KR20030022387A - 플라크, 종양 및 괴사를 가시화하기 위한ｍｒ-영상기술에서 조영제로서의 퍼플루오로알킬 함유금속 착물의 용도 - Google Patents

플라크, 종양 및 괴사를 가시화하기 위한ｍｒ-영상기술에서 조영제로서의 퍼플루오로알킬 함유금속 착물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플라크, 림프절, 경색 및 괴사 조직의 가시화 및 괴사 조직 및 종양 조직의 독립적인 가시화를 위한 MR-영상기술의 조영제로서 임계 미셀 형성 농도 < 10-3mol/ℓ, 유체역학적 미셀 직경 (2 Rh) > 1 nm 및 플라즈마 중의 양성자 이완도 (R1) > 10 ℓ/mmol인 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물의 용도에 관한 것이다.

Description

플라크, 종양 및 괴사를 가시화하기 위한 ＭＲ-영상기술에서 조영제로서의 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물의 용도 {Use of Metal Complexes Containing Perfluoroalkyl as Contrast Agents in MR-Imaging for the Representation of Plaques, Tumours and Necroses}
본 발명은 플라크, 림프절, 경색 및 괴사 조직의 가시화, 및 괴사 조직과 종양 조직의 독립적인 가시화 둘 다를 위한 MR-영상기술용 조영제로서의 임계 미셀 형성 농도 < 10-3mol/ℓ, 유체역학적 미셀 직경 (2 Rh) > 1 nm 및 플라즈마 중의 양성자 이완도 (R1) > 10 ℓ/mmol인 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물의 용도에 관한 것이다. 상기 특성을 갖는 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물이 MR-영상기술을 이용한 플라크, 종양 및 괴사의 독립적인 가시화에 매우 적합하고 동시에 진단상 중요한 경색 및 괴상 영역의 영상기술에도 적용할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
동맥경화증은 경화, 비후화, 탄성 손실 및 내강 협착을 동반하는 동맥의 가장 중요하고 가장 빈번한 병리학적 변성이다. 이는 서양의 선진국에서 가장 흔한 사인이다. 혈관 벽 변성은 벽 불안정, 혈관 협착 및 혈괴 축적을 야기하는 불균일 분산과 함께 지질 저류, 결합 조직 재생 및 석회화에 의해 발생한다. 질환의 원인에는 많은 외인성 및 내인성 병독 또는 질환, 예를 들어 긴장항진, 고지혈증, 고섬유소원혈증, 당뇨병, 독소, 니코틴, 항원-항체 복합체, 염증, 저산소증, 정신적 스트레스, 노화 및 가족 스트레스가 있다. 결국 혈관 내벽이 보전력을 잃고, 동맥 벽의 평활근 성장 조절능도 파괴되며 노화된 세포 성분의 분해능도 손상된다. 동맥경화증 그 자체를 치료하는 것은 불가능하고, 의학적 목표는 위험 인자를 감소시켜, 예를 들어 지질 감소제를 사용하여 예방하는 것이다.
임상적 실시에서 동맥경화증의 진단은 일반적으로 최상의 표준방법인 혈관조영술에 의해 주로 수행된다. 그러나, 혈관 내강 축소를 측정하는 것에 기초한 모든 방법은 질병의 초기 단계, 즉 정상적인 혈관 내강의 경우 혈관 벽의 비후화 특성을 나타내는 단계에서는 한계가 있다 [Glagov, S., Zarins, C. K. Quantitating Atherosclerosis. In: Bond, M. G.; Insull, W.; Glagov, S.; Chandler, A. B.; Cornhill, J. F. (eds.). Clinical Diagnosis of Atherosclerosis. Quantitative Methods of Evaluation. New York: Springer-Verlag, 1983, 11-35]. 혈관 벽 및 혈관 내강의 진단 평가를 위한 다른 방법에는 정맥내 또는 경피 초음파술이 있다.
핵 자기 스핀 공명 토모그래피 (MRT)는, 공간 시간 해상도가 매우 양호하며 생리학적 구조 및 병리생리학적 구조의 가시화가 가능한 하는 최신식의 비침윤성 방사선 방법이다. 특정 조직 및 기관에서 선택적인 농도를 갖는 특이성 조영제의 사용은 이런 경우에 진단 유용성을 상당히 증가시킨다. 동맥경화 플라크에 선택적인 농도를 갖는 조영제 제제는 상기 질환의 부위 및 정도를 초기에 검출할 수 있으므로 표적 치료 및 예방이 가능하며, 따라서 적합한 조영제를 찾으려는 조사가 일찍부터 시작되었다.
따라서, 동맥경화 플라크의 검출을 위한 조영제로서 미국 특허 제4,577,636호는 헤마토포르피린 유도체를 개시하고 있다. 방법으로는, 신티그래피, 방사선촬영법, 형광법 및 상자성 금속포르피린의 경우는 NMR-분광법도 언급되고 있다. 상자성 이온으로는, Gd, Cr, Co, Ni, Ag 및 Eu가 언급되고 있다.
상기 화합물의 단점은 피부에 축적되어 수 주 동안이나 지속될 수 있는 변색을 야기한다는 것이다. 게다가, 광감작화를 초래한다. 또한, 생체내 저류시간이 길어지면 금속포르피린이 금속을 상실할 위험이 있다.
출원 WO 95/09856은, 금속포르피린 (속성(續成)포르피린)을 플라크의 진단 및 치료 용도로 개시하고 있다. 진단 방법으로는, MRI가 언급된다. 이 포르피린도 피부의 변색을 야기한다.
출원 WO 95/09013은, 특이적으로 결합하는 폴리펩티드와 금속 착물로 이루어진 접합체 (conjugate)를 개시하고 있다. 상기 화합물 역시 플라크와 결합함으로써 진단과 치료가 가능하다. 진단 방법으로는, 신티그래피, 컴퓨터 토모그래피 및 MRI가 언급된다. 신티그래피는 실험에 의해 확인되었지만, MRI의 경우는 데이타가 부족하다.
미국 특허 제5,807,536호는 플라크 영상술용의 조영제로 표지된 피코시아닌을 개시하고 있다. 진단 방법으로는, 방사선촬영법, 컴퓨터 토모그래피, 신티그래피, SPECT 및 MRI가 여기에 언급된다. 신티그래피는 실험에 의해 확인되었다.
경색 및 괴사 영상기술을 위한 많은 조영제가 문헌에 알려져 있다. 신티그래피 또는 핵 스핀 토모그래피와 같은 비침윤 방법에서 조영제를 사용하여 경색 및괴사 부위의 측정을 개선하기 위한 시험이 일찍부터 수행되었다. 많은 문헌들이 괴사 영상술에 포르피린을 사용하기 위해 많은 시간을 투자하였다. 그러나 달성한 결과는 모순된 것이었다. 예컨대 윙클맨 (Winkelman) 및 호이스 (Hoyes)는 문헌 [Nature,200, 903 (1967)]에 망간-5,10,15,20-테트라키스(4-술포나토페닐)-포르피린 (TPPS)이 종양의 괴사 부분에 선택적으로 축적된다는 것을 개시하였다.
그러나, 라이언 (Lyon) 등 [Magn. Res. Med.4, 24 (1987)]은 망간-TPPS가 신체내에, 구체적으로는 신장, 간, 종양 및 근육의 일부분에만 분산되는 것을 관찰하였다. 이런 경우에 유리하게 종양에서 농도는 단지 4 일째에 최대에 도달하고 또한 저자가 투여량을 0.12 mmol/kg 내지 0.2 mmol/kg으로 증가시킨 후에만 최대에 도달한다. 따라서 저자는 종양에서 TPPS의 비특이성 흡수에 대해 또한 기술한다. 이어서 보크허스트 (Bockhurst) 등은 MnTPPS가 종양 세포와 선택적으로 결합한다는 것을 문헌 [Acta Neurochir60, 347 (1994, Suppl.)]에 보고하였다.
이어서 포스터 (Foster) 등 [J. Nucl. Med.26, 756 (1985)]은111In-5,10,15,20-테트라키스-(4-N-메틸-피리디늄)-포르피린 (TMPyP)이 괴사 부분에는 축적되지 않으나 살아있는 말단 영역에는 다소 축적된다는 것을 발견하였다. 이로부터 불필요한 포르피린-조직 상호작용이 존재하는 것이 밝혀졌다.
문헌 [Vol. 90, No. 4, part 2, page 1468, Abstract No. 2512 (1994)]에서, 니 (Ni) 등은 망간-테트라페닐-포르피린 (Mn-TPP) 및 가돌리늄-메소포르피린 (Gd-MP)을 사용하여 경색 영역을 가시화할 수 있다는 것을 보고하였다. 국제 특허 출원 WO 95/31219에서, 둘 다의 물질을 경색 및 괴사 영상술에 사용하였다. 저자 마르할 (Marchal) 및 니 (Ni)는 화합물 Gd-MP의 경우 경색된 신장은 금속 함량이 비경색 기관과 동등하지만 (실시예 3 참조), 경색 조직의 심근층은 9 배가 더 높다는 것 (실시예 1)을 기술하였다. 놀랍게도 건강한 조직에 비해 경색 조직에서 MRI 동안 신호 세기의 비율이 둘 다의 경우에 2.10 또는 2.19로 상당히 높았다. 다른 금속포르피린이 출원 DE 19835082 (쉐링 아게 (Schering AG))에 개시되었다.
포르피린은 피부에 축적되어 광감작화를 초래하는 경향이 있다. 감작화는 수 일 동안, 실제로 수 주 동안 지속할 수 있다. 이것이 진단 시약으로 포르피린을 사용하는 경우 바람직하지 않은 부작용이다. 또한, 포르피린은 치료 지수가 매우 낮은데, 예를 들어 Mn-TPPS의 경우, 작용은 0.2 mmol/kg의 투여량에서 시작하지만, LD50은 약 0.5 mmol/kg이다.
포르피린 골격으로부터 유래된 괴사 및 경색 영상술용 조영제가 DE 19744003 (쉐링 아게), DE 19744004 (쉐링 아게) 및 WO 99/17809 (EPIX)에 개시되어 있다.
DE 19744003은, 핵으로 구성되고 1 내지 3 개의 금속 착물과 결합된 올리고머 화합물을 청구한다.
출원 제19744004호는, 괴사 및 경색 영상을 위한 친유성 금속 착물을 청구한다. 이 화합물에는 폴리아미노폴리카르복실산, 폴리아미노폴리아인산, 포르피린, 텍사피린, 사피린 및 펩티드의 금속 착물이 포함된다.
EPIX-출원 WO 99/17809에서, 괴사 영상에 DTPA 유도체의 용도를 청구한다.가장 우수한 화합물은 히드록시메틸-DTPA의 포스포디에스테르의 가돌리늄 착물 (MS-325)이다.
퍼플루오로알킬 함유 금속 착물 역시 MR-영상 기술을 위한 조영제로 알려져 있다. 따라서 WO 97/26017 (쉐링) 및 WO 99/01161 (쉐링)는 림프절 조영제로서 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물의 용도를 개시한다. 또한, WO 99/01161는 혈관 공간을 가시화하는데 상기 화합물 (blood-pool agent)의 적합성도 개시한다.
조영제는 또한 MR-영상 기술을 이용한 종양 및 괴사의 각각의 가시화용으로도 개시된다.
EP 417870 A1은, 종양 진단을 위한 화합물 및 치료법을 개시한다. 경색 및 허혈을 또한 가시화할 수 있다는 것이 언급된다. 그러나, 상기 정보의 실험적 확인은 상기 출원으로부터 추론할 수 없다. 청구된 화합물은 방사성 동위원소를 갖는 N2S2 및 N3S 유형의 착물 킬레이트이다. 신티그래피를 진단 방법으로 사용한다.
DE 19646762도, 신티그래피를 진단 방법으로 사용한다. 상기 문헌에서, 금속 킬레이트를 저산소 종양의 치료 및 저산소 증상 및 괴사의 진단을 위한 방사선 증감제로서 청구한다. 서술 부분에서, NMR-진단, x-선 진단 및 방사선 진단을 진단 방법으로 언급하였다.
독일 출원 DE 19824653에서, 포르피린을 종양의 치료에서 괴사-아핀 (affine) 물질로 청구한다. 상기 출원에서, 상기 화합물이 종양의 괴사 및 저산소 영역에 농축되어 있음을 설명한다. 상기 화합물을 상자성 이온 또는 방사성 동위원소를 갖는 금속 유도체의 형태로 진단 목적에 사용할 수 있다.
괴사 및 종양의 가시화는 서로 독립적으로 수행되지 않으며, 괴사가 종양의 일부라는 것이 2 개의 출원 DE 19646762 및 DE 19824653에서 공통적이다.
본 발명의 목적은 플라크, 림프절, 경색 조직 및 괴사 조직의 가시화, 및 괴사와 종양의 독립적인 가시화 둘 다에 적합한 MR-영상기술에 이용가능한 조영제를 제공하는 것이다.
매우 놀랍게도, 본 발명은 임계 미셀 형성 농도 < 10-3mol/ℓ, 유체역학적 미셀 직경 (2 Rh) > 1 nm 및 플라즈마 중의 양성자 이완도 (R1) > 10 ℓ/mmol인 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물이 플라크의 가시화를 위한 MR 영상기술에 매우 적합한 조영제라는 것을 밝혀내었다. 또한, 이 화합물을 림프절, 경색 조직 및 괴사 조직의 가시화, 및 괴사 조직 및 종양 조직의 독립적인 가시화 둘 다에 사용할 수 있다.
친유성 연결기를 통해 전체 분자와 임의로 결합되는 비극성 부분으로서 분자내에 퍼플루오로알킬 측쇄를 갖는 양친매성 화합물을 본 발명에 따른 사용에 적합한 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물로 정의한다. 본 발명에 따른 화합물의 극성 부분은 하나 이상의 금속 착물 및 임의로 다른 존재하는 극성 기에 의해 형성된다.
수성 시스템에서, 양친매성 분자는 표준 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, SDS)의 특성인 특징을 나타낸다. 따라서 이들은 물의 표면 장력을 감소시킨다. 장력학에 의해, 소위 CMC (mol/ℓ의 임계 미셀 형성 농도)를 측정할수 있다. 이런 점에서, 표면 장력을 측정된 물질의 농도에 기초하여 측정한다. CMC는 수득된 표면 장력 함수 (c)의 플롯으로부터 계산할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 임계 미셀 형성 농도는 < 10-3mol/ℓ이고, 바람직하게는 < 10-4mol/ℓ이어야 한다.
본 발명에 따른 양친매성 화합물은 용액 상태로 혼합되고 응집체로 존재한다. 상기 응집체 (예를 들어, 미셀, 로드, 웨이퍼 등)의 크기 (2 Rh)를 광자상관 분광법 (PCS)을 사용하여 측정하였다.
두번째 기준으로, > 1 nm이어야 하는 유체역학적 미셀 직경 2 Rh을 사용한다. 2 RH가 ≥3 nm이고, 특히 매우 바람직하게는 > 4 nm인 본 발명에 따른 상기 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물이 특히 적합하다.
CMC의 측정 및 광자상관 분광법은 문헌 [H. D. Doefler, "Grenzflaehen- und Kolloidchemie [Interface and Colloid Chemistry]," Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, VSH 1994]에 개시되어 있다.
세번째 기준으로, 40 ℃ 및 자기장 세기 0.47 테슬라에서 플라즈마 중의 양성자 이완도 (R1)를 사용한다. (ℓ/mmol)로 나타내는 이완도는 양성자의 이완시간 T1의 단축에 대한 정량적 측정값이다. 본 발명의 목적에서, 이완도는 가능한 높아야하고, > 10 ℓ/mmol이고, 바람직하게는 > 13 ℓ/mmol, 특히 바람직하게는 > 15 ℓ/mmol이어야 한다.
본 발명에 따른 MR-조영제의 이완도 R1(ℓ/mmol)을 브루커 컴패니 (Bruker Company)의 미니스펙 (Minispec) P 20 장치를 사용하여 측정하였다. 측정은 40 ℃ 및 자기장 세기 0.47 테슬라에서 수행하였다. 8 개 측정 점을 각각의 T1-시퀀스 : 180o-T1-90o, 역전 회복으로 기록하였다. 매질로, 크라에버 컴패니 (Kraeber Company)의 소 혈장을 사용하였다. 뱃치 중의 조영제 농도 (mmol/ℓ)는 0.30 내지 1.16이었다..
본 발명의 실시양태에서, 제8항 내지 제11항에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직한 화합물로 사용된다. 이 경우, 상기 화합물들은 WO 97/26017에 개시된 공지된 화합물들이다. 이들의 제법도 또한 상기 WO 공개 공보에서 알 수 있다. 매우 놀랍게도, 상기 화합물이 플라크의 가시화를 위한 MRI-조영제로 매우 적합하다는 것을 밝혀내게 되었다. 특히 매우 바람직한 화합물로서, 금속 착물 I 내지 IV, VI 및 XI 내지 XIII (표 1)이 사용된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 제12항 내지 제21항에 따른 화학식 Ia의 화합물이 바람직한 화합물로 사용된다. 상기 화합물들은 공지 화합물이며 WO 99/01161에 개시되어 있다. 플라크의 가시화를 위한 MRI 조영제로서 이들의 사용은 현재까지는 기재된 바가 없었다. 이들 화합물 중, 특히 매우 바람직한 금속 착물 XIV (표 1)이 사용된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 매크로시클릭 퍼플루오로알킬 화합물이 사용될 수 있다.
상기 식에서,
K는 하기 화학식 IIb의 착화제 또는 금속 착물을 의미하며,
[상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 나타내고, R2및 R3은 수소 원자, C1-C7알킬 기, 벤질 기, 페닐 기, -CH2OH 또는 -CH2-OCH3을 나타내고, U2는 라디칼 L1(이 때, L1및 U2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있음)을 나타냄],
A1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지 C1-C30-알킬기 [이 때, 1 내지 15 개의 산소 원자가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 10 개의 히드록시 기, 1 내지 2 개의 COOH 기, 페닐 기, 벤질 기 및(또는) 1 내지 5 개의 -OR9기 (이 때, R9는 수소 원자 또는 C1-C7-알킬 라디칼을 의미함)로 임의로 치환될 수 있음], 또는 -L1-RF를 의미하고,
L1은 직쇄 또는 분지 C1-C30-알킬렌 기 [이 때, 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 내지 5 개의 -NH-CO 기, 1 내지 5 개의 -CO-NH 기가 임의로 개재될 수 있거나, 또는COOH 기, 1 내지 3 개의 황 원자, 1 내지 2 개의 -N(B1)-SO2기 및(또는) 1 내지 2 개의 -SO2-N(B1) 기 (이 때, B1은 A1을 의미함), NHCO 기, CONH 기, N(B1)-SO2기 또는 -SO2-N(B1) 기로 임의로 치환된 페닐렌 기가 임의로 개지될 수 있고(거나) 라디칼 RF로 임의로 치환될 수 있음]을 의미하고,
RF는 화학식 CnF2nE (이 때, n이 4 내지 30의 수를 나타내고 E가 말단 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 수소 원자를 나타냄)의 직쇄 또는 분지 퍼플루오르화된 알킬 라디칼을 의미하고,
임의로 존재하는 산 기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 NMR 진단에 사용하기 위해서, 신호 기의 금속 이온은 상자성이어야 한다. 이는 특히 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 및 58 내지70인 원소의 이가 및 삼가 이온이다. 적합한 이온에는, 예를 들어 크롬 (III), 철 (II), 코발트 (II), 니켈 (II), 구리 (II), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 있다. 강한 자기 모멘트를 지니기 때문에, 가돌리늄 (III), 테르븀 (III), 디스프로슘 (III), 홀뮴 (III), 에르븀 (III), 철(III) 및 망간 (II) 이온이 특히 바람직하다.
망간 (II), 철 (II), 철 (III), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III), 가돌리늄 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 바람직하고, 디스프로슘 (III) 이온이 특히 바람직하다.
알킬 기 R2, R3및 R9는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 1,2-디메틸프로필이 언급될 수 있다.
R2, R3및 R9는 수소 및 C1-C4알킬 기가 바람직하고, 수소 및 메틸 기가 특히 바람직하다.
벤질 기 및 페닐 기 R2, A1및 B1은 그 페닐 고리가 치환될 수 있다. COOH 기가 치환체로서 적합하다.
화학식 Ib의 화합물이 라디칼 L1및 U2를 동시에 함유하는 경우, L1및 U2는 서로 상이할 수 있다.
C1-C30알킬렌 기 U2는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, n-펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 3-메틸부틸렌 및 1,2-디메틸프로필렌이 언급될 수 있다.
알킬렌을 의미하는 U2에 대해, C1-C10알킬렌 기가 바람직하고, C1-C4알킬렌 기가 특히 바람직하다.
C1-C30알킬 기 A1은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필 및 n-헥실이 언급될 수 있다.
C1-C30알킬 기 A1은 1 내지 15 개의 산소 원자가 개재될 수 있고(거나) 1 내지 10 개의 히드록시 기, 1 내지 5 개의 알콕시 기 또는 1 내지 2 개의 COOH 기, 예를 들어 C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3(이 때, t = 0 내지 13), C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH 뿐만 아니라 그의 분지 이성질체, CH(OH)CH2OH, CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]u 1CH2OH (이 때, u1= 1 내지 10), CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, C2H4CH(OH)CH2OH, (CH2)sCOOH (이때, s = 1 내지 15), C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH (이 때, t = 0 내지 13), C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nE (이 때, t = 0 내지 13, n = 4 내지 20 및 E = 플루오르, 수소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자)로 치환될 수 있다.
A1은 바람직하게 수소, C1-C10-알킬, C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3(이 때, x = 0 내지 5), C2H4OH, C3H6OH, CH2[CH(OH)]yCH2OH (이 때, y = 1 내지 6), CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH (이 때, w = 1 내지 10), C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH (이 때, x = 0 내지 5), C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE (이 때, x = 0 내지 5, n = 4 내지 15 및 E = 플루오르 원자)를 의미한다.
화학식 Ib의 화합물이 라디칼 L1-RF를 2 개 함유하는 경우, 상기 라디칼들은 서로 상이할 수 있다.
라디칼 L1에서, 예를 들어 α는 질소 원자와 결합을 나타내고 β는 라디칼 RF와 결합을 나타낸다:
하기 화합물이 바람직하다:
본 발명에 따라, 본 발명의 실시예에 언급된 화합물의 라디칼 L1이 특히 매우 바람직하다.
U2는 L1에 대해 상기 언급된 라디칼, 및 바람직한 것, 및 특히 바람직한 것으로 특성화된 라디칼을 나타내는 것으로 간주되며, 상기 언급되고 임의로 바람직하고 특히 바람직한 라디칼은 알킬렌을 의미하는 것으로 생각되나, 단 α-위치 질소 원자 및 말단 (β-위치) SO2또는 CO 기는 존재할 수 없다.
바람직한 라디칼 B1은 수소, 직쇄 또는 분지 C1-C10-알킬 라디칼 (이 때, 1 내지 5 개의 산소 원자가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 5 개의 히드록시 기, 1 내지 2 개의 COOH 기, COOH 기로 임의로 치환된 페닐 기, 벤질 기 및(또는) 1 내지 5 개의 OR9기 (이 때, R9는 수소 원자 또는 C1-C3알킬 라디칼을 의미함)로임의로 치환될 수 있음)이다.
바람직한 라디칼 RF는 화학식 CnF2nE (이 때, n은 4 내지 15의 수를 나타내고 E는 말단 플루오르 원자를 나타냄)의 직쇄 또는 분지 퍼플루오르화된 알킬 라디칼이다.
K가 하기 화학식 IIb의 착화제 또는 금속 착물을 의미하는 본 발명에 따른 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조를 하기 방법에 따라 수행한다.
<화학식 Ib>
<화학식 IIb>
방법 A
하기 화학식 IIIb의 카르복실산은 이미 금속 이온 등가물 R1을 함유하고 있다.
금속 이온 등가물을 의미하는 R1을 함유하며 동일반응계에서 임의로 활성화되는 카르복실산 IIIb를 아민 IVb와 커플링 반응으로 반응시켜 아미드 Ib를 형성시킨다.
금속 착물 카르복실산 아미드의 상기 제조 방법은 DE 196 52 386에 알려져 있다.
커플링 반응에 사용되고 임의로 존재하는 보호된 형태의 카르복시 및(또는) 히드록시 기를 함유하는 금속 착물 카르복실산 IIIb, 및 금속 착물 카르복실산에 대해 5 몰 당량 이하, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰 당량의 하나 이상의 가용화 물질의 혼합물을 반응 상류 단계에서 제조하고, (예를 들어, 성분들의 수영액 또는 수-혼화성 용액의 증발, 동결 건조 또는 분무 건조에 의한 농축에 의해 또는 상기 용액으로부터 유기 용매로 침전시켜) 단리한 후, DMSO 중에서 탈수제 및 임의로 커플링 보조제와 반응시키거나, 동일반응계에서 금속 착물 카르복실산, 탈수제 및 임의의 커플링 보조제의 DMSO-현탁액에 대한 가용화 물질(들)을 임의로 첨가하여 형성시킬 수 있다.
상기 방법 중 하나에 따라 제조된 반응 용액을 1 내지 24시간 동안, 바람직하게는 3 내지 12시간 동안 0 내지 50 ℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 예비처리 (산 활성화)하였다.
이어서, 하기 화학식 IVb의 아민을 용매 없이 첨가하거나, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그의 혼합물), 포름아미드, 디메틸포름아미드, 물 또는 상기 용매의 혼합물에, 바람직하게는 디메틸 술폭시드, 물 또는 물과 혼합한 용매에 용해하여 첨가한다.
상기 식에서, R3, L1, RF및 A는 상기 지시된 의미를 갖는다.
아미드 커플링을 위해, 수득된 반응 용액을 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 30 내지 60 ℃의 온도에 1 내지 48시간, 바람직하게는 8 내지 24시간 동안 방치한다.
일부 경우에, 반응 중에 아민을 그의 염, 예를 들어 브롬화수소산염 또는 염산염의 형태로 사용하는 것이 유리하다. 아민을 유리시키기 위해, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 수산화 리튬, 탄산 리튬, 수산화 나트륨 또는 탄산 나트륨을 첨가한다.
이어서 임의로 여전히 존재하는 보호기를 제거한다.
반응 생성물의 단리를 당업자에게 공지된 방법, 바람직하게는 유기 용매, 바람직하게는 아세톤, 2-부탄온, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 이소프로판올 또는 그의 혼합물을 사용한 침전에 의해 수행한다. 추가의 정제를, 예를 들어 크로마토그래피, 결정화 또는 원심분리에 의해 수행할 수 있다.
가용화 물질로서, 알칼리 염, 알칼리 토 염, 트리알킬암모늄 염, 테트라알킬암모늄 염, 우레아, N-히드록시이미드, 히드록시아릴트리아졸, 치환된 페놀 및 헤테로시클릭 아민의 염이 적합하다. 예를 들어, 염화 리튬, 브롬화 리튬, 요오드화 리튬, 브롬화 나트륨, 요오드화 나트륨, 리튬 메탄술포네이트, 나트륨 메탄술포네이트, 리튬-p-톨루엔술포네이트, 나트륨-p-톨루엔술포네이트, 브롬화 칼륨, 요오드화 칼륨, 염화 나트륨, 브롬화 마그네슘, 염화 마그네슘, 요오드화 마그네슘, 테트라에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 테트라메틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 피리디늄-p-톨루엔술포네이트, 트리에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 2-모르폴리노에틸술폰산, 4-니트로페놀, 3,5-디니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 우레아, 테트라메틸우레아, N-메틸피롤리돈, 포름아미드뿐만 아니라 시클릭 우레아가 언급될 수 있고, 처음 언급된 5 개가 바람직하다.
탈수제로서, 당업자에게 공지된 모든 물질이 사용된다. 예를 들어, 카르보디이미드 및 오늄 시약, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드-염화물 (EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 바람직하게는 DCCI가 언급될 수 있다.
예를 들어, 문헌에 하기 적합한 방법이 개시되어 있다:
[Aktivierung von Carbonsaeren. Ueersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Activation of Carboxylic Acids. Survey in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry], Volume XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974] (및 [J. Chem. Research (S)1996, 302]).
[Aktivierung mit Carbodiimiden [Activation with Carbodiimides]. R. Schwyzer and H. Kappeler, Helv.46: 1550 (1963)].
[E. Wuesch et al., Vol.100: 173 (1967)].
[Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [Activation with Carbodiimides/Hydroxysuccinimide]: J. Am. Chem. Soc.86: 1839 (1964)] 및 [J. Org. Chem.53: 3583 (1988)]. [Synthesis 453 (1972)].
[Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin [Anhydride Methods, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline]: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc.,90: 1651 (1986)], [H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res.,26: 493 (1985)] 및 [J. R. Voughn, Am. Soc.73: 3547 (1951)].
[Imidazolid-Methode [Imidazolide Methods]: B. F. Gisin; R. B. Menifield; D. C. Tosteon, Am. Soc.91: 2691 (1969)].
[Saerechlorid-Methoden, Thionylchlorid [Acid Chloride Methods, ThionylChloride]: Helv.,42: 1653 (1959)].
[Oxalylchlorid [Oxalyl Chloride]: J. Org. Chem.,29: 843 (1964)].
임의로 사용되는 커플링 보조제로서, 당업자에게 공지된 모든 것이 적합하다 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974]. 예를 들어, 4-니트로페놀, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸, 3,5-디니트로페놀 및 펜타플루오로페놀이 언급될 수 있다. 4-니트로페놀 및 N-히드록시숙신이미드가 바람직하고, 4-니트로페놀이 특히 바람직하다.
보호기의 절단을 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 가수분해, 가수소분해, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도의 수성 알콜 용액 중에서 알칼리로 에스테르를 알칼리성 비누화, 무기산으로 산 비누화 또는 예를 들어 tert-부틸에스테르의 경우에 트리플루오로아세트산을 사용하여 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], 벤질 에테르의 경우에 수소/팔라듐/탄소를 사용하여 수행한다.
출발 물질인 하기 화학식 IIIb의 화합물의 제조는 DE 196 52 386에 알려져 있다.
하기 화학식 IVb의 아민은 상업적으로 시판되는 제품 (플루오로켐; Fluorochem, ABCR)이거나 하기 화학식 Vb의 화합물을 하기 화학식 VIb의 아민과 반응시키고 하기 화학식 VIIb의 화합물을 후속적으로 환원시키는 하기 방법에 따라 수득할 수 있다.
<화학식 IVb>
상기 식에서,
RF, A1, L1및 R3은 상기 언급된 의미를 갖고, L'은 L1기의 의미를 갖는데, 이 때 α-CH2-기는 여전히 존재하지 않고,
R9는 수소 또는 메틸 기를 나타낸다.
카르복실산 IIIb의 활성에 대해 상기에 이미 기재된 문헌의 방법에 따라, 반응 전에 산 Vb를 아민 VIb로 활성화시킨다. 메틸 기를 의미하는 R9는, 가아민분해를 수행한다.
화학식 Vb의 화합물은 상업적으로 시판되는 제품 (플루오로켐, ABCR)이거나 DE 196 03 033에 개시된 대로 제조된다.
하기 화학식 VIb의 화합물은 상업적으로 시판되는 제품 (플루오로켐, ABCR)이거나 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen [XI/2 Nitrogen Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680], [J. E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96:2268, 1974,96: 2268], [F. Chavez and A. D. Sherry. J. Org. Chem. 1989,54: 2990]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
하기 화학식 IVb의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 디보란 또는 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시키고 보호기를 절단하는 당업자에게 알려져 있는 방법 [Helv. Chim. Acta.77: 23 (1994)]에 의해 수득된다.
방법 B
출발 물질로, R1이 수소를 의미하는 즉, 임의의 금속 이온 등가물 R1을 아직 함유하지 않는 하기 화학식 IIIx의 카르복실산을 사용한다. 카르복실 기를 당업자에게 공지된 방법에 따라 보호하고, 하기 화학식 IIIy의 화합물 (이 때, R5은 임의의 보호기를 나타내고 R5'은 그의 전구체를 나타낸다)을 수득한다.
카르복실 보호기로서, 예를 들어 직쇄 또는 분지 C1-C6알킬, 아릴 및 아랄킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스(p-니트로페닐)-메틸 기 및 트리알킬실릴 기가 적합하다. t-부틸 기가 바람직하다.
화학식 IVb의 아민과 보호된 카르복실산 IIIy의 반응 및 보호기의 절단을 방법 A에 기재된 바와 같이 수행하고, 후속 단계로 수득된 카르복실산 Ix를 예를 들어 DE 195 25 924에 개시된 원하는 원자 번호의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염 1 종 이상과 반응시킨다.
방법 A 또는 B로부터 수득된 금속 착물이 여전히 유리 COOH 기를 함유하고 있는 경우, 상기 기는 또한 생리적으로 적합한 무기 또는 유기 염기의 염으로 존재할 수 있다.
이어서 임의로 존재하는 유리 카르복시 기를 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기 (예를 들어, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 및(또는) 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 아민 (예를 들어, 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸- 및 N,N-디메틸글루카민)뿐만 아니라 염기성 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌 및 오르니틴 또는 본래 중성 또는 산성인 아미노산의 아미드로 중화시킨다.
본 발명에 따라, 특히 매우 바람직한 금속 착물 V, VII, VIII, IX 및 X (표 1)이 사용된다.
화학식 Ib의 화합물은 플라크의 가시화를 위한 MRI 조영제로 매우 적합하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 당 라디칼 (sugar radical)을 갖는 퍼플르오로알킬 함유 착물이 사용될 수 있다.
상기 식에서,
R은 1-OH- 또는 1-SH-위치로 결합된 단당 또는 올리고당 라디칼을 나타내고,
RF는 화학식 -CnF2nE (이 때, E는 말단 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는분지 탄소 쇄이고,
K는 하기 화학식 IIc 또는 하기 화학식 IIIc 또는 하기 화학식 IVc 또는 하기 화학식 VcA 또는 VcB 또는 하기 화학식 VIc 또는 하기 화학식 VIIc 또는 하기 화학식 VIIIc의 금속 착물을 나타내고, 라디칼 K에서 임의로 존재하는 유리 산 기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로 존재할 수 있고,
[상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 의미하나, 단 2 개 이상의 R1은 금속 이온 등가물을 나타내고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 벤질, 페닐, -CH2OH 또는 -CH2OCH3을 나타내고,
U는 -C6H4-O-CH2-ω, -(CH2)1-5-ω, 페닐렌 기, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-이거나, 하나 이상의 산소 원자, 1 내지 3 개의 -NHCO 기 또는 1 내지 3 개의 -CONH 기가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 3 개의 -(CH2)0-5COOH 기로 치환된 C1-C12알킬렌 기 또는 C7-C12-C6H4-O 기 (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내고,
R4는 수소 또는 R1에서 언급한 금속 이온 등가물을 나타내고,
U1은 -C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미함)를 나타냄],
G는 K가 금속 착물 IIc 내지 VIIc를 의미하는 경우, 3 개 이상의 위치에서 관능화된 라디칼을 나타내며 하기 라디칼 a) 내지 j)로부터 선택되고,
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
G는 K가 금속 착물 VIIIc를 의미하는 경우, 3 개 이상의 위치에서 관능화되며 하기 k) 또는 l)로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
k)
l)
(상기 식에서, α는 착물 K에 대한 G의 결합 부위를 의미하고, β는 라디칼 Y에 대한 G의 결합 부위이고, γ는 라디칼 Z에 대한 G의 결합 부위를 나타냄),
Y는 -CH2, δ-(CH2)1-5CO-β, δ-CH2-CHOH-CO-β 또는 δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β(이 때, δ는 당 라디칼 R에 대한 결합 부위를 나타내고, β는 라디칼 G에 대한 결합 부위임)이고,
Z는
(이 때, γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위를 나타내고, ε은 퍼플루오르화된 라디칼 RF에 대한 Z의 결합 부위를 의미함)를 나타내고,
l1, m1은 서로 독립적으로 정수 1 또는 2를 의미하고,
p1은 정수 1 내지 4를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 NMR 진단에 사용하기 위해서, 신호 기의 금속 이온은 상자성이어야 한다. 이는 특히 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 및 58 내지 70인 원소의 이가 또는 삼가 이온이다. 적합한 이온에는, 예를 들어 크롬 (III), 철 (II), 코발트 (II), 니켈 (II), 구리 (II), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 있다. 강한 자기 모멘트를 지니기 때문에, 가돌리늄 (III), 테르븀 (III), 디스프로슘 (III), 홀뮴 (III), 에르븀(III), 철(III) 및 망간 (II) 이온이 특히 바람직하다.
망간 (II), 철 (II), 철 (III), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III), 가돌리늄 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 바람직하고, 디스프로슘 (III) 이온이 특히 바람직하다.
R1에서, 임의로 존재하는 산성 수소 원자, 즉 중심 이온으로 치환되지 않은 수소 원자는 무기 및(또는) 유기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 완전히 또는 부분적으로 임의로 치환될 수 있다.
적합한 무기 양이온에는, 예를 들어 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온이 있고, 특히 나트륨 이온이 있다. 유기 염기의 적합한 양이온에는, 즉 일차, 이차 또는 삼차 아민, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민이 있고 특히 N-메틸글루카민이 있다. 적합한 아미노산의 양이온에는, 예를 들어 리신, 아르기닌 및 오르니틴의 양이온뿐만 아니라 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드가 있다.
화학식 Ic의 특히 바람직한 화합물은 화학식 IIc의 매크로시클릭 화합물 K를 갖는 화합물이다.
금속 착물 K의 라디칼 U는 바람직하게 -CH2- 또는 C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 의미한다.
화학식 IIc의 매크로시클릭 화합물 K에서 알킬 기 R2및 R3은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 1,2-디메틸프로필이 언급될 수 있다. 바람직하게 R2및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 의미한다. 특히 매우 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸을 나타내고 R3은 수소를 나타낸다.
화학식 IIc의 매크로시클릭 화합물에서 벤질 기 또는 페닐 기 R2또는 R3은 또한 고리에서 치환될 수 있다.
화학식 Ic의 화합물에서 라디칼 R은 1-OH- 또는 1-SH-위치를 통해 결합된 단당 또는 올리고당 라디칼 또는 티오당 라디칼을 의미하는데, 본 발명에 따라, 이는 하나 이상의 OH 기 대신 H 원자를 함유하는 데옥시 당일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, R은 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 단당 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 글루코스, 만노스, 갈락토스, 리보스, 아라비노스 또는 크실로스 또는 그의 데옥시 당 (예를 들어, 6-데옥시갈락토스 (푸코스) 또는 6-데옥시만노스 (람노스)) 또는 그의 티오당을 의미하는데, 글루코스, 만노스 및 갈락토스가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물 중에서, 또한 RF가 -CnF2n+1을 의미하고. n이 바람직하게는 4 내지 15의 수를 나타내는 것이 바람직하다. 라디칼 -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25및 -C14F29뿐만 아니라 실시예에 언급된 화합물의 라디칼이 특히매우 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 "골격"을 나타내는 화학식 Ic의 화합물의 3 개 이상의 위치에서 관능화된 라디칼 G는 리신 라디칼 (a) 또는 (b)를 의미한다.
Y 및 Z는 화학식 Ic의 화합물에서 지시된 연결기를 의미하는데, 서로 독립적으로 Z는 라디칼이 바람직하고 Y는 라디칼 δ-CH2CO-β가 바람직하다.
K가 화학식 IIc 내지 VIIc의 금속 착물을 의미하고 G가 화학식 a) 내지 j)를 의미하는 하기 화학식 Ic의 당 라디칼을 갖는 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물은 하기 화학식 IIi의 카르복실산 또는 하기 화학식 IIIi의 카르복실산 또는 하기 화학식 IVi의 카르복실산 또는 하기 화학식 Vi 또는 Vii의 카르복실산 또는 하기 화학식 VIi의 카르복실산 또는 하기 화학식 VIIi의 카르복실산을 당업계 공지된 방법으로 하기 화학식 IXc의 아민의 임의로 활성화된 형태와 커플링 반응으로 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 임의로 후속적인 절단하여 화학식 Ic의 금속 착물을 형성시키거나, 또는 R5가 보호기를 의미하는 경우, 후속 단계에서 상기 보호기를 절단한 후 당업계 공지된 방법으로 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70인 원소의 금속 산화물 또는 금속 염 1 종 이상과 반응시키고, 이어서 필요한 경우 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하여 제조할 수 있다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R5는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기를 의미하고,
R2, R3, R4, U 및 U1은 상기 언급된 의미를 갖고,
G는 화학식 a) 내지 j)를 의미하고,
R, RF, Y, Z, m1, p1및 l1은 상기 지시된 의미를 갖는다.
K가 화학식 VIIIc의 금속 착물을 의미하고 G가 화학식 k) 또는 l)을 의미하는 본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물은, 하기 화학식 VIIIi의 아민을 당업계 공지된 방법으로 하기 화학식 Xc의 임의로 활성화된 카르복실산과 커플링 반응으로 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 임의로 후속적인 절단하여 화학식 Ic의 금속 착물을 형성시키거나, 또는 R5가 보호기를 의미하는 경우, 후속 단계에서 상기 보호기를 절단한 후 당업계 공지된 방법으로 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70인 원소의 금속 산화물 또는 금속 염 1 종 이상과 반응시키고, 이어서 필요한 경우 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하여 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R5는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기를 의미하고,
G는 화학식 k) 또는 l)을 의미하고,
R, RF, Y, Z, m1및 p1은 상기 지시된 의미를 갖는다.
사용되는 화학식 IIi 내지 VIIi의 카르복실산은 공지된 화합물이거나 또는 실시예에 기재한 방법에 따라 제조한다. 따라서, 화학식 IIi의 카르복실산의 제조는 DE 196 52 386에 알려져 있다. 화학식 IVi의 카르복실산의 제조는 DE 197 28 954에 알려져 있을 수 있다.
화학식 VcA의 화합물에 대한 전구체는 N3-(2,6-디옥소모르폴리노에틸)-N6-(에톡시카르보닐메틸)-3,6-디아자-옥탄디온산인데, 이는 EP 263 059에 개시되어 있다.
화학식 VcB의 화합물은 중앙 N 원자에 아세트산을 통해 결합된 이성질 디에틸렌트리아민-펜타아세트산으로부터 유도된다. 이 DTPA는 특허 DE 195 07 819 및 DE 195 08 058에 개시되어 있다.
화학식 VIc의 화합물은 N-(카르복시메틸)-N-[2-(2,6-디옥소-4-모르폴리닐)-에틸]-글리신으로부터 유도되는데, 이의 제조는 문헌 [J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982),59(2), 104-107]에 개시되어 있다.
화학식 VIIc의 화합물은 1-(4-카르복시메톡시벤질)-에틸렌디아민-테트라아세트산으로부터 유도되는데, 이는 특허 US ,622,420에 개시되어 있다.
출발 물질로 사용되는 퍼벤질화된 당 산은 문헌 [Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 No. 24, p. 3634 ff]와 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 퍼벤질-글루코스로부터 1-O-아세트산의 제조를 트리클로로아세트이미데이트를 통해서, 히드록시아세트산 에틸 에스테르와 반응시키고, THF 중에서 BF3-촉매화 및 MeOH/THF 중 NaOH로 후속적인 비누화시키는 2 단계로 수행한다.
더 바람직한 방법으로, 출발 물질로 사용되는 퍼벤질화된 당 산은 또한 퍼벤질화된 1-OH-당을 수-불혼화성 유기 용매에 용해시키고 염기 및 임의의 상 이동 촉매 존재하에 하기 화학식 XIc의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
Nu-L-COO-Sg
상기 식에서, Nu는 친핵체 (nucleofuge)를 의미하고, L은 -(CH2)(1-5), -CH2-CHOH-, -CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-이고, Sg는 보호기를 나타낸다.
친핵체로서, 예를 들어 라디칼 -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9또는 -OSO2C8F17이 화학식 XIc의 알킬화제에 함유될 수 있다.
보호기는 일반적인 산 보호기이다. 이 보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있다 [Protective Groups in Organic Syntheses, Second Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York 1991].
본 발명에 따른 반응은 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 반응시간은 10분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 12시간이다.
염기는 고체 형태, 바람직하게는 미세 분말 또는 10 내지 70 ％, 바람직하게는 30 내지 50 ％의 수용액으로 첨가된다. NaOH 및 KOH가 바람직한 염기로 사용된다.
유기, 수-불혼화성 용매로서, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, CF3-벤젠, 헥산, 시클로헥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, MTB 또는 그의 혼합물이 본 발명에 따른 알킬화 방법에 사용될 수 있다.
상 이동 촉매로서, 이 용도로 알려진 사차 암모늄 또는 포스포늄 염 또는 그 밖의 크라운 에테르, 예를 들어 [15]-크라운-5 또는 [18]-크라운-6을 본 발명에 따른 방법에 사용한다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸로부터 선택된 4 개의 동일한 또는 상이한 탄화수소 기가 양이온에 위치한 사차 암모늄 염이 적합하다. 양이온에 있는 탄화수소 기는 유기 용매에서 알킬화제의 용해도를 양호하게 하기 위해 충분히 커야 한다. 본 발명에 따라, N(부틸)4 +-Cl-, N(부틸)4 +-HSO4 -또한 N(메틸)4 +-Cl-이 특히 바람직하게 사용된다.
특히 매우 바람직한 화학식 Ic의 화합물로서, 본 발명에 따른 표 1 (실시예 1)의 금속 착물 XV가 사용된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 극성 라디칼을 갖는 퍼플루오로알킬 함유 착물이 사용된다.
상기 식에서,
RF는 화학식 -CnF2nE (이 때, E는 말단 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지 탄소 쇄이고,
K는 하기 화학식 IId 또는 하기 화학식 IIId 또는 하기 화학식 IVd 또는 하기 화학식 VdA 또는 VdB 또는 하기 화학식 VId 또는 하기 화학식 VIId의 금속 착믈을 나타내고, 라디칼 K에서 임의로 존재하는 유리 산 기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로 존재할 수 있고,
[상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 의미하나, 단 2 개 이상의 R1은 금속 이온 등가물을 나타내고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 벤질, 페닐, -CH2OH 또는 -CH2OCH3을 나타내고,
U는 C6H4-O-CH2-ω, -(CH2)1-5-ω, 페닐렌 기, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω이거나, 또는 하나 이상의 산소 원자, 1 내지 3 개의 -NHCO 기 또는 1 내지 3 개의 -CONH 기가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 3 개의 -(CH2)0-5COOH 기로 치환된 C1-C12알킬렌 기 또는 C7-C12-C6H4-O 기 (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내고,
R4는 수소 또는 R1에서 언급한 금속 이온 등가물을 나타내고,
U1은 -C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미함)를 나타냄],
G는 3 개 이상의 위치에서 관능화되며 하기 라디칼 a) 내지 g)로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
(상기 식에서, α는 착물 K에 대한 G의 결합 부위를 의미하고, β는 라디칼 R에 대한 G의 결합 부위이고, γ는 라디칼 Z에 대한 G의 결합 부위를 나타냄),
Z는,γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε(이 때, γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위를 나타내고, ε은 퍼플루오르화된 라디칼 RF에 대한 Z의 결합 부위를 의미함)을 나타내고,
R은 화학식 IId 내지 VIId의 착물 K로부터 선택된 극성 기 (이 때, R1은 여기서 수소 원자 또는 원자 번호 20, 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 의미하고, 라디칼 R2, R3, R4, U 및 U1은 상기 지시된 의미임) 또는 폴산 (folic acid) 라디칼을 나타내거나, 또는
R은 -CO- 또는 SO2-를 통해 라디칼 G와 결합되고 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 2 내지 30 개의 C 원자를 갖는 탄소 쇄이며, 이 탄소 쇄는, 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 내지 5 개의 -NHCO 기, 1 내지 5 개의 -CONH 기, 1 내지 2 개의 황 원자, 1 내지 5 개의 -NH 기 또는 1 내지 2 개의 페닐렌 기 (이 때, 1 내지 2 개의 OH 기, 1 내지 2 개의 NH2기, 1 내지 2 개의 -COOH 기 또는 1 내지 2 개의 -SO3H 기로 임의로 치환될 수 있음)가 임의로 개재되거나, 1 내지 8 개의 OH 기, 1 내지 5 개의 -COOH 기, 1 내지 2 개의 SO3H 기, 1 내지 5 개의 NH2기, 1 내지 5 개의 C1-C4-알콕시 기로 임의로 치환되고,
l1, m1, p2는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 NMR 진단에 사용하기 위해서, 신호 기의 금속 이온은 상자성이어야 한다. 이는 특히 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 및 58 내지 70인 원소의 이가 또는 삼가 이온이다. 적합한 이온에는, 예를 들어 크롬 (III), 철 (II), 코발트 (II), 니켈 (II), 구리 (II), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 있다. 강한 자기 모멘트를 지니기 때문에, 가돌리늄 (III), 테르븀 (III), 디스프로슘 (III), 홀뮴 (III), 에르븀 (III), 철(III) 및 망간 (II) 이온이 특히 바람직하다.
망간 (II), 철 (II), 철 (III), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III), 가돌리늄 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 바람직하고, 디스프로슘 (III) 이온이 특히 바람직하다.
R1에서, 임의로 존재하는 산성 수소 원자, 즉 중심 이온으로 치환되지 않은 수소 원자는 무기 및(또는) 유기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 완전히 또는 부분적으로 임의로 치환될 수 있다.
적합한 무기 양이온에는, 예를 들어 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온이 있고, 특히 나트륨 이온이 있다. 유기 염기의 적합한 양이온에는, 즉 일차, 이차 또는 삼차 아민, 즉 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민이 있고 특히 N-메틸글루카민이 있다. 적합한 아미노산의 양이온에는, 예를 들어 리신, 아르기닌 및 오르니틴의 양이온뿐만 아니라 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드가 있다.
화학식 Id의 특히 바람직한 화합물은 화학식 IId, IIId, VdB 또는 VIId의 매크로시클릭 화합물 K를 갖는 화합물이다.
금속 착물 K의 라디칼 U는 바람직하게 -CH2- 또는 C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 의미한다.
화학식 IId의 매크로시클릭 화합물에서 알킬 기 R2및 R3은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 1,2-디메틸프로필이 언급될 수 있다. 바람직하게 R2및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 의미한다.
특히 매우 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸을 나타내고 R3은 수소를 나타낸다.
화학식 IId의 매크로시클릭 화합물에서 벤질 기 또는 페닐 기 R2또는 R3은 또한 고리에서 치환될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 Id의 극성 라디칼 R은 착물 K를 의미하는데, 이 때 Gd3+- 또는 Mn2+착물외에 바람직하게는 또한 Ca2+착물일 수 있다. 극성 라디칼 R로서, 화학식 IId, IIId, VdA 또는 VIId의 착물 K가 특히 바람직하다. R1으로서 화학식 VIId의 착물 K가 원자 번호 20, 25, 39 또는 64인 금속 이온 등가물을 갖는 것이 특히 매우 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에서, 극성 라디칼 R은 하기 의미를 갖는다:
다른 바람직한 실시양태에서, 극성 라디칼 R은 폴산 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 Id의 화합물 중에서, 또한 RF가 -CnF2n+1을 의미하고, n이 바람직하게 4 내지 15의 수를 나타내는 것이 바람직하다. 라디칼 -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25및 -C14F29가 특히 매우 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 "골격"을 나타내는 화학식 Id의 3 개 이상의 위치에서 관능화된 라디칼 G는 리신 라디칼 (a) 또는 (b)를 의미한다.
Z는 화학식 Id의 화합물에서 지시된 연결기를 의미하는데, 라디칼이 바람직하다.
하기 화학식 Id의 극성기를 갖는 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물은, 하기 화학식 IIk의 카르복실산 또는 하기 화학식 IIIk의 카르복실산 또는 하기 화학식 IVk의 카르복실산 또는 하기 화학식 Vk 또는 Vm의 카르복실산 또는 하기 화학식 VIk의 카르복실산 또는 하기 화학식 VIIk의 카르복실산을 임의로 활성화된 형태로 당업계 공지된 방법으로 하기 화학식 VIIId의 아민과 커플링 반응으로 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 임의로 후속적으로 절단하여 화학식 Id의 금속 착물을 형성시키거나, 또는 R5가 보호기를 의미하는 경우, 후속 단계에서 상기 보호기를 절단한 후 당업계 공지된 방법으로 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70인 원소의 금속 산화물 또는 금속 염 1 종 이상과 반응시키고, 이어서 필요한 경우 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하여 제조할 수 있다.
<화학식 Id>
상기 식에서,
R5는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기를 의미하고,
G, R, Z, RF, I1, m1, p2, R2, R3, R4, U 및 U1는 상기 지시된 의미를 갖는다.
사용되는 화학식 IIk 내지 VIIk의 카르복실산은 공지된 화합물이거나 실시예에 기재된 방법에 따라 제조된다. 따라서, 화학식 IIk의 카르복실산의 제조는 DE 196 52 386에 알려져 있다. 화학식 IVk의 카르복실산의 제조는 DE 197 28 954에 알려져 있다.
화학식 VdA의 화합물의 전구체는 N3-(2,6-디옥소모르폴리노에틸)-N6-(에톡시카르보닐메틸)-3,6-디아자-옥탄디온산인데, 이는 EP 263 059에 개시되어 있다.
화학식 VdB의 화합물은 중앙 N-원자에 아세트산을 통해 결합된 이성질 디에틸렌트리아민-펜타아세트산으로부터 유도된다. 이 DTPA는 특허 DE 195 07 819 및 DE 195 08 058에 개시되어 있다.
화학식 VId의 화합물은 N-(카르복시메틸)-N-[2-(2,6-디옥소-4-모르폴리닐)-에틸]-글리신으로부터 유도되는데, 이의 제법은 문헌 [J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982),59(2), 104-107]에 개시되어 있다.
화학식 VIId의 화합물은 1-(4-카르복시메톡시벤질)-에틸렌디아민-테트라아세트산으로부터 유도되는데, 이의 제법은 특허 US 4,622,420에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 표 1의 금속 착물 XVI은 화학식 Id의 특히 매우 바람직한 화합물로 사용된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 상자성 및 반자성 퍼플루오로알킬함유 물질을 함유하는 갈레닉 제제를 사용할 수 있다. 상자성 및 반자성 물질은 수성 용매에 용해된 상태로 존재하는 것이 바람직하다.
상자성으로서, 퍼플루오로알킬 함유 화합물인 본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및(또는) Id의 상기 언급된 모든 금속 착물을 제제에 사용할 수 있다.
반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질은 하기 화학식 XX의 화합물이다.
RF-L2-B2
상기 식에서,
RF는 4 내지 30 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고, L2는 연결기를 나타내고 B2는 친수성 기를 나타낸다. 연결기 L2는 직접 결합, -SO2기 또는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 탄소 쇄이며, 이 때, 직쇄 또는 분지 탄소 쇄는 하나 이상의 -OH, -COO-, -SO3기로 치환될 수 있고(거나) 하나 이상의 -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 --, -NH- 또는 -NR9기, 아릴 고리 또는 피페라진을 임의로 함유한다 (이 때, R9는 C1- 내지 C20-알킬 라디칼 (하나 이상의 O 원자를 함유할 수 있고(거나) -COO-또는 SO3기로 치환될 수 있음)을 나타냄).
친수성 기 B2는 단당 또는 이당, 하나 이상의 인접한 -COO-또는 -SO3 -기, 디카르복실산, 이소프탈산, 피콜린산, 벤젠술폰산, 테트라히드로피란디카르복실산, 2,6-피리딘디카르복실산, 사차 암모늄 이온, 아미노폴리카르복실산, 아미노디폴리에틸렌 글리콜술폰산, 아미노폴리에틸렌 글리콜 기, SO2-(CH2)2-OH 기, 2 개 이상의 히드록실 기를 갖는 폴리히드록시알킬 쇄 또는 2 개 이상의 글리콜 단위를 갖는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 쇄 (이 때, 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 -OH 또는 -OCH3기로 종결됨)이다. 상기 물질은 부분적으로 이미 공지되어 있고, 본 발명에 따른 제제를 제조하기 위한 상기 물질은 부분적으로 신규 합성되었다. 공지된 퍼플루오로알킬 함유 물질 및 그의 제조는 하기 문헌에 개시되어 있다:
[J. G. Riess, Journal of Drug Targeting, 1994, Vol. 2, pp. 455-468],
[J. B. Nivet et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, Vol. 26, pp. 953-960],
[M. -P. Krafft et al., Angew. Chem., 1994, Vol. 106, No. 10, pp. 1146-1148],
[M. Lanier et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 14, pp. 2491-2492],
[F. Guillod et al., Carbohydrate Research, 1994, Vol. 261, pp. 37-55],
[S. Achilefu et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1995, Vol. 70, pp. 19-26],
[L. Clary et al., Tetrahedron, 1995, Vol. 51, No. 47, pp. 13073-13088],
[F. Szoni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1989, Vol. 42, pp. 59-68],
[H. Wu et al., Supramolecular Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 175-180],
[F. Guileri et al., Angew. Chem. 1994, Vol. 106, No. 14, pp. 1583-1585],
[M.-P. Krafft et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, Vol. 26, pp. 545-550],
[J. Greiner et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1992, Vol. 56, pp. 285-293],
[A. Milius et al., Carbohydrate Research, 1992, Vol. 229, pp. 323-336],
[J. Riess et al., Colloids and Surfaces A, 1994, Vol. 84, pp. 33-48],
[G. Merhi et al., J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, pp. 4483-4488],
[V. Cirkva et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 83, pp. 151-158],
[A. Ould Amanetoullah et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 84, pp. 149-153],
[J. Chen et al., Inorg. Chem., 1996, Vol. 35, pp. 1590-161],
[L. Clary et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 4, pp. 539-542],
[M. M. Chaabouni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1990, Vol. 46, pp. 307-315],
[A. Milius et al., New J. Chem., 1991, Vol. 15, pp. 337-344],
[M.-P. Krafft et al., New J. Chem., 1990, Vol. 14, pp. 869-875],
[J.-B. Nivet et al., New J. Chem., 1994, Vol. 18, pp. 861-869],
[C. Santaella et al., New J. Chem., 1991, Vol. 15, pp. 685-692],
[C. Santaella et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 399-404],
[A. Milius et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 771-773],
[F. Szoeyi et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1991, Vol. 55, pp. 85-92],
[C. Santaella et al., Angew. Chem., 1991, Vol. 103, No. 5, pp. 584-586],
[M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1993, Vol. 105, No. 5, pp. 783-785],
[EP 0 548 096 B1].
신규 퍼플르오로알킬 함유 물질의 제조를 문헌에 공지되고 실시예에 기재된 상기 언급된 화합물과 유사하게 수행하였다. 이런 경우에, 상기 화합물은 하기 화학식 XXI의 물질이다.
RF-X1
상기 식에서,
RF는 4 내지 30 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고, X1은 하기 라디칼의 군으로부터 선택된 라디칼이다 (이 경우에, n은 1 내지 10의 수임).
바람직한 반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질은 친수성 기 B2로서 단당을 갖는 물질이다.
특히 바람직한 반자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오로알킬 라디칼 Rf, -SO2기 또는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 탄소 쇄 (하나 이상의 -O-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO- 또는 -SO2기 또는 피페라진을 함유하며 여기서 R은 상기 지시된 의미임)를 나타내는 연결기 L2및 친수성 기 B2로서 단당을 함유한다.
다른 적합한 반자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물은 시클로덱스트린 및 퍼플루오로알킬 함유 화합물로 이루어진 접합체이다. 이 접합체는 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 및 하기 화학식 XXII의 화합물로 이루어진다.
A1-L3-RF
상기 식에서,
A1은 아다만탄, 비페닐 또는 안트라센 분자를 나타내고, L3은 연결기를 나타내고, RF는 4 내지 30 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타낸다. 연결기 L3은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 탄화수소 쇄인데, 상기 쇄에 하나 이상의 산소 원자, 하나 이상의 CO-, SO2-, CONH-, NHCO-,CONR-, NRCO-, NH- 또는 NR 기 또는 피페라진이 개재될 수 있다 (이 때, R은 C1-C5-알킬 라디칼임).
바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
본 발명의 갈레닉 제제는 상자성 및 반자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물을 5 : 95와 95 : 5 사이의 혼합 비율로 함유한다. 2 가지 물질의 40 : 60과 60 : 40 사이의 혼합 비율이 바람직하다. 둘 다의 물질은 밀리몰 농도로 사용된다. 용매를 0.5와 1000 mmol/ℓ 사이의 농도가 되게 한다. 용매는 물이 바람직하다. 제제의 금속 농도는 50 내지 250 mmol/ℓ의 범위가 바람직하다.
상자성 및 반자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물로 이루어진 혼합물이 바람직한데, 이 때 퍼플루오로알킬 쇄는 6 내지 12 개 탄소 원자의 길이를 갖는다. 상자성 및 반자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물이 8 개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오로알킬 쇄를 갖는 혼합물이 특히 바람직하다.
갈레닉 제제의 제조를 상자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물 (성분 A) 및 반자성 퍼플루오로알킬 함유 화합물 (성분 B)의 몰 분율이 성분 A 또는 B에서 0.05와 0.95 사이가 되게 하고 적합한 용매에 녹여 수행한다. 특히 매우 적합한 용매는 물이다. 이어서 일반적인 갈레닉 첨가제, 예를 들어 완충 용액 및 착화제의 Ca-염을 상기 용액에 과량으로 첨가한다. 10 내지 100 ℃에서, 용액을 강하게 교반시킨다. 별법으로, 용액을 10 내지 100 ℃의 초음파조에서 처리할 수 있다. 또한 별법으로 용액을 마이크로파로 처리한다.
개별 성분으로는 물에 용해되지 않는 물질에, 가용화제, 예를 들어 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 또는 다른 수-혼화성 용매를 첨가하는 것이 바람직하며, 이후에 서서히 증류 제거한다. 증류는 진공하에서 수행할 수 있다. 이어서 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 여과한다. 각각의 용매에 별도로 각각의 성분을 용해시킨 후, 이를 혼합하고 상기 지시된 바와 같이 진행시키는 것이 또한 가능하다. 금속 착물 (성분 A)의 비교적 진하게 농축된 용액 (> 100 mmol)을 도입한 후 순수한 상태의 성분 B를 첨가하고 상기 언급된 바와 같이 용액을 교반하거나 초음파 또는 마이크로파로 처리하는 것이 바람직하다.
요약으로, 하기 표 1에 나타낸 특히 매우 바람직한 화합물로서, 가돌리늄 착물 I 내지 XVI이 본 발명에 따른 기준에 부합한다는 것이 입증되었다. 상기 금속 착물 I 내지 XVI의 물리적 파라미터를 하기 표 2에 나타내었다.
본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 상자성 화합물 및 본 발명에 따른 상자성 및 반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질로 이루어진 제제 둘 다는 플라크, 종양 및 괴사를 가시화하기 위한 MR-영상기술의 조영제로서 특히 매우 적합하다.
실시예 1
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-메톡시)-에틸-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해되어 있는 2-메톡시에틸아민 4.51 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 무색 고형물 30.28 g (이론치의 91 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.10 H 2.44 N 2.42 F 55.76
실측치: C 30.87 H 2.58 N 2.35 F 55.51
b) N-(2-메톡시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실아민
실시예 1a의 표제 화합물 30 g (51.79 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml를 첨가하였다. 16시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 이것을 건조 상태까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시켜 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 무색 고형물 26.93 g (이론치의 92 ％)
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 31.87 H 2.85 N 2.48 F 57.14
실측치: C 31.69 H 3.10 N 2.27 F 56.88
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(2-메톡시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물 (금속 착물 X)
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이것을 15 ℃로 냉각시키고 실시예 1b의 표제 화합물 8.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 15.14 g (이론치의 81 ％)
수분 함량: 5.7 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.70 H 3.77 N 7.14 F 27.44 Gd 13.36
실측치: C 34.51 H 3.94 N 7.02 F 27.25 Gd 13.18
실시예 2
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,3-디히드록시프로필)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 2,3-디히드록시프로필아민 5.47 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 15:1).
수율: 무색 고형물 29.70 g (이론치의 87 ％)
원소 분석:
이론치: C 30.32 H 2.20 N 2.36 F 54.35
실측치: C 30.12 H 2.41 N 2.18 F 54.15
b) N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 2a의 표제 화합물 30 g (48.8 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 50 ml을 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 300 ml을 적가한 다음, 건조 상태까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고 60 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
수율: 무색 고형물 24.07 g (이론치의 85 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.05 H 2.61 N 2.41 F 55.66
실측치: C 31.91 H 2.78 N 2.33 F 55.47
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물 (금속 착물 V)
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 2b의 표제 화합물 9.21 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하고 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 이를 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 16.09 g (이론치의 85 ％)
수분 함량: 6.3 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.26 H 3.64 N 7.05 F 27.10 Gd 13.19
실측치: C 34.12 H 3.83 N 6.91 F 26.88 Gd 12.93
실시예 3
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 이를 건조 상태까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 5-히드록시-3-옥사-펜틸아민 6.25 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)로 이루어진 용액에 적가하였다. 이것을 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하여 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건지시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 무색 고형물 32.20 g (이론치의 92 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.54 H 2.65 N 2.30 F 53.01
실측치: C 31.61 H 2.84 N 2.14 F 52.85
b) N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 3a의 표제 화합물 30 g (49.24 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다.이것을 16시간 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 50 ℃에서 10시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 무색 고형물 26.09 g (이론치의 89 ％)
원소 분석:
이론치: C 32.28 H 3.05 N 2.35 F 54.25
실측치: C 32.12 H 3.21 N 2.18 F 54.09
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물 (금속 착물 VIII)
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이것을 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 3b의 표제 화합물 9.45 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하고 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 16.10 g (이론치의 84 ％)
수분 함량: 5.7 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.83 H 3.84 N 6.96 F 26.76 Gd 13.03
실측치: C 34.65 H 3.96 N 6.84 F 26.62 Gd 12.91
실시예 4
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-히드록시에틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 2-아미노에탄올 3.66 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하여 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 28.90 g (이론치의 89 ％)
원소 분석:
이론치: C 29.75 H 2.14 N 2.48 F 57.14
실측치: C 29.61 H 2.29 N 2.37 F 57.01
b) N-(2-히드록시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 4a의 표제 화합물 28 g (49.54 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 이를 16시간 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 50 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 염화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 15:1).
수율: 무색 고형물 25.12 g (이론치의 92 ％)
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 30.50 H 2.56 N 2.54 F 58.59
실측치: C 30.32 H 2.71 N 2.48 F 58.43
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(2-히드록시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 4b의 표제 화합물 8.75 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하고, 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 16.81 g (이론치의 91 ％)
수분 함량: 7.2 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.08 H 3.64 N 7.23 F 27.77 Gd 13.52
실측치: C 33.91 H 3.82 N 7.14 F 27.58 Gd 13.41
실시예 5
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200 ml에 용해시켰다. 이어서, 암모니아 기체를 0 ℃에서 2시간 동안 용액에 공급하였다. 0 ℃에서 4시간, 이어서 실온에서 2시간 더 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하여 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 27.85 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 27.66 H 1.55 N 2.69 F 61.97
실측치: C 27.49 H 1.72 N 2.54 F 61.81
b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실아민, 히드로클로라이드
실시예 5a의 표제 화합물 27 g (51.8 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 이를 16시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 첨가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 400 ml/10 ％ 수성 염산 100 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 60 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 소량의 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고형물 26.75 g (이론치의 95 ％)
원소 분석:
이론치: C 26.51 H 2.04 N 2.58 F 59.41 Cl 6.52
실측치: C 26.37 H 2.21 N 2.46 F 59.25 Cl 6.38
c) 3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드
3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산 클로라이드 14.24 g (50 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 300 ml에 용해된 실시예 5b의 표제 화합물 26.5 g (48.74 mmol) 및 트리에틸아민 14.8 g (146.2 mmol)에 첨가하고, 0 ℃에서 3시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 30분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤: 20:1).
수율: 무색 오일 32.03 g (이론치의 87 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.57 H 4.00 N 1.85 F 42.75
실측치: C 36.46 H 4.12 N 1.76 F 42.53
d) N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 5c의 표제 화합물 31 g (41.03 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 25 ml을 첨가하였다. 이를 16시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml 및 10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 15:1).
수율: 27.68 g (이론치의 91 ％)
원소 분석:
이론치: C 37.26 H 4.35 N 1.89 F 43.56
실측치: C 37.11 H 4.51 N 1.73 F 43.41
e) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-3,6,9,12,15-펜타옥사)-헥사데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물 (금속 착물 VII)
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 5d의 표제 화합물 11.77 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이를 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 18.05 g (이론치의 84 ％)
수분 함량: 6.2 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 37.28 H 4.47 N 6.21 F 23.87 Gd 11.62
실측치: C 37.11 H 4.61 N 6.03 F 23.64 Gd 11.42
실시예 6
a) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(12-아미노-3,6,9-트리옥사-도데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g(31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가한 다음, 15 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 요소를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 1,12-디아미노-3,6,9-트리옥사-도데칸 14.66 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 여액에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 1500 ml/n-부탄올 50 ml에 붓고, 30분간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하여 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 12.66 g (이론치의 69 ％)
수분 함량: 3.5 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 30.16 H 4.54 N 8.49 F 27.96 Gd 13.61
실측치: C 30.02 H 4.68 N 8.35 F 27.81 Gd 13.45
b) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-3,6,9,16-테트라옥사-13-아자-14-옥소-C19-C26-헵타-데카플루오로)-헥사코실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물 (금속 착물 IX)
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 11.3 g (21.64 mmol), 염화리튬 0.85 g (20 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 4.95 g (43 mmol)을 25 ℃에서 디메틸술폭시드 150 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 6.19 g (30 mmol)을 첨가하고, 15 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 요소를 분리하기 위하여 용액을 여과하였다. 실시예 6a의 표제 화합물 12.5 g (10.82 mmol) 및 트리에틸아민 3.29 g (32.47 mmol)을 여액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 1300 ml/아세톤 100 ml에 붓고, 30분간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 13.01 g (이론치의 90 ％)
수분 함량: 6.7 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.86 H 4.30 N 7.34 F 24.17 Gd 11.77
실측치: C 36.68 H 4.41 N 7.25 F 24.03 Gd 11.55
실시예 7
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자-시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)를 첨가하고, 15 ℃에서 5시간 교반하였다. 요소를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 5b의 표제 화합물 8.63 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 5.06 g (50 mmol)을 여액에 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 1500 ml/아세톤 100 ml에 붓고, 30분간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 13.86 g (이론치의 78 ％)
수분 함량: 9.3 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 33.28 H 3.42 N 7.51 F 28.87 Gd 14.05
실측치: C 33.12 H 3.61 N 7.37 F 28.69 Gd 13.89
실시예 8
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시)-헥실아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 150 ml/디옥산 150 ml에 용해된 글루카민 10.87 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 이를 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 8시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 400 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 5:1).
수율: 30.71 g (이론치의 78 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.55 H 2.94 N 2.04 F 47.13
실측치: C 31.44 H 3.09 N 1.97 F 47.01
b) N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 8a의 표제 화합물 30 g (43.77 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 50 ml을 첨가하였다. 이를 48시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 500 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 500 ml/10 ％ 수성 염산 100 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 60 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 400 ml에 용해시키고, 클로로포름 각 400 ml로 5회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 3:1).
수율: 무색 고형물 19.69 g (이론치의 67 ％)
원소 분석:
이론치: C 32.20 H 3.30 N 2.09 F 48.11
실측치: C 32.05 H 3.43 N 1.97 F 47.93
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-2,3,5,6-펜타히드록시)-헥실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 8b의 표제 화합물 15.88 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 16.10 g (이론치의 79 ％)
수분 함량: 6.3 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.64 H 3.93 N 6.55 F 25.17 Gd 12.26
실측치: C 34.49 H 4.13 N 6.48 F 25.03 Gd 12.11
실시예 9
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,2-디메틸-5-히드록시-1,3-디옥세판-6-일)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)를 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-6-올 9.67 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 300 ml을 첨가하고 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 27.62 g (이론치의 85 ％)
원소 분석:
이론치: C 34.30 H 3.03 N 2.11 F 48.54
실측치: C 34.15 H 3.19 N 2.04 F 48.37
b) N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 9a의 표제 화합물 27 g (40.58 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 26 ml를 첨가하였다. 이를 20시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 300 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 100 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 60 ℃에서 6시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 400 ml에 용해시키고, 클로로포름 각 250 ml로 5회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 6:1).
수율: 무색 고형물 20.09 g (이론치의 81 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.44 H 2.97 N 2.29 F 52.83
실측치: C 31.26 H 3.11 N 2.18 F 52.67
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 9b의 표제 화합물 9.71 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 13.40 g (이론치의 69 ％)
수분 함량: 9.1 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.37 H 3.79 N 6.87 F 24.41 Gd 12.86
실측치: C 34.18 H 3.95 N 6.71 F 24.25 Gd 12.70
실시예 10
a) 퍼플루오로옥틸술폰산-N-[(2-벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아미드
1-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노에탄 히드로클로라이드 40 g (173.4 mmol), 퍼플루오로옥틸술포플루오라이드 87.1 g (173.4 mmol) 및 트리에틸아민 35.42 g (350 mmol)을 10시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 칼럼에 직접 가하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 무색 고형물 42.22 g (이론치의 36 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.97 H 1.94 N 4.14 F 47.75 S 4.74
실측치: C 31.83 H 2.11 N 4.03 F 47.63 S 4.63
b) 퍼플루오로옥틸술폰산-N-[(2-아미노)-에틸]-아미드
실시예 10a의 표제 화합물 30 g (44.36 mmol)을 메탄올 300 ml에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가하고, 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다.
수율: 무색 고형물 24.05 g (정량적)
원소 분석:
이론치: C 22.15 H 1.30 N 5.17 F 59.57
실측치: C 22.04 H 1.41 N 5.05 F 59.62
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[(2-퍼플루오로옥틸술포닐아미노)-에틸]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가하고, 15 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 요소를 분리시키기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 10b의 표제 화합물 8.61 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 여액에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 1500 ml/아세톤 100 ml에 붓고, 30분간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 15.76 g (이론치의 86 ％)
수분 함량: 6.5 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 30.19 H 3.06 N 8.50 F 27.99 Gd 13.63 S 2.78
실측치: C 30.03 H 3.18 N 8.41 F 27.81 Gd 13.50 S 2.61
실시예 11
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-벤질옥시-카르복실아미노-에틸]-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 1-벤질옥시카르보닐아민-2-아미노-에탄 히드로클로라이드 13.84 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 12.14 g (120 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 무색 고형물 33.30 g (이론치의 83 ％)
원소 분석:
이론치: C 37.84 H 2.74 N 4.01 F 46.25
실측치: C 37.67 H 2.89 N 3.88 F 46.11
b) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-[(2-아미노)-에틸]-아미드
실시예 11a의 표제 화합물 30 g (42.96 mmol)을 메탄올 500 ml에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가하고, 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다.
수율: 무색 고형물 24.24 g (정량적)
원소 분석:
이론치: C 29.80 H 2.32 N 4.96 F 57.24
실측치: C 29.67 H 2.41 N 4.88 F 57.15
c) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[3-아자-6-옥사-4-옥소-(C9-C16-헵타데카플루오로)-헥사데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g(31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가하고, 15 ℃에서 5시간 교반하였다. 요소를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 11b의 표제 화합물 8.96 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 여액에 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 디에틸에테르 1500 ml/아세톤 100 ml에 붓고 30분간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과 제거하고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 15.31 g (이론치의 82 ％)
수분 함량: 6.3 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 33.71 H 3.51 N 8.34 F 27.46 Gd 13.37
실측치: C 33.61 H 3.63 N 8.17 F 27.31 Gd 13.20
실시예 12
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데칸산-N-[(2-히드록시)-에틸]-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 24.25 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 에탄올아민 3.66 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 이를 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 무색 고형물 24.86 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 30.98 H 2.60 N 3.01 F 53.09
실측치: C 30.71 H 2.81 N 2.87 F 52.82
b) N-(2-히드록시에틸)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데실)-아민
실시예 12a의 표제 화합물 24 g (51.59 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 12시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 무색 고형물 20.95 g (이론치의 90 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.94 H 3.13 N 3.10 F 54.73
실측치: C 31.71 H 3.31 N 3.01 F 54.58
c) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[(2-히드록시)-에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로운데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 12b의 표제 화합물 8.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 무색 무정형 분말 14.01 g (이론치의 83 ％)
원소 분석:
이론치: C 35.03 H 3.98 N 7.91 F 23.24 Gd 14.79
실측치: C 34.85 H 4.19 N 7.75 F 23.05 Gd 14.58
실시예 13
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데칸산-N-(3,6,9,12-테트라옥사-트리데실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데칸산 24.25 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 3,6,9,12-테트라옥사-트리데실아민 12.44 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 무색 고형물 31.61 g (이론치의 90 ％)
원소 분석:
이론치: C 37.33 H 4.29 N 2.29 F 40.40
실측치: C 37.15 H 4.41 N 2.12 F 40.18
b) N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데실)-아민
실시예 13a의 표제 화합물 31 g (50.7 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 32 ml을 첨가하였다. 16시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 무색 고형물 28.17 g (이론치의 93 ％)
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 38.20 H 4.72 N 2.34 F 41.34
실측치: C 38.05 H 4.83 N 2.40 F 41.50
c) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[(3,6,9,12-테트라옥사)-트리데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로운데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 13b의 표제 화합물 9.49 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.13 g (이론치의 84 ％)
원소 분석:
이론치: C 37.75 H 4.67 N 6.95 F 20.43 Gd 13.01
실측치: C 37.91 H 4.81 N 6.83 F 20.60 Gd 13.15
실시예 14
a) 2-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미노-아세트산-t-부틸 에스테르
브로모아세트산-t-부틸 에스테르 6.523 g (40 mmol)을 50 ℃에서 아세토니트릴 300 ml 중의 실시예 5b의 표제 화합물 32.0 g (58.65 mmol) 및 탄산칼륨 24.89 g (180 mmol)에 적가하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 300 ml을 첨가하고, 침전된 염을 여과 제거하고, 여액을 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 무색 고형물 28.11 g (이론치의 57 ％)
원소 분석:
이론치: C 34.80 H 3.24 N 2.25 F 51.98
실측치: C 34.98 H 3.31 N 2.20 F 52.16
b) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[(t-부틸옥시카르보닐메틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 14a의 표제 화합물 9.87 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.64 g (이론치의 85 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.04 H 3.92 N 6.82 F 26.19 Gd 12.72
실측치: C 35.92 H 3.83 N 6.91 F 26.29 Gd 12.84
c) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[(카르복시메틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
실시예 14b의 표제 화합물 10 g (8.11 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 ml에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배). 생성물 함유 분획을 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.2로 하였다. 용액을 여과하고, 여액을 동결건조시켰다.
수율: 10.48 g (이론치의 91 ％)
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 33.06 H 3.28 N 7.01 F 26.94 Gd 13.12 Na 1.92
실측치: C 33.19 H 3.40 N 7.20 F 27.14 Gd 13.25 Na 2.00
실시예 15
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-히드록시에틸)-아미드
테트라히드로푸란 300 ml 중의 수소화나트륨 (파라핀 오일 중 수소화나트륨 60 ％로 이루어짐) 2.96 g (74 mmol)을 실시예 4a의 표제 화합물 32 g (56.61 mmol)에 첨가하고, 질소 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란20 ml에 용해된 브로모아세트산-t-부틸에스테르 7.67 g (74 mmol)을 적가하고, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 50 ml을 첨가하고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 23.46 g (이론치의 61 ％)
원소 분석:
이론치: C 35.36 H 3.26 N 2.06 F 47.54
실측치: C 35.52 H 3.40 N 2.17 F 47.40
b) N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-N-[4-t-부틸옥시카르보닐-3-옥사)-부틸]-아민
실시예 15a의 표제 화합물 35.0 g (51.52 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 16시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 31.88 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.10 H 3.64 N 2.11 F 48.54
실측치: C 35.90 H 3.75 N 2.20 F 48.71
c) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-[(4-t-부틸옥시카르보닐-3-옥사)-부틸]-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 15b의 표제 화합물 10.57 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.63 g (이론치의 82 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.68 H 4.10 N 6.58 F 25.29 Gd 12.31
실측치: C 36.81 H 4.20 N 6.41 F 25.40 Gd 12.19
d) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-(4-카르복시-3-옥사)-부틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
실시예 15c의 표제 화합물 12 g (9.40 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 ml에 용해시키고, 실온에서 5시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배). 생성물 함유 분획을 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.2로 하였다. 용액을 여과하고, 여액을 동결건조시켰다.
수율: 11.41 g (이론치의 92 ％)
수분 함량: 5.8 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 33.82 H 3.49 N 6.76 F 25.98 Gd 12.65 Na 1.85
실측치: C 33.95 H 3.60 N 6.88 F 26.15 Gd 12.49 Na 1.93
실시예 16
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다.잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 실시예 5b의 표제 화합물 32.62 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 52.87 g (이론치의 91 ％)
원소 분석:
이론치: C 28.50 H 1.49 N 1.38 F 63.87
실측치: C 28.65 H 1.61 N 1.50 F 64.01
b) N-비스-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 16a의 표제 화합물 52 g (51.42 mmol)을 테트라히드로푸란 500 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 400 ml/10 ％ 수성 염산 70 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 400 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 400 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 무수 고형물 47.18 g (이론치의 92 ％)
원소 분석:
이론치: C 28.90 H 1.72 N 1.40 F 64.77
실측치: C 30.03 H 1.81 N 1.55 F 65.00
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-비스-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 16b의 표제 화합물 15.84 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 20.95 g (이론치의 82 ％)
원소 분석:
이론치: C 32.10 H 2.82 N 5.22 F 40.14 Gd 9.77
실측치: C 29.87 H 2.91 N 5.09 F 40.28 Gd 9.98
실시예 17
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-아미드
테트라히드로푸란 300 ml 중의 수소화나트륨 (파라핀 오일 중 수소화나트륨 60 ％로 이루어짐) 2.80 g (70 mmol)을 실시예 3a의 표제 화합물 32 g (52.52 mmol)에 첨가하고, 질소 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 20 ml에 용해된 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 9.68 g (70 mmol)을 적가하고, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 50 ml을 첨가하고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 19.31 g (이론치의 59 ％)
원소 분석:
이론치: C 32.76 H 2.91 N 2.25 F 51.82
실측치: C 32.98 H 2.99 N 2.36 F 51.98
b) N-(3,6-디옥사-헵틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 17a의 표제 화합물 32 g (51.34 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다.16시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 28.47 g (이론치의 91 ％)
원소 분석:
이론치: C 33.51 H 3.31 N 2.30 F 53.01
실측치: C 33.63 H 3.41 N 2.21 F 52.87
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(3,6-디옥사)-헵틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 17b의 표제 화합물 9.68 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.09 g (이론치의 83 ％)
원소 분석:
이론치: C 35.41 H 3.96 N 6.88 F 26.45 Gd 12.88
실측치: C 35.57 H 4.11 N 6.72 F 26.58 Gd 12.97
실시예 18
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(헥실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 n-헥실아민 6.07 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 실온에서 6시간 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 30.95 g (이론치의 89 ％)
원소 분석:
이론치: C 35.72 H 3.33 N 2.31 F 53.35
실측치: C 35.60 H 3.45 N 2.43 F 53.63
b) N-(헥실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 18a의 표제 화합물 31 g (51.21 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 16시간 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 수성 염산으로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 28.16 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.56 H 3.75 N 2.37 F 54.62
실측치: C 36.40 H 3.82 N 2.27 F 54.81
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-(헥실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시킨 다음, 실시예 18b의 표제 화합물 10.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.29 g (이론치의 84 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.94 H 4.19 N 6.99 F 26.85 Gd 13.07
실측치: C 37.18 H 4.31 N 7.18 F 26.67 Gd 13.19
실시예 19
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-[(10-t-부틸옥시카르보닐)-데실]-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 11-아미노-운데칸산-t-부틸에스테르 15.45 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 42.04 g (이론치의 92 ％)
원소 분석:
이론치: C 42.58 H 4.76 N 1.84 F 42.41
실측치: C 42.74 H 4.90 N 1.73 F 42.61
b) N-(10-t-부틸옥시카르보닐-데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 19a의 표제 화합물 39 g (51.21 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 16시간 동안 환류시켰다. 이를 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 400 ml/10 ％ 수성 염산 70 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 350 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 400 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 34.84 g (이론치의 91 ％)
원소 분석:
이론치: C 43.38 H 5.12 N 1.87 F 43.20
실측치: C 43.22 H 5.23 N 1.96 F 43.33
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-(10-t-부틸옥시카르보닐)-데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 -1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 19b의 표제 화합물 11.87 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이를 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 17.92 g (이론치의 83 ％)
원소 분석:
이론치: C 40.65 H 4.89 N 6.18 F 23.76 Gd 11.57
실측치: C 40.81 H 4.99 N 6.32 F 23.94 Gd 11.73
d) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산 -[N-(10-카르복시)-데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물, 나트륨 염
실시예 19c의 표제 화합물 12 g (8.83 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 ml에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배). 생성물 함유 분획을 증발에 의해 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.2로 하였다. 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조시켰다.
수율: 12.48 g (이론치의 92 ％)
수분 함량: 6.2 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 38.07 H 4.34 N 6.34 F 24.37 Gd 11.87 Na 1.73
실측치: C 37.89 H 4.44 N 6.22 F 24.51 Gd 12.01 Na 1.80
실시예 20
a) 15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데실산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 250 ml 중의 15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데실산 19.67 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로-트리데실아민 히드로클로라이드 32.62 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 300 ml을 첨가하고, 15분간 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 무색 고형물 44.91 g (이론치의 94 ％)
원소 분석:
이론치: C 41.89 H 4.12 N 1.68 F 38.84
실측치: C 42.02 H 4.25 N 1.83 F 39.07
b) N-15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 20a의 표제 화합물 43 g (51.72 mmol)을 테트라히드로푸란 400 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중) 31 ml을 첨가하였다. 16시간 동안 환류하였다. 0 ℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 다음, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 400 ml/10 ％ 수성 염산50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 350 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 각 400 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태가 될 때까지 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 39.32 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 42.60 H 4.12 N 1.68 F 38.84
실측치: C 42.45 H 4.23 N 1.57 F 38.99
c) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-(15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사)-헥사데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해시켰다. 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 20b의 표제 화합물 12.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 교반하였다. 침착된 침전물을 여과 제거하여 소량의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 18.84 g (이론치의 83 ％)
원소 분석:
이론치: C 40.34 H 4.51 N 5.88 F 22.60 Gd 11.00
실측치: C 40.50 H 4.62 N 5.76 F 22.73 Gd 11.16
d) 1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-(14-히드록시-3,6,9,12-테트라옥사)-테트라데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
실시예 20c의 표제 화합물 12 g (8.40 mmol)을 150 ml의 메탄올에 용해시키고, 1.0 g의 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C)를 첨가하고, 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 10.13 g (이론치의 95 ％)
원소 분석:
이론치: C 38.80 H 4.61 N 1.10 F 25.45 Gd 12.39
실측치: C 38.87 H 4.73 N 1.20 F 25.58 Gd 12.50
실시예 21
a) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신
100.0 g (356.7 mmol)의 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신을 1000 ml의 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 및 500 ml의 에탄올로 구성되는 혼합물에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
수율: 128.9 g (이론치의 96 ％)의 무색 결정질 분말.
융점 98.5 ℃
원소 분석:
이론치: C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14
실측치: C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03
b) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
164.2 g (0.664 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를, 0 ℃에서 750 ml의 테트라히드로푸란 중의 실시예 21a)의 표제 화합물 125.0 g (332.0 mmol)과 1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진 (DE 19603033에 따라 생산됨) 188.7 g (332.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 286.0 g (이론치의 93 ％)의 무색 고체.
융점: 92 ℃.
원소 분석:
이론치: C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.01 S 3.46
실측치: C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40
c) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 가스를, 0 ℃에서 에탄올 2000 ml 중의 실시예 21b)의 표제 화합물 280.0 g (302.2 mol)로 구성되는 용액에 1시간 동안 도입하였다. 그 다음, 생성 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물로부터 흡수 침전시켰다. 고체를 여과하고, 50 ℃에서 진공 하에 건조하였다.
수율: 243.5 g (이론치의 97 ％)의 비결정질 고체.
원소 분석:
이론치: C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86
실측치: C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81
d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
0 ℃에서 41.27 g (200.0 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를, 디메틸포름아미드 500 ml에 용해된 실시예 21c)의 표제 화합물 100.0 g (120.4 mol), 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스 72.1 g (120.4 mol) 및 N-히드록시숙신이미드 13.86 g (120.4 mol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.
(이동 용매: 디클로로메탄/에탄올 20:1)
수율: 136.1 g (이론치의 87 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47
실측치: C 57.38 H 5.07 N 4.22 F 24.78 S 2.39
e) 2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
130.0 g (100.0 mmol)의 실시예 21d)의 표제 화합물을 2000 ml의 에탄올에 용해시키고, 10.0 g의 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 12시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 91.7 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24
실측치: C 33.91 H 3.72 N 6.04 S 3.40 F 35.31
f) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물 (금속 착물 XV)
실시예 21e)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 34.35 g (54.55 mol)을 서서히 가열하면서 400 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 16.88 g (81.8 mol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (LP-18 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배)에 의해 정제하였다.
수율: 75.9 g (이론치의 91.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28
실측치: C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
실시예 22
a) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 21e)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 34.35 g (54.55 mol)을 서서히 가열하면서 400 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 16.88 g (81.8 mol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (RP-18 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배)에 의해 정제하였다.
수율: 76.0 g (이론치의 92.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 6.88 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.90 H 3.93 N 8.32 S 2.12 F 21.33 Gd 10.38
실측치: C 34.81 H 4.02 N 8.27 S 2.09 F 21.22 Gd 10.19
실시예 23
a) 2-[4-3-옥사프로피온산 에틸 에스테르]-페닐아세트산 메틸 에스테르
233.8 g (1400.0 mmol)의 2-브로모아세트산 에틸 에스테르를, 2000 ml의 아세톤 중의 4-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 200.0 g (1204.0 mmol) 및 탄산나트륨 212.0 g (2000.0 mmol)로 구성된 용액에 첨가하고 5시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. (이동 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 15:1).
수율: 288.5 g (이론치의 95.0 ％)의 무색 오일.
원소 분석:
이론치: C 61.90 H 6.39
실측치: C 61.75 H 6.51
b) 2-[4-3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐-2-브로모아세트산 메틸 에스테르
201.0 g (1130.0 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 100.0 mg의 디벤조일 퍼옥시드를 2000 ml의 사염화탄소에 용해된 실시예 23a)의 표제 화합물 285.0 g (1130.0 mmol)에 첨가하고, 8시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 침전된 숙신이미드를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하였다 (이동 용매: n-헥산/아세톤 = 15:1).
수율: 359.2 g (이론치의 96.0 ％)의 무색 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 47.28 H 4.57 Br 24.16
실측치: C 47.19 H 4.71 Br 24.05
c) 2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐-2-[1-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 23b)의 표제 화합물 350.0 g (1057.0 mmol)을 6000 ml의 클로로포름 중의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 603.0 g (3500.0 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 각 경우 3000 ml의 물로 3회 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 더 정제하지 않고 다음 단계 (실시예 23d)에 사용하였다.
수율: 448.0 g (정량)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 59.70 H 8.11 N 13.26
실측치: C 59.58 H 8.20 N 13.18
d) 2-[4-(3-옥사프로피온산)]-페닐-2-[1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산
실시예 23c)의 표제 화합물 445.0 g (1053.0 mmol) 및 클로로아세트산 496.0 g (5270.0 mmol)을 4000 ml의 물에 용해시켰다. 생성 용액을 30 ％의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하고, 70 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액의 pH를 30 ％의 수산화나트륨 수용액과 혼합하여 13에 맞추고, 30분 동안 환류시켰다. 이 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 농축된 염산을 첨가하여 pH를 1에 맞추었다. 상기 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 4000 ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 흡수 침전시켰다. 침전된 식염을 여과하여 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 RP-18 C 상에서 정제하였다 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 403.0 g (이론치의 69.0 ％)의 무색 고상물.
수분 함량: 10.2 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 51.98 H 6.18 N 10.10
실측치: C 51.80 H 6.31 N 10.01
e) 2-[4-(3-옥사프로피온산)]-페닐-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산, Gd 착물
130.73 g (360.65 mmol)의 산화가돌리늄을 물 2000 ml 중의 실시예 23d)의 표제 화합물 400 g (721.3 mmol)에 첨가하고, 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조하였다.
수율: 511 g (정량)의 비결정질 고체.
수분 함량: 11.0 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 40.67 H 4.41 N 7.98 Gd 22.19
실측치: C 40.51 H 4.52 N 8.03 Gd 22.05
f) 6-N-[2-[4-(3-옥사프로피오닐)-페닐]-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산)]-2-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨염
실시예 21e)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화리튬 4.62 g (109.0 mmol) 및 실시예 23e)의 표제 화합물 38.66 g (54.55 mmol)을 서서히 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서, 16.88 g (81.8 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다. 수득된 생성물을 소량의 물에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 생성 용액의 pH를 7.4에 맞추었다. 그 다음, 생성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 79.1 g (이론치의 89 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 10.3 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.86 H 3.77 N 6.88 S 1.97 F 19.82 Gd 9.65
실측치: C 36.75 H 3.8 N 6.80 S 2.03 F 19.75 Gd 9.57
실시예 24
a) 6-N-[1,4,7-트리스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-10-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-카르보닐메틸]-2-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
15.0 g (26.19 mmol)의 1,4,7-트리스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-10-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 24.0 g (26.19 mmol)의 실시예 21e)의 표제 화합물 및 3.01 g (26.19 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 150 ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 8.25 g (40.0 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과햐여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 35.45 g (이론치의 92.0 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 44.08 H 5.69 N 7.62 F 21.95 S 2.18
실측치: C 44.01 H 5.81 N 7.53 F 21.87 S 2.03
b) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-카르보닐-메틸-]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
30.0 g (20.39 mmol)의 실시예 24a)의 표제 화합물을 50 ml의 클로로포름에 용해시키고, 300 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 300 ml의 물에 용해시켰다. 3.69 g (10.19 mmol)의 산화가돌리늄를 첨가하고, 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 상에서 정제하였다 (RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배).
수율: 11.0 g (이론치의 37.0 ％)의 무색 및 비결정질 고체.
수분 함량: 11.3 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.62 H 3.87 N 7.69 F 22.16 S 2.20 Gd 10.97
실측치: C 34.57 H 3.95 N 7.60 F 22.05 S 2.13 Gd 10.90
실시예 25
a) 6-N-[3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디산-1-카르복시-11-오일]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
12.10 g (30.0 mmol)의 3-N-(2,6-디옥소모르폴리노에틸)-6-N-(에톡시카르보닐메틸)-3,6-디아자옥탄디산을, 100 ml의 디메틸포름아미드/30 ml의 피리딘에 용해된 실시예 21e)의 표제 화합물 24.0 g (26.19 mmol)에 첨가하고, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 200 ml의 물에 용해시키고, 20 ％의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 생성 용액의 pH를 13으로 조정하였다. 상기 용액을 22 ℃ 및 pH 13에서 8시간 동안 교반하였다. 농축된 염산을 첨가하여 상기 용액의 pH를 7.2에 맞춘 후, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 17.26 g (이론치의 51.0 ％)의 무색 고상물.
수분 함량: 9.3 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 37.19 H 4.21 N 7.59 F 25.00 S 2.48
실측치: C 37.10 H 4.30 N 7.48 F 25.07 S 2.42
b) 6-N-[3,6,9-트리스(카르복실레이토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디산-1-카르복시-11-오일]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨염
1.40 g (3.87 mmol)의 산화가돌리늄을 물 100 ml 중의 실시예 25a)의 표제화합물 10.0 g (7.74 mmol)에 첨가하고, 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 여과하였다. 여액을 2 N의 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4에 맞추고, 동결 건조시켰다.
수율: 11.36 g (정량)의 비결정질 고체.
수분 함량: 10.5 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 32.72 H 3.43 N 6.68 S 2.18 Gd 10.71 Na 1.57 F 22.00
실측치: C 32.65 H 3.51 N 6.71 S 2.08 Gd 10.61 Na 1.68 F 21.87
실시예 26
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
50.0 g (60.20 mmol)의 실시예 21c)의 표제 화합물, 6.93 g (60.20 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 5.09 g (120.0 mmol)의 염화리튬 및 37.91 g (60.20 mmol)의 1,4,7-트리스[카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일), Gd 착물을 서서히 가열하면서 400 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 20.63 g (100.0 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (실리카 겔 RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로정제하였다.
수율: 75.53 g (이론치의 87.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 10.1 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90
실측치: C 37.39 H 4.02 N 8.70 S 2.16 F 22.29 Gd 10.75
b) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-Gd 착물, 10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
70.0 g (48.53 mmol)의 실시예 21d)의 표제 화합물을 500 ml의 물/100 ml의 에탄올에 용해시키고, 5.0 g의 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C)와 혼합하고, 수소 흡수가 관찰될 수 없을 때까지 수소 대기 (1 atm) 하에 실온에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡입하여 제거하고, 에탄올 (75 ml씩 2회)로 철저히 재세척하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 표제 화합물을 점성이 강한 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 63.5 g (정량).
수분 함량: 9.8 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22 F 22.39 Gd 10.90
실측치: C 37.39 H 4.03 N 8.65 S 2.20 F 22.31 Gd 10.78
c) 6-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd-착물-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
50.0 g (38.22 mmol)의 실시예 26b)의 표제 화합물, 4.40 g (38.22 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 3.39 g (80.0 mmol)의 염화리튬 및 22.88 g (38.22 mmol)의 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스를 (30 ℃에서 40 ℃로) 서서히 가열하면서 400 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 10.32 g (50.0 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (실리카 겔 RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.
수율: 64.25 g (이론치의 89.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 10.9 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 46.42 H 4.54 N 6.67 S 1.70 F 17.10 Gd 8.33
실측치: C 46.36 H 4.71 N 6.60 S 1.61 F 17.19 Gd 8.21
d) 6-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,8,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 26c)의 표제 화합물 60.0 g (31.77 mmol)을 500 ml의 에탄올에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6.0 g과 혼합하였다. 생성 혼합물을 수소 흡수가 관찰될 수 없을 때까지 수소 대기 (1 atm) 하에 실온에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡입하여 제거하고, 에탄올 (150 ml씩 2회)로 철저히 재세척하고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 48.55 g (정량)의 무색 고체.
수분 함량: 3.9 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 35.37 H 4.02 N 8.25 S 2.10 F 21.13 Gd 10.29
실측치: C 35.28 H 4.13 N 8.17 S 2.03 F 21.05 Gd 10.20
실시예 27
a) 1,7-비스-(벤질옥시카르보닐)-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐]-아미노]-아세틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)
49.46 g (200.0 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를, 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml 중의 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 50.0 g (113.5 mmol) 및 2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 66.42 g (113.5 mmol) (DE 19603033에 따라 생성됨)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 65.2 g (이론치의 57 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 42.91 H 3.80 N 6.95 F 32.05 S 3.18
실측치: C 42.85 H 3.90 N 6.87 F 31.98 S 3.15
b) 1,7-비스-(벤질옥시)-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-10-[1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
24.73 g (100 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를, 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml 중의 실시예 27a)의 표제 화합물 60.0 g (59.53 mmol) 및 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스 35.64 g (59.53 mmol) (DE 19728954에 따라 생성됨)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 76.6 g (이론치의 81.0 ％)의 무색 고체
원소 분석:
이론치: C 54.44 H 4.70 N 4.41 F 20.33 S 2.02
실측치: C 54.37 H 4.81 N 4.35 F 20.27 S 1.96
c) 1-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-7-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 27b)의 표제 화합물 70 g (44.07 mmol)을 800 ml의 에탄올에 용해시키고, 8 g의 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C)를 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 42.3 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 35.04 H 3.99 N 7.30 F 33.65 S 3.34
실측치: C 35.15 H 4.13 N 7.13 F 33.48 S 3.26
d) 1,7-비스-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-Gd-착물-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-10-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 27c)의 표제 화합물 20 g (20.84 mmol), 염화리튬 5.09 g (120 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 37.78 g (60 mmol)을 서서히 가열하면서 400 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 29.67 g (120 mmol)의 EEDQ를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (실리카 겔 RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.
수율: 13.2 g (이론치의 29.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.8 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.31 H 4.34 N 9.62 S 1.47 F 14.79 Gd 14.41
실측치: C 36.24 H 4.27 N 9.58 S 1.51 F 14.85 Gd 14.25
실시예 28
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-10-[펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-Gd 착물, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 27a)의 표제 화합물 50.0 g (49.61 mmol), N-히드록시숙신이미드 5.71 g (49.61 mmol), 염화리튬 4.24 g (100 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(펜타노일-3-아자-옥소-5-메틸-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd-착물 31.24 g (49.61 mmol)을 서서히 가열하면서 350 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 15.47 g (75 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 2000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (실리카 겔 RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.
수율: 65.1 g (이론치의 81.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 7.9 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 40.79 H 4.11 N 8.65 S 1.98 F 19.94 Gd 9.72
실측치: C 40.71 H 4.20 N 8.58 S 2.03 F 19.87 Gd 9.68
b) 1-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-7-{(-펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-10-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd-착물]}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 28a)의 표제 화합물 60.0 g (37.05 mmol)을 600 ml의 에탄올에 용해시키고, 6.0 g의 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 50.06 g (정량)의 무색 고체.
수분 함량: 3.9 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.67 H 4.03 N 10.37 S 2.37 F 23.90 Gd 11.64
실측치: C 34.58 H 4.15 N 10.28 S 2.30 F 23.84 Gd 11.57
c) 1-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-4,10-비스[1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-7-{(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-Gd-착물}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 28b)의 표제 화합물 40.0 g (29.60 mmol), 염화리튬 2.54 g (60.0 mmol) 및 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스 44.9 g(75.0 mmol)를 서서히 가열하면서 300 ml의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 10 ℃에서, 24.73 g (100.0 mmol)의 EEDQ를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후, 크로마토그래피 (실리카 겔 RP-18; 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제하였다.
수율: 31.98 g (이론치의 43.0 ％)의 무색 고체
수분 함량: 3.5 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 53.06 H 5.05 N 5.57 S 1.28 F 12.85 Gd 6.26
실측치: C 52.95 H 5.19 N 5.48 S 1.23 F 12.77 Gd 6.14
d) 1-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-4,10-비스[1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-7-{(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-Gd-착물}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 28c)의 표제 화합물 30.0 g (11.94 mmol)을 300 ml의 에탄올/30 ml의 물에 용해시키고, 4.0 g의 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C)를 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 수소화시키고, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 21.39 g (정량)의 무색 고체.
수분 함량: 3.4 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.87 H 4.39 N 7.82 S 1.79 F 18.03 Gd 8.78
실측치: C 36.80 H 4.50 N 7.85 S 1.68 F 17.91 Gd 8.70
실시예 29
a) 6-N-[3,6-비스(카르복시메틸)-옥탄-1,8-디카르복실산-1-카르복시-8-오일]-2-N-(1-O-α-D-카르복시메틸-만노피라노스)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
25.62 g (100.0 mmol)의 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산 이무수물을 300 ml의 디메틸포름아미드/100 ml의 피리딘에 용해된 실시예 21e)의 표제 화합물 27.5 g (30.0 mmol)에 첨가하고, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 300 ml의 물에 용해시키고, 20 ％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 맞춘 후, 농축된 염산을 첨가하여 염기성 생성물 용액의 pH를 3으로 맞추고, 진공 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 18.22 g (이론치의 51.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 7.9 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.31 H 3.98 N 7.06 F 27.12 S 2.69
실측치: C 36.23 H 4.07 N 6.98 F 27.05 S 2.62
b) 6-N-[3,6-비스(카르복실레이토메틸)-옥탄-1,8-디카르복실산-1-카르복실레이토-8-오일-]-2-N-(1-O-α-D-카르복시메틸-만노피라노스)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Mn 착물, 나트륨염
실시예 29a)의 표제 화합물 10 g (8.397 mmol)을 200 ml의 물에 용해시켰다. 965 mg (8.397 mmol)의 탄산망간 (II) 을 첨가하고, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ 수산화나트륨 수용액으로 생성 용액의 pH를 7.4에 맞추고, 상기 용액을 여과한 후 동결 건조하였다.
수율: 10.52 g (이론치의 99.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 7.8 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 34.16 H 3.50 N 6.64 S 2.53 F 25.52 Mn 4.34 Na 1.82
실측치: C 34.06 H 3.61 N 6.58 S 2.47 F 25.47 Mn 4.30 Na 1.97
실시예 30
a) 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α,β-D-만노피라노스
유사하게, 문헌 [M. L. Wolfrom and A. Thompson in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 53, pp. 211-215, (1963)]에 기재된 바와 같이, 1500 ml의 무수 피리딘과 1500 ml의 아세트산 무수물로 구성된 혼합물을 α,β-D-만노피라노스 150 g (832.5 mmol)와 반응시킨 후 마무리 처리하여 상기 언급한 표제 화합물 315 g (96.7 ％)을 점성 무색 오일 형태의 조 물질로서 수득하였다. 수득한 표제 화합물의1H-NMR-분광 연구에 의해, 두 아노머의 α 대 β의 비율이 4:1임을 측정할 수 있었다. 상기 표제 화합물의 α,β-아노머의 분리는 추후 반응 단계를 수행하는 동안 제거될 수 있다.
원소 분석:
이론치: C 49.21 H 5.68
실측치: C 49.12 H 5.78
b) 1-O-α-D-(5-에톡시카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-만노피라노스
유사하게, 아릴 글리코피라노시드의 합성에 대해 문헌 [J. Conchie and G. A. Levvy in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 90, pp. 345-347, (1963)]에 기재된 바와 같이, α,β-아노머 혼합물로서의 실시예 21a)의 표제 화합물 156.2 g (400 mmol)을 6-히드록시-헥사노산 에틸 에스테르 67 ml (400 mmol) 및 염화주석 (IV) 60.8 ml (520 mmol)과 반응시켜 총 600 ml의 1,2-디클로로에탄을 생성시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 100.05 g (이론치의 51 ％)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. 수득한 표제 화합물의1H-NMR-분광 연구에 의해, 상기 표제 화합물이 모두 순수한 α-아노머임을 확인할 수있었다.
원소 분석:
이론치: C 52.94 H 6.77
실측치: C 52.80 H 6.78
c) 1-O-α-D-(5-카르복시)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스
격렬하게 교반하면서, 총 238.5 g (4.26 mmol)의 미세한 수산화칼륨 분말을 실온에서 디옥산 200 ml 중의 실시예 30b)의 표제 화합물 141.0 g (289 mmol) 함유된 교반 현탁액에 나누어 첨가하여 혼합하였다. 교반을 쉽게 하기 위해, 반응 혼합물을 200 ml의 디옥산과 혼합하고, 이어서 수득된 현탁액을 가열하여 끓이고, 실온에서 총 372 ml (3.128 mol)의 벤질 브로마이드와 조금씩 2시간에 걸쳐 혼합하였다. 110 ℃에서 4시간 동안 반응시킨 후 실온에서 12시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 총 2.5 리터의 빙수에 서서히 부어 마무리 처리하고, 이어서 수층을 디에틸 에테르로 완전히 추출하였다. 이어서, 수득된 에테르층을 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후, 염을 흡입하여 제거하고, 디에틸 에테르를 진공 하에 제거하였다. 그 다음으로, 과량의 벤질 브로마이드를 180 ℃의 오일욕 온도에서 오일 펌프 진공 하에 반응 혼합물로부터 정량적으로 증발시켜 제거하였다. 수득된 수지-유성 잔기를, 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 용출제로 사용하면서 실리카 겔 상에서 정제하였다.
수율: 172.2 g (이론치의 91.0 ％)의 상기 표제 화합물 (점성이 극도로 높은 무색 오일의 형태임)
원소 분석:
이론치: C 75.68 H 7.16
실측치: C 75.79 H 7.04
d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질 -만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 30c)에서 제조된 카르복실산 100.0 g (134.0 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 32.4 g (281.4 mmol)을 디메틸포름아미드 500 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 총 58.0 g (281.4 mmol)과 일부씩 혼합하고, 이 온도에서 3시간 이상 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드 300 ml 중에 용해시킨 실시예 21c)의 표제 화합물 111.3 g (134.0 mmol)의 용액을 생성된 활성 에스테르 용액에 적가하고, 이를 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 건조 상태가 될 때까지 이 용매를 빼내었다. 그 다음 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 20:1; 크로마토그래피는 에탄올의 비율을 연속적으로 증가시키는 용매 구배를 사용하여 수행함).
수율: 무색이며 강한 점성 오일 형태의 표제 화합물 132.5 g (이론치의 67.4 ％)
원소 분석:
이론치: C 54.02 H 4.88 N 3.82 F 22.01 S 2.19
측정치; C 53.87 H 4.85 N 4.02 F 22.55 S 2.06
e) 2-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)펜틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 30d)에서 제조된 화합물 120.0 g (81.77 mmol)을 에탄올 800 ml 중에 용해시키고, 펄만(Pearlman) 촉매 (Pd 20 ％, C) 4.5 g과 함께 혼합하고, 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때까지 (약 8시간) 수소 대기 (1 atm) 하의 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 감압 제거하고, 에탄올 (약 200 ml)로 완전하게 재세척하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 무색 오일로서 얻었다.
수율: 78.5 g (이론치의 98.7 ％).
원소 분석:
이론치: C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30
실측치: C 36.96 H 4.85 N 5.41 F 34.13 S 3.22
f) 2-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)펜틸-만노피라노스]-6-N-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1의 실시예 31h)에 기재됨) 99.8 g (158.4 mmol; 사용되는 실시예 30e)의 아민 성분에 대해 2.2 몰 당량) 및 무수 염화리튬 6.7 g (158.4 mmol)을 교반하면서 40 ℃의 무수 디메틸 술폭시드 800 ml 중에 용해시켰다. 이 온도에서, 후속적으로 무수 디메틸 술폭시드 250 ml 중에 용해시킨 N-히드록시숙신이미드 18.2 g (158.4 mmol) 및 실시예 30e)의 표제 화합물 70.0 g (71.96 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 32.7 g (158.4 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 얻어진 현탁액을 상기 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 감암 제거하고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 AMICON(등록상표) YM-3 초여과막 (컷-오프(cut-off): 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자량 성분을 제거하였다. 그 다음 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물로서 93.0 g (이론치의 81.6 ％).
H2O 함량 (카를-피셔(Karl-Fischer)): 9.53 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38 S 2.02 Gd 9.92
분석치: C 36.92 H 4.50 N 7.68 F 19.77 S 1.91 Gd 10.08
실시예 31
a) 2-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)펜틸-만노피라노스]-6-N-{2-[4-(3-옥사프로피오닐)-페닐]-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산}-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨염
무수 디메틸 술폭시드 15 ml 중 실시예 23e)의 표제 화합물 5.0 g (9.06 mmol)의 교반 현탁액을 70 ℃에서 염화리튬 0.68 g (15.9 mmol)과 혼합하였다. 70 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 투명한 반응 용액을 N-히드록시숙신이미드 총 1.83 g (15.9 mmol)과 일부씩 혼합하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 이상 방치하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 이를 디시클로헥실카르보디이미드 4.52 g (23.85 mmol)과 혼합하고, 반응 용액을 0 ℃에서 1시간 더 교반한 후 22 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 실시예 3e)의 표제 화합물의 N-히드록시숙신이미드 에스테르 반응 용액에 22 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 15 ml 중 실시예 10Ae)의 표제 화합물 4.0 g (4.12 mmol)의 용액을 적가하여 혼합하고, 실온에서 12시간 더 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 용액을 22 ℃에서 아세톤 900 ml에 적가하고, 그 결과 표제 화합물이 무색 침전물로 침전되었다. 침전물을 감압 제거하고, 증류수 200 ml 중에 용해한 다음 1 몰 수산화나트륨 용액으로 이 용액의 pH를 약 7.2로 맞추었다. 이렇게 얻어진 생성물 수용액을 탈염 및 저분자량 성분의 분리를 위해 YM3-초여과막 (AMICON(등록상표): 컷-오프: 3,000 Da)으로 3회 초여과하였다. 그 다음 이렇게 얻어진 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 수분 함량이 7.38 ％인 무색의 동결건조물로서 6.33 g (사용된 아민 성분에 대해 이론치의 92.4 ％).
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 38.48 H 4.13 N 6.65 F 19.16 S 1.90 Gd 9.33 Na 1.36
실측치: C 39.52 H 4.12 N 6.67 F 19.70 S 1.89 Gd 9.30 Na 1.41
실시예 32
a) 3,5-비스-벤질옥시카르보닐아미노-벤조산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드
3,5-비스벤질옥시카르보닐아미노-벤조산 (문헌[Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D. et al.; J. Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164]에 따라 합성함) 20 g (47.5 mmol) 및 트리에틸아민 4.78 g (47.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 125 ml와 무수 디옥산 125 ml로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. -15 ℃로 냉각한 후, 무수 테트라히드로푸란 30 ml 중 이소부틸 클로로포르메이트 6.56 g (48 mmol) 용액을 교반하면서 서서히 적가하여 내부 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하였다. -15 ℃에서 15분 간 반응시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중 1-아미노-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥소-퍼플루오로트리데칸 58.6 g (47.5 mmol) 및 트리에틸아민 4.78 g (47.5 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 진공에서 반응 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 200 ml씩 2회 및 물 300 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시킨 후, 염을 감압 제거하고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 용출제로 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (10:5:1)을 사용하여 실리카겔에서 오일 잔류물을 정제하였다.
수율: 무색 오일의 표제 화합물 36.2 g (이론치의 82.5 ％).
원소 분석:
이론치: C 46.82 H 3.27 N 4.55 F 34.97
실측치: C 47.21 H 3.31 N 4.61 F 34.48
b) 3,5-디-아미노-벤조산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)]-아미드
실시예 32a)에서 제조된 아미드 30.0 g (32.4 mmol)을 에탄올 300 ml 중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 1.2 g과 혼합하였다. 실온의 수소 대기 (1 atm) 하에서 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때까지 수소화시켰다. 촉매를 감압 제거하고, 이를 에탄올 (약 300 ml)로 철저하게 재세척하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 황색 오일로서 얻었다.
수율: 20.12 g (이론치의 94.8 ％).
원소 분석:
이론치: C 36.66 H 2.77 N 6.41 F 49.28
실측치: C 36.07 H 2.87 N 6.23 F 49.43
c) 3-N-[(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-5-아미노-벤조산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드
1-카르복시메틸옥시-2,3,4-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 (특허 DE 197 28 954 C1에 기재된 바와 같이 제조함) 10.95 g (18.30 mmol)을 디메틸포름아미드 150 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 2.09 g (18.3 mmol)과 혼합하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 디시클로헥실카르보디이미드 3.78 g (18.3 mmol)을 가하였다. 이를 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 디메틸포름아미드 350 ml에 용해된 디아미노 화합물 (실시예 32b)에 기재됨) 24.0 g (36.6 mmol, 사용된 카르복실산에 대해 2 몰 당량)으로 이루어진 용액을 3시간 내내 서서히 적가하였다. 그 다음, 이를 0 ℃에서 1시간 이상 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과하고, 여액을 5 ％ 소다 수용액으로 100 ml씩 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: n-헥산/이소프로판올 13:1). 표제 화합물 16.8 g (사용된 카르복실산에 대해 이론치의 74.3 ％)을 무색 오일 형태로 얻었다. n-헥산/이소프로판올에서 용출제 조성물의 극성을 5:1로 증가시켜 미반응 디아미노 화합물 32b) 총 10.15 g을 후속되는 크로마토그래피 분획에서 회수하였다 (이는 상기 반응 방법에 따라 다시 반응시킬 수 있음).
원소 분석:
이론치: C 54.42 H 4.40 N 3.40 F 26.13
실측치: C 54.32 H 4.49 N 3.48 F 25.94
d) 3-N-[(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)]-5-아미노-벤조산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드
실시예 32b)의 표제 화합물의 합성에 대해 기재한 것과 유사하게, 에탄올/물혼합물 (9:1) 중에서 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 0.5 g을 사용하여 실시예 32c)의 표제 화합물 12.0 g (9.70 mmol)을 가수소 분해하고, 후처리 후에 상기 표제 화합물 8.08 g (이론치의 96.7 ％)을 점성의 황색 오일 형태로 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49
실측치: C 37.32 H 3.17 N 4.97 F 37.55
e) 3-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-5-N-{2-[4-(3-옥사프로피오닐)-페닐]-2-[1,4,7-트리스-(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산}-벤조산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드, Gd 착물, 나트륨염
실시예 23Ae)에 기재된 Gd 착물 13.6 g (19.2 mmol; 사용되는 실시예 32d)의 아민 성분에 대해 2.2 몰 당량) 및 무수 염화리튬 0.81 g (19.2 mmol)을 40 ℃에서 교반하면서 무수 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 무수 디메틸 술폭시드 50 ml 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 2.2 g (19.2 mmol) 및 실시예 32d)의 표제 화합물 7.5 g (8.7 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.96 g (19.2 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 얻어진 현탁액을 상기 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 감압 제거하고, 건조하고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 AMICON(등록상표) YM-3 초여과막 (컷-오프: 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자량 성분을 제거하였다. 그 다음 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색 동결건조물로서 11.51 g (이론치의 84.5 ％).
H2O 함량 (카를-피셔): 6.77 ％
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 40.05 H 3.94 N 6.29 F 20.71 Gd 10.08 Na 1.47
실측치: C 39.98 H 4.00 N 6.31 F 20.73 Gd 10.11 Na 1.42
실시예 33
a) 3,5-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-{N-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]}-벤즈아미드
3,5-비스-벤질옥시카르보닐아미노-벤조산 (문헌[Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D. et al.; J. Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164]에 따라 합성함) 10 g (23.75 mmol) 및 트리에틸아민 2.39 g (23.75 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 60 ml와 무수 디옥산 70 ml로 이루어진 용매 혼합물 중에 용해시켰다. -15 ℃로 냉각한 후, 무수 테트라히드로푸란 20 ml 중 이소부틸 클로로포르메이트 3.28 g (24 mmol)의 용액을 교반하면서 서서히 적가하여 내부 온도가 -10 ℃를 넘지 않도록 하였다. -15 ℃에서 15분 간 반응시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 50 ml 중 퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 23.0 g (23.75 mmol) 및 트리에틸아민 2.39 g (23.75 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 반응시킨후, 진공에서 반응 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 100 ml씩 2회 및 물 300 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시킨 후, 염을 감압 제거하고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 용출제로 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (15:5:1)을 사용하여 실리카겔에서 오일 잔류물을 정제하였다.
수율: 무색 오일의 표제 화합물 18.35 g (이론치의 79.6 ％).
원소 분석:
이론치: C 43.31 H 2.80 N 5.77 F 33.27 S 3.30
실측치: C 43.21 H 2.75 N 5.61 F 33.38 S 3.22
b) 3,5-디-아미노-1-{N-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]}-벤즈아미드
실시예 33a)에서 제조된 아미드 9.70 g (10.0 mmol)을 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 0.4 g과 혼합하였다. 실온의 수소 대기 (1 atm) 하에서 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때까지 수소화시켰다. 촉매를 감압 제거하고, 이를 에탄올 (약 150 ml)로 철저하게 재세척하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 황색 오일로서 얻었다.
수율: 6.9 g (이론치의 98.2 ％).
원소 분석:
이론치: C 32.49 H 2.15 N 7.98 F 45.98 S 4.56
실측치: C 32.56 H 2.17 N 8.09 F 45.63 S 4.61
c) 5-아미노-3-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-벤조산-N-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
1-카르복시메틸옥시-2,3,4-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 (특허 DE 197 28 954 C1에 기재된 바와 같이 제조함) 5.48 g (9.15 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 1.04 g (9.15 mmol)과 혼합하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 디시클로헥실카르보디이미드 1.89 g (9.15 mmol)을 가하였다. 이를 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃로 다시 냉각하고, 디메틸포름아미드 250 ml에 용해된 디아미노 화합물 (실시예 33b)에 기재됨) 12.85 g (18.30 mmol, 사용된 카르복실산에 대해 2 몰 당량)으로 이루어진 용액을 3시간 내에 서서히 적가하였다. 그 다음, 이를 0 ℃에서 1시간 이상 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과하고, 여액을 5 ％ 소다 수용액으로 100 ml씩 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: n-헥산/이소프로판올 13:1). 표제 화합물 8.14 g (사용된 카르복실산에 대해 이론치의 69.4 ％)을 무색 오일 형태로 얻었다. 크로마토그래피동안 용출제 조성물의 극성을 6:1 (n-헥산/이소프로판올)로 증가시켜 미반응 디아미노 화합물 33b) 총 4.36 g을 후속되는 크로마토그래피 분획에서 회수하였으며, 화합물은 상기 반응 방법에 따라 다시 반응시킬 수 있다.
원소 분석:
이론치: C 51.49 H 4.01 N 4.37 F 25.17 S 2.50
실측치: C 51.60 H 4.19 N 4.28 F 25.14 S 2.44
d) 5-아미노-3-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-벤조산-N-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 33b)의 표제 화합물의 합성에 대해 기재한 것과 유사하게, 에탄올/물 혼합물 (8:1) 중에서 펄만 촉매 (Pd 20％, C) 0.3 g을 사용하여 실시예 33c)의 표제 화합물 6.4 g (5.0 mmol)을 가수소 분해하고, 후처리 후에 상기 표제 화합물 4.43 g (이론치의 96.2 ％)을 점성의 황색 오일 형태로 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 35.15 H 2.95 N 6.07 F 35.01 S 3.48
실측치: C 35.32 H 3.02 N 5.89 F 35.05 S 3.58
e) 3-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-5-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-벤조산-N-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1의 실시예 31h)에 기재됨) 5.54 g (8.8 mmol; 사용되는 실시예 33d)의 아민 성분에 대해 2.2 몰 당량) 및 무수 염화리튬 0.37 g (8.8 mmol)을 교반하면서 40 ℃의 무수 디메틸 술폭시드 60 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 무수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 13Ad)의 표제 화합물 3.7 g (4.0 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 얻어진 현탁액을 상기 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 감암 제거하고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 AMICON(등록상표) YM-3 초여과막 (컷-오프: 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자량 성분을 제거하였다. 그 다음 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물로서 5.36 g (이론치의 87.4 ％).
H2O 함량 (카를-피셔): 6.77 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 36.01 H 3.61 N 8.22 F 21.05 Gd 10.25 S 2.09
실측치: C 35.87 H 3.70 N 8.22 F 20.91 Gd 10.18 S 2.16
실시예 34
a) 1,4,7-트리아자헵탄-1,7-비스-(2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신)-디아미드
실시예 21a)에서 제조된 카르복실산 100 g (107.9 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 26.1 g (226.59 mmol)을 디메틸포름아미드 500 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 총 46.7 g (226.59 mmol)과 일부씩 혼합하고, 이 온도에서 3시간 이상 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드 60 ml 중에 용해시킨 디에틸렌트리아민 5.57 g (53.95 mmol)의 용액을 생성된 활성 에스테르 용액에 적가하고, 이를 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 건조 상태가 될 때까지 이 용매를 빼내었다. 그 다음 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 15:1, 크로마토그래피는 에탄올의 비율을 연속적으로 증가시키는 용매 구배를 사용하여 수행함).
수율: 무색이며 강한 점성 오일 형태의 표제 화합물 26.0 g (사용된 아민 성분에 대해 이론치의 58.8 ％)
원소 분석:
이론치: C 52.74 H 5.78 N 11.96 F 13.90
실측치: C 52.66 H 5.89 N 11.88 F 14.02
b) 1,4,7-트리아자헵탄-1,7-비스-(2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신)-디아미드-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸
테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해된 2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 (DE 196 03 033에 따라 제조함) 16.18 g (27.0 mmol)을 질소 대기 하의 0 ℃에서 실시예 34a)에서 제조되고 테트라히드로푸란 150 ml와 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해된 디아미드 20 g (24.4 mmol)으로 이루어진 용액에 가하였다. 그 다음, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 0 ℃에서 일부씩 가하고, 실온에서 밤새도록 교반한 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: n-헥산/이소프로판올 15:1). 표제 화합물 24.74 g (사용된 2급 아민에 대해 이론치의 72.4 ％)을 무색 오일 형태로 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 42.01 H 3.96 F 31.19 N 8.00 S 2.29
실측치: C 41.92 H 4.07 F 31.22 N 7.87 S 2.34
c) 1,7-비스-(6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신)-디아미드-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7-트리아자헵탄
실시예 34b)에서 제조된 표제 화합물 22.0 g (15.7 mmol)을 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, 암모니아 가스를 0 ℃에서 40분 동안 이 용액에 도입하였다. 그 다음, 이를 0 ℃에서 4시간 더 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 조 온도를 40 ℃로 하여 진공에서 증발 건조시켰다. 용출제로 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (20:10:1)을 사용하여 잔류 오일을 실리카겔 상에서 정제하였다.
수율: 강한 점성의 무색 오일의 상기 표제 화합물 12.92 g (이론치의 98.4 ％).
원소 분석:
이론치: C 44.22 H 4.64 N 9.38 S 2.68 F 27.03
실측치: C 44.31 H 4.72 N 9.30 S 2.74 F 26.99
d) 1,7-비스-[6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-L-리신]-디아미드-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7-트리아자헵탄
1-카르복시메틸옥시-2,3,4-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 (특허 DE 19728 954 C1에 기재된 바와 같이 제조함) 5.47 g (9.15 mmol)을 디메틸포름아미드 80 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 1.05 g (9.15 mmol)과 혼합하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 디시클로헥실카르보디이미드 1.9 g (9.15 mmol)을 가하였다. 이를 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고, 디메틸포름아미드 50 ml 중에 용해된 아미노 화합물 (실시예 34e)에 기재됨) 7.65 g (9.15 mmol)으로 이루어진 용액을 3시간 내에 서서히 적가하였다. 그 다음, 이를 0 ℃에서 1시간 이상 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과하고, 여액을 5 ％ 소다 수용액으로 50 ml씩 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: n-헥산/이소프로판올 20:1). 표제 화합물 17.01 g (사용된 카르복실산에 대해 이론치의 78.9 ％)을 무색 오일 형태로 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 59.13 H 5.43 N 4.76 F 13.71 S 1.36
실측치: C 59.22 H 5.39 N 4.85 F 13.70 S 1.40
e) 1,7-비스-[2-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-L-리신]-디아미드-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7-트리아자헵탄
실시예 34d)에서 제조된 아미드 15.0 g (6.36 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 0.5 g과 함께 혼합하였다. 더 이상의 수소흡수가 관찰되지 않을 때까지 수소 대기 (1 atm) 하의 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 감압 제거하고, 에탄올 (약 100 ml)로 완전하게 재세척하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 황색 오일로서 얻었다.
수율: 8.54 g (이론치의 97.2 ％).
원소 분석:
이론치: C 39.13 H 5.04 N 8.11 F 23.38 S 2.32
실측치: C 39.07 H 4.98 N 8.18 F 23.40 S 2.30
f) 1,7-비스-[2-N-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-리신]-디아미드-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7-트리아자헵탄, 디가돌리늄 착물
무수 디메틸 술폭시드 75 ml 중 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1의 실시예 31h)에 기재됨) 5.7 g (9.06 mmol)의 교반 현탁액을 70 ℃에서 염화리튬 0.68 g (15.9 mmol)과 혼합하였다. 70 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 투명한 반응 용액을 N-히드록시숙신이미드 총 1.83 g (15.9 mmol)과 일부씩 혼합하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 이상 방치하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 이를 디시클로헥실카르보디이미드 4.52 g (23.85 mmol)과 혼합하고, 반응 용액을 0 ℃에서 1시간 더 교반한 후에 22 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물의 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 반응 용액에 무수 디메틸 술폭시드 15 ml 중 실시예 34e)의 표제 화합물 2.84 g (2.06 mmol) 용액을 적가하여 22 ℃에서 혼합하고, 이를 실온에서 12시간 더 교반하였다. 후처리를 위해, 22 ℃에서 반응 용액을 아세톤 500 ml에 적가한 결과 표제 화합물이 무색 침전물로서 침전되었다. 침전물을 감압 제거하고, 증류수 200 ml에 용해시키고, 탈염 및 저분자량 성분의 분리를 위해 YM-3 초여과막 (AMICON(등록상표); 컷-오프: 3,000 Da)으로 3회 초여과하였다. 그 다음 얻어진 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 수분 함량이 8.98 ％인 무색의 동결건조물로서 4.80 g (사용된 아민 성분에 대해 이론치의 89.6 ％).
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 38.28 H 4.84 N 9.68 F 12.40 S 1.23 Gd 12.07
실측치: C 38.20 H 4.91 N 9.77 F 12.45 S 1.19 Gd 12.10
실시예 35
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
테트라히드로푸란 150 ml 중에 용해된 실시예 35e)의 표제 화합물 16.56 g (24.4 mmol)을 질소 대기 하의 0 ℃에서 테트라히드로푸란 150 ml와 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해된 1,7-비스-[벤질옥시카르보닐]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 10.75 g (24.4 mmol)의 용액에 가하였다. 그 다음, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 0 ℃에서 일부씩 가하고, 실온에서 밤새도록 교반한 다음 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: n-헥산/이소프로판올 12:1). 모노아미드 17.22 g (사용된 2급 아민에 대해 이론치의 64.3 ％) 및 디아미드 3.8 g (이론치의 8.8 ％)을 부산물로 얻었다. 표제 화합물을 무색 오일 형태로 단리하였다.
원소 분석:
실측치: C 43.41 H 3.92 F 29.18 N 7.59 S 2.60
이론치: C 43.52 H 4.07 F 29.24 N 7.67 S 2.55
b) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-10-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 30c)에서 제조된 카르복실산 10.0 g (13.4 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.24 g (28.1 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시키고 0 ℃에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 총 5.8 g (28.1 mmol)과 일부씩 혼합하고, 이 온도에서 3시간 이상 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시킨 실시예 35a)의 표제 화합물 14.83 g (13.4 mmol)의 용액을 생성된 활성 에스테르 용액에 적가하고, 이를 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 건조 상태가 될 때까지 이 용매를 빼내었다. 그 다음 얻어진 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1; 크로마토그래피는 에틸 아세테이트의 비율을 연속적으로 증가시키는 용매 구배를 사용하여 수행함).
수율: 무색이며 강한 점성 오일 형태의 표제 화합물 18.3 g (이론치의 78.2 ％)
원소 분석:
실측치: C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84
이론치: C 54.87 H 4.85 N 4.92 F 18.55 S 1.86
c) 1-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-7-[1-O-a-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 34b)에서 제조된 화합물 17.0 g (9.75 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 1.0 g과 함께 혼합하고, 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때까지 수소 대기 (1 atm) 하의 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 감압 제거하고, 에탄올 (75 ml씩 2회)로 완전하게 재세척하고 진공에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 무색 오일로서 얻었다.
수율: 10.76 g (이론치의 99.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 38.78 H 4.61 N 7.54 F 8.97 S 2.88
실측치: C 38.86 H 4.65 N 7.41 F 29.02 S 2.92
d) 1,7-비스-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 -Gd-착물-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-4-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐]-아미노]-아세틸-2-옥사-아세틸]-10-[1-O-α-D-6-카르보닐펜틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1의 실시예 31h)에 기재됨) 24.86 g (39.46 mmol; 사용되는 실시예 35c)의 아민 성분에 대해 4.4 몰 당량) 및 무수 염화리튬 1.67 g (39.46 mmol)을 교반하면서 40 ℃의 무수 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 무수 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 4.53 g (39.46 mmol) 및 실시예 34c)의 표제 화합물 10.0 g (8.97 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 8.14 g (39.46 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 얻어진 현탁액을 상기 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 감암 제거하고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 AMICON(등록상표) YM-3 초여과막 (컷-오프: 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자량 성분을 제거하였다. 그 다음 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물로서 16.37 g (이론치의 79.3 ％).
H2O 함량 (카를-피셔): 7.65 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 38.01 H 4.61 N 9.58 F 13.81 S 1.37 Gd 13.45
실측치: C 37.92 H 4.55 N 9.58 F 13.77 S 1.31 Gd 13.48
e) 3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-모노-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진 25 g (44.0 mmol)을 테트라히드로푸란 150 ml 중에 용해하고, 실온에서 디글리콜산 무수물 총 5.1 g (44.0 mmol)과 혼합하고, 얻어진 반응 용액을 12시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 증발 건조시키고, 용출제로서 디클로로메탄/2-프로판올 (16:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류 오일을 정제하였다.
수율: 점성의 무색 오일 형태의 표제 화합물 27.94 g (이론치의 92.8 ％).
원소 분석:
이론치: C 58.52 H 4.27 N 1.98 S 2.26 F 22.80
실측치: C 58.42 H 4.41 N 1.80 S 2.28 F 23.02
실시예 36
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-{3-(옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-10-[1-O-β-D-6-카르보닐펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-글루코피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
1-카르복시메틸옥시-2,3,4-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 (특허 DE 197 28 954 C1에 기재된 바와 같이 제조함) 68.5 g (91.79 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 750 ml 중에 용해시킨 다음 트리에틸아민 9.25 g (91.79 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 무수 테트라히드로푸란 150 ml 중 이소부틸 클로로포르메이트 12.64 g (92.5 mmol)의 용액을 교반하면서 서서히 적가하였다 (적가 속도는 내부 온도가 -10 ℃를 넘지 않도록 선택될 수 있음). -15 ℃에서 15분 동안 반응시킨 후, -20 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 500 ml 중 실시예 35a)의 표제 화합물 101.6 g (91.79 mmol) 및 트리에틸아민 9.25 g (91.79 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 반응시킨 후, 반응 용액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 450 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 300 ml씩 2회, 물 400 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 염을 감압 제거하고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 용출제로서 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (10:20:1)을 사용하여 잔류 오일을 실리카겔 상에서 정제하였다.
수율: 무색의 강한 점성 오일의 표제 화합물 130.6 g (이론치의 81.6 ％).
원소 분석:
이론치: C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52 S 1.84
실측치: C 55.20 H 5.09 N 4.91 F 18.48 S 1.80
b) 1-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-7-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 36a)에서 제조된 화합물 110.0 g (63.08 mmol)을 에탄올 1000 ml 중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 5.0 g과 혼합하고, 정량적 수소 흡수에 이를 때까지 수소화시켰다. 촉매를 감압 제거하고, 에탄올로 재세척하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 점성의 무색 오일로서 얻었다.
수율: 92.61 g (이론치의 99.5 ％).
원소 분석:
이론치: C 52.10 H 5.12 N 5.70 F 21.89 S 2.17
실측치: C 52.20 H 5.09 N 5.71 F 21.87 S 2.20
c) 1,7-비스-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-4-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-10-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 디가돌리늄 착물
10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1의 실시예 31h)에 기재됨) 55.4 g (88.0 mmol; 사용되는 실시예 33d)의 디아민 성분에 대해 4.4 몰 당량) 및 무수 염화리튬 3.7 g (88.0 mmol)을 교반하면서 40 ℃의 무수 디메틸 술폭시드 500 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 무수 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 10.1 g (88.0 mmol) 및 실시예 36b)의 표제 화합물29.5 g (20.0 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 18.2 g (88.0 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 얻어진 현탁액을 상기 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 감암 제거하고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 AMICON(등록상표) YM-3 초여과막 (컷-오프: 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자량 성분을 제거하였다. 그 다음 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물로서 35.96 g (이론치의 76.9 ％).
H2O 함량 (카를-피셔): 5.98 ％.
(무수 물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 38.01 H 4.61 N 8.22 F 13.81 Gd 13.45 S 1.37
실측치: C 37.87 H 4.70 N 8.22 F 13.90 Gd 13.48 S 1.36
실시예 37
a) 5-(에톡시카르보닐)펜틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노시드
아릴글리코피라노시드의 합성에 관한 문헌[J. Conchie and G. A. Levvy in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 90, pp. 345-347, (1963)]에 기재된 것과 유사한 방법으로, 1,2-디클로로에탄 총 600 ml 중에서 α,β-(α,β-비 = 4:1)-아노머 혼합물로서 D-만노스 펜타아세테이트 (1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α,β-D-만노피라노스의 합성을 위해; 문헌[M. L. Wolfrom and A. Thompson in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 53, pp. 211-215, (1963)] 참조) 156.2 g (400 mmol)과 6-히드록시-헥산산 에틸 에스테르 67 ml (400 mmol) 및 염화주석(IV) 60.8 ml (520 mmol)와의 반응으로 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의한 정제 후에 점성의 무색 오일로서 상기 표제 화합물 100.05 g (이론치의 51 ％)이 형성되었다. 얻어진 표제 화합물의1H-NMR-분광분석에 의해, 상기 표제 화합물이 순수한 α-아노머 뿐임을 나타낼 수 있었다.
원소 분석:
이론치: C 52.94 H 6.77
실측치: C 52.80 H 6.78
b) 5-(카르복시)펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드
디옥산 200 ml 중 실시예 37a)의 표제 화합물 141.0 g (289 mmol)의 교반 현탁액을 실온에서 나누어 혼합하고, 동시에 미분 수산화칼륨 분말 총 238.5 g (4.26 mol)과 함께 강력 교반하였다. 쉽게 교반하기 위해, 반응 혼합물을 추가의 디옥산 200 ml와 혼합한 다음, 이렇게 얻어진 현탁액을 비점까지 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 브롬화 벤질 총 372 ml (3.128 mol)를 적가하여 혼합하였다. 110 ℃에서 4시간에 이어서 실온에서 12시간의 반응시간 후에, 처리 목적으로 반응 혼합물을 빙수 총 2.5 리터에 서서히 부은 다음, 수상을 디에틸 에테르로 완전히 추출하였다. 이렇게 얻은 에테르 상을 세척하고 이어서 에테르 상을 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 염을 흡출해내고, 디에틸 에테르를 진공 제거하였다. 이어서 과량의 브롬화 벤질을 180 ℃의 오일 조 온도에서 오일 펌프 진공을 이용하여 반응 혼합물로부터 정량적으로 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 수지-오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 매우 점성인 오일 형태의 상기 언급한 표제 화합물 172.2 g (이론치의 91.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 75.68 H 7.16
실측치: C 75.79 H 7.04
c) 5-[(카르복시)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드-]N-히드록시숙신이미드 에스테르
실시예 37b)의 표제 화합물 60.0 g (91.5 mmol)을 디메틸포름아미드 750 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 10.4 g (91.5 mmol)과 함께 혼합하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 18.9 g (91.5 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간에 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml와 혼합하여 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 얻어진 여과물을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 이렇게 얻어진 수지-오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/헥산 (1:20)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 점성 오일 형태인 상기 언급한 표제 화합물 61.23 g (이론치의 89.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 70.29 H 6.57 N 1.86
실측치: C 70.39 H 5.64 N 1.91
d) 2,6-비스-{6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-6-카르보닐-펜틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스}-L-리신}-메틸 에스테르
디메틸포름아미드 150 ml 중 실시예 37c)의 표제 화합물 27.51 g (36.6 mmol)의 용액을, 디메틸포름아미드 100 ml 중 L-리신 메틸 에스테르-디하이드로클로라이드 (바켐 컴퍼니 (Bachem Company)사에서 시판함) 4.26 g (18.30 mmol; 사용된 카르복실산에 대하여 0.5 몰 당량) 및 트리에틸아민 4.05 g (40.26 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 첨가를 완료한 후에, 0 ℃에서 1시간 더 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 여과물을 5 ％ 소다수용액 각각 100 ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 25:1). 무색 오일 형태의 표제 화합물 39.56 g (이론치의 75.4 ％)을 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 72.88 H 7.31 N 1.95
실측치: C 72.90 H 7.29 N 2.02
e) 2,6-비스-[6-Nε-2-Nα-[1-O-α-D-6-카르보닐-펜틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스]]-L-리신
실시예 37d)하에 제조된 화합물 30.0 g (20.92 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시켰다. 이어서 증류수 10 ml 중 수산화나트륨 4 g (100.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그램에 따라, 비누화는 정량적이었다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시키고, 유기상을 시트르산 희석 수용액 각각 100 ml로 2회 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 13:1). 무색 오일 형태의 표제 화합물 25.56 g (이론치의 88.5 ％)을 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 72.88 H 7.31 N 1.95
실측치: C 72.78 H 7.33 N 1.96
f) 2,6-비스-[6-Nε-2-Nα-[1-O-α-D-6-카르보닐-펜틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질)-만노피라노스]-L-리신]-N-히드록시숙신이미드 에스테르
실시예 37e)의 표제 화합물 14.0 g (9.15 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 1.04 g (9.15 mmol)과 함께 혼합하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 1.89 g (9.15 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml와 혼합하여 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 얻어진 여과물을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 이렇게 얻어진 수지-오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:20)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 점성 오일 형태의 상기 언급한 표제 화합물 12.94 g (이론치의 92.4 ％).
원소 분석:
이론치: C 71.40 H 7.05 N 2.74
실측치: C 71.39 H 7.14 N 2.81
g) 2,6-N,N'-비스[1-O-α-D-(6-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신-1,7-(1,4,7-트리아자헵탄)-디아미드
디메틸포름아미드 100 ml 중 실시예 37f)의 표제 화합물 14.0 g (9.15 mmol; 사용된 아민에 대하여 2 몰 당량)으로 이루어진 용액을, 디메틸포름아미드 25 ml 중 디에틸렌트리아민 0.47 g (4.57 mmol)의 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후에, 0 ℃에서 1시간 더 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 여과물을 5 ％ 소다수용액 각각 50 ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 25:1). 무색 오일 형태의 표제 화합물 9.53 g (이론치의 71.4 ％)을 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 72.79 H 7.42 N 3.36
실측치: C 72.90 H 7.39 N 3.32
h) 2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-6-N-(벤질옥시카르보닐)-L-리신-메틸 에스테르
2-[N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 20.8 g (35.6 mmol) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.6 mmol)을 디메틸포름아미드 200 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 4.09 g (35.6 mol)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 7.34 g (35.6 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간에 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 100 ml 중 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신-메틸 에스테르-하이드로클로라이드 11.77 g (35.6 mmol) 및 트리에틸아민 4.0 g (40.0 mmol)으로 이루어진 용액을 10분 이내에 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 여과물을 5 ％ 소다수용액 100 ml로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 20:1). 무색 오일 27.43 g (이론치의 88.0 ％)을 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 38.41 H 3.45 N 4.80 F 36.89 S 3.66
실측치: C 38.45 H 3.38 N 4.88 F 37.02 S 3.71
i) 2-Nα-{[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐]-아미노-아세틸}-6-Nε-(벤질옥시카르보닐)-L-리신
실시예 37h)하에 제조된 화합물 25.0 g (28.55 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시켰다. 이어서 증류수 10 ml 중 수산화나트륨 4 g (100.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그램에 따라, 비누화는 정량적이었다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시키고, 유기상을 시트르산 희석 수용액 각각 100 ml로 2회 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 10:1). 무색 오일 형태의 표제 화합물 22.73 g (이론치의 92.4 ％)을 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49 S 3.72
실측치: C 37.65 H 3.38 N 4.88 F 37.52 S 3.73
j) 1,4,7-트리아자헵탄-4-{2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐}-L-리신-아미드-1,7-비스{2,6-N,N'-비스[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질만노피라노스]-L-리신-디아미드}
실시예 37i)의 표제 화합물 15.33 g (17.8 mmol) 및 트리에틸아민 1.80 g (17.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 250 ml 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킨 다음, 무수 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해된 이소부틸 클로로포르메이트 4.92 g (35.6 mmol)의 용액을 이 온도에서 교반하면서 천천히 적가함으로써 -10 ℃의 내부 온도가 초과되지 않도록 적가 속도를 선택할 수 있었다. -15 ℃에서 15분의 반응시간 후에, 무수 테트라히드로푸란 300 ml 중
실시예 37g)의 표제 화합물 52.0 g (17.8 mmol) 및 트리에틸아민 1.80 g (17.8 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 천천히 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간의 반응시간 후에, 반응 용액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 500 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 각각 200 ml로 2회 및 물 200 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 염을 흡출해내고, 에틸 아세테이트를 진공 제거하였다. 남은 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:20)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 강한 점성 오일인 상기 언급한 표제 화합물 54.6 g (이론치의 81.6 ％).
원소 분석:
이론치: C 65.09 H 6.45 N 3.72 F 8.58 S 0.85
실측치: C 65.13 H 4.41 N 3.69 F 8.52 S 0.90
k) 1,4,7-트리아자헵탄-4-{2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸}-L-리신-아미드-1,7-비스{2,6-N,N'-비스[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-L-리신-디아미드}
37j)하에 제조된 화합물 50.0 g (13.28 mmol)을 에탄올 500 ml 중에 용해시키고, 펄맨 (Pearlman's) 촉매 (Pd 20 ％, C) 4.0 g과 혼합하고, 수소 압력 (1 atm)하에 실온에서 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을때까지 수소화하였다. 촉매를 흡출해내고, 에탄올 (약 400 ml)로 완전히 재세척하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 무색 오일로서 얻었다.
수율: 26.85 g (이론치의 93.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 45.85 H 6.35 N 6.44 F 14.86 S 1.47
실측치: C 45.76 H 6.35 N 6.41 F 14.92 S 1.39
l) 1,4,7-트리아자헵탄-4-{2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸}-L-리신-아미드-1,7-비스{2,6-N,N'-비스[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-L-리신-디아미드}, 가돌리늄 착물
실시예 31h)에서 독일 특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재된 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자-부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 5.54 g (8.8 mmol; 사용된 실시예 37k)의 아민 성분에 대하여 2.2 몰 당량) 및 무수 염화리튬 0.37 g (8.8 mmol)을 40 ℃에서 교반하면서 순수 디메틸 술폭시드 60 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 순수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 37k)의 표제 화합물 1.84 g (4.0 mmol)과 함께 혼합하였다. 실온으로 냉각한 다음, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 함께 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 얻어진 현탁액을 충분량의 아세톤과 함께 상기 언급한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 혼합하고, 침전물을 흡출해내고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여과물을 아미콘 (AMICON, 등록상표) YM-3 한외여과막 (컷-오프 3,000 Da)으로 탈염시키고, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물 8.77 g (이론치의 78.7 ％).
H2O 함량 (Karl-Fischer): 4.43 ％.
원소 분석 (무수 물질에 대한 분석):
이론치: C 43.98 H 5.97 N 7.54 F 11.59 Gd 5.64 S 1.15
실측치: C 43.97 H 6.02 N 7.62 F 11.61 Gd 10.18 S 1.15
실시예 38
a) 2-Nα-6-Nε-비스-[1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신]-메틸 에스테르
1-카르복시메틸옥시-2,3,4,-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 [독일 특허 DE 197 28 954 C1에 기재된 바와 같이 제조] 10.95 g (18.30 mmol)을 디메틸포름아미드 150 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 2.09 g (18.3 mmol)과 함께 혼합하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 디시클로헥실-카르보디이미드 3.78 g (18.3 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. ℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 70 ml 중 L-리신 메틸 에스테르-디하이드로클로라이드 (바켐 컴퍼니사에서 시판함) 2.13 g (9.15 mmol; 사용된 카르복실산에 대하여 0.5 몰 당량) 및 트리에틸아민 2.02 g (20.13 mmol)으로 이루어진 용액을 1시간 이내에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 0 ℃에서 1시간 더 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 여과물을 5 ％ 소다수용액 각각 100 ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 25:1). 무색 오일 형태의 표제 화합물 10.05 g (이론치의 82.3 ％)을 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 71.94 H 6.79 N 2.10
실측치: C 71.90 H 6.79 N 2.09
b) 2-Nα-6-Nε-비스-[1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신
관련된 표제 화합물의 합성에 대하여 실시예 37e)에 기재된 것과 유사하게, 실시예 38a)의 표제 화합물 15 g (11.23 mmol)을 메틸 에스테르 비누화하여 무색의 점성 오일 형태의 상기 언급한 표제 화합물 13.89 g (이론치의 93.6 ％)을 형성시켰다.
원소 분석:
이론치: C 71.80 H 6.71 N 2.12
실측치: C 71.84 H 6.69 N 2.15
c) 2-Nα-6-Nε-비스-[1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르
실시예 38b)의 표제 화합물 12.09 g (9.15 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 총 1.04 g (9.15 mmol)과 혼합하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 1.89 g (9.15 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간에 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml와 혼합하여 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 얻어진 여과물을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 이렇게 얻어진 수지-오일 여과물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:20)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 점성 오일 형태의 상기 언급한 표제 화합물 12.24 g (이론치의 94.4 ％).
원소 분석:
이론치: C 70.27 H 6.47 N 2.96
실측치: C 70.31 H 6.44 N 3.01
d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-{[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)]-L-리실-}-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 38c)하에 제조된 카르복실산-N-히드록시숙신이미드 에스테르 19.0 g (13.4 mmol)을 디메틸포름아미드 75 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 디메틸포름아미드 50.0 ml 중에 용해된 실시예 21c)의 표제 화합물 11.13 g (13.4 mmol)의 용액을 적가하여 혼합하고 0 ℃로 냉각시켰다. 생성된 반응 용액을 0 ℃에서 2시간 더 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 처리를 위해, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과 제거한 다음, 진공에서 건조 상태에 도달할 때까지 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 [이동상 용매: 디클로로메탄/에탄올 28:1; 여기서 크로마토그래피는 크로마토그래피 수행 동안 비율이 지속적으로 상승되는 극성 용출제 성분 (여기서는 에탄올임)을 포함하는 용매 구배를 이용하여 수행함].
수율: 무색의 강한 점성 오일 형태의 표제 화합물 25.28 g (이론치의 88.4 ％).
원소 분석:
이론치: C 59.10 H 5.34 N 3.94 F 15.13 S 1.50
실측치: C 59.18 H 5.35 N 4.02 F 15.15 S 1.56
e) 2-N-{[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)]-L-리실-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
38d)하에 제조된 화합물 20.0 g (9.37 mmol)을 에탄올 200 ml 중에 용해시키고, 펄맨 촉매 (Pd 20 ％, C) 1.5 g과 혼합하고, 수소 압력 (1 atm)하에 실온에서 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을때까지 수소화하였다. 촉매를 흡출해내고, 에탄올 (각각 약 100 ml로 2회)로 완전히 재세척하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 무색 오일로서 얻었다.
수율: 11.62 g (이론치의 97.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 38.50 H 4.65 N 6.57 F 25.25 S 2.51
실측치: C 38.46 H 4.65 N 6.51 F 25.23 S 2.52
f) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)-2-N-{[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)]-L-리실}-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 31h)에서 독일 특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재된 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 9.98 g (15.84 mmol; 사용된 실시예 38e)의 아민 성분에 대하여 2.2 몰 당량) 및 무수 염화 리튬 0.67 g (15.84 mmol)을 40 ℃에서 교반하면서 순수 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 순수 디메틸 술폭시드 50 ml 중에 용해된 N-히드로숙신이미드 1.82 g (15.84 mmol) 및 실시예 38e)의 표제 화합물 9.19 g (7.19 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각한 다음, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.27 g (15.84 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 얻어진 현탁액을 충분량의 아세톤과 함께 상기 언급한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 혼합하고, 침전물을 흡출해내고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여과물을 아미콘 (AMICON, 등록상표) YM-3 한외여과막 (컷-오프 3,000 Da)으로 탈염시키고, 가능하다면 여전히 존재하는 저분자 성분을 동시에 제거하였다. 이어서 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물 11.85 g (이론치의 87.2 ％).
H2O 함량 (Karl-Fischer): 5.54 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 분석):
이론치: C 38.12 H 4.64 N 8.15 F 20.38 S 1.70 Gd 8.32
실측치: C 38.16 H 4.59 N 8.18 F 20.37 S 1.68 Gd 8.28
실시예 39
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
0 ℃에서 질소 분위기 하에, 테트라히드로푸란 150 ml 중에 용해된 실시예 39g)의 표제 화합물 12.74 g (24.4 mmol)을, 테트라히드로푸란 150 ml 및 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해된 1,7-비스-[벤질옥시카르보닐]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 10.75 g (24.4 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서 EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 남은 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 16:1). 모노아미드 15.89 g (사용된 sec-아민에 대하여 이론치의 69.0 ％) 및 디아미드 3.8 g (이론치의 8.8 ％)을 부산물로 얻었다. 표제 화합물을 무색 오일 형태로 단리하였다.
원소 분석:
이론치: C 45.77 H 3.95 F 34.19 N 5.93
실측치: C 45.72 H 4.01 F 34.22 N 5.88
b) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-10-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-티오-α-D-만노피라노실)-프로피온산-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (문헌 (J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S., and Lee, Y. C. (1973), Synthesis of 1-Thio-Aldosides;Carbohydrate Research 31, 339-346)에 따라 제조) 7.09 g (13.4 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시키고, 0 ℃로 예비냉각된 디메틸포름아미드 100 ml 중 용해된 실시예 39a)의 표제 화합물 12.65 g (13.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하여 혼합하였다. 0 ℃에서 2시간, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 처리를 위해, 건조 상태에 도달할 때까지 용매를 진공에서 제거한 다음, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1; 크로마토그래피는 에틸 아세테이트의 비율이 지속적으로 증가되는 용매 구배를 이용하여 수행함).
수율: 무색의 강한 점성 오일 형태의 표제 화합물 16.23 g (이론치의 88.9 ％).
원소 분석:
이론치: C 46.70 H 4.36 N 4.11 F 23.69 S 2.35
실측치: C 46.66 H 4.35 N 4.12 F 23.65 S 2.30
c) 1-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-7-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
39b)하에 제조된 화합물 15.0 g (11.0 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 펄맨 촉매 (Pd 20 ％, C) 1.0 g과 혼합하고, 수소 압력 (1 atm)하에 실온에서 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을때까지 수소화하였다. 촉매를 흡출해내고, 에탄올 (각각 75 ml로 2회)로 완전히 재세척하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 표제 화합물을 강한 점성의 무색 오일로서 얻었다.
수율: 11.56 g (이론치의 96.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 40.59 H 4.33 N 5.12 F 29.50 S 2.93
실측치: C 40.63 H 4.35 N 5.11 F 29.52 S 2.92
d) 1-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-7-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-만노피라노스]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 39c)의 표제 화합물 10.0 g (9.13 mmol)을 순수 메탄올 100 ml 중에 현탁시키고, 5 ℃에서 촉매량의 소듐 메탄올레이트와 혼합하였다. 실온에서 3시간의 반응시간 후에, 반응 과정에 대한 초박막 크로마토그래피 체킹 (용출제: 클로로포름/메탄올 4:1)은 정량적인 반응을 나타낸다. 처리 목적을 위해, 이 투명한 반응 용액을 앰버라이트 (Amberlite) IR 120 (H+형태)-양이온-교환 수지와 혼합하여 중화시키고, 교환기를 흡출해내고, 메탄올로 재세척하고, 이렇게 얻어진 메탄올성 여과물을 건조 상태에 도달할 때까지 진공에서 제거하였다. 얻어진 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/n-헥산/에틸 아세테이트 15:20:1; 크로마토그래피는 에틸 아세테이트의 비율이 지속적으로 증가되는 용매 구배를 이용하여 수행함). 표제 화합물에 대한1H-NMR 분광도 연구 후에, D-만노피라노스의 아노머 중심에서 α-배열의 존재를, J1,2= 0.9 Hz의 커플링 상수의 크기를 기준으로 제한적으로 확인하였다. 이러한 α-배열은 아노머 중심에 대해 배타적으로 존재하는 배열이며, 즉 임의로 형성될 수 있는 표제 화합물의 β-배열된 아노머의 양은1H-NMR-분광기 검출 한계 미만으로 존재한다. 따라서 상기 언급한 표제 화합물은 순수한 α-배열의 아노머 형태만으로 나타난다.
수율: 무색의 강한 점성 오일 형태의 표제 화합물 8.28 g (이론치의 98.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 37.59 H 4.24 N 6.05 F 34.85 S 3.46
실측치: C 37.57 H 4.28 N 6.02 F 34.85 S 3.44
e) 1-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-7-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-만노피라노스]-4,10-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 디가돌리늄 착물
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸과 [10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 1,7-비스-가돌리늄 착물]의 아미드 결합물; 3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-티오-α-D-만노피라노실)-프로피온산
실시예 31h)에서 독일 특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재된 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 2.48 g [(3.94 mmol); 사용된 디아민 성분 39d)에 대하여 4.4 몰 당량] 및 무수 염화리튬 167 mg (3.94 mmol)을 40 ℃에서 교반하면서 순수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해시키고, 이 온도에서 순수 디메틸 술폭시드 10 ml 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 453 mg (3.94 mmol) 및 실시예 19Ad)의 표제 화합물 980 mg (0.895 mmol)과 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 814 mg (3.946 mmol)과 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 얻어진 현탁액을 충분량의 아세톤과 함께 상기 언급한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 혼합하고, 침전물을 흡출해내고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여과물을 아미콘 (AMICON, 등록상표) YM-3 한외여과막 (컷-오프 3,000 Da)으로 탈염시키고, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물 1.32 g (이론치의 69.1 ％).
H2O 함량 (Karl-Fischer): 7.65 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 분석):
이론치: C 37.43 H 4.45 N 9.12 F 15.02 S 1.49 Gd 14.63
실측치: C 37.42 H 4.50 N 9.18 F 15.07 S 1.51 Gd 14.58
f) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산-t-부틸 에스테르
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데칸올[랜캐스터 컴퍼니 (Lancaster Company)사에서 시판함] 25.0 g (53.8 mmol)을 순수 톨루엔 250 ml 중에 용해시키고, 실온에서촉매량 (약 0.75 g)의 테트라-n-부틸-암모늄 히드로겐 술페이트와 혼합하였다. 이후, 미분 수산화칼륨 분말 총 7.55 g (134.6 mmol; 사용된 알콜 성분에 대하여 2.5 당량)을 0 ℃에서 첨가한 다음, 브로모아세트산-tert-부틸에스테르 15.73 g (80.7 mmol; 사용된 알콜 성분에 대하여 1.5 당량)을 첨가하고, 0 ℃에서 2시간 더 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 처리 목적을 위해 에틸 아세테이트 500 ml 및 물 250 ml와 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 염을 흡출해내고, 용매를 진공에서 제거하였다. 남은 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색 및 강한 점성 오일인 상기 언급한 표제 화합물 26.3 g (이론치의 84.6 ％).
원소 분석:
이론치: C 33.23 H 2.61 F 55.85
실측치: C 33.29 H 2.61 F 55.90
g) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸 카르복실산
실시예 39f)의 표제 화합물 20.0 g (34.58 mmol)을, 실온에서 교반하면서 2:1 비율의 메탄올 및 0.5 몰의 수산화나트륨 용액으로 이루어진 혼합물 200 ml 중에 현탁시키고, 이어서 60 ℃로 가열하였다. 60 ℃에서 12시간의 반응시간 후에, 처리를 위해 이 투명한 반응 혼합물을 앰버라이트 (Amberlite) IR 120 (H+형태)-양이온-교환 수지와 혼합하여 중화시키고, 교환기를 흡출해내고, 이렇게 얻어진 메탄올-수성 여과물을 건조 상태에 도달할 때까지 진공에서 제거하였다. 얻어진 비결정질-오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:3)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 강한 점성 오일인 상기 언급한 표제 화합물 16.0 g (이론치의 88.6 ％).
원소 분석:
이론치: C 27.60 H 1.35 F 61.85
실측치: C 27.58 H 1.36 F 61.90
실시예 40
a) 6-벤질옥시카르보닐-2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-메틸 에스테르
테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해된 2-[N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 (DE 196 03 033에 따라 제조함) 16.18 g (27.0 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 150 ml, 클로로포름 15 ml 및 트리에틸아민 2.62 g (26.0 mmol)으로 이루어진 혼합물 중에 용해된 ε-카르보닐옥시벤질-L-리신메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (바켐 컴퍼니사에서 시판함) 8.0 g (24.4 mmol)에 적가하였다. 이후, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 진공에서 증발시켜 농축하고, 남은 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/이소프로판올 15:1). 표제 화합물 17.0 g (사용된 1차 아민에 대하여 이론치의 79.6 ％)을 무색 오일 형태로 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 38.41 H 3.45 F 36.89 N 4.80 S 3.66
실측치: C 38.42 H 3.47 F 36.92 N 4.87 S 3.64
b) 2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-메틸 에스테르
실시예 40a)에서 제조된 화합물 15.0 g (20.23 mmol)을 에탄올 200 ml 중에 용해시키고, 펄맨 촉매 (활성 탄소 상 Pd 20 ％) 800 mg과 혼합하고, 계산된 양의 수소가 수용될 때까지 수소화하였다. 촉매를 흡출해내고, 에탄올로 완전히 재세척하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
수율: 14.68 g (이론치의 97.9 ％).
원소 분석:
이론치: C 32.40 H 3.26 F 43.56 N 5.67 S 4.32
실측치: C 32.42 H 3.27 F 43.60 N 5.67 S 4.34
c) 6-(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)
2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-메틸 에스테르
1-카르복시메틸옥시-2,3,4,-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 [독일 특허 DE 197 28 954 C1에 기재된 바와 같이 제조함] 21.31 g (35.6 mmol) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.6 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 500 ml 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킨 다음, 무수 테트라히드로푸란 75 ml 중 이소부틸 클로로포르메이트 4.92 g (35.6 mmol)의 용액을 이 온도에서 교반하면서 천천히 가함으로써, -10 ℃의 내부 온도가 초과되지 않도록 적가 속도를 선택할 수 있었다. -15 ℃에서 15분의 반응시간 후에, 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중 실시예 40b)의 표제 화합물 26.39 g (35.6 mmol) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.6 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 천천히 적가하였다. -15 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간의 반응시간 후에, 반응 용액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 각각 100 ml로 2회, 물 200 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 염을 흡출해내고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 남은 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:10)을 사용하여 정제하였다.
수율: 무색의 강한 점성 오일인 상기 언급한 표제 화합물 38.12 g (이론치의 81.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 49.92 H 3.92 N 2.53 F 29.18 S 2.90
실측치: C 49.99 H 4.11 N 2.69 F 29.22 S 3.01
d) 6-(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)
2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신
실시예 40c)에서 제조된 화합물 27.65 g (20.92 mmol)을 메탄올 250 ml 중에 용해시켰다. 이어서 증류수 10 ml 중 수산화나트륨 4.0 g (100.0 mmol)의 용액을 가하고, 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피에 의해 반응 과정을 확인한 다음, 메틸 에스테르 비누화가 이미 정량적으로 일어났음을 알았다. 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시키고, 유기상을 시트르산 희석 수용액 각각 100 ml로 2회 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: n-헥산/클로로포름/이소프로판올 15:10:1). 표제 화합물 24.31 g (이론치의 88.9 ％)을 무색의 점성 오일 형태로 얻었다.
원소 분석:
이론치: C 51.46 H 4.70 N 3.21 F 24.71 S 2.45
실측치: C 51.49 H 4.71 N 3.19 F 24.72 S 2.41
e) 6-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)
2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신
실시예 40d)의 표제 화합물 20.0 g (15.30 mmol)을, 2-프로판올 250 ml 및 물 25 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (활성 탄소 상 10 ％ Pd) 1.0 g과 혼합하였다. 실온 및 1기압의 수소 압력에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 200 ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 총 800 ml와 혼합하여 반응 혼합물을 침전시켰다. 이렇게 얻은 고체를 흡출해낸 다음, 진공하에 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 비결정질 고체 14.32 g (이론치의 99.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 35.56 H 3.84 N 4.44 S 3.39 F 34.15
실측치: C 35.58 H 3.81 N 4.45 S 3.40 F 34.17
f) 6-(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)
2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-N-{2-히드록시프로프-3-일-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]}-아미드, Gd 착물
실시예 40e)의 표제 화합물 7.48 g (7.91 mmol)을 40 ℃에서 디메틸 술폭시드 50 ml 중에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 1.00 g (8.70 mol)을 첨가하였다. 20 ℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 1.795 g (8.7 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃에서 1시간에 이어서 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸 술폭시드 20 ml 중 10-(2-히드록시-3-아미노프로필)-4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닌 [제조에 대하여는 WO 97/02051을 참고]의 가돌리늄 착물 4.53 g (7.91 mmol)으로 이루어진 용액을 이 온도에서 10분 이내에 적가하였다. 40 ℃에서 1시간에 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 얻어진 현탁액을 충분량의 아세톤과 함께 상기 언급한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 혼합하고, 침전물을 흡출해내고, 건조시키고, 물에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여과물을 아미콘 (AMICON, 등록상표) YM-3 한외여과막 (컷-오프 3,000 Da)으로 탈염시키고, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서 보유물을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결건조물 9.71 g (이론치의 81.7 ％).
H2O 함량 (Karl-Fischer): 3.97 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 분석):
이론치: C 35.16 H 4.16 N 7.45 F 21.48 Gd 10.46 S 2.13
실측치: C 35.17 H 4.20 N 7.42 F 21.49 Gd 10.48 S 2.09
실시예 41
a)6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-2N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-메틸 에스테르
실시예 30c)에 기재된 5-(카르복시)펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 5.23 g (8.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.3 g (8.0 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; Peboc Limited, UK) 2.6 g (8.0 mmol)을 DMF 75 ml 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 실시예 40b)에 기재된 아민 5.93 g (8.0 mmol)과 혼합하고, 실온에서 1.5일 동안 교반하였다. 처리를 위해, 건조 상태에 도달할 때까지 용매를 진공에서 제거한 다음, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 30:1; 크로마토그래피는 에틸 아세테이트의 비율이 지속적으로 증가되는 용매 구배를 이용하여 수행함).
수율: 무색 및 강한 점착성 오일 형태의 표제 화합물 9.70 g (이론치의 88.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 52.29 H 4.97 N 3.05 F 23.43 S 2.33
실측치: C 52.33 H 4.95 N 3.12 F 23.50 S 2.30
b) 6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-2N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신
실시예 41a)에 따라 제조한 화합물 9.0 g (12.40 mmol)을 메탄올 150 ml중에 용해시켰다. 이어서, 증류수 15 ml중의 수산화나트륨 2.48 g (62.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 3시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 경과를 얇은 층 크로마토그래피로 확인한 후에는, 메틸 에스테르 비누화반응이 이미 상술한 반응시간에 따라 정량적으로 발생하였다. 이를 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존하는 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시키고, 유기상을 묽은 수성 시트르산 용액 각각 100 ml로 2회 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/클로로포름/이소프로판올 (25:10:1)). 표제 화합물 15.88 g (이론치의 93.9 ％)을 무색 및 강한 점착성 오일의 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 51.95 H 4.88 N 3.08 F 23.67 S 2.35
실측치: C 51.99 H 4.91 N 3.09 F 23.70 S 2.33
c) 6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-2N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신
실시예 41b)의 표제 화합물 13.0 g (9.52 mmol)을 2-프로판올 150 ml 및 물 25 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 1.0 g (활성탄상 10 ％ Pd)을 첨가하였다. 이를 12시간 동안 수소 1 기압 및 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/클로로포름/이소프로판올 15:10:1). 표제 화합물 9.09 g (이론치의 95.1 ％)을 무색 및 강한 점착성 오일의 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 37.10 H 4.22 N 4.19 F 32.18 S 3.10
실측치: C 37.09 H 4.21 N 4.19 F 32.20 S 3.13
d) 6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-2N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-N-{2-히드록시-프로프-3-일-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]}-아미드, Gd 착물
실시예 41c)의 표제 화합물 7.93 g (7.91 mmol)을 40 ℃에서 디메틸 술폭시드 75 ml 중에 용해시키고, 이를 N-히드록시숙신이미드 1.00 g (8.70 mol)과 혼합하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 총 1.795 g (8.7mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 20 ℃에서 교반하고, 이어서 4시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 이어서, 디메틸 술폭시드 20 ml 중의 10-(2-히드록시-3-아미노프로필)-4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닌 [제조를 위해, WO 97/02051 비교]의 가돌리늄 착물 4.53 g (7.91 mmol)로 이루어진 용액을 40 ℃에서 10분 이내에 실시예 41c)의 표제 화합물의 활성 에스테르의 상기 용액에 적가하였다. 이를 1시간 동안 40 ℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 이와 같이 수득한 현탁액을 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 아세톤/2-프로판올 (2:1)로 이루어진 충분한 량의 혼합물과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 에틸 아세테이트로 재세척하고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서 잔류액을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 9.71 g (이론치의 78.8 ％).
H2O 함량 (칼-피셔 (Karl-Fischer)): 6.65 ％
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 36.97 H 4.52 N 7.19 F 20.71 Gd 10.08 S 2.06
실측치: C 37.02 H 4.50 N 7.22 F 20.69 Gd 10.08 S 2.09
실시예 42
a) 6-N-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-2-N-(1-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스) L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
"Tyr-EDTA-카르복실산"의 테트라-t.bu-에스테르 5.25 g (7.72 mmol) 및 트리에틸아민 781 mg (7.72 mmol)을 메틸렌 클로라이드 50 ml 중에 용해시켰다. -15 ℃에서, 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 이소부틸 클로로포르메이트 1.16 g (8.5 mmol)으로 이루어진 용액을 5분 이내에 적가하고, 이를 추가로 20분 동안 -15 ℃에서 교반하였다. 이어서, 이 용액을 -25 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 70 ml중의 실시예 30e)의 표제 화합물 7.07 g (7.72 mmol) 및 트리에틸아민 2.12 g (21.0 mmol)으로 이루어진 용액을 30분 이내에 적가하고, 이어서 추가로 30분 동안 -15 ℃에서 교반하고, 이어서 교반을 밤새 실온에서 지속하였다. 처리를 위해, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔존하는 오일성 잔류물을 클로로포름 250 ml 중에 용해시켰다. 클로로포름 상을 10 ％ 수성 염화암모늄 용액으로 각각 100 ml씩 2회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:메틸렌 클로라이드/에탄올 = 20:1).
수율: 무색 및 매우 점착성인 오일 9.60 g (이론치의 79.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 46.39 H 5.55 N 5.32 F 20.45 S 2.03
실측치: C 46.42 H 5.51 N 5.29 F 20.49 S 2.09
b) 6-N-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(카르복시메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-2-N-(1-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스) L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 42a)에 따라 제조한 화합물 9.0 g (5.70 mmol)을 메탄올 150 ml중에 용해시켰다. 이어서, 증류수 25 ml중의 수산화나트륨 4.0 g (100.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 6시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 경과를 얇은 층 크로마토그래피로 확인한 후에는, 테트라-t-부틸 에스테르의 비누화반응은 이미 상술한 반응시간에 따라 정량적으로 발생하였다. 이를 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존하는 잔류물을 가열하며 디메틸 술폭시드 50 ml중에 용해시키고, 이어서 이를 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 아세톤/에틸 아세테이트 (1:1)로 이루어진 충분한 량의 혼합물과 혼합하고, 이와 같이 수득한 침전물을 흡인해내고, 에틸 아세테이트로 완전히 재세척하고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 생성물 용액의 pH를 1 몰의 염산으로 3.5로 조정하고, 혹시 존재하는 불용성 성분을 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서, 잔류액을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 6.76 g (이론치의 87.6 ％).
H2O 함량 (칼-피셔): 3.30 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 39.89 H 4.09 N 6.20 F 23.84 S 2.37
실측치: C 39.92 H 4.15 N 6.22 F 23.92 S 2.29
c) 6-N-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(카르복실레이토메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-2-N-(1-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스) L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Mn 착물, 디소듐 염
실시예 42b)의 표제 화합물 3.0 g (2.22 mmol)을 비등에서 물/에탄올 (3:1) 혼합물 150 ml중에 용해시키고, 이를 탄산망간(II) 0.25 g (2.22 mmol)과 분할하여 80 ℃에서 혼합하였다. 이어서, 이와 같이 수득한 반응 용액을 5시간 동안 재환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매 혼합물을 진공중에서 완전히 제거하고, 잔존하는 잔류물을 200 ml의 증류수/n-부탄올 (1:1)로 이루어진 혼합물 중에 용해시켰다. 격렬히 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액과 혼합하여 pH 7.2로 조정하였다. n-부탄올을 진공중에서 완전히 제거한 후에, 잔존하는 수상을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 3.19 g (이론치의 99.0 ％).
H2O 함량 (칼-피셔): 5.08 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 37.23 H 3.54 F 22.25 Mn 3.78 N 5.79 Na 3.17 S 2.21
실측치: C 37.30 H 3.49 F 22.29 Mn 3.81 N 5.76 Na 3.19 S 2.18
실시예 43
a) 3-벤질옥시카르보닐아미노-글루타르산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-모노아미드
무수 테트라히드로푸란 150 ml중에 3-N-(벤질옥시카르보닐)-글루타르산-무수물 [문헌 (Hatanaka, Minoru; Yamamoto, Yu-ichi; Nitta, Hajime; Ishimaru, Toshiyasu; TELEAY; Tetrahedron Lett.: EN; 22; 39; 1981; 3883-3886)에 따라 합성함] 25.0 g (94.96 mmol)의 교반 용액을 테트라히드로푸란 150 ml중의 1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진 53.97 g (95.0 mmol)의 용액과 교반하면서 적가 혼합하고, 이와 같이 수득한 반응 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 증발 건조시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/2-프로판올 (20:1)을 용리액으로서 사용하여 잔존하는 오일성 잔류물을 정제하였다.
수율: 무색 및 점착성 오일 형태의 상술한 표제 화합물 75.80 g (이론치의 96.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 36.11 H 2.67 N 5.05 S 3.86 F 38.84
실측치: C 36.12 H 2.61 N 5.08 S 3.88 F 38.82
b) 3-아미노-글루타르산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-모노아미드
43b)에 따라 제조한 화합물 31.50 g (37.88 mmol)을 에탄올 300 ml중에 용해시키고, 이를 펄만 (Pearlman) 촉매 (Pd 20 ％, C) 2.5 g과 혼합하고, 양적인 수소 흡입이 수소 1 기압에 도달할 때까지 수소화시켰다. 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올로 재세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 약간 흰 황색의점착성 오일로서 수득하였다.
수율: 25.22 g (이론치의 95.5 ％)
원소 분석:
이론치: C 29.28 H 2.31 N 6.03 S 4.06 F 46.31
실측치: C 29.32 H 2.29 N 6.08 S 4.08 F 46.28
c) 3-N-(1-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-글루타르산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-모노아미드
1-카르복시메틸옥시-2,3,4,-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 21.52 g (18.96 mmol) [특허 DE 197 28 954 C1에 기재된 바와 같이 제조함]을 실온에서 무수 디메틸포름아미드 100 ml중에 용해시키고, 이를 0 ℃에서 N-히드록시숙신이미드 2.56 g (22.2 mmol)과 혼합하고, 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 4.55 g (22.2 mmol)과 혼합하였다. 0 ℃에서 60분 동안 반응시키고, 22 ℃에서 3시간 동안 반응시킨 후에, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 이와 같이 수득한 상술한 표제 화합물의 투명 활성 에스테르 용액을 0 ℃에서 실시예 43b)의 화합물 13.22 g (18.96 mmol)의 교반 용액에 서서히 적가하고, 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔존하는 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시키고, 우레아를 여과해내고, 유기 여액을 중탄산나트륨 포화 용액 각각 100 ml로 2회 세척하고, 10 ％ 수성 시트르산 용액 100 ml로 1회 세척하고, 물 200 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 염을 흡인해내고, 에틸 아세테이트를 진공중에서 제거하였다. 잔존하는 오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:15)을 용리액으로서 사용하여 정제하였다.
수율: 무색 및 강한 점착성 오일로서 상술한 표제 화합물 21.39 g (이론치의 88.3 ％).
원소 분석:
이론치: C 49.81 H 4.10 N 3.29 F 25.27 S 2.51
실측치: C 49.89 H 4.11 N 3.32 F 25.22 S 2.51
d) 3-N-(1-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-글루타르산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-모노아미드
실시예 43c)의 표제 화합물 19.55 g (15.30 mmol)을 2-프로판올 250 ml 및 물 25 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 1.5 g (활성탄상 10 ％ Pd)과 혼합하였다. 이를 12시간 동안 실온 및 수소 1 기압에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 200 ml중에 용해시키고, 반응 생성물을 디에틸 에테르 총 800 ml와 혼합하여 침전시켰다. 이와 같이 수득한 고상물을 흡인해낸 후에, 고상물을 진공중에 40 ℃에서 건조시켰다.
수율: 무수의 고상물 17.49 g (이론치의 97.5 ％).
원소 분석:
이론치: C 32.73 H 3.08 N 4.58 S 3.49 F 35.20
실측치: C 32.68 H 3.15 N 4.55 S 3.50 F 35.17
e) 3-N-(1-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)-글루타르산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드-5-N-{2-히드록시-프로프-3-일-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]}-아미드, Gd 착물
실시예 43d)의 표제 화합물 14.43 g (15.84 mmol) 및 무수 염화리튬 0.67 g (15.84 mmol)을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 교반하면서 용해시키고, 이를 40 ℃에서 디메틸 술폭시드 50 ml 중의 N-히드록시숙신이미드 총 1.82 g (15.84 mmol) 및 10-(2-히드록시-3-아미노프로필)-4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데카닌의 가돌리늄 착물 9.08 g (15.84 mmol)의 용액 [제조를 위해, 비교: WO 97/02051]과 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.27 g (15.84 mmol)과 혼합하고, 이를 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 수득한 현탁액을 이어서 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 이 경우에 가능하다면, 여전히 존재하는 저분자 성분을 동시에 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 18.71 g (이론치의 80.2 ％).
H2O 함량 (칼-피셔): 4.87 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 34.24 H 3.83 N 7.61 F 21.92 S 2.18 Gd 10.67
실측치: C 34.26 H 3.79 N 7.58 F 21.87 S 2.18 Gd 10.68
실시예 44
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-10-[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)]-L-리실-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
테트라히드로푸란 250 ml에 용해시킨 실시예 18c)의 표제 화합물 33.04 g (25.0 mmol)을 0 ℃에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란 150 ml 및 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물 중의 실시예 35a)에따라 제조한 sec-아민 27.0 g (24.4 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이어서, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 분할하여 0 ℃에서 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 이어서 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존하는 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 25:1). 표제 화합물 45.87 g (이론치의 78.0 ％, 사용되는 sec-아민에 상대적임)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 59.30 H 5.39 F 13.40 N 4.65 S 1.33
실측치: C 59.32 H 5.37 F 13.37 N 4.70 S 1.34
b)1-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-7-[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)]-L-리실-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 44a)에서 제조한 표제 화합물 24.1 g (10.0 mmol)을 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 이를 펄만 촉매 1.4 g (Pd 20 ％, C)과 혼합하였다. 이를 양적인 수소 흡입이 이루어질 때까지 수소화시키고, 이어서 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올로 완전히 세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 생성물은 황색이고, 매우 점착성인 오일을 수득하였다.
수율: 12.80 g (이론치의 90.1 ％)
원소 분석:
이론치: C 39.72 H 4.89 F 22.73 N 7.88 S 2.26
실측치: C 39.72 H 4.87 F 22.77 N 7.90 S 2.24
c) 1-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-7-[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스)]-L-리실-4,10-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 디가돌리늄 착물
무수 염화리튬 (0.37 g, 8.8 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd-착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.54 g [8.8 mmol;사용되는 실시예44b의 아민 성분에 상대적인 2.2 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 60 ml 중에 교반하면서 용해시키고, 무수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해시킨 N-히드록시숙신이미드 총 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 44b)의 표제 화합물 5.68 g (4.0 mmol)을 이 온도에서 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지, 수득한 현탁액을 이어서 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 8.52 g (이론치의 80.6 ％; 사용되는 디아민 성분에 상대적임).
H2O 함량 (칼-피셔): 6.09 ％
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 38.61 H 4.76 N 9.53 F 12.21 Gd 11.89 S 1.12
실측치: C 38.57 H 4.82 N 9.52 F 12.21 Gd 11.93 S 1.15
실시예 45
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-10-{2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)}-L-리실-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
테트라히드로푸란 250 ml 중에 용해시킨 실시예 37e)의 표제 화합물 35.80 g (25.0 mmol)을 0 ℃에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란 150 ml 및 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물 중에 실시예 35a)에 따라 제조한 sec-아민 27.0 g (24.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 분할하여 0 ℃에서 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 이어서 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존하는 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 20:1). 표제 화합물 49.48 g (이론치의 80.4 ％, 사용되는 sec-아민에 상대적임)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 60.47 H 5.79 F 12.80 N 4.44 S 1.27
실측치: C 60.52 H 5.77 F 12.77 N 4.50 S 1.30
b) 1-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-7-[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스)]-L-리실-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 45a)에 따라 제조한 표제 화합물 25.2 g (10.0 mmol)을 에탄올 250 ml중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 1.8 g과 혼합하였다. 이를 양적인수소 흡입이 이루어질 때까지 수소화시키고, 이어서 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올로 완전히 세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 생성물은 황색이고, 매우 점착성인 오일을 수득하였다.
수율: 14.11 g (이론치의 92.5 ％)
원소 분석:
이론치: C 49.60 H 7.20 F 21.17 N 7.34 S 2.10
실측치: C 49.62 H 7.17 F 21.20 N 7.30 S 2.14
c) 1-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-7-[2,6-N,N'-비스(1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스)]-L-리실-4,10-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 디가돌리늄 착물
무수 염화리튬 (0.37 g, 8.8 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.54 g [8.8 mmol; 실시예 45b의 아민 성분에 상대적인 2.2 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 60 ml 중에 교반하면서 용해시키고, 이를 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 45b)의 표제 화합물 6.10 g (4.0 mmol)과 혼합하고, 무수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 이를 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 이어서 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 9.26 g (이론치의 84.0 ％; 사용되는 디아민 성분에 상대적임).
H2O 함량 (칼-피셔): 5.89 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 40.52 H 5.16 N 9.15 F 11.72 Gd 11.41 S 1.16
실측치: C 40.57 H 5.20 N 9.12 F 11.69 Gd 11.43 S 1.18
실시예 46
a) 6-N-t-부틸옥시카르보닐-2-N-벤질옥시카르보닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
α-N-(벤질옥시카르보닐)-ε-N'-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리신 (바켐 캄파니 (Bachem Company)로부터 시판 입수가능함) 19.02 g (50.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 150 ml중에 용해시켰다. 무수 테트라히드로푸란 75 ml중에 용해시킨 카르보닐 디이미다졸 8.31 g (50.0 mmol) 및 트리에틸아민 5.03 g (50.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 교반을 10분 동안 이 온도에서 지속하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 250 ml 중의 퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 48.42 g (50.0 mmol) 및 트리에틸아민 5.03 g (50.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 진공중에서 제거하고, 잔존하는 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 15:1). 표제 화합물 49.48 g (이론치의 80.4 ％, 사용되는 sec-아민에 상대적임)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 40.01 H 3.79 N 6.02 F 34.70 S 3.45
실측치: C 40.07 H 3.82 N 6.02 F 34.67 S 3.48
b) 6-N-t-부틸옥시카르보닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 46a)의 표제 화합물 30.0 g (32.2 mmol)을 이소프로판올 300 ml중에 용해시키고, 펄만 촉매 1.5 g (탄소상 20 ％ 수산화팔라듐)과 혼합하였다. 이를 10시간 실온에서 수소화시키고, 반응 경과를 얇은 층 크로마토그래피로 확인한 후에는, 벤질옥시카르보닐 보호기의 가수소분해 절단이 이미 상술한 반응시간에 따라 정량적으로 발생하였다. 촉매를 여과해내고, 여액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔존하는 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 25:1). 표제 화합물 25.13 g (이론치의 98.0 ％)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 34.68 H 3.67 F 40.55 N 7.03 S 4.03
실측치: C 34.72 H 3.70 F 40.60 N 7.01 S 3.98
c) 6-N-t-부틸옥시카르보닐-2-N-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
3-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-티오-α-D-만노피라노실)-프로피온산 15.53 g (35.60 mmol) (문헌 (J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S. 및 Lee, Y. C. (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346)에 따라 제조함) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.60 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 300 ml 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킨 후에, 무수 테트라히드로푸란 75 ml중에 이소부틸 클로로포르메이트 4.92 g (35.60 mmol)의 용액을 이 온도에서 교반하면서 서서히 적가하며, 여기서 내부 온도가 -10 ℃를 초과하지 않는 방식으로 적가 속도를 선택할 수 있었다. -15 ℃에서 15분 동안 반응시킨 후에, 실시예 42b)의 표제 화합물 28.35 g (35.60 mmol) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.60 mmol)을 이어서 무수 테트라히드로푸란 200 ml에 20 ℃에서 서서히 적가하였다. 1시간 동안 -15 ℃에서 반응시키고, 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후에, 반응 용액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔존하는 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 각각 100 ml로 2회 세척하고, 물 200 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 염을 흡인해내고, 에틸 아세테이트를 진공중에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:25)을 용리액으로서 사용하여 잔존하는 오일성 잔류물을 정제하였다.
수율: 무색 및 강한 점착성 오일로서 상술한 표제 화합물 34.21 g (이론치의 79.1 ％).
원소 분석:
이론치: C 39.54 H 4.23 N 4.61 F 26.58 S 5.28
실측치: C 39.49 H 4.21 N 4.59 F 26.52 S 5.31
d) 6-N-t-부틸옥시카르보닐-2-N-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 46c)의 표제 화합물 29.93 g (24.64 mmol)을 무수 메탄올 400 ml중에 현탁시키고, 이를 5 ℃에서 촉매량의 소듐 메탄올레이트와 혼합하였다. 3시간 동안 실온에서 반응시킨 후에는, 반응 경과의 얇은 층 크로마토그래피 확인 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9:1)은 더욱 양적인 반응을 나타냈다. 처리를 위해, 그 때 투명 반응 용액을 암버라이트 (Amberlite)(R)IR 120 (H+-형)-양이온-교환 수지와 혼합하여 중성화시키고, 교환체를 흡인해내고, 이와 같이 수득한 메탄올계 여액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 실리카 겔 상에서 2-프로판올/에틸을 아세테이트/n-헥산 (1:1:15)을 용리액으로서 사용하여 수득한 무정형 잔류물을 정제하였다.
수율: 무색 및 점착성 오일 23.42 g (이론치의 90.8 ％).
원소 분석:
이론치: C 36.72 H 4.14 N 5.35 F 30.85 S 6.13
실측치: C 36.69 H 4.11 N 5.35 F 30.82 S 6.11
e) 2-N-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 46d)의 표제 화합물 20.93 g (20.0 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 ml 및 디클로로메탄 100 ml로 이루어진 혼합물 중에 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 용해시키고, 이를 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 이를 진공중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 물 150 ml중에 용해시켰다. 2 몰의 수성 수산화나트륨 용액을 적가하여 이 수성 생성물 용액의 pH를 9.5로 조정하였다. 수성 생성물 용액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획: 3,000 Da)으로 탈염하고, 이 경우에 가능하다면, 여전히 존재하는 저분자 성분을 동시에 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 유리 아민 17.79 g (이론치의 94.2 ％).
H2O 함량 (칼-피셔): 3.09 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 34.26 H 3.73 N 5.92 F 34.12 S 6.77
실측치: C 34.26 H 3.79 N 5.88 F 34.07 S 6.80
f) 2-N-[1-S-α-D-(2-카르보닐)-에틸-만노피라노스]-6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 가돌리늄 착물
무수 염화리튬 0.37 g (8.8 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.54 g [(8.8 mmol, 사용되는 실시예 46e)의 아민 성분에 상대적인 2.2 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 60 ml 중에 교반하면서 용해시키고, 이를 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 46e)의 표제 화합물 3.78 g (4.0 mmol)과 혼합하고, 무수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 이를 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 이어서 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 5.17 g (이론치의 83.0 ％) .
H2O 함량 (칼-피셔): 4.43 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 35.45 H 4.07 N 8.09 F 20.72 Gd 10.09 S 4.11
실측치: C 35.50 H 4.01 N 8.12 F 20.6 Gd 10.13 S 4.14
실시예 47
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(1-O-β-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질글루코피라노스)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재된, 실시예 46a)의 표제 화합물 [1-카르복시메틸옥시-2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노시드] 8.02 g (13.4 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.24 g (28.14 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시키고, 분할하여 0 ℃에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 총 5.80 g (28.14 mmol)과 혼합하였다. 이를 추가의 3시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 실시예 21c)의 표제 화합물 11.13 g (13.4 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 50 ml 중에 용해시키고, 이와 같이 제조한 활성 에스테르 용액에 적가하고, 이를 2시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 처리를 위해, 침전한 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 건조될 때까지 용매를 이어서 제거하였다. 이와 같이 수득한 잔류물을 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:디클로로메탄/에탄올 (20:1)); 에탄올 함량이 지속적으로 증가되는 용매 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다).
수율: 무색 및 강한 점착성 오일의 형태의 표제 화합물 12.67 g (이론치의 67.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 52.77 H 4.50 N 3.97 F 22.89 S 2.27
실측치: C 52.75 H 4.61 N 3.98 F 22.94 S 2.26
b) 2-N-(1-O-β-D-카르보닐메틸-글루코피라노스)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
47a)에 따라 제조한 화합물 11.52 g (8.17 mmol)을 에탄올 100 ml중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 0.5 g과 혼합하고, 더 이상 수소 흡수가 관찰될 수 없을 때까지 실온에서 수소 대기 (1 atm)하에 수소화시켰다. 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올로 완전히 재세척하고 (각각의 경우에 약 40 ml로 3회), 진공중에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점착성 및 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 7.36 g (이론치의 98.4 ％).
원소 분석:
이론치: C 34.07 H 3.63 N 6.11 F 35.24 S 3.50
실측치: C 34.11 H 3.59 N 6.08 F 35.23 S 3.52
c) 2-N-(1-O-β-D-카르보닐메틸-글루코피라노스)-6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
무수 염화리튬 0.67 g (15.84 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 9.98 g [(15.84 mmol; 사용되는 실시예 47b)의 아민 성분에 상대적인 2.2 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드80 ml 중에 교반하면서 용해시키고, 이를 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 1.82 g (15.84 mmol) 및 실시예 47b)의 표제 화합물 7.25 g (7.19 mmol)과 혼합하고, 무수 디메틸 술폭시드 30 ml중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.27 g (15.84 mmol)과 혼합하고, 이를 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 이어서 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 9.11 g (이론치의 83.0 ％).
H2O 함량 (칼-피셔에 따름): 4.02 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 35.37 H 4.02 N 8.25 F 21.13 S 2.10 Gd 10.29
실측치: C 35.42 H 4.07 N 8.18 F 21.09 S 2.06 Gd 10.34
실시예 48
a) 2-N-트리플루오로아세틸-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
21b)의 화합물의 10.0 g (11.46 mmol)을 에탄올 100 ml중에 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％/C) 1.0 g과 혼합하고, 양적인 수소 흡입이 이루어질 때까지 수소화시켰다. 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올로 재세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 점착성 및 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 8.85 g (이론치의 97.5 ％).
원소 분석:
이론치: C 30.31 H 2.54 N 7.07 F 47.95 S 4.05
실측치: C 30.36 H 2.50 N 7.11 F 47.99 S 4.00
b) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
디메틸포름아미드 150 ml 중의 실시예 37c)의 표제 화합물 27.51 g (36.6 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 100 ml 중의 실시예 48a)의 표제 화합물 29.0 g (36.6 mmol) 및 트리에틸아민 4.05 g (40.26 mmol)으로 이루어지고 0 ℃로 냉각시킨 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 이를 추가로 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml 중에 용해시켰다. 불용성 성분을 여과해내고, 여액을 5 ％ 수성 소다 용액 각각 100 ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 25:1). 표제 화합물 42.05 g (이론치의 80.4 ％)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 50.42 H 4.51 N 7.96 F 26.59 S 2.24
실측치: C 50.38 H 4.50 N 7.91 F 26.62 S 2.20
c) 6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 48b)에 따라 제조한 화합물 20.0 g (14.0 mmol)을 에탄올 150 ml 중에 용해시켰다. 증류수 25 ml 중의 수산화나트륨 2.8 g (70.0 mmol)의 용액을 이어서 첨가하고, 이를 0.5시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 얇은 층 크로마토그램에 의하면, 보호기 절단은 이미 정량적으로 이시간에 발생하였다. 이를 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존한 물을 에탄올로 동시 증류를 반복하여 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 20:1). 표제 화합물 16.66 g (이론치의 89.3 ％)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 52.25 H 4.91 N 4.20 F 24.22 S 2.41
실측치: C 52.30 H 4.90 N 4.18 F 24.22 S 2.38
d) 6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
48c)에 따라 제조한 화합물 15.0 g (11.25 mmol)을 에탄올 및 물 (10:1)로 이루어진 혼합물 150 ml중에 용해시키고, 이를 펄만 촉매 (Pd 20 ％/C) 1.0 g과 혼합하였다. 이어서, 이를 양적인 수소 흡입이 이루어질 때까지 실온에서 수소 1 기압하에 수소화시켰다. 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올/물 (10:1)로 재세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 점착성 및 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 10.77 g (이론치의 98.4 ％).
원소 분석:
이론치: C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20 S 3.30
실측치: C 37.06 H 4.20 N 5.81 F 33.19 S 3.30
e) 6-N-[1-O-α-D-(5-카르보닐)-펜틸-만노피라노스]-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
무수 염화리튬 0.37 g (8.8 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.54 g [(8.8 mmol; 사용되는 실시예 48d)의 아민 성분에 상대적인 2.2 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 60 ml 중에 교반하면서 용해시키고, 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 48d)의 표제 화합물 3.89 g (4.0 mmol)과 혼합하고, 무수 디메틸 술폭시드 60 ml중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 이어서 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획:3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 4.81 g (이론치의 75.9 ％).
H2O 함량 (칼-피셔): 8.98 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38 Gd 9.92 S 2.02
실측치: C 37.27 H 4.40 N 8.02 F 20.31 Gd 10.00 S 1.98
실시예 49
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(1-O-β-D-카르보닐메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-갈락토피라노스)-10-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 37e)의 표제 화합물 35.80 g (25.0 mmol)을 테트라히드로푸란 250 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란 150 ml 및 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물 중의 sec-아민 (실시예 35a)에 따라 제조함) 27.0 g (24.4 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이어서, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.6 mmol)을 분할하여 0 ℃에서 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 이어서 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존하는 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/이소프로판올 20:1). 표제 화합물 32.11 g (이론치의 78.0 ％, 사용되는 sec-아민에상대적임)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 54.09 H 4.72 F 19.14 N 4.98 S 1.90
실측치: C 54.12 H 4.77 F 19.17 N 5.03 S 1.90
b) 1-(1-O-β-D-카르보닐메틸-갈락토피라노스)-7-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
에탄올 250 ml중에, 실시예 49a)에 따라 제조한 표제 화합물 30.0 g (17.77 mmol)을 용해시키고, 이를 펄만 촉매 (Pd 20 ％,/C) 3.0 g과 혼합하였다. 이를 양적인 수소 흡입이 이루어질 때까지 수소화시키고, 촉매를 이어서 흡인해내고, 이를 에탄올로 완전히 세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 생성물은 황색이고, 매우 점착성인 오일을 수득하였다.
수율: 17.89 g (이론치의 95.1 ％)
원소 분석:
이론치: C 36.30 H 4.09 F 30.50 N 7.94 S 3.03
실측치: C 36.26 H 4.12 F 30.46 N 7.90 S 3.04
c) 1-(1-O-β-D-카르보닐메틸-갈락토피라노스)-7-{3-옥사-펜탄-1,5-디카르복실산-1-오일-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드}-4,10-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 디-가돌리늄 착물
무수 염화리튬 0.37 g (8.8 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.54 g [8.8 mmol; 사용되는 실시예 49b)의 아민 성분에 상대적인 4.4 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 60 ml중에 교반하면서 용해시키고, 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 49b)의 표제 화합물 2.11 g (2.0 mmol)과 혼합하고, 무수 디메틸 술폭시드 25 ml중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 이어서 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인해내고, 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해내고, 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획 3,000 Da)으로 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 3.29 g (이론치의 72.2 ％; 사용되는 아민 성분에 상대적임).
H2O 함량 (칼-피셔): 5.99 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 36.84 H 4.37 N 9.82 F 14.15 Gd 19.63 S 1.40
실측치: C 36.87 H 4.40 N 9.82 F 14.09 Gd 19.59 S 1.38
실시예 50
a) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-2-N-벤질옥시카르보닐-L-세린-메틸 에스테르
2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노스 (문헌 (F. Kong et al., J. Carbohydr. Chem.; 16; 6; 1997; 877-890)에 따라 제조함) 21.42 g (39.61 mmol)을 무수 아세토니트릴 500 ml중에 용해시켰다. 반응 용액을 5 ℃로 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 30 ml중의 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸 실릴 에스테르 13.23 g (59.52 mmol)의 용액을 이 온도에서 교반하면서 서서히 적가하고, 이어서 아세토니트릴 50 ml 중의 N-벤질옥시카르보닐-L-세린 메틸 에스테르 (바켐 캄파니로부터 시판 입수가능함) 20.06 g (79.21 mmol)으로 이루어진 용액을 서서히 적가하며, 여기서 적가 속도는 내부 온도가 10 ℃를 초과하지 않는 방식으로 선택될 수 있었다. 15시간 동안 실온에서 반응시킨 후에, 반응 용액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔존하는 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 각각 100 ml로 2회 세척하고, 물 200 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 염을 흡인해내고, 에틸 아세테이트를 진공중에서 제거하였다. 잔존하는 오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:5)을 용리액으로서 사용하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 상술한 표제 화합물 23.60 g (이론치의 76.8 ％).
원소 분석:
이론치: C 71.21 H 6.37 N 1.81
실측치: C 71.19 H 6.41 N 1.79
b) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스)-2-N-벤질옥시카르보닐-L-세린
실시예 50a)에 따라 제조한 화합물 10.0 g (12.90 mmol)을 메탄올 20 ml, 물 20 ml 및 테트라히드로푸란 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 0.47 g (19.35 mmol)을 증류수 25 ml에 용해시키고, 이어서 실온에서 첨가하고, 이를 이어서 6시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 경과를 얇은 층 크로마토그래피 (용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)로 확인한 후에는, 실시예 30a)의 메틸 에스테르의 비누화반응은 이미 정량적으로 상술한 반응시간에 따라 발생하고 있었다. 처리를 위해, 생성물 용액을 진공중에서 증발 건조시키고, 잔존하는 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml중에 가열하면서 (약 60 ℃) 용해시켰다. 이어서, 이와 같이 수득한 에틸 아세테이트 상을 15 ％ 수성 염산 각각 50 ml로 2회 세척하고, 증류수 100 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매:n-헥산/에틸 아세테이트 5:1). 표제 화합물 8.40 g (이론치의 85.7 ％)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 70.94 H 6.22 N 1.84
실측치: C 70.97 H 6.30 N 1.78
c) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스-2-N-벤질옥시카르보닐-L-세린-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)피페라진]-아미드
카르복실산 20.57 g (27.0 mmol)을 실시예 50b)에 따라 제조하고, 테트라히드로푸란 50 ml중에 용해시키고, 0 ℃에서 질소 대기하에 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조함) 13.86 g (24.40 mmol)에 적가하고, 테트라히드로푸란 150 ml 및 클로로포름 15 ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 이어서, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 18.0 g (36.60 mmol)을 분할하여 0 ℃에서 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 처리를 위해, 반응 용액을 진공중에서 증발 농축하고, 잔존하는, 매우 점착성인 오일을 실리카 겔상에서 n-헥산/이소프로판올 (15:1)을 혼합물 용리액계로서 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 17.0 g (이론치의 79.6 ％, 사용되는 1급 아민에 상대적임)을 무색 및 점착성 오일 형태로 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 51.53 H 4.23 N 3.15 F 25.65 S 2.41
실측치: C 51.48 H 4.27 N 3.10 F 25.71 S 2.35
d) 3-(1-O-α-D-만노피라노스)-L-세린-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)피페라진]-아미드
실시예 50c)에 따라 제조한 화합물 15.0 g (11.41 mmol)을 에탄올 200 ml에 용해시키고, 이를 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 1.5 g과 혼합하였다. 이어서, 반응 용액을 더 이상 수소 흡수가 관찰될 수 없을 때까지 (약 8시간) 실온에서 수소 대기(1 atm)하에 수소화시켰다. 처리를 위해, 촉매를 흡인해내고, 이를 에탄올 (각각 약 100 ml로 2회)로 완전히 재세척하고, 생성물 함유 에탄올계 여액을 진공중에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점착성 및 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 8.79 g (이론치의 94.0 ％).
원소 분석:
이론치: C 30.78 H 3.20 N 5.13 F 39.41 S 3.91
실측치: C 30.87 H 3.14 N 5.19 F 39.50 S 3.88
e) 3-(1-O-α-D-만노피라노스)-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-세린-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
무수 디메틸 술폭시드 75 ml중의 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.7 g [9.06 mmol; 사용되는 실시예 50d)의 표제 화합물 (1급 아민)에 상대적인 1.5 몰 당량에 상응함]의 교반 현탁액을 70 ℃에서 with 염화리튬 0.68 g (15.9 mmol)과 혼합하였다. 70 ℃에서 30분 교반한 후에, 이 때 투명 반응 용액을 분할하여 N-히드록시숙신이미드 총 1.83 g (15.9 mmol)과 혼합하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 70 ℃에서 유지하였다. 반응 용액을 10 ℃로 냉각시킨 후에, 이를 디시클로헥실카르보디이미드 4.52 g (23.85 mmol)과 혼합하고, 반응 용액을 추가의시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 12시간 동안 22 ℃에서 교반하였다. 이와 같이수득한 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물의 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 용액을 이 때 22 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 15 ml중의 실시예 30d)의 표제 화합물 4.94 g (6.03 mmol)의 용액과 적가 혼합하고, 이를 추가로 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 처리를 위해, 반응 용액을 22 ℃에서 아세톤 250 ml 및 2-프로판올 250 ml로 이루어진 용매 혼합물에 서서히 적가하며, 여기서 10 ℃에서 12시간후에 표제 화합물이 담황색 오일로서 완전히 정치되었다. 상등액인 용리액 혼합물을 주의깊게 부어내고, 오일성 생성물을 증류수 200 ml에 용해시키며, 여기서 오일성 생성물을 상술한 표제 화합물의 담황색 수성 용액을 수득하는 방식으로 용액내에 완전히 부가되었다. 이어서, 수성 생성물 용액을 먼저 막 필터로 여과하고, 이어서 탈염과 저분자 성분의 분리를 위해, 이를 YM3-한외여과막 (AMICON(R): 분획: 3,000 Da)으로 3시간 한외여과하였다. 이와 같이 수득한 잔류액을 이어서 동결 건조시켰다.
수율: 수분 함량이 7.65 ％인 무색의 동결 건조물로서 8.63 g (이론치의 80.2 ％, 사용되는 실시예 30d)의 표제 화합물에 상대적임).
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 33.57 H 3.80 N 7.83 F 22.57 Gd 10.99 S 2.24
실측치: C 33.57 H 3.76 N 7.82 F 22.63 Gd 11.06 S 2.18
실시예 51
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[O-β-D-갈락토피라노실 (1→4)-글루코노실]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
무수 디메틸 술폭시드 40 ml중의 O-β-D-갈락토피라노실-(1→4)-D-글루코노-1,5-락톤 [락토비오노락톤; 문헌 ((a) Williams, T. J.; Plessas, N. R.; Goldstein, I. J. Carbohydr. Res. 1978, 67, Cl. (b) Kobayashi, K.; Sumitomo, H.; Ina, Y. Polym. J. 1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda, 및 Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995, 6 131-134)에 따라 제조함] 13.3 g (37.2 mmol)의 용액을 실온에서 무수 디메틸 술폭시드 40 ml중의 실시예 21c)의 표제 화합물 4.98 g (6.0 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 이와 같이 수득한 반응 용액을 이어서 14시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 처리를 위해, 이를 실온에서 무수 2-프로판올 500 ml와 혼합하고, 생성된 무색 침전물을 G4 프리트 (frit)로 흡인해내고, 무수 2-프로판올 총 250 ml로 완전히 재세척하였다. 이와 같이 수득한 고상물을 이 때 증류수 300 ml중에 용해시키고, YM3-한외여과막 (AMICON(R): 분획: 3,000 Da)으로 총 3회 한외여과하였다. 3차의 한외여과 과정으로, 과잉 락토비오노락톤 및 또한 아마 여전히 존재하는 저분자 성분 모두를 목적하는 생성물로부터 분리하였다. 한외여과막에 잔존하는 잔류물을 이어서 완전히 증류수 300 ml에 용해시키고, 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 6.51 g (이론치의 92.7 ％)
수분 함량: 10.03 ％
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 38.98 H 4.05 N 4.79 F 27.58 S 2.74
실측치: C 39.04 H 4.09 N 4.82 F 27.61 S 2.71
b) 2-N-[O-β-D-갈락토피라노실 (1→4)-글루코노실]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
51a)에 따라 제조한 화합물 5.0 g (4.27 mmol)을 에탄올 100 ml로 용해시키고, 펄만 촉매 (Pd 20 ％, C) 0.5 g과 혼합하고, 양적인 수소 흡입이 이루어질 때까지 수소 1 기압에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인해내고, 에탄올로 재세척하고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 및 점착성 오일로서 수득하였다.
수율: 4.36 g (이론치의 98.5 ％).
원소 분석:
이론치: C 34.76 H 3.99 N 5.40 F 31.51 S 3.09
실측치: C 34.78 H 4.04 N 5.34 F 31.51 S 3.15
c) 2-N-[O-β-D-갈락토피라노실(1→4)-글루코노실]-6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
무수 염화리튬 0.37 g (8.8 mmol) 및 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 실시예 31h)의 Gd 착물 (특허 출원 DE 197 28 954 C1에 기재됨) 5.54 g [(8.8 mmol; 사용되는 실시예 51b)의 아민 성분에 상대적인 2.2 몰 당량]을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 60ml에 교반하면서 용해시키고, 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 1.01 g (8.8 mmol) 및 실시예 31Ab)의 표제 화합물 3.85 g (4.0 mmol)과 혼합하고, 무수 디메틸 술폭시드 60 ml중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.82 g (8.8 mmol)과 혼합하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 상술한 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지이어서 충분한 아세톤/2-프로판올 (1:1)과 혼합하고, 침전물을 흡인해냈다. 이와 같이 수득한 침전물을 이어서 물 300 ml중에 용해시키고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과해냈다. 여액을 AMICON(R)YM-3 한외여과막 (분획: 3,000 Da)으로 3회 한외여과하였다. 3차의 한외여과 과정을 수행하여, 과잉 Gd 착물 및 아마 여전히 존재하는 저분자 성분 모두를 목적하는 생성물로부터 분리하였다. 한외여과막에 잔존하는 잔류물을 이어서 완전히 증류수 500 ml 중에 용해시키고, 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 동결 건조물로서 4.64 g (이론치의 70.4 ％).
H2O 함량 (칼-피셔): 10.08 ％.
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 35.70 H 4.22 N 7.65 F 19.59 Gd 9.54 S 1.95
실측치: C 35.77 H 4.17 N 7.71 F 19.61 Gd 9.60 S 1.99
실시예 52
a) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-리신
6-N-벤질옥시카르보닐-리신 100 g (356.7 mmol)을 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 1000 ml/에탄올 500 ml로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 이를 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
수율: 무색, 결정질 분말 128.9 g (이론치의 96 ％).
원소 분석:
이론치: C 51.07 H 5.09 F 15.14 N 7.44
실측치: C 51.25 H 5.18 F 15.03 N 7.58
b) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 164.2 g (0.664 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 실시예 52a)의 표제 화합물 125 g (332 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 188.7 g (332 mmol) (DE 19603033에 따라 제조함)에 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공중에서 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 무색 고상물 286 g (이론치의 93 ％).
원소 분석:
이론치: C 36.30 H 2.83 F 41.01 N 6.05 S 3.46
실측치: C 36.18 H 2.94 F 40.87 N 5.98 S 3.40
c) 6-N-벤질옥시카르보닐-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 가스를 0 ℃에서 1시간 동안 에탄올 2000 ml중의 실시예 52b)의 표제 화합물 280 g (302.2 mmol)으로 이루어진 용액에 도입시켰다. 이를 이어서 4시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 물로부터 흡수 침전시켰다. 고상물을 여과해내고, 진공중에서 (50 ℃) 건조시켰다.
수율: 무수의 고상물 243.5 g (이론치의 97 ％).
원소 분석:
이론치: C 37.60 H 3.28 F 38.89 N 6.75 S 3.86
실측치: C 37.15 H 3.33 F 38.78 N 6.68 S 3.81
d) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신 [1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
디클로로메탄 50 ml 중의 3,6,9,12,15 펜타옥사헥사데칸산 클로라이드 [문헌 (Liebigs Ann. Chem. (1980), (6), 852-62)에 따라 제조함] 19.93 g (70 mmol)으로 이루어진 용액을 0 ℃에서 실시예 52c)의 표제 화합물 50 g (60.20 mmol) 및 트리에틸아민 7.10 g (70 mmol)에 적가하고, 디클로로메탄 350 ml에 용해시키고, 이를 3시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 5 ％ 수성 염산 200 ml를 첨가하고, 이를 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 무색, 점착성 오일 53.7 g (이론치의 93 ％).
원소 분석:
이론치: C 33.83 H 4.94 F 3.34 N 5.84 S 33.69
실측치: C 33.75 H 5.05 F 3.29 N 5.78 S 33.75
e) 2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 52d)의 표제 화합물 50 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6 g을 첨가하였다. 이를 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 진공중에서 증발 건조시켰다.
수율: 무색 고상물 43.0 g (양적인).
원소 분석:
이론치: C 27.68 H 5.01 F 39.17 N 6.79 S 3.89
실측치: C 27.60 H 5.13 F 39.09 N 6.68 S 3.81
f) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신 [1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 52e)의 표제 화합물 20 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 15.27 g (24.25 mmol)을 디메틸 술폭시드 200 ml중에 약하게 가열하면서 용해시켰다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가하고, 이를 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml중에 붓고, 이를 10분 동안 교반하였다. 침전된 고상물을 여과해내고, 이어서 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔 RP-18, 이동상 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 고상물 28.21 g (이론치의 81 ％).
수분 함량: 11.0 ％
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 31.78 H 4.84 F 22.49 N 8.78 S 2.23 Gd 10.95
실측치: C 31.74 H 4.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87
실시예 53
a) 6-N-[3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산 bis (t 부틸에스테르)-6-카르보닐메틸]-2-N-[3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 0 ℃에서 실시예 52e)의 표제 화합물 20 g (24.08 mmol), 3,9-비스(t 부틸옥시카르보닐메틸-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t 부틸에스테르) 14.88 g (24.08 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.77 g (24.08 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 디메틸포름아미드 150 ml 중에 용해시켰다. 이를 3시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과해내고, 여액을 진공중에서 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. (이동상 용매:디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 점착성 오일 31.61 g (이론치의 91 ％).
원소 분석:
이론치: C 40.80 H 6.71 F 22.39 N 6.80 S 2.22
실측치: C 40.72 H 6.82 F 22.30 N 6.75 S 2.14
b) 6-N-[6-카르보닐메틸-3,9-비스(카르복실레이토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-1-카르복시-11-카르복실레이토-]-2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨 염
실시예 53a)의 표제 화합물 30 g (20.8 mmol)을 트리플루오로아세트산 300 ml중에 용해시키고, 이를 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 물 300 ml중에 용해시키고, 10 ％ 수성 NaOH를 사용하여 이를 pH 2.5로 조정하였다. 이어서, 산화가돌리늄 3.77 g (10.4 mmol)을 첨가하고, 이를 3시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이를 실온에 도달하도록 하고, 이를 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4로 조정하였다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 RP-18 상에서 정제하였다 (이동상 용매: 물/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색, 무수의 고상물 19.18 g (이론치의 67 ％).
수분 함량: 9.8 ％
(무수의 물질에 상대적인) 원소 분석:
이론치: C 28.80 H 4.25 F 23.47 N 7.12 S 2.33 Gd 11.48 Na 1.67
실측치: C 28.67 H 4.34 F 23.38 N 7.03 S 2.27 Gd 11.37 Na 1.74
실시예 54
a) 리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진]-아미드
실시예 52c)의 표제 화합물 20 g (24.08 mmol)을 에탄올 300 ml 중에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 4 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 고체 16.77 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 31.04 H 3.04 F 46.38 N 8.04 S 4.60
실측치: C 30.97 H 3.15 F 46.31 N 7.98 S 4.51
b) 2,6-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진]-아미드, Gd 착물 (금속 착물 XVI)
실시예 54a)의 표제 화합물 10 g (14.36 mmol), N-히드록시숙신이미드 3.34 g (29 mmol), 염화리튬 2.54 g (mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-Gd 착물 18.26 g (29 mmol)을 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 12.38 g (60 mmol)을 첨가한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고, 10분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다.
수율: 무색 고체 19.02 g (이론치의 69 ％)
수분 함량: 11.3 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 35.03 H 4.04 F 16.82 N 10.21 S 1.67 Gd 16.38
실측치: C 34.96 H 4.13 F 16.74 N 10.16 S 1.61 Gd 16.33
실시예 55
a) 2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐아세트산 메틸 에스테르
2-브로모아세트산-에틸 에스테르 233.8 g (1.4 mol)을 아세톤 2000 ml 중 4-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 200 g (1.204 mol), 탄산나트륨 212 g (2 mol)에 첨가하여 5시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하여 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: n-헥산/에틸아세테이트 = 15 : 1)했다.
수율: 무색 오일 288.5 g (이론치의 95 ％)
원소 분석:
이론치: C 61.90 H 6.39
실측치: C 61.75 H 6.51
b) 2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐-2-브로모아세트산 메틸 에스테르
N-브로모숙신이미드 201 g (1.13 mol) 및 디벤질퍼옥시드 100 mg을 실시예 55a)의 표제 화합물 285 g (1.13 mol)에 첨가하고, 사염화탄소 2000 ml 중에 용해하여 8시간 동안 환류시켰다. 이를 빙욕조에서 냉각시키고 침전된 숙신이미드를 여과하였으며 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 정제 (이동 용매: n-헥산/아세톤 = 15 : 1)했다.
수율: 무색의 점성있는 오일 359.2 g (이론치의 96 ％)
원소 분석:
이론치: C 47.28 H 4.57 Br 24.16
실측치: C 47.19 H 4.71 Br 24.05
c) 2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐-2-[1-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-7-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 55b)의 표제 화합물 350 g (1.057 mol)을 클로로포름 6000 ml 중 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 603 g (3.5 mol)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 이를 물 3000 ml로 3회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 반응 (3d)에 사용했다.
수율: 점성있는 오일 448 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 59.70 H 8.11 N 13.26
실측치: C 59.58 H 8.20 N 13.18
d) 2-[4-(3-옥사프로피온산)]-페닐-2-[1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산
실시예 55c)의 표제 화합물 445 g (1.053 mol) 및 클로로아세트산 496 g (5.27 mol)을 물 4000 ml 중에 용해했다. 30 ％ 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 맞추었다. 70 ℃로 가열하고, 30 ％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 유지시켰다. 이를 8시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 이어서, pH 13으로 맞추고 30분 동안 환류시켰다. 상기 용액을 빙욕조에서 냉각하고 진한 염산을 첨가하여 pH를 1로 맞추었다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 4000 ml 중에 용해하여 1시간 동안 실온에서 흡착시켜 침전시켰다. 침전된 식염을 여과하여 여액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 정제했다.
RP-18 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)
수율: 무색 고체 403 g (이론치의 69 ％)
수분 함량: 10.2 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 51.98 H 6.18 N 10.10
실측치: C 51.80 H 6.31 N 10.01
e) 2-[4-(3-옥사프로피온산)]-페닐-2-[1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산, Gd 착물
산화가돌리늄 130.73 g (360.65 mmol)을 물 2000 ml 중 실시예 55d)의 표제 화합물 400 g (721.3 mmol)에 첨가하고, 5시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 상기 용액을 여과하고 여액을 동결건조시켰다.
수율: 무정형 고체 511 g (정량)
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 40.67 H 4.41 Gd 22.19 N 7.98
실측치: C 40.51 H 4.52 Gd 22.05 N 8.03
f) 2,6-N,N'-비스{2-[4-(3-옥사프로피오닐)-페닐]-2-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산]-리신-[4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 디가돌리늄 착물, 이나트륨 염
실시예 54a)의 표제 화합물 10 g (14.36 mmol), N-히드록시숙신이미드 3.45 g (30 mmol), 염화리튬 2.54 g (60 mmol) 및 실시예 4Be의 표제 화합물 21.26 g (30 mmol)를 디메틸 술폭시드 250 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.51 g (80 mmol)을 첨가한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml에 붓고, 10분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/-아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다. 이를 수산화나트륨 용액으로 pH를 7.4로 맞춘 소량의 물에 용해하고 동결건조시켰다.
수율: 무색 고체 21.02 g (이론치의 69 ％)
수분 함량: 11.2 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 37.36 H 3.66 F 15.22 Gd 14.82 N 7.92 Na 2.71 S 1.51
실측치: C 37.28 H 3.74 F 15.14 Gd 14.75 N 8.03 Na 2.23 S 1.46
실시예 56
a) 2,6-N,N'-비스[6-카르보닐메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 10.32 g (50 mmol)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 150 ml 중에 용해된 실시예 54a)의 표제 화합물 10 g (14.36 mmol), 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-카르복시메틸-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르) 18.53 g (30 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.45 g (30 mol)으로 구성된 용액에 첨가했다. 이를 3시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 침전된 우레아를 여과하여 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20 : 1)했다.
수율: 점성있는 오일 19.60 g (이론치의 72 ％)
원소 분석:
이론치: C 49.41 H 6.75 F 17.03 N 7.39 S 1.69
실측치: C 49.35 H 6.82 F 16.92 N 7.32 S 1.62
b) 2,6-N,N-비스[6-카르보닐메틸-3,9-비스(카르복실레이토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-1-카르복시-11-카르복실레이토-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨 염]
실시예 56a)의 표제 화합물 15 g (7.91 mol)을 클로로포름 50 ml 중에 용해하고, 트리플루오로아세트산 200 ml을 첨가했다. 이를 10분 동안 실온에서 교반했다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 물 150 ml 중에 용해했다. 산화가돌리늄 2.87 g (7.91 mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 이를 실온으로 냉각시키고 2 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 7.4로 맞추었다. 상기 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시켜 RP-18상에서 정제 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)했다.
수율: 무색의 무정형 고체 8.11 g (이론치의 57 ％)
수분 함량: 9.6 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 30.70 H 3.08 Gd 17.48 N 7.78 Na 2.56 S 1.78
실측치: C 30.58 H 3.19 Gd 17.42 N 7.71 Na 2.68 S 1.72
실시예 57
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[6-카르복시메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mol)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해된 실시예 52c)의 표제 화합물 20 g (24.08 mmol), 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-카르복시메틸-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르) 14.88 g (24.08 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드2.88 g (25 mol)으로 구성된 용액에 첨가했다. 이를 3시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 침전된 우레아를 여과하여 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20 : 1)했다.
수율: 점성있는 오일 27.21 g (이론치의 79 ％)
원소 분석:
이론치: C 47.03 H 5.64 F 22.58 N 6.85 S 2.24
실측치: C 46.94 H 5.58 F 22.65 N 6.84 S 2.31
b) 2-N-[카르보닐메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 57a)의 표제 화합물 25 g (17.48 mmol)을 에탄올 350 ml 중에 용해하고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 고체 22.66 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 44.48 H 5.75 F 24.92 N 7.56 S 2.47
실측치: C 44.59 H 5.81 F 25.03 N 7.46 S 2.52
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[6-카르보닐메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신 -[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 57b)의 표제 화합물 20 g (15.43 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.78 g (15.43 mmol), 염화리튬 1.48 g (35 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜탄산-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 9.72 g (15.43 mmol)을 디메틸 술폭시드 150 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 5.16 g (25 mmol)를 첨가한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 2500 ml에 붓고 10분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다.
수율: 무색 고체 22.94 g (이론치의 78 ％)
수분 함량: 7.9 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 42.22 H 5.29 F 16.95 Gd 8.25 N 8.82 S 1.68
실측치: C 42.15 H 5.41 F 16.87 Gd 8.13 N 8.70 S 1.60
d) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-2-N-[6-카르보닐메틸-3,9-비스(카르복실레이토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-카르복시-11-카르복실레이토-z]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 디가돌리늄 착물, 나트륨염
실시예 57c)의 표제 화합물 20 g (10.49 mmol)을 트리플루오로아세트산 200 ml 중에 용해했다. 이를 60분 동안 실온에서 교반했다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물 150 ml 중에 용해했다. 산화가돌리늄 1.90 g (5.25 mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 이를 실온으로 냉각시키고 수산화나트륨 용액으로 pH를 7.4로 맞추었다. 상기 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고 실리카겔 RP-18상에서 정제 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)했다.
수율: 무색의 무정형 고체 11.89 g (이론치의 61 ％)
수분 함량: 10.2 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 32.97 H 3.47 F 17.39 Gd 16.93 N 9.05 Na 1.24 S 1.73
실측치: C 32.90 H 3.53 F 17.31 Gd 16.87 N 8.92 Na 1.33 S 1.67
실시예 58
a) 5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사-헥산산-t-부틸에스테르
1,2-디-O-벤질-글리세롤 (문헌 [Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-277]에 따라 제조) 100 g (376.2 mmol) 및 황산수소 테트라부틸암모늄 5 g을 톨루엔 400 ml 및 50 ％ 수산화나트륨 수용액 200 ml로 구성된 혼합물 중에 용해했다. 0 ℃에서, 2-브로모아세트산-t-부틸 에스테르 78 g (400 mmol)을 30분에 걸쳐 적가한 후에 3시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서건조시켰으며, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: n-헥산/아세톤 = 20 : 1)했다.
수율: 무색 오일 133.4 g (이론치의 94 ％)
원소 분석:
이론치: C 71.48 H 7.82
실측치: C 71.61 H 7.92
b) 5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사-헥산산
실시예 58a)의 표제 화합물 130 g (336.4 mmol)을 디클로로메탄 200 ml 중에 용해하고, 트리플루오로아세트산 100 ml을 0 ℃에서 첨가했다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 펜탄/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다.
수율: 밀랍성 고체 102.2 g (이론치의 92 ％)
원소 분석:
이론치: C 69.07 H 6.71
실측치: C 69.19 H 6.82
c) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 52c)의 표제 화합물 50 g (60.20 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.93 g (60.20 mmol), 염화리튬 5.09 g (120 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일), Gd 착물 37.91 g (60.20 mmol)을 디메틸 술폭시드 400 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 20.63 g (100 mmol)을 첨가한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다.
수율: 무색 고체 75.53 g (이론치의 87 ％)
수분 함량: 10.1 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 37.48 H 3.84 F 22.39 Gd 10.90 N 8.74 S 2.22
실측치: C 37.39 H 4.02 F 22.29 Gd 10.75 N 8.70 S 2.22
d) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 58c)의 표제 화합물 70 g (48.53 mmol)을 물 500 ml/에탄올 100 ml 중에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 고체 63.5 g (정량)
수분 함량: 9.8 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 37.48 H 3.84 F 22.39 Gd 10.90 N 8.74 S 2.22
실측치: C 37.39 H 4.03 F 22.31 Gd 10.78 N 8.65 S 2.20
e) 6-N-[5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사헥사노일]-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 58d)의 표제 화합물 10 g (7.64 mmol), 실시예 7b의 표제 화합물 3.30 g (10 mmol), 염화리튬 0.85 g (20 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 1.15 g (10 mmol)을 디메틸 술폭시드 150 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.10 g (15 mmol)을 첨가하고, 8시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 반응 용액을 아세톤 2000 ml에 붓고, 퇴적된 침전물을 단리했다. 표제 화합물을 실리카겔 RP-18상에서 정제 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)했다.
수율: 무색의 무정형 고체 11.14 g (이론치의 90 ％)
수분 함량: 4.3 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 41.51 H 4.29 F 19.93 N 7.78 Gd 9.70 S 1.98
실측치: C 41.45 H 4.38 F 19.84 N 7.70 Gd 9.58 S 1.90
f) 6-N-(5,6-디히드록시-3-옥사헥사노일)-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 58e)의 표제 화합물 10 g (6.17 mmol)을 에탄올 200 ml 중에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 3 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 고체 8.89 g (정량)
수분 함량: 3.1 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 35.03 H 3.99 F 22.42 Gd 10.92 N 8.75 S 2.23
실측치: C 34.95 H 4.12 F 22.30 Gd 10.78 N 8.71 S 2.18
실시예 59
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사-헥사노일]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 9.28 g (45 mmol)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해된 실시예 52c)의 표제 화합물 20 g (24.08 mmol), 실시예 7b의 표제 화합물 9.91 g (30 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.45 g (30 mmol)으로 구성된 용액에 첨가했다. 이를 3시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 침전된 우레아를 여과하여 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20 : 1)했다.
수율: 점성있는 오일 24.50 g (이론치의 89 ％)
원소 분석:
이론치: C 47.29 H 4.14 F 28.26 N 4.90 S 2.81
실측치: C 47.14 H 4.26 F 28.17 N 4.91 S 2.69
b) 2-N-(5,6-디히드록시-3-옥사헥사노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐) -피페라진]-아미드
실시예 52d)의 표제 화합물 20 g (17.5 mmol)을 에탄올 300 ml 중에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 고체 17.65 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 44.05 H 4.10 F 32.02 N 5.55 S 3.18
실측치: C 43.96 H 4.21 F 31.94 N 5.48 S 3.24
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 59b)의 표제 화합물 15 g (14.87 mmol), N-히드록시숙신이미드 1.73 g (15 mmol), 염화리튬 1.27 g (30 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜탄산-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 9.48 g (15 mmol)을 디메틸 술폭시드 100 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 5.16 g (25 mol)을 첨가한 후에 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 1500 ml에 붓고 10분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다.
수율: 무색 고체 19.28 g (이론치의 80 ％)
수분 함량: 10.3 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 41.51 H 4.29 F 19.93 Gd 9.70 N 7.78 S 1.98
실측치: C 41.37 H 4.40 F 19.88 Gd 9.58 N 7.67 S 1.85
실시예 60
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[2,6-N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-리실]-리신 -[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 52c)의 표제 화합물 20 g (24.08 mmol) 및 트리에틸아민 2.53 g (25 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) 200 ml 중에 용해하고, 디-N,N'-Z-리신 파라니트로페닐에스테르 14.46 g (27 mmol)을 첨가했다. 이를 5시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20 : 1)했다.
수율: 무색 고체 28.07 g (이론치의 95 ％)
원소 분석:
이론치: C 46.99 H 4.19 F 26.32 N 6.85 S 2.61
실측치: C 47.08 H 4.32 F 26.21 N 6.75 S 2.54
b) 2-N-(리실)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 트리히드로브로마이드
빙초산 (48 ％) 중 브롬화수소산 100 ml을 실시예 60a)의 표제 화합물 25 g (20.37 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 이를 0 ℃로 냉각시켜 디에틸 에스테르 1500 ml을 적가하고 침전된 고체를 여과했다. 진공하에 건조 (60 ℃)시킨 후에, 약간 황색빛의 결정성 고체 21.52 g (이론치의 99 ％)을 수득했다.
원소 분석:
이론치: C 27.01 H 3.40 Br 22.46 F 30.26 N 7.87 S 3.00
실측치: C 26.92 H 3.53 Br 22.15 F 30.14 N 7.69 S 2.87
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N]-2,6-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리실]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 트리가돌리늄 착물
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸)-5-일)-펜탄산, Gd 착물 31.49 g (50 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.91 g (60 mmol) 및 염화리튬 4.24 g (100 mmol)을 디메틸 술폭시드 350 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.51 g (80 mmol)을 첨가하고 5시간 동안 10 ℃에서 교반했다. 실시예 60b)의 표제 화합물 10 g (9.37 mmol) 및 트리에틸아민 3.03 g (30 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 12시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 이를 실온으로 냉각시키고 상기 혼합물을 아세톤 3000 ml에 부었다. 퇴적된 침전물을 여과하여 실리카겔 RP-18상에서 정제 (이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)했다.
수율: 무색 고체 16.7 g (이론치의 67 ％)
수분 함량: 7.9 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 36.58 H 4.43 F 12.14 Gd 17.74 N 11.06 S 1.14
실측치: C 36.47 H 4.54 F 12.03 Gd 17.65 N 10.95 S 1.21
실시예 61
a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 24.73 g (100 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml 중 3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산 18.13 g (68.1 mmol) 및 1,7-디-Z-시클린 (문헌 [Z. Kovacs and A. D. Sherry, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1995), 2, 185]에 따라 제조) 30 g (68.1 mmol)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20 : 1)했다.
수율: 무색 고체 19.13 g (이론치의 42 ％)
원소 분석:
이론치: C 61.03 H 7.61 N 8.13
실측치: C 60.92 H 7.75 N 8.04
b) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 12.36 g (50 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml 중 실시예 61a)의 표제 화합물 18 g (26.91 mmol) 및 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 (DE 19603033에 따라 제조) 14.05 g (26.91 mmol)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20 : 1)했다.
수율: 무색 고체 21.51 g (이론치의 67 ％)
원소 분석:
이론치: C 47.32 H 4.82 F 27.07 N 4.70
실측치: C 47.26 H 5.01 F 26.94 N 4.59
c) 1-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 52d)의 표제 화합물 20 g (16.77 mmol)을 에탄올 200 ml 중에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 2.5 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 고체 15.5 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 40.27 H 4.90 F 34.93 N 6.06
실측치: C 40.15 H 4.99 F 34.87 N 5.94
d) 1,7-비스(1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-10-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물
실시예 61c)의 표제 화합물 15 g (16.22 mmol), N-히드록시숙신이미드 4.60 g (40 mmol), 염화리튬 3.39 g (80 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜탄산, Gd 착물 25.19 g (40 mmol)을 디메틸 술폭시드 300 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, EEDQ 24.73 g (100 mmol)을 첨가한 후에, 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반했다.
침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다.
수율: 무색 고체 19.86 g (이론치의 57 ％)
수분 함량: 11.3 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 38.58 H 4.74 F 15.04 Gd 14.64 N 9.13
실측치: C 38.47 H 4.91 F 14.95 Gd 14.57 N 9.04
실시예 62
a) 3,5-디니트로벤조산-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
디클로로메탄 55 ml 중 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 8.76 g (38 mmol)으로 구성된 용액을 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml 중에 용해된 20 g (35.2 mmol) 및 트리에틸아민 8.1 g (80 mmol)에 적가하고 이를 3시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 5 ％ 염산 수용액 200 ml을 첨가하고 5분 동안 실온에서 교반했다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시켰으며 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/ 아세톤 = 15 : 1)했다.
수율: 무색 고체 24.96 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 29.35 H 1.45 F 42.37 N 7.35 S 4.21
실측치: C 29.28 H 1.61 F 42.15 N 7.25 S 4.15
b) 3,5-디아미노벤조산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 62a)의 표제 화합물 20 g (26.23 mmol)을 에탄올 400 ml 중에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6 g을 첨가했다. 이를 실온에서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 크림색의 고체 18.43 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 32.49 H 2.15 F 45.98 N 7.98 S 4.57
실측치: C 32.29 H 2.35 F 45.69 N 7.81 S 4.40
c) 3,5-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-벤조산-[1-(4-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 62b)의 표제 화합물 10 g (14.24 mmol), N-히드록시숙신이미드 3.45 g (30 mmol), 염화리튬 2.54 g (60 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜탄산, Gd 착물 18.89 g (30 mmol)을 디메틸 술폭시드 200 ml 중에 용해하면서 약간 가열했다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 10.32 g (50 mmol)을 첨가한 후에, 밤새 실온에서 교반했다. 상기 용액을 아세톤 2000 ml에 붓고 10분 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과한 후에 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배)로 정제했다.
수율: 무색 고체 19.74 g (이론치의 72 ％)
수분 함량: 11.8 ％
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 35.55 H 3.72 F 16.77 Gd 16.33 N 10.18 S 1.67
실측치: C 35.48 H 3.84 F 16.58 Gd 16.24 N 10.07 S 1.58
실시예 63
a) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸카르복실산-t-부틸에스테르
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데칸올 (란캐스터 컴파니 (Lancaster Company) 제품) 25.0 g (53.8 mmol)을 무수 톨루엔 250 ml 중에 용해하고, 실온에서 황산수소 테트라-n-부틸-암모늄 촉매량 (약 0.75 g)과 혼합했다. 이어서, 수산화칼륨 미분 분말 총 7.55 g (134.6 mmol; 사용된 알콜 성분에 대해 2.5 당량)을 0 ℃에서 첨가한 후에 브로모아세트산-tert-부틸에스테르 15.73 g (80.7 mmol; 사용된 알콜 성분에 대해 1.5 당량)을 첨가하고, 2시간 초과 동안 0 ℃에서 교반했다. 이로써 수득된 반응 용액을 12시간 초과 동안 실온에서 교반하고, 후처리하기 위해서 이를 에틸아세테이트 총 500 ml 및 물 250 ml과 혼합했다. 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 염을 흡입하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 남아있는 오일성 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 (1 : 10)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 정제했다.
수율: 무색이며 강한 점성이 있는 오일로서 상기 언급한 표제 화합물 26.3 g (이론치의 84.6 ％)
원소 분석:
이론치: C 33.23 H 2.61 F 55.85
실측치: C 33.29 H 2.61 F 55.90
b) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸카르복실산
실시예 63a)의 표제 화합물 20.0 g (34.58 mmol)을 메탄올 및 0.5 M 수산화나트륨 용액이 2 : 1의 비율로 구성된 혼합물 200 ml 중에 현탁하면서 실온에서 교반한 후에, 60 ℃로 가열했다. 60 ℃에서 12시간의 반응시간이 지난 후에, 투명해진 반응 혼합물을 후처리를 위해 암버라이트 (Amberlite) (등록상표) IR 120 (H+형태)-양이온-교환 수지와 혼합하여 중화시켜 교환제를 흡입하고, 이로써 수득된 메탄올성-수성 여액을 건조 상태에 도달할 때까지 진공하에 증발시켰다. 수득된 무정형의 오일성 잔류물을 에틸아세테이트/n-헥산 (1 : 3)을 용출제로서 사용하여 실리카겔상에서 정제했다.
수율: 무색이며 강한 점성이 있는 오일로서 상기 언급한 표제 화합물 16.0 g (이론치의 88.6 ％)
원소 분석:
이론치: C 27.60 H 1.35 F 61.85
실측치: C 27.58 H 1.36 F 61.90
c) 1,7-비스{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸}-디에틸렌트리아민, 디가돌리늄 착물
특허 출원 DE 197 28 954 C1의 실시예 31h)에 기재되어 있는 바와 같이 제조한 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 2.48 g [(3.94 mmol); 사용된 디에틸렌트리아민에 대해 2.05 몰 당량] 및 무수 염화리튬 167 mg (3.94 mmol)을 40 ℃에서 무수 디메틸 술폭시드 40 ml 중에 용해하면서 교반하고, 동시에 이 온도에서 N-히드록시숙신이미드 총 453 mg (3.94 mmol)과 혼합했다. 실온으로 냉각시킨 후에 수득된 반응 용액을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 814 mg (3.946 mmol)과 혼합하고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 수득된 활성 에스테르의 현탁액을 무수 디메틸 술폭시드 5 ml 중에 용해된 디에틸렌트리아민 198.3 mg (1.92 mmol)과 혼합하여 12시간 동안 실온에서 교반했다. 후처리하기 위해서, 상기 언급한 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지 상기 반응 혼합물을 충분량의 아세톤과 혼합하고 흡입하여 건조시켰으며, 물 중에 용해하여 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고 여액을 아미콘 (AMICON) (등록상표) YM-3 한외여과막 (컷-오프 3,000 Da)으로 탈염하고 저분자량의 성분을 제거했다. 이어서, 보유물을 동결건조시켰다.
수율: 무색 동결건조물로서 1.85 g (이론치의 72.7 ％)
H2O 함량 (칼-피셔): 3.89 ％.
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 38.03 H 5.24 N 13.73 Gd 23.71
실측치: C 37.98 H 5.20 N 13.69 Gd 23.78
d) 1,7-비스{[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸}-4-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-디에틸렌트리아민, 디가돌리늄 착물
테트라히드로푸란 15 ml 및 디메틸 술폭시드 15 ml로 구성된 혼합물 중에 용해된 실시예 63b)의 표제 화합물 1.27 g (2.44 mmol)을 50 ℃에서 질소 분위기하에 디메틸 술폭시드 30 ml 및 테트라히드로푸란 3 ml로 구성된 혼합물 중 실시예 63c)의 표제 화합물 용액 3.23 g (2.44 mmol)에 한방울씩 적가하였다. 이어서, EEDQ [2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린] 총 1.80 g (3.66 mmol)을 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 밤새 실온에서 교반시켰다. 이어서, 상기 언급한 표제 화합물이 완전하게 침전될 때까지, 수득된 반응 용액을 충분량의 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡입하여 건조시켰고, 물 중에 용해하여 불용성 성분을 여과했으며, 여액을 아미콘 (등록상표) YM-3 한외여과막 (컷-오프 3,000 Da) (완전한 탈염 및 표제 화합물로부터 저분자량의 성분 제거 모두에 사용됨)으로 한외여과했다. 이어서, 보유물을 동결건조시켰다.
수율: 무색 동결건조물로서 3.54 g (이론치의 79.4 ％)
H2O 함량 (칼-피셔): 5.87 ％.
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 35.43 H 4.07 N 9.95 F 17.64 Gd 17.18
실측치: C 35.42 H 4.01 N 9.89 F 17.67 Gd 17.18
실시예 64
a) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신
6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 100.0 g (356.7 mmol)을 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 1000 ml 및 에탄올 500 ml로 구성된 혼합물 중에 용해하고, 24시간 동안 실온에서 교반했다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
수율: 128.9 g (이론치의 96 ％)의 무색 결정성 분말.
융점: 98.5 ℃.
원소 분석:
이론치: C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14
실측치: C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03
b) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 164.2 g (0.664 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 750 ml 중의 실시예 52a)의 표제 화합물 125.0 g(332.0 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸설포닐피페라진 (DE 19603033에 따라 제조) 188.7 g (332.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 286.0 g (이론치의 93 ％)의 무색 고체.
융점: 92 ℃.
원소 분석:
이론치: C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.01 S 3.46
실측치: C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40
c) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 기체를 0 ℃에서 1시간 동안 에탄올 2000 ml 중의 실시예 52b)의 표제 화합물 280.0 g (302.2 mol)으로 이루어진 용액 내로 주입하였다. 그 후에, 이것을 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물로부터 흡착시켜 침전시켰다. 고체를 여과하여 분리하고, 진공에서 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 243.5 g (이론치의 97.0 ％)의 무정형 고체.
원소 분석:
이론치: C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86
실측치: C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81
d) L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드
64c)에서 제조한 화합물 200.0 g (240.8 mmol)을 에탄올 1000 ml에 용해시키고, 펄만 촉매(Pearlman's catalyst)(Pd 20 ％, C) 5.0 g과 혼합하고, 실온에서 수소 분위기(1 기압) 하에 수소 흡착을 더 이상 관찰할 수 없을 때까지 수소첨가하였다. 촉매를 흡입하고, 에탄올로 철저하게 재세척하고(매회 약 100 ml로 3회), 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 표제 화합물을 점성이 강한 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 162.5 g (이론치의 96.9 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.04 H 3.04 N 8.05 F 46.38 S 4.60
실측치: C 31.11 H 3.09 N 8.08 F 46.33 S 4.62
e) 6N-2N-비스-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드
4-[2,3-비스-(N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피온산 5.25 g (7.72 mmol) 및 트리에틸아민 781.0 mg (7.72 mmol)을 염화메틸렌 50 ml에 용해시켰다. -15 ℃에서, 염화메틸렌 10 ml 중의 이소부틸 클로로포르메이트 1.16 g (8.5 mmol)으로 이루어진 용액을 5분 이내에 적가하고, 이것을 -15 ℃에서 20분 동안 더 교반하였다. 그 후에, 용액을 -25 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 70 ml 중의 실시예 64d)의 표제 화합물 2.68 g (3.86 mmol) 및 트리에틸아민 2.12 g (21.0 mmol)로 이루어진 용액을 30분 이내에 적가하고, 이어서 -15 ℃에서 30분 동안 더 교반하고, 그 후에 실온에서 하룻밤 계속 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 남아있는 오일성 잔류물을 클로로포름 250 ml에 용해시켰다. 클로로포름 상을 매회 100 ml의 10 ％ 염화암모늄 수용액으로 2회 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 염화메틸렌/에탄올 = 20:1).
수율: 5.37 g (이론치의 68.8 ％)의 무색이고 매우 점성인 오일.
원소 분석:
이론치: C 52.27 H 6.43 N 5.54 F 15.97 S 1.59
실측치: C 52.22 H 6.51 N 5.49 F 15.99 S 1.63
f) 6N-2N-비스-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(카르복실레이토메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드, 옥타-소듐염
실시예 64e)의 표제 화합물 5.0 g (2.47 mmol)을 무수 디클로로메탄 60 ml에 용해시켰다. 그 후에, 이것을 0 ℃에서 총 75 ml의 트리플루오로아세트산과 한 방울씩 혼합하였다. 실온에서 12시간 반응시킨 후, 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 물 100 ml와 혼합하고, 다시 건조 상태에 도달할 때까지 진공에서 증발시켜 제거하였다. 이와 같이 수득한 잔류물을 증류수 200 ml에 용해시키고, 전술한 표제 화합물의 생성물 수용액을 매회 60 ml의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 생성된 생성물 수용액을 물과 혼합하여 총 부피 300 ml로 만들고, 불용성 성분을 여과하여 분리하였고, 표제 화합물의 완전 탈염 및 저분자량 성분 제거 모두를 위해 사용된, 아미콘(AMICON, 등록상표) YM-3 한외여과막(컷-오프 3,000 Da)으로 여과물을 한외여과하였다. 보유물을 물과 혼합하여 총 부피 200 ml로 만든 후, 이 용액의 pH를 15 ％ 수산화나트륨 용액으로 10.0으로 맞추었다. 그 후에, 염기성의 생성물 수용액을 동결건조시켰다.
표제 화합물 4.0 g (이론치의 92.8 ％)을 옥타-소듐염 형태로 무정형 동결건조물로서 수득하였다.
수분 함량: 5.37 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 38.46 H 3.28 N 6.41 F 18.47 S 1.83 Na 10.52
실측치: C 38.42 H 3.31 N 6.39 F 18.51 S 1.87 Na 10.38
g) 6N-2N-비스-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(카르복시메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드, 디망간 착물, 테트라-소듐염
실시예 64f)의 표제 화합물 1.94 g (1.11 mmol)을 증류수 100 ml에 용해시키고, 생성된 용액을 1M 염산 수용액과 혼합하여 pH 4.0으로 맞추었다. 80 ℃에서, 이것을 탄산망간(II) 0.25 g (2.22 mmol)와 조금씩 혼합하였다. 그 후에, 이와 같이 수득한 반응 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액과 격렬하게 교반하면서 혼합하여 생성물 수용액의 pH를 7.2로 맞추고, 아미콘(등록상표) YM-3 한외여과막(컷-오프 3,000 Da)으로 탈염하고 저분자량 성분을 제거하였다. 그 후에, 보유물을 동결건조하였다.
수율: 1.80 g (이론치의 92.0 ％)의 무색 동결건조물로서의 표제 화합물.
H2O 함량(칼-피셔): 7.28 ％.
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 38.07 H 3.25 F 18.28 Mn 6.22 N 6.34 Na 5.20 S 1.81
실측치: C 38.01 H 3.29 F 18.29 Mn 6.21 N 6.36 Na 5.28 S 1.78
실시예 65
a) 6-N-(벤질옥시카르보닐)-2-N-[(N-프테로일)-L-글루타미닐]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드
엽산 20 g (45.31 mmol)을 디메틸 설폭사이드 300 ml에 용해시키고, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 9.49 g (46 mmol)을 10 ℃에서 첨가하였다. 이것을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 실시예 52c)의 표제 화합물 29.1 g (35 mmol) 및 피리딘 20 ml을 이 혼합물에 첨가하고, 이것을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 1500 ml/아세톤 1500 ml으로 이루어진 혼합물을 첨가하였다. 퇴적된 침전물을 여과하여 분리하고, (RP-18) (이동 용매 = 물/에탄올/테트라히드로푸란으로 이루어진 구배) 상에서 정제하였다.
수율: 21.59 g (이론치의 38 ％)의 황색 고체.
수분 함량: 2.1 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 43.10 H 3.54 F 25.76 N 11.29 S 2.56
실측치: C 43.02 H 3.62 F 25.68 N 11.21 S 2.48
b) 2-N-[(N-프테로일)-L-글루타미닐]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드
빙초산 중의 브롬화수소산(48 ％) 200 ml를 실시예 65a)의 표제 화합물 20 g (15.95 mmol)에 첨가하고, 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 0 ℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 2000 ml를 적가하고, 침전된 고체를 여과하여 분리하였다. 진공(60 ℃)에서 건조 후, 황색의 결정성 고체 18.96 g (이론치의 99 ％)을 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 37.01 H 3.27 Br 6.65 F 26.90 N 12.83 S 2.67
실측치: C 36.91 H 3.42 Br 6.31 F 29.75 N 12.72 S 2.56
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5일]-2-N-[(N-프테로일]-L-글루타미닐]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸설포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
N-히드록시숙신이미드 0.92 g (8 mmol), 염화리튬 0.68 g (16 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물 5.04 g (8 mmol)을 디메틸 설폭사이드 80 ml에 약간 가열하면서 용해시켰다. 10 ℃에서, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 2.06 g (10 mol)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실시예 65b)의 표제 화합물 5 g (4.16 mmol) 및 피리딘 10 ml을 이 반응 용액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 아세톤 1000 ml에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 분리한 후, 크로마토그래피(실리카 겔 RP-18, 이동 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)로 정제하였다. 이것을 약간의 물에 용해시키고, 수산화나트륨 용액으로 pH를 7.4로 맞추고, 동결건조하였다.
수율: 3.87 g (이론치의 53 ％)의 황색 고체.
수분 함량: 5.8 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 38.36 H 3.74 F 18.42 Gd 8.97 N 12.78 Na 1.31 S 1.83
실측치: C 38.28 H 3.85 F 18.33 Gd 8.85 N 12.69 Na 1.42 S 1.75
실시예 66
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,3-디히드록시프로필)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서, 이것을 디클로로메탄 200 ml에 용해된 2,3-디히드록시프로필아민 5.47 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 이것을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 ml를 첨가하고, 이것을 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 15:1).
수율: 29.70 g (이론치의 87 ％)의 무색 고체
원소 분석:
이론치: C 30.32 H 2.20 N 2.36 F 54.35
실측치: C 30.12 H 2.41 N 2.18 F 54.15
b) N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 66a의 표제 화합물 30 g (48.8 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 설파이드(테트라히드로푸란에 용해됨) 50 ml를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 이것을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 300 ml를 적가한 후, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 염산 수용액 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 60 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 매회 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
수율: 24.07 g (이론치의 85 ％)의 무색 고체
원소 분석:
이론치: C 31.05 H 2.61 N 2.41 F 55.66
실측치: C 31.91 H 2.78 N 2.33 F 55.47
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)를 60 ℃에서 디메틸 설폭사이드 100 ml에 용해시켰다. 이것을 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 66b의 표제 화합물 9.21 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 퇴적된 침전물을 여과하여 분리하고, 약간의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.09 g (이론치의 85 ％)의 무색 무정형 분말
수분 함량: 6.3 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 34.26 H 3.64 N 7.05 F 27.10 Gd 13.19
실측치: C 34.12 H 3.83 N 6.91 F 26.88 Gd 12.93
실시예 67
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 설폭사이드 100 ml에 용해시켰다. 이것을 15 ℃로 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가하고, 이것을 15 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 우레아를 분리하기 위해, 용액을 여과시켰다. 실시예 68b의 표제 화합물 8.63 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 5.06 g (50 mmol)을 여과물에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 1500 ml/아세톤 100 ml에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 분리하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 13.86 g (이론치의 78 ％)의 무색 무정형 분말
수분 함량: 9.3 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 33.28 H 3.42 N 7.51 F 28.87 Gd 14.05
실측치: C 33.12 H 3.61 N 7.37 F 28.69 Gd 13.89
실시예 68
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200 ml에 용해시켰다. 그 후에, 암모니아 기체를 0 ℃에서 약 2시간 동안 용액 내로 주입하였다. 이것을 0 ℃에서 4시간 더 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 ml를 첨가하고, 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20:1).
수율: 27.85 g (이론치의 93 ％)
원소 분석:
이론치: C 27.66 H 1.55 N 2.69 F 61.97
실측치: C 27.49 H 1.72 N 2.54 F 61.81
b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실아민, 염산
실시예 68a의 표제 화합물 27 g (51.8 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 설파이드(테트라히드로푸란 중에 용해됨) 31 ml를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 이것을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml을 적가한 후, 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 400 ml/10 ％ 염산 수용액 100 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 60 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 약간의 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
수율: 26.75 g (이론치의 95 ％)의 무색 결정성 고체
원소 분석:
이론치: C 26.51 H 2.04 N 2.58 F 59.41 Cl 6.52
실측치: C 26.37 H 2.21 N 2.46 F 59.25 Cl 6.38
c) 3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드
3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산 클로라이드 14.24 g (50 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 300 ml에 용해된 실시예 68b의 표제 화합물 26.5 g (48.74 mmol) 및 트리에틸아민 14.8 g (146.2 mmol)에 적가하고, 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 ml을 첨가하고, 이것을 30분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤: 20:1).
수율: 32.03 g (이론치의 87 ％)의 무색 오일
원소 분석:
이론치: C 36.57 H 4.00 N 1.85 F 42.75
실측치: C 36.46 H 4.12 N 1.76 F 42.53
d) N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드
실시예 68c의 표제 화합물 31 g (41.03 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 설파이드 (테트라히드로푸란에 용해됨) 25 ml를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 이것을 0 ℃로 냉각시킨 후, 메탄올 200 ml을 적가한 후, 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 염산 수용액 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 40 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 매회 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 15:1).
수율: 27.68 g (이론치의 91 ％)
원소 분석:
이론치: C 37.26 H 4.35 N 1.89 F 43.56
실측치: C 37.11 H 4.51 N 1.73 F 43.41
e) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-3,6,9,12,15-펜타옥사)-헥사데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 설폭사이드 100 ml에 용해시켰다. 이것을 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 68d의 표제 화합물 11.77 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 퇴적된 침전물을 여과하여 분리하고, 이것을 약간의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 18.05 g (이론치의 84 ％)의 무색 무정형 분말
수분 함량: 6.2 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 37.28 H 4.47 N 6.21 F 23.87 Gd 11.62
실측치: C 37.11 H 4.61 N 6.03 F 23.64 Gd 11.42
실시예 69
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)를 디클로로메탄 300 ml 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ml에 용해된 5-히드록시-3-옥사-펜틸아민 6.25 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)로 이루어진 용액에 적가하였다. 이것을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 ml를 첨가하고, 15분 동안 철저하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 32.20 g (이론치의 92 ％)의 무색 고체
원소 분석:
이론치: C 31.54 H 2.65 N 2.30 F 53.01
실측치: C 31.61 H 2.84 N 2.14 F 52.85
b) N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 69a의 표제 화합물 30 g (49.24 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 10 M 보란디메틸 설파이드 (테트라히드로푸란에 용해됨) 31 ml을 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 이것을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 200 ml를 적가한 후, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 300 ml/10 ％ 염산 수용액 50 ml으로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 50 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 ml에 용해시키고, 이것을 매회 300 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20:1).
수율: 26.09 g (이론치의 89 ％)의 무색 고체
원소 분석:
이론치: C 32.28 H 3.05 N 2.35 F 54.25
실측치: C 32.12 H 3.21 N 2.18 F 54.09
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-(카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 염화리튬 1.35 g (31.76 mmol)을 60 ℃에서 디메틸 설폭사이드 100 ml에 용해시켰다. 이것을 15 ℃로 냉각시키고, 실시예 69b의 표제 화합물 9.45 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 200 ml/디에틸 에테르 1300 ml로 이루어진 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 퇴적된 침전물을 여과하여 분리하고, 약간의 에탄올/물로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니트릴/물로 이루어진 구배).
수율: 16.10 g (이론치의 84 ％)의 무색, 무정형 분말.
수분 함량: 5.7 ％
원소 분석 (무수 물질 기준):
이론치: C 34.83 H 3.84 N 6.96 F 26.76 Gd 13.03
실측치: C 34.65 H 3.96 N 6.84 F 26.62 Gd 12.91
실시예 70
a) 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α,β-D-만노피라노스
문헌[M. L. Wolfrom and A. Thompson in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 53, pp. 211-215, (1963)]에 기술된 바와 유사하게, α,β-D-만노피라노스 150 g (832.5 mmol)과 무수 피리딘 1500 ml 및 아세트산 무수물 1500 ml로 이루어진 혼합물과의 반응에서 후처리 후 점성의 무색 오일 형태의 조생성물로서의 전술한 표제 화합물 315 g (96.7 ％)이 생성되었다. 이와 같이 수득한 표제화합물의1H-NMR 분광학적 연구에 의해, 두 아노머의 α 대 β 비가 4:1임을 측정할 수 있었다. 전술한 표제 화합물의 α,β-아노머의 분리 공정을 생략하고 하기 반응 단계를 실시할 수 있었다.
원소 분석:
이론치: C 49.21 H 5.68
실측치: C 49.12 H 5.78
b) 6-[1-O-α-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-만노피라노오실)-헥산산 에틸 에스테르]
아릴 글리코피라노시드의 합성에 관하여 문헌[J. Conchie and G. A. Levvy in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 90, pp. 345-347, (1963)]에 기술된 바와 유사하게, α,β-아노머 혼합물로서의 실시예 70a의 표제 화합물 156.2 g (400 mmol)과 총 600 ml의 1,2-디클로로에탄 중의 6-히드록시-헥산산 에틸 에스테르 67 ml (400 mmol) 및 염화주석(IV) 60.8 ml (520 mmol)과의 반응에서 칼럼-크로마토그래피 정제(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 2:1) 후에 무색 점성 오일로서의 전술한 표제 화합물 100.05 g (이론치의 51 ％)이 생성되었다. 이와 같이 수득한 표제 화합물의1H-NMR-분광학적 연구에 의해, 전술한 표제화합물이 오로지 순수한 α-아노머임을 입증할 수 있었다.
원소 분석:
이론치: C 52.94 H 6.77
실측치: C 52.80 H 6.78
c) 6-[1-O-α-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-만노피라노오실)-헥산산
디옥산 200 ml 중의 실시예 70b의 표제 화합물의 교반 현탁액 141.0 g (289 mmol)을 실온에서 격렬하게 교반하면서 총 238.5 g (4.26 mol)의 수산화칼륨의 미분 분말과 조금씩 혼합하였다. 교반을 보다 용이하게 하기 위해, 반응 혼합물을 추가의 디옥산 200 ml와 혼합하고, 이어서 이와 같이 수득한 현탁액을 비점으로 가열하고 이 온도에서 총 372 ml (3.128 mol)의 벤질 브로마이드와 2시간 동안 한 방울씩 혼합하였다. 110 ℃에서 4시간 동안 반응시킨 후 실온에서 12시간 동안 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 후처리를 위해 총 2.5 리터의 빙수에 천천히 붓고, 그 후에 수용액 상을 디에틸 에테르로 완전히 추출하였다. 이와 같이 수득한 에테르 상을 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시킨 후, 염을 흡입하고, 디에틸 에테르를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 그 후에, 오일조 온도 180 ℃에서, 오일 펌프 진공 하의 반응 혼합물로부터 과량의 벤질 브로마이드를 정량적으로 증류하여 분리하였다. 이와 같이 수득한 수지-오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:10)을 용출제로 사용하여 정제하였다.
수율: 172.2 g (이론치의 91.0 ％)의 극도로 점성인 무색 오일 형태의 전술한 표제 화합물.
원소 분석:
이론치: C 75.68 H 7.16
실측치: C 75.79 H 7.04
d) 6-[1-O-α-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-만노피라노오실)-헥산산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드
실시예 70c에서 기술한 산 100 g (134 mmol) 및 트리에틸아민 13.5 g (134 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 1200 ml에 용해시켰다. -15 ℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 200 ml 중의 이소부틸 클로로포르메이트 18.45 g (135 mmol)의 용액을 내부 온도가 -10 ℃를 초과하지 않도록 교반하면서 천천히 적가하였다. -15 ℃에서 15분 동안 반응시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 250 ml 중의 1-아미노-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸 165.5 g (134 mmol) 및 트리에틸아민 13.5 g (134 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 동안 반응시키고 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml에 용해시키고, 매회 400 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 물 500 ml로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 염을 흡입하고, 에틸 아세테이트를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 남아있는 오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (10:5:1)을 용출제로서 사용하여 정제하였다.
수율: 143.8 g (이론치의 86.9 ％)
원소 분석:
이론치: C 57.38 H 4.98 N 1.13 F 26.15
실측치: C 57.30 H 5.44 N 1.01 F 26.25
e) 6-[1-O-α-D-만노피라노오실)-헥산산 N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드
실시예 70d의 표제 화합물 40.0 g (32.38 mmol)을 2-프로판올 750 ml에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 ％ Pd/C) 2.0 g과 혼합하였다. 반응 용액을 22 ℃에서 수소 압력 1 기압으로 12시간 동안 수소첨가하였다. 그 후에, 촉매를 여과하여 분리하고, 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 디메틸 설폭사이드 300 ml에 용해시키고, 이와 같이 수득한 생성물 용액으로부터, 총 1000 ml의 디에틸 에테르와 혼합하고, 침전된 고체를 흡입한 후, 전술한 표제 화합물 21.52 g (이론치의 88.0 ％)을 분해 융점이 88.5 ℃인 무색의 결정성 분말로서 수득하였다.
원소 분석:
이론치: C 36.01 H 5.92 N 1.75 F 40.34
실측치: C 36.07 H 6.08 N 1.76 F 40.66
f) 금속 착물 I 및 6-[1-O-α-D-만노피라노오실)-헥산산 N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드로 이루어진 조성물의 제조
실시예 70e의 표제 화합물 3.17 g (4.2 mmol)을 0.45 ％의 식염수 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 금속 착물 I의 용액(280 mmol/L) 35 ml에 첨가하고, 0.9 ％의 식염수으로 총 98 ml로 만들었다. 이것을 초음파 조에서 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임)
실시예 71
a) 1-O-α-D-[(1-퍼플루오로옥틸설포닐피페라진-4-카르보닐)-펜틸-5]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-만노피라노스
실시예 71c에서 기술한 산 74.59 g (100 mmol) 및 트리에틸아민 10.11 g (100 mmol)을 테트라히드로푸란/아세토니트릴 (혼합비 7:3)로 이루어진 혼합물 800 ml에 용해시켰다. 그 후에, 이것을 실온에서 1-퍼플루오로옥틸설포닐피페라진 58.0 g (102.0 mmol), 트리에틸아민 10.11 g (100 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 16.84 g (110 mmol)의 테트라히드로푸란 용액 500 ml와 한 방울씩 혼합하였다. 이와 같이 수득한 용액을 -5 ℃에서 테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해된 디시클로헥실카르보디이미드 22.7 g (110 mmol)의 용액과 혼합한 후, -5 ℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 용액을 녹인 후, 실온에서 12시간 더 교반하고, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하여 분리하고, 수득된 여과물을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트 600 ml에 용해시키고, 매회 300 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 매회 300 ml의 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 염을 흡입하고, 에틸 아세테이트를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 남아 있는 오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/아세톤/2-프로판올 (16:2:1)을 용출제로서 사용하여 정제하였다.
수율: 113.01 g (이론치의 79.8 ％)의 무색 점성 오일
원소 분석:
이론치: C 58.52 H 4.27 N 1.98 S 2.26 F 22.80
실측치: C 58.42 H 4.41 N 1.80 S 2.28 F 23.02
b) 1-O-α-D-[(1-퍼플루오로옥틸설포닐-피페라진-4-카르보닐)-펜틸-5]-만노피라노스
실시예 71a의 표제 화합물 50 g (35.30 mmol)을 2-프로판올 500 ml 및 물 50 ml로 이루어진 혼합물에 용해시키고, 팔라듐 촉매(활성 탄소에 대하여 10 ％ Pd) 2 g을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하여 분리하고, 여과물을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 200 ml에 용해시키고, 반응 생성물을 총 800 ml의 디에틸 에테르와 혼합하여 침전시켰다. 이와 같은 수득한 고체를 흡입한 후, 진공에서 50 ℃로 건조시켰다.
수율: 29.51 g (이론치의 99 ％)의 무정형 고체
원소 분석:
이론치: C 34.13 H 3.46 N 3.32 S 3.80 F 38.23
실측치: C 34.28 H 3.81 N 3.25 S 3.80 F 38.01
c) 금속 착물 II 및 1-O-α-D-[(1-퍼플루오로옥틸설포닐-피페라진-4-카르보닐)-펜틸-5]-만노피라노스로 이루어진 조성물의 제조
실시예 71b의 표제 화합물 9.92 g (11.75 mmol)을 0.45 ％ 염화나트륨 수용액에 용해된 금속 착물 II의 용액(250 mmol/L) 47 ml에 첨가하고, 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 0.2 ㎛ 필터로 여과시키고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 250 mmol임.)
실시예 72
a) 2-아세트아미도-2-데옥시-1,3,4,6-(테트라-O-벤질)-α,β-D-글루코피라노스
무수 디메틸 설폭사이드 500 ml에 용해된 2-아세트아미도-2-데옥시-α,β-D-글루코피라노스 총 24.0 g (108.5 mmol)을 실온에서 디메틸 설폭사이드 150 ml 중의 수소화나트륨 20.16 g (700 mmol; 광유 중의 80 ％)의 교반 현탁액에 한 방울씩 첨가하였다. 그 후에, 이것을 실온에서 120분 동안 더 교반하고, 이어서 벤질 클로라이드 159.5 g (1.26 mol)을 적가하였다. 그 후에, 이와 같이 수득한 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 더 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 용액을 빙수 1.5 리터에 천천히 부은 후, 디에틸 에테르로 철저하게 추출하였다. 그 후에, 합한 디에틸 에테르 상을 매회 600 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 매회 800 ml의 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 염을 흡입하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 남아 있는 오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:5)을 용출제로 사용하여 정제하였다.
수율: 48.68 g (이론치의 73.6 ％)의 점성의 무색 오일 형태의 전술한 표제 화합물.
원소 분석:
이론치: C 70.92 H 6.45 N 6.89
실측치: C 71.43 H 6.44 N 7.02
b) 1-O-벤질-3,4,6-트리-O-벤질-2-아미노-2-데옥시-α,β-D-글루코피라노스
실시예 72a의 표제 화합물 30.0 g (49.2 mmol)을 메탄올 750 ml 및 물 215 ml로 구성된 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 0.112M 과염소산 수용액 한 방울씩 적가하여 총 440 ml (49.2 mmol)을 혼합하였다. 첨가를 종결한 후, 반응 용액을 실온에서 10분 더 교반하고, 이어서, 이와 같이 수득한, 균질해진 반응 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 남은 오일성 잔류물을 동일한 부의 헥산 및 디클로로메탄으로 구성된 혼합물과 혼합한 후, 이를 결정화시켰다. 결정성 반응 생성물을 흡인 여과하고, 헥산으로 세척하고, 실온에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 전술한 표제 화합물 27.08 g (이론치의 86 ％)을 그의 과염소산염 형태로 수득하였으며, 이는 무색, 결정성 화합물로 존재함.
융점: 180.5-181.5 ℃
원소 분석:
이론치: C 63.68 H 5.98 N 2.19 Cl 5.54
실측치: C 63.43 H 6.04 N 2.02 Cl 5.71
c) 1,3,4,6-테트라-O-벤질-2-데옥시-2-[아세틸-(2-아미노-N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-1-α,β-D-글루코피라노스
2-[N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 20.8 g (35.6 mmol) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.6 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 350 ml에 용해시켰다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 75 ml 중에 이소부틸 클로로포르메이트 4.92 g (35.6 mmol)의 용액을 같은 온도에서 교반하면서 서서히 적가하고, 이때 적가 속도를 내부 온도의 -10 ℃를 초과하지 않도록 선택할 수 있었다. -15 ℃에서 15분 동안 반응시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중에 과염소산염 (실시예 72b의 표제 화합물) 22.78 g (35.6 mmol) 및 트리에틸아민 3.60 g (35.6 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 서서히 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시키고, 및 중탄산나트륨 포화 용액 100 ml에 1회 및 물 200 ml에 2회 각각 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 염을 흡인여과하고, 에틸 아세테이트를 진공하에 증발시켰다. 남은 오일성 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:5)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
수율: 전술한 표제 화합물 33.3 g (이론치의 84.6 ％)을 무색, 고점도의 오일로서 수득하였음.
원소 분석:
이론치: C 49.92 H 3.92 N 2.53 F 29.18 S 2.90
실측치: C 49.99 H 4.11 N 2.69 F 29.22 S 3.01
d) 2-데옥시-2-[아세틸-(2-아미노-N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-1-α,β-D-글루코피라노스
실시예 72c의 표제 화합물 20.0 g (18.06 mmol)을 2-프로판올 250 ml에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 1.5 g와 혼합하였다. 반응 용액을 22 ℃, 수소압 1기압에서 12시간 동안 수소첨가하였다. 이후, 촉매를 여과해 내고, 여액을 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 남은 잔류물을 디메틸 술폭시드 300 ml에 용해시키고, 전술한 표제 화합물 12.65 g (이론치의 93.8 ％)을 무색 결정성 분말로 수득하고, 이와 같이 수득한 생성 용액을 같은 부의 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 구성된 혼합물 750 ml와 혼합한 후, 침전된 고체를 흡인 여과하여 걸러냈다. 전술한 표제 화합물은 α/β-아노머 혼합물로 존재하였으며, 가능한 2 개의 아노머들의 비율은1H-NMR-분광학적으로 연구하여 약 1:1.2 임을 측정하였다. 표제 화합물은 따라서 아주 근사하게 동일하게 분포하는 α/β-아노머 혼합물이다.
융점: 132.5-133 ℃
원소 분석:
이론치: C 28.97 N 2.57 N 3.75 F 43.27 S 4.30
실측치: C 29.09 N 2.56 N 3.84 F 43.36 S 4.42
e) 금속 착물 XIV 및 2-데옥시-2-[아세틸-(2-아미노-N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-1-α,β-D-글루코피라노스로 구성된 조성물의 제조
에탄올 200 ml에 용해시킨 실시예 3d의 표제 화합물 4.90 g (6.57 mmol)로 구성된 용액을 0.45 ％ 염화나트륨 용액 (pH 7.4/CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨 금속 착물 XIV (300 mmol/L)의 용액 51 ml에 첨가하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 증류수와 합하여 153 ml가 되게 하였다. 40 ℃에서 10분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 생물 실험에 직접 사용하였다. (농도는 100 mmol Gd/L였다)
실시예 73
a) 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α-D-글루코피라노스
표제 화합물 70a의 합성에 기술된 바와 유사하게, α-D-글루코피라노스 100 g (555.0 mmol)을 무수 피리딘 1,000 ml 및 아세트산 무수물 1,000 ml로 구성된 혼합물과 반응시킨 후, 후처리하고, 95 ％ 수성 에탄올로부터 재결정하여 전술한 표제 화합물을 수율 190.6 g (88.0 ％)의 무색 결정성 화합물로 수득하였다. 이와 같이 수득한 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 연구하여, 가능한 2 개의 아노머의 α:β의 비가 ≥98:2 임을 측정할 수 있었다. 표제 화합물은 따라서 오로지 α-배위의 아노머만 존재한다.
융점: 110.5 ℃
원소 분석:
이론치: C 49.21 H 5.68
실측치: C 49.24 H 5.68
b) 5-(에톡시카르보닐)펜틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드
표제 화합물 70b의 합성에 기술된 바와 유사하게, 실시예 4a)의 표제 화합물 130.0 g (332.8 mmol)을 1,2-디클로로에탄 500 ml 중에 6-히드록시-헥산산 에틸 에스테르 55.8 ml (332.8 mmol) 및 염화주석(IV) 50.6 ml (520 mmol)과 반응시킨 후,컬럼 크로마토그래피 정제 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트 2:1)하여 전술한 표제 화합물을 수율 101.85 g (이론치의 62.4 ％)의 무색 점성 오일로 수득하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 β-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=8.8 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다; 더구나, 상기 배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였다. 이와 같이 전술한 표제 화합물은 β-배위의 아노머 형태만을 나타냈다.
원소 분석:
이론치: C 52.94 H 6.77
실측치: C 52.77 H 6.70
c) 5-(카르복시)펜틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노시드
디옥산 150 ml 중에 실시예 73b의 표제 화합물 100.0 g (204.96 mmol)의 교반된 현탁액을 실온에서 조금씩 혼합함과 동시에 미분 수산화칼륨 분말 169.14 g (3.02 mol)과 격렬하게 교반하였다. 교반을 더욱 용이하게 하기 위하여, 반응 혼합물을 별도의 디옥산 150 ml와 혼합하고, 이어서 이와 같이 수득한 현탁액을 가열시켜 끓이고, 이 온도에서 2시간 동안 벤질 브로마이드를 한 방울씩 적가하여 총 264 ml (2.218 mol)를 혼합하였다. 110 ℃에서 4시간, 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 2.0 리터에 서서히 부어 후처리하고, 이어서 수상을 디에틸 에테르로 완전히 추출하였다. 이와 같이 수득한 에테르 상을 세척한 후, 이어서 황산나트륨 상의 유기상을 건조시킨 후, 염을 흡인여과하고, 디에틸 에테르를 진공하에 증발시켰다. 과량의 벤질 브로마이드는 이후 180 ℃의 오일 조 온도에서 오일 펌프 진공으로 반응 혼합물로부터 정량적으로 증류 제거하였다. 이와 같이 수득한, 남은 오일성 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
수율: 전술한 표제 화합물 128.8 g (이론치의 84.3 ％)을 무색, 고점도 오일로 수득하였음.
원소 분석:
이론치: C 75.68 H 7.16
실측치: C 75.66 H 7.23
d) 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-O-β-D-[6-헥산산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드]-글루코피라노스
실시예 73c에서 기술한 산 68.5 g (91.79 mmol) 및 트리에틸아민 9.25 g (91.79 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 825 ml에 용해시켰다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 150 ml 중에 이소부틸 클로로포르메이트 12.64 g (92.5 mmol)의 용액을 교반하면서 이 온도에서 서서히 적가하였으며, 이때 적가 속도를 내부 온도의 -10 ℃를 초과하지 않도록 선택할 수 있었다. -15 ℃에서 15분 동안 반응시킨 후, 1H,1H,2H,2H-헵타데카플루오로-1-(2-아미노에톡시)-데칸 46.40 g (91.79 mmol) 및 트리에틸아민 9.25 g (91.79 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 200 ml 용액에 서서히 적가하였다. -15 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 진공하에 증발시켜무수 상태가 되게 하였다. 남은 잔류물은 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 300 ml에 2회, 물 400 ml에 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 염을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트를 진공하에 증발시켰다. 남은 오일성 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (10:5:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
수율: 전술한 표제 화합물 104.7 g (이론치의 92.4 ％)을 무색 고점도 오일로 수득하였음.
원소 분석:
이론치: C 57.38 H 4.98 N 1.13 F 26.15
실측치: C 57.27 H 5.09 N 1.11 F 26.08
e) 1-O-β-D-[3-헥산산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드]-글루코피라노스
실시예 73d의 표제 화합물 40.0 g (32.38 mmol)을 2-프로판올 750 ml에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 ％ Pd/C) 2.0 g과 혼합하였다. 반응 용액을 22 ℃, 수소압 1 기압에서 12시간 동안 수소첨가시켰다. 이후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 남은 잔류물을 디메틸 술폭시드 300 ml에 용해시키고, 표제 화합물 22.05 g (이론치의 90.2 ％)을 분해 융점이 122-124 ℃인 무색 결정성 분말로 수득하고, 이와 같이 수득한 생성 용액을 디에틸 에테르 1,000 ml과 혼합한 후, 침전된 고체를 흡인 여과했다.
원소 분석:
이론치: C 36.01 H 5.92 N 1.75 F 40.34
실측치: C 36.07 H 6.08 N 1.76 F 40.66
f) WO 99/01161의 실시예 12의 표제 화합물 (1,4,7-트리스{1,4,7-트리스(N-카르복실라토메틸)-10-(N-1-메틸-3-아자-2,5-디옥소-펜탄-1,5-디일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 및 1-O-β-D-[6-헥산산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드]-글루코피라노스로 구성된 조성물의 제조
실시예 73e의 표제 화합물 20.29 g (25.9 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 1,4,7-트리스{1,4,7-트리스(N-카르복실라토메틸)-10-(N-1-메틸-3-아자-2,5-디옥소-펜탄-1,5-디일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (300 mmol/L)의 용액 37 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액을 첨가하여 총 111 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 생물 실험에 직접 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
실시예 74
a) 1-O-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸)-α-D-만노피라노스
α,β-아노머 비율이 4:1인 혼합물로서 사용되는 실시예 70a의 표제 화합물 50 g (128.09 mmol)을 1,2-디클로로에탄 150 ml 중에 1-히드록시-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸 75.84 g (128.1 mmol) 및 염화주석(IV) 총 19.47 g (166.53 mmol)을 실시예 1b) 및 4b)의 합성에 기술된 바와 유사하게 반응시킨 후, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 정제 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)하여, 전술한 표제 화합물 74.2 g (이론치의 63.4 ％)을 점성의 무색 오일 형태로 수득하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰한 후, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=1.3 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다; 더구나, 상기 배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 따라서, 전술한 표제 화합물은 α-배위의 순수한 아노머 형태만을 나타냈다.
원소 분석:
이론치: C 44.65 H 2.53 F 35.32
실측치: C 44.77 H 2.61 F 35.09
b) 1-O-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-α-D-만노피라노스
실시예 74a의 표제 화합물 25 g (27.33 mmol)을 무수 메탄올 400 ml에 현탁시키고, 나트륨 메탄올레이트 촉매량과 5 ℃에서 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 과정을 바로 박층 크로마토그래피로 체크하여 (용출제: 클로로포름/메탄올 9:1) 반응을 정량하였다. 후처리하기 위해, 투명해진 반응 용액을 암버라이트(Amberlite) IR 120 (H+형태)-양이온 교환 수지와 혼합하여 중화시키고, 교환제를 흡인 여과하고, 이와 같이 수득한 메탄올성 여액을 무수 상태에 도달할 때까지 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 결정성 잔류물을 에탄올로 2회 반복 재결정하여 정제하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=1.0 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다. 존재하는 α-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였다. 즉, 표제 화합물의 β배위 아노머의 양이1H-NMR-분광학적 검출 한계 보다 적었다. 전술한 표제 화합물은 따라서, 순수한 α-배위 아노머만을 나타냈다.
수율: 무색 결정성 고체 16.2 g (이론치의 94.6 ％)
융점: 분해시 172-174 ℃
원소 분석:
이론치: C 30.69 H 2.41 F 51.57
실측치: C 30.57 H 2.48 F 51.65
c) 금속 착물 II 및 1-O-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-α-D-만노피라노스로 구성된 조성물의 제조
에탄올 200 ml에 용해시킨, 실시예 74b의 표제 화합물 2.01 g (3.21 mmol)으로 구성된 용액을 0.45 ％ 염화나트륨 용액 (pH 7.4/CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨 금속 착물 II (150 mmol/L)의 용액 50 ml에 첨가하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 증류수와 함께 구성하여 총 75 ml가 되게 하였다. 40 ℃에서 10분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다.)
실시예 75
a) 1-O-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노스
α,β-아노머 비율이 4:1인 혼합물로서 사용되는 실시예 70a의 표제 화합물 35 g (89.66 mmol)을 1,2-디클로로에탄 100 ml 중에 1-히드록시-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸 50.60 g (89.7 mmol) 및 염화주석(IV) 합계 13.63 g (16.61 mmol)을 실시예 1b), 4b) 및 5b)의 합성에 기술된 바와 유사하게 반응시킨 후, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 정제 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트=2:1)하여, 전술한 표제 화합물 62.49 g (이론치의 68.7 ％)을 점성의 무색 오일 형태로 수득하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰한 후, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=1.4 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다; 더구나, 상기 α-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 따라서, 전술한 표제 화합물은 α-배위의 순수한 아노머 형태만을 나타냈다.
원소 분석:
이론치: C 42.62 H 2.28 F 39.32
실측치: C 42.55 H 2.38 F 39.40
b) 1-O-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실)-α-D-만노피라노스
실시예 75a의 표제 화합물 25 g (24.64 mmol)을 무수 메탄올 400 ml에 현탁시키고, 나트륨 메탄올레이트 촉매량과 5 ℃에서 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 과정을 바로 박층 크로마토그래피로 체크하여 (용출제: 클로로포름/메탄올 9:1) 반응을 정량하였다. 후처리를 위해, 투명해진 반응 용액을 암버라이트 IR 120 (H+형태)-양이온 교환 수지와 혼합하여 중화시키고, 교환제를 흡인 여과하고, 이와 같이 수득한 메탄올성 여액을 무수 상태에 도달할 때까지 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 결정성 잔류물을 2-프로판올/에탄올 (1:1)로 구성된 혼합물을 2회 반복 재결정하여 정제하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=0.9 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다. 존재하는 α-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 즉, 표제 화합물의 β배위 아노머의 양이1H-NMR-분광학적 검출 한계 보다 적었다. 전술한 표제 화합물은 따라서, 순수한 α-배위 아노머만을 나타냈다.
수율: 무색, 결정성 고체 16.96 g (이론치의 90.8 ％)
융점: 분해시 187-188 ℃
원소 분석:
이론치: C 29.77 H 2.08 F 54.93
실측치: C 29.70 H 2.28 F 54.83
c) 금속 착물 VI 및 1-O-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-α-D-만노피라노스로 구성된 조성물의 제조
실시예 75b의 표제 화합물 1.70 g (2.34 mmol)을 0.45 ％ 염화나트륨 수용액에 용해시킨 금속 착물 VI (180 mmol/L)의 용액 52 ml에 첨가하고, 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 180 mmol의 Gd/L였다.)
실시예 76
a) 2,3,4,6-테트라-O-아세틸)-1-O-α-D-[3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데실]-만노피라노스
α,β-아노머 비율이 4:1인 혼합물로서 사용되는 실시예 70a의 표제 화합물 20 g (51.23 mmol)을 1,2-디클로로에탄 100 ml 중에 1-히드록시-트리스-(1H,1H,2H,2H-O)-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸 30.54 g (51.23 mmol) 및 염화주석(IV) 총 5.98 g (51.23 mmol)의 용액과 실시예 1b), 4b) 및 5b)의 합성에 기술된 바와 유사하게 반응시킨 후, 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 정제 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)하여, 전술한 표제 화합물 34.22 g (이론치의 72.1 ％)의 조성물을 점성의 무색 오일 형태로 수득하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰한 후, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=1.1 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다; 더구나, 상기 α-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 따라서, 전술한 표제 화합물은 α-배위의 순수한 아노머 형태만을 나타냈다.
원소 분석:
이론치: C 38.89 H 3.81 F 34.86
실측치: C 39.02 H 3.77 F 34.90
b) 1-O-α-D-[3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데실]-만노피라노스
실시예 76a의 표제 화합물 20 g (21.58 mmol)을 무수 메탄올 350 ml에 현탁시키고, 나트륨 메탄올레이트 촉매량과 5 ℃에서 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 과정을 바로 박층 크로마토그래피로 체크 (용출제: 클로로포름/메탄올 6:1)하여 반응을 정량하였다. 후처리를 위해, 투명해진 반응 용액을 암버라이트 IR 120 (H+형태)-양이온 교환 수지와 혼합하여 중화시키고, 교환제를 흡인 여과하고, 이와 같이 수득한 메탄올성 여액을 무수 상태에 도달할 때까지 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트/2-프로판올/에탄올 (1:0.5:1)로 구성된 혼합물로부터 2회 반복 재결정하여 정제하였다. 표제화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=1.0 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다. 존재하는 α-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 즉, 표제 화합물의 β배위 아노머의 양이1H-NMR-분광학적 검출 한계 보다 적었다. 전술한 표제 화합물은 따라서, 순수한 α-배위 아노머만을 나타냈다.
수율: 무색, 결정성 고체 15.20 g (이론치의 92.9 ％)
융점: 141 ℃
원소 분석:
이론치: C 34.84 H 3.59 F 42.58
실측치: C 34.72 H 3.66 F 42.67
c) 실시예 68의 표제 화합물 및 1-O-α-D-[3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데실]-만노피라노스로 구성된 조성물의 제조
실시예 76b의 표제 화합물 3.71 g (4.89 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4/CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨 실시예 68의 표제 화합물 (300 mmol/L)의 용액 38 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 114 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다.)
실시예 77
a) 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-α-D-[3-티오프로피온산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드]-만노피라노스
문헌 [Ponpipom, Mitree M.; Bugianesi, Robert L.; Robbins, James C.; Doebber, T. W.; Shen, T. Y.; J. Med. Chem.; 24; 12; 1981; 1388-1395]에 따라 제조된 3-(테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노실메르캅토)-프로피온산 25.0 g (57.28 mmol) 및 트리에틸아민 5.77 g (57.28 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 500 ml에 용해시켰다. 반응 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃에서 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중에 이소부틸 클로로포르메이트 7.82 g (57.28 mmol)의 용액을 이 온도에서 교반하면서 서서히 적가하고, 이때 적가 속도를 내부 온도의 -10 ℃를 초과하지 않도록 선택할 수 있었다. -15 ℃에서 15분 동안 반응시킨 후, 이어서 1H,1H,2H,2H-헵타데카플루오로-1-(2-아미노에톡시)-데칸 29.05 g (57.28 mmol) 및 트리에틸아민 5.77 g (57.28 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 200 ml의 용액에 서서히 적가하였다. -15 ℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 200 ml로 2회 및 물 300 ml로 1회 각각 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 염을 흡인여과하고, 에틸 아세테이트를 진공하에 증발시켰다. 남은 오일성 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄/헥산/2-프로판올 (8:5:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
수율: 전술한 표제 화합물 44.90 g (이론치의 84.7 ％)을 무색, 고점도 오일로 수득하였음.
원소 분석:
이론치: C 37.63 H 3.48 N 1.51 S 3.46 F 34.89
실측치: C 37.77 H 3.37 N 1.61 S 3.57 F 35.21
b) 1-α-D-[3-티오프로피온산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드]-만노피라노스
실시예 77a의 표제 화합물 30 g (32.41 mmol)을 무수 메탄올 400 ml에 현탁시키고, 나트륨 메탄올레이트 촉매량과 5 ℃에서 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 과정을 바로 박층 크로마토그래피로 체크 (용출제: 클로로포름/메탄올 9:1)하여 반응을 정량하였다. 후처리를 위해, 투명해진 반응 용액을 암버라이트 IR 120 (H+형태)-양이온 교환 수지와 혼합하여 중화시키고, 교환제를 흡인 여과하고, 이와 같이 수득한 메탄올성 여액을 무수 상태에 도달할 때까지 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (0.5:1)로 구성된 혼합물로부터 재결정하여 정제하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 α-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=1.1 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다. 존재하는 α-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 즉, 표제 화합물의 β배위 아노머의 양이1H-NMR-분광학적 검출 한계 보다 적었다. 전술한 표제 화합물은 따라서, 순수한 α-배위 아노머만을 나타냈다.
수율: 무색, 결정성 고체 23.76 g (이론치의 96.8 ％)
융점: 113-114.5 ℃
원소 분석:
이론치: C 33.30 H 3.19 N 1.85 S 4.23 F 42.64
실측치: C 33.21 H 3.26 N 1.96 S 4.08 F 42.77
c) 실시예 66의 표제 화합물 및 1-α-D-[3-티오프로피온산-N-(3-옥사-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실)-아미드]-만노피라노스로 구성된 조성물의 제조
에탄올 200 ml에 용해시킨, 실시예 77b의 표제 화합물 27.41 g (36.19 mmol)으로 구성된 용액을 0.45 ％ 염화나트륨 용액 (pH 7.4/CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨 실시예 66의 표제 화합물의 용액 47 ml에 첨가하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 증류수와 합하여 총 155 ml가 되게 하였다. 40 ℃에서 10분 동안 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
실시예 78
a) 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-α-D-[3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데실]-글루코피라노실루론산
문헌 [Pelzer; Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem.; 314; 1949; 234, 237 and Goebel; Babers; J. Biol. Chem.; 111; 1935; 347, 350 and Bollenback et al.; J. Amer. Chem. S ℃.; 77; 1955; 3310, 3313]에 따라 제조한 메틸 (1-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드)우로네이트 20.2 g (50.85 mmol) 및 3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데칸-1-올 60.64 g (101.7 mmol)을 무수 아세토니트릴 250 ml에 용해시키고, 새롭게 침전된 산화은 13.0 g과 실온에서 혼합하였다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 불용성 은 염을 여과하여 제거하고, 염을 디클로로메탄으로 철저하게 다시 세척하고, 이와 같이 수득한 여액을 무수 상태에 도달할 때까지 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하였다.
수율: 전술한 표제 화합물 22.99 g (이론치의 53.3 ％)을 무색, 고점도 오일로 수득하였음.
원소 분석:
이론치: C 41.05 H 3.92 F 38.06
실측치: C 41.20 H 3.76 F 38.22
b) 1-O-β-D-[3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데실]-글루코피라노실루론산
실시예 78a의 표제 화합물 10.0 g (11.78 mmol)을 실온에서 교반하면서 메탄올 및 0.5M 수산화나트륨 용액 2:1로 구성된 혼합물 200 ml에 현탁시켰다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 투명해진 반응 용액을 암버라이트 IR 120 (H+형태)-양이온 교환 수지와 혼합함으로써 후처리하여 중화시키고, 교환제를 흡인 여과하고, 이와 같이 수득한 메탄올성 수성 여액을 무수 상태에 도달할 때까지 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득한 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (0.25:1)로 구성된 혼합물을 재결정하여 정제하였다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 β-배위가 존재함을 커플링 상수의 크기가 J1,2=9.2 Hz 임에 기초하여 명확하게 입증하였다. 존재하는 β-배위는 아노머의 중심에서 유일하게 존재하는 배위였으며, 즉, 표제 화합물의 β배위 아노머의 양이1H-NMR-분광학적 검출 한계 보다 적었다. 전술한 표제 화합물은 따라서, 순수한 β-배위 아노머만을 나타냈다.
융점: 78.5 ℃
원소 분석:
이론치: C 34.21 H 3.26 F 41.81
실측치: C 34.38 H 3.26 F 41.90
c) 금속 착물 I 및 I-O-β-D-[3,6,9-트리옥사-(C12-C19-헵타데카플루오로)-노나데실]-글루코피라노실루론산으로 구성된 조성물의 제조
실시예 78b의 표제 화합물 19.18 g (24.83 mmol)을 0.45 ％ 식염 용액 (pH7.4/CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 38 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 용액을 첨가하여 총 53.2 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 200 mmol의 Gd/L였다)
실시예 79
a) 6-(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-O1,O2,O3,O4-디이소프로필리덴-αD-갈락토피라노스
무수 디메틸포름아미드 200 ml에 용해시킨, 문헌 [Levene; Meyer; J. Biol. Chem.; 64; 1925; 473 and McCreath; Smith; J. Chem. Soc; 1939; 387, 389 and Freudenberg; Hixon; Chem. Ber.; 56; 1923; 2119, 2122]에 따라 제조한 O1,O2,O3,O4-디이소프로필리덴-α-갈락토피라노스 총 12.15 g (46.66 mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 25 ml 중에 수소화나트륨 2.01 g (70.0 mmol; 광유 중 80 ％)의 교반된 현탁액에 한 방울씩 적가하였다. 이후, 실온에서 120분 동안 추가로 교반한 후, 이어서 무수 디메틸포름아미드 150 ml에 용해시킨, 1-브로모-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데칸 총 30.09 g (48.0 mmol)을 서서히 적가하였다. 이와 같이 수득한 반응 용액을 이어서 실온에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 용액을 빙수 1 리터에 서서히 붓고, 디에틸 에테르로 남김없이추출하였다. 합한 유기상을 이어서 중탄산나트륨 포화 용액 200 ml로 2회, 물 200 ml로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 염을 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 남은 오일성 잔류물을 용출제로 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 사용하여 실리카겔 상에서 여과하였다.
수율: 전술한 표제 화합물 29.8 g (이론치의 79.3 ％)을 점성있는 무색 오일로 수득하였음.
원소 분석:
이론치: C 35.75 H 2.87 F 49.47
실측치: C 35.64 H 2.98 F 49.54
b) 6-(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-α-D-갈락토피라노스
실시예 79a의 표제 화합물 20 g (24.8 mmol)을 1 ％ 황산 수용액 300 ml와 혼합하고, 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 수산화바륨 수용액과 혼합하여 중화시키고, 침전된 황산바륨을 이어서 여과하여 제거하고, 이와 같이 수득한 투명 생성 수용액을 동결 건조시켰다. 표제 화합물을1H-NMR-분광학적으로 고찰하여, 아노머의 중심에서 가능한 2 가지의 배위가 명백하게 존재함을 알 수 있었으며, 이때 존재하는 α/β-배위의 비는1H-NMR-분광학적 연구에 따라서 아노머의 중심에서 1:1.4 (α:β) 임을 입증하였다. 따라서, 전술한 표제 화합물은 1:1.4 (α:β)-아노머 혼합물의 형태만 단리되며, 즉, 아노머의 분리 단계가 없다.
수율: 전술한 표제 화합물 15.28 g (이론치의 98.4 ％)을 무색 동결 건조 형태로 수득하였음.
원소 분석 (무수 물질에 대한 비교값):
이론치: C 35.75 H 2.87 F 49.47
실측치: C 35.64 H 2.98 F 49.54
c) 실시예 67의 표제 화합물 및 6-(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-α-D-갈락토피라노스로 구성된 조성물의 제조
실시예 79b의 표제 화합물 1.68 g (2.69 mmol)으로 구성된 용액을 0.45 ％ 염화나트륨 용액 (pH 7.4/CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨 실시예 67의 표제 화합물 (250 mmol/L)의 용액 43 ml에 첨가하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 증류수와 합하여 총 107.5 ml가 되게 하였다. 40 ℃에서 10분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다.)
실시예 80
a) 1-O-α-D-[(1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진-4-카르보닐-)-메틸]-만노피라노스
1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진 (DE 196 03 033에 기술된 바와 같이 제조) 30 g (52.8 mmol) 및 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-카르복시메틸-만노피라노스 (DE197 28 954에 기술된 바와 같이 제조) 31.73 g (53 mmol)를 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시켰다. 0 ℃에서 EEDQ (= 1,2-디히드로-2-에톡시퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 24.73 g (100 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 실리카겔 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 메탄올 200 ml/디클로로메탄 150 ml로 구성된 혼합물에 용해시키고, 8시간 동안 팔라듐/탄소 (10 ％ Pd/C 2 g) 상에서 수소첨가하였다. 수소첨가 촉매를 여과하여 걸러내고, 여액을 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 잔류물을 아세톤/디에틸 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 왁스상 무색 고체 30.39 g (이론치의 73 ％)
원소 분석:
이론치: C 30.47 H 2.68 F 40.96 N 3.55 S 4.07
실측치: C 30.61 H 2.75 F 41.10 N 3.46 S 4.12
b) 금속 착물 I 및 1-O-α-D-[(1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진-4-카르보닐-)-메틸]-만노피라노스로 구성된 조성물의 제조
실시예 80a의 표제 화합물 4.71 g (5.97 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 32 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 55 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 200 mmol의 Gd/L였다.)
실시예 81
a) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산, 나트륨 염
3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산 (DE 196 03 033에 기술된 바와 같이 제조) 20 g (38.3 mmol)을 에탄올 300 ml에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액 7.7 ml을 첨가하였다. 무수 상태가 되게 증발시키고, 잔류물을 진공 건조 오븐에서 건조시켰다 (8시간, 60 ℃).
수율: 무색, 결정성 분말 20.85 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 26.49 H 1.11 F 59.35 Na 4.22
실측치: C 26.60 H 1.19 F 59.47 Na 4.30
b) 금속 착물 I 및 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산, 나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
실시예 81a의 표제 화합물 2.09 g (3.84 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 32 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 90 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
c) 금속 착물 I 및 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산, 나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
실시예 81a의 표제 화합물 1.00 g (1.84 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 32 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 90 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
d) 금속 착물 I 및 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산, 나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
실시예 81a의 표제 화합물 0.54 g (1.0 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 32 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 90 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 2N 수산화나트륨수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
실시예 82
a) 1-퍼플루오로옥틸술포닐-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-피페라진
퍼플루오로옥틸술포닐피페라진 (실시예 80a 참조) 20 g (35.2 mmol)를 디클로로메탄 300 ml 중에 용해하고, 트리에틸아민 5.06 g (50 mmol)을 첨가했다. 이를 0 ℃로 냉각시키고 3,6,9,12,15-펜타옥사헥산산 클로라이드 14.24 g (50 mmol)을 20분 이내에 적가하였고 3시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 5 ％ 염산 수용액 400 ml을 첨가하고 철저하게 교반했다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰으며 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 15 : 1)했다.
수율: 밀랍성 고체 26.44 (이론치의 92 ％)
원소 분석:
이론치: C 33.83 H 3.58 N 3.43 F 39.55 S 3.93
실측치: C 33.96 H 3.66 N 3.50 F 39.67 S 3.82
b) 금속 착물 I 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일) -피페라진으로 구성된 조성물의 제조
실시예 82a의 표제 화합물 4.61 g (5.64 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH7.4; 0.25 mg/L CaNa3DTPA) 중에 용해된 금속 착물 I 용액 (280 mmol/L) 47 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액을 사용하여 총 66 ml로 만들었다. 이를 2시간 동안 60 ℃의 초음파 조에서 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.4로 맞추었다. 이를 0.2 μm 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 따라냈다. 이로써 생성된 용액은 생물학적 실험에 바로 사용될 수 있다 (농도는 Gd/L 200 mmol임).
실시예 83
a) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-p-톨루엔술폰산 에스테르
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸올 20 g (43.1 mmol)을 피리딘 200 ml 중에 용해하고, p-톨루엔술폰산 클로라이드 9.53 g (50 mmol)을 0 ℃에서 조금씩 첨가했다. 이를 5시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 용액을 빙수 1000 ml에 붓고 10분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 다량의 물로 세척한 후에 아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율: 무색의 결정성 고체 22.04 g (이론치의 97 ％)
원소 분석:
이론치: C 22.78 H 0.76 F 61.26 S 6.08
실측치: C 22.89 H 0.70 F 61.39 S 6.15
b) C18-C25-헵타데카-플루오로-3,6,9,12,15-펜타옥사-펜타코산-1-올
실시예 83a의 표제 화합물 20 g (37.94 mmol), 펜타에틸렌 글리콜 35.74 g(150 mmol) 및 18-크라운-6 1 g을 테트라히드로푸란 300 ml 중에 용해하고, 미분 수산화칼륨 10.1 g (180 mmol)을 첨가했다. 이를 10시간 동안 실온에서 교반했다. 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 15 : 1)했다.
수율: 무색의 점성있는 오일 5.45 g (이론치의 21 ％)
원소 분석:
이론치: C 35.10 H 3.68 F 47.19
실측치: C 35.22 H 3.77 F 47.10
c) 실시예 69의 표제 화합물 및 C18-C25-헵타데카-플루오로-3,6,9,12,15-펜타옥사-펜타코산-1-올로 구성된 조성물의 제조
실시예 83b)의 표제 화합물 44.98 g (65.72 mmol)을 0.45 ％ 염화나트륨 수용액 중에 용해된 실시예 69의 표제 화합물 용액 53 ml (310 mmol/L)에 첨가하고 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 상기 용액을 실온으로 냉각하여 0.2 μm 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 따라냈다. 이로써 생성된 용액은 생물학적 실험에 바로 사용될 수 있다 (농도는 Gd/L 310 mmol임).
실시예 84
a) N,N-비스(8-히드록시-3,6-디옥사-옥틸)-퍼플루오로옥틸술폰산 아미드
퍼플루오로옥틸술폰산 아미드 15 g (29.23 mmol) 및 9-(테트라히드로피란-2-일)-3,6,9-트리옥사-노닐 클로라이드 22.16 g (87.7 ml)을 아세토니트릴 200 ml 중에 용해했다. 탄산칼륨 41.46 g (300 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (6 mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 400 ml 중에 용해하고, 10 ％ 염산 수용액 30 ml을 첨가했다. 이를 2시간 동안 실온에서 교반했다. 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 7로 맞추고, 상기 용액을 진공하에 증발시켜 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 10 : 1)했다.
수율: 무색의 점성있는 오일 11.38 g (이론치의 51 ％)
원소 분석:
이론치: C 31.46 H 3.43 N 1.83 F 42.30 S 4.20
실측치: C 31.59 H 3.50 N 1.90 F 42.46 S 4.08
b) 금속 착물 I 및 N,N-비스(8-히드록시-3,6-디옥사-옥틸)-퍼플루오로옥틸술폰산 아미드로 구성된 조성물의 제조
실시예 84a의 표제 화합물 7.91 g (10.36 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; 0.25 mg/L CaNa3DTPA) 중에 용해된 금속 착물 I 용액 (280 mmol/L) 37 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액을 사용하여 총 104 ml로 만들었다. 이를 2시간 동안 60 ℃의 초음파 조에서 가열했다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.4로 맞추었다. 이를 0.2 μm 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 따라냈다. 이로써 생성된 용액은 생물학적 실험에 바로 사용될 수 있다 (농도는 Gd/L 100 mmol임).
실시예 85
a) N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-퍼플루오로옥틸술폰산 아미드
퍼플루오로옥틸술폰산 아미드 20 g (38.97 mmol) 및 탄산칼륨 20.73 g (150 mol)을 아세톤 200 ml 중에 현탁하고, 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 17.56 g (90 mmol)을 첨가했다. 이를 3시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (이동 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10 : 1)했다.
수율: 무색의 밀랍성 고체 23.53 g (이론치의 83 ％)
원소 분석:
이론치: C 33.02 H 3.05 F 44.40 N 1.93 S 4.41
실측치: C 33.19 H 3.11 F 44.30 N 1.99 S 4.32
b) N,N-비스(카르복시메틸)-퍼플루오로옥틸술폰산 아미드, 이나트륨 염
실시예 85a의 표제 화합물 23 g (31.62 mmol)을 트리플루오로아세트산 300 ml 중에 용해하고 5시간 동안 실온에서 교반했다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화시켰다. 상기 결정을 흡입하고 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 무색의 결정성 분말 17.7 g (이론치의 91 ％)
이로써 수득된 디오산 17 g (27.63 mmol)을 물 100 ml/에탄올 300 ml 중에 용해하고, 3 N 수산화나트륨 수용액 9.2 ml을 첨가했다. 이를 20분 동안 실온에서 교반한 후에 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켰다(60 ℃/8시간).
수율: 무색의 결정성 분말 18.2 g
원소 분석:
이론치: C 21.87 H 0.61 N 2.12 F 49.00 S 4.86 Na 6.98
실측치: C 22.00 H 0.70 N 2.20 F 49.17 S 4.93 Na 7.10
c) 금속 착물 II 및 N,N-비스(카르복시메틸)-퍼플루오로옥틸술폰산 아미드, 이나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
실시예 85b의 표제 화합물 2.89 g (4.39 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; 0.25 mg/L CaNa3DTPA) 중 용해된 금속 착물 II 용액 (250 mmol/L) 41 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액을 사용하여 총 52 ml로 만들었다. 이를 2시간 동안 60 ℃의 초음파 조에서 가열했다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.4로 맞추었다. 이를 0.2 μm 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 따라냈다. 이로써 생성된 용액은 생물학적 실험에 바로 사용될 수 있다 (농도는 Gd/L 200 mmol임).
실시예 86
a) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실-황산 모노에스테르, 나트륨 염
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데칸올 10 g (17.73 mmol)을 클로로포름 300 ml 중에 용해하고, 황 트리옥시드-피리딘 착물 2.82 g (17.73 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 이를 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.잔류물을 에탄올 300 ml 중에 용해하고 1 N 수산화나트륨 수용액 17.8 ml과 혼합했다. 상기 용액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다 (60 ℃/2시간).
수율: 11.81 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 21.64 H 0.61 F 59.89 Na 3.45 S 4.81
실측치: C 21.70 H 0.72 F 60.00 Na 3.57 S 4.92
b) 금속 착물 VI 및 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실-황산 모노에스테르, 나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
실시예 86a의 표제 화합물 4.90 g (7.35 mmol)을 0.45 ％ 염화나트륨 수용액 중에 용해된 금속 착물 VI 용액 (290 mmol/L) 38 ml에 첨가하고, 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 상기 용액을 실온으로 냉각하여 0.2 μm 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 따라냈다. 이로써 생성된 용액은 생물학적 실험에 바로 사용될 수 있다 (농도는 Gd/L 290 mmol임).
실시예 87
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로펜타데칸산, 나트륨 염
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로펜타데칸산 10 g (16.07 mmol)을 에탄올 300 ml 중에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 16.1 ml과 혼합했다. 상기 용액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다 (60 ℃/2시간).
수율: 무색의 무정형 분말 10.35 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 26.10 H 0.94 F 61.94 Na 3.57
실측치: C 26.22 H 1.00 F 62.05 Na 3.66
b) 실시예 66의 표제 화합물 및 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로펜타데칸산, 나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
에탄올 200 ml에 용해시킨, 실시예 87a의 표제 화합물 3.36 g (5.21 mmol)로 구성된 용액을 0.45 ％ 염화나트륨 용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 실시예 66의 표제 화합물 (270 mmol/L)의 용액 45 ml에 첨가하고, 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 증류수와 합하여 총 122 ml가 되게 하였다. 40 ℃에서 10분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
실시예 88
a) 에틸렌디아민-N,N-테트라아세트산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-모노아미드
1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실아민 10.14 g (20 mmol)을 50 ℃에서 디메틸포름아미드 200 ml에 현탁시킨, EDTA-비스 무수물 30 g (117.1 mmol) 및 피리딘 50 ml에 조금씩 첨가하고, 50 ℃에서 10분 동안 교반하고, 잔류물을 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 잔류물을 소량의 물로 용해시키고, 빙초산으로 pH를 4로 조절하였다. 불용성 침전물을 여과하여 걸러내고, RP-18 (이동 용매: 아세토니트릴/물/구배) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 무색 고체 9.58 g (이론치의 61 ％)
수분 함량: 8 ％
원소 분석:
이론치: C 33.64 H 3.59 N 5.35 F 41.12
실측치: C 33.51 H 3.69 N 5.44 F 41.24
b) 에틸렌디아민-N,N-테트라아세트산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-모노아미드, 칼슘 염, 나트륨 염
실시예 88a의 표제 화합물 9.0 g (11.46 mmol)을 물 300 ml에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 11.4 ml을 첨가하였다. 이후, 탄산칼슘 1.15 g (11.46 mmol)을 첨가하고, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조시켰다.
수율: 무색, 무정형 고체 9.7 g (이론치의 100 ％)
수분 함량: 7.5 ％
원소 분석:
이론치: C 31.25 H 2.98 N 4.97 F 38.20 Na 2.72 Ca 4.74
실측치: C 31.40 H 3.09 N 5.10 F 38.07 Na 2.81 Ca 4.82
c) 금속 착물 I 및 에틸렌디아민-N,N-테트라아세트산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-모노아미드, 칼슘 염, 나트륨 염으로 구성된 조성물의 제조
실시예 88b의 표제 화합물 2.54 g (3.01 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 32 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 121 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
실시예 89
a) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-(2,2-디메틸-5-히드록시-1,3-디옥세판-6-일)-에테르
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸올 30 g (64.64 mmol)을 테트라히드로푸란 200 ml에 용해시키고, 수소화나트륨 1.68 g (70 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 금속 오토클레이브에 첨가한 후, 2,2-디메틸-1,3,6-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄 9.31 g (64.64 mmol)을 첨가한 후, 150 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 실리카겔 (이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 10:1) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 무색 고체 16.12 g (이론치의 41 ％)
원소 분석:
이론치: C 33.57 H 2.82 F 53.10
실측치: C 33.69 H 2.90 F 53.35
b) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-에테르
실시예 89a의 표제 화합물 15 g (24.66 mmol)을 에탄올 300 ml에 현탁시키고, 10 ％ 염산 수용액 30 ml을 첨가하였다. 5시간 동안 환류하였다. 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조절한 후, 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 RP-18 (이동 용매: 아세토니트릴/물/구배) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 무색 고체 12.75 g (이론치의 91 ％)
수분 함량: 4.5 ％
원소 분석:
이론치: C 29.59 H 2.31 F 56.84
실측치: C 29.48 H 2.37 F 56.99
c) WO 99/01161의 실시예 12의 표제 화합물 (1,4,7-트리스{1,4,7-트리스(N-카르복실라토메틸)-10-(N-1-메틸-3-아자-2,5-디옥소-펜탄-1,5-디일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 및 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-에테르로 구성된 조성물의 제조
실시예 89b의 표제 화합물 9.46 g (16.65 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 1,4,7-트리스{1,4,7-트리스(N-카르복실라토메틸)-10-(N-1-메틸-3-아자-2,5-디옥소-펜탄-1,5-디일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (300 mmol/L)의 용액 37 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 111 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다.)
실시예 90
a) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-[1,2-비스(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시에틸]-에테르
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸올 30 g (64.64 mmol)을 테트라히드로푸란 200 ml에 용해시키고, 수소화나트륨 1.68 g (70 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 금속 오토클레이브에 첨가한 후, 1,2-비스-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-옥시란 15.78 g (64.64 mmol)을 첨가하고, 150 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 증발시켜 무수 상태가되게 하고, 잔류물을 실리카겔 (이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 10:1) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 무색 고체 14.2 g (이론치의 31 ％)
원소 분석:
이론치: C 37.30 H 3.56 F 45.59
실측치: C 37.48 H 3.66 F 45.71
b) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-[1,2-비스(1,2-디히드록시-에틸)-2-히드록시에틸]-에테르
실시예 90a의 표제 화합물 14 g (19.76 mmol)을 에탄올 300 ml에 현탁시키고, 10 ％ 염산 수용액 30 ml을 첨가하였다. 5시간 동안 환류하였다. 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조절한 후, 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 RP-18 (이동 용매: 아세토니트릴/물/구배) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 무색 고체 10.55 g (이론치의 85 ％)
수분 함량: 3.2 ％
원소 분석:
이론치: C 30.59 H 2.73 F 51.41
실측치: C 30.73 H 2.81 F 51.58
c) 금속 착물 II 및 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-[1,2-비스(1,2-디히드록시-에틸)-2-히드록시에틸]-에테르로 구성된 조성물의 제조
실시예 90b의 표제 화합물 11.98 g (19.07 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 II (300 mmol/L)의 용액 41 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 64 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 200 mmol의 Gd/L였다)
실시예 91
a) 퍼플루오로옥틸술폰산-N,N-비스[(8-황산-모노에스테르, 나트륨 염)-3,6-디옥사옥틸]-아미드
실시예 84a의 표제 화합물 13.54 g (17.73 mmol)을 클로로포름 300 ml에 용해시키고, 삼산화황-피리딘 착물 2.82 g (17.73 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켜 무수 상태가 되게 하였다. 잔류물을 에탄올 300 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 17.8 ml와 혼합하였다. 용액을 증발시켜 무수 상태가 되게 하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다 (60 ℃/2시간).
수율: 17.15 g (정량)
원소 분석:
이론치: C 24.83 H 2.50 F 33.83 N 1.45 S 9.94 Na 4.75
실측치: C 24.96 H 2.62 F 33.97 N 1.53 S 10.05 Na 4.86
b) 금속 착물 I 및 퍼플루오로옥틸술폰산-N,N-비스[(8-황산-모노에스테르, 나트륨 염)-3,6-디옥사옥틸]-아미드로 구성된 조성물의 제조
실시예 91a의 표제 화합물 142.29 g (147.06 mmol)을 0.45 ％ 식염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해시킨, 금속 착물 I (380 mmol/L)의 용액 43 ml에 첨가하고, 0.9 ％ 식염 수용액과 합하여 총 164 ml가 되게 하였다. 초음파 조에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조절하였다. 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여액을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 생성된 용액을 직접 생물 실험에 사용할 수 있다. (농도는 100 mmol의 Gd/L였다)
실시예 92
a) 2-(2H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-1,4-디옥사퍼플루오로테트라데스-1-일)-숙신산-디에틸 에스테르
1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸올 30 g (59.03 mmol) 을 테트라히드로푸란 300 ml에 첨가하고, 0 ℃에서 수소화나트륨 1.68 g (70 mmol)을 첨가하였다. 이것을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 40 ℃ 용액에, 브로모숙신산 디에틸 에스테르 20.25 g (80 mmol)을 10분 이내에 적가한 후, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 빙수 500 ml를 첨가하고, 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매:n-헥산/에탄올 = 20:1).
수율: 12.05 g (이론치의 30 ％)
원소 분석:
이론치: C 35.31 H 3.11 F 47.47
실측치: C 35.19 H 3.20 F 47.59
b) 2-(2H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-1,4-디옥사-퍼플루오로테트라데스-1-일)-숙신산, 디소듐 염
3N 수산화나트륨 수용액 50 ml을 메탄올 300 ml에 용해된 실시예 92a의 표제 화합물 11.5 g (16.90 mmol)에 첨가하고, 이것을 8시간 동안 환류시켰다. 이것을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 물 300 ml에 용해시켰다. 수용액 상을 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 수용액 상을 진한 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 클로로포름 300 ml로 2회 추출하였다. 합한 클로로포름 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물 300 ml에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 그 후에, 이를 동결건조하였다.
수율: 10.50 g (이론치의 93 ％)의 무색 무정형 고체
수분 함량: 5.7 ％
원소 분석:
이론치: C 28.76 H 1.66 F 48.33 Na 6.88
실측치: C 28.88 H 1.71 F 48.25 Na 6.95
c) 금속 착물 II 및 2-(2H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-1,4-디옥사-퍼플루오로테트라데스-1-일)-숙신산, 디소듐 염으로 이루어진 조성물의 제조
실시예 92b의 표제 화합물 1.14 g (1.71 mmol)을 0.45 ％의 식염수(pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 금속 착물 II의 용액(300 mmol/L) 57 ml에 첨가하고, 0.9 ％의 식염수으로 총 154 ml로 만들었다. 이것을 초음파 조에서 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 0.2 ㎛ 필터로 여과시키고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 수용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임.)
실시예 93
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(숙신-2-일)-아미드
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 16.51 g (80 mmol)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 150 ml에 용해된 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 20 g (38.30 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 9.21 g (80 mmol)에 첨가하고, 이것을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨, 5 ％ 중탄산나트륨 수용액 300 ml에 용해된 L-아스파라긴산 5.10 g (38.30 mmol)의 용액을 상기와 같이 제조한 활성 에스테르 용액에 첨가하고, 이것을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수 500 ml에 붓고, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과시켜 분리하고, 진한 염산으로 pH 1로 맞추었다. 이것을 클로로포름 300 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 아세토니트릴/물/구배). 이와 같이 수득한 디오산을 물 400 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 여과시키고, 여과물을 동결건조하였다.
수분 함량: 6.3 ％
수율: 21.13 g (이론치의 81 ％)의 무색 무정형 분말
원소 분석:
이론치: C 28.21 H 1.48 N 2.06 F 47.41 Na 6.75
실측치: C 28.30 H 1.53 N 2.11 F 47.53 Na 6.83
b) 금속 착물 XIV 및 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(숙신-2-일)-아미드로 이루어진 조성물의 제조
실시예 93a의 표제 화합물 422 mg (0.62 mmol)을 0.45 ％의 식염수(pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 금속 착물 XIV의 용액(300 mmol/L) 37 ml에 첨가하고, 0.9 ％의 식염수으로 총 111 ml로 만들었다. 이것을 초음파 조에서 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 0.2 ㎛ 필터로 여과시키고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험을 위해 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임.)
실시예 94
실시예 67의 표제 화합물 및 퍼플루오로옥탄설폰산, 소듐염으로 이루어진 조성물의 제조
에탄올 200 ml에 용해된 퍼플루오로옥탄설폰산, 소듐염 1.34 g (2.69 mmol)으로 이루어진 용액을 0.45 ％ 염화나트륨 용액(pH 7.4/ CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 실시예 67의 표제 화합물의 용액(250 mmol/L) 43 ml에 첨가하고, 이것을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 증류수로 108 ml로 만들었다. 이것을 40 ℃에서 10분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임.)
실시예 95
실시예 68의 표제 화합물 및 퍼플루오로데칸설폰산, 소듐염으로 이루어진 조성물의 제조
퍼플루오로데칸설폰산, 소듐 염 3.03 g (5.06 mmol)을 0.45 ％ 염화나트륨 수용액에 용해된 실시예 68의 표제 화합물의 용액(310 mmol/L) 49 ml에 첨가하고, 이것을 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 310 mmol임.)
실시예 96
a) (1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-5-[(1,3-디카르복시, 디소듐 염)-페닐]-에테르
실시예 14a의 표제 화합물 42.5 g (80.62 mmol)을 디메틸포름아미드 300 ml 중의 5-히드록시-이스프탈산의 트리소듐 염 20 g (80.62 mmol)에 첨가하고, 이것을 60 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수 1500 ml에 붓고, 진한 염산으로 pH 1로 맞추었다. 이것을 클로로포름 300 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 RP-18 상에서 그로마토그래피하였다(이동 용매: 아세토니트릴/물/구배). 이와 같이 정제한 디오산을 물 400 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 여과하고, 여과물을 동결건조하였다.
수율: 20.05 g (이론치의 37 ％)의 무색 무정형 고체
수분 함량: 5.0 ％
원소 분석:
이론치: C 32.16 H 1.05 F 48.05 Na 6.84
실측치: C 32.30 H 1.15 F 48.20 Na 6.95
b) WO 99/01161의 실시예 12의 표제 화합물 (1,4,7-트리스{1,4,7-트리스(N-카르복실레이토메틸)-10-(N-1-메틸-3-아자-2,5-디옥소-펜탄-1,5-디일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸설포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 및 (1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-5-[(1,3-디카르복시, 디소듐 염)-페닐]-에테르로 이루어진 조성물의 제조
실시예 96a의 표제 화합물 6.86 g (10.2 mmol)을 0.45 ％의 식염수(pH 7.4;CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 1,4,7-트리스{1,4,7-트리스(N-카르복실레이토메틸)-10-(N-1-메틸-3-아자-2,5-디옥소-펜탄-1,5-디일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸설포닐)-아미노]-아세틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 용액(300 mmol/L) 51 ml에 첨가하고, 이것을 0.9 ％의 식염수으로 총 153 ml로 만들었다. 이것을 초음파 조에서 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임.)
실시예 97
금속 착물 XIV 및 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산, 소듐 염으로 이루어진 조성물의 제조
실시예 80a의 표제 화합물 434 mg (0.55 mmol)을 0.45 ％의 식염수(pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 금속 착물 XIV (320 mmol/L)의 용액 4 ml에 첨가하고, 이것을 0.9 ％의 식염수으로 총 12.8 ml로 만들었다. 이것을 초음파 조에서 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을 0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임.)
실시예 98
a) (아다만트-1-일)-3-옥사-프로피온산-t-부틸에스테르
브로모아세트산-t-부틸 에스테르 29.26 g (150 mmol)을 0 ℃에서 50 ％ 수산화칼륨 수용액 300 ml, 톨루엔 200 ml 중의 1-아다만탄올 15.22 g (100 mmol)에 첨가하고, 이것을 2시간 동안 격렬하게 철저히 교반하였다. 이것을 물 1500 ml에 붓고, 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: n-헥산/디에틸 에테르 20:1).
수율: 21.58 g (이론치의 81 ％)의 점성의 무색 오일
원소 분석:
이론치: C 72.14 H 9.84
실측치: C 72.26 H 9.95
b) (아다만트-1-일)-3-옥사-프로피온산
실시예 98a의 표제 화합물 20 g (75 mmol)을 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 200 ml에 용해시키고, 이것을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
수율: 14.68 g (이론치의 93 ％)의 무색 플레이크
원소 분석:
이론치: C 68.55 H 8.63
실측치: C 68.41 H 8.74
c) 1-(퍼플루오로옥틸설포닐)-4-[(아다만트-1-일)-옥사프로피오닐]-피페라진
실시예 98b의 표제 화합물 14 g (66.6 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸설포닐-피페라진 37.50 g (66.6 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 1,2 디히드로-2-에톡시퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (=EEDQ) 32.15 g (130 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 30:1).
수율: 43.05 g (이론치의 85 ％)의 무색 고체
원소 분석:
이론치: C 37.90 H 3.31 N 3.68 S 4.22 F 42.47
실측치: C 38.04 H 3.42 N 3.49 S 4.11 F 42.30
d) 금속 착물 I 0.5 부 및 β-시클로덱스트린-수화물 및 1-(퍼플루오로옥틸설포닐)-4-[(아다만트-1-일)-옥사프로피오닐]-피페라진의 내포 화합물 0.5 부로 이루어진 조성물의 제조
실시예 98c의 표제 화합물 6.81 g (8.96 mmol) 및 β-시클로덱스트린 일수화물 10.33 g (8.96)을 0.45 ％의 식염수(pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액 32 ml에 첨가하고, 이것을 0.9 ％의 식염수으로 총 98 ml로 만들었다. 이것을 초음파 조에서 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 맞추었다. 이것을0.2 ㎛ 필터로 여과하고, 여과물을 바이알에 가만히 따랐다. 이와 같이 제조한 용액은 생물학적 실험에 직접 사용할 수 있었다. (농도는 Gd/L 100 mmol임.)
실시예 99
a) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산-N-(1-아다만틸)-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 30.95 g (150 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml에 용해된 1-아미노-아다만탄 15.12 g (100 mmol), 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산 52.21 (100 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 11.51 g (100 mmol)에 첨가하였다. 이것을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과시켜 분리하고, 여과물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 30:1).
수율: 54.4 g (이론치의 83 ％)의 왁스상 고체
원소 분석:
이론치: C 40.32 H 3.38 N 2.14 F 49.28
실측치: C 40.47 H 3.49 N 2.03 F 49.09
b) 금속 착물 II 0.6부 및 β-시클로덱스트린-하이드레이트 및 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸산-N-(1-아다만틸)-아미드로 구성된 내포 화합물 0.4부로 구성된 제제
실시예 99a)의 표제 화합물 4.48 g (6.83 mmol) 및 β-시클로덱스트린 모노하이드레이트 7.87 g (6.83 mmol)을 0.45 ％ 통상 염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA0.25 mg/L)에 용해된 41 ml의 0.45 ％ 금속 착물 II (250 mmol/L) 용액에 첨가하고 0.9 ％ 통상 염 수용액을 사용하여 총 103 ml가 되도록 하였다. 60 ℃에서 2시간 동안 초음파 조에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 2 N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 0.2 μm 여과기로 여과하고 여액을 바이알에 경사하였다. 생성된 용액을 직접 생물학적 시험에 사용할 수 있었다 (Gd 농도는 Gd 100 mmol/L임).
실시예 100
a) 2-[N-(에틸)-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세트산-N-(아다만틸)-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 30.95 g (150 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml에 용해된 1-아미노아다만탄 15.12 g (100 mmol), N-(에틸)-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 58.52 g (100 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 11.51 g (100 mmol)에 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 무수 상태로 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 30:1).
수율: 55.65 g (이론치의 79 ％)의 비정질 고체
원소 분석:
이론치: C 37.51 H 3.29 F 45.85 N 1.99 S 4.55
실측치: C 37.64 H 3.41 F 45.99 N 2.12 S 4.43
b) 금속 착물 I 0.6 부 및 β-시클로덱스트린-하이드레이트 및 2-[N-(에틸)-N-(퍼플루오로아세틸술포닐)-아미노]-아세트산-N-(1-아다만틸)-아미드로 구성된 내포 화합물 0.4 부로 구성된 제제
실시예 100a)의 표제 화합물 4.20 g (5.97 mmol) 및 β-시클로덱스트린 모노하이드레이트 6.88 g (5.97 mmol)를 0.45 ％ 통상 염 수용액 (pH 7.4; CaNa3DTPA 0.25 mg/L)에 용해된 32 ml의 0.45 ％ 금속 착물 I (280 mmol/L)의 용액에 첨가하고 0.9 ％ 통상 염 수용액을 사용하여 총 90 ml가 되도록 하였다. 60 ℃에서 2시간 동안 초음파 조에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 및 2 N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 0.2 μm 여과기로 여과하고 여액을 바이알에 경사하였다. 생성된 용액을 직접 생물학적 실험에 사용할 수 있었다 (Gd 농도는 Gd 100 mmol/L임).
실시예 101
a) 6-N-a)벤질옥시카르보닐-2-N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
디클로로메탄 50 ml 중 3,6,9,12-테트라옥사트리데칸산 클로라이드 16.85 g (70 mmol)로 구성된 용액을 0 ℃에서 디클로로메탄 350 ml에 용해된 실시예 1c)의 표제 화합물 50 g (60.20 mmol) 및 트리에틸아민 7.10 g (70 mmol)에 적가하고 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 200 ml를 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하고 유기 상을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 30.94 g (이론치의 92 ％)의 무색, 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 40.63 H 4.19 F 31.21 N 5.41 S 3.10
실측치: C 40.75 H 4.08 F 31.29 N 5.58 S 3.25
b) 2-N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]
실시예 101a)의 표제 화합물 53.96 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 43.0 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 36.01 H 4.14 F 35.86 N 6.22 S 3.56
실측치: C 36.20 H 4.23 F 35.99 N 6.38 S 3.71
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 101b)의 표제 화합물 21.84 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)를 약간 가열하면서 디메틸술폭시드 200 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 28.21 g (이론치의 81 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 36.53 H 4.33 F 21.36 N 8.34 S 2.12 Gd 10.40
실측치: C 36.64 H 4.48 F 21.39 N 8.29 S 2.15 Gd 10.57
실시예 102
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진]-아미드
테트라히드로푸란 50 ml 중 프로판술톤 7.33 g (60 mol)으로 구성된 용액을 50 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 250 ml에 용해된 실시예 1c)의 표제 화합물 50 g (60.20 mmol) 및 트리에틸아민 7.10 g (70 mmol)에 적가하고 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 200 ml를 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 45.16 g (이론치의 79 ％)의 무색, 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 36.56 H 3.49 F 33.90 N 5.88 S 6.73
실측치: C 36.72 H 3.35 F 33.79 N 5.78 S 6.75
b) 2-N-(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 102a)의 표제 화합물 49.68 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 42.69 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 30.81 H 3.32 F 39.46 N 6.84 S 7.83
실측치: C 30.64 H 4.1 F 39.29 N 6.68 S 7.89
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 102b)의 표제 화합물 19.85 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸술폭시드 200 ml에용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 28.13 g (이론치의 81 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 33.27 H 3.70 F 22.36 N 8.73 S 4.44 Gd 10.89
실측치: C 32.41 H 3.88 F 22.49 N 8.69 S 4.35 Gd 10.97
실시예 103
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N,N-비스(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
테트라히드로푸란 100 ml 중 1,3-프로판술톤 14.65 g (120 mmol)로 구성된 용액을 50 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 250 ml에 용해된 실시예 1c)의 표제 화합물 50 g (60.20 mmol) 및 트리에틸아민 12.14 g (120 mmol)에 적가하고 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 400 ml를 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하고 염화 나트륨과 혼합하고 유기 상을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15:1).
수율: 52.24 g (이론치의 81 ％)의 무색, 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 35.76 H 3.66 F 30.05 N 5.21 S 8.95
실측치: C 35.75 H 3.55 F 30.19 N 5.08 S 9.04
b) 2-N,N-비스(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 103a)의 표제 화합물 53.74 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 49.06 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 30.64 H 3.54 F 34.33 N 5.96 S 10.23
실측치: C 30.69 H 3.71 F 34.19 N 6.08 S 10.38
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N,N-비스(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 2나트륨염
실시예 103b)의 표제 화합물 38.76 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)를 약간 가열하면서 디메틸술폭시드 200 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 31.63 g (이론치의 81 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 32.07 H 3.57 F 20.06 N 7.83 S 5.97 Gd 9.76 Na 2.86
실측치: C 31.94 H 3.48 F 20.19 N 7.69 S 5.85 Gd 9.87 Na 2.99
실시예 104
a) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르
L-글루탐산-5-벤질에스테르 100 g (421.5 mmol)를 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 1000 ml/에탄올 500 ml로 구성된 혼합물에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 건조시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 결정화하였다.
수율: 140.47 g (이론치의 96 ％)의 무색, 결정성 분말.
원소 분석:
이론치: C 50.46 H 4.23 F 17.10 N 4.20
실측치: C 51.35 H 4.18 F 17.03 N 4.28
b) 2-N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 150 ml에 용해된 실시예 104a)의 표제 화합물 24.9 g (24.08 mmol), 디에탄올아민 2.53 g (24.08 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.77 g (24.08 mmol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 9.11 g (이론치의 90 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 51.43 H 5.51 F 13.56 N 6.66
실측치: C 51.22 H 5.41 F 13.40 N 6.75
c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-모노아미드
실시예 104b)의 표제 화합물 21.92 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 43.0 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 40.01 H 5.19 F 17.26 N 8.48
실측치: C 39.84 H 5.13 F 17.09 N 8.68
c) 트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 16.42 g (66.4 mmol)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 80 ml 중 실시예 104a)의 표제 화합물 10.96 g (33.2 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조됨) 18.87 g (33.2 mmol)에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 건조시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 30.93 g (이론치의 93 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 39.61 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54
실측치: C 39.68 H 2.74 F 35.81 N 6.13 S 3.40
e) L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 가스를 0 ℃에서 1시간 동안 에탄올 200 ml에 도입시켰다. 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 건조시키고 잔류물을 물에서 흡수 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고 진공 하에 건조시켰다 (50 ℃).
수율: 26.55 g (이론치의 97 ％)의 비정질 고체.
원소 분석:
이론치: C 41.12 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54
실측치: C 41.15 H 2.83 F 35.78 N 6.28 S 3.71
f) N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 104e)의 표제 화합물 211.96 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)를 약간 가열하면서 디메틸술폭시드 200 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 27.43 g (이론치의 81 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26
실측치: C 34.34 H 3.98 F 23.29 N 9.19 S 2.15 Gd 11.07
실시예 105
a) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르-N-디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 150 ml에 용해된 실시예 104a)의 표제 화합물 8.03 g (24.08 mmol), 디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아민 3.98 g (24.08 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.77 g (24.08 mmol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 110.53 g (이론치의 91 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 50.00 H 5.66 F 11.86 N 7.18
실측치: C 50.17 H 5.82 F 11.80 N 7.15
b) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 105a)의 표제 화합물 25.05 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 6 g을 첨가하고 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 20.36 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 40.00 H 5.42 F 14.60 N 7.18
실측치: C 40.10 H 5.53 F 14.69 N 7.28
c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 16.42 g (66.4 mmol)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 800 ml 중 실시예 105b)의 표제 화합물 12.96 g (33.2 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조됨) 18.87 g (33.2 mmol)에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 건조시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 28.42 g (이론치의 91 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 31.93 H 3.00 F 40.40 N 5.96 S 3.41
실측치: C 32.08 H 2.94 F 40.57 N 5.88 S 3.31
d) L-글루탐산-N-[디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)]-아미드-5-[(1-4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 가스를 0 ℃에서 1시간 동안 에탄올 200 ml 중 실시예 105c)의 표제 화합물 28.41 g (30.2 mmol)로 구성된 용액에 도입시켰다. 이어서, 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 건조시키고 잔류물을 물에서 흡수 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고 진공 하에 건조시켰다 (50 ℃).
수율: 24.74 g (이론치의 97 ％)의 비정질 고체.
원소 분석:
이론치: C 32.71 H 3.46 F 38.24 N 6.63 S 3.80
실측치: C 32.75 H 3.33 F 38.38 N 6.68 S 3.81
e) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-N-[디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아미드]-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 105d)의 표제 화합물 20.48 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)를 약간 가열하면서 디메틸술폭시드 200 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 여액을 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 29.05 g (이론치의 83 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 34.12 H 3.91 F 22.38 N 8.73 S 2.22 Gd 10.90
실측치: C 34.24 H 3.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87
실시예 106
a) N-트리플루오로메틸아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 16.42 g (66.4 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 80 ml 중 실시예 104a)의 표제 화합물 11.06 g (33.2 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조됨) 18.87 g (33.2 mmol)에 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 건조시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 27.28 g (이론치의 93 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 35.35 H 2.40 F 43.01 N 4.76 S 3.63
실측치: C 35.48 H 2.51 F 42.87 N 4.73 S 3.50
b) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-[1-[4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 106a)의 표제 화합물 21.92 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 41.37 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 28.76 H 1.91 F 47.89 N 5.30 S 4.40
실측치: C 28.84 H 2.03 F 47.79 N 5.28 S 4.19
c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 150 ml에 용해된 실시예 106a)의 표제 화합물 24.9 g (24.08 mmol), 디에탄올아민 2.53 g (24.08 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.77 g (24.08 mmol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 9.11 g (이론치의 90 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 31.37 H 2.75 F 43.15 N 6.36 S 3.64
실측치: C 31.22 H 2.61 F 43.30 N 6.25 S 3.81
d) L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 가스를 0 ℃에서 1시간 동안 에탄올 200 ml 중 실시예 106c)의 표제 화합물 26.61 g (30.22 mmol)로 구성된 용액에 도입시켰다. 이어서, 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 건조시키고 잔류물을 물에서 흡수 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고 진공 하에 건조시켰다 (50 ℃).
e) N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 106d)의 표제 화합물 16.43 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 28.10 g (이론치의 83 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26
실측치: C 34.44 H 4.98 F 23.19 N 8.89 S 2.15 Gd 11.17
실시예 107
a) N-트리플루오로아세틸-글루탐산-5-벤질에스테르-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 16.42 g (66.4 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 80 ml 중 실시예 104a)의 표제 화합물 11.06 g (33.2 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조됨) 18.87 g (33.2 mmol)에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 27.28 g (이론치의 93 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 33.35 H 2.40 F 43.01 N 4.76 S 3.63
실측치: C 35.48 H 2.54 F 42.87 N 4.73 S 3.40
b) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-[1-[4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 107a)의 표제 화합물 21.92 g (52.15 mmol)을 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 41.37 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 28.76 H 1.91 F 47.89 N 5.30 S 4.04
실측치: C 28.84 H 1.81 F 47.79 N 5.28 S 4.16
실시예 108
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2,3,4,5-펜타히드록시-헥사노일)-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
테트라히드로푸란 50 ml 중 5-글루코노락톤 21.45 g (120.4 mol)으로 구성된용액을 50 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 500 ml 중 실시예 21c)의 표제 화합물 100.0 g (120.4 mol)으로 구성된 용액에 적가하였다. 60 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 98.37 g (이론치의 82 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 38.10 H 3.70 F 32.02 N 5.55 S 3.18
실측치: C 38.22 H 3.79 F 32.02 N 5.42 S 3.29
b) 2-N-(2,3,4,5-펜타히드록시-헥사노일)-L-리신-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 108a)의 표제 화합물 100.9 g (100.0 mmol)을 에탄올 2000 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 10.0 g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 87.46 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 32.96 H 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93
실측치: C 32.91 H 3.72 N 6.34 S 3.50 F 36.78
f) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 21e)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화 리튬 4.62 g (109.0 mmol) 및 1,4,7-트리스 (카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 34.35 g (54.55 mol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.88 g (81.8 mol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (RP-18 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 75.9 g (이론치의 91.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％.
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28
실측치: C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
실시예 109
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(2,3,4,5-펜타히드록시-헥사노일)-L-리신-1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
테트라히드로푸란 50 ml 중 5-글루코노락톤 21.45 g (120.4 mol)로 구성된 용액을 50 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 500 ml 중 실시예 21c)의 표제 화합물 100.0 g (120.4 mmol) 및 트리에틸아민 12.18 g (120.4 mmol)으로 구성된 용액에적가하였다. 60 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 5 ％ 염산 수용액 400 ml을 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하고 염화 나트륨과 혼합하고 유기상을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 무수 상태로 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 100.97 g (이론치의 82 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 37.58 H 3.45 F 31.58 N 5.48 S 3.14
실측치: C 37.72 H 3.59 F 31.72 N 5.42 S 3.29
b) 2-N-(2,3,4,5-펜타히드록시-헥사노일)-L-리신-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 108a)의 표제 화합물 100.9 g (100.0 mmol)을 에탄올 2000 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 10.0 g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 87.46 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 32.96 H 3.57 N 6.41 S 3.67 F 36.93
실측치: C 32.91 H 3.72 N 6.34 S 3.50 F 36.78
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 21e)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화 리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 34.35 g (54.55 mol)을 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.88 g (81.8 mol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (RP-18 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 75.9 g (이론치의 91.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％.
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28
실측치: C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
실시예 110
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질글루코피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 41.27 g (200.0 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 500 ml에 용해된 실시예 21c)의 표제 화합물 100.0 g (120.4 mol), 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-글루코피라노스 72.1 g (120.4 mol) 및N-히드록시숙신이미드 13.86 g (120.4 mol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 136.1 g (이론치의 87 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47
실측치: C 57.48 H 5.04 N 4.20 F 24.69 S 2.38
b) 2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸글루코피라노스]-L-리신-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 110a)의 표제 화합물 130.0 g (100.0 mmol)을 에탄올 2000 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 10.0 g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 9.17 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24
실측치: C 33.92 H 3.71 N 6.02 S 3.42 F 35.33
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-글루코피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 110b)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화 리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 34.35 g (54.55 mol)를 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.88 g (81.8 mol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (RP-18 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 75.9 g (이론치의 91.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28
실측치: C 35.26 H 4.18 N 8.14 S 2.158 F 21.01 Gd 10.13
실시예 111
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-갈락토피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 20.64 g (100.0 mmol)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 500 ml에 용해된 실시예 21c)의 표제 화합물 50.0 g (60.2 mol), 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4,6-테트라-O-벤질-갈락토피라노스 36.05 g (60.2 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 6.93 g (60.2 mmol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 68.1 g (이론치의 87 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47
실측치: C 57.47 H 5.50 N 4.19 F 24.72 S 2.29
b) 2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-갈락토피라노스]-L-리신-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 111a)의 표제 화합물 65.0 g (50.0 mmol)을 에탄올 1000 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 5.0 g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 45.85 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24
실측치: C 33.93 H 3.74 N 6.01 S 3.39 F 35.05
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-갈락토피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 111b)의 표제 화합물 50.0 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드6.28 g (54.55 mmol), 염화 리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 34.35 g (54.55 mol)를 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.88 g (81.8 mol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (RP-18 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 37.95 g (이론치의 91.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％.
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28
실측치: C 35.22 H 4.17 N 8.18 S 2.19 F 20.91 Gd 10.12
실시예 112
a) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-모노-벤질 에스테르
L-글루탐산-모노-벤질 에스테르 100 g (421.5 mmol)를 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 1000 ml/에탄올 500 ml로 구성된 혼합물에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 결정화하였다.
수율: 140.47 g (이론치의 96 ％)의 무색, 결정성 분말.
원소 분석:
이론치: C 50.46 H 4.23 F 17.10 N 4.20
실측치: C 51.35 H 4.18 F 17.03 N 4.28
b) 2-N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-모노-벤질에스테르-5-N-(메틸)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 150 ml에 용해된 실시예 112a)의 표제 화합물 24.9 g (24.08 mmol), N-메틸글루카민 2x g (24.08 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 2.77 g (24.08 mmol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 9.xx g (이론치의 89 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 51.43 H 5.51 F 13.56 N 6.66
실측치: C 51.22 H 5.41 F 13.40 N 6.75
c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-(메틸)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-아미드
실시예 112b)의 표제 화합물 21.9xx g (52.15 mmol)를 에탄올 500 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 43.0 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 40.01 H 5.19 F 17.26 N 8.48
실측치: C 39.84 H 5.13 F 17.09 N 8.68
d) 트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-N-(메틸)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-아미드-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드피페라진]-아미드
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 16.42 g (66.4 mmol)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 80 ml 중 실시예 112c)의 표제 화합물 10.96 g (33.2 mmol) 및 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조됨) 18.87 g (33.2 mmol)에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 28.67 g (이론치의 92 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 39.61 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54
실측치: C 39.68 H 2.74 F 35.81 N 6.13 S 3.40
e) L-글루탐산-5-N-(메틸)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-아미드-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
암모니아 가스를 0 ℃에서 1시간 동안 에탄올 200 ml 중 실시예 112d)의 표제 화합물 28.36 g (30.22 mmol)로 구성된 용액에 도입하였다. 이어서, 0 ℃에서4시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 증발시키고 잔류물을 물에서 흡수 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고 진공 하에 건조하였다 (50 ℃).
수율: 24.19 g (이론치의 95 ％)의 비정질 고체.
원소 분석:
이론치: C 41.12 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54
실측치: C 41.15 H 2.83 F 35.78 N 6.28 S 3.71
f) N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-5-N-(메틸)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물
실시예 112e)의 표제 화합물 20.43 g (24.25 mmol), N-히드록시숙신이미드 2.79 g (24.25 mmol), 염화 리튬 2.12 g (50 mmol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜탄산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 15.27 g (24.25 mmol)를 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 200 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 8.25 g (40 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 28.45 g (이론치의 79 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 11.0 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26
실측치: C 34.34 H 3.98 F 23.29 N 9.19 S 2.15 Gd 11.07
실시예 113
a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-(2,3,4-트리-O-벤질-글루크론산-벤질에스테르]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 41.27 g (200.0 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 500 ml에 용해된 실시예 21c)의 표제 화합물 100.0 g (120.4 mol), 1-O-α-D-카르복시메틸-2,3,4-트리-O-벤질-글루크론산-벤질에스테르 73.77 g (120.4 mol) 및 N-히드록시숙신이미드 13.86 g (120.4 mol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 147.58 g (이론치의 86 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 52.25 H 4.31 N 3.93 F 22.66 S 2.45
실측치: C 52.38 H 4.17 N 4.12 F 22.78 S 2.39
b) 2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-글루크론산]-L-리신-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
실시예 113a)의 표제 화합물 142.52 g (100.0 mmol)을 애탄올 2000 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 10.0 g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 93.06 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 33.56 H 3.36 N 6.02 S 3.45 F 34.71
실측치: C 33.31 H 3.42 N 6.04 S 3.40 F 35.51
c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-글루크론산]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨염
실시예 113b)의 표제 화합물 50.76 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화 리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 34.35 g (54.55 mol)를 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.88 g (81.8 mol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (RP-18 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 75.149 g (이론치의 88.0 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 34.53 H 3.80 N 8.05 Na 1.47 S 2.05 F 20.63 Gd 10.05
실측치: C 34.38 H 3.95 N 8.19 Na 1.63 S 2.15 F 20.83 Gd 10.14
실시예 114
a) 6-N-벤질옥시카르보닐)-2-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐]-아미노]-아세틸-L-리신
EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르) 49.46 g (200.0 mmol)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 300 ml 중 6-N-벤질옥시카르보닐)-L-리신 31.820 g (113.5 mmol) 및 2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산 (DE 19603033에 따라 제조됨) 66.42 g (113.5 mmol)에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1).
수율: 55.79 g (이론치의 58 ％)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 36.85 H 3.09 N 4.96 F 38.11 S 3.78
실측치: C 36.85 H 3.19 N 4.87 F 38.28 S 3.95
b) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-N-메틸-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-아미드
N,N-디시클로헥실카르보디이미드 20.64 g (100.0 mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 250 ml에 용해된 실시예 114a)의 표제 화합물 51.02 g (60.2 mol), N-메틸-글루카민 11.75 g (60.2 mol) 및 N-히드록시숙신이미드 6.93 g (60.2 mol)로 구성된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 요소를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (전개 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 20:1).
수율: 53.05 g (이론치의 86 ％)의 점성 오일.
원소 분석:
이론치: C 38.68 H 4.03 N 5.47 F 31.52 S 3.13
실측치: C 38.49 H 4.17 N 5.32 F 31.70 S 3.29
c) 2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-N-메틸-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-아미드
실시예 114b)의 표제 화합물 102.48 g (100.0 mmol)을 에탄올 2000 ml에 용해시키고 팔라듐 촉매 (10 ％ Pd/C) 10.0 g을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 무수 상태로 증발시켰다.
수율: 89.06 g (정량)의 무색 고체.
원소 분석:
이론치: C 33.72 H 3.96 N 6.29 S 3.60 F 36.26
실측치: C 33.91 H 3.82 N 6.14 S 3.47 F 36.31
d) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸-술포닐)-아미노]-아세틸-L-리신-N-메틸-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥실)-아미드, Gd 착물
실시예 114)의 표제 화합물 48.58 g (54.55 mmol), N-히드록시숙신이미드 6.28 g (54.55 mmol), 염화 리튬 4.62 g (109.0 mol) 및 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(카르복시-3-아자-4-옥소-5-메틸-펜트-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물, 34.35 g (54.55 mol)를 약간 가열하면서 디메틸 술폭시드 400 ml에 용해시켰다. 10 ℃에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 16.88 g (81.8 mol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아세톤 3000 ml에 붓고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다 (RP-18 전개 용매: 물/에탄올/아세토니트릴로 구성된 구배).
수율: 73.27 g (이론치의 89.4 ％)의 무색 고체.
수분 함량: 8.6 ％
원소 분석 (무수물 기준):
이론치: C 35.18 H 4.23 N 4.23 S 21.3 F 21.50 Gd 10.47
실측치: C 35.28 H 4.15 N 4.19 S 2.18 F 21.33 Gd 10.61
실시예 115
본 발명에 따른 금속 착물을 정맥내 투여한 후 동맥 경화 플라크의 MRT-가시화
유전적으로 동맥경화증이 유도된 토끼 (와타나베 토끼)에서, T1이 강조된 구배의 에코 영상 (T1-weighted gradient-echo image; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, 15o경사 각도 α)에서 본 발명에 따른 화합물을 체중 1 kg 당 Gd 25 μmol로 정맥내 투여한 후 5 내지 60분 및 24시간 및 48시간에 동맥경화 플라크의 상당한 증가를 관찰하는 것이 가능했다. 건강한 혈관 벽은 조영제 영상이 매우 적게 보이거나 또는 전혀 나타나지 않았고, 따라서 T1이 강조된 영상에서 신호 증가가 매우 적게 또는 전혀 보이지 않았다. 강한 신호를 갖는 플라크와 거의 또는 전혀 신호를 보이지 않는 건강한 혈관 벽 사이의 대비에 기초하여, 동맥경화 혈관 벽 변화의 진단이 가능해졌다.
도 1의 사진은 와타나베 토끼 (유전적으로 유도된 동맥경화증)에서 투여 전 및 금속 착물 XV를 체중 1 kg 당 Gd 25 μmol로 정맥내 투여 후 24시간 및 48시간에서 대동맥의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, TR: 11.1 ms, TE: 4.3 ms, NA: 2, 매질: 213 × 256, 층 두께: 1.0 mm)은 동맥경화 플라크에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 특히 대동맥 활 (aortic arche) 및 혈관에서 플라크의 위치를 수단-III-스테이닝 (Sudan-III-staining)으로 확인하였다.
실시예 116
랫트에서 금속 착물 XV를 정맥내 투여한 후 동맥경화 플라크의 MRT-가시화 및 수단-III-스테이닝과 사후 분석 영상의 상관성
도 2의 사진은 와타나베 토끼 (유전적으로 유도된 동맥경화증)에서 투여 전 및 가돌리늄 금속 착물 XV를 체중 1 kg 당 Gd 10 μmol로 정맥내 투여한 후 35분,60분 및 24시간에서 대동맥의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (MPRage, 1.5T, TR: 11.1 ms, TE: 4.3 ms, NA: 2, 매질: 213 × 256, 층 두께: 1.0 mm)은 동맥경화 플라크에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 특히 대동맥 활 및 혈관에서 플라크의 위치를 수단-III-스테이닝으로 확인하였다. 이어서, 아가-내장형 제제의 MR-영상을 T1이 강조된 구배의 에코 시퀀스 (MPRage, 1.5 T, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, 15o경사 각도 α, NA: 2, 매질: 213 × 256) 및 스핀-에코 시퀀스 (1.5 T, TR: 400 ms, TE: 15 ms, NA: 16, 매질: 256 × 256) (사후 분석 영상)로 다시 조사하였다. 이런 경우, 강한 신호 증가를 갖는 대동맥 부분 및 스테이닝된 플라크의 우수한 상관성이 나타나고, 동맥경화 플라크에서 본 발명에 따른 화합물의 흡수를 확인하였다.
실시예 117
랫트에서 금속 착물 XV를 정맥내 투여한 후 경색 가시화 (MRT)
도 3의 사진은 급성으로 유도된 심근 경색이 있는 랫트에서 금속 착물 XV를 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 24시간에 심장 (생체내 및 사후 분석)의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 스핀-에코 영상 (1.5T, TR: 400 ms, TE: 6 ms, NA: 4, 매질: 128 × 128, 층 두께: 2.5 mm)은 경색 영역에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 급성 심근 경색의 성공적인 유도를 NBT-스테이닝으로 확인하였다.
금속 착물 XV, 100 μmol/kg 정맥내, T1-SE, TR/TE 400/6 ms, 화살표: 심근 경색.
실시예 118
랫트에서 금속 착물 I을 정맥내 투여한 후 경색 가시화 (MRT)
도 4의 사진은 급성으로 유도된 심근 경색이 있는 랫트에서 금속 착물 I을 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 24시간에 심장 (생체내 및 사후 분석)의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 스핀-에코 영상 (1.5T, TR: 400 ms, TE: 6 ms, NA: 4, 매질: 128 × 128, 층 두께: 2.5 mm)은 경색 영역에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 급성 심근 경색의 성공적인 유도를 NBT-스테이닝으로 확인하였다.
실시예 119
VX2-종양 토끼에서 금속 착물 XV를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
도 5의 사진은 근육내 VX2-종양 이식된 토끼에서 조영전 및 금속 착물 XV를 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여한 후 24시간 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 림프절 내에 신호 증가가 없는 영역을 전이를 진단하고 조직학적으로 확인되었다 (림프절 부분의 H/E-스테이닝). 그러나, 매우 놀랍게도 조영제 투여 후 더 나중에 (24시간) 신호 반전이 관찰되었다. 건강한 림프절 조직에서 신호 증가는 감소되지만, 전이는 상당한 신호 증가가 존재하였다.
매우 놀랍게도, 투여 직후에, 원발 종양의 상당한 증가 (특히 말단)가 관찰되었다. 더 나중에 (주사 후 24시간), 이 증가는 또한 종양의 중앙으로부터 전파되었다.
실시예 120
VX2-종양 토끼에서 금속 착물 I을 정맥내 투여한 후 종양 가시화 (MRT)
도 6의 사진은 토끼에서 조양전 및 금속 착물 I을 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 60분 및 20시간에 장골 림프절 및 원발 종양 (근육내 이식된 VX2-종양)의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다.
투여 후 곧 (주사 후 60분), 원발 종양의 상당한 증가 (특히 말단)를 관찰할 수 있다. 그 후 (주사 후 20시간), 신호 증가가 또한 종양의 더 중앙으로부터 전파된다.
느린 영상 ("느린 증가")을 보이는 대측성 측면에서 병리학적 구조의 증가 (임의로 전이된 종양 또는 괴사)가 특히 주목할만 하다.
금속 착물 X
실시예 121
랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 경색 가시화 (MRT)
도 7의 사진은 급성으로 유도된 심근 경색이 있는 랫트에서 퍼플루오르화된 측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 X)를 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 6시간에 심장 (생체내 및 사후 분석) )의 MR 영상을 나타낸다. T1이강조된, EKG-유발 스핀-에코 영상 (1.5 T, TR (효과적임): 400 ms, TE: 12 ms, NA: 4, 매질: 128 × 128, 층 두께: 2.5 mm)을 경색 영역에서 강한 신호를 나타낸다 . 급성 심근 경색의 성공적인 유도를 NBT-스테이닝으로 확인하였다.
실시예 122
렛트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 기관 분포 (림프절 농도를 포함함)
랫트에서 퍼플루오르화된 측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 X)를 체중 1 kg 당 전체 가돌리늄 100 μmol로 정맥내 투여한 후, 각종 기관 및 림프절 (장간막 및 말초 림프절로 모임)의 금속 함량을 투여 후 24시간에 측정하였다 (MW,n=2).
실시예 123
렛트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 8의 사진은 랫트에서 조영전 및 금속 착물 X을 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여 후 60분 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 주사 직 후 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 따라서 증가는 주사 후 15분의 시간에 263 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 254 ％였다.
실시예 124
VX2-종양 토끼에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 9의 사진은 근육내 이식된 VX2-종양을 갖는 토끼에서 조영전 및 금속 착물 X을 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 60분 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 건강한 림프절 조직에서 증가는 주사 후 15분의 시간에 382 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 419 ％였다. 림프절 내에 신호 증가가 없는 영역은 전이로 진단되고 조직학적으로 확인되었다 (림프절 부분의 H/E-스테이닝). 전이에 대한 건강한 림프절 조직의 신호 세기의 비율은 주사 후 15분의 시간에 3.0 및 주사 후 60분의 시간에 3.4 였다.
매우 놀랍게도, 투여 직후, 림프절뿐만 아니라 원발 종양의 상당한 증가 (특히 말단)를 관찰할 수 있었다 (주사 후 15분: 277 ％). 그 후에 (주사 후 24시간 이내), 상기 증가는 또한 종양의 중앙으로부터 전파된다 (주사 후 24시간: 217 ％).
금속 착물 V
실시예 125
랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 경색 가시화 (MRT)
도 10의 사진은 급성으로 유도된 심근 경색이 있는 랫트에서 퍼플루오르화된측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 V)를 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 24시간에 심장 (생체내 및 사후 분석) )의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된, EKG-유발 스핀-에코 영상 (1.5 T, TR (효과적임): 400 ms, TE: 12 ms, NA: 4, 매질: 128 × 128, 층 두께: 2.5 mm)을 경색 영역에서 강한 신호를 나타낸다 . 급성 심근 경색의 성공적인 유도를 NBT-스테이닝으로 확인하였다.
실시예 126
랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 기관 분포 (림프절 농도를 포함함)
랫트에서 퍼플루오르화된 측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 V)를 체중 1 kg 당 전체 가돌리늄 200 μmol로 정맥내 투여한 후, 각종 기관 및 림프절 (장간막 및 말초 림프절로 모임)의 금속 함량을 투여 후 24시간에 측정하였다 (MW,n=2).
실시예 127
랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 11의 사진은 랫트에서 조영전 및 금속 착물 V를 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 60분 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 주사 직 후 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 따라서 증가는 주사 후 15분의 시간에 147 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 230 ％였다.
실시예 128
VX2-종양 토끼에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 12의 사진은 근육내 이식된 VX2-종양을 갖는 토끼에서 조영전 및 금속 착물 V를 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 60분 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 건강한 림프절 조직에서 증가는 주사 후 15분의 시간에 246 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 282 ％였다. 림프절 내에 신호 증가가 없는 영역은 전이로 진단되고 조직학적으로 확인되었다 (림프절 부분의 H/E-스테이닝). 전이에 대한 건강한 림프절 조직의 신호 세기의 비율은 주사 후 15분의 시간에 2.5 및 주사 후 60분의 시간에 1.7 였다.
매우 놀랍게도, 투여 직후, 림프절뿐만 아니라 원발 종양의 상당한 증가 (특히 말단)를 관찰할 수 있었다 (주사 후 15분: 350 ％). 그 후에 (주사 후 24시간 이내), 상기 증가는 또한 종양의 중앙으로부터 전파된다 (주사 후 24시간: 106 ％).
금속 착물 XIV
실시예 129
랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 경색 가시화 (MRT)
도 13의 사진은 급성으로 유도된 심근 경색이 있는 랫트에서 퍼플루오르화된측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 XIV)를 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 3시간에 심장 (생체내 및 사후 분석)의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된, EKG-유발 스핀-에코 영상 (1.5 T, TR (효과적임): 400 ms, TE: 12 ms, NA: 4, 매질: 128 × 128, 층 두께: 2.5 mm)을 경색 영역에서 강한 신호를 나타낸다 . 급성 심근 경색의 성공적인 유도를 NBT-스테이닝으로 확인하였다.
실시예 130
전립선암에 걸린 랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 기관 분포 (종양 및 림프절 농도를 포함함)
랫트 (초기 12 일에 근육내 이식된 Dunning R3327 MAT-Lu 전립선암으로 Cop-근친교배함)에서 퍼플루오르화된 측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 V)를 체중 1 kg 당 전체 가돌리늄 200 μmol로 정맥내 투여한 후, 각종 기관 종양 및 림프절 (장간막 및 말초 림프절로 모임)의 금속 함량을 투여 후 10분, 1시간 및 24시간에 측정하였다 (MW ±SD n=3).
실시예 131
기니아 피그에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 14의 사진은 자극된 림프절 (프로인트 아주반트)을 갖는 기니아 피그에서 조영전 및 금속 착물 XIV를 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 24시간 이내의 장골 및 샅고랑 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (2.0 T, TR 10 ms, TE 5 ms, α 40o)은 주사 직 후 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 따라서 증가는 주사 후 60분의 시간에 127 ％였다.
실시예 132
VX2-t-종양 토끼에서 조영제를 정맥내 투여한 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 15의 사진은 근육내 이식된 VX2-종양을 갖는 토끼에서 조영전 및 금속 착물 XIV를 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 23시간 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 건강한 림프절 조직에서 증가는 주사 후 10분의 시간에 297 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 269 ％였다. 림프절 내에 신호 증가가 없는 영역은 전이로 진단되고 조직학적으로 확인되었다 (림프절 부분의 H/E-스테이닝). 전이에 대한 건강한 림프절 조직의 신호 세기의 비율은 주사 후 10분의 시간에 1.9 및 주사 후 60분의 시간에 1.9 였다.
매우 놀랍게도, 투여 직후, 림프절뿐만 아니라 원발 종양의 상당한 증가 (특히 말단)를 관찰할 수 있었다 (주사 후 15분: 594 ％). 그 후에 (주사 후 24시간 이내), 상기 증가는 또한 종양의 중앙으로부터 전파된다 (주사 후 120시간: 162 ％).
금속 착물 III
실시예 133
랫트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 경색 가시화 (MRT)
도 16의 사진은 급성으로 유도된 심근 경색이 있는 랫트에서 퍼플루오르화된 측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 III)를 체중 1 kg 당 Gd 100 μmol로 정맥내 투여한 후 22시간에 심장 (생체내 및 사후 분석) )의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된, EKG-유발 스핀-에코 영상 (1.5 T, TR (효과적임): 400 ms, TE: 12 ms, NA: 4, 매질: 128 × 128, 층 두께: 2.5 mm)을 경색 영역에서 강한 신호를 나타낸다 . 급성 심근 경색의 성공적인 유도를 NBT-스테이닝으로 확인하였다.
실시예 134
렛트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 기관 분포 (림프절 농도를 포함함)
랫트에서 퍼플루오르화된 측쇄를 갖는 극성 Gd-킬레이트 (금속 착물 III)를 체중 1 kg 당 전체 가돌리늄 200 μmol로 정맥내 투여한 후, 각종 기관 및 림프절 (장간막 및 말초 림프절로 모임)의 금속 함량을 투여 후 24시간에 측정하였다 (MW, n=2).
실시예 135
렛트에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 17의 사진은 랫트에서 조영전 및 금속 착물 III을 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 60분 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 주사 직 후 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 따라서 증가는 주사 후 15분의 시간에 320 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 401 ％였다.
실시예 136
VX2-종양 토끼에서 조영제를 정맥내 투여한 후 림프절 가시화 (MRT)
예를 들어, 도 18의 사진은 근육내 이식된 VX2-종양을 갖는 토끼에서 조영전 및 금속 착물 III을 체중 1 kg 당 Gd 200 μmol로 정맥내 투여 후 60분 이내의 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1이 강조된 구배의 에코 영상 (1.5 T, 시퀀스: MPRange, TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α 15o)은 건강한 림프절 조직에서 강한 신호 증가를 나타낸다. 건강한 림프절 조직에서 증가는 주사 후 15분의 시간에 195 ％ 및 주사 후 60분의 시간에 233 ％였다. 림프절 내에 신호 증가가 없는 영역은 전이로 진단되고 조직학적으로 확인되었다 (림프절 부분의 H/E-스테이닝). 전이에 대한 건강한 림프절 조직의 신호 세기의 비율은 주사 후 15분의 시간에 1.9 및 주사 후 60분의 시간에 1.8였다.
매우 놀랍게도, 투여 직후, 림프절뿐만 아니라 원발 종양의 상당한 증가 (특히 말단)를 관찰할 수 있었다 (주사 후 15분: 232 ％).

Claims (50)

  1. 플라크의 가시화를 위한 MR-영상기술의 조영제로서 임계 미셀 형성 농도 < 10-3mol/ℓ, 유체역학적 미셀 직경 (2 Rh) > 1 nm 및 플라즈마 중의 양성자 이완도 (R1) > 10 ℓ/mmol인 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 금속 착물이 또한 림프절의 가시화를 위한 MRI 조영제로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 착물이 또한 경색 및 괴사 조직의 가시화를 위한 MRI 조영제로 사용되는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 착물이 또한 괴사 및 종양의 독립적인 가시화를 위한 MRI 조영제로 사용되는 용도.
  5. 제1항에 있어서, 미셀 형성 농도가 < 10-4mol/ℓ인 금속 착물이 사용되는 용도.
  6. 제1항에 있어서, 유체역학적 미셀 직경이 ≥ 3 nm, 바람직하게는 > 4 nm인금속 착물이 사용되는 용도.
  7. 제1항에 있어서, 플라즈마 중의 양성자 이완도가 > 13 ℓ/mmol, 바람직하게는 > 15 ℓ/mmol인 금속 착물이 사용되는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오르알킬 함유 금속 착물로서 하기 화학식 I의 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 I>
    RF-L-K
    상기 식에서,
    RF는 화학식 -CnF2nE (이 때, E는 말단 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고 n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지 탄소 쇄이고,
    L은 직접 결합, 메틸렌 기, -NHCO 기,
    기를 의미하고,
    [상기 식에서, p는 0 내지 10의 수를 의미하고, q 및 u는 서로 독립적으로 0 또는 1의 수를 의미하고,
    Ra는 수소 원자, 메틸 기, -CH2-OH 기, -CH2-CO2H 기이거나, C2-C15쇄 (이 때, 1 내지 3 개의 산소 원자, 1 내지 2 개의 >CO 기 또는 임의로 치환된 아릴 기가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 4 개의 히드록실 기, 1 내지 2 개의 C1-C4알콕시 기, 1 내지 2 개의 카르복시 기, 기 -SO3H-로 치환될 수 있음)임],
    또는 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화된 C2-C30탄소 쇄 [이 때, 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 내지 3 개의 -NRa기, 1 내지 2 개의 황 원자, 피페라진, -CONRa기, -NRaCO 기, -SO2기, -NRa-CO2기, 1 내지 2 개의 CO 기, 기또는 1 내지 2 개의 임의로 치환된 아릴을 임의로 함유할 수 있고(거나) 상기 기들이 개재될 수 있고(거나) 1 내지 3 개의 -ORa기, 1 내지 2 개의 옥소 기, 1 내지 2 개의 -NH-CORa기, 1 내지 2 개의 -CONHRa기, 1 내지 2 개의 -(CH2)p-CO2H 기, 1 내지 2 개의 -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 식에서, Ra, RF및 p 및 q는 상기 지시된 의미를 갖고, T는 1 내지 2 개의 산소 원자 또는 1 내지 2 개의 -NHCO 기가 임의로 개재될 수 있는 C2-C10쇄를 의미함]를 의미하며,
    K는 착화제 또는 금속 착물, 또는 그의 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염을 나타내고, 구체적으로 하기 화학식 II의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 III의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 IV의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 V의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 VI의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 VII의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 VIII의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 IX의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 X의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 XI의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 XII의 착화제 또는 착물 또는 하기 화학식 XIII의 착화제 또는 착물을 나타낸다.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    <화학식 IX>
    <화학식 X>
    <화학식 XI>
    <화학식 XII>
    <화학식 XIII>
    [상기 식에서,
    Rc, R1및 B는 서로 독립적이고,
    Rc는 Ra또는 -(CH2)m-L-RF(이 때, m은 0, 1 또는 2이고 L 및 RF는 상기 언급된 의미임)를 의미하고,
    R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 원자 번호 22 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70인 금속 이온 등가물을 의미하고,
    B는 -OR1또는(이 때, R1,L, RF및 Rc는 상기 언급된 의미임)이고,
    Rb는 Ra의 의미를 갖고,
    o 및 q는 0 또는 1의 수를 나타내며, 합 o + q = 1이고,
    p, L, RF및 Z1은 상기 지시된 의미임].
  9. 제8항에 있어서, L이 하기 화합물 (이 때, α는 착화제 또는 금속 착물 K에 대한 결합 부위를 나타내고 β는 플루오르 라디칼에 대한 결합 부위를 나타냄)을 나타내는 화학식 I의 화합물이 사용되는 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 -CnF2nE에서 n이 4 내지 15의 수를 나타내고(거나) 상기 식에서 E가 플루오르 원자를 의미하는 화학식 I의 화합물이 사용되는 용도.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물이 사용되는 용도.
    10-[1-메틸-2-옥소-3-아자-5-옥소-{4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진-1-일}-펜틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15,16,16,17,17-헵타데카플루오로헵타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5,9-디옥소-9-{4-퍼플루오로옥틸)-피페라진-1-일}-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸-술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-옥사-1H,1H,2H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로테트라데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15,16,16,17,17,18,18,19,19-헤니코사플루오로-노나데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-11-아자-11-(퍼플루오로옥틸술포닐)-트리데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸) 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-8-페닐-옥틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자-시클로도데칸의 가돌리늄 착물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물로서 하기 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 Ia>
    A-RF
    상기 식에서,
    A는 직접 결합되거나 연결기를 통해 환형 골격 쇄의 질소 원자와 결합되는 2 내지 6 개의 금속 착물을 함유하는 분자 부분이고,
    RF는 화학식 -CnF2nE (이 때, E는 말단 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지 탄소 쇄이며,
    이 때 분자 부분 A는 하기 구조
    [상기 식에서,
    q1은 0, 1, 2 또는 3의 수이고,
    K는 착화제 또는 금속 착물, 또는 그의 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염을 나타내고,
    X는 퍼플루오로알킬 기에 대한 직접 결합, 페닐렌 기 또는 C1-C10-알킬렌 쇄(이 때, 1 내지 15 개의 산소 원자, 1 내지 5 개의 황 원자, 1 내지 10 개의 카르보닐 기, 1 내지 10 개의 (NRd) 기, 1 내지 2 개의 NRdSO2기, 1 내지 10 개의 CONRd기, 1 개의 피페리딘 기, 1 내지 3 개의 SO2기 및 1 내지 2 개의 페닐렌 기를 임의로 함유하거나 또는 1 내지 3 개의 라디칼 RF로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 Rd는 수소 원자, 페닐 기, 벤질 기 또는 C1-C15-알킬 기 (이 때, 1 내지 2 개의 NHCO 기, 1 내지 2 개의 CO 기, 1 내지 5 개의 산소 원자를 임의로 함유하고 1 내지 5 개의 히드록시, 1 내지 5 개의 메톡시, 1 내지 3 개의 카르복시 또는 1 내지 3 개의 RF라디칼로 임의로 치환될 수 있음)를 나타냄)이고,
    V는 직접 결합 또는 하기 화학식 IIa 또는 IIIa의 쇄
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIIa>
    (상기 식에서,
    Re는 수소 원자, 페닐 기, 벤질 기 또는 C1-C7-알킬 기 (이 때, 카르복시 기, 메톡시 기 또는 히드록시 기로 임의로 치환될 수 있음)이고,
    W는 직접 결합, 5 개 이하의 글리콜 단위를 갖는 폴리글리콜 에테르 기 또는 Rh가 C1-C7-카르복실산, 페닐 기, 벤질 기 또는 -(CH2)1-5-NH-K 기인 하기 화학식 IVa -CH(Rh)-의 분자부분이고,
    α는 골격 쇄의 질소 원자에 대한 결합을 나타내고, β는 착화제 또는 금속 착물 K에 대한 결합을 나타내고,
    변수 k 및 m은 0 내지 10 사이의 자연수를 나타내고, l은 0 또는 1을 나타냄)이고,
    D는 CO 또는 SO2기임]이다.
  13. 제12항에 있어서, q가 1의 수인 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
  14. 제12항에 있어서, 분자 부분 X가 1 내지 10 개의 CH2CH2O 기 또는 1 내지 5 개의 COCH2NH 기를 함유하는 알킬렌 쇄, 직접 결합 또는 하기 구조 (이 때, γ가 D와 결합되고 δ가 RF와 결합함) 중 하나인 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
  15. 제12항에 있어서, V가 하기 구조 중 하나를 갖는 분자 부분인 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
  16. 제12항에 있어서, K가 하기 화학식 Va, VIa, VIIa 또는 VIIIa의 착물을 나타내는 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 Va>
    <화학식 VIa>
    <화학식 VIIa>
    <화학식 VIIIa>
    상기 식에서,
    R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70인 원소의 금속 이온 등가물이고,
    R8은 수소 원자 또는 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화된 C1-C30-알킬 쇄 (이 때, 1 내지 5 개의 히드록시, 1 내지 3 개의 카르복시 또는 1 개의 페닐 기(들)로 임의로 치환될 수 있고(거나) 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 개의 페닐렌 기 또는 1 개의 페닐렌옥시 기가 임의로 개재될 수 있음)이고,
    R6은 수소 원자, 직쇄 또는 분지 C1-C7-알킬 라디칼, 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼이고,
    R7은 수소 원자이거나, 히드록시 기 또는 카르복시 기로 임의로 치환된 메틸 기 또는 에틸 기이고,
    U3은 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화된 C1-C20-알킬렌 기이며, 이 알킬렌 기는 1 내지 5 개의 이미노 기, 1 내지 3 개의 페닐렌 기, 1 내지 3 개의 페닐렌옥시기, 1 내지 3 개의 페닐렌이미노 기, 1 내지 5 개의 아미드 기, 1 내지 2 개의 히드라지드 기, 1 내지 5 개의 카르보닐 기, 1 내지 5 개의 에틸렌옥시 기, 1 개의 우레아 기, 1 개의 티오우레아 기, 1 내지 2 개의 카르복시알킬이미노 기, 1 내지 2 개의 에스테르 기, 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 내지 5 개의 황 원자 및(또는) 1 내지 5 개의 질소 원자를 임의로 함유할 수 있고(거나) 1 내지 5 개의 히드록시 기, 1 내지 2 개의 머캅토 기, 1 내지 5 개의 옥소 기, 1 내지 5 개의 티옥소 기, 1 내지 3 개의 카르복시 기, 1 내지 5 개의 카르복시알킬 기, 1 내지 5 개의 에스테르 기 및(또는) 1 내지 3 개의 아미노 기 (여기서, 상기 임의로 함유되는 페닐렌기는 1 내지 2 개의 카르복시 기, 1 내지 2 개의 술폰 기 또는 1 내지 2 개의 히드록시 기로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있으며,
    T1은 -CO-β, -NHCO-β또는 -NHCS-β기 (이 때, β는 V에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, U3을 나타내는 C1-C20-알킬렌 쇄가 -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- 기를 함유하고(거나) COOH 및 -CH2COOH 기로 치환된 것인 용도.
  18. 제16항에 있어서, U3이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-,-CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2- 또는 -CH2NHCOCH2C6H4- 기를 나타내는 것인 용도.
  19. 제12항에 있어서, K가 하기 구조 중 하나를 갖는 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬 쇄 RF가 -C6F13, -C8F17, -C10F21또는 -C12F25인 화학식 Ia의 화합물이 사용되는 용도.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1,4,7-트리스{1,4,7-트리스 (N-(카르복실레이토메틸)-10-[N-1-메틸-3,6-디아자-2,5,8-트리옥소옥탄-1,8-디일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물}-10-[N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플르오로-트리데카노일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물이 사용되는 용도.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물로서 하기 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 Ib>
    상기 식에서,
    K는 하기 화학식 IIb의 착화제 또는 금속 착물을 의미하며,
    <화학식 IIb>
    [상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 나타내고, R2및 R3은 수소 원자, C1-C7알킬 기, 벤질 기, 페닐 기, -CH2OH 또는 -CH2-OCH3을 나타내고, U2는 라디칼 L1(이 때, L1및 U2는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있음)을 나타냄],
    A1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지 C1-C30-알킬기 [이 때, 1 내지 15 개의 산소 원자가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 10 개의 히드록시 기, 1 내지 2 개의 COOH 기, 페닐 기, 벤질 기 및(또는) 1 내지 5 개의 -OR9기 (이 때, R9는 수소 원자 또는 C1-C7-알킬 라디칼을 의미함)로 임의로 치환될 수 있음] 또는 -L1-RF를 의미하고,
    L1은 직쇄 또는 분지 C1-C30-알킬렌 기 [이 때, 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 내지 5 개의 -NH-CO 기, 1 내지 5 개의 -CO-NH 기가 임의로 개재될 수 있거나, 또는 COOH 기, 1 내지 3 개의 황 원자, 1 내지 2 개의 -N(B1)-SO2기 및(또는) 1 내지 2 개의 -SO2-N(B1) 기 (이 때, B1은 A1을 의미함), NHCO 기, CONH 기, N(B1)-SO2기 또는 -SO2-N(B1) 기로 임의로 치환된 페닐렌 기가 임의로 개재될 수 있고(거나) 라디칼 RF로 임의로 치환될 수 있음]을 의미하고,
    RF는 화학식 CnF2nE (이 때, n이 4 내지 30의 수를 나타내고 E가 말단 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 수소 원자를 나타냄)의 직쇄 또는 분지 퍼플루오르화된 알킬 라디칼을 의미하고,
    임의로 존재하는 산 기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염으로 존재할 수 있다.
  23. 제22항에 있어서, R2, R3및 R9가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 기를 의미하는 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
  24. 제22항에 있어서, A1이 수소, C1-C5알킬 라디칼,
    (상기 식에서,
    s는 1 내지 15의 정수를 나타내고,
    t는 0 내지 13의 정수를 나타내고,
    u1은 1 내지 10의 정수를 나타내고,
    n은 4 내지 20의 정수를 나타내고,
    E는 수소, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄), 필요한 경우 그의 분지 이성질체를 나타내는 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
  25. 제22항에 있어서, A1이 수소, C1-C10알킬,
    (상기 식에서,
    x는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    y는 1 내지 6의 정수를 나타내고,
    w는 1 내지 10의 정수를 나타내고,
    n은 4 내지 15의 정수를 나타내고,
    E는 플루오르 원자를 나타냄), 필요한 경우 그의 분지 이성질체를 나타내는 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
  26. 제22항에 있어서, L1이 하기 화합물을 의미하는 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
    (상기 식에서,
    s는 1 내지 15의 정수를 나타내고,
    y는 1 내지 6의 정수를 나타냄).
  27. 제22항에 있어서, L1이 하기 화합물을 의미하는 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
    (상기 식에서, y는 1 내지 6의 정수를 나타냄).
  28. 제22항에 있어서, RF가 화학식 CnF2nE(이 때, n은 4 내지 15의 수를 나타내고, E는 말단 플루오르 원자를 나타냄)의 직쇄 또는 분지 퍼플루오르화된 알킬 라디칼을 의미하는 화학식 Ib의 화합물이 사용되는 용도.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물이 사용되는 용도.
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)산-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사)-헥사데실)-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-N-5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일)-산-[N-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자-15-옥소-C17-C26-헵타-데카플루오로)헥사코실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
    1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일]-산-N-(2-메톡시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물.
  30. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물로서, 하기 화학식 Ic의 화합물의 당 라디칼을 갖는 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 Ic>
    상기 식에서,
    R은 1-OH- 또는 1-SH-위치로 결합된 단당 또는 올리고당 라디칼을 나타내고,
    RF는 화학식 -CnF2nE (이 때, E는 말단 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지 탄소 쇄이고,
    K는 하기 화학식 IIc 또는 하기 화학식 IIIc 또는 하기 화학식 IVc 또는 하기 화학식 VcA 또는 VcB 또는 하기 화학식 VIc 또는 하기 화학식 VIIc 또는 하기 화학식 VIIIc의 금속 착물을 나타내고, 라디칼 K에서 임의로 존재하는 유리 산 기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로 존재할 수 있고,
    <화학식 IIc>
    <화학식 IIIc>
    <화학식 IVc>
    <화학식 VcA>
    <화학식 VcB>
    <화학식 VIc>
    <화학식 VIIc>
    <화학식 VIIIc>
    [상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 의미하나, 단 2 개 이상의 R1은 금속 이온 등가물을 나타내고,
    R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 벤질, 페닐, -CH2OH 또는 -CH2OCH3을 나타내고,
    U는 -C6H4-O-CH2-ω, -(CH2)1-5-ω, 페닐렌 기, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω이거나, 또는 하나 이상의 산소 원자, 1 내지 3 개의 -NHCO 기 또는 1 내지 3 개의 -CONH 기가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 3 개의 -(CH2)0-5COOH 기로 치환된 C1-C12알킬렌 기 또는 C7-C12-C6H4-O 기 (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내고,
    R4는 수소 또는 R1에서 언급한 금속 이온 등가물을 나타내고,
    U1은 -C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미함)를 나타냄],
    G는 K가 금속 착물 IIc 내지 VIIc를 의미하는 경우, 3 개 이상의 위치에서 관능화된 라디칼을 나타내며 하기 라디칼 a) 내지 j)로부터 선택되고,
    a)
    b)
    c)
    d)
    e)
    f)
    g)
    h)
    i)
    j)
    G는 K가 금속 착물 VIIIc를 의미하는 경우, 3 개 이상의 위치에서 관능화되며 하기 k) 또는 l)로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
    k)
    l)
    (상기 식에서, α는 착물 K에 대한 G의 결합 부위를 의미하고, β는 라디칼 Y에 대한 G의 결합 부위이고, γ는 라디칼 Z에 대한 G의 결합 부위를 나타냄),
    Y는 -CH2, δ-(CH2)1-5CO-β, δ-CH2-CHOH-CO-β 또는 δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β(이 때, δ는 당 라디칼 R에 대한 결합 부위를 나타내고, β는 라디칼 G에 대한 결합 부위임)이고,
    Z는
    (이 때, γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위를 나타내고, ε은 퍼플루오르화된 라디칼 RF에 대한 Z의 결합 부위를 의미함)를 나타내고,
    l1, m1은 서로 독립적으로 정수 1 또는 2를 의미하고,
    p1은 정수 1 내지 4를 의미한다.
  31. 제30항에 있어서, R이 5 내지 6 개의 C 원자를 갖는 단당 라디칼 또는 그의 데옥시 화합물, 바람직하게는 글루코스, 만노스 또는 갈락토스인 화학식 Ic의 화합물이 사용되는 용도.
  32. 제30항에 있어서, R2및 R3이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 의미하고(거나) 화학식 -CnF2n에서 E가 플루오르 원자를 의미하는 화학식 Ic의 화합물이 사용되는 용도.
  33. 제30항에 있어서, G가 리신 라디칼 a) 또는 b)를 나타내는 화학식 Ic의 화합물이 사용되는 용도.
  34. 제30항에 있어서, Z가(이 때, γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위를 나타내고, ε은 퍼플루오르화된 라디칼 RF에 대한 결합부위를 의미함)를 의미하고(거나) Y는 δCH2CO-β(이 때, δ는 당 라디칼 R에 대한 결합 부위를 나타내고, β는 라디칼 G에 대한 결합 부위를 나타냄)를 의미하는 화학식 Ic의 화합물이 사용되는 용도.
  35. 제30항에 있어서, 금속 착물 K에서 U가 -CH2- 또는 -C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내는 화학식 Ic의 화합물이 사용되는 용도.
  36. 제30항에 있어서, 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-N-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[1-O-α-D-카르보닐메틸-만노피라노스]-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드의 가돌리늄 착물이 사용되는 용도.
  37. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물로서 하기 화학식 Id의 극성 라디칼을 갖는 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 Id>
    상기 식에서,
    RF는 화학식 -CnF2nE (이 때, E는 말단 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지 탄소 쇄이고,
    K는 하기 화학식 IId 또는 하기 화학식 IIId 또는 하기 화학식 IVd 또는 하기 화학식 VdA 또는 VdB 또는 하기 화학식 VId 또는 하기 화학식 VIId의 금속 착믈을 나타내고, 라디칼 K에서 임의로 존재하는 유리 산 기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로 존재할 수 있고,
    <화학식 IId>
    <화학식 IIId>
    <화학식 IVd>
    <화학식 VdA>
    <화학식 VdB>
    <화학식 VId>
    <화학식 VIId>
    [상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 원자 번호 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 의미하나, 단 2 개 이상의 R1은 금속 이온 등가물을 나타내고,
    R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 벤질, 페닐, -CH2OH 또는 -CH2OCH3을 나타내고,
    U는 C6H4-O-CH2-ω, -(CH2)1-5-ω, 페닐렌 기, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω이거나, 또는 하나 이상의 산소 원자, 1 내지 3 개의 -NHCO 기 또는 1 내지 3 개의 -CONH 기가 임의로 개재될 수 있고(거나) 1 내지 3 개의 -(CH2)0-5COOH 기로 치환된 C1-C12알킬렌 기 또는 C7-C12-C6H4-O 기 (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내고,
    R4는 수소 또는 R1에서 언급한 금속 이온 등가물을 나타내고,
    U1은 -C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 의미함)를 나타냄],
    G는 3 개 이상의 위치에서 관능화되며 하기 라디칼 a) 내지 g)로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
    a)
    b)
    c)
    d)
    e)
    f)
    g)
    h)
    i)
    (상기 식에서, α는 착물 K에 대한 G의 결합 부위를 의미하고, β는 라디칼 R에 대한 G의 결합 부위이고, γ는 라디칼 Z에 대한 G의 결합 부위를 나타냄),
    Z는,γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε(이 때, γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위를 나타내고, ε은 퍼플루오르화된 라디칼 RF에 대한 Z의 결합 부위를 의미함)을 나타내고,
    R은 화학식 IId 내지 VIId의 착물 K로부터 선택된 극성 기 (이 때, R1은 여기서 수소 원자 또는 원자 번호 20, 23 내지 29, 42 내지 46 또는 58 내지 70의 금속 이온 등가물을 의미하고, 라디칼 R2, R3, R4, U 및 U1은 상기 지시된 의미임)를 나타내거나,
    R은 폴산 (folic acid) 라디칼을 나타내거나,
    R은 -CO- 또는 SO2-를 통해 라디칼 G와 결합되고 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 2 내지 30 개의 C 원자를 갖는 탄소 쇄이며, 이 탄소 쇄는, 1 내지 10 개의 산소 원자, 1 내지 5 개의 -NHCO 기, 1 내지 5 개의 -CONH 기, 1 내지 2 개의 황 원자, 1 내지 5 개의 -NH 기 또는 1 내지 2 개의 페닐렌 기 (이 때, 1 내지 2 개의 OH 기, 1 내지 2 개의 NH2기, 1 내지 2 개의 -COOH 기 또는 1 내지 2 개의 -SO3H 기로 임의로 치환될 수 있음)가 임의로 개재되거나, 1 내지 8 개의 OH 기, 1 내지 5 개의 -COOH 기, 1 내지 2 개의 SO3H 기, 1 내지 5 개의 NH2기, 1 내지 5 개의 C1-C4-알콕시 기로 임의로 치환되고,
    l1, m1, p2는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 의미한다.
  38. 제37항에 있어서, K가 화학식 IId, IIId, VdB 또는 VIId의 금속 착물을 나타내는 화학식 Id의 화합물이 사용되는 용도.
  39. 제37항에 있어서, 극성 라디칼 R이 착물 K, 바람직하게는 화학식 IId, IIId, VdA 또는 VIId의 착물 K를 의미하는 화학식 Id의 화합물이 사용되는 용도.
  40. 제37항에 있어서, 극성 라디칼 R이 하기 화합물을 의미하는 화학식 Id의 화합물이 사용되는 용도.
  41. 제37항에 있어서, 극성 라디칼 R이 폴산 라디칼인 화학식 Id의 화합물이 사용되는 용도.
  42. 제37항에 있어서, G가 리신 라디칼 a) 또는 b)를 나타내는 화학식 Id의 화합물이 사용되는 용도.
  43. 제37항에 있어서, 금속 착물 K에서 U가 -CH2- 또는 -C6H4-O-CH2-ω (이 때, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)를 나타내는 화학식 Id의 화합물이 사용되는 용도.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 2,6-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진]-아미드의 가돌리늄 착물이 사용되는 용도.
  45. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물로서 바람직하게 수성 용매에 용해시킨 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및(또는) Id의 상자성 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물 및 반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질을 함유하는 갈레닉 제제가 사용되는 용도.
  46. 제45항에 있어서, 반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질로서 하기 화학식 XX의 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 XX>
    RF-L2-B2
    상기 식에서, RF는 4 내지 30 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고, L2는 연결기를 나타내고, B2는 친수성 기를 나타낸다.
  47. 제46항에 있어서, 연결기 L2가 직접 결합, -SO2기 또는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 탄소 쇄 (이 때, 직쇄 또는 분지 탄소 쇄는 하나 이상의 -OH, -COO-, -SO3기로 치환될 수 있고(거나) 하나 이상의 -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 --, -NH- 또는 -NR9기, 아릴 고리 또는 피페라진을 임의로 함유하고, 상기의 R9는 C1- 내지 C20-알킬 라디칼 (하나 이상의 O 원자를 함유할 수 있고(거나) -COO-또는 SO3기로 치환될 수 있음)을 나타냄인 용도.
  48. 제46항에 있어서, 친수성기 B2가 단당 또는 이당, 하나 이상의 인접한 -COO-또는 -SO3기, 디카르복실산, 이소프탈산, 피콜린산, 벤젠술폰산, 테트라히드로피란디카르복실산, 2,6-피리딘디카르복실산, 사차 암모늄 이온, 아미노폴리카르복실산, 아미노디폴리에틸렌 글리콜술폰산, 아미노폴리에틸렌 글리콜 기, SO2-(CH2)2-OH 기, 2 개 이상의 히드록실 기를 갖는 폴리히드록시알킬 쇄 또는 2 개 이상의 글리콜 단위를 갖는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 쇄 (이 때, 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 -OH 또는 -OCH3기로 종결됨)인 용도.
  49. 제45항에 있어서, 반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질로서 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 및 하기 화학식 XXII의 화합물로 이루어진 접합체가 사용되는 용도.
    <화학식 XXII>
    A1-L3-RF
    상기 식에서,
    A2는 아다만탄, 비페닐 또는 안트라센 분자를 나타내고, L3은 연결기를 나타내고, RF는 4 내지 30 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 연결기 L3은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 탄화수소 쇄인데, 하나 이상의 산소 원자, 하나 이상의 CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH- 또는 NR10기 (이 때, R10은 C1-C5-알킬 라디칼임) 또는 피페라진이 개재될 수 있다.
  50. 제45항에 있어서, 반자성 퍼플루오로알킬 함유 물질로서 하기 화학식 XXI의 화합물이 사용되는 용도.
    <화학식 XXI>
    RF-X1
    상기 식에서,
    RF는 4 내지 30 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 퍼플루오로알킬 라디칼을 나타내고, X1은 하기 라디칼의 군으로부터 선택된 라디칼이다 (이 경우에, n은 1 내지 10의 수임).
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10231799B4 (de) * 2002-07-10 2006-10-05 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
US7344704B2 (en) 2002-07-10 2008-03-18 Schering Ag Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi
DE102005008309A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone
DE102006021495A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-15 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
US7887835B2 (en) * 2006-09-19 2011-02-15 Fujifilm Corporation Compound comprising a fluorine-substituted alkyl group and a liposome contrast medium comprising the compound
DE102006049821A1 (de) 2006-10-18 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
DE102007015598A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren
JP2011190183A (ja) * 2010-03-11 2011-09-29 Noguchi Institute フルオラス化糖結合型クラウンエーテル誘導体
US9976072B2 (en) 2014-03-26 2018-05-22 Chevron U.S.A. Inc. Multicarboxylate compositions and method of making the same
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
WO2018052037A1 (ja) 2016-09-14 2018-03-22 ダイキン工業株式会社 分枝含フッ素化合物
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
KR20210095168A (ko) 2018-11-23 2021-07-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법
CN109867635A (zh) * 2019-02-14 2019-06-11 华东师范大学 一种t1型胶束磁共振成像造影剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
JPH10112939A (ja) * 1996-10-07 1998-04-28 Nec Corp 電源切替回路
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis

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