JP2003531866A

JP2003531866A - 抗体を用いた呼吸器疾患の組合せ治療法

Info

Publication number: JP2003531866A
Application number: JP2001579838A
Authority: JP
Inventors: ジョンソン，レスリー，エス．
Original assignee: メディミューン，インコーポレイテッド
Priority date: 2000-05-03
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2003-10-28
Also published as: AU2001259379B2; EP1278545A1; US20060008459A1; US20020004046A1; AU2006225333A1; AU5937901A; US20070092523A1; CA2409689A1; WO2001082965A1

Abstract

(57)【要約】治療上有効な抗微生物合成物、特に、ウイルス、バクテリアおよびその他の呼吸器寄生生物により引き起こされ、あるいは仲介される呼吸器疾患に対して有益な前記合成物が開示される。ここで前記合成物は、高親和性抗体を含む最低一つの中和抗体および、例えばリバビリン、アマンタジン、リマンタジンあるいはノイラミニダーゼ阻害剤などの抗ウイルス薬もしくはその他の抗体を含む抗バクテリア薬などの追加の抗感染薬より成る。また呼吸器および関連疾患を処置およびまたは予防するために前記合成物を使用する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本出願は２０００年5月３日に出願された合衆国暫定特許出願番号６０／２０
１４０２号の優先権を主張し、その開示は全体で引用例としてここに組み込まれ
ている。

【０００２】本発明は、呼吸器およびその関連疾患の処置およびまたは予防において有益な
抗体および抗微生物薬の新規合成物に関する。

【０００３】

【発明の背景】

ウイルスおよびバクテリアの両方を含む微生物を管理することの影響を受けな
いあるいは管理することが困難であることにより引き起こされる感染の現在の発
生率は、すでに感染したものの処置と同様に、前記生物を管理するための新しい
方法を必要としている。

【０００４】管理および処置のより困難な感染性因子は、ウイルスである。例えば、呼吸器
合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、病院に収容されている子供の深刻な呼吸器疾患の
主要な原因であり、また子供の下部の気道感染の主要な原因である。ＲＳＶなど
の因子に対する有効なワクチンを産生するための主要な障害は、安全性の問題で
あった。逆に、前記ウイルス因子に対する免疫グロブリンの使用は、ある程度の
効果を証明した。例として、研究は、高力価ＲＳＶ免疫グロブリンが動物モデル
におけるＲＳＶ感染に対する予防および治療の両方に効果的であったことを示し
た。

【０００５】バクテリアもまた、疾患の管理および予防の分野において、厄介な課題を提示
する。これは、病院およびその他の場所における院内感染の発生という点で、特
に真実である。したがって、前記感染を管理するための高力価抗体の使用は、こ
の問題に対する歓迎すべき解決策である。

【０００６】結果として、微生物治療のための代替方法は、抗体、特に高特異的中和活性を
持つ中和モノクローナル抗体の開発である。この経路の一つの欠点は、マウスあ
るいはラットの抗体よりもヒト抗体を産生する必要性があることであり、これに
よりヒト抗マウスあるいは抗ラット抗体反応の発生を最小限にし、さらなる免疫
病理を生じる可能性がある。

【０００７】一つの代替方法は、抗体の産生であり、ここでマウス重鎖および軽鎖可変部を
コード化する遺伝子は、キメラあるいはハイブリッド抗体を産生するために、ヒ
ト重鎖および軽鎖定常部に対する遺伝子に結合される。

【０００８】特定の場合において、マウスＣＤＲｓは、“ヒト化”抗体（合衆国特許番号５
６９３７６１および５６９３７６２）を提供するために、相対的に位置するヒト
アミノ酸と置換されるマウス枠組み構造アミノ酸を伴って、ヒト定常部および枠
組み構造領域に移植される。

【０００９】高い親和性を伴うヒト化抗ＲＳＶ抗体は、調製され、現在広く市販されている
。

【００１０】加えて、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）と同様パラインフルエンザウイルス
（ＰＩＶ）などのウイルスに対して有益なその他の治療薬は、存在する。しかし
、リバビリンなどの、これらの化学薬のいくつかは、欠点を提示する。したがっ
て、例えばリバビリンは、現在ＲＳＶ肺炎および気管支梢炎の治療に対して認可
されている（Ｈａｌｌｅｔａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０８：１
４４３（１９８３）；Ｈａｌｌｅｔａｌ．，ＪＡＭＡ，２５４：３０４７（
１９８５））が、その評価は論争中であり、また、エアロゾル吸入法により１８
時間以上投与されなくてはならない。加えて、処置の停止後の二次感染の水準は
、未処置患者よりも著しく高い。

【００１１】

【発明の簡単な要約】

本発明は、モノクローナル抗体、特に呼吸器合胞体ウイルスなどの呼吸器ウイ
ルスに対する中和抗体と同様に、呼吸器疾患の処置に有益なその他の治療薬より
成る合成物に向けられる。

【００１２】本発明の一見地にしたがって、中和抗体と同様に、抗ウイルス感染、特に呼吸
器システムの感染、最も特にはＲＳＶにより引き起こされる疾患を処置およびま
たは予防するために、別個にあるいは協調して働くことが可能な一つあるいはそ
れ以上の追加の抗ウイルス薬を含む、治療用合成物が提供される。

【００１３】一つの実施例において、本発明の治療用合成物は、ウイルスにより引き起こさ
れる呼吸器疾患の処置およびまたは予防において有益な抗ＲＳＶ抗体とＲＳＶに
対して有益な追加の抗ウイルス薬より成る。

【００１４】別の実施例において、本発明はまた、高親和性抗体（ここで高親和性という用
語は、約１０^−９Ｍあるいはそれ以下の抗体に対する親和性あるいは解離定数を
持つ抗体を意味する）を含む抗ＲＳＶ抗体および追加の抗感染薬より成る合成物
に向けられ、後者は、例えばバクテリア、菌類およびその他の種々の寄生生物に
よるものと同様、例えばパラインフルエンザウイルス、インフルエンザＡ、イン
フルエンザＢおよびインフルエンザＣなどのその他のウイルスによる感染などの
、ＲＳＶにより引き起こされるものを伴う感染に対して有効である。

【００１５】好ましい実施例において、本発明の合成物として用いられる中和モノクローナ
ル抗体は、その変異配列が、合衆国特許番号５８２４３０７あるいはＪｏｈｎｓ
ｏｎｅｔａｌ，Ｊ．ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，１７
６，１２１５−１２２４（１９９７）におけるＭｅｄｉ−４９３（これら両方の
開示は全体で引用例としてここに組み込まれる）の図７および８において開示さ
れている抗体である。この抗体の構造変異体の使用はまた、本発明により特異的
に意図されている。

【００１６】一つの好ましい実施例において、本発明の治療用合成物は、高親和性抗体を含
む抗ＲＳＶ中和抗体、最も好ましくは、ＲＳＶあるいはその活性断片を含む変異
体のＦエピトープに特異的な抗体および、呼吸器システムのウイルス疾患、好ま
しくはＲＳＶあるいはさらにはＰＩＶにより引き起こされる疾患の処置において
治療上価値のある抗ウイルス薬より成る。

【００１７】本発明の特異的な実施例において、抗ウイルス薬は、リバビリン、アマンタジ
ン、リマンタジンあるいはノイラミニダーゼ阻害剤である。

【００１８】本発明の別の最も好ましい実施例において、治療用合成物は、高親和性抗体、
抗インターロイキン６（抗ＩＬ−６）抗体およびリバビリン、アマンタジン、リ
マンタジンあるいはノイラミニダーゼ阻害剤などの非抗体抗ウイルス薬を含む、
抗ＲＳＶ抗体より成る。

【００１９】本発明の別の実施例において、バクテリアにより引き起こされる疾患、特に呼
吸器システムを侵すバクテリア疾患を処置およびまたは予防するための合成物が
提供される。

【００２０】

【発明の説明】

ウイルスおよびバクテリアの両方を含む微生物により引き起こされる感染を処
置する試みにおいて臨床医が直面する一つの問題は、特に呼吸器感染などのウイ
ルス感染に対抗するために用いられる多くの抗微生物薬、特にリバビリンのよう
な薬の著しく有毒な性質であった。

【００２１】本発明にしたがってもたらされる合成物および処置は、バクテリアおよびウイ
ルス感染、最も特には呼吸器システムの虚弱な組織に影響する感染の損害を管理
するために、抗体、特に中和抗体、最も特にはここで利用されるものなどの高親
和性、高特異的中和抗体の独自の能力を利用する合成物および処置を提供し、そ
れにより、その化学的および生物学的特性のために必然的に節約し、そして時に
は有効投与量以下で投与しなくてはならない、効力が高く潜在的に有毒な抗微生
物薬にもっぱら依存することによるその他の有害な影響を相殺することによりこ
の問題の解決を示す。

【００２２】より特異的には、高親和性抗体を含む付随の抗体を伴う前記の有効な薬の減少
量を含む合成物の有効性は、呼吸器システムの疾患、特にＲＳＶにより引き起こ
される疾患などのウイルスにより引き起こされる疾患の処置およびまたは予防に
対する妥協点を提供するように働く。加えて、前記合成物は、問題のウイルス因
子に対して、異なる程度で有効な、一つあるいはそれ以上の化学薬を含むことが
できる。これは、両型の薬の潜在的な望まない副作用を減少させるための方法と
して、その他の化学治療薬の存在と結び付いた前記抗体の中和能力の観点からは
望ましいであろう。一方で同時にこれは、作用機構が望まない交差反応およびそ
の他の干渉効果を回避するために十分に多様である薬を用いた、問題の生物に対
する多段作用により増加した効果を提供する。

【００２３】本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）および、さらにはパラインフルエ
ンザウイルス（ＰＩＶ）、インフルエンザＡ、ＢおよびＣと同様に呼吸器疾患を
引き起こす関連ウイルス因子などの、呼吸器ウイルスに対する高親和性中和抗体
を含む、中和モノクローナル抗体および呼吸器疾患の処置において有益なその他
の抗体および非抗体薬を含む、その他の治療薬より成る治療上有効な合成物に向
けられる。

【００２４】したがって、本発明の目的は、高親和性中和抗体、特に抗ＲＳＶ抗体、最も特
にはＭｅｄｉ−４９３および活性変異体およびその断片などの抗体と同一の抗原
特異性を持つ高親和性抗体を含む、一つあるいはそれ以上の中和抗体と同様に、
別個にあるいは協調して、抗ウイルス感染を処置およびまたは予防し、あるいは
そうでなければ、前記感染、特に呼吸器システムの感染、最も特にはＲＳＶある
いはさらにはＰＩＶ、あるいはその他のウイルス、同様にバクテリア因子により
引き起こされる疾患の生理学上およびまたは免疫学上の有害な影響に対抗および
または軽減するために働くことができる一つあるいはそれ以上の追加の薬より成
る、治療用合成物を提供することである。

【００２５】したがって、本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の一つあるいはそれ
以上のエピトープに対する特異性を持つ抗体の活性変異体およびその断片を含む
、治療上有効な量の抗体および、最低一つの追加の抗ウイルス薬より成る合成物
に関し、ここで前記抗体および薬は、薬理学的許容担体、希釈剤あるいは賦形剤
中に懸濁される。

【００２６】合衆国特許番号５８２４３０７に開示された抗体、特に重鎖および軽鎖可変配
列がそれぞれ図７および８に開示され、あるいは本発明において有益な、Ｍｅｄ
ｉ−４９３およびその活性変異体および断片である抗体と同一の抗原特異性を持
つ高親和性抗体などの抗ウイルス抗体は、完全抗体分子（すなわち、共通Ｈ_２Ｌ_２配列を持つ４量体構造）あるいはその活性断片を含むことができる。前記断片
は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）_２、単鎖抗体、ヒトキメラ抗体、マウスなどのヒト以
外の種から得られた相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を伴うヒト枠組み構造領域およ
び定常部から形成されるヒト化抗体などのキメラ抗体と同様に、自然に産生され
る抗体とは異なる、すなわちヒトにより作成されたアミノ酸配列を持つ完全合成
（すなわち組換え）抗体を含むが、これらに限定されない。前記完全合成抗体は
、前記目的のために産生された組換え細胞中でのクローニング、あるいはｉｎ
ｖｉｔｒｏでの直接化学合成により産生され得る。これらはまた、異なるヒト抗
体から得られた枠組み構造配列およびＣＤＲ配列の結合により形成される完全ヒ
ト抗体を含むことができる。

【００２７】本発明の抗ウイルス抗体、例えば抗ＲＳＶ抗体はまた、ＲＳＶなどの呼吸器ウ
イルスあるいはバクテリアを含むその他の微生物に対する高親和性が維持される
限りは、前記のＭｅｄｉ−４９３などの開示された抗体と異なるアミノ酸配列を
持つ（合衆国特許番号５８２４３０７に開示され、したがってその変異体である
）、抗体分子およびその活性断片を含むことができる。

【００２８】本発明にしたがって、ここに開示された方法において有益な中和抗体は、典型
的に、約１ｎＭ以下（あるいは最低約１０^−９Ｍ）の範囲の、それぞれの抗原エ
ピトープに対する親和定数を持つ。前記高親和性は、ここに開示された方法によ
ることを除いて、容易に測定することができないため、前記値は通常、範囲の一
部として考慮され、また例えばここで述べたｎＭ値の２倍の範囲内であり得る。
したがって、前記値は、この値より約２倍大きいかあるいは小さく、あるいはこ
の値と等しくあり得るが、本発明において有益である。これは解離定数であるた
め、この値が高いほど、抗原と抗体の解離の程度が大きくなり、したがって親和
性は低くなる。前記値は、解離定数の逆数を取り、単位をモルの代わりに逆数の
モルに合わせることにより、容易に結合定数に変換され得る。前記場合において
、抗原に対する抗体の親和性は、結合定数の増加に伴って増加する。前記中和抗
体は、この分野において知られている（例えば、親和性が、モル濃度の単位を与
えるために、結合定数と同種の解離定数により示された、合衆国特許番号５８２
４３０７の図７および８に開示された抗体参照）。このように、抗原に対する抗
体の親和性は、この定数の値に反比例する（すなわち、定数が高いほど、親和性
は低くなる）。前記定数は、抗体反応についての標準反応速度方法論により測定
される、結合・解離反応に対する速度定数から容易に算出される（これを実施す
るための提示された方法に対して、合衆国特許番号５８２４３０７あるいはＪｏ
ｈｎｓｏｎｅｔａｌ，Ｊ．ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ
，１７６，１２１５−１２２４（１９９７）参照）。

【００２９】本発明の合成物は、患者への投与の形態において限定されない。したがって、
前記投与は、非経口投与と同様に経口投与を含むことができ、またしたがって、
静脈内、筋肉内、肺および鼻投与を含むことができる。加えて、投与の目的のた
めに前記合成物は、以下に定義されたように、エアロゾルあるいはその他の型の
噴霧、特に微粒子エアロゾルの形態を取ることができる。しかし、管理される疾
患の性質および本合成物を構成する化学物質の型のために、好ましい投与の形態
は、呼吸器システムを直接通すことである。本発明の合成物として使用するよう
に意図された抗ウイルス薬は通常、しばしばエアロゾルの形態で、呼吸器システ
ムを通して投与される。

【００３０】他の実施例において、本発明の合成物は、特異性がその他のウイルス因子に向
けられた抗体に加えて、高親和性抗体を含む抗ＲＳＶ抗体より成る。前記実施例
は、追加の高親和性抗ＲＳＶ抗体より成る合成物を含む。前記合成物の特異的な
実施例は、（Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ，Ｊ．ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１７６，１２１５−１２２４（１９９７）にけるＭｅｄｉ−
４９３において開示された）Ｍｅｄｉ−４９３などの抗体および高親和性抗体を
含む追加の抗ＲＳＶ抗体より成る。

【００３１】本発明の合成物はまた、非抗体抗ウイルス薬より成る。前記合成物は、問題の
ウイルスに対する薬の効果と同様に、患者の要求および決定が任される適切な判
断力における臨床医の決定および意向に依存して、同様のあるいは異なる濃度お
よび投与量での、単一抗ウイルス薬、あるいは、２つあるいはそれ以上の抗ウイ
ルス薬を含み得る。いくつかの実施例において、抗ウイルス薬は、リバビリン、
アマンタジン、リマンタジンあるいはノイラミニダーゼ阻害剤、またはそれらの
中の一つの類似体、あるいは化学構造が抗ウイルス分子の全部あるいは一部を組
み込む治療上有効な薬である。本発明の目的に対して、“治療上有効”という用
語は、抗ウイルス活性を持つ任意の薬、特に抗ウイルス薬としての商業的利用お
よび動物、特にヒトにおけるウイルス疾患の処置およびまたは予防における使用
の認可された薬を意味する。

【００３２】本発明の好ましい実施例において、抗微生物薬は、抗ウイルス薬リバビリンで
ある。リバビリンは、呼吸器合胞体ウイルスを含む広範囲のＲＮＡウイルスおよ
びＤＮＡウイルスの阻害を示すプリンヌクレオシド類似体であり、前記呼吸器合
胞体ウイルスはｉｎｖｉｔｒｏで、３から１０μｇ／ｍｌ濃度で阻害される。
通常、これは経口的に与えることができ、するとすぐに、その生体利用効率は、
約１から２時間後の血漿中における最高濃度の状態で、約４５％である。成人一
人の投与量は、６００から１２００ｍｇの範囲である。リバビリンの通常の投与
経路は、時間あたり約１．４ｍｇ／体重ｋｇの幼児に対する投与量でのエアロゾ
ルおよび、３から７日間に亘る一日あたり約１２から１８時間の処置によるもの
である。結果として、本開示に示された抗体と併せた前記抗ウイルス薬の使用は
、リバビリンなどの、抗ウイルス薬の必要な投与量を減少させる有益な方法を提
供し、一方で治療上の有効性の高い水準を維持する。

【００３３】ＲＳＶなどのウイルス因子による異常は、直接の組織破壊および免疫細胞の漸
増による炎症の両方によるものである。リバビリンのような薬は、抗ウイルス特
性に限定されるが、ＴＨ１／ＴＨ２反応を変えることにより、ＲＳＶ異常を抑え
るように働き得る。したがって、リバビリンなどの薬と、抗ＲＳＶ抗体、例えば
（Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ，Ｊ．ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａ
ｓｅｓ，１７６，１２１５−１２２４（１９９７）におけるＭｅｄｉ−４９３あ
るいは合衆国特許番号５８２４３０７において開示された）Ｍｅｄｉ−４９３な
どの抗体と同一でないとしても同様の特異性を持つ抗体あるいはその活性断片な
どの認証された抗ＲＳＶ薬との組合せは、したがってＲＳＶの処置において非常
に有効である。

【００３４】医薬合成物は、合成物の治療上有効な量、すなわち例えばＲＳＶなどの感染ウ
イルスの量を減少させるのに十分な量を産生するために、十分に有効な抗体およ
び抗ウイルス薬より成る。医薬合成物はまた医薬許容担体を含み、前記医薬許容
担体は、全ての種類の希釈剤およびまたは賦形剤を含み、それ自体は合成物を受
容した個人に有害な抗体の産生を引き起こさない任意の医薬因子を含み、過度の
毒性を伴わずに投与され得る。医薬許容賦形剤は、水、生理的食塩水、グリセロ
ールおよびエタノールなどの液体を含むが、これに限定されない。医薬許容賦形
剤の完全な議論は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ
ＳＣＩＥＮＣＥＳ（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）で得られる
。

【００３５】本発明はまた、治療上有効な量の、ここに開示された合成物より成るグループ
から選択された合成物を、動物、特に呼吸器疾患の危険性のある、あるいは呼吸
器疾患に苦しむヒト患者に投与することより成る、呼吸器疾患、特に気管支梢炎
などの疾患を含む呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる疾患の処置および
または予防の方法に向けられる。

【００３６】したがって、本発明は、ＲＳＶなどの下部の呼吸器疾患をこうむる動物、特に
ヒト患者を処置する方法を提供する。ここで前記疾患は、ウイルス因子あるいは
バクテリア因子により引き起こされ、前記微生物因子が苦痛の主要な原因ではな
く、単に、重複感染の事例を含む臨床合併症を引き起こすことによるなどの、す
でにある状態を悪化させるために働く場合も含む。本発明の合成物は、微粒子の
エアロゾル噴霧の形態で投与され得る。本発明の合成物は、鼻内噴霧により、（
子供の処置に対して）下部気道あるいは（成人の処置に対して）上部気道に直接
投与され得る。前記噴霧は、微粒子の形態でなければならず、治療上有効な量の
ここに開示された合成物を含む薬理学的許容粒子を含み、ここで前記粒子は、直
径約１０μｍ以下の大きさ、好ましくは直径約５μｍ以下の大きさ、そして最も
好ましくは直径約２μｍ以下の大きさである。

【００３７】本発明の合成物を構成する抗ＲＳＶ抗体の最適投与量は、５から２０ｍｇ／体
重ｋｇの範囲内であり、（合衆国特許番号５８２４３０７あるいはＪｏｈｎｓｏ
ｎｅｔａｌ，Ｊ．ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，１７６
，１２１５−１２２４（１９９７）に開示された）Ｍｅｄｉ−４９３などの抗体
の最適投与量は、（静脈内投与の場合）約１５ｍｇ／体重ｋｇである。ここで用
いられる抗ウイルス抗体以外の、前記合成物として用いられる非抗体抗ウイルス
薬は、通常体重ｋｇあたり約１μｇから約１グラムの範囲内である。

【００３８】本発明の合成物および方法により管理される主な感染因子の一つの例は、呼吸
器合胞体ウイルスであるが、その他の感染因子もまた日和見病原体として存在し
得ることも考えられる。これらは、その他のウイルス、特にインフルエンザＡ、
インフルエンザＢおよびインフルエンザＣ、またパラインフルエンザウイルス（
ＰＩＶ）、特にＰＩＶ３、ＲＳＶの変異体あるいは突然変異体、呼吸器冠ウイル
ス、さらにはアデノウイルス、および、呼吸器システム内の主な感染の感染源で
あるか、そうでなければ現状のウイルス疾患を悪化させ、あるいは前記ウイルス
疾患に、より感染しやすくするために呼吸器システムを虚弱にする可能性のある
因子である、種々の型のバクテリア因子を含むことができる。

【００３９】日和見病原体として働く追加の感染因子は、ウイルスおよびバクテリアに限定
されない。したがって、追加の感染は、種々の菌類およびその他の寄生生物を含
む、非ウイルス生物あるいは非バクテリア生物により引き起こされ得る。結果と
して、本発明にしたがった合成物はまた、抗ウイルス薬以外の抗感染薬より成り
得る。したがって本発明の治療上有効な合成物は、抗ＲＳＶ抗体および抗生物質
を含む抗バクテリア薬および、広いあるいは狭い領域の抗菌薬および抗寄生生物
薬より成り得る。加えて、後者の追加の薬の全ては、呼吸器システム、およびそ
の他の関連あるいは非関連システムに感染するバクテリアあるいは菌類またはそ
の他の寄生生物に対する特異性を持つ、低あるいは高親和性のポリクローナルあ
るいはモノクローナル抗体であり得る。

【００４０】ここに列挙された疾患の治療のための本発明にしたがって開示された合成物は
、同一あるいは異なるウイルス、あるいはウイルスおよび追加の微生物感染因子
、あるいは非ウイルス微生物感染因子に対する多様な抗体を容易に含むことがで
き、加えて、前記抗体と組合せた非免疫学的薬を含み得る。本発明の特異的な実
施例において、ここに開示された合成物は、ＲＳＶなどのウイルスに対する抗体
、その上バクテリア因子、特に、結核を引き起こすような、呼吸器システムに感
染するものに対する抗体、および任意に抗ウイルス薬を含み得る。本発明の治療
用合成物はさらに、抗ウイルス抗体、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン
あるいはノイラミニダーゼ阻害剤などの非免疫学的抗ウイルス薬、ここでＲＳＶ
は主な感染因子であり、そして結核あるいは特定の寄生生物因子に対する薬を含
む、バクテリアなどの非ウイルス病原体の処置において有効な抗微生物薬より成
り得る。

【００４１】したがって、本発明の非常に特異的な実施例にしたがって、高親和性抗体を含
む抗ＲＳＶ抗体と組合せて用いられる抗感染薬は、マクロライド、ペニシリン、
セファロスポリンあるいはテトラサイクリンを含むがこれに限定されない抗バク
テリア薬、あるいはアンフォテリシンｂ、フルコナゾールあるいはケトコナゾー
ルを含むがこれに限定されない抗菌薬、またはトリメトプリム、ペンタミジンあ
るいはスルホンアミドを含むがこれに限定されない抗寄生生物薬であり得る。抗
感染薬は、リバビリン、アマンタジン、リマンタジンあるいはノイラミニダーゼ
阻害剤などの抗ウイルス薬であり得る。前記追加の薬はまた、その他のウイルス
に対して有益な薬および、ＲＳＶに対して有益なその他の薬を含むことができる
。

【００４２】しかし、本発明の全ての非常に好ましい実施例において、ここに開示された合
成物を用いて処置およびまたは予防される主な疾患は、呼吸器合胞体ウイルス（
ＲＳＶ）により引き起こされる。

【００４３】分子生物学および組換え技術の方法の到来を伴って、現在では、組換え方法お
よびそれにより抗体のポリペプチド構造中に見られる特異的アミノ酸配列をコー
ド化する遺伝子配列を生成することにより、本発明において用いるための抗体を
産生することが可能である。これは、様々な種および源からの、中和抗体に特徴
的な配列を持つ抗体の迅速な産生を可能にする。

【００４４】前記にしたがって、本発明の方法において有益な抗体は、抗ＲＳＶ抗体であり
、最も好ましくは、特異性がＭｅｄｉ−４９３（合衆国特許番号５８２４３０７
）と同一のＲＳＶのエピトープに向けられる抗体であり、また、組換え方法ある
いは抗体ポリペプチドの直接合成により産生される、その全ての治療上有効な変
異体およびその断片を含む。

【００４５】本発明の合成物において有益な高親和性抗体を含む抗ＲＳＶ抗体は、通常哺乳
類、好ましくはヒト定常部および可変部より成り、前記可変部は、重鎖および軽
鎖枠組み構造領域と重鎖および軽鎖ＣＤＲｓより成る。ここで重鎖および軽鎖枠
組み構造領域は、哺乳類抗体、好ましくはヒト抗体から得られ、ここでＣＤＲｓ
は、ヒト以外の種、好ましくはマウスの抗体から得られる。ここで枠組み構造ア
ミノ酸はまた、非ヒトから得られ、後者は好ましくはマウスである。

【００４６】加えて、高親和性抗体を含む本発明の抗体は、ＣＤＲｓが得られた抗体と同一
のエピトープに結合し、ここで、高親和性抗体を含む前記抗体のＣＤＲｓの最低
一つは、アミノ酸置換を含み、ここで前記置換は、非同一アミノ酸、好ましくは
、枠組み構造領域および定常部に寄与する、ヒト抗体のＣＤＲ領域に相当する位
置にある部位のアミノ酸による、ＣＤＲ領域における一つあるいはそれ以上のア
ミノ酸の交換より成る。

【００４７】ここに開示された合成物を用いた処置あるいは予防に対して考慮される宿主は
、通常動物、特に哺乳類、最も特にはヒト患者である。

【００４８】本発明の別の好ましい実施例は、気道疾患にかかりやすいか、あるいは気道疾
患に苦しむ宿主の、特に呼吸器合胞体ウイルスに引き起こされる上部およびまた
は下部気道疾患を処置する方法を提供する。前記方法は、抗体、好ましくは抗Ｒ
ＳＶ抗体、最も好ましくは、重鎖および軽鎖可変配列が合衆国特許番号５８２４
３０７の図７および８に開示される抗体より成る、治療上有効な量の合成物を宿
主に投与することより成り、前記合成物は、治療上有効な変異体およびその断片
、前記抗体以外のＲＳＶに対する活性を持つ抗ウイルス薬、および抗炎症薬を含
む。前記合成物は、前記疾患に対する治療上の効果を提供すること、あるいは前
記疾患から保護することに十分有効である。前記疾患は、呼吸器疾患、特にＲＳ
Ｖ感染により引き起こされる、あるいは悪化する疾患の全ての様式を含む。した
がって、本発明の抗微生物合成物はまた、ＲＳＶに加えて、その他の微生物因子
に対しても有益である。特にここで、ウイルスあるいはバクテリアおよびその他
の同種のものなどの前記その他の微生物因子は、ＲＳＶ感染などの現状の感染を
悪化させる日和見感染因子として働く。あるいはここで前記非ＲＳＶ因子は、呼
吸器感染の処置をより困難にするように働く。もちろん、本発明の任意の合成物
の臨床上の使用は、臨床医によって為される臨床上の決定であり、前記処置の的
確な治療単位は、本発明の範囲内で判断される処置の前記治療単位の全てを伴っ
て、臨床医の適切な判断力に任される。

【００４９】前記合成物は、経口、静脈内、筋肉内、肺および鼻経路を含む任意の有効な方
法により投与され得る。ここで前記合成物は、溶液、懸濁液あるいは、特に微粒
子のエアロゾル噴霧として存在する。前記合成物は、宿主の上部あるいは下部気
道に直接投与され得る。処置されるウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスであるが
、パラインフルエンザウイルス、特に３型、インフルエンザＡ、インフルエンザ
ＢおよびインフルエンザＣなどの、その他のウイルスも同時に処置され得る。こ
こに開示された処置の方法にしたがって、非抗体抗ウイルス薬は、リバビリン、
アマンタジン、リマンタジンあるいはノイラミニダーゼ阻害剤であり得る。前記
合成物はまた、ヒト免疫グロブリンＧなどの、ＲＳＶあるいはその他の日和見感
染ウイルスに対する抗体より成る免疫グロブリンを含むことができる。

【００５０】別に定義されていなければ、ここで用いられた技術用語および科学用語の全て
は、この発明の属する分野における通常の知識を有する者によって通常理解され
るものと同一の意味を持つ。ここに開示されたものと同様あるいは同等の、任意
の方法および材料は、本発明の実施あるいは試験において用いることができるけ
れども、好ましい方法および材料は、ここに開示される。記載された刊行物の全
ては、引用例としてここに組み込まれている。別に示されていなければ、ここで
用いられあるいは考慮された技術は、この分野における通常の知識を有する者に
よく知られた標準方法論である。全ての材料、方法および実施例は例証に過ぎず
、これらに限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 31/00 31/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｈ 19/056 Ｃ０７Ｈ 19/056 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C057 BB02 DD01 LL07 4C084 AA19 MA02 NA14 ZB321 ZB322 ZC202 4C085 AA14 4C086 AA01 AA02 EA01 MA02 MA04 MA10 NA14 ZA59 ZB32 ZB33 ZB35 4C206 AA01 AA02 FA01 FA29 MA02 MA04 NA14 ZB32 ZB33 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療用に活性化した変異体およびその断片を含む、治療上有
効な量の最低一つの抗微生物中和抗体および、最低一つの追加の抗微生物薬より
成る一つの抗微生物合成物であって、ここで前記中和抗体および前記追加の抗微
生物薬が薬理学的許容単体中に懸濁されることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項２】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記中和抗
体が抗ウイルス抗体であることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項３】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微生
物薬が抗ウイルス薬であることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項４】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微生
物中和抗体が抗ウイルス中和抗体であり、前記抗微生物薬が抗ウイルス薬である
ことを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項５】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微生
物薬が、リバビリン、アマンタジン、リマンタジンおよびノイラミニダーゼ阻害
剤より成るグループから選択された一つであることを特徴とする抗微生物合成物
。
【請求項６】請求項２記載の抗微生物合成物であって、ここで前記中和抗
体が呼吸器合胞体ウイルスのＦエピトープに対する親和性を持つことを特徴とす
る抗微生物合成物。
【請求項７】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記合成物
が、その治療用に活性化した変異体および断片を含む、最低２つの特異性の異な
る抗微生物中和抗体より成ることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項８】請求項７記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微生
物中和抗体が、最低一つの抗ウイルス抗体および最低一つの非ウイルス微生物上
に見られるエピトープに対する特異性を持つ抗体より成ることを特徴とする抗微
生物合成物。
【請求項９】請求項７記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微生
物中和抗体が抗ウイルス、抗バクテリア、抗菌および抗寄生生物抗体より成るグ
ループから選択されることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項１０】請求項９記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微
生物抗体が最低一つの抗ウイルス抗体より成ることを特徴とする抗微生物合成物
。
【請求項１１】請求項７記載の抗微生物合成物であって、ここで前記合成
物が最低２つの抗ウイルス抗体より成ることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項１２】請求項１１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗
体の最低一つが呼吸器合胞体ウイルス中和活性を持つ抗体であることを特徴とす
る抗微生物合成物。
【請求項１３】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記追加
の抗微生物薬が抗体であることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項１４】請求項１３記載の抗微生物合成物であって、ここで前記追
加の抗微生物抗体がウイルス以外の微生物に対する特異性を持つことを特徴とす
る抗微生物合成物。
【請求項１５】請求項１記載の抗微生物合成物であって、ここで前記抗微
生物中和薬が抗体であることを特徴とする抗微生物合成物。
【請求項１６】請求項２記載の合成物であって、ここで抗微生物薬がアマ
ンタジンであることを特徴とする合成物。
【請求項１７】請求項１記載の合成物であって、ここで前記追加の抗微生
物薬が抗バクテリア薬であることを特徴とする合成物。
【請求項１８】請求項１記載の合成物であって、前記追加の抗微生物薬が
抗菌薬であることを特徴とする合成物。
【請求項１９】請求項１記載の合成物であって、前記追加の抗微生物薬が
抗寄生生物薬であることを特徴とする合成物。
【請求項２０】請求項１記載の合成物であって、ここで前記中和抗体が高
親和性中和抗体であることを特徴とする合成物。
【請求項２１】微生物因子により引き起こされる呼吸器疾患を処置する一
つの方法であって、ここで前記方法が、前記疾患に苦しむ患者に、治療上有効な
量の請求項１記載の合成物を投与することより成ることを特徴とする方法。
【請求項２２】請求項２１記載の方法であって、ここで前記微生物因子が
ウイルスであることを特徴とする方法。
【請求項２３】請求項２２記載の方法であって、ここで前記ウイルスが呼
吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）であることを特徴とする方法。
【請求項２４】微生物因子により引き起こされる呼吸器疾患から保護する
一つの方法であって、ここで前記方法が、前記疾患の危険性のある患者に、治療
上有効な量の請求項１記載の合成物を投与することより成ることを特徴とする方
法。
【請求項２５】請求項２４記載の方法であって、ここで前記微生物因子が
ウイルスであることを特徴とする方法。
【請求項２６】請求項２５記載の方法であって、ここで前記ウイルスが呼
吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）であることを特徴とする方法。
【請求項２７】請求項１記載の合成物であって、ここで前記抗体がＭＥＤ
Ｉ−４９３であることを特徴とする合成物。
【請求項２８】請求項２１記載の方法であって、ここで前記請求項１記載
の合成物中の抗体がＭＥＤＩ−４９３であることを特徴とする方法。
【請求項２９】請求項２４記載の方法であって、ここで前記請求項１記載
の合成物中の抗体がＭＥＤＩ−４９３であることを特徴とする方法。