BRPI0721333A2 - Composição útil para o tratamento de diabetes tipo 2 - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE DIABETES TIPO 2".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de L-carnitina ou uma al- canoil L-carnitina em combinação com uma estatina para o tratamento de diabetes tipo 2 e suas complicações clínicas. Antecedentes da Invenção

Diabetes é uma doença muito difundida pelo mundo inteiro e es- tá associada com complicações clínicas maiores envolvendo a região micro- vascular, tal como retinopatia diabética, neuropatia diabética e nefropatia, e a região macrovascular, tal como aterosclerose, vasculopatias periféricas, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.

A resistência à insulina, que caracteriza a diabetes tipo 2 e suas micro- e macrocomplicações vasculares, está também envolvida na síndro- me X, síndrome de ovário policístico, obesidade, hipertensão, hiperlipidemi- as e hipercolesterolemias (J. Am. Osteopath. Assoc., 2000 Oct.; 100(10):621-34; Jama, 2002 Nov., 27;288 (20):2579-88).

Sabe-se que as hiperlipidemias, hipercolesterolemias e hiperten- são desempenham um papel decisivo no começo da doença cardíaca das coronárias (CHD). É bem-conhecido que um aumento na glicosilação de pro- teínas está envolvido em todas as complicações de diabetes mencionadas acima (Diabetologia 2001 Feb; 44(2): 129-46).

As ditas complicações constituem uma séria ameaça para a vida e o bem-estar do indivíduo. Várias formas clínicas de doenças diabéticas são conhecidas,

sendo as diabetes tipo 2 e tipo 1 as mais comuns. A Diabetes tipo 2 é ca- racterizada pela sensibilidade reduzida à ação da insulina (resistência à in- sulina) e dá origem a um aumento nos níveis de insulina no corpo em uma tentativa de compensar por essa deficiência e para um aumento consequen- te nos níveis de glicose.

Pessoas com níveis de glicose do sangue que são maiores do que o normal, mas ainda não estão na faixa diabética, têm "pré-diabetes". A resistência à insulina é uma condição silenciosa que aumenta as chances de desenvolver a diabetes. Na condição de resistência à insuli- na, os músculos, a gordura e as células do fígado não usam a insulina apro- priadamente. O pâncreas tenta acompanhar a demanda por insulina produ- zindo mais. O excesso de peso também contribui para a resistência à insuli- na porque muita gordura interfere na capacidade dos músculos de usar a insulina. A falta de exercícios adicionalmente reduz a capacidade dos mús- culos de usar a insulina.

A resistência à insulina e a obesidade ligada à pré-diabetes po- dem ser um fator de risco maior para a hipertensão, ou pressão sangüínea alta que é um dos fatores de risco mais importantes para a doença cardio- vascular, que pode conduzir a um ataque cardíaco ou acidente vascular ce- rebral. Se ficar sem ser tratada, a hipertensão pode também conduzir a uma grande variedade de outras condições ameaçadoras da vida, tais como le- são nos rins e insuficiência cardíaca congestiva.

Diabetes ou pré-diabetes podem ser detectadas com um dos testes a seguir:

- Teste de Jejum de Glicose, que mede a glicose do sangue de- pois de não comer durante uma noite. Esse teste é mais confiável quando feito de manhã. Os níveis de jejum de glicose de 100 a 125 mg/dL estão a- cima do normal mas não altos o suficiente para ser chamado diabetes. Essa condição é chamada de pré-diabetes ou jejum de glicose comprometida (IFG)1 e sugere que o paciente tem a probabilidade de ter tido resistência à insulina durante algum tempo. A IFG é considerada um estado pré-diabético, significando que o paciente está mais propenso a desenvolver a diabetes mas ainda não tem ela.

- Teste de Tolerância à Glicose, que mede a glicose do sangue depois de um jejum de uma noite e 2 horas depois do paciente tomar um líquido doce fornecido pelo médico ou pelo laboratório. Se a glicose do san- gue do paciente está entre 140 e 199 mg/dL, 2 horas depois de tomar o lí- quido, a tolerância á glicose do paciente está acima do normal porém não alta o suficiente para a diabetes. Esta condição, também uma forma de pré- diabetes, é chamada tolerância à glicose comprometida (IGT) e, como IFG, aponta na direção de uma história de resistência à insulina e um risco de desenvolver diabetes.

A resistência à insulina pode ser avaliada com a medição da in- sulina no jejum.

Numerosos registros têm confirmado o envolvimento da resis- tência à insulina em muitas condições de doença em adição à própria diabe- tes tipo 2, tais como dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial e certas manifestações macrovasculares e micro vasculares características da própria doença diabética. A combinação de resistência à insulina e obesidade, hiper- tensão e dislipidemia é conhecida como Síndrome X. Fármacos usados du- rante muitos anos, como os fármacos biguanidas e sulfonilureia, estão dis- poníveis no mercado para o tratamento da diabetes tipo 2. Muitos desses, tais como, por exemplo, metformina, presente em distúrbios gastrointesti- nais, perigo de acidose em condições de insuficiência renal, cardíaca, hepá- tica, pulmonar etc. como efeitos colaterais. As sulfonilureias têm episódios de hipoglicemia como seus possíveis efeitos colaterais. Fármacos recente- mente introduzidos no mercado são as tiazolidonidas, cujos efeitos colaterais tais como toxicidade do fígado, aumento do colesterol LDL, ganho de peso e edema têm sido causa de preocupação.

A Hiperlipidemia é um aspecto grave da doença diabética, cons- tituindo, junto com a hipertensão, que está muitas vezes presente, um fator de risco para aterosclerose e para doença cardiovascular que é a principal causa de morte na diabetes. A doença cardiovascular é reconhecida como a principal causa

de morte nos países industrializados com um padrão de vida alto. O custo social é enorme, tanto em termos de deficiência como invalidez de sujeitos que sofrem dela, e em termos do custo real de instalações de saúde e segu- rança.

A Dislipidemia é muitas vezes associada, também como uma

conseqüência, com a diabetes.

Em WO 99/01126 é descrita uma combinação de estatina e al- canoil L-carnitinas úteis para o tratamento de doenças decorrentes de um metabolismo de lipídeo alterado.

Em W00074675 é descrito o uso de carnitinas para reduzir a toxicidade devido à administração de estatinas.

Em Clin Ter. 1992 Jan; 140(1 Pt 2): 17-22 é descrita a ação hi-

potrigliceridêmica de L-carnitina em combinação com sinvastatina, em paci- entes com insuficiência renal.

Em Atherosclerosis 188, 2006, 455-461 é descrita a eficácia de L-carnitina em combinação com sinvastatina na diminuição de Lipoprote- ín(a), em pacientes com diabetes tipo 2.

Em Minerva Medica, Vol.80, N0 3 é descrito o uso de L-carnitina para o tratamento de hipertensão em paciente com diabetes tipo 2.

Em Muscle & Nerves 34: Agosto 2006, 153-162, é reportado que o uso de estatinas em pacientes com defeitos de oxidação de ácido graxo e distúrbios mitocondriais, incluindo anormalidades de carnitina, causa com mais freqüência as doenças musculares metabólicas do que o esperado na população em geral. Nesses documentos não existe nunca nenhuma men- ção da resistência à insulina ou redução de glicosilação de proteína.

Uma atenção cada vez maior está sendo dada aos assim cha- mados fatores de risco reconhecidos como subjacentes a essas doenças, e existe ainda uma necessidade observada de uma medicina capaz de atuar nas diversas fontes desse quadro patológico, sem, ao mesmo tempo, estar associada com efeitos colaterais graves, que, como no caso de certos fár- macos antidiabéticos, podem até mesmo tornar necessário descontinuar a terapia.

Descrição da Invenção

Foi agora surpreendentemente verificado que uma certa combi- nação de substâncias, conhecidas por suas ações farmacológicas específi- cas, é particularmente indicada para o tratamento da diabetes tipo 2, para a redução de glicosilação de proteína e os aspectos patológicos associados a essas condições.

A combinação de acordo com a invenção compreende L- carnitina e/ou uma ou mais alcanoil L-carnitinas, ou um de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, e uma estatina.

O que se quer dizer por sal farmaceuticamente aceitável de L- carnitina é qualquer sal da última, com um ácido que não dá origem a tóxi- cos ou efeitos colaterais. Esses ácidos são bem-conhecidos dos farmacolo- gistas e daqueles versados em produtos farmacêuticos. Exemplos não- Iimitantes de tais sais são: cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato de ácido, citrato de ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato de ácido, fumara- to e fumarato de ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleato de ácido, oxalato, oxalato de ácido, pamoato, ácido pamoato, sulfato, sulfato de ácido, fosfato de glicose, tartarato e ácido tartarato, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino-etanossulfonato, magnésio 2-amino- etanossulfonato, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato, e tri- fluoroacetato.

O que quer dizer sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina

é também um sal aprovado pela FDA e listado na publicação Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, que é incorporada no presente a título de refe- rência. A combinação de acordo com a presente invenção exerce um efeito sinergístico surpreendente sobre a resistência à insulina e redução de glico- silação de proteína, que não é previsível com base no conhecimento dos componentes individuais da mesma.

A vantagem de ter tal combinação é, portanto, evidente para os versados no setor. É possível, de fato, tratar a resistência à insulina, para reduzir a glicosilação da proteína e as formas patológicas relacionadas a elas, tais como complicações micro- e macrovasculares ligadas à diabetes. Dessa maneira, um objetivo da presente invenção é o uso de L-carnitina e/ou de uma ou mais alcanoil L-carnitinas selecionadas do grupo consistindo em acetila, propionila, valerila, isovalerila, butirila e isobutiril L-carnitina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com uma estatina selecionada do grupo consistindo em sinvastatina, lovastatina, flu- vastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, rovastatina e rosuvasta- tina, a preferida é a sinvastatina, para preparar um medicamento para o tra- tamento da diabetes tipo 2, para reduzir a glicosilação da proteína e as for- mas patológicas relacionadas a elas.

A combinação de acordo com a invenção pode também compre- ender outros elementos úteis, sem que esses substancialmente prejudiquem a atividade. A combinação de acordo com a presente invenção pode tam- bém ser formulada como um suplemento alimentar, que constitui um objetivo adicional da invenção. Outros objetivos da presente invenção são os vários usos da combinação mencionada acima como um remédio, em particular para a preparação de um remédio para o tratamento da resistência à insulina e diabetes tipo 2 e sua complicação devido à glicosilação da proteína.

Em particular, a presente invenção provê o uso da combinação mencionada acima para a preparação de um remédio útil para o tratamento de doenças que envolvem a resistência à insulina tais como diabetes tipo 2, Síndrome X, síndrome de ovário policístico, obesidade, hipertensão, hiperli- pidemias e hipercolesterolemias.

O remédio de acordo com a invenção pode ser usado para tratar os estados doentios do indivíduo, ou para exercer uma ação preventiva ou protetora contra eles, ou para tratar uma figura patológica complexa que in- clui um ou mais dos aspectos terapêuticos vistos acima. Por exemplo, um remédio com uma ação combinada para a redução da glicosilação da proteí- na, o tratamento de diabetes tipo 2 e resistência à insulina e uma ação antili- pêmica e protetora no sistema cardiovascular, particularmente em certas formas graves de diabetes tipo 2 associadas com obesidade. Descrição Detalhada da Invenção A combinação de acordo com a presente invenção é composta

de ingredientes ativos que são conhecidos no setor médico e já usados na prática clínica. Dessa maneira, eles são muito fáceis de conseguir visto que, como eles são produtos que se encontram no mercado por algum tempo e são de grau apropriado para administração para ser humano ou animal. As estatinas são uma classe conhecida de fármacos usados pa-

ra diminuir os níveis de colesterol. As estatinas estão disponíveis no merca- do, ou podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura.

L-carnitina e seus derivados de alcanoíla são compostos conhe- cidos, o processo para a preparação dos quais foi descrito em US 4.254.053. Diversos usos terapêuticos de carnitinas anteriores para tratar a diabetes já são conhecidos.

Por exemplo, WO 98/01128 descreve o uso de acetil L-carnitina, isovaleril L-carnitina, propionil L-carnitina para aumentar os níveis de IGF-1.

A diabetes está também incluída na longa lista de patologias cu- ráveis estabelecida em WO 98/01128. O WO 98/41113 descreve uma composição terapêutica nutritiva

para pacientes com diabetes mellitus consistindo em ácido gama linoleico, acetil L-carnitina, sais minerais e vitaminas.

A US 4.362.719 descreve o uso da L-carnitina e de acil L- carnitina para tratar diabetes mellitus juvenil no início. A US 5.430.065 descreve o uso da L-carnitina e da acil L-

carnitina no tratamento a longo prazo, daqueles pacientes com diabetes não- dependente de insulina.

No Journal of Cellular Physiology 203; 2005; 439-446 é relatado que a adição de acetil L-carnitina a um meio de cultura afeta drasticamente a capacidade de miócitos responderem ao tratamento com insulina.

Nenhuma das publicações mencionadas acima descreve que a L-carnitina e/ou uma ou mais das alcanoil L-carnitinas em combinação com a estatina teria sido útil para preparar um medicamento para o tratamento da diabetes tipo 2 e doenças relacionadas à glicosilação da proteína devido à diabetes tipo 2. De acordo com a presente invenção, é também possível combinar um número de estatinas com uma ou mais carnitinas, dependendo de suas características farmacológicas e com base no conhecimento comum de especialistas no setor.

Isto implica que, à parte da consideração do efeito sinergístico demonstrado aqui abaixo, as dosagens e proporções dos componentes indi- viduais podem ser determinadas pelo especialista no setor com testes pré- clínicos e clínicos normais, ou com as considerações usuais a respeito da formulação de um produto dietético.

As quantidades de compostos individuais informados para a preparação de uma composição farmacêutica para uso em ser humano são as seguintes: Sinvastatina: de 5 mg a 80 mg/dia, preferivelmente 15 a 40 mg/dia; mais preferivelmente 20 mg/dia.

L-carnitina e/ou uma alcanoil L-carnitina: de 0,5 a 5 g/dia, prefe- rivelmente 1,5 a 3 g/dia; mais preferivelmente 2 g/dia.

A composição farmacêutica pode ter uma forma unitária, em que os ingredientes ativos estão presentes em uma forma farmacêutica única (comprimido, sachê, cápsula, frasco) ou os ingredientes ativos podem ser administrados de uma maneira seqüencial coordenada. No último caso, a composição farmacêutica pode ser formulada, suprindo os componentes em recipientes separados, acompanhados por instruções para sua administra- ção seqüencial. As composições cobertas pela presente invenção são intei- ramente convencionais e são obtidas com métodos que são prática comum na indústria farmacêutica. De acordo com a via de administração optada, as composições serão em forma sólida ou líquida, apropriadas para administra- ção oral, parenteral ou intravenosa. As composições, de acordo com a pre- sente invenção, contêm, junto com o ingrediente ativo, pelo menos um veí- culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Particularmente úteis po- dem ser os adjuvantes de formulação tais como, por exemplo, agentes solu- bilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão e agentes emulsifi- cantes. Um trabalho de referência geral é o Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook,edição mais recente. Como mencionado acima, a resistência à insulina e diabetes po-

de ser um fator de risco cada vez maior para a hipertensão, ou pressão san- güínea alta que é um dos fatores de risco mais importantes para doença cardiovascular, que pode conduzir a um ataque cardíaco ou acidente vascu- lar cerebral. Se deixar sem ser tratada, a hipertensão pode também resultar em uma grande variedade de outras condições ameaçadoras da vida, tais como lesão renal e insuficiência cardíaca congestiva. A composição da in- venção pode ser administrada com fármacos conhecidos úteis para tratar hipertensão, ou com fármacos antidiabéticos adicionais, de acordo com a prescrição e experiência do médico.

Os exemplos a seguir adicionalmente ilustram a invenção.

Exemplo 1

Atividade antidiabética e de diminuição de lipídeo do soro em camundonqos db/db

Mutações em animais de laboratório têm tornado possível de- senvolver modelos que apresentam diabetes não-dependente de insulina associada com obesidade, hiperlipidemia e resistência à insulina, e que ca- pacita para testar a eficácia de novos compostos antidiabéticos (Reed and Scribner, Diabetes, obesidade e metabolismo 1: 75 - 86, 1999).

Um modelo de camundongo diabético geneticamente usado é o camundongo C57BL/KsJ db/db.

A base genética desse modelo é um defeito no gene receptor de Ieptina que dá origem à resistência à Ieptina e conduz à hiperfagia, obesida- de, hiperinsulinemia e resistência à insulina, com os sintomas subsequentes de secreção de insulina insuficiente e hiperglicemia (Kodama et al., Diabeto- Iogia 37: 739 - 744, 1994; Chen et al, Cell 84: 491 - 495, 1996).

Uma vez que a hiperglicemia é acompanhada pela obesidade e resistência à insulina, o camundongo db/db tem características que estão próximas daquelas da diabetes tipo 2 no homem e é útil para o ensaio de compostos sensíveis à insulina. Os camundongos C57BL/KsJ usados nos experimentos foram fornecidos pelo Jackson Lab (via Ch. River). Depois de dias de aclimatação em condições padrão (22±2[deg.]C; 55±15% de umi- dade; 15-20 mudanças de ar/hora; ciclo de 12 horas de luz - escuridão com luz de 7 horas da manhã as 1— horas da noite) uma dieta padrão de 4 RF21 (Mucedola), amostras de sangue foram tiradas em condições de pós- absor- ção (jejum de 8:30 da manhã a 16:30 da tarde) da veia caudal com a ajuda de um cateter Jelco 22G (Johnson and Johnson). Os níveis de glicose, insu- lina, triglicerídeos, colesterol, ácido graxo livre e uréia foram verificados no plasma para garantir uma distribuição bem combinada dos camundongos nos grupos de tratamento. No início do tratamento, o peso corporal dos ani- mais foi verificado e a monitoração de consumo de água e alimento dos a- nimais foi planejada. Os camundongos foram divididos em grupos e tratados oralmente duas vezes por dia com: Sinvastatina 100 mg/kg; sal interior de L- carnitina 400 mg/kg;

acetil L-carnitina HCI 592 mg/kg (quantidade equimolar com res-

peito à L-carnitina);

propionil L-carnitina HCI 627 mg/kg (quantidade equimolar com respeito à L-carnitina);

400 mg/kg de sal interno de L-carnitina +100 mg/kg de Sinvas-

tatina;

HCI 592 mg/kg de acetil L-carnitina + 100 mg/kg de Sinvastatina; HCI 627 mg/kg de propionil L-carnitina + 100 mg/kg Sinvastatina.

No curso do experimento, níveis de glicose no soro, tolerância à glicose (OGTT), um número de variáveis do status dos lipídeos e ganho de peso foram monitorados. A combinação de acordo com a invenção foi capaz de diminuir os níveis de glicose no soro na condição de alimentação (Tabela 1); na condição de pós-absorção (Tabela 2); e na condição de jejum (Tabela 3); e capaz de melhorar a tolerância à glicose (Tabela 4), e de reduzir os níveis de fructosamina, um indicador de glicosilação da proteína (Tabela 5) que, como mencionado acima, desempenha um papel importante no desen- volvimento de complicações de diabetes micro- e macrovascular.

A combinação de acordo com a invenção também mostra boa capacidade de reduzir os níveis de triglicerídeos no soro (Tabela 6) e de aumentar os níveis de colesterol HDL (Tabela 7). Um aumento nos valores do colesterol HDL constitui um indica-

dor de risco reduzido de aterosclerose e de complicações cardiovasculares tal como aterosclerose e infarto. Tabela 1

Os níveis de glicose no sangue de camundongos db/db, tratados oralmente duas vezes por dia durante 12 dias com os compostos e nas do- ses indicadas na tabela. Amostra na condição de alimentação, aproximada- mente 15 horas depois do último tratamento. Composto Glicose mg/dl Valores médios + S.D. P (t-test do estudante) Controle 483.1 14.8 Sinvastatinaa 465.0 19.4 NS L-carnitina 470.0 25.9 NS Propionil L-carnitina 475.5 28.8 NS Acetil L-carnitina 468.0 25.7 NS L-carnitina + Sinvastat- inaa 294.1 33.1 P< 0,001 vs controle Propionil L-carnitina + Sinvastatinaa 303.5 21.1 P< 0,001 vs controle Acetil L-carnitina + Sin- vastatina 304.6 15.6 P< 0,001 vs controle

Número de animais por grupo: 6.

Tabela 2

Níveis de glicose no sangue dos camundongos db/db, tratados oralmente duas vees por dia durante 12 dias com os compostos e nas doses indicadas na tabela. A amostra em condição de pós-absorção (jejum de 9:00 horas da manhã até 17:00 horas da tarde) e 8 horas depois do último trata- mento

Composto Glicose mg/dl Valores médios + S.D. P (t-teste do estudan- te) Controle 410,8 10,4 Sinvastatina 418,1 20,6 NS L-carnitina 416,5 22,6 NS Propionil L- carnitina 411 7,4 NS Acetil L- carnitina 416,1 25,5 NS L-carnitina + Sinvastatina 220,5 20,8 P< 0,001 VS controle Propionil L- carnitina + Sin- vastatina 218,0 14,9 P< 0,001 vs controle Acetil L- carnitina + Sin- vastatina 215,5 16,1 P< 0,001 vs controle

Número de animais por grupo: 6. Tabela 3

Níveis de glicose no sangue de camundongos db/db, tratados

oralmente duas vezes por dia durante 18 dias com os compostos e nas do- ses indicadas na tabela. Amostra em camundongos em jejum por 18 horas e horas depois do último tratamento.

Composto Glicose mg/dl Valores médios + S.D. P t-teste do estudante Controle 342,5 20,1 Sinvastatina 328,3 21,76 NS L-carnitina 324,8 18,6 NS Propionil L-carnitina 328,6 16,3 NS Acetil L-carnitina 332,0 15,5 NS L-carnitina + Sinvastatina 153,83 7,63 P<0,001 vs controle Propionil L- carnitina + Sinvastatinaa 143,8 6,5 P<0,001 vs controle Acetil L-carnitina + Sinvastatinaa 147,8 4,3 P<0,001 vs controle

Número de animais por grupo: 6. Tabela 4

Área sob a curva (AUC) do OGTT no sangue dos camundongos

db/db, tratados oralmente duas vezes por dia durante 18 dias com os com- postos e nas doses indicadas na tabela. O teste de OGTT (3 g/kg de glicose) em camundongos em jejum durante 18 horas e 5 horas depois do último tra- tamento. Composto Glicose AUC Valores médios u.a. + S.D. P t-teste do Estudante Controle 52447,7 1950,6 Sinvastatina 50973,3 2950,3 NS L-carnitina 50187,8 2557,7 NS Propionil L- 49005,5 3840,8 NS carnitina Acetil L- 49332,3 366,3 NS carnitina L-carnitina + 36149,5 2367,1 P<0,001 VS controle Sinvastatina Propionil L- 34695 2617,7 P<0,001 vs controle carnitina + Sinvastatinaa Acetil L- 35786,5 1795,6 P<0,001 vs controle carnitina + Sinvastatinaa

Número de animais: 6.

Tabela 5

Níveis de fructosamina no plasma de camundongos db/db, trata- dos oralmente duas vezes durante 25 dias com os compostos e nas doses indicadas na tabela. A amostra em condição de pós-absorção (jejum de 9:00 horas da manhã até 4:30 horas da tarde) e 7 horas e meia depois do último tratamento.

Composto Fructosamina m M Valores médios + S.D. P t-teste do estudante Controle 0,82 0,03 Sinvastatina 0,76 0,08 NS L-carnitina 0,81 0,06 NS Propionil L-carnitina 0,81 0,04 NS Acetil L-carnitina 0,85 0,03 NS L-carnitina + Sinvastatina 0,49 0,07 P<0,001 vs controle Propionil L-carnitina + Sinvastatinaa 0,54 0,05 P<0,001 vs controle Acetil L-carnitina + Sinvastatinaa 0,56 0,04 P<0,001 vs controle

Número de animais por grupo: 6. Tabela 6

Níveis de triglicerídeos no plasma de camundongos db/db, trata-

dos oralmente duas vezes por dia durante 25 dias com os compostos e nas doses indicadas na tabela. A amostra em condição de pós-absorção (jejum de 9:00 da manhã até 4:30 horas da tarde) e 7 e meia depois do último tra- tamento.

Composto Triglicerídeos mg/dl Valores médios + S.D. P t-teste do estudante Controle 90,6 4,1 Sinvastatinaa 83,6 5,8 P<0,05 L-carnitina 85,7 3,8 NS Propionil L-carnitina 86,2 4,2 NS Acetil L-carnitina 85,6 4,4 NS L-carnitina + Sinvastatinaa 64,4 4,5 PO,001 vs controle Propionil L-carnitina + Sinvastatinaa 55,8 3,9 P<0,001 vs CO ntrole Acetil L-carnitina + 49,4 2,3 P<0,001 vs Sinvastatinaa controle

Número de animais por grupo: 6. Tabela 7

Níveis de colesterol HDL no plasma de camundongos db/db, tra-

tados oralmente duas vezes por dia durante 25 dias com os compostos e nas doses indicadas na tabeia. A amostra em condições de pés-absorção (jejum de 9:00 da manhã até 4:30 horas da tarde) e 7 horas e meia depois do último tratamento.

Composto HDL-colesterol mg/dl Valores médios + S.D. P t-teste do estudan- te Controle 80,9 3,9 Sinvastatina 74,5 2,4 P<0,01 L-carnitina 84,0 4,4 NS Propionil L-carnitina 80,9 2,3 NS Acetil L-carnitina 84,5 3,7 NS L-carnitina + Sin- vastatina 91,2 1,8 P<0,001 VS con- trole Propionil L-carnitina + Sinvastatina 91,4 2,3 P<0,001 vs con- trole Acetil L-carnitina + Sinvastatina 91,4 2,8 P<0,001 vs con- trole

Número de animais por prupo: 6.

os resultados reportados acima claramente demonstram o siner- gismo inesperado da combinação de acordo com a presente invenção, em relação aos componentes únicos.

Claims (10)

1. Uso de L-carnitina e/ou uma alcanoil L-carnitina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em combinação com uma estatina, para preparar um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2 e suas complicações.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a alcanoil L- carnitina é selecionada do grupo consistindo em acetila, propionila, valerila, isovalerila, butirila e isobutiril L-carnitina.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina ou a alcanoil L-carnitina é selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato de ácido, citrato de ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato de ácido, fumarato e fumarato de ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleato de ácido, oxalato, oxalato de ácido, pamoato, pamoato de ácido, sulfato, sulfato de ácido, fosfato de glicose, tartarato e tartarato de ácido, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino-etanossulfonato, 2- amino-etanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato, e trifluoroacetato.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a estatina é se- lecionada do grupo consistindo em sinvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, rovastatina e rosuvastatina.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a estatina é sinvastatina.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que as complica- ções da diabetes tipo 2 são devido à resistência à insulina e glicosilação da proteína.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que a dita complica- ção é selecionada do grupo compreendendo doenças microvasculares tais como retinopatia diabética, neuropatia diabética e nefropatia; doenças mi- crovasculares tais como aterosclerose, vasculopatias periféricas, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral; síndrome de ovário policístico; sín- drome X; obesidade, hipertensão e dislipidemia.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento a ser administrado compreende uma estatina em uma quantidade de 5 mg a 80 mg/dia, preferivelmente 15 a 40 mg/dia; mais preferivelmente 20 mg/dia; e a carnitina e/ou o derivado da mesma em uma quantidade de 0,5 a 5 g/dia, preferivelmente 1,5 a 3 g/dia; mais preferivelmente 2 g/dia.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento é em forma sólida ou líquida, apropriado para a administração oral ou paren- teral na forma de comprimidos, sache, cápsula ou frasco.

10. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamen- to é em uma forma farmacêutica única ou em recipientes separados para administração seqüencial.