EA016855B1 - Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа - Google Patents

Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа Download PDF

Info

Publication number
EA016855B1
EA016855B1 EA200970798A EA200970798A EA016855B1 EA 016855 B1 EA016855 B1 EA 016855B1 EA 200970798 A EA200970798 A EA 200970798A EA 200970798 A EA200970798 A EA 200970798A EA 016855 B1 EA016855 B1 EA 016855B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carnitine
acid
diabetes
day
use according
Prior art date
Application number
EA200970798A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970798A1 (ru
Inventor
Франко Гаэтани
Ашраф Вирмани
Original Assignee
Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. filed Critical Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Publication of EA200970798A1 publication Critical patent/EA200970798A1/ru
Publication of EA016855B1 publication Critical patent/EA016855B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Приведено описание применения L-карнитина и/или алканоил L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со статином для получения лекарственного средства для лечения диабета 2 типа.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению Ь-карнитина или алканоил Ь-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2-го типа.
Предшествующий уровень техники изобретения
Диабет является широкораспространенным заболеванием во всем мире, и он связан с серьезными клиническими осложнениями, поражающими микрососудистую область, такими как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и невропатия, и макрососудистую область, такими как атеросклероз, периферические васкулопатии, инфаркт миокарда и удар.
Инсулинорезистентность, которая характеризует диабет 2-го типа и его микро- и макрососудистые осложнения, также участвует в синдроме X, синдроме поликистозных яичников, ожирении, гипертонии, гиперлипидемиях и гиперхолестеринемиях (1. Ат. Ок1еора111. Аккос., 2000 Ос!.; 100 (10):621-34; 1ата, 2002 Νον., 27; 288(20):2579-88).
Известно, что гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и гипертония играют решающую роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС).
Хорошо известно, что увеличение гликозилирования белков участвует во всех вышеупомянутых осложнениях диабета (Э|аЬе1о1оща. 2001 БеЬ.; 44 (2):129-46).
Указанные осложнения представляют собой серьезную угрозу жизни и благополучию человека.
Известны различные клинические формы диабета, наиболее часто встречаются диабет 2- и 1-го типа. Диабет 2-го типа характеризуется сниженной чувствительностью к действию инсулина (инсулинорезистентностью) и приводит к повышению уровня инсулина в организме в попытке компенсировать этот дефицит и к последующему повышению уровня глюкозы.
Люди с уровнем глюкозы крови выше нормы, но не попадающем в диапазон диабетического, имеют предиабет.
Инсулинорезистентность представляет собой немое состояние, которое увеличивает шансы развития диабета. При состоянии инсулинорезистентности клетки мышц, жировые клетки и клетки печени не используют инсулин соответствующим образом. Поджелудочная железа старается компенсировать потребности в инсулине путем большей его продукции. Избыток веса также участвует в инсулинорезистентности, так как слишком большое количество жировой ткани вмешивается в способность мышц использовать инсулин. Отсутствие физической нагрузки дополнительно снижает способность мышц использовать инсулин.
Инсулинорезистентность и ожирение, связанные с предиабетом, могут быть факторами, повышающими риск гипертонии или высокого артериального давления, которое является одним из наиболее важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут привести к инфаркту или удару. При отсутствии лечения гипертония также может приводить к широкому множеству других состояний, угрожающих жизни, таким как поражение почек и застойная сердечная недостаточность.
Диабет или предиабет может быть выявлен с помощью одного из следующих тестов.
Исследование глюкозы натощак, при котором измеряется уровень глюкозы крови после голодания в течение ночи. Этот тест наиболее надежен при проведении утром. Уровень глюкозы натощак 100-125 мг/дл выше нормы, но не настолько высокий, чтобы называться диабетом. Это состояние называется предиабетом или нарушенной гликемией натощак (НГН (1БО)), и оно предполагает, что у пациента, вероятно, уже в течение некоторого времени существует инсулинорезистентность. НГН рассматривают как предиабетическое состояние, что обозначает, что у пациента, вероятно, может развиться диабет, но еще его нет.
Глюкозотолерантный тест, при котором измеряют уровень глюкозы крови после голодания в течение ночи и через 2 ч после того, как пациент выпьет сладкую жидкость, выданную врачом или в лаборатории. Если уровень глюкозы крови пациента попадает между 140 и 199 мг/дл через 2 ч после того, как он выпьет жидкость, толерантность пациента к глюкозе выше нормы, но недостаточно высока для диабета. Это состояние, также форма предиабета, называется нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ (ЮТ)) и как НГН указывает на наличие инсулинорезистентности и риска развития диабета.
Инсулинорезистентность может быть оценена с помощью исследования инсулина натощак.
Ряд сообщений подтверждает участие инсулинорезистентности во множестве патологических состояний в добавление к самому диабету 2-го типа, таким как дислипидемия, ожирение, артериальная гипертония и определенные макрососудистые и микрососудистые проявления, характерные для диабета как такового. Комбинация инсулинорезистентности и ожирения, гипертонии и дислипидемии известна как синдром X.
Лекарственные препараты, используемые в течение многих лет, такие как бигуаниды и препараты сульфонилмочевины, доступны на рынке для лечения диабета 2-го типа. Многие из них, такие как, например, метформин, в качестве побочных эффектов дают желудочно-кишечные расстройства, опасность ацидоза в состоянии почечной, сердечной, печеночной, легочной недостаточности и др. Для препаратов сульфонилмочевины в качестве возможных побочных эффектов характерны эпизоды гипогликемии. Лекарственными средствами, в последнее время появившимися на рынке, являются тиазолидиндионы, чьи побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, повышение холестерина ЛПНП, прибавка массы тела и
- 1 016855 отеки, являются причинами для беспокойства.
Гиперлипидемия является серьезным аспектом заболевания диабетом, составляющим вместе с гипертонией, которая часто присутствует, фактор риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти при диабете.
Сердечно-сосудистые заболевания считаются основной причиной смерти в развитых странах с высоким уровнем жизни.
Социальные затраты являются колоссальными и в отношении нетрудоспособности и инвалидизации пациентов, страдающих от этого, и в отношении реальной стоимости медицинского оборудования и страховки.
Дислипидемия также часто ассоциирована с диабетом как последствие.
В \νϋ 99/01126 описана комбинация статина и алканоил Ь-карнитина, применимая для лечения заболеваний из-за нарушенного метаболизма липидов.
В νθ 0074675 описано применение карнитина для уменьшения токсичности из-за введения статинов.
В Сйи. Тег. 1992 1аи; 140(1 Р1. 2):17-22 описано гипотриглицеридемическое действие Ь-карнитина в комбинации с симвастатином у пациента с почечной недостаточностью.
В Л111его5с1его515 188, 2006, 455-461 описана эффективность Ь-карнитина в комбинации с симвастатином в отношении снижения липопротеина у пациента с диабетом 2-го типа.
В Мшегуа МеФса, Уо1. 80, N3 описано применение Ь-карнитина для лечения гипертонии у пациента с диабетом 2-го типа.
В Ми8с1е & №гуе§ 34: Лидий 2006, 153-162 сообщают, что применение статинов у пациентов с дефектами окисления жирных кислот и митохондриальными расстройствами, включая изменения карнитина, вызывает более высокую частоту мышечных метаболических расстройств, чем ожидается в общей популяции.
В этих документах нет упоминаний об инсулинорезистентности или уменьшении гликозилирования белка.
Еще большее внимание приковано к так называемым факторам риска, про которые известно, что они лежат в основе этих заболеваний, и все еще существует известная необходимость в лекарственном препарате, способном действовать на различные источники этой патологической картины, без, в то же время, связи с тяжелыми побочными эффектами, которые, как в случае определенных противодиабетических лекарственных средств, могут даже вызвать необходимость прекращения лечения.
Описание изобретения
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что определенные комбинации веществ, известных по их специфическому фармакологическому действию, особенно показаны для лечения диабета 2-го типа, для уменьшения гликозилирования белка и патологических аспектов, связанных с такими состояниями.
Комбинация по изобретению включает Ь-карнитин и/или один или более алканоил Ь-карнитинов или одну из их фармацевтически приемлемых солей и статин.
Под фармацевтически приемлемой солью Ь-карнитина обозначают соль последнего с кислотой, которая не дает токсических или побочных эффектов.
Такие кислоты хорошо известны фармакологам и экспертам в фармакологии. Неограничивающими примерами таких солей являются: хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат, цитрат магния, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, фумарат магния, лактат, малеат и кислый малеат, оксалат, кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат, фосфат глюкозы, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, мукат, тартрат магния, 2-аминоэтансульфонат, 2-аминоэтансульфонат магния, метансульфонат, холинтартрат, трихлорацетат и трифторацетат.
Фармацевтически приемлемые соли Ь-карнитина обозначают также соли, одобренные ΕΌΆ и перечисленные в публикации Ιηΐ. 1. о£ РНагш. 33 (1986), 201-217, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.
Комбинация по настоящему изобретению оказывает неожиданный синергический эффект на инсулинорезистентность и снижение гликозилирования белка, что невозможно предсказать на основе существующего знания об ее отдельных компонентах.
Следовательно, преимущества получения такой комбинации очевидны экспертам в данной области. Действительно возможно лечить инсулинорезистентность, уменьшать гликозилирование белков и патологических форм, связанных с ними, таких как микро- и макрососудистые осложнения, связанные с диабетом.
Следовательно, одной целью настоящего изобретения является применение Ь-карнитина и одного или более алканоил Ь-карнитинов, выбираемых из группы, состоящей из ацетил, пропионил, валерил, изовалерил, бутирил и изобутирил Ь-карнитина или одной из их фармацевтически приемлемых солей в комбинации со статином, выбираемым из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина, предпочтительным является симвастатин, для получения лекарственного препарата для лечения диабета 2-го типа, для уменьшения гликози
- 2 016855 лирования белка и патологических форм, связанных с ними.
Комбинация по изобретению также может включать другие полезные компоненты, без существенного влияния на активность.
Комбинация в соответствии с настоящим изобретением также может быть составлена в виде пищевой добавки, которая представляет собой дополнительную цель изобретения.
Другими целями настоящего изобретения является различное применение вышеупомянутой комбинации в качестве лекарственного препарата, в частности для получения лекарственного препарата для лечения инсулинорезистентности и диабета 2-го типа.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает применение вышеупомянутой комбинации для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, включающих инсулинорезистентность, таких как диабет 2-го типа.
Лекарственное средство по изобретению может быть использовано для оказания превентивного или защитного действия лечения диабета 2-го типа и инсулинорезистентности и антилипемическим и защитным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, особенно при определенных формах диабета 2-го типа, ассоциированных с ожирением.
Подробное описание изобретения
Комбинация по настоящему изобретению включает в качестве активных ингредиентов те, которые известны в области медицины и уже используются в клинической практике. Следовательно, их очень легко обеспечить ввиду того, что они являются продуктами, которые находятся на рынке в течение некоторого времени и подходят для введения людям или животным.
Статины являются известным классом лекарственных средств, используемых для снижения уровня холестерина. Статины доступны на рынке или могут быть получены в соответствии с известными способами, описанными в литературе.
Ь-карнитин и его алканоиловые производные являются известными соединениями, способ получения которых описан в υδ 4254053.
Некоторое предшествующее терапевтическое применение карнитинов в лечении диабета уже известно.
Например, в νθ 98/01128 описано применение ацетил Ь-карнитина, изовалерил Ь-карнитина, пропионил Ь-карнитина для повышения уровня ЮР-1.
Диабет также включен в длинный список заболеваний, о лечении которых указано в νθ 98/01128.
В νθ 98/41113 описана терапевтическая пищевая композиция для пациентов с сахарным диабетом, состоящая из гамма-линолевой кислоты, ацетил Ь-карнитина, минеральных солей и витаминов.
В ϋδ 4362719 описано применение Ь-карнитина и ацил Ь-карнитина в лечении сахарного диабета, развивающегося в юности.
В υδ 5430065 описано применение Ь-карнитина и ацил Ь-карнитина в продолжительном лечении таких пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом.
В 1оитпа1 о£ Се11и1аг Р11у5ю1оду 203; 2005; 439-446 сообщают, что добавление ацетил Ь-карнитина к культуральной среде существенно влияло на способность миоцитов отвечать на воздействие инсулина.
Ни в одной из публикаций, упомянутых выше, не описано, что Ь-карнитин и/или один или более алканоил Ь-карнитинов в комбинации со статином будут применимы для получения лекарственного препарата для лечения диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с гликозилированием белка, обусловленным диабетом 2-го типа.
В соответствии с настоящим изобретением также возможно комбинировать ряд статинов с одним или более карнитинами, в зависимости от их фармакологических характеристик и на основе обычного знания экспертов в данной области.
Это предполагает тот факт, что, за исключением обсуждения синергического эффекта, продемонстрированного ниже, дозировки и соотношения отдельных компонентов могут быть определены экспертом в области с использованием обычных доклинических и клинических исследований или обычных оценок, касающихся рецептирования диетического продукта.
Количества отдельных компонентов, рекомендуемые для получения фармацевтической композиции для использования у людей, являются следующими.
Симвастатин: от 5 до 80 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 40 мг/сутки, наиболее предпочтительно 20 мг/сутки.
Ь-карнитин и/или алканоил Ь-карнитин: от 0,5 до 5 г/сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 г/сутки, наиболее предпочтительно 2 г/сутки.
Фармацевтическая композиция может иметь единую форму, в которой активные ингредиенты присутствуют в единственной фармацевтической форме (таблетка, саше, капсула, флакон) или активные ингредиенты могут вводиться координированным последовательным способом. В последнем случае может быть рецептирована фармацевтическая композиция, представляющая компоненты в отдельных контейнерах вместе с инструкциями для их последовательного введения.
- 3 016855
Композиции, охватываемые настоящим изобретением, абсолютно обычные и их получают способами, которые являются обычной практикой в фармацевтической промышленности. В соответствии с предназначенным путем введения композиции находятся в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции по настоящему изобретению содержат, вместе с активным ингредиентом, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Особенно применимыми могут быть добавки для составления препаративных форм, такие как, например, средства, усиливающие растворение, диспергирующие средства, суспендирующие средства и эмульгирующие средства. Общей ссылкой является РетшЩоп'х Рйагтасеибса1 8с1епсе§ НапбЬоок, последнее издание.
Как упомянуто выше, инсулинорезистентность и диабет могут быть фактором, повышающим риск гипертонии или высокого артериального давления, которое является наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут привести к инфаркту или инсульту. При отсутствии лечения гипертония также может приводить к широкому множеству других угрожающих жизни состояний, таких как повреждение почек и застойная сердечная недостаточность. Композиция по изобретению может вводиться с известными лекарственными средствами, применимыми для лечения гипертонии, или с другими противодиабетическими средствами в соответствии с назначением и опытом врача.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Противодиабетическая активность и активность снижения уровня липидов у мышей бЬ/бЬ.
Мутации у лабораторных животных сделали возможным разрабатывать модели, которые представляют собой инсулинонезависимый сахарный диабет, ассоциированный с ожирением, гиперлипидемией и инсулинорезистентностью, и которые позволили авторам исследовать эффективность новых противодиабетических соединений (Рееб апб 8спЬпег. 01аЬе1е5. оЬекйу апб те1аЬо1Ьт. 1: 75-86,1999).
Наиболее используемой генетической моделью диабета у мышей являются мыши С57ВЬ/К§1 бЬ/бЬ.
Генетической основой этой модели является дефект гена рецептора лептина, который способствует инсулинорезистентности и ведет к гиперфагии, ожирению, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с последующими симптомами недостаточной секреции инсулина и гипергликемии (Кобата е! а1., П1аЬе1о1о§1а. 37: 739-744, 1994; Сйеп е! а1., Се11. 84: 491-495, 1996).
Так как гипергликемия сопровождается ожирением и инсулинорезистентностью, мыши бЬ/бЬ имеют характеристики, которые сходны с таковыми диабета 2-го типа у людей и применимы для оценки соединений, повышающих чувствительность к инсулину.
Мышей С57ВЬ/К§1 бЬ/бЬ, используемых в эксперименте, поставляли 1аск§оп ЬаЬ (посредством Сй. Ктует). После 10 дней акклиматизации в стандартных условиях (22±2°С; 55±15% влажности; 15-20 смен воздуха в час; 12-часовой цикл света-темноты со светлым временем с 7.00 до 19.00) на стандартном питании 4КР21 (Мисебо1а) получали образцы крови в состоянии постабсорбции (голодание с 8.30 до 16.30) из хвостовой вены с помощью катетера 1е1со 220 (1ойп§оп апб 1ойп§оп). В плазме определяли уровень глюкозы, инсулина, триглицеридов, холестерина, свободных жирных кислот и мочевины для обеспечения соответствующего распределения мышей в группах лечения.
В начале лечения оценивали массу тела животных и назначали отслеживание потребление животными воды и пищи.
Мышей делили на группы, и они получали лечение перорально два раза в сутки с использованием: симвастатин 100 мг/кг;
внутренняя соль Ь-карнитина 400 мг/кг;
ацетил Ь-карнитин НС1 592 мг/кг (эквимолярное количество в отношении Ь-карнитина); пропионил Ь-карнитин 627 мг/кг (эквимолярное количество в отношении Ь-карнитина); внутренняя соль Ь-карнитина 400 мг/кг+симвастатин 100 мг/кг;
ацетил Ь-карнитин НС1 592 мг/кг+симвастатин 100 мг/кг; пропионил Ь-карнитин НС1 627 мг/кг+симвастатин 100 мг/кг.
В ходе эксперимента отслеживали уровни глюкозы сыворотки, толерантность к глюкозе (ОГТТ), ряд переменных липидного статуса и массу тела.
Комбинация по изобретению оказалась способна снижать уровень глюкозы сыворотки в сытом состоянии (табл. 1); в постабсорбционном состоянии (табл. 2) и в состоянии натощак (табл. 3) и способна улучшать толерантность к глюкозе (табл. 4) и снижать уровень фруктозамина, индикатора гликозилирования белка (табл. 5), которое играет важную роль в развитии микро- и макрососудистых осложнений диабета.
Комбинация по изобретению также показала хорошую способность снижать уровень триглицеридов сыворотки (табл. 6) и повышать уровень холестерина ЛПВП (табл. 7).
Повышение значений холестерина ЛПВП представляет собой индикатор пониженного риска атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений, таких как атеросклероз и инфаркт.
- 4 016855
Таблица 1
Уровень глюкозы крови у мышей 6Ъ/6Ъ, получавших перорально два раза в сутки в течение 12 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы получены в состоянии после еды, приблизительно через 15 ч после последнего введения
Соединение Глюкоза мг/дл Средние значения ±3ϋ Р (Ь-критерий Стьюдента)
Контроль 483,1 14, 8
Симвастатин 465,0 19, 4 N3
Ь-карнитин 470,0 25, 9 N5
Пропионил Ь-карнитин 475,5 28,8 N3
Ацетил Ь-карнитин 468,0 25,7 N3
Ь-карнитин+симвастатин 294,1 33, 1 Р<0,001 чз контроль
Пропионил Ь-карнитин+симвастатин 303,5 21, 1 Р<0,001 чз контроль
Ацетил Ь-карнитин+симвастатин 304, 6 15, 6 Р<0,001 чз контроль
Количество животных в группе: 6.
Таблица 2 Уровень глюкозы крови у мышей 6Ъ/6Ъ, получавших перорально два раза в сутки в течение 12 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы получены в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 17.00) и через 8 ч после последнего введения
Соединение Глюкоза мг/дл . Средние значения ±3ϋ Р (Ькритерий Стьюдента)
Контроль 410,8 10, 4
Симвастатин 418,1 20,6 N3
Ь-карнитин 416, 5 22,6 N3
Пропионил Ь-карнитин 411 7,4 N3
Ацетил Ь-карнитин 416, 1 25,5 N3
Ь-карнитин+симвастатин 220, 5 20,8 Р<0,001 чз контроль
Пропионил Ь-карнитин+симвастатин 218,0 14, 9 Р<0,001 чз контроль
Ацетил Ь-карнитин+симвастатин 215,5 16, 1 Р<0,001 чз контроль
Количество животных в группе: 6.
- 5 016855
Таблица 3
Уровень глюкозы крови у мышей ЙЪ/ЙЪ, получавших перорально два раза в сутки в течение 18 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы получены у мышей, голодавших в течение 18 ч, и через 5 ч после последнего введения
Соединение Глюкоза мг/дл Средние значения ±3ϋ Р (Ь- критерий Стьюдента)
Контроль 342,5 20,1
Симвастатин 328,3 21,76 N3
Ь-карнитин 324,8 18,6 N3
Пропионил Ь-карнитин 328, б 16, 3 N3
Ацетил Ь-карнитин 332,0 15,5 N3
Ь-карнитин+симвастатин 153,83 7, 63 Р<0,001 νε контроль
Пропионил ЬкарнитинТсимвастатин 143,8 6,5 Р<0,001 ν3 контроль
Ацетил Ь-карнитин+симвастатин 147,8 4,3 Р<0,001 ν5 контроль
Количество животных в группе: 6
Таблица 4 Площадь под кривой (АиС) ОГТТ в крови мышей ЙЪ/ЙЪ, получавших два раза в сутки перорально в течение 18 дней соединения и дозы, указанные в таблице. ОГТТ (глюкоза 3 г/кг) у мышей, голодавших в течение 18 ч, и через 5 ч после последнего введения
Соединение АиС глюкозы и.а. Средние значения ±ЗБ Р (12критерий Стьюдента)
Контроль 52447,7 1950,6
Симвастатин 50973,3 2950,3 N3
Ь-карнитин 50187,8 2557,7 N3
Пропионил Ь-карнитин 49005,5 3840,8 N3
Ацетил Ь-карнитин 49332,3 366, 3 N3
Ь-карнитин+симвастатин 36149,5 2367,1 Р<0,001 ν3 контроль
Пропионил Ь- карнитин+симвастатин 34695 2617,7 Р<0,001 νδ контроль
Ацетил Ь— карнитин+симвастатин 35786,5 1795,6 Р<0,001 ν3 контроль
Количество животных: 6.
- 6 016855
Таблица 5
Уровни фруктозамина плазмы мышей ЙЬ/ЙЬ, получавших два раза в сутки в течение 25 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 16.30) и через 7,5 ч после последнего введения
Ρ (Ь-критерии
Фруктозамин мМ
Пропионил Ь-карнитин
Ацетил Ь-карнитин
Ь-карнитин+симвастатин контроль
Пропионил Ьконтроль карнитин+симвастатин
Ацетил Ьконтроль карнитин+симвастатин
Количество животных в группе: 6.
Таблица 6 Уровни триглицеридов плазмы у мышей ЙЬ/ЙЬ, получавших два раза в сутки в течение 25 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 16.30) и через 7,5 ч после последнего введения
Соединение Триглицериды мг/дл Средние значения ±8ϋ Р (Ь-критерий Стьюдента)
Контроль 90,6 4,1
Симвастатин 83,6 5,8 Р<0,05
Ь-карнитин 85,7 3, 8 N3
Пропионил Ь-карнитин 86,2 4,2 N3
Апоти.п Г-кяпнитин 85, 6 4, 4 N3
Ь-карнитин+симвастатин 64,4 4,5 Р<0,001 уз контроль
Пропионил Ь- карнитин+симвастатин 55,8 3,9 Р<0,001 уз контроль
Ацетил Ь- карнитин+симвастатин 49,4 2,3 Р<0,001 уз контроль
Количество животных в группе: 6.
- 7 016855
Таблица 7
Уровни холестерина ЛПВП плазмы мышей 4Ь/4Ь, получавших два раза в сутки в течение 25 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 16.30) и через 7,5 ч после последнего введения
Соединение Холестерин ЛПВП мг/дл Средние значения ±3ϋ Р (ькритерий Стьюдента)
Контроль 80, 9 3,9
Симвастатин 74,5 2,4 Р<0,01
Ь-карнитин 84,0 4,4 N5
Пропионил Ь-карнитин 80, 9 2,3 N3
Ацетил Ь-карнитин 84,5 3,7 N3
Ь-карнитин+симвастатин 91,2 1,8 Р<0,001 νε контроль
Пропионил Ь- карнитин+симвастатин 91,4 2,3 Р<0,001 ν3 контроль
Ацетил Ь— карнитин+симвастатин 91,4 2,8 Р<0,001 ν3 контроль
Количество животных в группе: 6.
Представленные результаты ясно показывают неожиданный синергизм комбинации согласно настоящему изобретению относительно отдельных компонентов.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение Б-карнитина и/или алканоил Б-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со статином для получения лекарственного средства для лечения диабета 2-го типа.
  2. 2. Применение по п.1, в котором алканоил Б-карнитин выбирают из группы, состоящей из ацетил, пропионил, валерил, изовалерил, бутирил и изобутирил Б-карнитина.
  3. 3. Применение по п.1, в котором фармацевтически приемлемую соль Б-карнитина или алканоил Бкарнитина выбирают из группы, состоящей из хлорида, бромида, оротата, аспартата и кислого аспартата, кислого цитрата, магния цитрата, фосфата и кислого фосфата, фумарата и кислого фумарата, магния фумарата, лактата, малеата и кислого малеата, оксалата и кислого оксалата, памоата и кислого памоата, сульфата и кислого сульфата, глюкозы фосфата, тартрата и кислого тартрата, глицерофосфата, муката, магния тартрата, 2-аминоэтансульфоната, магния 2-аминоэтансульфоната, метансульфоната, холинтартрата, трихлорацетата и трифторацетата.
  4. 4. Применение по п.1, в котором статин выбирают из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина.
  5. 5. Применение по п.1, в котором статином является симвастатин.
  6. 6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство для введения включает статин в количестве от около 5 до 80 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 40 мг/сутки, более предпочтительно 20 мг/сутки и карнитин и/или его производное в количестве от 0,5 до 5 г/сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 г/сутки, наиболее предпочтительно 2 г/сутки.
  7. 7. Применение по п.6, в котором лекарственное средство находится в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального или парентерального введения, в форме таблетки, саше, капсулы или флакона.
  8. 8. Применение по п.6, в котором лекарственный препарат находится в единой фармацевтической форме или в отдельных контейнерах для последовательного введения.
EA200970798A 2007-02-27 2007-11-20 Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа EA016855B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103137 2007-02-27
PCT/EP2007/062545 WO2008104239A1 (en) 2007-02-27 2007-11-20 Composition useful for the treatment of type 2 diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970798A1 EA200970798A1 (ru) 2010-04-30
EA016855B1 true EA016855B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=38093451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970798A EA016855B1 (ru) 2007-02-27 2007-11-20 Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20100029759A1 (ru)
EP (1) EP2124925B1 (ru)
JP (2) JP5697337B2 (ru)
KR (1) KR101699430B1 (ru)
CN (1) CN101616665B (ru)
AU (1) AU2007348123B2 (ru)
BR (1) BRPI0721333A8 (ru)
CA (1) CA2678746C (ru)
EA (1) EA016855B1 (ru)
ES (1) ES2676529T3 (ru)
HK (1) HK1135030A1 (ru)
IL (1) IL200192A (ru)
MX (1) MX2009008873A (ru)
PL (1) PL2124925T3 (ru)
PT (1) PT2124925T (ru)
SG (1) SG177993A1 (ru)
WO (1) WO2008104239A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2124925B1 (en) * 2007-02-27 2018-06-27 Alfasigma S.p.A. Composition useful for the treatment of type 2 diabetes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000074675A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-14 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche S.P.A. Antilipemic combinations comprising hmg-coa reductase inhibitors and carnitines
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
EP1623708A2 (en) * 1997-07-01 2006-02-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Pharmaceutical composition comprising acetyl L-carnitine in combination with a statine for treating pathologies brought about by an altered lipid metabolism

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1263004B (it) * 1992-10-08 1996-07-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti.
US20020061301A1 (en) * 1998-05-15 2002-05-23 Olga Bandman Human carbohydrate metabolism enzymes
US20080102138A1 (en) * 2006-06-21 2008-05-01 Bieley Harlan C Replacement of Vitamins, Minerals and Neurotransmitter Losses from Tobacco Smoking
EP2124925B1 (en) * 2007-02-27 2018-06-27 Alfasigma S.p.A. Composition useful for the treatment of type 2 diabetes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1623708A2 (en) * 1997-07-01 2006-02-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Pharmaceutical composition comprising acetyl L-carnitine in combination with a statine for treating pathologies brought about by an altered lipid metabolism
WO2000074675A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-14 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche S.P.A. Antilipemic combinations comprising hmg-coa reductase inhibitors and carnitines
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.W. SECCOMBE, L. JAMES, P. HAHN, E. JONES: "L-Carnitine Treatment in the Hyperlipidemic Rabbit". METABOLISM, vol. 36, no. 12, 1987, pages 1192-1196, XP002437296, page 1192, column 1, paragraph 1, page 1193, column 2, paragraph 3, page 1195, column 2, paragraph 5 *
F. BRESCIA, E. BALESTRA, M.G. IASELLA, A.B. DAMATO: "Effects of Combined Treatment with Simvastatin and L-Carnitine on Triglyceride Levels in Diabetic Patients with Hyperlipidaemia". CLINICAL DRUG INVESTIGATION, vol. 22, no. suppll, 2002, pages 23-28, XP009084896, abstract, page 24, column 2, paragraphs 1, 3, page 26; table II, page 26, column 2, paragraph 1, page 27, column 1, paragraph 1, page 28, column 1, paragraph 2 *
S.M. HAFFNER: "Diabetes, Hyperlipidemia and Coronary Artery Disease". AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, vol. 83, 1999, pages 17F-21F, XP002437295, page 17F, column 1, paragraphs 1, 2, page 18F, column 2, paragraph 2, page 19F; figure 2, page 21F, column 1, paragraphs 2, 3 *
SOLFRIZZI ET AL.: "Efficacy and tolerability of combined treatment with l-carnitine and simvastatin in lowering lipoprotein(a) serum levels in patients with type 2 diabetes mellitus". ATHEROSCLEROSIS, AMSTERDAM, NL, vol. 188, no. 2, October 2006 (2006-10), pages 455-461, XP005630950, ISSN: 0021-9150, cited in the application, page 456, column 1, paragraph 3, page 458; tables 2, 3 page 459, column 2, paragraph 2 - page 460, column 1, paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150045424A1 (en) 2015-02-12
KR101699430B1 (ko) 2017-01-24
PL2124925T3 (pl) 2018-09-28
CA2678746A1 (en) 2008-09-04
US20100029759A1 (en) 2010-02-04
AU2007348123A1 (en) 2008-09-04
PT2124925T (pt) 2018-07-12
IL200192A0 (en) 2010-04-15
KR20090115939A (ko) 2009-11-10
BRPI0721333A8 (pt) 2017-12-26
AU2007348123B2 (en) 2013-01-17
JP5697337B2 (ja) 2015-04-08
EP2124925A1 (en) 2009-12-02
CN101616665A (zh) 2009-12-30
CN101616665B (zh) 2013-03-27
JP2014040442A (ja) 2014-03-06
BRPI0721333A2 (pt) 2014-02-25
MX2009008873A (es) 2009-08-28
EA200970798A1 (ru) 2010-04-30
JP2010519333A (ja) 2010-06-03
HK1135030A1 (en) 2010-05-28
SG177993A1 (en) 2012-02-28
CA2678746C (en) 2018-05-01
ES2676529T3 (es) 2018-07-20
IL200192A (en) 2015-06-30
EP2124925B1 (en) 2018-06-27
WO2008104239A1 (en) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8853229B2 (en) Composition containing statins and omega-3 fatty acids
WO2007049818A1 (ja) 抗脂肪肝、抗肥満及び抗高脂血症用組成物
AU2008228192B2 (en) Composition useful for the prevention of type 2 diabetes and its complications in pre-diabetic patients with insulin resistance
EA016855B1 (ru) Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа
CA3104916A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof
WO2008015763A1 (fr) Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
KR20100111770A (ko) 혈당 및 지질 강하용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title