ITRM20000433A1 - Uso di fibrati per la preparazione di un medicamento utile nel trattamento dell'insufficenza cardiaca congestizia. - Google Patents
Uso di fibrati per la preparazione di un medicamento utile nel trattamento dell'insufficenza cardiaca congestizia. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione si riferisce a medicamenti utili per il trattamento delle malattie cardiovascolari, in particolare l’insufficienza cardiaca congestizia.
Sfondo dell’invenzione
L'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è un’importante causa d’invalidità e di morte improvvisa (circa 10%/anno), con un’incidenza elevata (1-5 casi ogni 1.000 abitanti nei pazienti più giovani; oltre 30 casi ogni 1.000 abitanti nei pazienti di età superiore a 75 anni).
I meccanismi fisiopatologici implicati nell’insorgenza, sviluppo e progressione della CHF devono ancora essere in parte chiariti. Infatti, nonostante siano state riscontrate numerose alterazioni biochimiche, elettrofisiologiche e funzionali, risulta difficile stabilire se queste costituiscano causa o conseguenza della patologia.
La CHF è dovuta, all'incapacità del cuore di pompare sangue in quantità sufficiente al fabbisogno metabolico dei vari tessuti. Questa condizione si accompagna a profondi cambiamenti nel sistema di controllo delle funzioni elettriche e meccaniche del cuore. Le alterazioni biochimiche e neuroormonali che si osservano rappresentano un meccanismo di adattamento alla mutata condizione emodinamica del cuore scompensato, caratterizzata principalmente da una riduzione della gettata cardiaca, un aumento delle resistenze periferiche e una ritenzione ematica a monte del cuore insufficiente, con conseguente dilatazione atriale e scompenso retrogrado.
L'Etomoxir è un inibitore irreversibile della OPTI, conosciuto come potente agente ipoglicemico sia nell'uomo sia nei modelli animali.
Recentemente, sta emergendo il possibile ruolo terapeutico della inibizione della caritina palmitoil transferasi 1 (CPT1) nellinsufflcienza cardiaca in diversi modelli sperimentali ed anche nell'uomo. La sua azione farmacologica consiste nell'inibire la OPTI, un enzima localizzato sulla superficie interna della membrana esterna mitocondriale e coinvolto nel trasporto degli acidi grassi a lunga catena nei mitocondri nell'ambito dei processi d'ossidazione degli stessi acidi (Me Garry et al.J. Clin. Invest. 52:877-884). L'Etomoxir, inibendo l'enzima CPT1, e di conseguenza l’ossidazione degli acidi grassi, incrementa l'ossidazione del glucosio riducendo la gluconeogenesi (Selby et al. Trends Pharmacol. Sci. 10:495-500). Tale fenomeno è stato osservato nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel cuore con conseguente riduzione della β -ossidazione ed accumulo di lipidi soprattutto nel fegato e nel cuore (Reinauer et al. J. Clin. Chem. 28:335-339).
Diversi studi hanno dimostrato l'efficacia dell'Etomoxir nel migliorare la funzionalità del miocardio in modelli animali di ipertrofia ed insufficienza cardiaca (Turcani et al. Circulation 1997, 96:3681-3686 and Br. J. Pharmacol 1999, 126:501-507), un effetto positivo del trattamento con Etomoxir è ' stato osservato più recentemente anche nell'uomo in pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA II-III).
Recentemente, è stato dimostrato che nel cuore l Etomoxir e gli acidi grassi a lunga catena sono in grado di attivare la trascrizione del gene della CPT1 attraverso il PPAR a (Brandt et al J. Biol. Chem., 1998, 273: 23786-23792) di cui l'Etomoxir è un ligando conosciuto.
Nella domanda di brevetto internazionale WO 98/05331, a nome della Ligand Pharm.Inc, si descrivono metodi per il trattamento del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari associate allo stato diabetico o prediabetico. In questo riferimento, qui incorporato nella sua interezza, anche per quanto riguarda i riferimenti ivi citati, si descrive un metodo di trattamento del diabete del tipo 2, o di malattie cardiovascolari associate a condizioni diabetiche o prediabetiche, che comprende la somministrazione di una associazione di due principi attivi, aventi, rispettivamente attività agonista verso i PPARy e i PPARa. Agonisti verso i PPARy sono indicati di preferenza i composti appartenenti alla classe dei tiazolidindioni, ad esempio i glitazoni. Agonisti verso i PPARa sono indicati di preferenza i composti appartenenti alla classe dei fibrati. In un caso si descrive anche un unico composto dotato di entrambe le attività agoniste, sia verso i PPARa sia verso i PPARy. Le patologie trattate sono, oltre al diabete di tipo 2, quelle associate al complesso quadro diabetico. Sono menzionate ripertrigliceridemia, iperinsulinemia, iperfibrinogemia, ipertensione, obesità, la sindrome X. Il metodo descritto è anche efficace nell’innalzamento dei livelli di colesterolo HDL, l'innalzamento della sensibilità all’insulina, la cattura del glucosio a livello delladipocita o del miocita, nella prevenzione dell'insulino-resistenza. Per quanto riguarda il distretto cardiovascolare, il metodo descritto vale per i disturbi associati allo stato diabetico o prediabetico, quindi ipertensione, disturbi a carico delle coronarie, principalmente dovuti a fenomeni ateromatosi.
Riassunto dell'invenzione
È stato ora sorprendentemente trovato che i fibrati, in particolare il clofibrato, ligandi dei PPARa privi di attività inibente la CPT1, sono efficaci nel trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Pertanto, è un oggetto della invenzione l’uso di un ligando del PPAR a, in particolare di un fibrato, nella preparazione di un medicamento utile per il trattamento deH’insufficienza cardiaca congestizia.
In una realizzazione particolarmente preferita, è un oggetto della presente invenzione l’uso di un fibrato nella preparazione di un medicamento utile per il trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, detta insufficienza non essendo correlata a stati dislip emici di alcuna natura.
In una sua realizzazione ancora più preferita, la presente invenzione prevede l’uso del clofibrato.
Nel’ambito della realizzazione preferita della presente invenzione, i fibrati come classe chimica sono adatti alla realizzazione della stessa. Esempi di fibrati sono clofibrato, il preferito secondo la presente invenzione, gemfibrozil, fenofibrato, bezofibrato, ciprofibrato. Nell’ambito della presente invenzione, per “fibrati”, si intendono i fibrati, i loro analoghi, congeneri e derivati. I fibrati, come inteso nella presente invenzione possono essere utilizzati in quanto tali o sotto forma di derivati farmaceuticamente accettabili, quali sali, o derivati che migliorano gli aspetti farmacocinetici, pur mantenendo la specifica attività (profarmaci).
Per quanto attiene l’aspetto industriale della presente invenzione, i medicamenti saranno sotto forma di opportune formulazioni (o composizioni) farmaceutiche, preparate secondo metodi convenzionali noti all’esperto del settore. Esempi di composizioni farmaceutiche sono compresse, capsule, pillole, bustine, forme liquide per somministrazione orale, quali soluzioni, sospensioni ed emulsioni. Forme per somministrazione orale o in generale enterale a rilascio controllato. Forme per somministrazione parenterale, quali forme iniettabili.
Il seguente esempio illustra ulteriormente linvenzione.
ESEMPIO
Materiali e Metodi
Sono stati usati Ratti Wistar maschi del peso di 100-120 gr. stabulati: 5 per gabbia (dimensioni delle gabbie: 425 min x 266mm x 180mm con lettiera di segatura di legno) ad una temperatura di 21±1 °C e umidità: 50±15% con un ciclo luce/buio: 12/ 12 h e con 15-20 ricambi aria/ora. Gli animali erano alimentati con mangime LP ALTROMIN (REIPER) ed acqua di fonte ad libitum
Induzione del'ipertrofia cardiaca
L'ipertrofia ventricolare sinistra è stata indotta nei ratti anestetizzati con Nembutal sodico, mediante costrizione dell'aorta addominale con una clip (0 0,8 mm) posta nell'aorta addominale tra il diaframma e le diramazioni renali; un gruppo di animali che poi è stato utilizzato come controllo ha subito la stessa operazione ma non ha avuto la costrizione dell'aorta (Bianchi).
Gli animali sono quindi stati randomizzati nei seguenti gruppi: Bianchi: operati senza costrizione aortica (n=8)
Controlli: operati con costrizione aortica (n=8)
CLO: operati con costrizione aortica e trattati per 12 settimane dal giorno successivo l'operazione con Clofibrato 0,2% nel cibo (60-100 mg/ kg/ die) (n= 11)
Valutazione della funzione cardiaca
Al termine del trattamento La funzione cardiaca è stata valutata, negli animali anestetizzati con Nembutal sodico, mediante un catetere di polietilene inserito nel ventricolo sinistro attraverso la carotide e collegato ad un trasduttore di pressione (Sthaman p23XL) ed a un amplificatore (Biomedica Mangoni bm 61)
I parametri registrati sono: frequenza cardiaca, pressione intraventricolare sistolica e telediastolica, e le derivate positiva e negativa della pressione intraventricolare che sono stati registrati su personal computer tramite un apposito sistema di acquisizione (IDAS). Le rilevazioni sono state effettuate per 30 minuti.
Valutazioni Macroscopiche
Al termine degli esperimenti gli animali sono stati sacrificati mediante una dose letale di Nembutal, è stata aperta la cavità addominale, esteriorizzati i visceri per verificare la corretta applicazione della clip aortica, sono stati quindi prelevati il cuore, i polmoni ed il fegato che dopo l'osservazione macroscopica di eventuali anomalie, sono stati accuratamente asciugati e pesati.
Analisi Statistica
I dati sono stati espressi come media ± deviazione standard e sono stati confrontati con il test del 'Τ' di Student per dati indipendenti. Sono state ritenute significative differenze con p<0.05.
Risultati
Parametri ponderali
Nella tabella 1 sono riportati i parametri ponderali rilevati al termine dell'esperimento; il peso corporeo degli animali non cambia in maniera significativa né in seguito alla costrizione aortica né con i trattamenti. La costrizione aortica induce una ipertrofia ventricolare significativa, infatti il peso relativo del cuore degli animali con la clip aumenta di circa il 35 % rispetto agli Sham (p<0.05) (figura I); i trattamenti effettuati non modificano rispetto ai controlli non trattati il peso relativo del cuore. I pesi relativi di Fegato e Polmoni non sono stati modificati né in seguito alla costrizione aortica né dai trattamenti effettuati.
TABELLA 1
Peso corporeo e pesi relativi di cuore polmoni e fegato (BW=peso corporeo (g); VW=peso dei ventricoli (mg). LW=Peso dei polmoni (mal. LvW=peso del fegatofmg))
a= p<0.05 vs Sham
Funzione cardiaca
La costrizione aortica induce un significativo aumento sia della pressione sistolica ventricolare sinistra, sia della pressione telediastolica; la pressione sviluppata, e le derivate, positiva e negativa della pressione ventricolare non variano nei loro valori assoluti in modo statisticamente significativo negli animali con la costrizione aortica, rispetto agli sham. (tabella 2).
Se la pressione sviluppata viene normalizzata per il peso dei ventricoli si osserva negli animali con la costrizione aortica una riduzione statisticamente significativa di questo parametro; cosi come risulta significativamente ridotta la derivata positiva della pressione ventricolare se viene normalizzata per la pressione ventricolare sistolica (tabella 2).
Il trattamento degli animali con la costrizione aortica normalizza la pressione telediastolica, e la pressione sviluppata in relazione al peso ventricolare, con un miglioramento significativo delle derivate sia positiva che negativa della pressione ventricolare (tabella 2).
Il trattamento con clofibrato induce negli animali con costrizione aortica un ulteriore incremento della pressione sistolica ventricolare sinistra e normalizza la pressione telediastolica.
La pressione sviluppata in relazione al peso ventricolare, e le derivate sia positiva che negativa della pressione ventricolare vengono migliorate in modo significativo dal trattamento con clofibrato. (tabella 2).
I risultati sono riassunti nella seguente Tabella 2, nella quale (HR=frequenza cardiaca (b/min); LVSP pressione ventricolare sistolica (mmHg); LVEDP- pressione telediastolica; LdevP pressione sviluppata (mmHg); HW peso dei ventricoli (mg), DP/dt max= derivata positiva della pressione ventricolare (mmHg/sec); DP/dt min= derivata negativa della pressione ventricolare (mmHg/ sec) Tabella 2
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di un ligando del PPAR a, in particolare un fibrato, per la preparazione di un medicamento utile nel trattamento dellinsufficienza cardiaca congestizia.
- 2. Uso di un ligando del PPAR a, in particolare un fibrato, nella preparazione di un medicamento utile per il trattamento dellinsufficienza cardiaca congestizia, detta insufficienza non essendo correlata a stati dislipemici di alcuna natura.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, dove detto fibrato è scelto nel gruppo costituito da gemfibrozil, fenofibrato, bezofibrato, ciprofibrato, clofibrato.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3, dove detto fibrato è clofibrato.
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