KR20030048440A - 광학 활성 술폰아미드의 제조 방법 및 그의 합성용 중간체 - Google Patents

광학 활성 술폰아미드의 제조 방법 및 그의 합성용 중간체 Download PDF

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Abstract

R1또는 R2의 비대칭 탄소의 입체배위가 R 배위 또는 S 배위인 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염을 분할하는 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 I]
[식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이한 임의치환된 탄화수소 또는 임의치환된 복소환기이며, 이들 중 오직 하나의 R1및 R2가 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다].

Description

광학 활성 술폰아미드의 제조 방법 및 그의 합성용 중간체{PROCESS FOR PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE SULFONAMIDES AND INTERMEDIATES FOR THEIR SYNTHESIS}
화학 합성으로 광학 활성 화합물을 수득하는 방법으로서, 일반적으로 하기의 방법이 공지되어 있다: 광학 분할법, 유도법 및 비대칭 합성법.
그러나, 1) 유도법에서는 출발 물질에 있어서 선택의 폭이 한정되어 있으며, 2) 비대칭 합성법에서는 높은 광학적 순도로 목적 물질을 수득할 수 있는 반응이 한정되어 있으며, 3) 광학 분할법에서, 키랄 칼럼을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 분할법은 대량 합성용의 경제적인 합성 방법이 아니라는 문제점이 있다.
따라서, 광학 활성 화합물의 제조 방법으로서, 간편하며 대량 합성에 적합한 것이 요망된다.
본 발명가들은 각종 연구를 수행한 결과, 술폰아미드기를 가진 광학 활성체를 경제적으로 간편하게 제조하는 방법으로서, 비대칭 탄소를 가진 술폰아미드의라세미체와 광학 활성 카르복실산의 반응으로 아실 술폰아미드의 부분입체이성질체를 제거하는 단계, 그의 광학 분할로 중간체를 수득하는 단계, 및 중간체의 가수분해 단계를 포함하는 방법을 발견했다. 본 발명가들은 상기 발견을 기초로 더 연구하여 본 발명을 달성했다.
본 발명은 의약품, 농약, 식품, 화장품 및 화학 제품, 및 이들의 합성 중간체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 화학식 I 로 표시되는 부분입체 이성질체 혼합물 또는 그의 염의 분할을 포함하는 것을 특징으로 하는, R1또는 R2에 대한 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 부분입체이성질체 또는 그의 염의 제조 방법:
[식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 함유하며,
Ra는 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다];
[2] 상기 언급된 [1] 에 있어서, Ra이 비대칭 탄소를 포함하는 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 비대칭 탄소를 포함하는 광학 활성인 임의치환된 복소환기인 방법;
[3] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 가수분해 효소를 사용하지 않고 분할하는 것을 특징으로 하는 방법;
[4] 화학식 I 로 표시되는 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II 로 표시되는 라세미체 또는 그의 염을 화학식 III 으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 I]
[식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 가지며, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다],
R1-SO2-NH-R2
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다];
Ra-COOH
[식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같다];
[5] 화학식 V 로 표시되는 광학 활성체 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서, [1] 에서 수득되는 부분입체이성질체 또는 그의 염의 탈아실화 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
R1a-SO2-NH-R2a
[식 중, R1a및 R2a는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1a및 R2a중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, 비대칭 탄소의 입체 배위는 R 배위 또는 S 배위이다];
[6] 화학식 V 로 표시되는 광학 활성체 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 V]
R1a-SO2-NH-R2a
[식 중, R1a및 R2a는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1a및 R2a중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, 비대칭 탄소의 입체 배위는 R 배위 또는 S 배위이다];
화학식 II 로 표시되는 라세미체 또는 그의 염과 화학식 III 으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜:
[화학식 II]
R1-SO2-NH-R2
(식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 포함한다);
[화학식 III]
Ra-COOH
(식 중, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다);
하기 화학식 I 로 표시되는 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염을 수득한 후:
[화학식 I]
(식 중, 각각의 기호는 상기와 같이 정의된다),
상기 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염을 분할하여 R1또는 R2에 대한 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 부분입체이성질체 또는 그의 염을 수득하고, 상기 부분입체이성질체를 탈아실화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법;
[7] 상기 언급된 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기가:
하기 화학식 A 로 표시되는 기이며:
[식 중, R3및 R4는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R3및 R4는 인접한 탄소 원자와 함께 임의치환된 시클릭기를 형성할 수 있으며, Ar 는 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, 기호
는 라세미체를 표시한다],
부분입체이성질체가 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 또는 S 인 하기 화학식 A' 로 표시되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
[식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다];
[8] 상기 언급된 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기가:
하기 화학식 B 로 표시되는 기이며:
[식 중, R5는 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기, 화학식 -OR6(R6은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 또는 화학식 -NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기이며,
Ar1은 임의치환된 방향족 탄화수소기이며,
고리 A 는 추가로 치환될 수 있으며, n 은 1 내지 4 의 정수이며 기호:
는 라세미체를 나타낸다],
부분입체이성질체가 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 하기 화학식 B' 로 표시되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다];
[9] 상기 언급된 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기가:
하기 화학식 C 로 표시되는 기이며:
[식 중, R9는 C1-6알킬기이며, Ar2는 임의로 할로겐 원자를 갖는 C6-14아릴기이며, 기호:
는 라세미체를 나타낸다],
부분입체이성질체가 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 하기 화학식 C' 로 표시되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다];
[10] 상기 언급된 [4] 또는 [6] 의 항목에서, 화학식 III 으로 표시되는 화합물이 카르복실기의 α-위치에 비대칭 탄소를 포함하는 화합물인 방법:
[화학식 III]
Ra-COOH
[식 중, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다];
[11] 화학식 III 으로 표시되는 화합물이 (1) 또는 (2) 인 방법:
[화학식 III]
Ra-COOH
[식 중, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다];
(1) 화학식 IIIa 로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염:
[식 중, Rb는 C6-14아릴기이며, Rc는 C1-6알카노일기 또는 C1-4알킬기이다],
(2) 화학식 IIIb 로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염:
[식 중, Rd및 Re는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-4알킬기이다].
[12] 화학식 IVb 로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
[식 중,
Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이며,
R5은 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기, 화학식 -OR6(R6은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기 또는 화학식 -NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기이며,
Ar1은 임의치환된 방향족 탄화수소기이며,
고리 A 는 추가로 치환될 수 있으며,
n 은 1 내지 4 의 정수이며,
* 는 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다];
[13] 상기 언급된 [12] 에 있어서, RaCO- 가 화학식 IIIaa 로 표시되는 기인화합물:
[식 중, Rb는 C6-14아릴기이며, Rc는 C1-6알카노일기 또는 C1-4알킬기이다];
[14] 상기 언급된 [12] 에 있어서, RaCO- 가 화학식 IIIbb 로 표시되는 기인 화합물:
[식 중, Rd및 Re는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-4알킬기이다];
[15] (6R)-6-([{(2S)-2-(아세톡시)-2-페닐에타노일]-2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[16] (6R)-6-({2-클로로-4-플루오로[(3R)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부타노일]아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[17] (6S)-6-({[(2R)-2-(아세틸옥시)-2-페닐에타노일]-2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르; 및
[18] (6S)-6-({2-클로로-4-플루오로[(3S)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부타노일]아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르.
본 명세서에서, "임의치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 알케닐기, 시클로알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기 등이 바람직하다.
알킬기로서는, 예를 들어, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 인 시클로킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 4 내지 12 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 4 내지 8 (특히 4 내지 7)의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등) 등이 바람직하다.
알케닐기로서, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등) 가 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기 등) 등이 바람직하다.
시클로알케닐기로서, 예를 들어, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알케닐기 (예를 들어, 시클로부테닐, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐 등) 등이 바람직하다. 특히, 예를 들어, 탄소수 5 내지 7 의 시클로알케닐기, 예컨대 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등이 바람직하다.
알키닐기로서, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등) 가 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기 등) 등이 바람직하다.
아릴기로서, 예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하다. 특히, 예를 들어, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등) 등이 바람직하며, 페닐기 등이 특히 바람직하다.
아르알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 7 내지 16 의 아릴알킬기 (예를 들어, C6-10아릴-C1-6알킬기, 예컨대 벤질기, 페닐에틸기 등) 등이 바람직하다. 특히, 벤질기 등이 바람직하다.
상기 언급된 "임의치환된 지방족 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, 복소환기, 옥소기, 히드록시기, C1-6알콕시기, C3-10(특히 C3-6) 시클로알킬옥시기, C6-10아릴옥시기, C7-19(특히 C7-12) 아르알킬옥시기, 복소환 옥시기, C1-6알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), C3-10(특히 C3-6) 시클로알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), C6-10아릴티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), C7-19(특히 C7-12) 아르알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음), 복소환 티오기, 복소환 술피닐기, 복소환 술포닐기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-10(특히 C1-6) 알콕시-카르보닐기, C3-6시클로알킬옥시-카르보닐기, C6-10아릴옥시-카르보닐기, C7-19(특히 C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, C6-10아릴-카르보닐기, C1-6알카노일기, C3-5알케노일기, C6-10아릴-카르보닐옥시기, C2-6알카노일옥시기, C3-5알케노일옥시기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 티오카르바모일기, 임의치환된 카르바모일옥시기, C1-6알카노일아미노기, C6-10아릴-카르보닐아미노기, C1-10(특히 C1-6) 알콕시-카르복사미드기, C6-10아릴옥시-카르복사미드기, C7-19(특히 C7-12) 아르알킬옥시-카르복사미드기, C1-10(특히 C1-6) 알콕시-카르보닐옥시기, C6-10아릴옥시-카르보닐옥시기, C7-19(특히 C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3-10(특히 C3-6) 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 임의치환된 유레이도기,임의치환된 C6-10아릴기 등이 사용된다.
상기 치환기들은 상기 언급된 "지방족 탄화수소기" 의 치환가능한 위치에서 치환되며, 여기서 치환기는 단일 치환기로 한정되지 않고, 상동이거나 또는 상이한 복수 (2 내지 4) 의 치환기일 수 있다.
상기 언급된 "탄화수소기" 의 치환기들 중, "C1-6알콕시기" 로서, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등이 사용되며, "C3-10시클로알킬옥시기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기 등이 사용되며, "C6-10아릴옥시기" 로서, 예를 들어, 페녹시기, 나프틸옥시기 등이 사용되며, "C7-19아르알킬옥시기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 벤즈히드릴옥시기, 1-나프틸메틸옥시기 등이 사용되며, "C1-6알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, 메틸술피닐기, 메틸술포닐기 등이 사용되며, "C3-10시클로알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있음)" 로서, 예를 들어, 시클로프로필티오기, 시클로헥실티오기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술포닐기 등이 사용되며, "C6-10아릴티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서, 예를 들어, 페닐티오기, 나프틸티오기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기 등이 사용되며, "C7-19아르알킬티오기 (황 원자가 산화될 수 있음)" 로서,예를 들어, 벤질티오기, 페닐에틸티오기, 벤즈히드릴티오기, 벤질술피닐기, 벤질술포닐기 등이 사용되며, "할로겐 원자" 로서, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자가 사용되며, "C1-10알콕시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 사용되며, "C3-6시클로알킬옥시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 노르보르닐옥시카르보닐기 등이 사용되며, "C6-10아릴옥시카르보닐기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기 등이 사용되며, "C7-19아르알킬옥시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시카르보닐기, 2-페네틸옥시카르보닐기 등이 사용되며, "C6-10아릴-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기, 페닐아세틸기 등이 사용되며, "C1-6알카노일기" 로서, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등이 사용되며, "C3-5알케노일기" 로서, 예를 들어, 아크릴로일기, 크로토노일기 등이 사용되며, "C6-10아릴-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기, 페닐아세톡시기 등이 사용되며, "C2-6알카노일옥시기" 로서 예를 들어, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등이 사용되며, "C3-5알케노일옥시기" 로서, 예를 들어, 아크릴로일옥시기, 크로토노일옥시기 등이 사용된다.
"임의치환된 카르바모일기" 로서, 예를 들어, 카르바모일기 또는 시클릭 아미노카르보닐기가 사용되는데, 이는 C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐, C1-7아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등), C1-4알콕시-페닐 (예를 들어, 메톡시페닐 등) 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환가능하며, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-아세틸카르바모일기, N-벤조일카르바모일기, N-(p-메톡시페닐)카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 1-피페라지닐카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등이 사용된다. "임의치환된 티오카르바모일기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환가능한 티오카르바모일기가 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 티오카르바모일기, N-메틸티오카르바모일기, N-페닐티오카르바모일기 등이 사용된다. "임의치환된 카르바모일옥시기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환가능한 카르바모일옥시기가 사용되며, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일옥시기, N-메틸카르바모일옥시기, N,N-디메틸카르바모일옥시기, N-에틸카르바모일옥시기, N-페닐카르바모일옥시기 등이 사용된다.
"C1-6알카노일아미노기" 로서, 예를 들어, 아세트아미드기, 프로피온아미드기, 부티로아미드기, 발레로아미드기, 피발로아미드기 등이 사용되며, "C6-10아릴-카르보닐아미노기" 로서, 예를 들어, 벤즈아미드기, 나프토아미드기, 프탈이미드기 등이 사용되며, "C1-10알콕시-카르복사미드기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르복사미드 (CH3OCONH-) 기, 에톡시카르복사미드기, tert-부톡시카르복사미드기 등이 사용되며, "C6-10아릴옥시-카르복사미드기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르복사미드 (C6H5OCONH-) 기 등이 사용되며, "C7-10아르알킬옥시-카르복사미드기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르복사미드 (C6H5CH2OCONH-) 기, 벤즈히드릴옥시카르복사미드기 등이 사용되며, "C1-10알콕시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용되며, "C6-10아릴옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐옥시기, 나프틸옥시카르보닐옥시기 등이 사용되며, "C7-10아르알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐옥시기, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시기 등이 사용되며, "C3-10시클로알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐옥시기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용된다.
"임의치환된 유레이도기" 로서, 예를 들어, C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 페닐기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 치환기로 임의치환된 유레이도기가 사용되며, 예를 들어, 유레이도기, 1-메틸유레이도기, 3-메틸유레이도기, 3,3-디메틸유레이도기, 1,3-디메틸유레이도기, 3-페닐유레이도기 등이 사용된다.
복소환기, 복소환 옥시기, 복소환 티오기, 복소환 술피닐기, 복소환 술포닐기 또는 복소환 옥시카르보닐기가 "임의치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소" 의 "치환기" 로서 사용되는 경우, 복소환기는 복소환에 결합한 하나의 수소 원자를 제외하고 형성된 기를 나타내며, 이는 예를 들어, 1 내지 수 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등을 포함하는 5- 내지 8-원 시클릭 (바람직하게는 5- 또는 6-원 시클릭) 기, 또는 그의 축합환기이다. 상기 복소환기로서, 예를 들어, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미딜기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
상기 복소환기는 치환가능한 위치에서 C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1-4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 C6-10아릴기" 의 "C6-10아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. C6-10아릴기는 치환가능한 위치에서 상기 언급된 "임의치환된 탄화수소기" 의 "치환기" 로 예시된 것 (임의치환된 C6-10아릴기 제외) 으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있다. 상기 치환기들은 C6-10아릴기의 치환가능한 위치에서 치환되며, 여기서 상기 치환기들은 단일 치환기로 한정되지 않고, 상동이거나 또는 상이한 하나 이상 (2 내지 4) 의 치환기가 사용될 수 있다.
"임의치환된 탄화수소기" 에서, 치환기는 지방족 탄화수소기와 함께 임의치환된 축합환기를 형성할 수 있으며, 상기 축합환기로서, 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 사용된다. 상기 축합환기는 치환가능한 위치에서 상기 기재된 "치환기를 임의로 갖는 지방족 탄화수소 치환기" 의 "치환기" 로서 예시된 것으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 상기 치환기는 축합환기의 치환가능한 위치에서 치환되며, 여기서 치환기는 단일 치환기로 한정되지 않으며, 상동이거나 또는 상이한 하나 이상 (2 내지 4) 의 치환기가 사용될 수 있다.
탄화수소기가 시클릭 탄화수소기, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐기, 아릴기 또는 아르알킬기 (특히, 시클로알케닐기) 등인 경우, 치환기는 하기 화학식으로 표시되는 기를 가질 수 있다:
-CO-R5
[식 중, R5는 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기, 화학식 -OR6(R6는 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기 또는 화학식 -NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기이다].
본 명세서에서, "임의치환된 복소환기" 에서의 "복소환기" 는, 예를 들어, 1 내지 다수, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등을 가진 5- 내지 8-원 고리 (바람직하게는 5- 또는 6-원 고리) 또는 그의 축합환기이다.
상기 복소환기로서, 예를 들어, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미디닐기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
"임의치환된 복소환기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, 상기 언급된 "임의치환된 탄화수소기" 의 "치환기" 와 유사한 것들이 사용된다. 특히, C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 히드록시기, 옥소기, C1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기 등) 등이 바람직하다. 상기 치환기는 상기 언급된 "복소환기" 에서의 치환가능한 위치에서 치환되며, 여기서 치환기는 단일 치환기로 한정되지 않으며, 상동이거나 또는 상이한 복수의 (2 내지 4) 치환기를 갖는다.
본 명세서에서, "임의치환된 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 바람직하다.
알킬기로서, 예를 들어, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬기로서, 예를 들어, 탄소수 4 내지 12 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등) 등이 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 4 내지 8 (특히 4 내지 7) 의 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등) 등이 바람직하다.
알케닐기로서, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등) 가 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기 등) 등이 바람직하다.
알키닐기로서, 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등) 가 바람직하며, 특히, 예를 들어, 탄소수 3 또는 4 의 저급 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기 등) 등이 바람직하다.
"임의치환된 지방족 탄화수소" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, 상기 언급된 "임의치환된 탄화수소기" 의 "치환기" 와 유사한 것이 사용된다. 상기 치환기들은 상기 언급된 "지방족 탄화수소기" 의 치환가능한 위치에서 치환되며, 여기서 치환기들은 단일 치환기로 한정되지 않으며 상동이거나 또는 상이한 복수 (2 내지 4)개의 치환기일 수 있다.
본 명세서에서, "임의치환된 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등이 바람직하며, 특히 예를 들어, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐 및 나프틸기 등) 등이 바람직하며, 이들 중 페닐기 등이 특히 바람직하다.
"임의치환된 방향족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, "임의치환된 탄화수소기" 의 "치환기" 와 유사한 것이 사용된다. 이들 중, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기, 예컨대 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등), 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등), 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기,1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급 (C1-4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등), 저급 (C1-4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급 (C1-4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5-원 방향족 복소환기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급 (C1-4) 알킬카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실에틸쿠아니디노-저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노-메틸, 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸 등) 등이 바람직하다. 더욱이, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 등이 바람직하며, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 특히 바람직하다.
상기 치환기들은 "방향족 탄화수소기" 의 치환가능한 위치에서 치환되며, 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 또는 2 이다. 2 개 이상의 상기 치환기가 존재하는 경우, 이들은 상동이거나 또는 상이할 수 있다.
R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 갖는다.
따라서, R1및 R2중 하나는 비대칭 탄소가 없는, "임의치환된 탄화수소기" 또는 "임의치환된 복소환기" 이다. 다른 것은, 상기 언급된 "임의치환된 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환기" 중에서 비대칭 탄소를 가진 "임의치환된 탄화수소기" 또는 "임의치환된 복소환기" 이다.
R1a및 R2a는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1a및 R2a중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 갖는다.
따라서, R1a및 R2a중 하나만 비대칭 탄소가 없는, "임의치환된 탄화수소기" 또는 "임의치환된 복소환기" 이다. 다른 것은, 비대칭 탄소를 가진 "임의치환된 탄화수소기" 또는 "임의치환된 복소환기" 이다.
비대칭 탄소의 위치는 특별히 한정되지 않으며, 술폰아미드기의 α-위치가 바람직하다.
Ra는 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기를 나타낸다. 바람직하게는, Ra는 비대칭 탄소를 가진 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 비대칭 탄소를 가진 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다.
따라서, Ra는 상기 언급된 "임의치환된 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환기" 중에서 광학 활성인 "임의치환된 탄화수소기" 또는 광학 활성인 "임의치환된 복소환기" 이며, 바람직하게는 비대칭 탄소를 포함한, 광학 활성인 "임의치환된 탄화수소기" 또는 광학 활성인 "임의치환된 복소환기" 이다.
본원에 사용된, "광학 활성인 임의치환된 탄화수소기" 는 (1) 치환기가 없거나 또는 광학 활성이 없는 치환기를 가진 기로서, 탄화수소 부분이 광학 활성인 것, 또는 (2) 광학 활성 치환기를 가진 기로서, 탄화수소 부분에 (1) 에서와 달리 광학 활성이 없는 기를 의미한다.
또한, "광학 활성인 임의치환된 복소환기" 는, (3) 치환기가 없거나 또는 광학 활성이 없는 치환기를 가진 기로서, 복소환 부분이 광학적으로 활성인 기, 또는 (4) 광학 활성인 치환기를 가진 기로서, 복소환 부분이 상기 (3) 에서와 달리 광학적으로 활성이 아닌 기를 의미한다.
Ra가 비대칭 탄소를 갖는 경우, 비대칭 탄소의 위치는 특별히 한정되지 않으며, 카르보닐기의 α-위치가 바람직하다.
하기 화학식으로 표시되는 기로서,
화학식 A - C 등으로 표시되는 기가 바람직하다.
(1) 화학식 A 로 표시되는 기:
[화학식 A]
[식 중, R3및 R4는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R3및 R4는 인접한 탄소 원자와 함께 임의치환된 시클릭기를 형성할 수 있으며, Ar 는 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, 기호:
는 라세미체를 나타낸다].
(2) 화학식 B 로 표시되는 기:
[화학식 B]
[식 중, R5은 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기, 화학식 -OR6(R6는 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기, 또는화학식 -NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기이며,
Ar1는 임의치환된 방향족 탄화수소기이며,
고리 A 는 추가로 치환가능하며, n 은 1 내지 4 의 정수이며, 기호:
는 라세미체를 나타낸다].
(3) 화학식 C 로 표시되는 기:
[화학식 C]
[식 중, R9는 C1-6알킬기이며, Ar2는 할로겐 원자를 임의로 가진 C6-14아릴기이며, 기호:
는 라세미체를 나타낸다].
상기 화학식 A - C 로 표시되는 기에 해당하는 부분입체이성질체의 기는 하기 화학식 A' - C' 로 표시되는 기를 나타낸다.
(1) 화학식 A' 로 표시되는 기:
[화학식 A']
[식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다].
(2) 화학식 B' 로 표시되는 기:
[화학식 B']
[식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다].
(3) 화학식 C' 로 표시되는 기:
[화학식 C']
[식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다].
RaCO- 로서는, 예를 들어,
(1) 화학식 IIIaa 로 표시되는 기:
[화학식 IIIaa]
[식 중, Rb는 C6-14아릴기이며, Rc는 C1-6알카노일기이다],
(2) 화학식 IIIbb 로 표시되는 기:
[화학식 IIIbb]
[식 중, Rd및 Re는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-4알킬기이다],
(3) 화학식 IIIcc 로 표시되는 기:
[식 중, Rf는 C6-14아릴기이며, Rg는 C1-4알킬기이다],
(4) 5- 또는 6-원 산소 함유 복소환기 (바람직하게는, 하나 또는 두 개의 산소 원자를 포함하는 산소 함유 비방향족 복소환기), 예컨대 화학식 IIIdd 로 표시되는 기:
,
(5) 화학식 IIIee 로 표시되는 기:
[식 중, Rh및 Ri는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-6알킬기 또는 C1-4알콕시기이다],
(6) 화학식 IIIff 로 표시되는 기:
[식 중, Rj및 Rk는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-6알킬기이다],
등이 사용된다.
이들 중, 화학식 IIIaa 로 표시되는 기:
[화학식 IIIaa]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일하다],
화학식 IIIbb 로 표시되는 기 등이 바람직하다:
[화학식 IIIbb]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일하다].
즉, 화학식 III 으로 표시되는 화합물로서는:
[화학식 III]
Ra-COOH
[식 중, Ra는 상기 정의된 바와 동일하다],
(1) 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물:
[화학식 IIIa]
[식 중, Rb는 C6-14아릴기이며, Rc는 C1-6알카노일기이다],
(2) 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물:
[화학식 IIIb]
[식 중, Rd및 Re는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-4알킬기이다],
등이 바람직하다.
화학식 III 로 표시되는 화합물로서는:
[화학식 III]
Ra-COOH
카르복실기의 α-위치에 비대칭 탄소를 포함하는 광학 활성 화합물이 바람직하다.
부분 구조 (A) 의 설명
R3및 R4로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환기" 로서, 상기 언급된 것이 사용될 수 있다.
R3및 R4가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 "임의치환된 시클릭기" 의 "시클릭기" 로서, 3- 내지 10-원 카르보시클릭기, 탄소 원자 외에 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등을 포함하는 3- 내지 9-원 복소환기 등이 사용된다.
3- 내지 10-원 카르보시클릭기로서, C3-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헵틸기, 시클로헥실기), C3-7시클로알케닐기 (예를 들어, 2-시클로헥세닐기), C6-10아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기) 등이 사용되며, 이들 중 C3-7시클로알케닐기가 바람직하며, 2-시클로헥세닐기가 가장 바람직하다.
탄소 원자 외에 1 내지 4 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등을 포함하는 3- 내지 9-원 복소환기로서, 예를 들어, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기,1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미디닐기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤조피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등이 사용되며, 이들 중 5- 또는 6-원 복소환기가 바람직하다.
R3및 R4가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 시클릭기의 치환기로서, 임의치환된 탄화수소기 (예를 들어, 임의치환된 지방족 탄화수소기, 임의치환된 방향족 탄화수소기), 임의치환된 복소환기, 화학식 -C(=O)-R5(R5는 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이다) 로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-OR6(R6는 임의치환된 지방족 탄화수소기, 임의치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이다) 로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 탄화수소기이다) 로 표시되는 기 등이 사용된다. 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 1 내지 3 이다.
상기 "임의치환된 탄화수소기", "임의치환된 지방족 탄화수소기", "임의치환된 방향족 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환기" 로서, 상기 언급된 것과 유사한 것이 사용될 수 있다.
Ar 로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환기" 로서,상기 언급된 것과 유사한 것이 사용된다.
부분 구조 B 의 설명:
R5로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환기" 로서, 상기 언급된 것과 유사한 것이 사용된다.
R6, R7및 R8로 표시되는 "임의치환된 지방족 탄화수소기" 로서, 상기 언급된 것과 유사한 것이 사용될 수 있다.
R5로서는, 화학식 -OR6(R6는 상기 정의된 바와 같다) 로 표시되는 기가 바람직하다.
R6로서, 예를 들어, 임의치환된 탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용된다. 이들 중, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 이들 중, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하다. 특히, 에틸기 등이 바람직하다.
Ar1로 표시되는 "임의치환된 방향족 탄화수소기" 로서, 상기 언급된 것과 유사한 것이 사용된다.
전형적으로는, Ar1로서, 예를 들어, 페닐기, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4)알킬-페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시-페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐기, 카르복실페닐기, 니트로페닐기, 시아노페닐기, 할로게노-저급 (C1-4) 알킬-페닐기, 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시-페닐기, 저급 (C1-4) 알카노일-페닐기, 5-원 방향족 복소환으로 치환된 페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐기, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로겐 또는 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐기, 할로겐 및 5-원 방향족 복소환으로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-저급 (C1-4) 알킬카르바모일로 치환된 페닐기 등이 사용된다.
할로게노페닐기로서, 예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐 등이 사용된다.
저급 (C1-4) 알킬-페닐기로서, 예를 들어, 2-에틸페닐기, 2,6-디이소프로필페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 저급 (C1-4) 알콕시-페닐기로서, 예를 들어, 4-메톡시페닐 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐기로서, 예를 들어, 2-에톡시카르보닐페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로게노-저급 (C1-4) 알킬-페닐기로서, 예를 들어, 2-트리플루오로메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시페닐기로서, 예를 들어, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1-4) 알카노일-페닐기로서, 예를 들어, 2-아세틸페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 5-원 방향족 복소환으로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐기, 4-(2H-테트라졸-2-일)페닐기, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐기, 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐기로서, 예를 들어, 4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬-페닐기로서, 예를 들어, 4-(1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-메틸페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐기로서는 2-클로로-4-시아노페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐 및 5-원 방향족 복소환으로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되며, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일로 치환된 페닐기로서, 예컨대 2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
Ar1로서, 페닐기, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4) 알킬-페닐기, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기, 할로겐 및 저급 (C1-4)알콕시-카르보닐로 치환된 페닐기로 치환된 페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
더욱 바람직한 Ar1로서, 페닐기, 1 내지 3 (특히 1 또는 2) 할로겐 원자로 치환된 페닐 (할로게노페닐) 기 (예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 이들 중, 1 내지 3 (특히 1 또는 2) 할로겐 원자로 치환된 페닐 (할로게노페닐) 기 (예를 들어, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 더욱 바람직하다.
Ar1로서, 하기 화학식으로 표시되는 기가 바람직하며:
[식 중, R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며, n 는 0 내지 2 의 정수이다],
R7및 R8중 하나 이상이 할로겐 원자인 기가 더욱 바람직하다. R7및 R8에 의해 표시되는 할로겐 원자로서, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
n 으로 표시되는 1 내지 4 의 정수로서는, 1 내지 3 이 바람직하며, 2 가 특히 바람직하다.
하기 화학식으로 표시되는 기로서는:
[n 이 상기 정의된 바와 같다],
하기 화학식으로 표시되는 기가 바람직하다:
고리 A 가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급된 "임의치환된 탄화수소기" 의 "치환기" 와 유사한 것이 사용되며, 이들 중 하나 또는 2 개의 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기), C6-14아릴기 (예를 들어, 페닐기), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자) 등이 바람직하다.
부분 구조 C 의 설명
R9로 표시되는 C1-6알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 사용된다. 이들 중, C1-4알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등이 바람직하며, 에틸기가 특히 바람직하다.
Ar2로 표시되는 C6-14아릴기로서, 페닐기, 나프틸기 등이 사용되며, 페닐기가 바람직하다. C6-14아릴기는 1 내지 4 개의 할로겐 원자를 가질 수 있으며, 할로겐 원자로서, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 사용된다. 이들 중, 불소 원자, 염소 원자 등이 바람직하다.
Ar2로서, 페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐 등이 특별히 사용된다. 이들 중, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등이 바람직하며, 2-플루오로-4-클로로페닐기가 특히 바람직하다.
화학식 IIIaa 내지 화학식 IIIff 의 설명
Rb로 표시되는 C6-14아릴기로서, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. 이들 중, 페닐기가 바람직하다.
Rc로 표시되는 C1-6알카노일기로서, 포르밀기, 아세틸기, 에틸카르보닐기 등이 사용된다. 이들 중, 아세틸기가 바람직하다.
Rd및 Re로 표시되는 C1-4알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기가 사용된다. 이들 중, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등이 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
Rf로 나타내는 C6-14아릴기로서, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. 이들 중, 페닐기가 바람직하다.
Rg로 표시되는 C1-4알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기가 사용된다. 이들 중, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등이 바람직하며, 특히 메틸기가 바람직하다.
Rh및 Ri로 표시되는 C1-6알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등이 사용된다. 이들 중, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등이 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
Rh및 Ri로 표시되는 C1-4알콕시기로서, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 사용된다. 이들 중, 메톡시기, 에톡시기 등이 바람직하며, 메톡시기가 특히 바람직하다.
Rj및 Rk로 표시되는 C1-6알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등이 사용된다. 이들 중, Rj로서는 메틸기 등이 바람직하며, Rk로서는 이소프로필기 등이 바람직하다.
RaCO- 로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 기:
또는 하기 화학식으로 표시되는 기 등이 바람직하다:
는 라세미체를 나타낸다.
* 는 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다.
본 발명의 제조 방법으로 수득되는 화합물 (V) 로서, 예를 들어, (1) (6R)-6-({2,4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르, (2) (6R)-6-({2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 등이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법을 하기에 설명한다.
반응 1의 설명
반응 1-1
예컨대, 염기의 존재 또는 부재하에 화합물 (III), 그의 염 또는 그의 반응 유도체를 라세미체 (II) 또는 그의 염과 반응시킴으로써, 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
(1) 화합물 (III) 또는 그의 염의 활성화
화합물 (III) 또는 그의 염의 반응 유도체로서, 예컨대, 산 할라이드 (예컨대, 산 염화물 등), 산 무수물 등이 사용된다.
화합물 (III) 또는 그의 염을 활성화시켜 반응 유도체를 수득할 경우에, 예컨대, 활성화제로서 할로겐 화합물 (예컨대, 티오닐 클로라이드, 삼염화 인, 옥살릴 클로라이드 등), 알킬 할로게노카르보네이트 (예컨대, 에틸 클로로카르보네이트 등), α-폴리알킬로 치환된 산 염화물 (예컨대, 트리메틸아세틸 클로라이드 등) 등을 사용하며, 이 중에서 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드가 바람직하다.
반응 용매로서, 예컨대, 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 헵탄 등; 방향족 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등;할로겐화 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트 등; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등; 극성 용매, 예컨대, 아세토니트릴 등; 등이 사용되고, 톨루엔, THF 등이 바람직하게 사용된다. 상기 용매를 임의의 비율로 혼합하고 사용할 수 있으나, 사용하지 않을 수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 100℃, 바람직하게는 약 -20 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (III) 또는 그의 염의 사용량은 활성화제에 대해 일반적으로 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5 당량이다.
염기로서, 예컨대, 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등; 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등; 등을 사용할 수도 있고, 염기를 사용하지 않을 수도 있다.
(2) 반응 1
염기로서, 예컨대, 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등; 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등; 등을 사용하며, 피리딘이 바람직하게 사용된다.
염기의 양은 일반적으로 라세미체 (II) 또는 그의 염에 대해 일반적으로 약 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 약 1 내지 10 당량이다.
반응 용매, 반응 온도 및 반응 시간은 상기 언급한 (1)과 유사하다.
사용되는 화합물 (III) 또는 그의 염의 양은 라세미체 (II) 또는 그의 염에 대해 일반적으로 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5 당량이다.
반응 1-2
염기의 존재 또는 부재하에 또는 축합제를 사용한 첨가제의 존재 또는 부재하에 화합물 (III), 그의 염 또는 그의 반응 유도체를 라세미체 (II) 또는 그의 염과 반응시킴으로써, 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
축합제로서, 예컨대, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴아지드, 카르보디아미다졸 등을 사용한다.
첨가제로서, 예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등을 사용한다.
반응 용매로서, 예컨대, 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 헵탄 등; 방향족 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 극성 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등; 등을 사용한다. 상기 용매를 임의의 비율로 혼합하고 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (III) 또는 그의 염이 사용되는 양은 라세미체 (II) 또는 그의 염에 대해 일반적으로 약 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5 당량이다.
염기로서, 예컨대, 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등; 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등; 등을 사용한다.
염기의 양은 예컨대, 라세미체 (II) 또는 그의 염에 대해 일반적으로 약 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
분할(resolution)의 설명
반응 1에서 수득된 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염은 예컨대, 용매 추출, 액체 변환, 상 전이, 염석, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분할되어 부분입체 이성질체 (IV)가 수득된다.
반응 2 의 설명
반응 1에서 수득된 부분입체 이성질체 혼합물 (IV) 또는 그의 염은 탈아실화되어 화합물 (V) 또는 그의 염이 수득된다.
반응 용매로서, 예컨대, 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 헵탄 등; 방향족 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대, THF, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 극성 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등; 일차 알콜,예컨대, 메탄올, 에탄올 등; 이차 알콜, 예컨대, 이소프로필 알콜, 이소부탄올 등; 삼차 알콜, 예컨대, t-부탄올, 물 등을 사용하며, 유기 용매-물 혼합물, 예컨대, THF-물 혼합물 및 톨루엔-물 혼합물이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 20℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 시간이다.
염기로서, 예컨대, 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등; 수산화 알칼리 금속류, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화리튬 등; 수산화 알칼리 토금속류, 예컨대, 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대, 탄산바륨 등; 무기 염기, 예컨대, 암모니아수 등; 등을 사용하고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 암모니아수 등이 바람직하게 사용된다.
탈아실화에 대한 염기로서, 수산화바륨, 수산화나트륨, 암모니아수 등이 바람직하다.
염기의 양은 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염에 대해 일반적으로 약 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 50 당량이다.
화합물 (I) 내지 (V)는 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산, 염기성 또는 산성 아미노산 등과의 염으로 전환될 수 있다. 무기 염기와의 염으로서, 예컨대, 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등; 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘염,마그네슘염 등; 알루미늄염 및 암모늄염 등을 사용하며, 유기 염기와의 염으로서, 예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 사용한다. 무기산과의 염으로서, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 사용하고, 유기산과의 염으로서, 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 사용한다. 염기성 아미노산과의 염으로서, 예컨대, 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 사용하고, 산성 아미노산과의 염으로서, 예컨대, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 사용한다.
출발 물질 화합물인, 라세미체 (II), 그의 염, 화합물 (III) 및 그의 염은 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 언급한 반응식 1에서, 하기 화학식으로 표시되는 작용기가:
하기 화학식 A 로 표시되는 작용기인 화합물을 사용할 경우:
[화학식 A]
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다],
하기 반응식 2 에 적용된다.
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다],
상기 언급한 반응식 1에서, 하기 화학식으로 표시되는 작용기가:
하기 화학식 B 로 표시되는 작용기인 화합물을 사용할 경우:
[화학식 B]
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다]
하기 반응식 3 에 적용된다:
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
상기 언급한 반응식 1에서, 하기 화학식으로 표시되는 작용기가:
하기 화학식 C 로 표시되는 작용기인 화합물을 사용할 경우:
[화학식 C]
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다]
하기 반응식 4 에 적용된다:
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
상기 언급한 반응식 2 내지 4 는 반응식 1과 동일한 조건하에 수행될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 사용된 화학식 IVb
[화학식 IVb]
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다]
로 표시되는 화합물, 또는 그의 염은 신규 화합물이다.
본 발명에서, 광학 활성 화합물 (V) 및 그의 염은 또한 부분입체 이성질체혼합물 (I) 또는 그의 염으로의 가수분해효소의 작용에 의해 제조될 수 있다.
가수분해 반응에 사용된 가수분해효소로서, 미생물, 예컨대, 세균 (슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속, 바실러스 (Bacillus) 속, 아세토박터 (Acetobacter) 속 및 알칼리게네스 (Alcaligenes) 속), 진균 (캔디다 (Candida) 속 및 트리코스포론 (Trichosporon) 속), 동물세포 (돼지 간세포, 돼지 췌장세포) 등의 유래 가수분해효소를 사용한다.
가수분해효소로서, 미생물의 배양 산물을 있는 그대로 사용할 수 있으나, 필요시, 정제를 할 수 있다. 예컨대, 세균으로부터 가수분해효소의 분리를 위해, 하기 단계를 그 자체로 공지된 방법에 따라 적용할 수 있다.
1) 세균을 종래의 방법에 따라 배양하여 배양액을 수득하고, 이를 원심분리하여 배양 상층액 및 진균체를 수득한다.
2) 초음파처리, 프렌치 프레스, 알루미나 분쇄, 균체효소처리 등에 의해 파쇄된 진균체를 원심분리하여 세포 추출액을 수득한다.
3) 상기 언급한 배양 상층액 및 세포 추출액을 유기 용매 침전, 황산암모늄 분획, 이온교환 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피, 겔 투과, 친화성 크로마토그래피 등을 하여 에스테라아제의 정제품을 수득한다. 상기 반응에 사용되는 에스테라아제는 미정제품, 부분 정제품 또는 단일정제품일 수 있다. 이 에스테라아제를 있는 그대로 이용하거나 적당한 담체상에 고정할 수 있다. 담체로서, 예컨대, 다당 유도체, 예컨대, 셀룰로오스 등, 아미노산 공중합체, 합성 중합체, 활성탄, 다공성 유리, 규조토, 알루미나, 실리카 겔 등을 사용한다.
가수분해효소로서, 예컨대, 카르복시 에스테라아제, 알릴 에스테라아제, 콜린 에스테라아제, 리파아제 등을 사용하고, 리파아제가 바람직하다. 예컨대, 세균, 예컨대, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 알칼리게네스 (Alcaligenes) 속 등의 유래의 리파아제를 사용한다.
본 발명에 사용되는 가수분해효소로서, 시판되는 제품을 사용할 수 있다. 예컨대, PS, PS-D 및 PS-C (슈도모나스속 유래, Amano Pharmaceutical Co., Ltd. 사 제조), AK-20 (슈도모나스속 유래, Amano Pharmaceutical Co., Ltd. 사 제조), AH (슈도모나스속 유래, Amano Pharmaceutical Co., Ltd. 사 제조), 리파아제 QL, QLC, QLG (알칼리게네스속 유래, Meito Sangyo Co., Ltd. 사 제조) 등을 바람직하게 사용한다.
상기 가수분해 반응은 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염의 광학 활성 형태의 카르복시 상의 하나의 아실 부분의 탈아실화를 특징으로 하는데, 이는 다른 부분의 탈아실화보다 더욱 빠르다. 그 결과, 탈아실화된 광학 활성 화합물 (V) 또는 그의 염과 탈아실화되지 않은 부분입체 이성질체 또는 그의 염의 혼합물을 수득한다. 이들 양자는 용매 추출, 액체 교환, 상전이, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해 단리, 정제 및 분리될 수 있다.
가수분해 반응에서, 사용되는 가수분해효소의 양은 이의 종류, 형태 (예컨대, 고정) 등에 따라 변하고, 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염에 대해, 약 0.001배 내지 약 100배, 바람직하게는 약0.1배 내지 약 10배 (모두 중량부임)이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 15 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 35℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 10분 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 72 시간이다.
가수분해 반응은 예컨대, 효소 안정화제, 물 대용물 (예컨대, 에틸렌 글리콜) 등과 같은 첨가제의 존재하에 수행될 수 있다.
가수분해 반응은 물 및 유기 용매 양자에서 수행된다. 유기 용매로서, 예컨대, 탄화수소 용매 (예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 방향족 탄화수소 용매 (예컨대, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등), 지방족 에스테르 용매 (에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 에테르 용매 (디이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소), 알콜 용매 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등), 케톤 용매 (예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 술폭시드 용매 (예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 니트릴 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 등이 예시된다. 상기 용매는 단독으로 또는 혼합 용매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 디이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴 등을 사용한다.
가수분해 반응에서, 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염의 농도는 약 0.1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 1 내지 약 30% 이다.
상기 반응의 유리한 진행을 위해, 물 또는 알콜의 첨가가 효과적이다. 물을 첨가할 경우에, 가수분해 반응이 진행되고, 알콜을 첨가할 경우에, 알콜분해반응이 진행된다.
알콜로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-클로로에탄올 등이 사용되고, 메탄올 및 에탄올이 특히 바람직하다.
첨가되는 물 및 알콜의 양은 특히 제한이 없고, 용매에 대해 약 0.1 내지 약 100 부피%, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 부피% 이다.
게다가, 첨가제는 물에 첨가되어 완충액을 수득할 수 있고, 반응을 pH의 조절하에 수행할 수 있다. 첨가제로서, 예컨대, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 염산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 수산화나트륨, 시트르산 및 시트르산 나트륨, 아세트산 및 아세트산 나트륨, 시트르산 및 인산수소이나트륨, 글리신 및 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등을 사용한다.
가수분해 반응에서, 사용되는 가수분해효소의 양은 종류 및 형태 (예컨대, 고정) 등에 따라 변하기 때문에 특히 제한되지 않으나, 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염에 대해, 일반적으로 약 0.001 배 내지 100 배, 바람직하게는 0.1 배 내지 10 배 (모두 중량임) 이다.
가수분해 반응은 임의의 정치, 진탕 및 교반일 수 있다. 에스테라아제를담체상에 고정할 경우에, 반응을 생물반응기내에서 수행할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 광학 활성 화합물 (V) 또는 그의 염은 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염을 분할하여 부분입체 이성질체 또는 그의 염을 수득한 후, 이의 탈아실화로 광학 활성 화합물 (V) 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 방법, 또는 부분입체 이성질체 혼합물 (I) 또는 그의 염을 가수분해효소를 이용하여 반응시켜 부분입체 이성질체 또는 그의 염 및 광학 활성 화합물 (V) 또는 그의 염의 혼합물을 수득하고, 혼합물로부터 광학 활성 화합물 (V) 또는 그의 염을 분리하고, 남아 있는 부분입체 이성질체 또는 그의 염의 탈아실화로 수득된 화합물을 광학 활성 화합물 (V) 로 전환하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명에서, 가수분해효소를 이용하지 않는 전자의 방법이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (V) 중에서, 하기 화학식 Vb 로 표시되는 화합물,
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다]
또는 그의 염의 프로드러그 (prodrug) 는 생체 내의 생리적인 조건하에 효소, 위산 등과의 반응 결과 화합물 (Vb) 로 전환되는 화합물, 효소적 산화, 환원, 가수분해등에 의해 화합물 (Vb) 로 전환되는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해등에 의해 화합물 (Vb) 로 전환되는 화합물을 지칭한다. 화합물 (V) 에 대한 프로드러그는 화합물 (Vb) 내의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화시켜 수득된 화합물 (예컨대, 화합물 (Vb) 내의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, t-부틸화 등에 적용하여 수득되는 화합물); 화합물 (Vb) 내의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 및 붕산화에 적용하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (Vb) 내의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등을 시켜 수득된 화합물); 화합물 (Vb) 내의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득된 화합물 (예컨대, 화합물 (Vb) 내의 카르복실기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 및 메틸아미드화 등을 시켜 수득된 화합물) 등일 수 있다. 임의의 상기 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (Vb) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Vb) 에 대한 프로드러그는 또한 생리적인 조건하에 화합물 (Vb) 로 전환된 것, 예컨대, ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7,Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 출판 (1990)]에 기재된 것일 수 있다.
화합물 (Vb), 그의 염 및 이의 프로드러그는 수화물 또는 비수화물일 수 있다.
또한, 화합물 (Vb), 그의 염 및 이의 프로드러그는 동위원소 (예컨대,3H,14C,35S,125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (V), 그의 염 또는 그의 프로드러그는 이들이 갖는 작용에 기초하여, 의약품, 농약, 식품, 화장품, 화학제품 등으로서 사용될 수 있다.
예컨대, 화합물 (Vb) 또는 그의 염 또는 이의 프로드러그는 인체에 대해 높은 안전성을 가지며, 의약 (예컨대, 다양한 질환에 대한 예방제 또는 치료제), 포유동물 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아피그, 원숭이, 고양이, 소, 개, 말, 염소, 돼지, 인간 등) 에 대한 동물 약품 등으로서 사용될 수 있다.
화합물 (Vb), 그의 염 및 이의 프로드러그는 저독성, 일산화질소(NO) 생성 억제 효과 및 TNF-α, IL-1, IL-6 등과 같은 염증성 싸이토카인의 생성 억제 효과를 가지므로, 화합물 (Vb), 그의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 약학 조성물은 심질환, 자가면역질환, 염증성질환, 중추신경계질환, 감염성질환, 패혈증, 패혈성 쇼크 등의 질환, 예컨대, 패혈증, 내독소 쇼크, 외독소 쇼크, 심부전, 쇼크, 저혈압, 류마티스성 관절염, 골관절염, 위염, 궤양성 대장염, 소화성 대장염, 스트레스성 위궤양, 크론병, 자가면역질환, 장기이식후 조직장해 및 거부반응, 허혈재관류장해, 급성 관상미세혈관색전증, 쇼크성혈관색전증 (파종성 혈관내 응고(DIC)등), 허혈성뇌장해, 동맥경화, 악성빈혈, 판코니 빈혈증, 겸상적혈구빈혈증, 췌장염, 신증후군, 신염, 신부전, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 간성 포르피린증, 알콜중독, 파킨슨병, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 종양, 골수종, 항암제 부작용, 유아 및 성인성 호흡 곤란 증후군, 폐기종, 치매, 알츠하이머병, 다발성경화증, 비타민 E 결핍증, 노화, 일광화상, 근이영양증, 심근염, 심근증, 심근경색, 심근경색 후유증, 골다공증, 폐렴, 간염, 건선, 동통, 백내장, 인플루엔자 감염, 말라리아, 인간 면역 결핍증 바이러스 (HIV) 감염증, 방사선장해, 화상, 고칼슘혈증, 강직성 척추염, 골감소증, 골 베체트증, 골연화증, 골절, 급성 세균수막염, 헬리코박터 파이로리 (Helicobactor pylori) 감염증, 침습성 포도상구군 감염증, 결핵, 전신성 진균감염증, 단순 헤르페스 바이러스 감염증, 수두 및 대상포진 바이러스 감염증, 인간 파필로마 바이러스 감염증, 급성 바이러스 뇌염, 뇌염, 천식, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 역류성 식도염, 발열, 고콜레스테롤 혈증, 저콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경장해, 당뇨병성 망막증, 통풍, 위 무력증, 치질, 전신성 루푸스홍반증, 신경 손상, 불면증, 정신분열증, 간질, 간경변, 간부전, 불안정협심증, 판막증, 투석 유도 혈소판감소증, 급성 허혈성 뇌졸중, 급성 대뇌 혈전증, 암전이, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 난소암, 전립선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 악성흑색종, 호지킨병, 비호지킨성 림프종 등과 같은 질환에 대한 포유동물 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아피그, 원숭이, 고양이, 소, 개, 말, 염소, 돼지, 인간 등)의 치료제 및/또는 예방제 또는 효율적인 체외수정에 대한 의약으로서 유용하다(WO99/46242).
본 발명을 한정하는 것으로서 해석되지 않는 실시예를 참고로 하여 하기에 더욱 상세히 설명된다. 실시예에서, "재결정화된"은 "재결정화"를 의미한다.
실시예 1
(6R)-6-({[(2S)-2-(아세틸옥시)-2-페닐에타노일]-2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 3)의 제조
화합물 2 (1.94 g) 를 톨루엔 (30 ml) 중에 용해하고, DMF (0.03 ml) 를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (1.7 ml) 를 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응액을 -15℃로 냉각하고, 화합물 1 (1.81 g) 을 첨가하였다. 피리딘 (3.5 ml) 을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에, 물 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 분액하였다. 유기층을 2N 염산 (15 ml), 물 (15 ml) 3회 및 포화식염수 (15 ml) 로 연속적으로 세정하고, 용매를 증발시켰다. IPA (6 ml) 을 수득된 오일상 물질 (3 g) 에 첨가하고, 가열로 용해한 후, 용액을 40℃에서 결정화시키고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 실온에서 1 시간 숙성 후, 결정을 여과로 수합하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (1.06 g) 을 수득하였다. 수율 39%, 98%de.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05-2.30 (4H, m), 2.35-2.45 (1H,m), 3.06 (1H, bd, J=14.2Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 5.20 (1H, bd, J=3.9Hz), 5.66 (1H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.9, 5.7Hz).
C25H25NO7SClF에 대한 분석
이론치 (%): C, 55.81 H, 4.68 N, 2.60 S, 5.96 Cl, 6.59 F, 3.53 O, 20.82
실측치 (%): C, 55.85 H, 4.38 N, 2.62 S, 5.92 Cl, 6.71 F, 3.23
실시예 2
(6R)-6-({2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 4)의 제조
(1) 탈아실화
2N 수산화나트륨 (280 ml) - THF (280 ml) 용액을 빙냉하고, 화합물 3 (30 g) 을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에, pH 를 1N 염산 (약 250 ml) 를 이용하여 4 정도로 조절하고, 에틸 아세테이트 (140 ml) 를 첨가하여 혼합물을 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(250 ml) 로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (205 ml) 및 10% 염수 (250 ml) 로 세정하고, 용매를 증발시켰다. IPE-시클로헥산 (1:4) (60 ml) 을 수득된 오일상 물질 (20 g) 에 첨가하고, 가열로 용해하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 종자 결정 (seed crystal) 을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 1.5 시간 동안 빙냉하에 교반 후, 혼합물을 여과하고, 냉 시클로헥산 (20 ml) 으로 세정하여 결정을 수득하였다. 40℃에서 진공 건조시켜 백색 결정으로서 조(粗) 물질 (15.0 g) 을 수득하였다. 수율 74%, 93%ee.
(2) 재결정화
조 물질 (3 g) 을 IPA (15 ml) 에 가열로 용해하고, 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, IPA (3 ml) 로 세정하였다. 모액을 60℃로 가열하고, 헵탄 (18 ml) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후에, 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과로 수합하고, 냉 헵탄 (10 ml) 로 세정하고, 40℃에서 진공 건조하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (2.05 g) 을 수득하였다. 수율 68%, 99%ee.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.71 (1H, bd, J=4.7Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.69 (1H,dd, J=9.1, 5.3Hz).
C15H17NO4SClF에 대한 분석
이론치 (%): C, 49.79 H, 4.74 N, 3.87 S, 8.86 Cl, 9.80 F, 5.25 O, 17.69
실측치 (%): C, 49.71 H, 4.67 N, 3.90 S, 8.80 Cl, 9.87 F, 5.22
실시예 3
(6R)-6-({2-클로로-4-플루오로[(3R)-4-메톡시-3-메틸-4-옥소부타노일]아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 6)의 제조
화합물 5 (1.46 g) 를 THF (8 ml) 중에 용해하고, DMF (0.03 ml) 를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.96 ml) 를 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 화합물 1 (1.81 g) 을 첨가하였다. 트리에틸아민 (3.1 ml) 및 피리딘 (0.89 ml) 을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 종료 후에, 물 (15 ml) 및 에틸 아세테이트 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 분액하였다. 유기층을 1N 염산 (15 ml), 물 (15 ml) 3회 및 포화식염수 (15 ml) 로 연속적으로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 (4.5 ml) 을 수득된 오일상 물질에 첨가하고, 환류 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉하에 30 분 동안 교반하였다. 결정을 여과로 수합하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (1.01g) 을 수득하였다. 수율 41%, 97%de.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 1.12 (3H, d, J=2.3Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.15-2.50 (3H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.80-2.99 (1H, m), 3.03 (1H, bd, J=12.9Hz), 3.68 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 5.20 (1H, bs), 7.04-7.10 (1H, m), 7.24-7.10 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J=8.9, 5.7Hz).
C21H25NO7SClF에 대한 분석
이론치 (%): C, 51.48 H, 5.14 N, 2.86 S, 6.54 Cl, 7.24 F, 3.88 O, 22.86
실측치 (%): C, 51.40 H, 5.27 N, 2.83 S, 6.38 Cl, 7.29 F, 3.67
실시예 4
(6R)-6-({2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 4)의 제조
바륨 히드록시드 옥타히드레이트 (0.59 g) 및 화합물 6 (100 mg) 을 THF-물 (1:1, 2 ml) 중에 현탁하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에, pH 를 1N 염산을 이용하여 4 정도로 조절하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml) 를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 ml) 및 10% 염수 (10 ml) 로 세정하고, 용매를 증발시켜 오일상 물질로서 표제 화합물 (22.6 mg) 을 수득하였다. 수율 31%, 69%ee.
실시예 5
(6R)-6-({[(2R)-2-(아세틸옥시)-2-페닐에타노일]-2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 9)의 제조
화합물 8 (9.7 g) 을 톨루엔 (150 ml) 중에 용해하고, DMF (0.5 ml) 를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (8.7 ml) 를 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응액을 -15℃로 냉각하였다. 화합물 7 (9.04 g) 을 첨가하고, 피리딘 (17.8 ml) 을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에, 물 (80 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 분액하였다. 유기층을 2N 염산 (80 ml), 물 (80 ml) 3회 및 포화식염수 (80 ml) 로 연속적으로 세정하고, 용매를 증발시켰다. IPA (45 ml) 을 수득된 오일상 물질에 첨가하고, 가열로 용해하였다. 결정을 40℃에서 침전시키고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 실온에서 1 시간 숙성 후, 결정을 여과로 수합하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (3.35 g) 을 수득하였다. 수율 25%, 98%de.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-2.00 (3H, m), 2.15-2.35 (4H, m), 2.40-2.50 (1H, m),3.10 (1H, bd, J=14.2Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 5.21 (1H, bs), 5.68 (1H, s), 6.98-7.00 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 8.03 (1H, dd, J=8.9, 5.7Hz).
C25H25NO7SClF에 대한 분석
이론치 (%): C, 55.81 H, 4.68 N, 2.60 S, 5.96 Cl, 6.59 F, 3.53 O, 20.82
실측치 (%): C, 55.76 H, 4.42 N, 2.53 S, 5.73 Cl, 6.63 F, 3.60
실시예 6
(6R)-6-({2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 11)의 제조
1) 탈아실화 →2) 재결정화
2N 수산화나트륨 (18.5 ml) - THF (18.5 ml) 용액을 빙냉하고, 화합물 10 (2 g) 을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에, pH 를 1N 염산 (약 18 ml) 를 이용하여 4 정도로 조절하고, 에틸 아세테이트 (10 ml) 를 첨가하여 혼합물을 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 ml) 로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 ml) 및 10% 염수 (10 ml) 로 세정하고, 용매를 증발시켰다. IPE (2 ml) 을 수득된 오일상 물질 (1.5 g) 에 첨가하고, 가열로 용해하였다. 용액을 실온에 이어 빙냉하에 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, IPE (1 ml) 로 세정하였다. 원액을 60℃로 가열하고, 실온에서 1 시간 동안 및 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 결정을 여과로 수합하고, 냉 IPE (2 ml) 로 세정하였다. 40℃에서 진공 건조하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (687 mg) 을 수득하였다. 수율 51%, 97%ee.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ): 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.61 (1H, bd, J=5.0Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=9.1, 5.3Hz).
C15H17NO4SClF에 대한 분석
이론치 (%): C, 49.79 H, 4.74 N, 3.87 S, 8.86 Cl, 9.80 F, 5.25 O, 17.69
실측치 (%): C, 49.62 H, 4.36 N, 3.82 S, 8.66 Cl, 9.46 F, 5.24
본 발명의 제조 방법에 따라, 광학 활성 화합물 (V) 또는 그의 염을 간편하게 효과적으로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 공업에서의 제조용으로 매우 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2000-323309 호에 근거하며, 그의 내용이 모두 본 명세서에 포함된다. 본원에 개시된 특허 및 특허 출원을 포함한 본원에 인용된 참고문헌은 전부 참고 문헌에 포함된다.

Claims (18)

  1. 화학식 I 로 표시되는 부분입체 이성질체 혼합물 또는 그의 염의 분할을 포함하는 것을 특징으로 하는, R1또는 R2에 대한 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 부분입체이성질체 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 함유하며,
    Ra는 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, Ra이 비대칭 탄소를 포함하는 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 비대칭 탄소를 포함하는 광학 활성인 임의치환된 복소환기인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 가수분해 효소를 사용하지 않고 분할하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 화학식 I 로 표시되는 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II 로 표시되는 라세미체 또는 그의 염을 화학식 III 으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 가지며, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다],
    [화학식 II]
    R1-SO2-NH-R2
    (식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다);
    [화학식 III]
    Ra-COOH
    (식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같다).
  5. 화학식 V 로 표시되는 광학 활성체 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서, 제 1 항에서 수득되는 부분입체이성질체 또는 그의 염의 탈아실화 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 V]
    R1a-SO2-NH-R2a
    [식 중, R1a및 R2a는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1a및 R2a중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, 비대칭 탄소의 입체 배위는 R 배위 또는 S 배위이다].
  6. 화학식 V 로 표시되는 광학 활성체 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 V]
    R1a-SO2-NH-R2a
    [식 중, R1a및 R2a는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1a및 R2a중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, 비대칭 탄소의 입체 배위는 R 배위 또는 S 배위이다];
    화학식 II 로 표시되는 라세미체 또는 그의 염과 화학식 III 으로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜:
    [화학식 II]
    R1-SO2-NH-R2
    (식 중, R1및 R2는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R1및 R2중 오직 하나만 하나의 비대칭 탄소를 포함한다);
    [화학식 III]
    Ra-COOH
    (식 중, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다);
    하기 화학식 I 로 표시되는 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염을 수득한 후:
    [화학식 I]
    (식 중, 각각의 기호는 상기와 같이 정의된다),
    상기 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 염을 분할하여 R1또는 R2에 대한 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 부분입체이성질체 또는 그의 염을 수득하고, 상기 부분입체이성질체를 탈아실화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기가:
    하기 화학식 A 로 표시되는 기이며:
    [화학식 A]
    [식 중, R3및 R4는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, R3및 R4는 인접한 탄소 원자와 함께 임의치환된 시클릭기를 형성할 수 있으며, Ar 는 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, 기호
    는 라세미체를 표시한다],
    부분입체이성질체가 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 하기 화학식 A' 로 표시되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 A']
    [식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다].
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기가:
    하기 화학식 B 로 표시되는 기이며:
    [화학식 B]
    [식 중, R5는 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기, 화학식 -OR6(R6은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 또는 화학식 -NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 이며,
    Ar1은 임의치환된 방향족 탄화수소기이며,
    고리 A 는 추가로 치환될 수 있으며, n 은 1 내지 4 의 정수이며 기호:
    는 라세미체를 나타낸다],
    부분입체이성질체가 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 하기 화학식 B' 로 표시되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 B']
    [식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다].
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기가:
    하기 화학식 C 로 표시되는 기이며:
    [화학식 C]
    [식 중, R9는 C1-6알킬기이며, Ar2는 임의로 할로겐 원자를 갖는 C6-14아릴기이며, 기호:
    는 라세미체를 나타낸다],
    부분입체이성질체가 비대칭 탄소의 입체 배위가 R 배위 또는 S 배위인 하기 화학식 C' 로 표시되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 C']
    [식 중, * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타내며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다].
  10. 제 4 항 또는 제 6 항에 있어서, 화학식 III 으로 표시되는 화합물이 카르복실기의 α-위치에 비대칭 탄소를 포함하는 화합물인 방법:
    [화학식 III]
    Ra-COOH
    [식 중, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다].
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 III 으로 표시되는 화합물이 (1) 또는 (2) 인 방법:
    [화학식 III]
    Ra-COOH
    [식 중, Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이다];
    (1) 화학식 IIIa 로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IIIa]
    [식 중, Rb는 C6-14아릴기이며, Rc는 C1-6알카노일기 또는 C1-4알킬기이다], 또는
    (2) 화학식 IIIb 로 표시되는 광학 활성 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IIIb]
    [식 중, Rd및 Re는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-4알킬기이다].
  12. 화학식 IVb 로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IVb]
    [식 중,
    Ra은 광학 활성인 임의치환된 탄화수소기 또는 광학 활성인 임의치환된 복소환기이며,
    R5은 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기, 화학식 -OR6(R6은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기 또는 화학식 -NR7R8(R7및 R8는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의치환된 지방족 탄화수소기이다) 로 표시되는 기이며,
    Ar1은 임의치환된 방향족 탄화수소기이며,
    고리 A 는 추가로 치환될 수 있으며,
    n 은 1 내지 4 의 정수이며,
    * 는 비대칭 탄소의 위치를 나타낸다].
  13. 제 12 항에 있어서, RaCO- 가 화학식 IIIaa 로 표시되는 기인 화합물:
    [화학식 IIIaa]
    [식 중, Rb는 C6-14아릴기이며, Rc는 C1-6알카노일기 또는 C1-4알킬기이다].
  14. 제 12 항에 있어서, RaCO- 가 화학식 IIIbb 로 표시되는 기인 화합물:
    [화학식 IIIbb]
    [식 중, Rd및 Re는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 C1-4알킬기이다].
  15. (6R)-6-([{(2S)-2-(아세톡시)-2-페닐에타노일]-2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르.
  16. (6R)-6-({2-클로로-4-플루오로[(3R)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부타노일]아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르.
  17. (6S)-6-({[(2R)-2-(아세틸옥시)-2-페닐에타노일]-2-클로로-4-플루오로아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르.
  18. (6S)-6-({2-클로로-4-플루오로[(3S)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부타노일]아닐리노}술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르.
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