KR20030041953A - 울혈성 심부전의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한피브레이트의 용도 - Google Patents
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Abstract
울혈성 심부전, 및 특히 이상지혈증 상태와 관련이 없는 심부전 상태의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 피브레이트, 특히 클로피브레이트의 용도를 개시한다.
Description
울혈성 심부전(CHF)은 폐질 및 급사(대략 10%/년)의 중요한 원인이며, 젊은 연령층에서는 거주자 1,000 명 당 1 내지 5의 사례; 75 세 이상의 환자에서는 거주자 1,000 명 당 30 이상의 사례로 발병률이 높다.
CHF의 개시, 전개 및 진행과 관련된 생리병리학적인 기전은 여전히 명백하게 설명되어야 한다. 다수의 생화학적, 전기생리학적 및 기능적 이상이 밝혀졌음에도 불구하고, 이들이 상기 질병의 원인 또는 결과를 구성하는지를 확립하는 것은 어렵다.
CHF는 혈액을 다양한 조직의 대사 요구에 맞서기에 충분한 양으로 퍼 올리지 못하는 능력에 기인한다. 이러한 상태는 심장의 전기 및 역학적 기능에 대한 통제 시스템의 심오한 변화를 수반한다. 관찰된 생화학적 및 신경 호르몬적 이상은, 주로 심장 출력의 감소, 말초 저항의 증가 및 대상 부전 심장의 상향 혈액의 유지, 따라서 심방 확장 및 대상 부전 역행을 특징으로 하는, 대상 부전 심장의 변경된 혈역학적 상태에 대한 적응 기전이다.
에토목시르(Etomoxir)는 인간 대상자 및 동물 모델 모두에서 효능있는 혈청-글루코스-강하제로서 공지된 CPT1의 비 가역적인 억제제이다.
최근에, 심부전에서 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(CPT1)의 억제에 대한 가능한 치료 상 역할이 다양한 실험 모델 및 또한 인간 대상자에서 판명되었다. 에토목시르의 약리학적 작용은 미토콘드리아 외막의 내면 상에 위치한 효소인 CPT1의 억제이며, 장쇄 지방산의 산화 과정의 틀 내에서 상기 지방산을 미토콘드리아로 운반하는 것과 관련이 있다(McGarry et al. J. Clin. Invest. 52:877-884). 에토목시르는 효소 CPT1을 억제하고, 결과적으로 지방산을 산화시킴으로써 글루코스의 산화를 증가시켜 글루코스 신합성을 감소시킨다(Selby et al. Trends Pharmacol. Sci. 10:495-500). 이러한 현상은 간, 골격근 및 심장에서 관찰되었으며, 특히 간 및 심장에서 결과적으로 β-산화가 감소되고 지질이 축적되었다(Reinauer et al. J. Clin. Chem. 28:335-339).
다수의 연구들이 심장 비대 및 심부전의 동물 모델에서 심근의 기능 상 능력을 개선시킴에 있어서 에토목시르의 효능을 입증하였으며(Turcani et al. Circulation 1997, 96:3681-3686 및 Br. J. Pharmacol 1999, 126:501-507), 에토목시르 치료의 긍정적인 효과가 또한 보다 최근에 심부전(NYHA II-III)을 앓고 있는인간 대상자에서 관찰되었다.
최근에, 심장에서 에토목시르 및 장쇄 지방산이 상기 에토목시르의 공지된 리간드인 PPARα를 통해 CPT1 유전자의 전사를 활성화시킬 수 있음을 입증하였다(Brandt et al J. Biol. Chem., 1998, 273:23786-23792).
리간드 팜 인코포레이티드(Ligand Pharm. Inc)의 이름으로 출원된 국제 특허 출원 WO 98/05331에, 당뇨 또는 전 당뇨 상태와 관련된 심혈관 질병 또는 II 형 당뇨병의 치료 방법이 개시되어 있다. 본 발명에 참고로 인용된 상기 문헌에는 각각 PPARγ 및 PPARα 작용물질 활성을 갖는 2 개의 유효 성분들의 조합을 투여함을 포함하는, 당뇨 또는 전 당뇨 상태와 관련된 심혈관 질병 및 II 형 당뇨병의 치료 방법이 개시되어 있다. 바람직하게는 PPARγ 작용물질로서 나타낸 화합물은 티아졸리딘디온 부류, 예를 들어 글리타존에 속하는 화합물이다. 바람직하게는 PPARα 작용물질로서 나타낸 화합물은 피브레이트 부류에 속하는 화합물이다. 하나의 경우에, PPARα 및 PPARγ 작용물질 활성이 모두 부여된 단일 화합물이 개시되어 있다. 치료되는 질병은 II 형 당뇨병 이외에 복합적인 당뇨 상황과 관련된 질병들이다. 고트리글리세라이드혈증, 고인슐린혈증, 고피브리노겐혈증, 고혈압, 비만 및 X 증후군을 들 수 있다. 개시된 방법은 또한 HDL 콜레스테롤 수준 증가, 증가된 인슐린 과민증, 지방세포 또는 근육 세포 수준에서 글루코스의 흡수, 및 인슐린 내성의 예방에 유효하다. 심혈관 구역에 대해서, 개시된 방법은 당뇨 또는 전 당뇨 상태와 관련된 질환, 및 따라서 고혈압, 및 주로 죽상 현상으로 인한 관상 동맥 질환에 적용된다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 놀랍게도 CPT1 억제 활성이 없는 PPARα의 리간드인, 피브레이트 및 특히 클로피브레이트가 울혈성 심부전의 치료에 유효함을 발견하였다.
따라서 본 발명의 하나의 주제는 울혈성 심부전의 치료에 유용한 약제의 제조에서 PPARα의 리간드, 특히 피브레이트의 용도이다.
본 발명의 하나의 특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 하나의 주제는 임의의 유형의 이상지혈증 상태와 관련이 없는 울혈성 심부전의 치료에 유용한 약제의 제조에서 피브레이트의 용도이다.
훨씬 더 바람직한 실시태양에서, 클로피브레이트의 용도가 본 발명에 고려된다.
본 발명은 심혈관 질병, 특히 울혈성 심부전의 치료에 유용한 약제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양의 틀 내에서, 화학물질 부류로서 피브레이트는 상기 실시태양에 적합하다. 피브레이트의 예는 클로피브레이트(본 발명에 따라 바람직한 것), 젬피브로질, 페노피브레이트, 베조피브레이트, 및 시프로피브레이트이다. 본 발명과 관련하여, "피브레이트"가 의미하는 것은 피브레이트, 그의 동족체, 동류물 및 유도체이다. 본 발명에서 이해되는 의미를 갖는 피브레이트를 그 자체로서 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체, 예를 들어 특정한 활성은 유지하지만(전구약물), 약물 동력학적 태양을 개선시키는 염 또는 유도체의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 산업 상 태양에 대해서, 상기 약제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조된, 적합한 약학 제형(또는 조성물)의 형태일 것이다. 약학 조성물의 예로는 정제, 캡슐, 환제, 봉지, 경구 투여용 액체 형태, 예를 들어 용액, 현탁액 및 유화액; 경구 투여 또는 일반적인 장 투여용의 조절된 방출 형태; 비 경구 투여용 형태, 예를 들어 주사용 형태가 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.
물질 및 방법
동물 수용된 100 내지 120 g 중량의 수컷 위스타 래트를 사용하였다: 우리 당 5 마리(우리 크기: 425 ㎜ x 266 ㎜ x 180 ㎜, 톱밥 깔짚)를 21 ± 1 ℃의 온도 및 50 ± 15%의 습도에서 12/12 시간 명/암 주기 및 15 내지 20 공기 변화/시간으로 수용하였다. 상기 동물들에게 LP ALTROMIN(REIPER) 사료와 샘물을 무제한 공급하였다.
심장 비대의 유발
횡경막과 신장 지류 사이의 복부 대동맥에 클립(Ø 0.8 ㎜)을 놓아 상기 복부 대동맥을 압박시킴으로써, 넴부탈 나트륨으로 마취시킨 래트에 좌심실 비대를 유발시켰다: 이어서 동물들 중 하나의 그룹을 대조군으로 사용하여, 동일한 시술을 수행하였으나 상기 대동맥 압박은 수행하지 않았다(모의 그룹).
상기 동물들을 따라서 하기의 그룹으로 할당하였다:
모의 그룹: 대동맥 압박 없이 시술(n=8)
대조군: 대동맥 압박을 함께 시술(n=8)
CLO: 대동맥 압박을 함께 시술하고 사료에 클로피브레이트 0.2%(60 내지 100 ㎎/㎏/일)를 제공한 날로부터 12 주간 처리(n=11).
심장 기능의 평가
처리의 끝에서 심장 기능을, 경동맥을 통해 좌심실에 삽입되고 혈압 변환기(Statham p23XL) 및 증폭기(Biomedica Mangoni bm 61)에 연결된 폴리에틸렌 카테터에 의해, 넴부탈 나트륨으로 마취시킨 동물에서 평가하였다.
특별한 데이터 획득 시스템(IDAS)에 의해 개인용 컴퓨터 상에서 기록된 변수들은 하기와 같다: 심박수, 심실 수축 및 최종 심장 확장 압, 및 심실압의 포지티브 및 네가티브 파생압. 그 측정은 30분간 실시되었다.
거시적인 평가
실험의 끝에서, 동물들을 치사량의 넴부탈에 의해 죽이고, 대동맥 클립의 정확한 위치를 확인하기 위해서 복강을 열어 기관들을 몸밖으로 꺼내고, 이어서 심장, 폐 및 간을 회수하여 조심스럽게 건조시키고 임의의 이상에 대한 거시적인 관찰 후에 칭량하였다.
통계학적 분석
데이터를 평균 ± 표준 편차로 나타내고 독립적인 데이터에 대해 스튜던츠 t 시험을 사용하여 비교하였다. P<0.05의 차이를 통계학적 유의수준으로 간주하였다.
결과
중량 변수
표 1은 실험의 끝에서 측정한 중량 변수들이고; 동물들의 체중은 대동맥 압박 결과 또는 처리 결과 현저하게 변하지 않는다. 대동맥 압박은 현저한 심실 비대를 유발시키며; 실제로 클립을 끼운 동물들의 심장 중량은 모의 그룹에 비해 대략 35%까지 증가하고(P<0.05)(표 1); 제공된 처리는 처리되지 않은 대조군에 비해 심장 중량을 변경시키지 않는다. 간 및 폐 중량은 대동맥 압박 결과 또는 제공된 처리 결과 변하지 않았다.
| 체중 및 심실, 폐 및 간 중량(BW=체중(g); VW=심실 중량(㎎), LW=폐 중량(㎎), LvW=간 중량(㎎) | |||
| 모의 그룹 | 대조군 | CLO | |
| BW | 396±11 | 376±9 | 392±12 |
| VW/BW | 2.42±0.04 | 3.23±0.08a | 3.33±0.20a |
| LW/BW | 3.79±0.17 | 3.61±0.10 | 3.49±0.07 |
| LvW/BW | 28.9±1.2 | 27.0±1.5 | 29.2±1.8 |
| a=P<0.05 대 모의 그룹 |
심장 기능
대동맥 압박은 좌심실 수축 압과 최종 심장 확장 압 모두에서 현저한 증가를유발하며; 전개된 압력과 심실압의 포지티브 및 네가티브 파생압은 모의 그룹에 비해 대동맥이 압박된 동물에서 절대값이 통계학적으로 현저하게 변하지 않음을 보인다(표 2).
상기 전개된 압력을 심실 중량에 대해 표준화하는 경우, 상기 변수의 통계학적으로 현저한 감소가 대동맥 압박 동물에서 관찰되며; 유사하게 상기를 심실 수축압에 대해 표준화하는 경우 심실압의 포지티브 파생압이 현저하게 감소된다(표 2).
대동맥이 압박된 동물들의 치료는 최종 심장 확장 압을 정상화시키고, 심실 중량과 관련하여 전개된 압력은 심실압의 포지티브 및 네가티브 파생압 모두에서 현저한 개선을 나타낸다(표 2).
클로피브레이트에 의한 처리는 좌심실 수축압의 추가적인 증가를 유도하며 대동맥이 압박된 동물에서 최종 심장 확장압을 정상화시킨다.
심실 중량과 관련하여 전개된 압력, 및 심실압의 포지티브 및 네가티브 파생압 모두 클로피브레이트를 사용한 처리에 의해 현저하게 개선된다(표 2).
결과를 표 2에 요약하며, 표에서 HR은 심박수(b/분)이고; LVSP는 좌심실 심장 수축 압(mmHg)이고; LVEDP는 좌심실 최종 심장 확장 압이고; LdevP는 전개된 압력(mmHg)이고; HW는 심실 중량(㎎)이고, DP/dt max는 심실 압의 포지티브 파생압(mmHg/초)이고; DP/dt min은 심실 압의 네가티브 파생압(mmHg/초)이다.
| 심장 기능 변수 | |||
| 모의 그룹 | 대조군 | CLO | |
| HR | 357±18 | 382±13 | 401±16 |
| LVSP | 147±5 | 182±11a | 206±5aB |
| LVEDP | 2.5±2.1 | 16.7±4.2b | 7.2±1.2A |
| LdevP | 150±5 | 169±15 | 207±7cA |
| LDevP/HW | 7.9±0.9 | 5.4±0.5a | 13.3±1.5aC |
| DP/dt max | 7434±559 | 6709±1080 | 16108±1115eC |
| DP/dt min | 4849±492 | 5342±993 | 9556±560bA |
| DP/dt max/LVSP | 51±4 | 36±5a | 77±5eC |
| a=P<0.05; b=P<0.01; c=P<0.001 대 모의그룹; A=P<0.05; B=P<0.01; C=P<0.001 대 대조군 |
Claims (4)
- 울혈성 심부전의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 PPARα의 리간드, 특히 피브레이트의 용도.
- 임의의 유형의 이상지혈증 상태와 관련이 없는 울혈성 심부전의 치료에 유용한 약제의 제조에서 PPARα의 리간드, 특히 피브레이트의 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 피브레이트가 젬피브로질, 페노피브레이트, 베조피브레이트, 시프로피브레이트 및 클로피브레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 제 3 항에 있어서, 피브레이트가 클로피브레이트인 용도.
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