JPH08508240A

JPH08508240A - 受動免疫の直接的濃厚伝達のための方法および組成物

Info

Publication number: JPH08508240A
Application number: JP6516308A
Authority: JP
Inventors: ジョージグリスティーナ，アンソニー
Original assignee: ジョージグリスティーナ，アンソニー
Priority date: 1993-01-12
Filing date: 1994-01-11
Publication date: 1996-09-03
Also published as: US5530102A; US5718899A; EP0680337A4; EP0680337A1; US5707627A; CA2153661A1; WO1994015640A1; US5505945A

Abstract

(57)【要約】ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＧを含む免疫グロブリンの全種を高濃度で含む組成物を、創傷、手術、もしくは火傷部位、または感染の危険ある場合の正常組織において微生物およびウイルスからの感染と闘うために用いる。それら組成物は、黄色ブドウ球菌、ＣＮＳ、腸内連鎖球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、および腸内菌などいくつかの特定病原体に特異的な抗体の増強滴定量を含む。この組成物を創傷または火傷部位に軟膏、クリーム、液剤、散布液などの形でウイルスまたは細菌付着または生体膜形成の前に直接に塗布し、それら病原体の付着が阻止されるとともにそれら創傷または火傷部位に最も近接する病原体が毒素放出前に食菌作用に備えて先行食菌されるようにする。この組成物の免疫グロブリンは、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロナン、生分解性重合体およびそれらの細片に固定し、それを創傷、手術または火傷部位に原位置配置する。また、この組成物の免疫グロブリンは、カテーテル、コンタクトレンズ、または全関節などの移植可能なデバイスの身体接触表面に塗ることができる。この発明の組成物はとくに感染の予防に適用できる。

Description

【発明の詳細な説明】受動免疫の直接的濃厚伝達のための方法および組成物発明の背景発明の分野この発明は、人間および動物における微生物の癒着、定着および内寄生の予防用および治療用に組織および生体材料の表面に免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびそれらの一部）の全種を直接に塗布することによる原位置先行塗布および先行食菌作用を対象とする。従来技術の説明外科手術創傷、とくに生体材料を中心とする外科手術創傷、または細菌汚染による大規模外傷に伴う敗血症は、抗生物質の使用にも関らず、罹患率および医療費についての重大問題となっている。米国では各年あたり２５００万件の手術が行われ、欧州においても同等の件数の手術が行われている。多くの選択的外科手術について感染率は低いものの、生体材料の移植組織または外傷組織がある場合はその感染率は著しく高くなり、両股関節についての１パーセント以下から血管移植についての６％まで分布し、それら症例の半数は切断術または死亡に至る。完全な人工心臓についての感染率は、移植用心筋橋を９０日以上待つ場合はほぼ１００％になる。生体材料の周囲の感染は、抗生物質の大量投与によっても、移植組織の除去なしには治療できないことが多く、関心を惹かれるところである。産業災害、交通事故、戦争などで生ずる大規模汚染負傷および開放骨折も１０％内外の敗血症罹患率を示す。生体材料の周囲の感染はグリスティーナ（Ｇｒｉｓｔｉｎａ）著サイエンス誌（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２３７：１５８８−１５９５（１９８７）、グリスティーナほか著ジェイ・エイ・エム・エイ誌（ＪＡＭＡ）２５９：８７０−８７４（１９８８）、およびグリーン（Ｇｒｅｅｎ）編全米整形外科医学会発行教育コース講義録集第３９巻１９９０年、第５８章グリスティーナほか著「筋骨格敗血症における分子機構：表面への競争」に記載してある。火傷はすべて細菌の定着対象となる。大規模な２度および３度の火傷は、重症の局部的および全身性の敗血症、毒素放出、付加的組織破壊および菌血症を生ずる。連鎖球菌感染症、内心膜炎および肺炎も危険症群の重大問題として持続する。結核および二次的日和見性病原体も免疫無防備状態の患者（エイズ患者）に再発する病気となる。これらの疾病に対しては抗生物質が効果を発揮せず、適時性を欠き、導出できないことが多い。呼吸器系、尿生殖器系、および婦人科系粘膜の表面は反復性および慢性の細菌およびウイルス侵入に対して弱い。これら感染に対する二つの重要な因果機構は、（1）損傷組織または生体基体への微生物の付着および細菌性生体膜すなわち宿主防御および抗生物質から微生物を遮へいする膜の形成、および（2）宿主防御の崩壊および損傷組織および生体材料境界面での免疫不適格炎症部位の形成である。生体材料表面、それら表面の粒状残骸、重症の組織損傷および火傷は宿主防御機制の疲弊を特徴とする大規模な慢性の炎症反応をひき起こす。また、１度および２度の免疫不全状態（例えばエイズ、高年令、糖尿病など）は病原体に対する宿主の感受性を高める。現在のところ、大ていの細菌性疾患に対して抗生物質が上等の治療法になっているが、汚染された開放骨折、生体材料の周囲の異物、および火傷感染には効果がないことが多く、先取感染に広く用いることはできず、宿主防御を強めることはない。細菌が保護能力ある生体膜を形成したあとは抗生物質および宿主防御（免疫グロブリン）は通常効力がなくなる（グリスティーナ著サイエンス誌２３７：１５８８−１５９５（１９８７）、グリスティーナほか著ジェイ・エイ・エム・エイ誌（ＪＡＭＡ）２５９：８７０−８７４（１９８８）、およびグリーン編全米整形外科医学会発行教育コース講義録集第３９巻１９９０年、第５８章グリスティーナほか著「筋骨格敗血症における分子機構：表面への競争」参照）。また、抗生物質の使用は薬剤抵抗力のある菌株の生残りのための選択を行うことになる。高等動物は免疫系を含むいくつかの強力な対微生物防御手段を進化によって確立してきた。侵入する細菌は補体免疫グロブリン食菌作用により迅速に突き止められ、細胞免疫系および白血球（好中球および大食細胞）により包み込まれ破壊される。グロブリンは本質的に自然の完全な抗体である。微生物およびグロブリンとの遭遇により活性化される前駆体蛋白質として得られる補体は抗細菌作用において機能する。異物の食菌作用は免疫系の記憶成分である。抗原に曝されると免疫系は一連のグロブリンを生成し、そのグロブリンが細菌に付着したりそれを覆ったり、またはウイルスを中和したりして、それら細菌またはウイルスの識別、食菌および破壊を好中球および大食細胞により行う。侵入有機体の異物蛋白質も、特異的侵入体を識別し撲滅するための細胞の数をある期間（３〜６週間）にわたって増殖させる体液性応答を刺激する。表１および２は免疫グロブリンの抗菌機能および免疫グロブリンの代謝性を示す。宿主応答は、細菌またはウイルスが組織または移植体に定着して自分自身の防御（抗原マスキング、複製、生体膜、毒素）の増強を開始して初めて開始される。宿主防御戦術は最大応答に達するのに時間を要する。この時間の間に、とくに免疫不全患者においては、重症の感染症が生じ得る。組織損傷との遭遇および異物が感染の閾値を下げ効果的な応答を減退させる。過去十年間に、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）が、細菌およびウイルス感染症に対し、また一次および二次免疫不全状態に対し、主要な治療法となってきた。例えば、バックリーほか（Ｂｕｃｋｌｅｙｅｔａｌ）著ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（ＮｅｗＥｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．）３２５：１１０−１１７（１９９１）の論文は免疫不全疾病の治療における免疫グロブリンの静脈内使用を記載しており、また、コメッタほか（Ｃｏｍｅｔｔａｅｔａｌ）著ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン３２７：２３４ −２３９（１９９２）の論文は手術後感染の危険の大きい患者における標準免疫グロブリンおよび核−リポ多糖免疫グロブリンの予防用静脈投与を記載している。ＩＶＩＧは多数の献血者のプール血漿から生成したものであり、抗体の広範囲な代表を示す。とくに、プールした多価ヒトグロブリンは、ｂ型流感、肺炎球菌感染症、ブドウ球菌感染症、ジフテリア、破傷風、呼吸器合胞体性ウイルス（ＲＳＶ）、麻疹、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルスなどいたる所に存在する病原体に対する何らかの抗体を通常含んでいる。抗体結合定量法で測定すると、抗体濃度には、ロットにより、または製造業者により、２乃至４倍程度の差がある。しかし、機能定量法で測定すると、より稀な病原体に対する抗体濃度の場合と同様に、より大きいロットごとのバラツキを示す（サイバーほか（Ｓｉｂｅｒｅｔａｌ）著「感染症の予防および治療における免疫グロブリンの使用」、レミントンジェイ・エス（ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＪＳ）、スヴァルツエム・エム（ＳｗａｒｔｚＭＭ）編「感染症に関する最近の臨床上の問題」ブラックウェル・サイエンティフィック（ＢｌａｃｋｗｅｌｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社、ボストン（１９９２年）１２：２０８−２５７参照）。ＩＶＩＧ治療は免疫病理学的機構の生ずる３５以上の疾病に有効であることが報告されている。感染に対する受動免疫は、破傷風、Ｂ型血清肝炎、狂犬病、水痘およびサイトメガロウイルスに特異的な免疫グロブリンを用いた場合にとくに好結果をもたらしている。受動免疫は、各標本内の各病原体に対する抗体が高レベルで終始一貫した滴定量で存在するか否かに左右される。院内感染は病院または診療所の環境に起因するものであり、深刻な問題である。とくに、病院または診療所内に存在する細菌およびウイルスは回復途上の患者に伝染してその患者を危険に陥れたり回復を長びかせたりすることがある。院内感染に対する患者の危険因子には、免疫制御に起因する感染に対する感受性など内因性のもの、または侵襲性の医学的介入（例えば、手術またはカテーテル、人工呼吸器などの治療機器の使用）など外因性のものがある。黄色ブドウ球菌は院内感染、とくに院内肺炎、外科手術傷感染および血流感染の重大な原因となる（パンリリオほか（Ｐａｎｌｉｌｉｏｅｔａｌ）著インフェクト．コント．ホスプ．エピデミオル．（Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔ．Ｈｏｓｐ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．）１３：５８２−５８６（１９９２）参照）。院内感染に通常関連するほかの病原体には、これらに限られるわけではないが、大腸菌、緑膿菌、腸球菌、腸内細菌、コアグラーゼ−陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）、鵞口瘡カンジダなどがある（エモリほか（Ｅｍｏｒｉｅｔａｌ）著アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．）９１：（補編３Ｂ）２８９５−２９３５（１９９１年）参照）。病院および診療所は通常厳しい殺菌処置を採用しており、毒性細菌病原体への対処のためにメンシリン、オクサシリン、ナフシリンなどの抗生物質を用いている。しかし、院内感染は今なお多数発生しており、高年令者間で増加するものとみられる。院内感染予防のための静脈内免疫グロブリンの使用はサイバー著ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン３２７：２６９−２７１（１９９２年）所載論文に論じられている。感染に対する受動免疫は、破傷風、Ｂ型血清肝炎、狂犬病、水痘およびＣＭＶに特異的な抗体を含む免疫グロブリンを用いた場合にとくに好結果を収めている。しかし、院内感染予防のための静脈内免疫グロブリンの使用には終始一貫性のない効果が報告されている。これは、ごく通常の院内病原体および出現中の新しい血清型に対する抗体のレベルのロットごとのバラツキに起因するものであろう。ルンドブラッドほか（Ｌｕｎｄｂｌａｄｅｔａｌ）名義の米国特許第４，４１２，９９０号は、相乗的食菌作用を示し細菌、免疫複合体およびウイルスに対する食菌作用を強化した免疫グロブリン（ＩｇＧ）およびフィブロネクチン含有の静脈注射用医薬組成物を開示している。コリンズほか（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｔａｌ）名義の米国特許第４，９９４，２６９号は実験的緑膿菌肺感染症の予防および治療のためのモノクローナル抗体の代表的な使用を開示している。より詳細に触れると、抗体は肺にエアロゾル噴霧器で投与される。その結果はシュードモナス肺炎の治療に有効であることを示している。中村ほか（Ｎａｋａｍｕｒａｅｔａｌ）名義の米国特許第４，７１４，６１２号は歯肉炎予防用のうがい薬に非特異的ガンマグロブリンＩｇＧを用いることを開示している。また、マほか（Ｍａｅｔａｌ）著アーキ．オーラルシオール．（Ａｒｃｈ．ＯｒａｌＳｉｏｌ．）３５補：１１５Ｓ−１２２Ｓ、１９９０年、所載論文は突然変異連鎖球菌に特異的なモノクローナル抗体をうがい薬に用いることを開示している。実験結果によると、突然変異連鎖球菌は２日以内に参照被験者に再付着したが、モノクローナル抗体で治療した参照被験者は２年ものあいだ突然変異連鎖球菌を免れていた。発明の概要この発明の一つの目的は受動免疫の直接的濃厚局部伝達のための新しい方法を提供することである。この発明のもう一つの目的は免疫グロブリン綱（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）の全種を含む新しい組成物と、それら組成物を微生物およびウイルス感染予防および治療用にクリーム、軟膏、被膜、層として創傷、火傷、組織および生体材料に直接に付着させる予防的組成物投与方法とを提供することである。この発明のさらにもう一つの目的は、免疫グロブリン綱（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）の全種を含み、生体材料傷、火傷、粘膜傷、組織傷、外科手術傷および体腔感染の通常の原因となる特定の微生物に対して増強抗体滴定量を備える諸種の抗体を有する新しい組成物を提供することである。この発明のもう一つの目的は特定の感染病原体に対する諸種の抗体を含む免疫グロブリン組成物含有の生体適合層、すなわち創傷および火傷の治療において原位置配置される生体適合層を提供することである。この発明のさらにもう一つの目的は、急性または慢性治療に用いられるカテーテルなどの器具を、それら器具の長期間にわたる使用を要する種類の感染の予防のための抗体などの諸種の免疫グロブリンを含む組成物で被覆することである。この発明のもう一つの目的は、広範囲で高濃度の免疫グロブリンを用い、それによって細菌を強化食菌作用および殺菌作用のために原位置先行食菌する方法を提供することである。この発明によると、受動免疫の直接的濃厚局部伝達は、生体材料、移植体、組織および創傷部位、火傷部位に免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ）全種含有の組成物を付着させることによって達成される。この組成物は或る免疫グロブリン綱（ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ）を高濃度で含み、生体材料、火傷、粘膜、組織、外科手術創傷および体腔感染の原因となる特定微生物への増強抗体滴定量を含むのが好ましい。この発明の実施における組成物は、クリーム、軟膏、洗滌液、散布液、ロゼンジ、被覆体、その他任意の投与形態を採るのが好ましい。また、この組成物は生物適合性ある材料または生分解性ある材料と結合されるかその材料に固定され、または継続放出用に基質材料内に含浸される。これら組成物は感染の予防および治療のために用いることができる。口腔内塗布においてはこの組成物をロゼンジ、うがい薬または噴霧剤として提供するのが理想的であるが、外傷患者においては、この組成物をクリームまたは軟膏として、または生体材料移植体または固定手段の一部として塗布するのが最良である。この組成物の免疫グロブリンほかの抗体は、生体適合性ある材料すなわち患者の創傷または火傷部位に原位配置される材料に固定するか、体腔内挿入されるカテーテルなどに塗布される。これら組成物の塗布は、６時間以内または外傷発生時、または創傷火傷の洗滌時に、その部位に存在または到達する細菌が複製または潜在毒素発生する前の先行食菌および先行殺菌のために先行食菌されるように行れなければならない。また、生体膜生成前の塗布は感染性細菌の生体材料移植体およびある種の組織への付着を減少させ、生体膜すなわち感染性細菌と循環中の免疫グロブリンおよび大食細胞との接触を妨げる生体膜の形成の防止を助長する。要するに、外科手術時または外傷発生直後の創傷または生体材料表面の先行処置は、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡを高濃度で含む免疫グロブリンの全種を細菌付着および感染発生前に副作用なく効果的に使用することを可能にする。好適な実施例の詳細な説明細菌性感染の原因因子である微生物が生体材料表面への結合に強い親和性を有することは十分に証明されている（グリスティーナほか著「材料、微生物および人間：移植可能なデバイスに関連する感染の問題」、移植可能なデバイスに関する最近の概観第１巻、第７１−１３７頁（１９８９年）、ジェイ・エイ・アイ・プレス社（ＪＡＩＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）刊参照）。この親和性が重症の生体材料関連感染のこれら原因因子の生体材料表面への定着を可能にする。移植の時点では人工血管など重合体材料の生体材料は競合性細菌または組織の定着に好適の部位である。生体内では、重合体材料表面へ向う競争において細菌が宿主組織に打ち勝ち、感染をひき起こし、重合体材料の組織への一体化を害なう（グリスティーナほか著、ツェットベーエル．バクト．（Ｚｂｌ．Ｂａｋｔ．）補巻１６、グスタフ・フィッシャー・フェアラグ（ＧｕｓｔａｖＦｉｓｃｈｅｒＶｅｒｌａｇ）、シュトットガルト、ニューヨーク、第１４３−１５７頁（１９８７年）参照）。生体材料表面に定着した細菌は生体膜によって抗生物質および宿主防御（免疫グロブリン）から保護されるようになり、抗生物質投薬にも関らず患者の感染を継続させる。その生体膜は、宿主防御の主要機制である食細胞に対するある種の保護を細菌に与える。とくにバクテリアが生体膜内に埋め込まれている場合は、生体材料・宿主組織境界面で増殖する有害微生物を食菌し殺菌する試みにおいて食菌細胞が多大の困難を抱えることを経験が示している。実験によると、ウサギに死滅ずみの表皮ブドウ球菌（ＲＰ１２菌株）や表皮ブドウ球菌菌株ＲＰ１２から注出した多糖類皮膜粘液などを注射してウサギ体内に生成した高度免疫血清は、生体材料ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の表面へのＦＰ１２菌株の付着を著しく減少させることがわかった。表皮ブドウ球菌は通常は非病原性の皮膚上の共生腐生菌と考えられているが、生体材料関連の感染および免疫無防備状態の患者においては重大な病原体となってきた（グリスティーナほか著、ツェットベーエル．バクト．補巻１６、グスタフ・フィッシャー・フェアラグ、シュトットガルト、ニューヨーク、第１４３−１５７頁（１９８７年）参照）。これらの実験においては、表皮ブドウ球菌のＲＰ１２菌株の標準懸濁液を通常のウサギ血清および表皮ブドウ球菌のＲＰ１２菌株に対する高度免疫血清のいずれかの１：２００希釈液で３０分にわたりインキュベートした。これによって、特定の抗体を微生物の表面多糖類分子に結合させた。これら懸濁液を燐酸塩を緩衝剤とする食塩水（ＰＢＳ）で洗滌し、ＰＭＭＡの標準試料をいろいろの標本に添加した。この細菌・ＰＭＭＡ標本を６０分にわたりインキュベートし、次にＰＭＭＡ試料にＰＢＳにより３回洗滌して、緩やかに付着している細菌を除去した。ＰＭＭＡ試料はＰＢＳ中で１０分間にわたり音響処理し、上澄みを希釈化し、ＰＭＭＡ試料に付着するための群体形成ユニット（ＣＦＵ）の数を測定するためにトリプトカーゼーダイズ寒天培地に打ち延ばした。表３はこの実験の結果を示す。図３は正常血清がある程度の阻害効果を有することを示している。これは驚くに当たらない。すなわち、表皮ブドウ球菌は皮膚の通常の植物性微生物であるので低レベルの抗体がウサギおよび人間の血清にはあるとみられるからである。免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分画を抗血清（１１９４９）から分離し、ＲＰ１２菌株の付着の阻止能力を試験した。グリスティーナ、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）誌２３７：１５８８−１５９５（１９８７）は細菌の付着を阻止することは生体材料周囲の感染の抑制に重要な因子であることを指摘した。ＰＢＳ（抗体なし）に浮遊するＲＰ１２でインキュベートしたＰＭＭＡ試料は試料あたり６４０，０００のＣＦＣと結合した。これと対照的に、高度免疫ＩｇＧで先行インキュベートしたＲＰ１２でインキュベートとしたＰＭＭＡサンプルは３３，０００個の微生物と結合するに留まった。この実験結果はＰＭＭＡに対するＲＰ１２の結合の９４％阻止を示している。小島ほか著、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディズイーズ（Ｊ．ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓ．）１６２：４３５−４４１（１９９０）年所載論文は、同様の実験、すなわちコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に起因するカテーテル関連の菌血症に対して莢膜多糖／接着（ＰＳ／Ａ）対応抗体がウサギを保護する実験を開示している。ＰＳ／Ａに対する抗体による生体的実験は相同および非相同の接着陽性コアクラーゼ陰性ブドウ球菌のシリコン弾性率計カテーテル管への付着を投与・応答式に禁止した。比較の目的で、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の種々の菌株の結合を禁止する反血清（１１９４９）の能力を測定するための実験を行った。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の六つの菌株を、ＰＭＭＡの異種菌株の付着の阻止に関して特異性が存在するか否かの判定のために、抗ＲＰ１２抗血清（１１９４９）でインキュベートした。上述の禁止分析試験を各菌株について行い、結果を表４に示した。表４の結果は阻止に特異性があること、および付着因子に血清群があることを示している。表３および４に示されたデータから、大量の付着因子に対して生じた高度免疫血清が種々のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌血清型ほかの細菌の阻止、および外科手術時の感染の危険の低減に必要であるとこの発明では考える。ＩＶＩＧ組成物は市販されており（例えばバクスター・ヘルスケア社から販売されているガンマガード（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）は、無ガンマグロブリン血症、普通の可変性免疫不全、ウィスコット・オルドリッチ（Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ）症候群などの一次免疫不全状態の治療に用いられる。また、ＩＶＩＧ組成物は、低ガンマグロブリン血症やＢ細胞慢性リンパ性白血病関連の反復性細菌感染の患者における細菌感染の予防に用いられてきた。サイバーほか（Ｓｉｂｅｒｅｔａｌ）著「感染症の予防および治療における免疫グロブリンの使用」レミントンアイ．エス．およびスヴァルツエム・エム編「感染疾病における最近の臨床上の問題」第１２巻、ブラックウェルサイエンティフィック社刊、第２０３−２５７頁、１９９２年、は静脈内免疫グロブリンの使用についての念入りな概観を提供している。静脈内免疫グロブリンの主な利点は、細菌を食細胞活動のために食菌し、細菌およびその生産物のクリアランスを高めることである。付加的利点は、内毒素および外毒素の中和、インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびＴＮＦ応答の調整緩和、およびＣ₃およびＣ₅断片経由の貯留プールからの好中球の加入であろう。しかし静脈内免疫グロブリンには、外因性抗体と多量の微生物性抗原との間の免疫複合体の生成およびそれに伴う炎症媒介物質の放出、Ｆｃ受容体またはＣ₃固定の禁止およびそれに伴うクリアランス機構の損傷、内毒素や細菌細胞壁成分などの有毒生成物の補体媒介細菌溶解による放出増加などの有害な効果もあり得る。ラットを用いた実験は投与量の多い静脈内免疫グロブリンは死亡率を高めることを示している。また、サイバーほか著「感染症の予防および治療における免疫グロブリンの使用」レミントンアイ．エス．およびスヴァルツエム・エム編「感染疾病における最近の臨床上の問題」第１２巻、ブラックウェルサイエンティフィック刊、第２０３−２５７頁、１９９２年は静脈内免疫グロブリンの投与が菌血病の症例または外傷患者、大手術患者および火傷患者の死亡率を減少させなかったと報告している。この発明は、大手術、火傷、外傷、生体材料デバイスおよび移植体に伴う感染の予防および治療に用いられる免疫グロブリン綱の全種（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）含有の新しい広スペクトラム免疫グロブリン組成物をとくに対象とする。ＩＶＩＧ組成物と対照的に、この発明の組成物は外傷または火傷部位、または生体適合性あるデバイスまたは移植体（金属材料および高分子材料を含む）に直接に塗布される。静脈内伝達経路が血清の希釈化を生じさせて、特定の目標部位へ到達するのは低濃度の抗体だけになることがあり得る。サイバーほかが外傷について指摘したＩＶＩＧの効果欠如の原因としては、外傷組織部位または血管分布の少ない部位（筋骨格、関節、火傷部位）における生体膜に保護された感染および拡散制限の形成も考えられる。重篤な外傷も異化効果を高め、それによってＩＶＩＧ標本の半減期が変化を受けよう。微生物が付着し毒素を生ずるか細胞内に入って確立ずみの感染にＩＶＩＧを使用すると、その薬効はより弱まる。ＩＶＩＧ予防は病原体の抱え込みの防止をしないものと思われる（マンデルほか（Ｍａｎｄｅｌｌｅｔａ１）編「感染性疾病の原理と診療」第２版、ジョンウィリーアンドサンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８５年、第３７−４３頁参照）。ＩＶＩＧは通常は感染の確立後に投与されるので、これは誤った考えである。ＩＶＩＧを感染前に投与しても、生体材料上、火傷または損傷組織上、または粘膜表面上などの侵入部位または侵入門戸で病原体を汚染の前または直後に阻止するに必要な免疫グロブリンの有効レベルは、希釈化および不十分な循環のために得られない。院内感染、手術後感染および火傷感染の予防における免疫グロブリンの効果の一貫性の欠如は、標準標本中の抗体のレベルがバラツキを伴うことと、副作用予防の必要からＩＶＩＧ標本にＩｇＡおよびＩｇＭが含まれていないこととによって部分的に説明できよう。ニューイングランドジャーナルオブメディスン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）は１９９２年の報告で、「コアグラーゼ陰性ブドウ球菌など普通の院内病原体への抗体のレベルの変動についても、保護を与える抗体の性質についても、移植体に伴う感染の予防に抗体が作用するかどうかについてもほとんど何も判っていない」と述べた（サイバー著ニューイングランドジャーナルオブメディスン３２７（４）：第２６９−２７１頁（１９９２年）参照）。この発明は、外傷、火傷、外科手術傷および生体材料の二次感染の予防および治療におけるＩＶＩＧの欠点を、全種免疫グロブリン組成物の組織表面および生体材料への塗布、およびそれによる微生物の付着および定着（病原体の抱え込み）の予防、食菌作用および殺菌作用強化のための微生物の原位置先行食菌によって解消する。表面への付着の防止および侵入時およびその直後の細菌の食菌によって、細菌は突き止められ弱体化させられ、好中球および大食細胞の食菌殺菌作用の標的となり、一方、その数は再生、毒素放出、組織破壊および保護用生体膜形成の前に減少する。この過程は、表面への付着前に細菌がより弱体化されるので、抗生物質戦略の援助ともなる。組織表面、粘膜表面および生体材料表面への濃厚グロブリン膜の塗布によって、ＩｇＧのほかＩｇＡおよびＩｇＭの高投与量が外傷に直接に伝達される。現在入手可能なＩＶＩＧ標本は、アナフィラキシー様の応答の防止のためにＩｇＡおよびＩｇＭを選択的に除去してある。アナフィラキシー様の応答は免疫グロブリンを外傷や火傷部位に局部的に用いる場合は危険でない。ＩｇＡを創傷または生体材料に直接に塗布されるクリーム、軟膏または洗滌液に含めることは、ＩｇＡが細菌の付着を阻止しウイルスを中和することが知られているので有利である。ＩｇＭ濃厚化ＩＶＩＧ標本はグラム陰性細菌および内毒素に対して高度に有効であると報告されている（ベーレほか（Ｂｅｈｌｅｅｔａｌ）著抗菌剤および化学療法、１９９２年１０月第２１３９−２１４６頁参照）、したがって、高濃度化したＩｇＭをクリーム、軟膏または洗滌液に含めるのが好ましい。大食細胞および補体は自然に可動化され外傷部位で濃厚化され、治療のために伝達されたこの発明の組成物の多価グロブリンにより食菌された細菌に応答する態勢になる。ＩＶ標本の大量投与時に生ずるような免疫複合体および炎症媒介物の発生は局部伝達により抑制または防止される。ウマなどの動物に派生した血漿生成物は、人間または動物の治療に利用した場合は、この方法では副作用を生ずる可能性はより少ない。要するに、外科手術時または外傷発生直後の創傷または生体材料表面の先行処置は、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡを高濃度で含む全種グロブリンの効果的使用を副作用なく感染の開始前に行うことを可能にする。この発明の免疫グロブリン標本は多数の方法により生成できる。この免疫グロブリン標本を得るための理想的な方法は、多数の献血者からの血清から免疫グロブリン分画（低温エタノール分割法）をまず生成することであると考えられる。必要に応じて、免疫グロブリン貯溜を、免疫ずみの献血者または特定の細菌またはウイルスへの抗体滴定濃度の高い献血者から得た高度免疫免疫グロブリンで強化する。また、特定の細菌およびウイルスに対するモノクローナル抗体を上記組成物に添加する。この発明においては、免疫グロブリン綱ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭの全種を軟膏、クリーム、洗滌液などに用いるのが好ましい。しかし、必要があれば、軟膏、クリーム、洗滌液にＩｇＧだけを含ませることもできる。投与量を高めるために免疫グロブリンを濃厚化するのが好ましい。免疫グロブリンは軟膏、クリーム、洗滌液などの０．１−２０重量パーセントを占めるが、より高い濃度（例えば、１０−２０重量パーセント）が好ましい。或る種の微生物に特異的なモノクローナル抗体を免疫グロブリン組成物に添加する場合は、それら抗体は通常０．０１ −１重量パーセントで含有される。上記軟膏、クリーム、または洗滌液は、創傷または火傷への直接の塗布により、または生体材料デバイスまたは移植体（例えばカテーテル）への洗滌液または被覆として、局部的に用いられる。また、上記組成物は基質担体（例えばファイブリン、コラーゲンなど）に含浸させるかその担体に固定して継続放出または溶出に備えることもできる。基質担体は創傷原位置に配置する包帯などの材料の形にすることもでき、また生体材料の移植体またはデバイス（例えばカテーテル）の身体接触表面に被覆した物にすることもできる。この免疫グロブリン組成物は通常は患者に体重あたり２−１００ｍｇ／ｋｇの割合で提供する。しかし、この供与量範囲からの変動は起こり得る。創傷または生体移植体の大きさによって、この組成物の使用量の多いか少ないかが決まる。表５は、正常血清中に見出される免疫グロブリンの濃度範囲および平均値、およびこの発明が意図している洗滌液または洗滌液標本に用いられる免疫グロブリンの予定の濃度を示す。上述のとおり、ＩｇＭおよびＩｇＡのレベルを高めた（それぞれ２００−３００ｍｇ／ｄｌおよび４００−５００ｍｇ／ｄｌ）組成物は細菌付着の阻止における利点を生体材料および或る種の組織に提供し、細菌性病原体の付着および定着を防止し、グラム陰性細菌および内毒素に対して強まった作用を示す。また、ＩｇＡの濃厚化したレベルはウイルスの中和を強化し、身体の粘膜状表面の細胞のウイルスによる感染を防止する。広スペクトラム免疫グロブリン組成物を局部に伝達するのでアナフィラキシー様の応答を防止できる。さらに、脈拍数および血圧の上昇などＩＶＩＧ（ＩｇＧのみ）標本に伴う副作用は、局部伝達により回避でき、高濃度のＩｇＧ（１７００−２０００ｍｇ／ｄｌ以上）の患者への投与が可能になる。免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭ、およびＩｇＡ）の濃厚化したレベルにより、この発明の目指す原位置先行食菌作用戦略が強化される。この発明の洗滌液は中性ｐＨの食塩水で希釈化され、グルコース（２０ｍｇ／ｍｌまで）、ポリエチレングリコール（２ｍｇ／ｄｌまで）、グリシン（０．３Ｍまで）およびアルブミン（好ましくはヒトのもので３ｍｇ／ｍｌまで）な分解防止剤を含む。この洗滌液には緩衝剤（例えばアセテート）を含めることもできる。これら以外の基剤液体（エタノールなど）、分解防止剤（マルトーゼなど）などもこの発明の洗滌液に用いることができる。この発明の洗滌液は光ファイバ利用手術などの通常の定型的外科手術のすべてに洗滌液として用いることができ、膣および尿生殖器用に用いることができ、腹腔洗滌液として用いたり継続的腹腔透析物溶液と組合せたりすることができる。表６は、この発明が意図しているクリーム、シロップまたはそれら以外の特別の粘性ある担体（ロゼンジおよび坐薬を含む）における免疫グロブリンの濃度範囲を示す。クリーム、軟膏、シロップなどは、生体材料デバイスおよび移植体（カテーテルなど）の表面、または皮膚の表面、包帯、火傷または損傷組織の表面に塗布され、長時間にわたり免疫グロブリンを原位置に保持するのに理想的な機構を提供する。担体がローション、シロップ、油、または肥厚化剤であるので、免疫グロブリンは洗滌液用の場合の５−１０倍の濃度まで濃厚化できる。上述のとおり、分解防止剤ほかの薬剤をクリーム、軟膏、シロップ、咳止めなどに組み合わせる。免疫グロブリン組成物全種を含む散布液、シロップ、および咳止めは呼吸器感染予防および流行の危険ある場合の伝達のための最良の方法である。この発明に用いられる免疫グロブリン標本は、食菌作用、ウイルス中和作用、および殺菌作用につき試験管内への補体系付加を伴って試験し、その標本の潜在能を評価し標準化する。これら作用が最適値以下である場合は、標本は高度免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体で強化して、所要抗体スペクトラムおよびレベルを提供し、効果ある予防や治療に必要な微生物菌株特異性をカバーするようにする。図７はあらゆる型の創傷、火傷、院内、および口腔内および呼吸器感染（移植したデバイスを含む）の予防および治療のための主要な候補を挙げている。創傷、火傷、院内感染、口腔内および呼吸器感染の治療および予防に広く使えるこの発明の免疫グロブリン組成物は図７の潜在的病原体のグループの各々に対する特定の抗体を上記濃度範囲で含む。特定の用途では、免疫グロブリン組成物内の特定病原体内の抗体の滴定量は図７記載の数値の５倍乃至２０倍（例えば５− １０００μｇ／ｍｌ）になり得る。上表記載の病原体よりも少ないか多い病原体に対して低いまたは高い抗体滴定量を含む組成物も感染からの保護を提供するかもしれない。例えば、黄色ブドウ球菌および緑膿菌を高滴定量含む標本は受容可能な結果をもたらし得る。しかし、創傷、火傷、院内感染などは普通は多微生物性であり多様の病原体の結果であり、したがって、高度免疫免疫グロブリン組成物は表７記載の病原体の少なくとも二つ、好ましくは三つ、四つまたは五つに対する高滴定量の抗体を含んでいなければならない。前述の表４に多量の感染性病原体に対する高免疫免疫グロブリン組成物が最適の保護を提供することを示されていることに注意されたい。したがって、この発明は、あらゆる創傷などに通常侵入する主要病原体に特異的な抗体の「ポリクローナルカクテル」を試験管内機能分析試験で必要とされ測定されるように意図する。また、この発明は特定エピトープに対して生成されたモノクローナルカクテルを表７記載の病原体からの免疫原性抗体に用いることを意図する。この場合は、効果を示す濃度は表７記載の数値よりも１−２位数だけ低い数値となろう。より詳細に述べると、モノクローナル抗体の濃度０．０１−５μｇ／ｍｌが組成物内にあることになる。さらに、この発明は免疫グロブリン組成物を必要に応じて所要病原体に特異的なモノクローナル抗体で補充することを意図する。上述のとおり、上記組成物に添加されるモノクローナル抗体の濃度は０．０１−５μｇ／ｍｌの範囲にある。免疫グロブリンポリクローナルカクテル標本、およびモノクローナル抗体で補充した免疫グロブリン標本は特定用途に合わせてその用途関連の主要病原体と斗うように生成できる。特定の病原体への免疫グロブリンは、好ましくはそれら病原体への抗体の実効濃度１−５０μｇ／ｍｌを有し、上述のとおりそれよりも高い実効濃度（例えば５−１０００μｇ／ｍｌ）を有し得る。また、これら組成物が特定用途関連の病原体に特異的なモノクローナル抗体を含む場合は、それら抗体は濃度０．０１−５μｇ／ｍｌの濃度で含まれる。これら組成物は臨床上もっとも問題になる菌株または微生物の種類に対する抗体を含む。防御対象となる主要病原体は感染の部位によって変わる。例えば、コンタクトレンズ洗滌用溶液は表皮ブドウ球菌および緑膿菌に特異的な抗体含有の免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含有しなければならない。尿生殖器カテーテル用では、上記組成物に下記微生物の少なくとも一つに特異的な抗体含有免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含まなければならない。それら微生物とは、大腸菌、腸内菌、プロテウス菌、および緑膿菌である。静脈内、動脈内、または腹腔内カテーテル用では、上記組成物に下記微生物の少なくとも二つに特異的な抗体含有免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含まなければならない。それら微生物とは黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、および表皮ブドウ球菌である。創傷（外科手術創傷ほか）および火傷包帯に用いる組成物は下記微生物の少なくとも二つに特異的な抗体含有免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含んでいなければならない。それら微生物とは黄色ブドウ球菌、腸内菌、表皮ブドウ球菌、および緑膿菌である。生体材料移植体およびデバイス（カテーテル、人工心臓など）と組合わせて用いる組成物は下記病原体の少なくとも二つに特異的な抗体含有免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含んでいなければならない。それら病原体とは表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌、腸内菌、および緑膿菌である。口腔用組成物（ロゼンジ、シロップなど）は下記病原体の少なくとも二つに特異的な抗体含有免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含んでいなければならない。それら病原体とは黄色ブドウ球菌、突然変異ブドウ球菌、および歯肉細菌である。口腔、鼻咽腔および呼吸器の感染に用いられる組成物（例えば、エアロゾルおよび非エアロゾル散布剤、ロゼンジ、シロップなど）は下記病原体の少なくとも二つに特異的な抗体含有免疫グロブリンまたはモノクローナル抗体を含んでいなければならない。それら病原体とは突然変異ブドウ球菌、歯肉細菌、化膿性連鎖球菌（グループＡ）、肺炎連鎖球菌、肺炎杆菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、肺炎マイコプラズマ、インフルエンザ好血性菌、呼吸器合胞体性ウイルス、インフルエンザウイルス（Ａ，ＢおよびＣ）およびライノウイルスである。免疫グロブリン全種の組成物の塗布の時点が重要である。手術創傷または火傷発生から６時間以内、または創傷または火傷の清浄化の後に、細菌およびウイルス性作用物質を含む部位に生体膜が形成される。この生体膜は細菌性作用物質を抗生物質、静脈内免疫グロブリンおよび食菌作用から遮へいする。したがって、この生体膜が慢性および反復性の感染を生ずる病原体のための整復体として作用する。全種広スペクトラム免疫グロブリン組成物を、創傷または火傷部位に清浄化または手術の直後であって細菌付着または生体膜形成の前に塗布することによって、細菌の付着を防止し、細菌の毒素放出前における食菌作用のための細菌の先行食菌を行う。全種広スペクトラム免疫グロブリン組成物の保護作用は、抗生物質、抗ウイルス物質、抗炎症治療用物質を免疫グロブリンと組合わせて提供することによって増強される。例えば、殺菌剤、表面活性剤、細菌阻止受容体相似物質、サイトカイン、成長因子、大食細胞走化因子、サイファロスポリン、アミノグリコサイド、クロロキノリンなどを、治療用に受入れ可能なレベルで、洗滌液、散布剤（エアロゾルおよび非エアロゾルの両方とも）、軟膏、クリーム、シロップ、ロゼンジ、坐剤などに提供することができる。全種広スペクトラム免疫グロブリン組成物は、理想的には、フィブリン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルローナン（ヒアルロン酸）、多糖類または他の生体適合性あるもしくは生分解性ある材料、すなわち創傷または火傷の部位に原位置配置されるこれら担体内に固定される。これによって、特定の病原体に対する抗体が治療過程全体を通じて存在することを確実にする。免疫グロブリン組成物の抗体は理想的には基体材料から緩やかに継続して放出されまたは溶出する。また、理想的には、固定した免疫グロブリンを含む基体材料は生分解性を有する。抗生物性、抗ウイルス性、抗炎症性の治療用物質は免疫グロブリン組成物と組み合わせて用いるのが望ましく、これら物質は生体適合性ある材料に含浸させるのが望ましい。カテーテル、人工呼吸器、人工血管や人工関節などの移植可能なデバイスにはこの発明の全種広スペクトラム免疫グロブリン組成物と、外部または内部物体または血液接触表面に固定した抗生物性および抗ウイルス性の物質とを備えるのが望ましい。移植可能なデバイスは重篤な感染の原因になることが多い。したがって、この発明の組成物はこれらデバイスに直ちに応用される。この発明の高度免疫グロブリン組成物は人間の診療にも獣医用にも応用できることを理解されたい。この発明を好適な実施例について上に述べてきたか、この発明が添付請求の範囲の真意および範囲の範囲内で変形を伴って実施できることは当業者には認識されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｌ 27/00 9284−4ＣＡ６１Ｌ 27/00 Ｕ 29/00 9284−4Ｃ 29/00 ＺＣ０７Ｋ 16/12 8517−4ＨＣ０７Ｋ 16/12

Claims

【特許請求の範囲】１．人間および動物宿主において創傷、火傷または生体材料から派生する感染を予防する方法であって、微生物付着および生体膜形成前に宿主防御機制による食菌作用または殺菌に備えて微生物を先行食菌作用にかけるに十分な量の免疫グロブリン組成物を前記創傷、火傷または生体材料に直接に塗布する過程を含む方法。２．前記免疫グロブリン組成物がＩｇＡを含む請求項１記載の方法。３．前記ＩｇＡが正常な血清に比べて高いレベルで存在している請求項２記載の方法。４．前記免疫グロブリン組成物がＩｇＧ，ＩｇＭ、およびＩｇＡを含む請求項１記載の方法。５．前記ＩｇＧ、ＩｇＭ、およびＩｇＡが正常な血清に比べて高いレベルで存在している請求項４記載の方法。６．前記免疫グロブリン組成物が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、および連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）から成る群から選んだ少なくとも二つの微生物に特異的な抗体を備える免疫グロブリンを含む請求項１記載の方法。７．前記免疫グロブリン組成物が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、肺炎杆菌、突然変異ブドウ球菌、インフルエンザ好血性菌、プロテウス菌、歯肉細菌、肺炎マイコプラズマ、化膿性連鎖球菌、呼吸器合胞体性ウイルス、インフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、およびＣ）、およびライノウイルスから成る群から選んだ少なくとも三つの微生物に特異的な抗体を備える免疫グロブリンを含む請求項１記載の方法。８．前記免疫グロブリン組成物が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、および連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）から成る群から選んだ少なくとも二つの微生物に特異的な抗体含有の免疫グロブリンおよびモノクローナル抗体の両方を含む請求項１記載の方法。９．前記免疫グロブリン組成物が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、肺炎杆菌、突然変異ブドウ球菌、インフルエンザ好血性菌、プロテウス菌、歯肉細菌、肺炎マイコプラズマ、化膿性連鎖球菌、呼吸器合胞体性ウイルス、インフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、およびＣ）、およびライノウイルスから成る群から選んだ少なくとも三つの微生物に特異的な抗体含有の免疫グロブリンおよびモノクローナル抗体の両方を含む請求項１記載の方法。１０．人間および動物宿主において創傷、火傷または生体材料から派生する感染を予防する方法であって、少なくとも二つの相異なる微生物に特異的な抗体含有の免疫グロブリンおよびモノクローナル抗体を含む組成物を、微生物付着および生体膜形成前に宿主防御機制による食菌作用または殺菌に備えて微生物を先行食菌作用にかけるに十分な量だけ前記創傷、火傷または生体材料に直接に塗布する過程を含む方法。１１．前記抗体含有の免疫グロブリンまたは前記モノクローナル抗体が前記創傷、火傷または生体材料の部位に長期間にわたって留まるようにする過程をさらに含む請求項１０記載の方法。１２．人間および動物宿主において創傷、火傷または生体材料から派生する感染を予防する組成物であって、ＩｇＧ、ＩｇＭ、およびＩｇＡを含む免疫グロブリンの混合物を含む組成物において、前記ＩｇＧ、前記ＩｇＭ、または前記ＩｇＡが血清中のＩｇＧ、ＩｇＭ、またはＩｇＡの相対濃度よりも高い濃度で存在する組成物。１３．前記ＩｇＧが５００−２０，０００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度を有し、前記ＩｇＭが１００−３，０００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度を有し、前記ＩｇＡが１００−５，０００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度を有する請求項１２記載の組成物。１４．前記免疫グロブリンの混合物が、ゲル、軟膏、クリーム、シロップ剤、散布液、ロゼンジ、坐剤、および洗滌液から成る群から選んだ液剤の０．１−２０重量パーセントを構成する請求項１２記載の組成物。１５．前記免疫グロブリンを生体適合性材料に固定した請求項１２記載の組成物。１６．前記生体適合性材料が、フィブリン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロナン、多糖類、重合体、および合金から成る群から選ばれている請求項１５記載の組成物。１７．人間および動物宿主において創傷、火傷または生体材料から派生する感染を予防する組成物であって、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、突然変異ブドウ球菌、歯肉細菌および連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含み、前記抗体が前記抗体含有の免疫グロブリン、モノクローナル抗体、およびそれらの組合せから成る群から選ばれている組成物。１８．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体である請求項１７記載の組成物。１９．前記抗体の混合物が前記抗体含有の免疫グロブリンである請求項１７記載の組成物。２０．前記抗体の混合物が前記抗体含有の免疫グロブリンとモノクローナル抗体との組合せである請求項１７記載の組成物。２１．前記抗体含有の免疫グロブリンが１乃至５０μｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項１７記載の組成物。２２．前記抗体含有の免疫グロブリンが５乃至１０００μｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項１７記載の組成物。２３．前記モノクローナル抗体が０．０１乃至５μｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項１７記載の組成物。２４．前記抗体含有の免疫グロブリンが、洗滌液、ロゼンジ、散布液、シロップ剤、軟膏、クリームおよび坐剤から成る群から選ばれた伝達賦形剤の０．１乃至２０重量パーセントを構成する請求項１７記載の組成物。２５．前記モノクローナル抗体が、洗滌液、ロゼンジ、散布液、シロップ、軟膏、クリームおよび坐剤から成る群から選ばれた伝達賦形剤の０．０１乃至１重量パーセントを構成する請求項１７記載の組成物。２６．人間および動物宿主において創傷、火傷または生体材料から派生する感染を予防する組成物であって、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、突然変異ブドウ球菌、連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、肺炎杆菌、インフルエンザ好血性菌、プロテウス菌、歯肉細菌、肺炎マイコプラズマ、化膿性連鎖球菌、呼吸器合胞体性ウイルス、インフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、およびＣ）、およびライノウイルスから成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含み、前記抗体が前記抗体含有の免疫グロブリン、モノクローナル抗体およびそれらの組合せから成る群から選ばれている組成物。２７．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体である請求項２６記載の組成物。２８．前記抗体の混合物が前記抗体含有の免疫グロブリンである請求項２６記載の組成物。２９．前記抗体の混合物が前記抗体含有の免疫グロブリンと前記モノクローナル抗体との組合せである請求項２６記載の組成物。３０．前記抗体含有の免疫グロブリンが１乃至５０μｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項２６記載の組成物。３１．前記抗体含有の免疫グロブリンが５乃至１０００μｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項２６記載の組成物。３２．前記モノクローナル抗体が０．０１乃至５μｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項２６記載の組成物。３３．前記抗体含有の免疫グロブリンが、洗滌液、ロゼンジ、散布液、シロップ剤、軟膏、クリームおよび坐剤から成る群から選ばれた伝達賦形剤の０．１乃至２０重量パーセントを構成する請求項２６記載の組成物。３４．前記モノクローナル抗体が、洗滌液、ロゼンジ、散布液、シロップ剤、軟膏、クリームおよび坐剤から成る群から選ばれた伝達賦形剤の０．０１乃至１重量パーセントを構成する請求項２６記載の組成物。３５．表皮ブドウ球菌および緑膿菌の両方に特異的な抗体の混合物を含むコンタクトレンズ洗滌用の液体。３６．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項３５記載の液体。３７．尿生殖器感染予防用の組成物であって、大腸菌、腸内菌、プロテウス菌、および緑膿菌から成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含む組成物。３８．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項３７記載の組成物。３９．静脈内、動脈内および腹腔内感染予防用の組成物であって、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、表皮ブドウ球菌、および大腸菌から成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含む組成物。４０．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項３９記載の組成物。４１．創傷および火傷感染予防用の組成物であって、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、および腸内菌から成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含む組成物。４２．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項４１記載の組成物。４３．生体材料移植体およびデバイスからの感染を予防するための組成物であって、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌、および腸内菌から成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含む組成物。４４．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項４３記載の組成物。４５．口腔感染予防用の組成物であって、黄色ブドウ球菌、突然変異ブドウ球菌、および歯肉細菌から成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含む組成物。４６．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項４５記載の組成物。４７．口腔、鼻咽頭、および呼吸器感染予防用の組成物であって、黄色ブドウ球菌、突然変異ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、肺炎杆菌、緑膿菌、肺炎マイコプラズマ、インフルエンザ好血性菌、呼吸器合胞体性ウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、および歯肉細菌から成る群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体の混合物を含む組成物。４８．前記抗体の混合物がモノクローナル抗体と前記抗体含有の免疫グロブリンとの両方を含む請求項４７記載の組成物。４９．人間または動物宿主に挿入可能であって身体接触表面を有するデバイスと、前記デバイスの表面に塗った免疫グロブリンの混合物とを含む生体材料。５０．前記免疫グロブリンの混合物がＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＭを含む請求項４９記載の生体材料。５１．前記ＩｇＧが５００乃至２０，０００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度を有し、前記ＩｇＭが１００乃至３，０００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度を有し、前記ＩｇＡが１００乃至５，０００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度を有する請求項４９記載の生体材料。５２．前記デバイスが、コンタクトレンズ、カテーテル、人工呼吸器、人工血管、内固定デバイス、および関節から成る群から選ばれる請求項４９記載の生体材料。５３．前記免疫グロブリンの混合物が前記デバイスの前記表面に固定されている請求項４９記載の生体材料。５４．フィブリン、コラーゲン、ゼラチン、多糖類およびヒアルロナンから成る群から選ばれた基質担体を前記デバイスの前記表面の上にさらに含む請求項４９記載の生体材料。５５．人間または動物宿主の体内に挿入可能であって、身体接触表面を有するデバイスと、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸内菌、突然変異ブドウ球菌、歯肉菌、連鎖球菌（グループＡ、Ｂ、Ｄ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、肺炎杆菌、インフルエンザ好血性菌、プロテウス菌、肺炎マイコプラズマ、化膿性連鎖球菌、呼吸器合胞体性ウイルス、インフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、およびＣ）、およびライノウイルスを含む群から選ばれた少なくとも二つの微生物に特異的な抗体であって、前記抗体含有の免疫グロブリンとモノクローナル抗体とそれらの組合せとから成る群から選ばれた抗体の混合物とを含む生体材料。５６．抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および治療用化合物から成る群から選ばれた化合物をさらに含む請求項１７記載の組成物。５７．抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および治療用化合物から成る群から選ばれた化合物をさらに含む請求項２６記載の組成物。