SK287410B6 - Použitie fibrátov na prípravu lieku - Google Patents

Abstract

Opisuje sa použitie fibrátu, najmä klofibrátu, na prípravu lieku na liečbu kongestívnej poruchy srdca, a najmä stavov srdcovej poruchy, ktorá sa nevzťahuje na dyslipidemické stavy.

Description

Tento vynález sa týka použitia fibrátu na prípravu lieku na liečbu kardiovaskulárnych ochorení, najmä kongestívnej srdcovej poruchy.

Doterajší stav techniky

Kongestívna srdcová porucha (CHF) je významnou príčinou nespôsobilosti a náhlej smrti (približne 10 % ročne) s vysokým výskytom (1 až 5 prípadov na 1000 osôb v mladšom veku; viac než 30 prípadov na 1000 osôb u pacientov vo veku nad 75 rokov).

Fyziopatologické mechanizmy obsiahnuté pri začiatku, rozvoji a progresii kongestívnej srdcovej poruchy majú ešte byť plne objasnené. Napriek skutočnosti, že bol zistený veľký počet biochemických, elektrofyziologických a funkčných odchýlok, je ťažké stanoviť, či tieto vytvárajú príčinu alebo následok ochorenia.

Kongestívna srdcová porucha je v dôsledku neschopnosti srdca pumpovať krv v dostatočných množstvách, aby zvládlo metabolické potreby rôznych tkanív. Tento stav je spojený s vážnymi zmenami v riadiacom systéme elektrických a mechanických funkcií srdca. Pozorované biochemické a neurohormonálne odchýlky sú mechanizmom prispôsobenia zmenenému hemodynamickému stavu dekompenzovaného srdca, ktoré sa vyznačuje najmä redukciou srdcového výstupu, zvýšením periférnych rezistencií a retenciou krvi proti prúdu dekompenzovaného srdca, s následnou ateriálnou dilatáciou a retrográdnou dekompenzáciou.

Etomoxir je nereverzibilným inhibítorom CPT1, známym ako účinné glukózu v sére znižujúce činidlo u ľudských jedincov aj pri zvieracích modeloch.

Nedávno bola ukázaná terapeutická úloha inhibície kamitín-palmitoyl transferázy 1 (CPT1) pri poruche srdca pri rôznych experimentálnych modeloch, a tiež u ľudských jedincov. Farmakologické pôsobenie Etomoxiru spočíva v inhibícii CPT1, enzýmu umiestneného na vnútornom povrchu vonkajšej mitochondriálnej membrány a je obsiahnutý pri prenose mastných kyselín s dlhým reťazcom do mitochondrií v rámci oxidačných procesov týchto kyselín (McGarry et al. J. Clin. Invest. 52:877-884). Inhibovaním enzýmu CPT1 a následne oxidáciou mastných kyselín Etomoxir zvyšuje oxidáciu glukózy, redukujúc glukogenézu (Selby et al. Trends Pharmacol. Sci. 10:495-500). Tento jav bol pozorovaný v pečeni, kostrovom svalstve a srdci s následnou redukciou β-oxidácie a akumuláciou lipidov, najmä v pečeni a srdci (Reinauer et al. J. Clin. Chem. 28:335-339).

Niekoľko štúdií ukázalo účinnosť Etomoxiru pri zlepšení funkčnosti myokardia pri zvieracích modeloch so srdcovou hypertrofiou a srdcovou poruchou (Turcani et al. Circulation 1997, 96:3681-3686 a Br. J. Pharmacol. 1999, 126:501-507), a celkom nedávno bol tiež pozorovaný pozitívny účinok liečby Etomoxirom u ľudských jedincov trpiacich srdcovou poruchou (NYHA II-III).

Nedávno bolo ukázané, že Etomoxir a mastné kyseliny s dlhým reťazcom sú schopné v srdci aktivovať transkripciu CPT1 génu prostredníctvom PPARa (Brandt et al. J. Biol. Chem., 1998, 273:23786-23792), ktorého Etomoxir je známym ligandom.

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/05331, podanej v mene Ligand Pharm. Inc., sú opísané spôsoby liečby diabetu typu II a kardiovaskulárne ochorenia spojené s diabetickým a prediabetickým stavom. V tejto referencii, ktorá je tu zahrnutá vo svojej úplnosti, a tiež s ohľadom na tu uvedené referencie, je opísaný spôsob liečby diabetu typu II alebo kardiovaskulárnych ochorení spojených s diabetickým alebo prediabetickými stavmi, ktorý zahŕňa podávanie kombinácie dvoch aktívnych zložiek s PPARy, respektíve s PPARa agonistickou aktivitou. Zlúčeniny, ktoré sú prednostne indikované ako agonisty PPARy, sú zlúčeniny patriace do triedy tiazolidindiónov, ako sú napríklad glitazóny. Zlúčeniny, ktoré sú prednostne indikované ako agonisty PPARa, sú zlúčeniny patriace do triedy fibrátov. V jednom prípade je opísaná jedna zlúčenina, ktorá má PPARa aj PPARy agonistickú aktivitu. Ochorenia, ktoré sú liečené, sú okrem diabetu typu II tie ochorenia, ktoré majú komplexný diabetický obraz. Tieto uvedené ochorenia sú hypertriglyceridémia, hyperinzulinémia, hyperfibrinogémia, hypertenzia, obezita a X syndróm. Spôsob, ktorý je opísaný, je efektívny aj pri zvýšenej hladine HDL cholesterolu, zvýšenej inzulínovej senzitivite, príjme glukózy v adipocyte alebo hladine svalových buniek a pri prevencii inzulínovej rezistencie. Pokiaľ ide o kardiovaskulárnu oblasť, opísaný spôsob je aplikovaný na ochorenia spojené s diabetickým alebo prediabetickým stavom, a teda na hypertenziu, koronárne artériové ochorenia, hlavne na ateromatózny jav.

Podstata vynálezu

Teraz bolo prekvapujúco zistené, že fibráty, a najmä klofibráty, ktoré sú PPARa ligandy postrádajúce CPT1 inhibítorovú aktivitu, sú efektívne pri liečbe kongestívnej srdcovej poruchy.

SK 287410 Β6

Jeden predmet tu opísaného vynálezu je použitie fibrátu, na prípravu lieku na liečbu kongestívnej srdcovej poruchy, pričom táto srdcová porucha sa nevzťahuje na dyslipidemické stavy akéhokoľvek typu.

V jednom zvlášť prednostnom uskutočnení tohto vynálezu je jedným predmetom tu opísaného vynálezu použitie fibrátu na prípravu lieku užitočného pre liečbu kongestívnej srdcovej poruchy, táto srdcová porucha sa nevzťahuje na dyslipidemické stavy akéhokoľvek typu.

V ešte viac prednostnom uskutočnení sa v tu opísanom vynáleze predpokladá použitie klofibrátu.

V rámci prednostného uskutočnenia tu opísaného vynálezu sú fíbráty ako chemická trieda vhodné pre toto uskutočnenie. Príkladmi fibrátov sú klofibrát, ktorý je jedným z tých, ktoré sú preferované podľa vynálezu, ďalej gemfibrozil, fenofibrát, bezofibrát a ciprofibrát. V kontexte tohto vynálezu „fíbráty“ znamenajú fibráty, ich analógy, ich obdoby alebo deriváty. Fibráty s týmto významom, ako sú chápané v tu opísanom vynáleze, môžu byť použité samy osebe, alebo vo forme farmaceutický prijateľných derivátov, ako sú soli, alebo deriváty, ktoré zlepšujú farmakokinetické aspekty prostredníctvom udržovania špecifickej aktivity (proliečivá).

Pokiaľ ide o priemyselný aspekt predkladaného vynálezu, lieky budú vo forme vhodných farmaceutických formulácií (alebo prípravkov) pripravených podľa konvenčných spôsobov známych odborníkovi v danej oblasti. Príkladmi farmaceutických prípravkov sú tablety, kapsuly, piluly, vrecká, kvapalné formy na orálne podávanie, ako sú roztoky, suspenzie a emulzie; kontrolované uvoľňovacie formy na orálne podávanie alebo enterické podávanie vo všeobecnosti; formy na parenterálne podávanie, ako sú injektovateľné formy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Materiály a spôsoby

Boli použité udomácnené samce Wistar potkanov s hmotnosťou 100 - 120 g: 5 v každej klietke (veľkosť klietky: 425 mm x 260 mm x 180 mm s pilinovou podstielkou) pri teplote 21 ± 1 °C, s 50 ± 15 % vlhkosťou, s 12/12 hodinovým cyklom svetla/tmy a so zmenami vzduchu 15-20 hodín. Zvieratá boli kŕmené potravou LP ALTROMI (REPEIR) a čerstvou vodou podľa chuti.

Indukcia srdcovej hypertrofie

Hypertrofia ľavej ventrikuly bola vyvolaná pri potkanoch anestetikovaných Nembutalom sodným, prostredníctvom stiahnutia abdominálnej aorty svorkou (0 8 mm) umiestnenou na abdominálnej aorte medzi bránicou a ľadvinovými vetvami; jedna skupina zvierat, ktorá bola potom použitá ako kontrolná skupina, sa podrobila rovnakej operácii, ale nebola podrobená stiahnutiu aorty (simulovaná).

Zvieratá boli potom náhodne pridelené do nasledujúcich skupín:

Simulované : operované bez stiahnutia aorty (n = 8)

Kontrolné : operované so stiahnutím aorty ( n = 8)

CLO : operované so stiahnutím aorty a liečené počas 12 týždňov po dni operácie klofíbrátom 0,2 % v potrave (60 - 100 mg/kg/deň ( n = 11)).

Vyhodnotenie srdcovej funkcie

Na konci liečby bola hodnotená funkcia srdca pri zvieratách anestetikovaných Nembutalom sodným prostredníctvom polyetylénového katétra vsunutého do ľavej ventrikuly cez krkavicu a napojeného na tlakový prevodník (Statham p23XL) a na zosilňovač (Biomedica Mangoni bm 61).

Zaznamenané parametre boli: tep srdca, ventrikulámy systolický a vrcholový-diastolický tlak, a kladné a záporné deriváty ventrikulámeho tlaku, ktoré boli zaznamenané na osobnom počítači prostredníctvom systému získavania osobitných údajov (IDAS). Merania boli vykonávané počas 30 minút.

Makroskopické stanovenie

Na konci experimentov boli zvieratá usmrtené prostredníctvom letálnej dávky Nembutalu, abdominálna dutina bola otvorená, orgány boli vybraté z brušnej dutiny a upevnené na verifikovanie správneho umiestnenia aortovej svorky a potom boli srdce, pľúca a pečeň odobraté a po makroskopickom pozorovaní všetkých anomálií starostlivo vysušené a odvážené.

Štatistická analýza

Údaje boli vyjadrené ako stredná hodnota ± štandardná odchýlka a boli porovnané použitím Študentovho t-testu pre nezávislé údaje. Rozdiely s P < 0,05 boli brané ako štatisticky významné.

Výsledky

Hmotnostné parametre

Tabuľka 1 predstavuje hmotnostné parametre merané na konci experimentu; telesná hmotnosť zvierat sa výrazne nezmenila, buď ako výsledok stiahnutia aorty, alebo ako výsledok liečby. Stiahnutie aorty vyvoláva výraznú ventrikulámu hypertrofiu; v skutočnosti hmotnosť srdca zvierat so svorkou sa zvyšuje približne o 35 % v porovnaní so simulovanými (P < 0,05) (tabuľka 1); liečby podávané nemodifikovali hmotnosť srdca v porovnaní s neliečenými kontrolnými. Hmotnosť pečene a pľúc neboli zmenené, buď ako výsledok stiahnutia aorty, alebo ako výsledok podávanej liečby.

Tabuľka 1

Telesná hmotnosť a hmotnosť ventrikuly, pľúc a pečene (BW = telesná hmotnosť (g) VW = hmotnosť ventrikuly (mg, LW = hmotnosť pľúc (mg, LvW hmotnosť pečene (mg))

	Simulované	Kontrolné	CLO
BW	396 ± 11	376 ±9	392 ± 12
VW/BW	2,42 ± 0,04	3,23 ± 0,08a	3,33 ± 20a
LW/BW	3,79 ±0,17	3,61 ± 10	3,49 ± 0,07
LvW/BW	28,9 ± 1,2	27,0 ± 1,5	29,2 ± 1,8

a = P < 0,05 oproti simulovaným

Srdcové funkcie

Siahnutie aorty vyvoláva výrazné zvýšenie pri systolickom tlaku ľavej ventrikuly a pri vrcholovom-diastolickom tlaku; vyvinutý tlak a kladné a záporné deriváty tlaku ventrikuly neukazujú žiadne štatisticky výrazné zmeny v absolútnych hodnotách pri zvieratách so stiahnutím aorty v porovnané so simulovanými (tabuľka 2).

Ak vyvinutý tlak je normalizovaný pre hmotnosť ventrikuly, je pozorovaná štatisticky významná redukcia tohto parametra pri zvieratách so stiahnutím aorty; podobne kladný derivát ventrikulárneho tlaku je výrazne redukovaný, ak je systolický tlak ventrikuly normalizovaný.

Liečba zvierat so stiahnutím aorty normalizuje vrcholový-diastolický tlak a tlak vyvinutý vo vzťahu k hmotnosti ventrikuly s výrazným zlepšením kladných aj záporných derivátov tlaku ventrikuly (tabuľka 2).

Liečba klofíbrátom vyvoláva ďalšie zvýšenie pri systolickom tlaku ľavej ventrikuly a normalizuje vrcholový-diastolický tlak pri zvieratách so stiahnutím aorty.

Tlak vyvinutý vo vzťahu k hmotnosti ventrikuly a kladné aj záporné deriváty tlaku ventrikuly sú výrazne zlepšené liečbou klofíbrátom (tabuľka 2).

Výsledky sú sumarizované v tabuľke 2, v ktorej HR = tep srdca (b/min.); LVSP = systolický tlak ľavej ventrikuly (mm Hg); LVEDP = vyvinutý vrcholový-diastolický tlak ľavej ventrikuly (mm Hg); HW = hmotnosť ventrikuly (mg); DP/dt max = kladný derivát tlaku ventrikuly (mm Hg/sek); DP / dt min. = záporný derivát tlaku ventrikuly (mm Hg/sek).

Tabuľka 2

Funkčné parametre srdca

	Simulované	Kontrolné	CLO
HR	357 ± 18	382 ± 13	401 ± 16
LVSP	147 ±5	182 ±11a	206 ± 5aB
LVEDP	2,5 ±2,1	16,7 ± 4,2b	7,2 ± 1,2A
LdevP	150 ±5	169 ± 15	207 ± 7cA
LdevP/HW	7,9 ± 0,9	5,4 ± 5a	13,3 ± l,5aC
DP/dt max	7434 ± 559	6709 ± 1080	16108 ±1115eC
DP/dt min.	4849 ± 492	5342 ± 99	9556 ± 560bA
DP/dt max/LVSP	51 ±4	36±5a	77 ± 5eC

a = P < 0,05; b = P < 0,01; c = P < 0,001 oproti simulovaným; A = P < 0,05; B = P < 0,01; C = P < 0,001 oproti kontrolným.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Použitie fibrátu na prípravu lieku na liečbu kongestívnej srdcovej poruchy, pričom táto srdcová porucha sa nevzťahuje na dyslipidemické stavy akéhokoľvek typu.

2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom fľbrát je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z gemfíbrozilu, fenofibrátu, bezofibrátu, ciprofibrátu a klofíbrátu.

3. Použitie podľa nároku 3, v ktorom fibrátom je klofibrát.