少なくとも一部を骨に接触させて、患者の骨に植え込むステップをさらに含む。このように、本発明は、生物学的合成物を入手し、生物学的合成物を供えた補綴物を患者に植え込むための単一の外科処置を提供する。

本発明の技術的利点は、整形外科手術の際の感染を削減する能力をさらに含む。例えば、本発明のさらに別の側面によると、接合関節を形成するために骨に固定させるための補綴インプラント物が提供される。インプラント物は、多孔性構造部を備えた表面を含む第１部分を有する第１部品を含む。インプラント物は、生物学的合成物中に、抗感染薬および／または抗菌薬を含んだ生物学的要素をさらに含む。生物学的合成物は、多孔性構造部中に位置付けられ、インプラント物は、多孔性構造部を骨に接触させて位置付けられるよう植え込まれる。このように、本発明は、整形外科用インプラント手術に感染の削減をもたらす。

本発明の技術的利点は、関節形成術後の患者の骨へのインプラント物の固定を高める能力をさらに含む。例えば、本発明のさらに別の側面によれば、接合関節を形成するために骨に固定するための補綴インプラント物が提供される。インプラント物は、多孔性構造部を備えた表面を含む第１部分を有する第１部品を含む。インプラント物は、生物学的合成物中に、成長因子を含んだ生物学的要素をさらに含む。成長因子は、ピロリン酸塩、スタチン、プロトンポンプ阻害薬、副甲状腺ホルモン、およびビタミンＫを含んでもよい。生物学的合成物は、多孔性構造部中に位置付けられ、インプラント物は、多孔性構造部を骨に接触させて位置付けられるよう植え込まれる。

補綴インプラント物は、前記第１部品の第１部分の表面の多孔性構造部に少なくとも部分的に散布された幹細胞を含んだ生物学的合成物をさらに含む。このように、本発明は、多孔性構造部の骨への固定を高めるための生物学的合成物を提供することによって、高められた骨固定をもたらす。

本発明の技術的利点は、標準的な多孔性インプラント物を使用する能力をさらに含む。例えば、本発明の別の側面によると、接合関節を形成するように骨に固定させるための補綴インプラント物が提供される。補綴インプラント物は、例えば、標準的な股関節部品、膝関節部品、または他の関節部品の形態をとっていてもよい。部品の少なくとも１つは、多孔性構造部を有する部分を含む。幹細胞を含んだ生物学的合成物が、骨に接触するよう位置付けられる多孔性構造部を備えたインプラント物の表面の多孔性構造部に、少なくとも部分的に散布される。このように、本発明は、標準的な多孔性インプラント物を使用する能力を提供する。

本発明の技術的利点は、完全に多孔性の（fully porous）インプラント物を使用する能力をさらに含む。例えば、本発明の別の側面によると、関節形成術において使用するための足場を形成するように骨に固定するための、完全に多孔性の補綴インプラント物が提供される。インプラント物は、例えば、完全に微小多孔性チタン（micro porous titanium）、つまり、ジンマーテクノロジー社（Zimmer Technology, Inc.）（46580インディアナ州ワルソーイーストメインストリート345）のTRABECULAR METAL（登録商標）であってもよい。補綴インプラント物は、例えば、股関節形成術、膝関節形成術、または他の関節形成術のための足場の形態をとっていてもよい。インプラント物は、全関節置換物または部分的関節置換物の形態をとっていてもよく、また、例えば、整形手術で使用されるウェッジおよびオーギュメント（augments）に適用してもよい。部品の少なくとも１つは、多孔性構造部を有する部分を含む。幹細胞を含んだ生物学的合成物が、骨に接するよう位置付けられる多孔性構造部を備えたインプラント物の表面の多孔性構造部に、少なくとも部分的に散布される。このように、本発明は、完全に多孔性のインプラント物を使用する能力を提供する。

本発明の技術的利点は、化学処理を施して多孔性インプラント物への生物学的合成物の付着を高める能力をさらに含む。例えば、本発明の別の側面によると、関節形成術において使用するための骨に固定するための多孔性補綴インプラント物に加えられる化学処理が提供される。処理は、例えば、インプラント物の酸化物層にシリコンを加えることであってもよい。このプロセスは、sialinizationとして知られている。補綴インプラント物は、例えば、股関節形成術、膝関節形成術または他の関節形成術のためのものであってもよい。部品の少なくとも１つは、多孔性構造部を有する部分を含む。幹細胞を含んだ生物学的合成物が、骨に接するよう位置付けられる多孔性構造部を備えたインプラント物の表面の多孔性構造部に、少なくとも部分的に散布される。このように、本発明は、生物学的合成物の多孔性インプラント物への付着を高める能力を提供する。

本発明の技術的利点は、生物学的合成物を備える多孔性インプラント物への生物学的合成物の付着を高める能力をさらに含む。例えば、本発明の別の側面によると、関節形成術において使用するための骨に固定するための多孔性補綴インプラント物に加えられる被覆が提供される。被覆は、生物学的合成物の多孔性インプラント物への付着を高めるよう作用する。補綴インプラント物は、股関節形成術、膝関節形成術または他の関節形成術のためのものであってもよい。部品の少なくとも１つは、多孔性構造部を有する部分を含む。幹細胞を含んだ生物学的合成物が、骨に接するよう位置付けられる多孔性構造部を備えたインプラント物の表面の多孔性構造部に、少なくとも部分的に散布される。このように、本発明は、生物学的合成物の多孔性インプラント物への付着を高める能力を提供する。

本発明の技術的利点は、生物学的要素を整形外科用インプラント物の表面に迅速に塗布する能力をさらに含む。例えば、本発明の別の側面によると、補綴インプラント物を受ける部分を含んだ固定具が提供される。固定具は、生物学的合成物を受けるための部分をさらに含む。固定具は、作動された場合、インプラント物に生物学的合成物を塗布するため、多孔性構造部に行き渡るよう生物学的合成物を進ませるアームまたはレベルを含んでもよい。このように、本発明は、整形外科用インプラント物の多孔性構造部に迅速に塗布される生物学的要素を提供する。

本発明の技術的利点は、生物学的合成物内に高濃度の幹細胞を提供する能力をさらに含む。例えば、本発明の別の側面によると、関節形成術を提供するための方法は、多孔性構造部を有する整形外科用部品を提供するステップ、および、幹細胞を含んだ生物学的要素を提供するステップを含む。生物学的合成物は、ジョージ Ｆ． ムシュラー（George F． Muschler）への米国特許第６，７２３，１３１号Ｂ１、同第６，０４９，０２６号、および同第５，８２４，０８４号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１９１８９７号において提供されるような技術を用いて、幹細胞の濃度を高めるために加工される。そこでは、前駆細胞を含有する骨髄吸引物（bone marrow aspirate）が、前駆細胞に選択的に結合する表面を有する多孔性のマトリクス材料を通され、これにより、マトリクスの中に前駆細胞が維持され、過剰な他の細胞（血液細胞および他の有核の骨髄由来細胞など）を通過させる。このように、本発明は、生物学的合成物内に高濃度の幹細胞を提供する。

本発明の技術的利点は、一様な濃度の幹細胞を提供する能力をさらに含む。例えば、本発明の一側面によると、整形外科用インプラント物は、多孔性構造部を含んで提供される。幹細胞を含んだ生物学的合成物は、患者から抽出され、一様な濃度の幹細胞を提供するために、装置によって加工される。このように、本発明は、一様な濃度の幹細胞を備えた生物学的要素を有する整形外科用インプラント物を提供する。

本発明のその他の技術的利点は、以下の図、説明および請求項から、当業者には容易に明らかとなるであろう。

本発明およびその利点をさらに完全に理解するために、ここで、添付の図と合わせて以下の説明を参照されたい。

〔発明の詳細な説明〕
本発明の実施形態およびその利点は、以下の説明および図表を参照することによって最もよく理解され、当該説明および図表において、同じ数字は、図表の同じ対応する部分に対して用いられる。

本発明について、ここで図３および図４によると、骨２に固定するための補綴インプラント物システム１０が提供される。補綴インプラント物１０は、接合関節１２を形成するために利用される。補綴インプラント物１０は、第１部品１４を含み、この部品１４は、骨２にしっかりと固定されるよう構成された表面１８を備えた第１部分１６を有する。第１部品１４の第１部分１６の表面１８の少なくとも一部は、多孔性構造部を有する。第１部品１４は、第２部分２０をさらに含む。第２部分２０は、関節接合表面を直接的に提供してもよく、または、図３に示されるように、第２部分２０は、第２部分２０に適合して関節接合表面を提供する挿入部またはカップ（insert or cup）を受けるための表面２２を含んでいてもよい。補綴インプラント物１０は、幹細胞２６を有する生物学的要素（biological component）２４をさらに含み、この要素２４は、第１部品１４の第１部分１６の表面１８における多孔性構造部１９に、少なくとも部分的に散布される。多孔性構造部１９は、インプラント物１０に塗布された被覆であってもよく、または、インプラント物１０は、完全に多孔性であってもよい。例えば、インプラント物は、平衡に（isostatically）成型された発泡金属で作られてもよく、または同様の生体適合性のある金属性の荷重耐久性（load-bearing）インプラント部品から作られてもよい。多孔性構造部は、例えば、POROCOAT（登録商標）被覆、またはハイドロキシアパタイト（HA）被覆であってもよい。生物学的要素２４は、部品１４に密接に一致する装置によって、多孔性構造部１９に散布される。あるいは、インプラント物は、骨に付着する完全に多孔性のインプラント物であってもよく、インプラントの足場（scaffold）のために使用されてもよい。

第１部品１４の第１部分１６の表面１８における多孔性構造部１９内に配される生物学的要素２４の幹細胞２６は、任意の幹細胞であってもよい。例えば、幹細胞２６は、間葉系幹細胞（mesenchymal stem cells）を含んでもよい。間葉系幹細胞は、複数の細胞表現型に分化（differentiate）する能力を有する。自然治癒段階の中で、間葉系幹細胞は、位置環境からの情報（clues）に影響を受ける。間葉系幹細胞は、骨芽細胞または骨成長細胞の形成へと導く、自然発生する一連の成長因子によって活性化され、成熟が調整される。

第１部品１４の多孔性構造部１９に散布される幹細胞２６は、骨髄結合組織前駆細胞（bone marrow connective tissue progenitor cells）を含んでもよい。骨髄は、２つの一次細胞型を含む。これらの２つの型は、造血系細胞（hematopoietic lineage cells）および間葉系細胞（mesenchymal lineage cells）である。

骨髄は、主に造血系の細胞から成る。これら造血系の細胞は、骨形成の役割を担うが、直接的に原因となっているわけではない。一般に、これら細胞の表面受容体は、互いに容易に結合し、細胞外マトリクスには結合しにくい。間葉系細胞は、骨髄の中で細胞の小さな断片（fraction）を作り出す。それらには、骨形成細胞が含まれ、この骨形成細胞が直接的に骨の形成の原因となる。骨形成細胞は、マトリクス特異的受容体（matrix specific receptors）を含み、最適に機能するために細胞外マトリクスへの付着を必要とする。

第１部品１４の多孔性構造部１９に散布される幹細胞２６は、結合組織前駆細胞を含んでいてもよい。補綴インプラント物１０は、図５および図６に示されるように、第２部品２８をさらに含んでもよい。第２部品２８は、骨２にしっかり固定させるよう構成された表面３２を有する第１部分３０、および、第１部品１４の第２部分２０の関節接合表面２２と協働する関節接合表面３６を提供するよう構成された第２部分３４を含んでもよい。

再び図６を参照すると、インプラント物１０が、股関節２の寛骨臼４に位置した状態で示されている。第１部品１４は、多孔性構造部１９を有する表面１８を含む。多孔性構造部１９は、寛骨臼４を形成する骨２と接触している。生物学的合成物２４が、第１部品１４の表面１８における多孔性構造部１９に散布され、股関節６の寛骨臼４中に固定されたインプラント物１０を提供するために、多孔性構造部１９への骨の内部成長を促進する。

インプラント物１０は、図５〜図７に示されるように、整形外科用股関節インプラント物の形態をとってもよい。股関節インプラント物１０は、図５に示されるように、ヘッド３４が取り付けられる遠位ステム３０の形態をした第１部分３０を含む。ヘッド３４は、股関節カップの形態をした第１部品１４と直接的に協働してもよい。インプラント物１０は、図５に示されるように、股関節カップ１４と、第２部品つまり股関節ステム２８のヘッド３４との間に位置付けられる、ライナー（liner）４０をさらに含んでもよい。

ライナー４０は、任意の適切な耐久性材料で作られてもよく、例えば、超高分子量ポリエチレンといったポリマーなどから作られてもよい。あるいは、ライナー４０は、人体構造への適合性のある金属で作られてもよい。股関節カップ１４の表面１８は、生物学的要素２４が散布され得る多孔性構造部１９を含んでもよいことが理解されるべきである。また、股関節ステム２８の遠位ステム３０の表面３２は、同様に多孔性構造部３８の形態で多孔性構造部を含んでもよいことが、理解されるべきである。多孔性構造部３８は、幹細胞４４を含んだ生物学的合成物４２を配されてもよい。幹細胞４４および生物学的合成物４２は、インプラント物１０に安全な股関節ステム２８を提供するため、遠位ステム３０の表面３２における多孔性構造部３８への骨の内部成長を促進する。

ここで図６を参照すると、股関節ステム２８がより詳細に示されている。股関節ステム２８は、ヘッド３４が固定される遠位ステム３０を含む。股関節ステム２８の遠位ステム３０は、大腿骨８の髄質の管４８に形成された空洞４６に位置付けられる。

ここで、図７を参照すると、本発明の別の実施形態がインプラント物１１０として示されている。インプラント物１１０は、図３のインプラント物１０と非常に類似しているが、同様のシェルおよびヘッドに、別のインプラント耐久性材料を提供するためのシステムを含んでいる。インプラント物１１０は、整形外科用関節１１２で用いられてもよく、また、図７に示されるように、股関節カップまたは股関節シェルの形態をした第１部品１１４を含んでもよい。カップ１１４は、生物学的合成物１２４を受けるための多孔性構造部１１９を有する第１表面１１８を含む第１部分１１６を含む。カップ１１４は、第２部分１２０をさらに含み、この第２部分１２０は、関節接合表面であってよく、または、図７に示されるように、例えばポリマーライナー１４０、あるいは代替的にセラミックライナーもしくは金属ライナー１４０Ａなどの形態のライナーまたは支持面（bearing）を受けてもよい。セラミックライナー１４０は、カップ１１４とともに、インプラント物１１０Ａを形成し、接合関節（articulating joint）１１２Ａの部分となってもよい。

一方、図３〜図７に示されるように、本発明のインプラント物は、全股関節置換整形外科用関節の形態をとってもよい。本発明のインプラント物は、他の骨と協働するインプラント物であってもよいことが理解されるべきである。例えば、インプラント物は、身体の代替関節のために利用されてもよく、または骨折の修復において役立てるために、外傷部に使用されてもよい。

ここで、図８を参照すると、本発明の関節は、例えば、膝接合関節補綴物２１２の形態をとってもよい。膝関節補綴物２１２は、大腿骨部品２２８と協働する脛骨部品２１４を含む。脛骨部品２１４は脛骨７の中に適合され、また、脛骨部品は、幹細胞２２６を含んだ生物学的合成物２１４が固定される第１部分２１６を含む。脛骨部品２１４は、ライナー２４０を受ける第２部分２２０をさらに含む。ライナー２４０は、大腿骨部品２２８と関節接合するための関節接合表面２２２を含む。インプラント物は、全股関節、膝関節、肩関節、足首関節、または他の関節の置換物または部分的な関節の置換物の形態をとってもよく、また、例えば、整形手術で用いられるウェッジおよびオーギュメントに使用されてもよい。

大腿骨部品２２８は、身体の大腿骨８の髄質の管に位置付けられるステムの形態をした第１部分２３０を含む。ステム２３０は、幹細胞２４４を含んだ生物学的合成物２４２を受ける表面２３２を含む。大腿骨部品２２８は、関節接合表面２３６を画定する第２部分２３４をさらに含み、関節接合表面２３６は、脛骨部品２１４のライナー２４０の関節接合表面２２２に、回転式接触およびスライド式接触の組み合わせで接触する。大腿骨部品のステム２３０、または、脛骨部品２１４のステム２１６および肩部２１７のいずれかが、幹細胞を備えた生物学的合成物を含んでもよく、または、大腿骨部品２２８のステム２３０ならびに脛骨部品２１４のステム２１６および肩部２１７が、幹細胞を備えた生物学的合成物を含んでもよいことが、理解されるべきである。生物学的合成物を受ける部品は、生物学的合成物を通すために、対応し密接に一致する固定具（不図示）を有する必要があり、この固定具は、本明細書に記載される装置に配されるよう提供される必要があることが理解されるべきである。

幹細胞を含んだ生物学的合成物は、濃縮されて、本開示における装置によって多孔性のインプラント物マトリクスに注入された後、骨との接触面を含む任意の整形外科用関節インプラント物に利用されてもよい。骨との接触面は、生物学的合成物を受けるだろう。生物学的合成物をさらに有効に使用するために、生物学的合成物を付着させる表面は、粗い表面、および、好ましくは多孔性構造部を有するべきであることが理解されるべきである。例えば、本発明の生物学的合成物および幹細胞は、肩関節補綴物、足首関節補綴物、ひじ関節補綴物、手首関節補綴物、または接合関節に隣接する身体の他の骨において、利用されてもよい。

生物学的合成物は、幹細胞を含んだ任意の生物学的合成物であってもよい。例えば、生物学的合成物は、骨髄吸引物を含んでもよい。さらに、生物学的合成物は、例えば、細粒化された（granulized）リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはコラーゲン由来の骨移植片を含んでもよい。生物学的合成物は、リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、およびコラーゲン由来の骨移植片のいずれか、または、３つ全てを含んでもよいことが理解されるべきである。

骨髄吸引物は、増やされた結合組織前駆細胞集団を提供するために加工されてよい。例えば、増やされた結合組織前駆細胞集団を提供するために、骨髄吸引物は、多孔性の生体適合性のある植え込み可能な移植片マトリクスに通されてよい。さらに、生物学的合成物は、成長因子を含んでもよい。例えば、成長因子には、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子β、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ関連ペプチド、および骨形態形成タンパク質の形態が含まれてよい。

生物学的合成物は、細胞の成長促進に役立ち得る他の材料を含んでよいことがさらに理解されるべきである。例えば、生物学的合成物は、コラーゲン、および、エシコン社（Ethicon, Inc.）の製品であるPromogran（登録商標）などの酸化再生セルロースを含んだ材料を含んでもよい。Promogranは、多孔性の生体適合性のある植え込み可能な移植片マトリクスに通して加工される生物学的合成物に加えられるか、または、マトリクスの中に、もしくはマトリクスに隣接して、別個に挿入されてもよい。

ここで、図９を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が、キット３００として示されている。キット３００は、関節形成術を実施する際に使用される。キット３００は、例えば、整形外科用インプラント物の部品などの部品を含む。例えば、部品は、図３〜図７の股関節インプラント物１０の形態をとってもよい。インプラント物１０は、骨２にしっかりと固定されるよう構成された表面１８を有する第１部分１６を含む。第１部分１６の表面１８の少なくとも一部は、多孔性構造部１９を有する。インプラント物１０は、関節接合表面２２を提供するよう構成された第２部分２０をさらに含む。

図９のキット３００は、例えば、生物学的合成物２４などの生物学的合成物をさらに含む。生物学的合成物２４は、幹細胞２６を含み、幹細胞２６は、股関節カップインプラント物１０の第１部分１６の表面１８における多孔性構造部１９に、少なくとも部分的に散布されるように構成される。生物学的合成物は、インプラント物１０の植え込みの直前に、インプラント物１０の多孔性構造部１９に合成物を散布することによって、キット３００において利用されてよい。生物学的合成物２４は、流体形であってよく、例えば、容器３０２に保存されるなどしてよい。生物学的合成物２４を保存するための容器は、合成物２４をインプラント物１０に塗布するためにさらに利用されてもよい。例えば、生物学的合成物２４は、例えば器具６００に保存されてもよい。器具６００は、図１８および以下の明細書に、より完全に記載される。図９のキット３００は、例えば図６の股関節ステム２８などの第２部品をさらに含んでもよい。

ここで、図１０を参照すると、注射器４００の形態をした器具が、骨髄吸引物を抽出する際に用いられる。注射器４００は、患者の股関節６の腸骨稜９に挿入され得る針４５０を含む。

ここで、図１０および図１１を参照すると、注射器４００がより詳細に示されている。注射器４００は、ハンドル４５２に取り付けられた針４５０を含む。針４５０は、股関節６の腸骨稜９の骨髄吸引物を受けるための開口４５４を含む。骨髄吸引物は、本発明による生物学的合成物２４の一部であってよい。

骨髄吸引物からの骨形成細胞の選択および濃縮の新たな方法が、最近、開発され、より完全には、ジョージ Ｆ． ムシュラー（George F. Muschler）への米国特許第６，７２３，１３１号Ｂ１、同第６，０４９，０２６号、および同第５，８２４，０８４号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１９１８９７号に記載されている。これら特許および特許公開は、参照によってその全てをここに含めるものとする。このアプローチは、重要な骨形成細胞の「選択的保持」を可能にし、骨形成細胞は、その後、自生の骨の部品を複製するために保存された骨（banked bone）に組み合せられ得、かつ、骨を接合するために使用され得る。この技術は、経皮的な（皮膚を通っての）最小限の侵襲性のアプローチであるため、開口しての（open）骨移植片の採取に関連する病的状態を排除する。この自然な付着は、コラーゲンマトリクスへの付着である。

骨形成細胞は、まず、図１０および図１１に示されるように標準的な骨生検針（bone biopsy needle）を用いて腸骨稜から骨髄を吸引することによって採取される。骨髄は、続いて、特許された技術を用いて、特定の骨マトリクスと組み合わされる。加工の方法は、骨形成細胞の自然な「付着」の性向に基づく。アフィニティカラム（affinity column）（化学反応、結合力）の原理により、この技術は、マトリクス内の骨成長細胞の保持を容易にし、同時に、他の非骨形成細胞の保持を妨げる。

本発明に従い、増やされた前駆細胞集団を有する合成骨髄移植片材料を提供する方法には、以下のステップが含まれる。１．骨髄吸引物を採取すること、２．骨髄吸引物を多孔性の生体適合性のある植え込み可能なマトリクスに接触させ（例えば、吸引物をマトリクスに流し通すことによって）、増やされた前駆細胞集団を有する、前駆細胞を増やされたマトリクスを提供すること、３．増やされたマトリクスを機械的に混合し、前駆細胞を実質的に均一に全体へ行き渡らせること、および、４．過剰な流体のマトリクスを排出すること。こうして準備された合成骨髄移植片材料は、その後、患者または被移植者に植え込むことが可能であり、骨の治癒および／または骨の再生を誘発するために有効である。

好ましくは、上記方法は、増やされたマトリクスに凝固材料（clot material）を加えるステップを含んでもよい。凝固材料の付加は、短期間で移植片材料に操作特性を与え、よって、外科医は、骨移植において、より簡単に移植片材料を使用できる。金属構造の移植片材料を使用する場合、凝固剤は必要とされなくてもよいが、これは、因子供給（seeing）のプロセス後であっても、外科医にとってインプラント物が扱い易いことによる。

上記に概説した方法のステップは、これから記載しようとするいくつかの機能的要素を含む。そのような機能的要素には、骨髄吸引物、多孔性の生体適合性のある植え込み可能なマトリクス、および、好ましくは、凝固材料が含まれる。これら機能的要素の説明に続いて、本発明の合成骨移植片を準備するための好ましい方法および装置が説明される。以下の記載は、専ら例示であり、制限するものではないことが理解されるべきである。

骨髄吸引物は、血漿、有核の前駆細胞（前駆細胞）、有核の造血細胞、内皮細胞、ならびに、赤血球および血小板を含んだ、末梢血液から得た細胞を含有している。骨髄吸引物が末梢血液を含有しているため、吸引物は、抗凝血剤を含有した注射器に回収されることが望ましい。適切な抗凝血剤には、ヘパリン、クエン酸ナトリウム、およびエチレンジアミン四酢酸が含まれる。好ましくは、本発明の方法において使用するための骨髄吸引物は、移植片を受ける患者（被移植者）から採取される。あまり好ましくはないが、骨髄吸引物は、免疫学的に適合性のある別のドナーから採取することも可能である。

マトリクスは、多孔性の生体適合性のある植え込み可能なマトリクスを含む。好ましくは、マトリクスは生体に作用する表面を有する。生体に作用する表面を有する多孔性の生体適合性のある植え込み可能な移植片マトリクス材料の例には、ハイドロキシアパタイトやリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウムを含むセラミック、および、脱鉱化または鉱化された（demineralized or mineralized）骨マトリクスが含まれる。その他の適切なマトリクス材料には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリガラクチク酸（polygalactic acid）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリスルホン、ポリエチレン、およびポリプロピレンなどのバイオポリマーが含まれる。さらに他の適切なマトリクス材料として、架橋して、または架橋せずに精製され得るヒアルロン酸、生体ガラス、およびコラーゲンがある。

より好ましくは、細胞接着分子（cell adhesion molecules）がマトリクス基質（matrix substrate）の表面に結合される。「細胞接着分子」という用語には、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、血管内細胞接着分子（V-CAM）、細胞間接着分子（I-CAM）、テネイシン、トロンボスポンジン、オステオネクチン、オステオポンチン、骨シアロタンパク質、コラーゲン、または、基質（substrate）表面に前駆細胞の選択的接着を促進するのに効果的な、その他の任意の分子もしくは構成要素が含まれる。上記細胞接着分子のいくつかは、短い時間、直接的な表面露出（exposure）を受けると、間葉系幹細胞の早期の接着にプラスに作用することが分かっている。本発明のいくつかの実施形態における間葉系幹細胞は、表面が処理されるか否かにはかかわらず、絶えず表面全体を流れていてもよい。こうした特定の間葉系幹細胞の接着を、短い時間の細胞への露出にも関わらず、促進する分子が必要とされる。

好ましくは、マトリクスは、マトリクスの全表面領域の増加をもたらすため、十分な多孔性を有するが、これは、望まれている大きく増加した領域と同じ外側寸法をもつ無孔性の固体に比べ、前駆細胞の接着に役立つ。そのような増加は、例えば、少なくとも２倍、３倍、５倍、７倍、または１０倍の増加であってよい。全表面領域の増加は、粉末、細粒、繊維、それらのいずれかの組み合わせ、または単一の高多孔性基質の塊（substrate mass）を含むマトリクス基質（matrix substrate）を用いることによって、達成され得る。マトリクス基質は、骨髄吸引物であってよく、あるいは、既知の抗感染薬もしくは抗菌薬、または成長因子薬の選択的な含有を伴った、骨髄吸引物と、細粒化されたリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはコラーゲン由来の骨移植片の組み合わせであってもよい。好ましくは、前駆細胞の接着のためのマトリクスにおける孔のサイズは、２０μｍより大きく、より大きな孔サイズが望まれる。例えば、孔サイズは、孔開口部を通ってマトリクス材料の空いた容積（void volume）に前駆細胞が浸透するのを促進し、それによって、孔内の追加的な表面領域を利用するために、５０μｍ、１００μｍ、５００μｍ、または１０００μｍであってもよい。これらの粒子は、関節形成術において使用するための、ほとんどの多孔性被覆補綴の多孔性構造部に散布されるようにサイズが決められるべきである。一般に、このような粒子は、１０００μｍより小さいサイズに小さくされるべきであり、より小さいサイズが好まれ、そうした粒子が、本発明の方法および装置で用いられてよい。

特に適したマトリクス材料には、単離された鉱化された（mineralized）海綿骨質部分、鉱化された骨の粉末または細粒、脱鉱化された海綿骨質部分、脱鉱化された骨の粉末または細粒、グアニジン‐HClが取り除かれ脱鉱化された骨マトリクス、焼結された皮質骨または海綿骨、インターポアインターナショナル社（Interpore International, Inc.）（92618カリフォルニア州アーヴィン テクノロジードライブ181）がINTERPORE（登録商標）500またはINTERPORE（登録商標）200の商品名で販売するサンゴハイドロキシアパタイト、ジンマー社が販売する骨移植片代用品のCOLLAGRAFT（登録商標）に混合されるような粒状セラミック、オーソビタ社（Orthovita, Inc.）（19355 ペンシルベニア州モールヴァン グレートバレーパークウェイ45）が販売する移植片代用品のVITOSS（登録商標）に混合されるような粒状またはブロック状のセラミック、および、コラーゲンから作られるようなフィラメントスポンジが含まれる。

好ましいマトリクスは、粒状の骨材料と繊維状の骨材料の組み合わせとして準備される。粒状の骨材料は、海綿状の人骨、好ましくは、例えば、人の長骨の遠位端部における海綿骨質から、得られることが望ましい。繊維状骨材料は、好ましくは、皮質骨から得られる。粒子状の骨材料および繊維状の骨材料の双方は、骨バンク、または、選択的に被移植者から入手され得る。被移植者から採取される場合、骨材料は、望ましい粒子特性および繊維特性に一致するよう、既知の骨処理手段によって、手術中に手術室で処理される。

粒子状骨材料は、固まり、小片または断片の形態で、１ｍｍ〜１５ｍｍの範囲、好ましくは２ｍｍ〜８ｍｍの範囲の平均直径寸法を有する、同種移植片海綿骨質粒子（allograft cancellous bone particles）として提供される。もっとも好ましくは、繊維状骨材料は、長さが少なくとも５ｍｍ、より好ましくは少なくとも１ｃｍ、より好ましくは少なくとも２ｃｍ、より好ましくは少なくとも３ｃｍ、より好ましくは少なくとも４ｃｍ、また、より好ましくは少なくとも５ｃｍの同種移植片脱鉱化皮質骨繊維として提供される。選択的に、繊維状骨材料は、長さが５ｍｍ〜２ｃｍ、５ｍｍ〜３ｃｍ、５ｍｍ〜４ｃｍ、５ｍｍ〜５ｃｍ、５ｍｍ〜１５ｃｍの範囲、またはその他の範囲のさまざまな長さの繊維の混合物として提供される。選択的に、繊維状骨材料は、オステオテック社（Osteotech, Inc.）（07724 ニュージャージー州イートンタウン ジェイムズウェイ51）から入手可能なGRAFTON FLEX（商標）など、可撓性のあるマットとして供給される。粒子状骨材料は、骨髄吸引物であってよく、また、代替的に、既知の抗感染薬もしくは抗菌薬、または成長因子薬の選択的な含有を伴った骨髄吸引物と、細粒化されたリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはコラーゲン由来の骨移植片との組み合わせであってもよい。これらの粒子は、関節形成術において用いられるほとんどの多孔性被覆補綴の多孔性構造部に散布されるには大きすぎる。こうした粒子が１０００μｍより小さいサイズにされ得る場合、それら粒子は、本発明の方法および装置に使用されてもよい。

粒子状の骨材料および繊維状の骨材料は、以下のように、好ましい合成マトリクスを形成するよう組み合わされる。骨繊維、好ましくは、上記のような長さを有する脱鉱化された皮質骨繊維は、以下の好ましい割合で、粒子状骨粒子と組み合わされる。約２２５ｍｇ、あまり好ましくはないが２００〜３００ｍｇ、あまり好ましくはないが１５０〜３７５ｍｇ、あまり好ましくはないが１００〜４５０ｍｇ、あまり好ましくはないが７５〜５００ｍｇ、あまり好ましくはないが２５〜１０００ｍｇの乾燥重量の脱鉱化皮質骨繊維に対し、約１０ｃｃ、あまり好ましくはないが８〜１２ｃｃ、あまり好ましくはないが６〜１４ｃｃ、あまり好ましくはないが４〜１６ｃｃ、あまり好ましくはないが２〜１８ｃｃ、あまり好ましくはないが１〜２５ｃｃ（バルク量（bulk volume））の、平均直径１〜１５ｍｍ、好ましくは２〜８ｍｍを有する粒子状骨粒子。これらの粒子は、関節形成術において使用するためのほとんどの多孔性被覆補綴の多孔性構造部に散布されるには大きすぎる。こうした粒子が１０００μｍより小さいサイズにされ得る場合、それら粒子は、本発明の方法および装置に使用されてもよい。

選択的に、脱鉱化された皮質骨繊維は、そのような繊維を含んだ可撓性のあるマットから採取され得る。そのようなマットが用いられる場合、存在し得るグリセリンなどの毒性のある材料または高モル濃度の（hyperosmolar）材料を含まないように、マットはまず、等張液を用いて洗浄される。次に、マットは、個々の骨繊維の分離を促進するために、生理食塩水、または他の適切な等張液の中で懸濁される。分離された骨繊維は、好ましい合成マトリクスを形成するため、以下の割合で粒子状骨材料と組み合わされる。当初の寸法が２．５ｃｍ×５ｃｍ×約２．５ｍｍ（当初の容積が約３．１ｃｍ×約３．１ｃｍ×約３．１ｃｍ）である１つのマットから得た繊維に対し、約１０ｃｃ、あまり好ましくはないが８〜１２ｃｃ、あまり好ましくはないが６〜１４ｃｃ、あまり好ましくはないが４〜１６ｃｃ（バルク量）の、平均直径が１〜１５ｍｍ、好ましくは２〜８ｍｍの粒子状骨粒子。マットは、骨髄吸引物であってよく、また、代替的に、既知の抗感染薬もしくは抗菌薬、または成長因子薬の選択的な含有を伴った骨髄吸引物と、細粒化されたリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはコラーゲン由来の骨移植片との組み合わせであってもよい。これらの粒子は、関節形成術において使用するためのほとんどの多孔性被覆補綴の多孔性構造部に散布されるには大きすぎる。こうした粒子が１０００μｍより小さいサイズにされ得る場合、それら粒子は、本発明の方法および装置に使用されてもよい。

別のサイズの移植片が必要な場合、本発明に従い、上記に示された粒子状骨に対する繊維の割合に従うよう、別のサイズの合成マトリクスが準備され得ることを特筆すべきである。例えば、（単一のバルク密度と仮定すると）２０ｃｃの粒子状骨が、４５０ｍｇの骨繊維と組み合わせられ、好ましい合成マトリクスを提供することができる。これらの粒子は、関節形成術において用いられるほとんどの多孔性被覆補綴の多孔性構造部に配されるには大きすぎる。こうした粒子が１０００μｍより小さいサイズにされ得る場合、それら粒子は、本発明の方法および装置に使用されてもよい。

任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、骨髄凝血塊の含有は、以下の理由のうち１つまたは複数を理由として、合成骨移植片の有効性を向上させ得ると確信される。第１に、好結果の骨の治療プロセスに重要ないくつかの細胞は、移植片マトリクスに付着せず、従って、移植部位で十分に凝集せず（または、排除されるかも知れず）、結果としてその部位では効果のない、または非効率的な治療がもたらされる可能性がある。凝固段階（clotting cascade）の結果として生じるフィブリノーゲンのフィブリンへの重合（以下にさらに説明される）は、移植部位における治療反応にとって重要な、細胞の付着および遊走（migration）を促進する有益な補足的なマトリクスを提供し得る。そのような細胞は、脈管形成による血管の形成にとって重要な前駆物質である管状構造を形成するために増殖する遊走性の内被細胞（migratory endothelial cells）を含む。

第２の可能性は、移植部位に凝血塊（clot）を形成する生理学的なプロセスは、当該部位において移植された骨形成細胞に、改善された環境をもたらす。特に、非抗凝血性の骨髄吸引物の凝固（clotting）は、骨髄吸引物に含有される血小板の活性化を引き起こし、血小板の顆粒消失（degranulation）をもたらす。血小板の顆粒消失は、次に、血小板の顆粒消失が起きなければ移植部位には存在しない、成長因子および骨指向性のサイトカインを放出する。このプロセスの際に放出される生体に作用するいくつかの重要な因子には、血小板由来成長因子（PDGF）、上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子（FGFs）、および形質転換成長因子β（TGF-beta）が含まれる。

加えて、凝固段階の結果としてフィブリノーゲンから形成されるフィブリンマトリクスは、手術直後の期間、移植部位の重要な安定性をもたらし得る。さらに、移植片の植え込み後、最初の数日間に起こるフィブリン溶解活動のプロセスは、移植片取り込みの早期の段階で、脈管形成因子（例えば、当業界で既知のようなフィブリン分解産物（fibrin split products））の追加的供給源を提供する。植え込み後の移植部位における結果的な脈管形成は、当該部位での新たな血管の形成を促進し、骨の治療および成長の原因となる、新たに植え込まれた前駆細胞およびその他の細胞に滋養物源を提供し、よって治療反応を早めると、確信される。

ここで、図１２から図１５を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が、器具５００として示されている。器具５００は、例えば、図２から図６の補綴インプラント物１０などの補綴インプラント物の、例えば多孔性表面１９などの多孔性表面に、幹細胞２６を含んだ生物学的合成物２４などの生物学的合成物を塗布する際に使用されるものである。補綴インプラント物１０は、例えば、股関節６の寛骨臼４などの骨の表面にも植え込まれてよい。

ここで図１５を参照すると、器具５００が詳細に示されている。器具５００は、第１表面５５６を有する第１部材５５４を含む。器具は、生物学的合成物２４を受けるためのコネクター５５８をさらに含む。コネクター５５８は、第１部材５５４の一部に接続されてもよい。器具５００は、第１部材５５４に接続可能な第２部材５６０をさらに含む。第２部材５６０は、第１表面５６２を含む。第１部材５５４の第１表面５５６、および第２部材５６０の第１表面５６２は、第１部材５５４と第２部材５６０の間に位置する空洞５６４を画定する。補綴インプラント物１０は、空洞５６４に位置付けられることができる。器具５００は、第２部材５６２に接続される、または第２部材５６２の一部である第２コネクター５６８をさらに含んでもよく、第２コネクター５６８は、生物学的合成物２４を前進させ、かつ循環させる導管５７０に接続されてもよい。導管５７０は、同様に、コネクター５５８に接続される。

再び図１２〜図１３を参照すると、器具５００は、ある量の生物学的要素２４を収容するための装置５６６をさらに含む。装置５６６は、第１部材５５４の第１コネクター５５８に接続が可能である。装置５６６は、生物学的要素２４の少なくとも一部を装置５６６から空洞５６４へと通過させるよう構成される。

ここで図１２を参照すると、器具５００が、インプラント物１０を受けるためのローディングステーション５７２を有する装置５６６を伴って、示されている。ローディングステーション５７２は、インプラント物１０がローディングステーション５７２に配された後に、インプラント物１０を覆うためのカバー５７４を選択的に含んでもよい。器具５００は、骨髄吸引物２３を受けるための第１ポート５７６、ならびに、抗感染および抗菌要素合成物２５を受けるための第２ポート５７８をさらに含んでよい。器具５００の装置５６６は、プランジャーまたはハンドル５８０をさらに含んでもよく、プランジャーまたはハンドル５８０は、矢印５８１の方向に移動されると、生物学的要素２４を、装置５６６を通るよう循環させる。

ここで図１３を参照すると、器具５００が、装置５６６ならびに第１部材５５４および第２部材５６０を伴って、示されている。第１部材５５４は、カバー５７４が上げられると、インプラント物１０を受けるよう構成される。股関節カップの形態のインプラント物１０は、カップ１０の凹型面を下向きに位置付けられて配される。第２部材５６０は、第１部材５５４と第２部材５６０がその間に空洞５６４を画定するように、インプラント物１０の上に配される。導管５７０は、例えば、ポンプ５８２を利用して、材料が、第２部材５６０からインプラント物１０の多孔性表面を通って第１部材５５４へと入り、さらに第１部材５５４を通過し導管５７０を通るように、材料を循環させる。ポンプ５８２は、プランジャーまたはハンドル５８０によって、矢印５８１の方向へ作動される。

ここで図１６から図２０を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が器具６００として示されている。器具６００は、図１２〜図１５の器具５００の機能と同様の機能を形成するが、器具６００が、より単純で費用がかからないという点は例外である。器具６００は、図１２〜図１５の器具５００の第１部材５５４と同様の第１部材６５４を含む。器具６００は、図１２から図１５の器具の第２部材５６０と同様の第２部材６６０をさらに含む。

第１部材６５４は、インプラント物１０と協働する第１表面６５６を含む。第１部材６５４は、第１針の形態をした導管６７０を受けるためのコネクター６５８をさらに含む。

第２部材６６０は、補綴部品１０と協働する第１表面６６２を含む。第２部材６６０は、第２針６７１と協働する第２コネクター６６８を含んでもよい。

第１部材６５４は、第２部材６６０との間に空洞６６４を形成するような任意の適切な方法で、第２部材６６０と協働してもよい。簡素化のため、図１９および図２０に示されるように、第１部材６５４および第２部材６６０は、それらの間に位置付けられるヒンジ６８４を形成する。ヒンジ６８４は、第１部材６５４が第２部材６６０に対して旋回するのを可能にして、インプラント物１０が器具６００に出し入れされ得るようにする。

再び図１６を参照すると、器具６００の装置６６６が、第１注射器６８８および第２注射器６９０の形態で、図１６に示されている。第１注射器６８８または第２注射器６９０は、生物学的合成物２４を充填されていてもよい。例えば、一方の注射器が、抗感染薬、抗菌薬またはその他の合成物を充填されていてもよい。

例えば、図１６に示されているように、第１注射器６８８は、第１部材６５４の第１コネクター６５８を受ける第１注射器コネクター６７０を含む。同様に、第２注射器６９０は、第２部材６６０の第２コネクター６６８を受ける第２注射器コネクター６７１を含む。

生物学的合成物２４は、例えば、第２注射器６９０に形成された空洞６９２内に供給される。第２ハンドル６９６で第２プランジャー６９５を押して矢印６９４の方向に前進させることによって、生物学的合成物２４が、矢印６９４の方向に前進させられる。合成物２４は、第２針６７１を通り、さらに第２コネクター６６８を通って、前進する。次に、生物学的合成物２４は、空洞６６４の中へ前進し、第１コネクター６５８を通り、第１注射器コネクター６７０を通って、第１注射器６８８内に形成された空洞６９７の中に進む。

一旦、生物学的材料２４が、第１注射器６８８内に形成された空洞６９７を満たすと、材料２４は、第２注射器６９０に戻される。この材料２４は、第１注射器６８８の第１ハンドル６９９で、第１注射器６８８の第１プランジャー６９８を押し、矢印６９４とは逆の方向に材料２４を進ませることによって、戻される。

プランジャーを前後に動かすことによって、生物学的合成物２４は、複数回にわたって部品１０を通され、整形外科用インプラント物の多孔性表面に流体が広まるようにする。

ここで図２１を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が、方法７００として示されている。方法７００は、例えば、リン酸カルシウム、セラミック、コラーゲン由来の足場、リン酸三カルシウム、および脱鉱化された骨マトリクスを含んだ骨移植片材料を提供するステップ７０２を含む。方法７００は、生物学的刺激剤および骨形成細胞を含んだ腸骨稜の採取を実施するステップ７０４をさらに含む。方法７００は、抗感染性または抗菌性の骨促進因子（osteopromitive factors）などの添加物を、長期的な好結果のために加えるステップ７０６をさらに含む。方法７００は、内部成長懸濁液（ingrowth suspension）を含んだ補助的材料と機械的に混合するステップ７０８をさらに含む。生物学的刺激剤および骨成長細胞を増やされた生物模倣マトリクスは、相互に結合し得る多孔性および対生物作用を含む。方法は、適応可能なカートリッジおよび本発明の器具で、内部成長懸濁液を多孔性金属性材料に散布するステップ７１０をさらに含む。

本発明によれば、図２２を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が、関節形成術を提供する方法８００として示されている。方法８００は、多孔性表面を有する補綴部品を提供するステップ８０２、および、部品を囲うための固定具を提供するステップ８０４を含む。固定具は、多孔性表面を有する部品の第１部分の表面部分に密接に一致するための表面を含む。固定具は、入口および反対側の出口を有する。

方法８００はまた、幹細胞を含んだ生物学的合成物を提供するステップ８０６、および、固定具の入口に生物学的合成物の少なくとも一部を注入するステップ８０８も含む。方法８００はまた、生物学的合成物を、部品の多孔性表面を通って固定具の出口に向けて前進させるステップ８１０、および、生物学的合成物の少なくとも一部を固定具の出口から排出するステップ８１２も含む。方法８００はまた、骨の一部を切除するステップ８１４、および、補綴部品を、多孔性表面の少なくとも一部を骨に接触させて、骨に植え込むステップ８１６も含む。

本発明によれば、図２３を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が、接合関節９１４を形成するように骨９１２に固定するために使用するための補綴インプラント物９１０として示されている。インプラント物９１０は、多孔性表面９１３を備えた部品９１１の形態であってよい。多孔性表面９１３は、例えば、ハイドロキシアパタイト被覆、またはPOROCOAT（登録商標）被覆の形態であってもよい。あるいは、部品９１１は、完全に多孔性の部品９１１の一部である多孔性表面９１３を備えた、完全に多孔性のものであってもよい。例えば、完全に多孔性の部品９１１は、平衡的に（isostatically）成型された発泡金属、または、同様の生体適合性のある、金属性の荷重耐久性インプラント部品であってもよい。インプラント物９１０は、全股関節、膝関節置換のためのもの、または部分的関節置換のための部品であってもよい。インプラント物９１０は、例えば、整形手術で用いられるウェッジおよびオーギュメント（augments）などの部品に使用されてもよい。図２３に示されるように、インプラント物９１０は股関節カップである。

図２３に示されるように、インプラント物９１０は、装置９１６の中で準備されてもよい。装置９１６は、インプラント物９１０を受けるための空洞９２０を画定している容器９１８を含む。容器９１８はまた、幹細胞９２３を含んだ生物学的合成物９２２を収容するように構成される。容器９１８は、インプラント物９１０を受け、かつ生物学的合成物９２２を収容することができる任意の形状をとってよく、また、そのような任意の材料で作られてよい。容器９１８は、示されるように、基礎部９２４およびフタ９２６を含んでよい。密封部９２８は、基礎部９２４をフタ９２６に固定し、かつ、空洞９２０が周囲の圧力より高い圧力を維持するために用いられてよい。装置９１６は、空洞９２０内に高い圧力を与えるため、ポンプの形態をした加圧装置９３０を含む。生物学的合成物循環システム９３２は、生物学的合成物９２２を、空洞９２０を通して循環させるための流体ポンプ９３４および導管９３６を含んでもよい。

図２３に示されるインプラント物９１０は、補綴インプラント物９１０を形成するための多孔性表面９１３を備えた部品９１１を準備するステップを含むプロセスによって準備されてよい。ステップは、多孔性表面９１３を含んだ補綴インプラント物９１０を、容器９１８の空洞９２０に配すること、および、幹細胞９２３を含んだ生物学的合成物９２２を、容器９１８の空洞９２０内に導くことを含む。ステップはまた、インプラント物９１０の多孔性表面９１３を、生物学的合成物９２２で浸すこと、および、インプラント物９１０が生物学的合成物９２２に浸された状態で、容器９２０を密封することも含む。ステップはまた、容器９１８の空洞９２０が、周囲の圧力より高い圧力を受けるようにして、生物学的合成物９２２を補綴インプラント物９１０の多孔性表面９１３の中に押し付けることも含む。

部品９１１を準備するステップは、完全に多孔性の構造部を備えた部品９１１を準備するステップを含んでもよく、完全に多孔性構造部は、多孔性表面９１３を含む。

プロセスは、流体ポンプ９３４および導管９３６を含んだ循環システム９３２で、生物学的合成物９２２を循環させるステップをさらに含んでよい。循環は、生物学的合成物９２２の、部品９１１の多孔性表面９１３への付着を高め得る。導管９３６は、導管が入口９３８および出口９４０を含むよう位置付けられてもよく、また、生物学的合成物９２２を、部品９１１の多孔性表面９１３を通って矢印９４２の方向に流れるように導くよう有利に位置付けられてよい。

容器９１８の空洞９２０が周囲の圧力よりも高い圧力を受けるようにするステップは、空洞９２０が、１気圧より高く５気圧より低い圧力を受けるようにすることを含んでもよい。

多孔性表面９１３を備えた部品９１１を準備するステップは、ハイドロキシアパタイト被覆を備えた部品９１１を準備するステップを含んでもよい。

生物学的合成物９２２の、部品９１１の多孔性表面９１３への付着は、容器９１８内に圧力を加えることによって高められるが、生物学的合成物９２２は、周囲の圧力よりも高い圧力が容器９１８内になくても、インプラント物９１０を形成するため、部品９１１の多孔性表面９１３に付着し得ることが理解されるべきである。

本発明およびその利点が詳細に記載されてきたが、さまざまな変更、置換および代替が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、実施され得ることが理解されるべきである。

〔実施の態様〕
（１）接合関節を形成するように骨に固定するための補綴インプラント物において、
前記インプラント物は、
補綴インプラント物を形成するための多孔性表面を備えた部品を準備するステップと、
前記インプラント物の前記多孔性表面に密接に一致し、入口および反対側の出口を有する固定具に、前記多孔性表面を含んだ前記補綴インプラント物を配するステップと、
幹細胞を含んだ生物学的合成物を、前記生物学的合成物の一部で被覆された多孔性表面を有する補綴インプラント物を形成するために、前記入口から、前記インプラント物の前記多孔性表面を通り、前記出口から出るように導くステップと、
を含むプロセスによって準備される、補綴インプラント物。
（２）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記幹細胞は、間葉系幹細胞を含む、補綴インプラント物。
（３）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記部品を準備する前記ステップは、完全に多孔性の構造を備えた前記部品を準備することを含み、
前記完全に多孔性の構造は、前記多孔性表面を含む、補綴インプラント物。
（４）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記幹細胞は、骨髄結合組織前駆細胞を含む、補綴インプラント物。
（５）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記幹細胞は、結合組織前駆細胞を含む、補綴インプラント物。

（６）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
第２部品であって、
骨にしっかりと固定されるよう構成された表面を有する第１部分と、
前記第１部品の第２部分の関節接合表面とともに協働するための第２関節接合表面を提供するよう構成された第２部分と、
を含んだ第２部品をさらに含む、補綴インプラント物。
（７）実施態様６に記載の補綴インプラント物において、
前記第２部品の前記第１部分は、外側表面を備え、
前記外側表面の少なくとも一部が、多孔性構造部を有しており、
前記生物学的合成物は、前記第２部品の前記第１部分の前記外側表面の前記多孔性構造部に、少なくとも部分的に散布される、補綴インプラント物。
（８）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記インプラント物は、股関節補綴物である、補綴インプラント物。
（９）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記インプラント物は、膝関節補綴物である、補綴インプラント物。
（１０）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記生物学的合成物は、骨髄吸引物を含む、補綴インプラント物。

（１１）実施態様１０に記載の補綴インプラント物において、
前記生物学的合成物は、細粒化されたリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、およびコラーゲン由来の骨移植片のうちの少なくとも１つをさらに含む、補綴インプラント物。
（１２）実施態様１０に記載の補綴インプラント物において、
前記骨髄吸引物は、増やされた結合組織前駆細胞集団を提供するために加工される、補綴インプラント物。
（１３）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記生物学的合成物は、成長因子を含む、補綴インプラント物。
（１４）実施態様１３に記載の補綴インプラント物において、
前記成長因子は、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子β、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン（PTH）または副甲状腺ホルモン関連ペプチド、および骨形態形成タンパク質のアイソフォームのうちの少なくとも１つを含む、補綴インプラント物。
（１５）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記生物学的合成物は、凝血塊を含む、補綴インプラント物。

（１６）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
多孔性表面を備えた部品を準備する前記ステップは、ハイドロキシアパタイト被覆を備えた部品を準備するステップを含む、補綴インプラント物。
（１７）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
多孔性表面を備えた部品を準備する前記ステップは、平衡的に成型された発泡金属から部品を準備するステップを含む、補綴インプラント物。
（１８）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
幹細胞を含んだ生物学的合成物を前記入口に導く前記ステップの前に、前記多孔性表面を前もって処理するステップをさらに含む、補綴インプラント物。
（１９）実施態様１に記載の補綴インプラント物において、
前記生物学的合成物は、抗菌薬および抗感染薬のうちの少なくとも１つを含む、補綴インプラント物。
（２０）関節形成術を実施するためのキットにおいて、
前記キットは、
骨にしっかりと固定されるよう構成された表面を有する第１部分を備え、前記第１部分の前記表面の少なくとも一部が多孔性構造部を有する、部品と、
前記第１部分の前記表面の前記多孔性構造部に少なくとも部分的に散布されるよう構成された、幹細胞を含む生物学的合成物と、
前記生物学的合成物を収容するための容器と、
前記部品を囲うための固定具であって、
前記固定具は、多孔性構造部を有する前記部品の前記第１部分の前記表面部分に密接に一致する表面を有し、
前記固定具は、入口および反対側の出口を有する、
固定具と、
前記生物学的合成物を前記容器から前記固定具の前記入口へと前進させ、前記固定具の前記出口から出すための装置と、
を含む、キット。

（２１）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記幹細胞は、間葉系幹細胞を含む、キット。
（２２）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記幹細胞は、骨髄結合組織前駆細胞を含む、キット。
（２３）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記幹細胞は、結合組織前駆細胞を含む、キット。
（２４）実施態様２０に記載のキットにおいて、
第２部品であって、
骨にしっかりと固定されるよう構成された表面を有する第１部分と、
言及された前記第１部品の第２部分の関節接合表面とともに協働する関節接合表面を提供するよう構成された第２部分と、
を含んだ、第２部品をさらに含む、キット。
（２５）実施態様２４に記載のキットにおいて、
前記第２部品の前記第１部分は、外側表面を備え、
前記外側表面の少なくとも一部が多孔性構造部を有しており、
前記生物学的合成物は、前記第２部品の前記表面の前記多孔性構造部に少なくとも部分的に散布される、キット。

（２６）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記インプラント物は、股関節補綴物である、キット。
（２７）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記生物学的合成物は、凝血塊である、キット。
（２８）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記生物学的合成物は、骨髄吸引物を含む、キット。
（２９）実施態様２８に記載のキットにおいて、
前記生物学的合成物は、細粒化されたリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、およびコラーゲン由来の骨移植片のうちの少なくとも１つをさらに含む、キット。
（３０）実施態様２８に記載のキットにおいて、
前記骨髄吸引物は、増やされた結合組織前駆細胞集団を提供するため加工される、キット。

（３１）実施態様２８に記載のキットにおいて、
前記骨髄吸引物は、多孔性の生体適合性のある植え込み可能な基質を通過させられる、キット。
（３２）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記生物学的合成物は、成長因子を含む、キット。
（３３）実施態様３２に記載のキットにおいて、
前記成長因子は、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子β、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン（PTH）または副甲状腺ホルモン関連ペプチド、および骨形態形成タンパク質のアイソフォームのうちの少なくとも１つを含む、キット。
（３４）実施態様２０に記載のキットにおいて、
前記生物学的合成物は、抗菌薬および抗感染薬のうちの少なくとも１つを含む、キット。
（３５）骨の表面に植え込まれる補綴インプラント物の多孔性表面に、生物学的合成物を塗布する際に使用するための器具において、
前記生物学的合成物を収容するための容器と、
前記部品を囲うための固定具であって、
前記固定具は、多孔性構造部を有する前記部品の第１部分の表面部分に密接に一致する表面を含み、
前記固定具は、入口および反対側の出口を有する、
固定具と、
前記生物学的合成物を、前記容器から前記固定具の前記入口へと前進させ、前記固定具の前記出口から出すための第１装置と、
を含む、器具。

（３６）実施態様３５に記載の器具において、
ある量の流体材料を収容するための第２装置であって、
前記第２装置は、第２部材に接続され、
前記第２装置および前記第２部材は、前記流体材料の少なくとも一部を前記装置から空洞へ通すよう構成されている、第２装置、
をさらに含む、器具。
（３７）実施態様３５に記載の器具において、
前記第１装置は、注射器を含む、器具。
（３８）実施態様３５に記載の器具において、
前記固定具は、第１部材を含み、
第２部材が、前記第１部材に旋回式に取り付けられている、器具。
（３９）関節形成術を提供する方法において、
多孔性表面を有する補綴部品を提供することと、
前記部品を囲うための固定具を提供することであって、
前記固定具は、前記多孔性表面を有する前記部品の第１部分の前記表面部分に密接に一致する表面を含み、
前記固定具は、入口および反対側の出口を有する、
固定具を提供することと、
幹細胞を含んだ生物学的合成物を提供することと、
前記生物学的合成物の少なくとも一部を前記固定具の前記入口の中に注入することと、
前記生物学的合成物を、前記部品の前記多孔性表面を通って、前記固定具の前記出口に向けて前進させることと、
前記生物学的合成物の少なくとも一部を、前記固定具の前記出口から排出することと、
骨の一部を切除することと、
前記補綴部品を、前記多孔性表面の少なくとも一部が骨に接するように、前記骨に植え込むことと、
を含む、方法。
（４０）実施態様３９に記載の方法において、
生物学的合成物を提供する前記ステップは、間葉系幹細胞を含んだ生物学的合成物を提供することを含む、方法。

（４１）実施態様３９に記載の方法において、
生物学的合成物を提供する前記ステップは、骨髄結合組織前駆細胞を含んだ生物学的合成物を提供することを含む、方法。
（４２）実施態様３９に記載の方法において、
生物学的合成物を提供する前記ステップは、骨髄吸引物を提供することを含み、
増やされた結合組織前駆細胞集団を提供するために、前記骨髄吸引物を加工するステップをさらに提供する、方法。
（４３）実施態様４２に記載の方法において、
前記骨髄吸引物を加工するステップは、多孔性の生体適合性のある植え込み可能な基質を通して、前記骨髄吸引物を通過させるステップを含む、方法。
（４４）実施態様３９に記載の方法において、
前記生物学的合成物の少なくとも一部を前記多孔性表面に注入するステップは、前記インプラント物が、向き合うペアの部材の中に閉じ込められた状態で、前記合成物を、注射器を用いて注入することを含む。
（４５）実施態様３９に記載の方法において、
生物学的合成物を提供する前記ステップは、凝血塊を提供することを含む、方法。

（４６）実施態様３９に記載の方法において、
生物学的合成物を提供する前記ステップは、抗菌薬および抗感染薬のうちの少なくとも１つを提供することを含む、方法。
（４７）実施態様３９に記載の方法において、
前記生物学的合成物を、前記部品の前記多孔性表面を通って、前記固定具の前記出口に向かって前進させるステップは、前記生物学的合成物を、２気圧よりも高い気圧において前進させることを含む、方法。
（４８）接合関節を形成するために骨に固定させるための補綴インプラント物において、
前記インプラント物は、
補綴インプラント物を形成するための多孔性表面を備えた部品を準備するステップと、
前記多孔性表面を含んだ前記補綴インプラント物を容器の空洞に配するステップと、
幹細胞を含んだ生物学的合成物を前記容器の前記空洞内に導入し、生物学的合成物に前記インプラント物の前記多孔性表面を浸すステップと、
前記インプラント物が前記生物学的合成物に浸された状態で、前記容器を密封するステップと、
前記容器の前記空洞が、前記生物学的合成物を前記補綴インプラント物の前記多孔性表面に押し付けるために、周囲の気圧よりも高い気圧を受けるようにするステップと、
を含むプロセスによって準備される、補綴インプラント物。
（４９）実施態様４８に記載の補綴インプラント物において、
部品を準備する前記ステップは、
完全に多孔性の構造部を備えた前記部品を準備することを含み、
前記完全に多孔性の構造部は、前記多孔性表面を含む、補綴インプラント物。
（５０）実施態様４８に記載の補綴インプラント物において、
前記容器の前記空洞が、周囲の気圧よりも高い気圧を受けるようにする前記ステップは、前記空洞が、１気圧より高く５気圧より低い気圧を受けるようするステップを含む、補綴インプラント物。
（５１）実施態様４８に記載の補綴インプラント物において、
多孔性表面を備えた部品を準備する前記ステップは、ハイドロキシアパタイト被覆を備えた部品を用意するステップを含む、補綴インプラント物。

基質に溶液を接触させる先行技術のシステムの平面図である。 基質に溶液を接触させる先行技術のシステムの平面図である。 本発明の実施形態に従った、補綴インプラント物の斜視図である。 寛骨臼に位置付けられた図３の補綴インプラント物の平面図である。 本発明のキットで使用するための股関節補綴組立体の平面図である。 本発明のキットで使用するための股関節ステム補綴物の平面図である。 本発明のキットで使用するための別の股関節カップ補綴物の斜視図である。 本発明のキットで使用するための膝関節補綴物の平面図である。 本発明の別の実施形態に従った、InjectOS（商標） Mixing and Delivery Systemおよび図３の補綴物を含むキットの斜視図である。 腸骨稜に吸引針を位置付けられた状態が示される患者の中央／側面図である。 図３のインプラント物に使用するための骨髄吸引物を採集するための針の斜視図である。 本発明に従った、図１１の骨髄吸引物を加工するための装置の斜視図である。 図１２の装置の断面図である。 本発明の別の実施形態に従った、図１２の装置を用いてインプラント物に生物学的物質を塗布するために、図３の補綴インプラント物を保持するための固定具の斜視図である。 図１４の線１５−１５の矢印の方向に沿った断面図である。 本発明の別の実施形態に従った、図９の骨髄吸引物を加工するための装置の平面図である。 図１６の装置の一方の注射器の斜視図である。 図１６の装置の斜視図である。 図１１のInjectOS（商標） Mixing and Delivery Systemで使用するための、図３の寛骨臼部品を保持するための固定具の開いた状態の平面図である。 図１４の固定具の閉じた状態の平面図である。 本発明の別の実施形態に従った、手術手順のフローチャートである。 本発明の別の実施形態に従った、別の手術手順のフローチャートである。 本発明の別の実施形態に従った、インプラント物を形成するための部品に生物学的被覆剤を塗布するための別の装置の概略図である。

Claims (7)

1. 関節形成術の使用のための関節補綴物の部品を作製するために使用されるキットにおいて、
   金属材料から形成された多孔性表面部分を有する関節補綴物の部品であって、前記多孔性表面部分は、骨に固定され、接合関節を形成するための多孔性の骨係合表面を持つ、関節補綴物の部品と、
   前記多孔性表面部分の前記骨係合表面の多孔性構造中に散布するのに適合した生物学的合成物と、
   前記生物学的合成物を収容するための容器と、
   前記関節補綴物部品を受容し、前記関節補綴物部品が固定具に囲われるようにするための前記固定具であって、当該固定具は、前記関節補綴物部品の前記多孔性部分の表面に密接に一致する表面を持ち、かつ、前記関節補綴物に関し、入口とその反対側にある出口とを有する固定具と、
   前記容器から前記固定具の前記入口に前記生物学的合成物を前進させ、前記生物学的合成物が、前記関節補綴物部品の前記多孔性部分中に注入され、前記反対側にある出口から出て、その結果、過剰の生物学的合成物が、前記反対側にある出口から外へ前進するようになっている、デバイスと、
   を備え、
   前記生物学的合成物が、幹細胞、細粒化されたリン酸カルシウム、細粒化されたリン酸三カルシウム、細粒化されたコラーゲン由来の骨移植片、成長因子、凝血塊、抗生物質製剤および抗感染薬からなる群から選ばれた少なくとも一つである、
   キット。
2. 請求項１に記載のキットにおいて、前記生物学的合成物が、幹細胞を含む、キット。
3. 請求項１に記載のキットにおいて、前記幹細胞が、間葉系幹細胞、骨髄結合組織前駆細胞および結合組織前駆細胞の少なくとも一つを含む、キット。
4. 請求項１に記載のキットにおいて、前記関節補綴物部品が骨に固定されたときに、（ａ）接合表面を与える接合部分、または（ｂ）接合表面を与える更なる部品を受容し得る接合部分を、前記関節補綴物部品が有する、キット。
5. 請求項４に記載のキットにおいて、骨に固定されるのに適した表面を持つ骨係合部分と、前記関節補綴物部品によって与えられる前記接合部分の前記接合表面と協働して接合表面を与えることのできる接合部分と、を含む第２の部品を備える、キット。
6. 請求項１に記載のキットにおいて、関節補綴物部品は、股関節の関節補綴物の寛骨臼カップである、キット。
7. 請求項１に記載のキットにおいて、前記固定具は、第１部材と、当該第１部材に旋回式に取り付けられている第２部材とを備え、
   前記第１部材の表面と、前記第２部材の表面とにより、前記二つの表面が合わさったとき、前記補綴インプラント物を囲む空洞を画定する、キット。

Images