KR20090115939A

KR20090115939A - ２형 당뇨의 치료에 유용한 조성물

Info

Publication number: KR20090115939A
Application number: KR1020097017062A
Authority: KR
Inventors: 프랑코 가에타니; 아쉬라프 비르마니
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2007-02-27
Filing date: 2007-11-20
Publication date: 2009-11-10
Also published as: EP2124925A1; EA016855B1; JP2010519333A; CN101616665B; HK1135030A1; CN101616665A; JP5697337B2; MX2009008873A; WO2008104239A1; AU2007348123A1; CA2678746C; ES2676529T3; PT2124925T; CA2678746A1; EA200970798A1; EP2124925B1; US20150045424A1; IL200192A; KR101699430B1; IL200192A0

Abstract

스타틴과 병용하여, 2형 당뇨의 치료용 약물의 제조를 위한 L-카르니틴 및/또는 알카노일 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 기술된다.

스타틴, 2형 당뇨, L-카르니틴, 알카노일 L-카르니틴

Description

２형 당뇨의 치료에 유용한 조성물{COMPOSITION USEFUL FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES}

본 발명은 스타틴과 병용하여, 2형 당뇨 및 그의 임상적 합병증의 치료를 위한 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 용도에 관한 것이다.

당뇨는 전세계에 걸쳐 널리 보급된 질환으로 당뇨망막병증, 당뇨신경병증 및 콩팥병증과 같은 미세혈관 지역, 및 죽상동맥경화증, 말초 혈관병증, 심근경색증 및 뇌졸중과 같은 거대혈관 지역을 포함하는 주요한 합병증과 연관되어 있다.

2형 당뇨 및 그의 미세- 및 거대혈관 합병증을 특정하는 인슐린 저항성은 또한 증후군 X, 다낭난소 증후군, 비만, 고혈압, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증에 관여한다(J. Am. Osteopath. Assoc, 2000 Oct.; 100(10):621-34; Jama, 2002 Nov., 27;288 (20): 2579-88).

고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고혈압이 관상동맥심질환(CHD)의 개시에 결정적인 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 단백질의 당화에 있어서의 증가가 상기에 언급된 당뇨의 모든 합병증에 관여하는 것이 잘 알려져 있다(Diabetologia 2001 Feb; 44(2): 129-46).

상기 합병증은 개인의 생명과 행복에 심각한 위협을 가져온다.

다양한 임상 형태의 당뇨 질환이 알려져 있으며, 가장 일반적인 형태는 2형 및 1형 당뇨이다. 2형 당뇨는 인슐린 작용에 대한 감소된 민감성(인슐린 저항성)을 특징으로 하는데, 이러한 결핍을 보상하고 그 결과로서 포도당 수준을 증가시키기 위한 시도로 체내 인슐린 수준의 증가를 야기한다.

정상보다는 높지만 아직까지 당뇨 범위에는 속하지 않는 혈중 포도당 수준을 갖는 사람은 "전-당뇨(pre-diabetes)"를 갖는다.

인슐린 저항성은 당뇨가 발병하는 기회를 증가시키는 무증상 상태(silent condition)이다. 인슐린 저항성 상태에서 근육, 지방, 및 간세포는 적절하게 인슐린을 사용하지 못한다. 췌장은 더 많이 생산함으로써 인슐린에 대한 요구를 유지하도록 노력한다. 너무 많은 지방은 인슐린을 사용하는 근육의 능력을 방해하기 때문에 과도한 체중 또한 인슐린 저항성에 기여한다. 운동의 부족은 인슐린을 사용하는 근육의 능력을 더욱 감소시킨다.

인슐린 저항성 및 비만-관련 전-당뇨는 심장 마비 또는 뇌졸중을 야기할 수 있는, 심장혈관계 질환에 가장 중요하고 위험한 인자 중 하나인 고혈압, 또는 높은 혈액 압력에 대한 증가된 위험 인자일 수 있다. 만약 치료되지 않고 방치된다면, 고혈압은 또한 신장 손상 및 울혈성 심장 기능상실과 같은 매우 다양한 생명을 위협하는 다른 상태를 초래할 수 있다. 당뇨 또는 전-당뇨는 하기 검사들 중 하나를 이용하여 검출될 수 있다:

- 밤새 절식한 후 혈액 포도당을 측정하는, 공복 포도당 검사. 이 검사는 아침에 실시할 때 가장 신뢰할 만하다. 100 내지 125 mg/dL의 공복 포도당 수준은 정상 이상이지만 당뇨라고 하기에는 충분히 높지 않다. 이 상태는 전-당뇨 또는 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose, IFG)라고 불리며, 이는 환자가 아마도 일정 기간 동안 인슐린 저항성을 가지고 있었음을 제시한다. IFG는 전-당뇨 상태로 간주되는데, 이는 환자가 아직 당뇨가 발병하지는 않았지만 당뇨가 발병하기 쉬운 상태임을 의미한다.

- 밤새 절식하고 환자가 의사 또는 연구원으로부터 제공된 달콤한 음료를 섭취하고 2시간 후 혈액 포도당을 측정하는, 포도당 부하 검사. 만약 환자 혈액 포도당이 140 및 199 mg/dL 사이로 떨어진다면, 상기 음료를 섭취하고 2시간 후, 환자 포도당 부하는 정상 이상이지만 당뇨라 하기에는 충분히 높지 않다. 또한 전-당뇨의 한 형태로서, 이러한 상태는 IFG와 같이, 내당능 장애(impaired glucose tolerance, IGT)로 불리고, 이는 인슐린 저항성의 병력 및 당뇨 발병의 위험성을 지적한다.

인슐린 저항성은 공복 인슐린의 측정으로 평가될 수 있다. 수많은 보고에서 2형 당뇨 자체뿐만 아니라, 당뇨 질환 자체의 이상지혈증, 비만, 동맥성 고혈압 및 특정 거대혈관 및 미세혈관 소견 특성과 같은 많은 질환 상태에서 인슐린 저항성의 관여가 확인되었다. 인슐린 저항성 및 비만, 고혈압 및 이상지혈증의 조합은 증후군 X로 알려져 있다.

비구아니드(biguanides) 및 설포닐우레아(sulphonylurea) 약물과 같이 수년 간 사용된 약물이 2형 당뇨의 치료를 위해 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, 메트포르민(methformin)과 같은, 약물 대부분은 부작용으로서 위장관 장애, 콩팥, 심장, 간, 폐 기능저하 상태에서 산증의 위험을 나타낸다. 설포닐우레아는 그들의 가능한 부작용으로 저혈당의 삽화를 갖는다. 최근에 시장에 출시된 약물로 티아졸리도니드(thiazolidonides)가 있는데, 이의 간 독성, 증가된 LDL 콜레스테롤, 체중 증가 및 부종과 같은 부작용에 대한 염려가 야기되고 있다.

고지혈증은 종종 나타나는 고혈압과 함께, 당뇨에 있어 사망의 일차적인 원인인 죽상동맥경화증 및 심장혈관계 질환의 위험 인자를 구성하는, 당뇨 질환의 심각한 증상이다. 심장혈관계 질환은 높은 생활수준을 나타내는 산업화된 국가에서 사망의 일차적인 원인으로 간주된다. 이로부터 고통받는 대상의 무능력 및 무가치 측면과, 건강 시설 및 보험의 실제 비용 측면 모두에서 사회 비용이 엄청나다. 이상지혈증은 또한 결과로서, 종종 당뇨와 연관된다.

국제특허공개 제WO99/01126호는 변경된 지질 대사로 인한 질환을 치료하는데 유용한 스타틴 및 알카노일 L-카르니틴의 병용을 기술한다. 국제특허공개 제WO0/074675호는 스타틴의 투여로 인한 독성 감소를 위한 카르니틴의 용도를 기술한다.

문헌[Clin Ter. 1992 Jan; 140(1 Pt 2): 17-22]은 신부전을 앓고 있는 환자에게서, 심바스타틴과 병용하여 L-카르니틴의 저트리글리세리드혈증 작용(hypotriglyceridemic action)을 기술한다.

문헌[Atherosclerosis 188, 2006, 455-461]은 2형 당뇨를 앓고 있는 환자에 게서, 지질단백(a)을 낮추는데 있어 심바스타틴과 병용하여 L-카르니틴의 효과를 기술한다.

문헌[Minerva Medica, Vol.80, No.3]은 2형 당뇨를 앓고 있는 환자에게서 고혈압의 치료를 위한 L-카르니틴의 용도를 기술한다.

문헌[Muscle & Nerves 34: August 2006, 153-162]은 카르니틴 이상을 포함하는 지방산 산화 결함 및 미토콘드리아 장애를 갖는 환자에게서 스타틴의 사용이 일반적인 집단에서 예상되는 것보다 훨씬 높은 빈도의 대사성 근육 질환을 야기하는 것을 보고한다. 이들 문헌들 중에서 인슐린 저항성 또는 단백질 당화의 감소에 대해 언급하고 있는 문헌은 없다.

이러한 질환의 원인이 되는 것으로 인식되는 소위 위험 인자들에 대해 언제나 증가하는 시도가 이루어지고 있으며, 여전히 이러한 병리학적 증상의 다양한 근원에 대해 작용할 수 있으면서, 동시에, 특정 항당뇨 약물의 경우에서와 같이, 심지어는 치료를 중단하게 할 수도 있는, 심각한 부작용과는 관련이 없는 약물이 요구되고 있다.

놀랍게도 그들의 특수한 약학적 작용이 공지된 물질들의 특정 조합이 단백질 당화 및 이의 상태와 관련된 병리학적 측면의 감소를 위한, 2형 당뇨의 치료에 특히 지시되는 것이 본원에서 발견되었다.

본 발명에 따른 조합은 L-카르니틴 및/또는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 하나, 및 스타틴을 포함한다.

L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 바는 독성 또는 부작용을 유발하지 않는 후자와 산과의 임의의 염이다.

이러한 산은 약학자 및 약학 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 이러한 염의 비-제한적인 예시에는: 염화물, 브롬화물, 오로트산염, 아스파르트산염, 산 아스파르트산염, 산 시트르산염, 시트르산마그네슘, 인산염, 산 인산염, 푸마르산염 및 산 푸마르산염, 푸마르산마그네슘, 젖산염, 말레산염 및 산 말레산염, 옥살산염, 산 옥살산염, 파모에이트, 산 파모에이트, 황산염, 산 황산염, 글루코스 인산염, 주석산염 및 산 주석산염, 글리세로인산염, 뮤케이트, 주석산마그네슘, 2-아미노-에탄설폰산염, 2-아미노-에탄설폰산마그네슘, 메탄설폰산염, 주석산콜린, 삼염화아세트산염, 및 삼불화아세트산염이 있다. L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 바는 또한 FDA에 의해 승인되고 참고로서 본원에 포함되는 간행물[Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217]에 열거된 염이다. 본 발명에 따른 조합은 인슐린 저항성 및 단백질 당화의 감소에 놀라운 상승 효과를 발휘하는데, 이는 이들의 개별적인 성분들에 대한 우리의 지식에 근거하여 예측할 수 없는 것이다.

따라서 이러한 조합을 갖는 이점은 이 분야의 전문가에게 자명하다. 실제로, 인슐린 저항성을 치료하고, 단백질 당화 및 이들과 관련된 약학적 형태, 예컨대 당뇨와 관련된 미세- 및 거대-혈관 합병증을 감소시키는 것이 가능하다.

그러므로, 본 발명의 목적은 2형 당뇨의 치료, 단백질 당화 및 이와 관련된 약학적 형태의 감소를 위한 약물을 제조하기 위한, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴 및 로슈바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 스타틴과 병용하여, L-카르니틴 및/또는 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 용도로, 상기 스타틴은 심바스타틴이 바람직하다.

본 발명에 따른 조합은 또한 상기 활성을 실질적으로 손상시키지 않으면서, 다른 유용한 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조합은 또한 본 발명의 다른 목적을 구성하는, 식품 첨가제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 다른 목적은 특히 인슐린 저항성 및 2형 당뇨 및 단백질 당화로 인한 그의 합병증의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 약물로서 상기에 언급된 조합의 다양한 용도이다. 구체적으로, 본 발명은 2형 당뇨, 증후군 X, 다낭난소 증후군, 비만, 고혈압, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증과 같이 인슐린 저항성을 포함하는 질환의 치료에 유용한 약물의 제조를 위한 상기에 언급된 조합의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 약물은 개별적인 질환 상태를 치료하거나, 이들에 대한 예방적 또는 보호적 작용을 발휘하거나, 상기에 기술된 하나 이상의 치료적 측면을 포함하는 복잡한 병리학적 상황을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 단백질 당화의 감소, 2형 당뇨 및 인슐린 저항성의 치료, 및 특히 비만과 관련된 2형 당뇨의 특정 심각한 형태에 있어서, 심장혈관계에 대한 지혈적 및 보호적 작용을 갖는 약물.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따른 조합은 의학적 분야에 공지되어 있고 이미 임상 실습에 사용되고 있는 활성 성분을 포함한다. 따라서, 이들은 상당한 기간 동안 시판되고 있고 인간 또는 동물 투여에 적당한 등급의 제품이기 때문에 입수가 매우 용이하다. 스타틴은 콜레스테롤 수준을 낮추는데 사용되는 약물의 공지된 종류이다. 스타틴은 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 기술된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체는 공지된 화합물로, 그의 제조 방법은 미국특허 제4,254,053호에 기술되어 있다. 당뇨를 치료하는데 있어 카르니틴의 몇몇 이전의 치료적 용도가 이미 알려져 있다.

예를 들어, 국제특허공개 제WO98/01128호는 IGF-1의 수준을 증가시키기 위한 아세틸 L-카르니틴, 이소발레릴 L-카르니틴, 프로피오닐 L-카르니틴의 용도를 기술한다.

당뇨는 또한 국제특허공개 제WO98/01128호에 기술된 치료가능한 병리학적 상태의 긴 열거에 포함된다.

국제특허공개 제WO98/41113호는 감마 리놀레산, 아세틸 L-카르니틴, 광물염 및 비타민으로 구성된 당뇨 환자를 위한 치료적 영양 조성물을 기술한다.

미국특허 제4,362,719호는 유년 발병형 당뇨를 치료하는데 있어 L-카르니틴 및 아실 L-카르니틴의 용도를 기술한다.

미국특허 제5,430,065호는 비인슐린-의존성 당뇨 환자의 장기간 치료에 있어 L-카르니틴 및 아실 L-카르니틴의 용도를 기술한다.

문헌[Journal of Cellular Physiology 203; 2005; 439-446]은 배양 배지에의 아세틸 L-카르니틴의 첨가가 인슐린 치료에 대해 반응하는 근육세포의 능력에 심각한 영향을 미친다고 보고한다. 상기에 언급된 어떠한 간행물도 스타틴과 병용하여 L-카르니틴 및/또는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴이 2형 당뇨 및 2형 당뇨로 인한 단백질 당화와 관련된 질환의 치료를 위한 약물을 제조하는데 유용하다는 것을 기술하고 있지 않다. 본 발명에 따르면, 이 분야 전문가의 통상적인 지식을 근거로 이들의 약학적 특성에 따라, 하나 이상의 카르니틴과 수많은 스타틴을 조합하는 것이 또한 가능하다.

이는, 하기 본원에서 입증되는 상승적 효과의 고려는 별개로 하고, 개별적인 성분들의 투여량 및 비율이 표준 전임상 및 임상 실험을 이용하거나, 식이 제품의 제형에 대한 통상적인 고려를 이용하여 그 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있음을 의미한다.

인간 용도를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 개별적인 화합물의 양은 하기와 같다.

심바스타틴: 5 mg 내지 80 mg/일, 바람직하게는 15 내지 40 mg/일; 가장 바람직하게는 20 mg/일.

L-카르니틴 및/또는 알카노일 L-카르니틴: 0.5 내지 5 g/일, 바람직하게는 1.5 내지 3 g/일; 가장 바람직하게는 2 g/일.

상기 약학적 조성물은 활성 성분이 단일 약학적 형태(정제, 사세이, 캡슐, 바이알) 내에 존재할 수 있거나 활성 성분이 통합된(coordinated) 연속 방식으로 투여될 수 있는, 단위 형태를 가질 수 있다. 후자의 경우에, 상기 약학적 조성물은 이들의 연속 투여를 위한 지시에 따라서, 개별적인 용기 내 성분들을 공급하도록, 제형화될 수 있다. 본 발명에 포함되는 조성물은 전적으로 통상적이고 약학 산업에서 통상적인 실습 방법에 의해 수득된다. 상기 조성물에 대해 선택된 투여 경로에 따라, 이는 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한 고체 또는 액체 형태일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분과 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 용해제, 분산제, 현탁화제 및 유화제와 같은 제형 보조제가 특히 유용할 수 있다. 일반적인 참고 연구는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, latest edition]이다.

상기에 언급된 바와 같이, 인슐린 저항성 및 당뇨는 심장 마비 또는 뇌졸중을 야기할 수 있는, 심장혈관계 질환에 대한 가장 중요한 위험 인자인, 고혈압, 또는 높은 혈액 압력에 대한 증가된 위험 인자일 수 있다. 치료하지 않고 방치된다면, 고혈압은 또한 신장 질환 및 울혈성 심부전과 같은, 매우 다양한 생명을 위협하는 다른 상태를 야기할 수 있다. 본 발명의 조성물은 의사의 처방 및 경험에 따라서, 고혈압을 치료하는데 유용한 공지된 약물과 함께, 또는 추가의 항당뇨 약물과 함께, 투여될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.

실시예 1

db/db 마우스에서 항당뇨 및 혈청 지질-저하 활성

실험 동물에서의 돌연변이는 비만, 고지혈증 및 인슐린 저항성과 관련된 비-인슐린-의존성 당뇨를 나타내고 새로운 항당뇨 화합물의 효과를 검사하는 것을 허용하는 모델의 개발을 가능하게 만들었다(Reed and Scribner, Diabetes, obesity and metabolism 1: 75 -86, 1999).

많이 사용되는 유전적으로 당뇨 마우스 모델은 C57BL/KsJ db/db 마우스이다. 이 모델의 유전적 원리는 불충분한 인슐린 분비 및 고혈당증의 속발성 증상을 갖는, 렙틴 저항성을 초래하고 과식증, 비만, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성을 야기하는 렙틴 수용체 유전자 내 결함이다(Kodama 등, Diabetologia 37: 739-744, 1994; Chen 등, Cell 84: 491-495, 1996).

고혈당증은 비만 및 인슐린 저항성에 의해 수반되기 때문에, 상기 db/db 마우스는 인간의 2형 당뇨의 특성과 밀접한 특성을 가지며 인슐린-민감화 화합물을 평가하는데 유용하다.

본 실험에 사용되는 C57BL/KsJ db/db 마우스는 잭슨 랩(Jackson Lab, via Ch. River)으로부터 공급되었다. 표준 4 RF21 식이(Mucedola)로 표준 조건(22±2℃; 55±15% 습도; 15-20 공기 교체/시간; 7 a.m. 내지 7 p.m.의 광을 갖는 12시간 명-암 주기) 하에서 10일의 적응 후에, 혈액 시료를 젤코(Jelco) 22G 카데터(Johnson and Johnson)를 이용하여 꼬리 정맥으로부터 후-흡수 상태(8.30 a.m. 내지 4.30 p.m.의 절식) 하에서 채취하였다. 포도당, 인슐린, 중성지방, 콜레스테 롤, 유리 지방산 및 우레아 수준을 처리군에서 마우스의 잘 배합된(well-matched) 분포를 보장하기 위해 혈장 내에서 조사하였다. 처리 개시 시점에서, 동물의 체중을 조사하였고 동물의 물 및 음식 소비를 일정에 따라 관찰하였다. 상기 마우스를 그룹별로 나누고 하기를 매일 2회 경구로 처리하였다:

심바스타틴 100 mg/kg;

L-카르니틴 내염 400 mg/kg;

아세틸 L-카르니틴 HCl 592 mg/kg(L-카르니틴에 대해 동몰비 양);

프로피오닐 L-카르니틴 HCl 627 mg/kg(L-카르니틴에 대해 동몰비 양);

L-카르니틴 내염 400 mg/kg + 심바스타틴 100 mg/kg;

아세틸 L-카르니틴 HCl 592 mg/kg + 심바스타틴 100 mg/kg;

프로피오닐 L-카르니틴 HCl 627 mg/kg + 심바스타틴 100 mg/kg.

실험 과정 중에, 혈청 포도당 수준, 포도당 부하(OGTT), 많은 지질 상태 변수 및 체중을 관찰하였다.

본 발명에 따른 조합은 급식 상태에서(표 1); 후-흡수 상태에서(표 2); 및 공복 상태에서(표 3) 혈청 포도당 수준을 저하시킬 수 있고; 포도당 부하를 향상시킬 수 있으며(표 4), 상기에 언급된 바와 같이, 당뇨의 미세- 및 거대혈관 합병증의 발병에 중요한 역할을 담당하는, 단백질 당화의 지시자로서, 프럭토사민의 수준을 감소시킬(표 5) 수 있었다. 본 발명에 따른 조합은 또한 혈청 중성지방을 감소시키고(표 6) HDL-콜레스테롤 수준을 증가시키는데(표 7) 우수한 능력을 보였다.

HDL-콜레스테롤 수준의 증가는 죽상동맥경화증 및 죽상동맥경화증 및 경색증 과 같은 심장혈관계 합병증의 감소된 위험의 지시자를 나타낸다.

표 1

경구로 매일 2회 12일간 하기 표에 표시된 바와 같은 투여량으로 화합물이 처리된 db/db 마우스의 혈액 포도당 수준.

마지막 처리 15시간 후, 급식 상태의 시료.

화합물	포도당 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	483.1	14.8
심바스타틴	465.0	19.4	NS
L-카르니틴	470.0	25.9	NS
프로피오닐 L-카르니틴	475.5	28.8	NS
아세틸 L-카르니틴	468.0	25.7	NS
L-카르니틴+심바스타틴	294.1	33.1	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	303.5	21.1	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	304.6	15.6	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

표 2

후-흡수 상태(9 a.m. 내지 5 p.m.의 절식) 및 마지막 처리 8시간 후의 시료.

화합물	포도당 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	410.8	10.4
심바스타틴	418.1	20.6	NS
L-카르니틴	416.5	22.6	NS
프로피오닐 L-카르니틴	411	7.4	NS
아세틸 L-카르니틴	416.1	25.5	NS
L-카르니틴+심바스타틴	220.5	20.8	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	218.0	14.9	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	215.5	16.1	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

표 3

경구로 매일 2회 18일간 하기 표에 표시된 바와 같은 투여량으로 화합물이 처리된 db/db 마우스의 혈액 포도당 수준.

18시간 절식시키고 마지막 처리 5시간 후의 시료.

화합물	포도당 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	342.5	20.1
심바스타틴	328.3	21.76	NS
L-카르니틴	324.8	18.6	NS
프로피오닐 L-카르니틴	328.6	16.3	NS
아세틸 L-카르니틴	332.0	15.5	NS
L-카르니틴+심바스타틴	153.83	7.63	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	143.8	6.5	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	147.8	4.3	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

표 4

경구로 매일 2회 18일간 하기 표에 표시된 바와 같은 투여량으로 화합물이 처리된 db/db 마우스의 혈액에서 OGTT의 곡선 하부 면적(area under the curve, AUC).

18시간 절식시키고 마지막 처리 5시간 후의 마우스에서 OGTT 검사(포도당 3 g/kg).

화합물	AUC 포도당 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	52447.7	1950.6
심바스타틴	50973.3	2950.3	NS
L-카르니틴	50187.8	2557.7	NS
프로피오닐 L-카르니틴	49005.5	3840.8	NS
아세틸 L-카르니틴	49332.3	366.3	NS
L-카르니틴+심바스타틴	36149.5	2367.1	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	34695	2617.7	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	35786.5	1795.6	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

표 5

경구로 매일 2회 25일간 하기 표에 표시된 바와 같은 투여량으로 화합물이 처리된 db/db 마우스의 혈장 프럭토사민 수준.

후-흡수 상태(9 a.m. 내지 4.30 p.m.의 절식) 및 마지막 처리 7.5시간 후의 시료.

화합물	프럭토사민 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	0.82	0.03
심바스타틴	0.76	0.08	NS
L-카르니틴	0.81	0.06	NS
프로피오닐 L-카르니틴	0.81	0.04	NS
아세틸 L-카르니틴	0.85	0.03	NS
L-카르니틴+심바스타틴	0.49	0.07	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	0.54	0.05	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	0.56	0.04	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

표 6

경구로 매일 2회 25일간 하기 표에 표시된 바와 같은 투여량으로 화합물이 처리된 db/db 마우스의 혈장 중성지방 수준.

화합물	중성지방 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	90.6	4.1
심바스타틴	83.6	5.8	P<0.05
L-카르니틴	85.7	3.8	NS
프로피오닐 L-카르니틴	86.2	4.2	NS
아세틸 L-카르니틴	85.6	4.4	NS
L-카르니틴+심바스타틴	64.4	4.5	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	55.8	3.9	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	49.4	2.3	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

표 7

경구로 매일 2회 25일간 하기 표에 표시된 바와 같은 투여량으로 화합물이 처리된 db/db 마우스의 혈장 HDL-콜레스테롤 수준.

화합물	HDL-콜레스테롤 mg/dl 평균값	±S.D.	P(스튜던츠 t-검사)
대조군	80.9	3.9
심바스타틴	74.5	2.4	P<0.01
L-카르니틴	84.0	4.4	NS
프로피오닐 L-카르니틴	80.9	2.3	NS
아세틸 L-카르니틴	84.5	3.7	NS
L-카르니틴+심바스타틴	91.2	1.8	P<0.001 vs 대조군
프로피오닐 L-카르니틴+심바스타틴	91.4	2.3	P<0.001 vs 대조군
아세틸 L-카르니틴+심바스타틴	91.4	2.8	P<0.001 vs 대조군

그룹당 동물의 수: 6

상기에 보고된 결과는 단일 성분에 비하여, 본 발명에 따른 조합의 예상치 못한 상승작용을 명백하게 입증한다.

Claims

2형 당뇨 및 그의 합병증의 치료를 위한 약물 제조를 위해, 스타틴과 병용하여, L-카르니틴 및/또는 알카노일 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴이 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 염화물, 브롬화물, 오로트산염, 아스파르트산염, 산 아스파르트산염, 산 시트르산염, 시트르산마그네슘, 인산염, 산 인산염, 푸마르산염 및 산 푸마르산염, 푸마르산마그네슘, 젖산염, 말레산염 및 산 말레산염, 옥살산염, 산 옥살산염, 파모에이트, 산 파모에이트, 황산염, 산 황산염, 글루코스 인산염, 주석산염 및 산 주석산염, 글리세로인산염, 뮤케이트, 주석산마그네슘, 2-아미노-에탄설폰산염, 2-아미노-에탄설폰산마그네슘, 메탄설폰산염, 주석산콜린, 삼염화아세트산염, 및 삼불화아세트산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 스타틴이 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프 라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴 및 로슈바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 스타틴이 심바스타틴인 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 2형 당뇨의 합병증이 인슐린 저항성 및 단백질 당화로 인한 것인 용도.
제6항에 있어서, 상기 합병증이 당뇨망막병증, 당뇨신경병증 및 콩팥병증과 같은 미세혈관 질환; 죽상동맥경화증, 말초 혈관병증, 심근경색증 및 뇌졸중과 같은 미세혈관 질환; 다낭난소 증후군; 증후군 X; 비만, 고혈압 및 이상지혈증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 투여되는 약물이 5 mg 내지 80 mg/일, 바람직하게는 15 내지 40 mg/일; 가장 바람직하게는 20 mg/일의 양으로 스타틴; 및 0.5 내지 5 g/일, 바람직하게는 1.5 내지 3 g/일; 가장 바람직하게는 2 g/일의 양으로 카르니틴 및/또는 그의 유도체를 포함하는 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 약물이 정제, 사세이, 캡슐 또는 바이알의 형태로 경구 또는 비경구 투여에 적당한, 고체 또는 액체 형태인 것인 용도.
제8항에 있어서, 상기 약물이 단일 약학적 형태이거나 연속적인 투여를 위한 개별적인 용기 내인 것인 용도.