UA82642C2 - Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в магнітно-резонансній томографії для візуалізації бляшок, пухлин і некрозів - Google Patents
Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в магнітно-резонансній томографії для візуалізації бляшок, пухлин і некрозів Download PDFInfo
- Publication number
- UA82642C2 UA82642C2 UA2003032067A UA2003032067A UA82642C2 UA 82642 C2 UA82642 C2 UA 82642C2 UA 2003032067 A UA2003032067 A UA 2003032067A UA 2003032067 A UA2003032067 A UA 2003032067A UA 82642 C2 UA82642 C2 UA 82642C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- groups
- residue
- general formula
- group
- complex
- Prior art date
Links
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 54
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 50
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 376
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 362
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 209
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 92
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 78
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 66
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 phenylenoxy groups Chemical group 0.000 claims description 42
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 2
- ABLUEXYMLJCLIB-UHFFFAOYSA-N oxane-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCOC1C(O)=O ABLUEXYMLJCLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000271559 Dromaiidae Species 0.000 claims 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000016335 bubo Diseases 0.000 claims 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006841 cyclic skeleton Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 339
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 333
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 190
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 131
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 120
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 120
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 89
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 87
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 64
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 59
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 55
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 53
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 53
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 52
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 47
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 36
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 31
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 30
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 29
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 22
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 22
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 21
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 20
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 16
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 16
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 15
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 11
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 11
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 7
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 4
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SISLQIJSYSODCF-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound C=1C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)O)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SISLQIJSYSODCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,5,5,6,6-nonafluoro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)piperazine Chemical compound FN1C(F)(F)C(F)(F)N(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(carboxymethoxy)phenyl]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=C(CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOSIWKADJDNVMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCC(O)=O FOSIWKADJDNVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXMHAXQPVIMQLA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JXMHAXQPVIMQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJDUXMBBAOBHN-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrazine-2-carboxamide Chemical class CN(C)C1=CN=CC(C(=O)NC2=NNN=N2)=N1 GUJDUXMBBAOBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEGHWKDJRMQEBP-UHFFFAOYSA-N [Gd+] Chemical compound [Gd+] YEGHWKDJRMQEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 2
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- OJDZKIIKLJJBRX-NANGHANQSA-N (2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal (2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O OJDZKIIKLJJBRX-NANGHANQSA-N 0.000 description 1
- GKHCBYYBLTXYEV-BWOQGFTMSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1OCC1=CC=CC=C1 GKHCBYYBLTXYEV-BWOQGFTMSA-N 0.000 description 1
- OGOMAWHSXRDAKZ-BKJHVTENSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-BKJHVTENSA-N 0.000 description 1
- OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N (3s,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MJGBKFLWDCSSPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-8-fluorosulfonyloxyoctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)OS(F)(=O)=O MJGBKFLWDCSSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004823 1,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTQYVYXIOQYGN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound COCCOCCOCCOCCN DQTQYVYXIOQYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCC(O)=O DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-5-oxo-4-(propan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMQZKIEVHKNTN-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(ethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCN(C(N)=N)CC(O)=O DXMQZKIEVHKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMBNLWZFIWQFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UEMBNLWZFIWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQBMKUNUIESTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CCN=C=NCCCN(C)C BUQBMKUNUIESTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOVBMZPOXNHDCH-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOVBMZPOXNHDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGCHGMKXOUSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCOCCOCCN ADVGCHGMKXOUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVCZJGBXWNGIZ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FHVCZJGBXWNGIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MMVUZMIOJNPDME-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MMVUZMIOJNPDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N Amide-Hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 241000899771 Arenga undulatifolia Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N Dipicolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101000813777 Homo sapiens Splicing factor ESS-2 homolog Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051124 Hyperfibrinogenaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039575 Splicing factor ESS-2 homolog Human genes 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WZGNVVUXVXNNOX-UHFFFAOYSA-N [Fe+] Chemical compound [Fe+] WZGNVVUXVXNNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQOGBYFWODJIH-UHFFFAOYSA-N [Nd+2] Chemical compound [Nd+2] SVQOGBYFWODJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGMMMTUZOAKGJ-UHFFFAOYSA-N [Pr+] Chemical compound [Pr+] COGMMMTUZOAKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIMUJNZAFJSLC-UHFFFAOYSA-N [Yb+] Chemical compound [Yb+] NVIMUJNZAFJSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(N)=O TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XLXMYMNBHSMTEB-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 1,4,7,10-tetrazacyclododecane-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1CNCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XLXMYMNBHSMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IOEDDFFKYCBADJ-UHFFFAOYSA-M lithium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Li+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 IOEDDFFKYCBADJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWNSEPXOQWKTKG-UHFFFAOYSA-M lithium;methanesulfonate Chemical compound [Li+].CS([O-])(=O)=O OWNSEPXOQWKTKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N manganese 5,10,15,20-tetraphenyl-21,23-dihydroporphyrin Chemical compound [Mn].c1cc2nc1c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c(-c1ccccc1)c1ccc(n1)c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c2-c1ccccc1 IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093474 manganese carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001966 tensiometry Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Даний винахід стосується застосування перфторалкілвмісних комплексів металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10Змолів/л, гідродинамічним діаметром міцел (22) більше 1нм і релаксаційністю протонів у плазмі (В) більше 10л/ммоль-с, як контрастних речовин в магнітно- резонансній (МР) томографії для візуалізації бляшок, лімфатичних вузлів, інфарцованої і некротичної тканини, а також для незалежної візуалізації некротичної тканини і пухлинної тканини. При створенні винаходу було встановлено, що перфторалкілвмісні комплекси металів, які мають вказані вище властивості, найбільш придатні для незалежної візуалізації бляшок, пухлин і некрозів за допомогою МР- томографії й одночасно дозволяють охопити галузь томографії, яка відіграє важливу роль у діагностиці інфарктів і некрозів.
Артеріосклероз являє собою хворобливу зміну артерій, що має найбільш важливе значення і найбільш часто зустрічається, що супроводжується ущільненням і потовщенням їх стінок, втратою їх стінками еластичності і стенозом. Артеріосклероз є найбільш частою причиною смерті в західних промислово розвитих країнах. Зміни стінок судин приводять у результаті відкладання ліпідів, розростання сполучної тканини і кальцинозу з нерівномірним розподілом до нестабільності стінок судин, їх звуження і до відкладення згустків. Подібне захворювання зумовлене різноманітними екзогенними й ендогенними факторами, відповідно хворобами, наприклад гіпертонією, гіперліпідемією, гіперфібриногенемією, цукровим діабетом, токсинами, нікотином, комплексами антиген-антитіло, запальними процесами, гіпоксією, психічним стресом, віком і проблемами в сімейних відносинах. Під впливом усіх подібних факторів порушується цілісність внутрішньої оболонки судин, порушується контроль за ростом гладеньком'язових клітин стінок судин, а також порушується процес розкладання компонентів постарілих клітин. Власне артеріосклероз у принципі не піддається лікуванню, і тому всі лікарські зусилля переважно зводяться до попередження цього захворювання за рахунок зменшення факторів ризику його виникнення, наприклад за рахунок використання засобів, які знижують рівень ліпідів у крові.
Для діагностики артеріосклерозу в даний час у клінічній практиці переважно використовується ангіографія, яка у цій галузі є свого роду "золотим стандартом". Однак усі методи, засновані на вимірюванні ступеня зменшення просвіту судини, обмежені діагностикою тієї ранньої стадії розвитку захворювання, для якого характерне потовщення стінки судини при нормальному її просвіті (див. Сіадом 5., 7агіп5 С.К.,
Оцапійакнпоуд ашегозсіегов5і5, Сіїпіса! Оіадпові5 ої Аїпегозсіегозії. Оцапійаєйме Меїпоаз ої ЕмаІчакоп, під ред.
Вопам.а., пе! М/., Сіадом 5., Спапаіег А.В., Сотпй 9.Р., вид-во Зргіпдег Мегіад, Мем Могк 1983, стор.11-
З5|Ї. Іншим методом, який дозволяє в діагностичних цілях оцінити стан стінки судини і її просвіт, є внутрішньосудинне або черезшкірне ультразвукове дослідження.
Томографія, заснована на методі ядерного магнітного резонансу (ЯМР-томографія або МРТ), є сучасним, неінвазивним радіологічним методом, який дозволяє з винятково високим просторовим та часовим розділенням візуалізувати фізіологічні і патофізіологічні структури. Застосування ж при подібній томографії особливих контрастних речовин, здатних селективно накопичуватися у певних тканинах і органах, дозволяє істотно підвищити її цінність як методу діагностичного дослідження. Очевидно, що композиції на основі контрастних речовин, здатних селективно накопичуватися в атеросклеротичних бляшках, дозволили б визначати в більш ранній момент часу місцезнаходження вогнища захворювання і ступінь його розвитку і тим самим забезпечили б можливість цілеспрямованого лікування і профілактики того чи іншого захворювання, і тому пошук придатних для цієї мети контрастних речовин проводиться вже досить давно.
Так, наприклад, у |патенті 05 4577636) було запропоновано використовувати гематопорфіринові похідні як контрастні речовини для виявлення атеросклеротичних бляшок. Як методи дослідження в вказаному патенті названі сцинтиграфія, рентгенографія, засновані на флюоресценції методи, а для парамагнітних металопорфіринів - також ЯМР-спектрометрія. Як парамагнітні іони в вказаній публікації згадані Сай, Сг, Со,
Мі, Ад і Ем. Недолік усіх цих сполук полягає в тому, що порфірини відкладаються в шкірі і змінюють її колір, цей ефект може зберігатися протягом декількох тижнів. Крім цього такі сполуки викликають фотосенсибілізацію. Крім того, при тривалому перебуванні цих сполук іп мімо існує небезпека "втрати" металу металопорфірином.
У Ізаявці УМО 95/09856)| описані металопорфірини (дейтеропорфірини), призначені для діагностики і терапії бляшок. Як діагностичний метод у цій публікації згадана МРТ. Однак і порфірини, що належать до цього типу, також змінюють колір шкіри.
У Ізаявці УМО 95/09013| описані кон'югати із поліпептидів і комплексів металів, які специфічно зв'язуються. Відповідно до вказаної заявки ці сполуки повинні також зв'язуватися з бляшками і тим самим забезпечувати можливість їх діагностики і терапії. Як діагностичні методи в цій публікації згадані сцинтиграфія, комп'ютерна томографія і МРТ. У цій заявці експериментально підтверджені дані наведені лише для сцинтиграфії, тоді як для МРТ які-небудь дані відсутні.
У (патенті 5 5807536) описані мічені фікоціаніни, призначені для застосування як контрастні речовини для візуалізації бляшок. Як діагностичні методи в цій публікації згадані рентгенографія, комп'ютерна томографія, сцинтиграфія, однофотонна емісійна компютерна томографія (ОФЕКТ) і МРТ.
Експериментально підтверджені дані наведені в вказаному патенті тільки для сцинтиграфії.
З літератури відомі численні контрастні речовини для візуалізації інфарктів і некрозів. Спроби підвищити ефективність локалізації, тобто визначення місцезнаходження, інфарктів і некрозів за рахунок застосування контрастних речовин при неінвазивних методах, таких як сцинтиграфія або ЯМР-томографія, починалися вже досить давно. При цьому велике число опублікованих робіт присвячено експериментальним дослідженням з використання порфіринів для візуалізації некрозів. Однак отримані при подібних дослідженнях результати носять суперечливий характер. Так, зокрема, у Іроботі УМпкКеїтап і
Ноуєвз, опублікованій в Маїшйге, 200 (1967), стор.903|, йдеться про селективне нагромадження марганець- 5,10,15,20-тетракіс(4-сульфонатофеніл)порфірину (ТФПС) у некротичній ділянці пухлини.
На відміну від цього в роботі ІСуоп і ін. (Мадп. Ке5. Мед. 4 (1987), стор.24)| йдеться про той ефект, який спостерігався цими авторами, що марганець-ТФПС розподіляється по суті по всьому організмі, а саме, накопичується в нирках, печінці, пухлині і лише незначно в м'язових тканинах. Особливий інтерес при цьому представляє той факт, що концентрація вказаної речовини в пухлині досягає максимуму тільки на 4-й день після введення, і то лише після підвищення дози з 0,12ммолів/кг до 0,2ммолів/кг. Тому авторами робиться також висновок про неспецифічне нагромадження ТФПС у пухлинній тканині. У роботі (Воскпигв5і і ін., опублікованої в Асіа Меигоспіг. 60 (1994, доповн.), стор.347|, знову йдеться про селективне зв'язування Мп-
ТФПС із пухлинними клітинами.
У свою чергу за результатами досліджень, які проводилися |Ровієг і ін. (У. Мисі. Мей. 26 (1985), стор.756)Ї), було встановлено, що /""Чп-5,10,15,20-тетракіс(4-М-метилпіридиній)упорфірин (ТМПІП) накопичується не в некротичній ділянці, а в живих крайових шарах, що її оточують. На основі цього можна було б зробити очевидний висновок про наявність взаємодії між порфірином і тканиною, що, однак, не обов'язково відповідає дійсності.
У роботі (Мі і ін., опублікованій в Сігсціайоп, т. 90, Ме4, частина 2, стор.1468, Реферат Ме2512 (1994)|, повідомлялося про можливість візуалізації уражених інфарктом ділянок за допомогою марганець- тетрафенілпорфірину (Мп-ТФП) і гадоліній-мезопорфірину (с5а-МП). Відповідно до (заявки УМО 95/31219) обидві ці речовини використовувалися для візуалізації інфарктів і некрозів. У цій заявці, авторами якої є
Магспа! і Мі, йдеться (див. приклад 3), що при використанні сполуки 5а-МП вміст металу в ураженої інфарктом нирці знаходилося на тому ж рівні, що й у неінфарцованому органі, тоді як у міокарді вміст металу в інфарцованій тканині (див. приклад 1) у дев'ять разів перевищувало його вміст у неінфарцованій тканині. Несподіваним є при цьому той факт, що при МРТ співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується інфарцованою тканиною, і інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною, в обох випадках знаходився на порівняно високому рівні і становив 2,10 і 2,19 відповідно. Інші металопорфірини описані в (заявці ОЕ 19835082 (на ім'я 5спегіпд АС).
Порфірини мають тенденцію накопичуватися в шкірі, що приводить до її фотосенсибілізації. Подібна сенсибілізація може зберігатися протягом декількох днів, а іноді і протягом декількох тижнів. У цьому полягає небажаний побічний ефект, який виявляється при застосування порфіринів які діагностикумів. Крім цього порфірини мають лише винятково низький терапевтичний індекс, оскільки, наприклад, у випадку Мп-
ТФПС його дія виявляється тільки при його використанні в дозі 0,2ммоля/кг, тоді як його летальна доза ЛДвхо становить вже 0,5ммоля/кг.
Інші контрастні речовини, які не є похідними порфіринового каркасу і призначені для візуалізації некрозів і інфарктів, описані в (заявках ОЄ 19744003 (на ім'я 5спегіпд АС), ОЕ 19744004 (на ім'я Зспегіпа
Аб) і УМО 99/17809 (на ім'я ЕРІХ)).
Так, зокрема, у (заявці ОЕ 19744003) описані олігомерні сполуки, які складаються з ядра, з яким зв'язано від 1 до З комплексів металів.
У Ізаявці ОЕ 19744004 описані ліпофільні комплекси металів для візуалізації некрозів і інфарктів. До таких сполук належать металеві комплекси поліамінополікарбонових кислот, поліамінополіфосфонових кислот, порфіринів, тексафіринів, сапфіринів, пептидів.
У поданій на ім'я ЕРІХ заявці УМО 99/17809| описане застосування похідних ДТПК (діетилентриамінпентаоцтової кислоти) для візуалізації некрозів. Найбільш значимою сполукою при цьому є гадолінієвий комплекс фосфодіефіру гідроксиметил-ДТПК (М5-325).
Відомо також застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в МР- томографії. Так, зокрема, у (заявках УМО 97/26017 (на ім'я Зспегіпу) і МО 99/01161 (на ім'я Зспегіпод) описане застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в лімфографії. У
Ізаявці М/О 99/011611 йдеться, крім того, про придатність цих сполук для візуалізації внутрішньосудинної порожнини (контрастні речовини для візуалізації пулів крові).
У літературі описане також застосування контрастних речовин для індивідуальної візуалізації пухлин і некрозів за допомогою МР-томографії.
Так, зокрема, у (заявці ЕР 417870 АТ| описані сполуки, призначені для діагностики і терапії пухлин. У цій заявці йдеться також про можливість візуалізації інфарктів і ішемій. Однак у вказаній заявці не представлено ніяких експериментально отриманих даних, які підтверджували б подібну можливість.
Описані в цій заявці сполуки являють собою хелатні комплекси типів М2бЄ2 і Мз5 з радіоіїзотопами. Як діагностичний метод у цій заявці згадана сцинтиграфія.
Сцинтиграфія використовується як діагностичний метод і в |заявці ОЕ 19646762). У цій публікації описані хелатні комплекси металів, що застосовуються як радіосенсибілізатори для терапії зумовлених гіпоксією пухлин і для діагностики зумовлених гіпоксією станів і некрозів. В описовій частині цієї заявки як діагностичні методи згадуються ЯМР-діагностика, рентгенодіагностика і радіонуклідна діагностика.
У |заявці ОЕ 19824653) описані порфірини як речовини, що мають афінність по відношенню до некрозів, призначені для терапії пухлин. У цій заявці йдеться, зокрема, що ці сполуки накопичуються в некротичних і гіпоксичних ділянках пухлин. Такі сполуки можуть застосовуватися в діагностичних цілях у вигляді їх металевих похідних з парамагнітними іонами, відповідно радіоізотопами.
Загальним для обох вказаних заявок - (ОЕ 19646762 і ОЕ 19824653) - є той факт, що в них не передбачена можливість візуалізації некрозів незалежно від візуалізації пухлин (чи навпаки), а можлива лише візуалізація некрозу як частини пухлини.
В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати придатні для МР-томографії контрастні речовини, які дозволяли б не лише візуалізувати бляшки, лімфатичні вузли, інфарцовану і некротичну тканину, але і дозволяли 6 візуалізувати некрози незалежно від візуалізації пухлин (чи навпаки).
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що перфторалкілвмісні комплекси металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10Змолів/л, гідродинамічним діаметром міцел (22) більше 1нм і релаксаційністю протонів у плазмі (2) більше 10л/ммоль-с, найвищою мірою придатні для застосування як контрастні речовини в МР-томографії для візуалізації бляшок. Крім цього такі сполуки можуть використовуватися також для візуалізації лімфатичних вузлів, інфарцованої і некротичної тканини, а також для незалежної візуалізації некротичної і пухлинної тканин.
Під придатними для передбаченого винаходом застосування перфторалкілвмісними комплексами металів маються на увазі амфіфільні сполуки, у молекулі яких як неполярний фрагмент є перфторалкільний боковий ланцюг, який необов'язково зв'язаний із усією молекулою ліпофільним лінкером. Полярний фрагмент запропонованих у винаході сполук утворений одним або декількома металевими комплексами і необов'язково присутніми іншими полярними групами.
У водних системах подібні амфіфільні молекули виявляють характерні для традиційних ПАР (таких, наприклад, як додецилсульфат натрію, ДСН) властивості. Так, наприклад, ці молекули знижують поверхневий натяг води. За допомогою тензіометрії можна визначити так звану критичну концентрацію міцелоутворення (ККМ, у молях/л). З цією метою визначають поверхневий натяг залежно від концентрації аналізованої речовини. ККМ можна обчислити на основі характеристики зміни отриманої функції поверхневого натягу (с). Критична концентрація міцелоутворення у запропонованих у винаході сполук повинна бути менше 10Змолів/л, переважно менше 10"молів/л.
Запропоновані у винаході амфіфільні сполуки асоційовані в розчині і представлені у вигляді агрегатів.
Розмір (2КП) подібних агрегатів (що мають, наприклад, форму міцел, паличок, облаток і т.п.) можна визначати за допомогою фотонно-кореляційної спектроскопії (ФКО).
Відповідно до цього другим критерієм є гідродинамічний діаметр міцел 2, який повинен бути більше 1Тнм. Більш переважними є відповідно до винаходу ті перфторалкілвмісні комплекси металів, величина 2Кп яких дорівнює або перевищує Знм, найбільш переважно перевищує 4нм.
Методика визначення ККМ, а також фотонно-кореляційна спектроскопія описані в (Н.-0. О5пліег, "Степ2Паспеп- па КопПоіїдспетіе", вид-во МН, Ууетпеїт, Мем Могк, Вазеї, Сатбгіаде, ТоКкуо, 1994).
Третім критерієм служить релаксаційність протонів у плазмі (Е") при 402С і напруженості поля 0,47 тесла. Релаксаційність, яка виражається в |л/ммоль-с|, є кількісною мірою, що характеризує зменшення часу релаксації Ті протонів. Для передбаченого винаходом застосування така релаксаційність повинна бути гранично високою і повинна становити більше 1Ол/ммоль-с, переважно більше 1Зл/ммоль-с, найбільш переважно більше 15л/ммоль-с.
Релаксаційність В (л/ммоль-с| запропонованих у винаході контрастних речовин для МР-томографії визначали за допомогою приладу Міпізрес Р 20 фірми Вгикег. Виміру проводили при 40"С і напруженості поля 0,47 тесла. Для кожної Ті-послідовності: 1802-ТІ-907, режим "інверсія-відновлення", вимірювання проводили в 8 точках. Як середовище при вимірюваннях використовували бичачу плазму, яка постачається фірмою Кгаерег. Концентрація контрастної речовини в аналізованих сумішах становила від 0,30 до 1,16ммолів/л.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу переважними для застосування є сполуки загальної формули І згідно із пп.8-11 формули винаходу. При цьому мова йде про відомі сполуки, описані у |заявці
МО 97/26017). Спосіб одержання таких сполук також описаний у цій заявці. Несподівано було встановлено, що ці сполуки придатні і для застосування як контрастні речовини при МРТ для візуалізації бляшок.
Найбільш переважно при цьому застосовувати сполуки, які представляють собою металеві комплекси І-ІМ,
МІ ї ХІ-ХІ! (див. також таблицю 1).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу переважними для застосування є сполуки загальної формули Іа згідно із пп.12-21. Ці сполуки відомі й описані в (заявці М/О 99/01161). Однак можливість застосування таких сполук як контрастних речовин при МРТ для візуалізації бляшок дотепер у літературі описана не була. Серед цих сполук особливо переважно застосовувати металевий комплекс ХІМ (див. таблицю 1).
Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу можна застосовувати макроциклічні перфторалкільні сполуки загальної формули Ір
А ав), к-М АК" у якій
К являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної формули ІБ п - З чо: о
М --їу соя Фі; о соок' (ПЬ) де
В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70,
В2 і ЕЗ означають атом водню, Сі-Сталкільну групу, бензильну групу, фенільну групу, -СНг2ОН або -СНе-
ОсСнНзі 02 являє собою залишок І", при цьому І! і 02 незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення,
А! являє собою атом водню, лінійну або розгалужену Сі-Сзоалкільну групу, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню і/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООН-групами, фенільною групою, бензильною групою і/або 1-5 -ОНЗ-групами, де КУ означає атом водню або Сі-
Сталкільний залишок, або -1 1-81",
Ї! являє собою лінійну або розгалужену С1і-Сзоалкіленову групу, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -МН-СО-групами, 1-5 -СО-МН-групами, необов'язково заміщеною СООН-групою феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2 -М(В')-5Ог-групами і/або 1-2 -502-М(В')-групами, де В' має вказані для А! значення або означає МНСО-групу, СОМН-групу, -М(В')-5О2-групу або -502-М(В!)-групу і/або необов'язково заміщена залишком Р", і
ВР являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули СпЕгпЕ, де п означає числа відідо ЗО, а
Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, при цьому необов'язково присутні кислотні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або амідів амінокислот.
Оскільки запропоновані у винаході сполуки призначені для їх застосування при ЯМР-діагностиці, іон металу групи, яка формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів порядкових номерів 23-29, 42-46 і 58-70. Як приклад придатних для застосування в вказаних цілях іонів можна назвати іони хромуції), заліза(І)), кобальту(І), нікелюкії), міді(І!), празеодимуціїї), неодимуц(ІІ), самаріюйі!) і ітербію(І). Найбільш переважні при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолініюці!), тербіюціІ), диспрозіюціїї), гольміюй(і!), ербіюці!), залізації) і марганцюкі!).
Переважні іони марганцюції), заліза(і), заліза(і), празеодимуції), неодимуції), самаріюції), гадолініюції) і ітербіюцІїї), насамперед диспрозіюції|).
Алкільні групи, вказані як значення для Б, ВУ, Ве, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклади таких груп можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил і 1,2-диметилпропіл.
Переважними значеннями Р, ВЗ і 2: є водень і Сі-Слалкільні групи, а найбільш переважними є водень і метильна група.
Бензильна і фенільна група, вказані як значення для Р, А! і В', можуть бути заміщені у фенільному кільці. Як замісник при цьому розглядається СООН-група.
Якщо в сполуці формули ІБ одночасно присутні залишки І! і 02, то кожен їх цих залишків Г! і 02 може мати значення, відмінне від значення іншого залишку.
Сі-Сзоалкіленові групи, вказані як значення для 02, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна назвати метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, н-бутилен, 1-метилпропілен, 2- метилпропілен, н-пентилен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилен, З-метилбутилен і 1,2-диметилпропілен.
Переважними значеннями для |, коли він являє собою алкілен, є Сі-Сіоалкіленові групи, найбільш переважно Сі-Сзалкіленові групи.
Сі-Сзоалкільні групи, вказані як значення для А", можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, н- пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропіл і н-гексил.
Крім цього Сі-Сзоалкільні групи, вказані як значення для А", можуть бути перервані 1-15 атомами кисню і/або можуть бути заміщені 1-10 гідроксигрупами, 1-5 алкоксигрупами або 1-2 СООН-групами, і відповідно до цього можуть являти собою, наприклад С2На-0О-СНз, СзНе-О-СНз, С2На-О-(С2На-О-С2НА-ОН, С2На-О- (Сгна-О)-С2На-ОСН:, де 1-0-13, С2НАОН, СзНеОН, СаНеОН, С5НіоОН, СеНігОН, С7Ні«ОН, а також їх розгалужені ізомери, СН(ОНІСН»ОН, СсСнН(ОНІСН(ОНСНгОН, СНаСнН(ОН).СНнаОН, де о ш!-1-10, снНІСНаОоНСН(ОнНеСНОН, Сгнасн(ОнНсНеОНн, (СНег)зСООН, де 51-15, СгНа-О-(С2Ні-О0О)-СНСООН, де
І1-0-13, С2На-О-(С2На-О)-С2На-СпЕгоЕ, де 1-0-13, п-4-20, а Е означає атом фтору, водню, хлору, брому або йоду.
Переважними значеннями А" є водень, С1-Сзоалкіл, СгНа-О-СНз, СзНе-О-СНз, С2На-О-(С2На-О)»-С2На-
ОН, С2На-О-(С2На-О0)х-С2На-ОСНз, де х-0-5, С»НаОН, СзНеОнН, СНа|ІСН(ОНуЛУСН»ОН, де у 1-6, снНІСТТОНСН(ОНСНеОН, (СнНгУСООН, де м/-1-10, С2На-О-(С2На-0)-СНоСООН, де х-0-5,. С»На-О-(С2На-
О)х-С2На-СпвЕпЕ, де х-0-5, п-4-15, а Е означає атом фтору.
Якщо в сполуці загальної формули Ір присутні два залишки 1. !-В", то вони можуть мати різні, не залежні один від одного значення.
Як приклад значення залишку Г! можна назвати наступні, при цьому с; означає зв'язок з атомом азоту, а
В означає зв'язок із залишком В: о-(СНг)5-В, де 5::1-15, с0-СНа-СНо-(0О-СН2а-СНе-у-В, де ух1-6, о-СНо-(0-СНе-
СНе-)уу-В, де у-1-6, 0-СНо-МН-СО-р, о-СНа-СНо-МН-502-рД, о0-СНа-МН-СО-СнНо-М(СНгСООН)-502-В, о-СНг-МН-
СО-Сно-М(С2Нвь)-502-ДВ,.. «-СНа-МН-СО-СНа-М(СтоНгі)-502-8,.. о-СНа-МН-СО-СНо-М(СеНіз)-502-рД,.. о-СНо-МН-
СО-(СНг)1о-М(С2Нвь)-502-Д,. о-СНа-МН-СО-СНг-М(-СНе-СевіНь)-502-рД,. о-СНа-МН-СО-СНа-М(-СНа-СНа-ОН)ЗО»-р, о-СНн»АМНОСО-(СНг)1о-5-СНаСНег-р,. о0-СНаМнНСОоСНІ-О-СнНеСНе-р,. о0-СН».-СНаМНСОСНоІ-О-СнНаСНг-р,. Н-СНе- (Сн»АСнН»-0у-(СнгззМНнСО-СНг-О-СНаС Не-Д, де у-1-6, о-СНаМНОСО(СНг)1о-О-СНеаСнНеь-р, о-
СнНгснНгМНоСо(СНг)1о-О-СНеаСнНе-р,. о-СНа-СвНа-О-СН».СНг-Д, при цьому феніленова група приєднана в положенні 1,4 або 1,3, о-СН»-0О-СНо-С(СН»-ОСНаСНег-СвЕ13)2-СН»-ОСНо-СНе-В,. о-СНоАМНСОоСНа.НгСОМ-
СнНа.СНаМНСОсСНаМ(С2Н5) ЗО» Свіг17-В,. о-СНао-СНаМНСОСНгМ(С2Нвь)-502-рД,. а-СНг-О-СНо-СН(ОсСтоНг1і)-СНг-О-
СнеСНнео-В,. «-(СНаМНСО)І-СНгО-СнНеСНе-В,. «-(СНаМНОСО)з-СНг2О-СНаСНег-р,. о-СН»-ОоСн(СНгОН)2-СНг-О-
Іс --о-( рено мч ,
Снсне-р, сон з «-СНаМНСОСНоМ(СеНь)-502-В,. 0-МНСО-СНо-СнНе-В,. о-МНСО-
Сн»-О-СнеСНе-р,. о-МН-СО-В, о-МН-СО-СНо-МЩ(СНг.СООН)-505-8,.. о-МН-СО-СНо-М(Се2Н5ь)-502-8,.. о-МН-СО-
СНо-М(СтоНгі)-505-8,. о-МН-СО-СНег-М(СеНіз)-502-8,. о-МН-СО-(СНг)1о-М(Сг2Нь)-502-8,. о-МН-СО-СНо-МЩ(-СНе-
СеН5з)-502-рД,. о-МН-СО-СНо-М(-СНг-СНг-ОН)ЗО»-в8,. о-МН-СО-СНе-в, о-СНг-О-СвНа-О-СНо-СНе-В, о-СНо2-СевіНа-
О-СНо-СнНе-р,. о-М(С2Нг)-505-8,. о-М(СвіНг)-502-В,. о-М(СтоН2гя)-502-8,. о-М(СвНіз)-502-рД,. о-М(С2НаОН)-502-р, о-М(СНаСООН)-502-В, а-М(СНеСвіНь)-502-В, о-М-ІСН(СНгОН)гІ-502-рД, о-М-|Сн(СнгонСснОнусСНгОН)|-505- р.
Переважні, зокрема, такі залишки: «-СНа2-0О-СНаСНеь-р, о-СНа-СНа-(0О-СНа-СНег-)у-В, де у-1-6, о-СНе-(О-
СНо-СНег-)у-В, де у-1-6, 0-СНо-СНо-МН-505-8, о-СНаМнНСОСН»-О-СНегСНег-ДВ, а-СНго-СНаЯНСОСНоІ-О-СНоСНе-
В. 0 о-СНа-(СНа-СнНг-0У-(СНг)зіМНнСО-СНг-О-СНаСНо-Д, де у-1-6, о-СНаМНСО(СНг)юо-О-СНаСН»-Д, о/о-
СнНа.СН.МНоСо(СНг)тюо-О-СНаСНег-рВ,. о-СНг-О-СНо-СН(ОСтоНгі)-СНго-О-СНоСНе-р,. о0-СНг-О-СвНа-О-СНо-СНе-рД,
о-СНа-СвН4-0О-СНо-СНеь-р.
Відповідно до винаходу найбільш переважні залишки /", вказані в наведених нижче в прикладах сполуках.
До значень 02 належать наведені вище залишки як значення І! і вказані як переважні і найбільш переважні залишки, а також наведені вище для значення "алкілен" і за певних умов вказані як переважні і найбільш переважні залишки, за умови, що в а-положенні не повинен бути присутнім атом азоту, а в кінцевому положенні (Д-положенні) не повинна бути присутньою 50»- або СО-група.
Переважними значеннями залишку В' є водень, лінійні або розгалужені С1і-Сіоалкільні залишки, які необов'язково перервані 1-5 атомами кисню і/або необов'язково заміщені 1-5 гідроксигрупами, 1-2 СООН- групами, необов'язково заміщеною СООН-групою фенільною групою, бензильною групою і/або 1-5 -"ОВ5- групами, де КЗ являє собою атом водню або Сі-Сзалкільний залишок.
Переважними значеннями залишку БК" є лінійні або розгалужені перфторовані алкільні залишки формули СпоЕгеЕ, у якій п означає числа від 4 до 15, а Е являє собою кінцевий атом фтору.
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули Ір
Е кове
А (В), у якій К являє собою комплексоутворювач або комплекс металу загальної формули Ір п в з р: є мо-ї соов" си о
М
С 1 сок (ПЬ), можна одержувати за розглянутими нижче методами.
Метод А
Карбонова кислота формули Пр уже містить еквівалент іона металу В. о й у то ку Ж
А піша ЗНАК --я о рон сне «ел о Х вал о у со" Моя (Шь) (ам а
Необов'язково активовану іп зїш карбонову кислоту формули ПІБ, у якій В! являє собою еквівалент іона металу, піддають взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном формули ІМр з одержанням аміду формули ІБ.
Цей метод одержання металевих комплексів амідів карбонових кислот відомий з (СЕ 19652386).
Використовувану в реакції сполучення суміш, що складається з металевого комплексу карбонової кислоти ІБ, присутні у якій за певних умов карбокси- і/або гідроксигрупи представлені в захищеній формі, і принаймні однієї речовини, яка сприяє розчиненню, в кількості до 5, переважно від 0,5 до 2, молярних еквіваленти у перерахунку на металевий комплекс карбонової кислоти, або можна одержувати на попередній реакційній стадії виділяти (наприклад шляхом упарювання, сублімаційного сушіння або розпилювального сушіння або водного розчину компонентів, що змішується з водою, або ж шляхом осадження з подібного розчину органічним розчинником) і потім піддавати взаємодії в ДМСО з дегідратуючим реагентом (осушувачем) і необов'язково з допоміжним агентом сполучення, або можна одержувати іп зіш необов'язково за рахунок додавання до суспензії металевого комплексу карбонової кислоти в ДМСО речовини(речовин), що сприяє(-ють) розчиненню, дегідратуючого реагенту і необов'язково допоміжного агента сполучення.
Отриманий одним з цих методів реакційний розчин для його попередньої обробки (активування кислоти) протягом 1-24год, переважно 3-12год, витримують при температурі від 0 до 50"С, переважно при кімнатній температурі.
Після цього в реакційний розчин додають амін загальної формули ІМр
ВАХ
М Кк
А (м у якій залишки Р, 17, ВЕ ії А! мають вказані вище значення, який використовують без розчинника або в розчиненому вигляді, наприклад у диметилсульфоксиді, спиртах, таких як метанол, етанол, ізопропанол або їх суміші, формамід, диметилформамід, вода або суміші вказаних розчинників, переважно в диметилсульфоксиді, у воді або в змішаних з водою розчинниках. Потім для утворення аміду отриманий таким шляхом реакційний розчин витримують для проведення реакції сполучення при температурі від О до 707С, переважно від 30 до 60"С, протягом 1-48год, переважно 8-24год.
У деяких випадках, як було встановлено, амін переважно використовувати в реакції у вигляді його солі, наприклад у вигляді гідроброміду або гідрохлориду. Для вивільнення аміну додають основу, таку, наприклад, як триетиламін, дізопропілетиламін, М-метилморфолін, піридин, трипропіламін, трибутиламін, гідроксид літію, карбонат літію, гідроксид натрію або карбонат натрію.
Після цього усе ще присутні за певних умов захисні групи відщеплюють.
Реакційний продукт виділяють відомими методами, переважно осадженням органічними розчинниками, переважно ацетоном, 2-бутаноном, діетгиловим ефіром, етиловим ефіром оцтової кислоти, метил-трет- бутиловим ефіром, ізопропанолом або їх сумішами. Наступне очищення можна проводити, наприклад, шляхом хроматографії, кристалізації або ультрафільтрації.
Для застосування як речовини, що сприяють розчиненню, придатні солі лужних металів, солі лужноземельних металів, солі триалкіламонію, солі тетраалкіламонію, сечовини, М-гідроксіїміди, гідроксиарилтриазоли, заміщені феноли і солі гетероциклічних амінів. При цьому як конкретні приклади можна назвати хлорид літію, бромід літію, йодид літію, бромід натрію, йодид натрію, метансульфонат літію, метансульфонат натрію, п-толуолсульфонат літію, п-толуолсульфонат натрію, бромід калію, йодид калію, хлорид натрію, бромід магнію, хлорид магнію, йодид магнію, п-толуолсульфонат тетраетиламонію, п- толуолсульфонат тетраметиламонію, п-толуолсульфонат піридинію, п-толуолсульфонат триетиламонію, 2- морфоліноетилсульфонову кислоту, 4-нітрофенол, 3З,5-динітрофенол, 2,4-дихлорфенол, М- гідроксисукцинімід, М-гідроксифталімід, сечовину, тетраметилсечовину, М-метилпіролідон, формамід, а також циклічні сечовини, при цьому серед вказаних вище п'ять перших з них переважні.
Як дегідратуючі реагенти можна використовувати усі відомі фахівцям засоби. При цьому як приклад можна назвати карбодіїміди й онієві реагенти, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦКД), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїімідгідроксихлорид (ЕДЮ,, гексафторфосфат бензотриазол-1- ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (БОФ) і гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,9,3- тетраметилуронію (ГБТУ), переважно ДЦКД.
Нижче як приклад представлені літературні джерела, у яких описані прийнятні методи: - активування карбонових кислот: (оглядова інформація в Ноиреп-УУеу!, Меїйподеп аег Огдапізснеп
Спетіє, том ХМ/2, вид-во зеогд Тпіете Мегіад Зішндат, 1974 (і У. Спет. Кезеагсп (5) 1996, стор.302)|; - активування карбодіїмідами:| КЕ. Зспууег і Н. Карреїег, Не|їм. 46 (1963), стор.15501; - (Е. Ууипзоенй і ін., В. 100 (1967), стор.17 31; - активування карбодіїмідами/гідроксисукцинімідом':| У. Ат. Спет. ос. 86 (1964), стор.1839, а також 3.
Ога. Спет. 53 (1988), стор.3583, Зупіпевзів 453 (1972)|; ангідридний метод, 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін: (В. ВеПеац і ін., У. Ат. Спет. бос, 90 (1986), стор.1651, Н. Кип? і ін., Іпї. 9. Рері. Ргої. Ке5., 26 (1985), стор.493, і У. К. Мопдпп, Ат. 5обс. 73 (1951), стор.3547|; - імідазолідний метод: |ІВ.Р. бізіп, К.В. Мепійейй, О.С. Товіеоп, Ат. 5ос. 91 (1969), стор.26911; - методи з хлорангідридами кислот, тіонілхлорид'(| Не/м., 42 (1959), стор.16531|; - оксалілхлорид: |У. Огд. Спет., 29 (1964), стор.8431І.
Для застосування як необов'язково використовувані допоміжні агенти сполучення придатні усі відомі фахівцям агенти (Ноширеп-Умеу!, Ме(подеп дег огдапізспеп Спетів, т ХМ/2, вид-во Сбеогд Тпієте Мепад, зішідап, 1974Ї. Як приклад при цьому можна назвати 4-нітрофенол, М-гідроксисукцинімід, 1- гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол, 3,5-динітрофенол і пентафторфенол. Серед цих сполук переважні 4-нітрофенол і М-гідроксисукцинімід, а найбільш переважним є перший із вказаних агентів.
Захисні групи відщеплюють за відомими методами, наприклад шляхом гідролізу, гідрогенолізу, лужного омилення складних ефірів лугом у водно-спиртовому розчині при температурі від 0 до 50"С, кислотного омилення мінеральними кислотами або - у випадку, наприклад, складних трем-бутилових ефірів - за допомогою трифтороцтової кислоти |Ргоїесіїме Сгопйр5 іп Огдапіс Зупіпеві5, 2-е вид., Т.МУ. сгеепе і Р.О.М.
Ууцчі5, вид-во Уопп Уміеу апі Зоп5, Іпс. Мем/ Могк, 1991), а у випадку простих бензилових ефірів - за допомогою водню в присутності паладію на вугіллі.
Спосіб одержання вихідного матеріалу, тобто сполук формули Пр п
СО
М. дер» сб Кл
Моя (ШЬ), відомий з (ОЕ 19652386).
Аміни загальної формули ІМр
З бомив,
А ам) являють собою наявні в продажі продукти (РІпогоспет, АВСК) або їх можна одержувати наступним методом зі сполук загальної формули Мр взаємодією з аміном загальної формули МІр і наступним відновленням сполук загальної формули МІІр:
о во ХГ. ру Як Ж --щ пуття Ше й Ше де
А А А
(УВ) «(МІБ) (МІВ) (МВ) де
ВЕ, АТ, І ії З мають вказані вище значення,
І" має вказані для групи /" значення, у якій ще відсутня с-СНе-група, і
Аз означає водень або метальну групу.
Кислоту формули Мр перед її взаємодією з аміном формули МІБ активують за методами, уже розглянутими вище для активування карбонової кислоти формули ПІБ і описаними у літературі. Якщо Ке означає метальну групу, то проводять аміноліз.
Сполуки загальної формули Мо являють собою наявні в продажі продукти (РІпогоспет, АВСЕ) або їх одержують за способом, описаним в (СЕ 19603033.
Сполуки формули МІБ являють собою наявні в продажі продукти (РІпогоспет, АВСК) або їх можна одержувати за методом, описаним в ІНоиреп-УмМеуЇ, МеїШодеп дег огдапізспеп Спетіє, т.ХІ/2, розділ "БіскеойМегріпаипдеп", вид-во сеогд Тпіете Мепад, зішндаг, 1957, стор.680; У.Е. Кісктап і Т. Аїкіп5, Ат.
Спет. 5ос, 96 (1974), стор.2268; Р. Спаме? і А.О. зЗпе!ту, у. Огд. Спет., 54 (1989), стор.29901|.
Сполуки загальної формули ІМЬ одержують за відомим методом (Неїм. Спіт. Асіа, 77 (1994), стор.23) відновленням сполук загальної формули МІІ, наприклад, дибораном або алюмогідридом літію і наступним відщепленням захисних груп.
Метод Б
Вихідним матеріалом служить карбонова кислота формули Пх, де В! означає водень, яка ще не містить еквівалент іона металу ВЕ". Карбоксильні групи захищають відомими методами з одержанням сполуки формули Шу, де ЕЗ являє собою будь-яку прийнятну захисну групу, а ЕЗ являє собою її попередник. г о й тво вв овен дк сбін сло о сб жи о сон ще шо (Шу)
Як карбоксизахисні групи можуть розглядатися, наприклад, лінійні або розгалужені Сі-Свалкільні, арильні й аралкільні групи, наприклад метильна, етильна, пропільна, бутильна, фенільна, бензильна, дифенілметильна, трифенілметильна, біс(п-нітрофеніл)метильна, а також триалкілсилільна групи.
Переважна трет-бутильна група.
О ре во вв ово Зм нЕ КА у оби 9 І -В5 сбін о, 9 А ся М ом (шу) амБ) ах)
Взаємодія захищеної карбонової кислоти формули Пу з аміном формули ІМЬ і віддеплення захисних груп проводять за описаною для методу А методикою і на наступній стадії отриману карбонову кислоту формули Іх додатково піддають взаємодії принаймні з одним оксидом металу або однією сіллю металу необхідного з порядковим номером, як це описано, наприклад, у (ОЕ 19525924).
Якщо отриманий за методом А або методом Б комплекс металу усе ще містить вільні СООН-групи, то ці групи можуть бути також представлені у вигляді солей фізіологічно прийнятних неорганічних або органічних основ.
Можливо ще присутні вільні карбоксигрупи в цьому випадку нейтралізують за допомогою неорганічних основ (наприклад гідроксидів, карбонатів або бікарбонатів), наприклад, натрію, калію, літію, магнію або кальцію, і/або органічних основ, зокрема первинних, вторинних і третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, морфолін, глюкамін, М-метил- і М,М-диметилглюкамін, а також основних амінокислот, таких, наприклад, як лізин, аргінін і орнітин, амідів або первинно нейтральних або кислих амінокислот.
Найбільш переважними для передбаченого винаходом застосування є металеві комплекси М, МІЇ, МІП,
ЇХ і Х (див. таблицю 1).
Ці сполуки загальної формули ІБ при їх застосуванні як контрастні речовини в МРТ особливо придатні для візуалізації бляшок.
Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення винаходу можна використовувати перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів загальної формули Іс
Фп-0-(2-К ви (Іс),
СУ-Ю рі у якій
Е означає приєднаний через 1-ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок,
ВР означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СпЕгтЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30,
К означає металевий комплекс загальної формули ІЇс о
КМ де о моомори коос ща о сво (Пе), у якій
В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали ЕЕ! означають еквіваленти іонів металів,
В2 і ЕЗ незалежно один від одного означають водень, Сі-Сталкіл, бензил, феніл, -СНгОН або -СНгОСНз і
Му являє собою -СвНа-О-СНег-о-, -(СН2г)1-5-о-, феніленову групу, -«СН-А-МНСО-СН»-СН(СНаСООН)-СеНа-о-, -Сен-(ОСНегСНг)о-М(СНаСООН)-СНг2-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНОСО-групами, 1-3 -«СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНг)о5СООН-групами Сі-Сігалкіленову або С7-С12-СвНа-О-групу, при цьому о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули Пс й
А. я ос, 9 соов (Шо), у якій
В! має вищевказані значення,
В" означає водень або вказаний для КЕ! еквівалент іона металу і
І означає -СеН4а-О-СНе-о-, де со означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМС 7
М в'оос р
Б й сеов (Мо), у якій ЕК! і 2? мають вказані вище значення, або загальної формули МСА або МеВ мито
Є -со0ог кос М мл вов
СО ОВ (ус), китеоов о с -сбов
М ди тоов! - 600 (МеВ), у якій ВЕ! має вказані вище значення, або загальної формули Міс коси ди бо воо0--ш - оо Сл),
у якій
В! має вказані вище значення, або загальної формули МІС пос о поос-т шк кОо0об-к, М
Ооос-- (УПо), у якій
В! має вказані вище значення, а
І означає -СеН4а-О-СНег-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули МІС соог се, кос" зх СОДУ км й щі (С соов (УШе), у якій ВЕ! має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот,
Сб у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс По-Міс, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-1): (а)
Н ве М--(СН СО у
МН ї в 2 (5)
Н у к-со-0- (СН Р
МН і що У (с) с (СУ, вч М--у и Я ссонн-К Му и
Її
В - (в у т
І
СО щех ло
Ман
Влян--М Меч нн Н ;
Ф мн-со-8--(сниденя
А р лі ( ій 77 І
К- М-со Ясне
ЩА і
Ге
(в)
Б ї й
І МАВ СН Сн оденеяВ
Й мА Сон чндрчняих
ЩА чнесосенченурчнохВ
МН ї в ях (в) а АВ , азни
КАМ Ї н г ї ї у ї
Р У
(0; ї і ит н че ; вену -сом Мене
МН. р;
В 5 ч
Ф осакнщН-НОМ - СО --еей у
Е
Р н б у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс МІС, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків К) і 1): (3) рем Снартносото ій 7 ?
ФО висо сни Сни соту г
В з при цьому а означає місце приєднання С до комплексу К, р означає місце приєднання СО до залишку У, а у означає місце приєднання С до залишку 2,
М означає -СНе-, 5-(СНг)1-5СО-В8, 6-СН»-СНОН-СО-р або 5-СН(ІСНОН-СНгОп)-СНОН-СНОН-СО-р, де 5 означає місце приєднання до залишку цукру КЕ, а р означає місце приєднання до залишку 0, 2 означає групу ря 7-М -М-30-5є у-СОоСНо-М(С2Н5)-502-є, у-СОоСНг-О-(СНг)2-502-є,
о (о) у-- со. Й.М коре або у-МНонНгСНг»-О-СНеСнНе-в, де у означає місце приєднання 72 до залишку б, а є означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку Р",
І, т! незалежно один від одного означають цілі числа 1 або2 і р' означає цілі числа від 1 до 4.
Оскільки запропоновані у винаході сполуки призначені для їх застосування при ЯМР діагностиці, іон металу групи, яка формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів порядкових номерів 23-29, 42-46 і 58-70. Як приклад придатних для застосування в вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому), заліза(Ії), кобальтуції), нікелюції), мідікІї), празеодимуціІ!), неодиму(І!), самаріюй!) і ітербію(І!). Найбільш переважні при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолінію(і!!), тербію(І!), диспрозію(І!), гольмію(і!), ербіюд(!), заліза!) і марганцюції).
Переважні іони марганцю), заліза(ІІ), заліза(!І), празеодиму(І), неодимуц(І!), самаріюці!), гадолінію( І) і ітербію(І!), насамперед диспрозіюці!).
Присутні за певних умов у ВЕ! кислотні атоми водню, тобто атоми, які не заміщені центральним іоном, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на катіони неорганічних і/або органічних основ або амінокислот або амідів амінокислот.
Як приклад прийнятних неорганічних катіонів можна назвати іон літію, іон калію, іон кальцію і насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами органічних основ є, зокрема, такі первинних, вторинних або третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін, М,М-диметилглюкамін і насамперед М-метилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів амінокислот можна назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот.
До найбільш переважних сполук загальної формули Іс належать сполуки, які містять макроцикл К загальної формули Іс.
Залишок І у металевому комплексі К переважно означає -СНо- або СеН4а-О-СНо-о, де о являє собою місце приєднання до -СО-.
Вказані як значення Р: і З алкільні групи в макроциклі загальної формули Іс можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. При цьому як приклади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1- метилпропіл, 2-метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропіл.
Переважно Р: і ЕЗ незалежно один від одного означають водень або Сі-Слалкіл.
В одному з особливо переважних варіантів Р? означає метил, а РЗ означає водень.
Вказана як значення РЕ: або ЕЗ бензильна група або фенільна група в макроциклі К загальної формули
Пс може бути також заміщена в кільці.
Залишок ЕК у загальній формулі Іс означає приєднаний через 1-ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок або залишок тіоцукру, причому в цьому випадку відповідно до винаходу мова може також йти про дезоксицукри, які замість однієї або більше ОН-груп містять Н-атом. В одному з переважних варіантів здійснення винаходу К означає моносахаридний залишок з 5 або 6 С-атомами, переважно глюкозу, манозу, галактозу, рибозу, арабінозу або ксилозу або їх дезоксицукри, такі, наприклад, як 6-дезоксигалактоза (фукоза) або б-дезоксиманоза (рамноза), або їх тіоцукри, при цьому найбільш переважна глюкоза, маноза і галактоза.
Серед запропонованих у винаході сполук загальної формули Іс переважні далі сполуки, у яких ВР означає -СаЕРгпиі. При цьому п переважно означає числа від 4 до 15. Найбільш переважні залишки -СаР», -
Св1з, -СвіР17, -«С12Е2в і -С14Его, а також залишки розглянутих у прикладах сполук.
Принаймні трикратно функціоналізований залишок с у загальній формулі Іс, що є "скелетом", в одному з переважних варіантів здійснення винаходу означає залишок лізину (а) або (Б).
У і 7 являють собою вказаний для загальної формули Іс лінкер, при цьому незалежно один від одного 7 переважно означає групу 7- м. АМ-502-Е , а У переважно означає групу 56-СН»СО-р.
Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів металів із залишками цукрів загальної формули Іс (Юп-0-(2- ді (с), (У-Юрі у якій К означає один з металевих комплексів загальних формул ІІс-МіІс, а С являє собою одну з груп формул а)-ї), при цьому М, 2, В, ЕР, т!, р! і І! мають вказані вище значення, полягає в тому, що карбонову кислоту загальної формули ЇЇ є
Се, р2 ве ї
М-- в'бост, С. ря тон ї- соок' (Пп), у якій В? означає еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70 або карбоксизахисну групу, а В2, ВЗ ії 0 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Пі ую ч; урок ї- ЗОН веоос КУ соов? (ФІ, у якій ВУ, В? ї І! мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули ІМі у
Се, ве он воости --ї
ЗХ о сов (МУ у якій З і 2? мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Мі або мії -с0о -ссов
С мосбоою и боов воост, ре нос я й мо ве М осо,
ОО (му, -СООР (мі, де Р? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули мії поси у бо-он оос-7 М-ВО (му у якій Е? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули МІЇї пос її в'оос-- до он тост ші воос Слів, у якій ВЗ і І! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули ІХс
Н-0-(2-В (Хо),
Се у якій С означає одну з груп формул а) -Ї), а і Є, В", М, 7, т! і р' мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули Іс або, якщо БЕЗ являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.
Спосіб одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули Іс, у якій К означає комплекс металу загальної формули Міс, а б являє собою групу формули К) або 1), полягає в тому, що амін загальної формули МІП соов се, --Н ввоост и ши шк в р, он (" сов (У) у якій ВЗ означає еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70 або карбоксизахисну групу, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з необов'язково активованою карбоновою кислотою загальної формули Хс нОо-0-(2-В) (Хе), 53 у якій С означає групу формули К) або І), а В, В", У, 7, т! і р' мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули Іс або, якщо БЕЗ являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.
Використовувані в описаних вище реакціях карбонові кислоти загальних формул ПІ-Міїї або є відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методам. Так, зокрема, спосіб одержання карбонових кислот загальної формули Ії відомий з (ОЕ 19652386). Спосіб одержання карбонових кислот загальної формули ІМі описаний у (ОЕ 19728954).
Попередником сполук загальної формули МСА Є М3-(2,6-діоксоморфоліноетил)-Ме- (етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, яка описана в (ЕР 2630591.
Сполуки загальної формули МеВ є похідними ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, яка знаходиться біля центрального М-атома. Ця ДТПК описана в (ОЕ 19507819 і ОЕ 19508058).
Сполуки загальної формули Міс Є похідними М-(карбоксиметил)-М-(2-(2,6-діоксо-4- морфолінил)етилі|гліцину, спосіб одержання якого описаний у |У. Ат. ОЇ. Спет. 5ос, 59 (2) (1982), стор.104- 107).
Сполуки загальної формули Міс є похідними 1-(4-карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка описана в (патенті О5 46224201.
Використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна одержувати аналогічно до методу, описаному в (СоскпойЯ у Апдем/. Спет., 110, Мо24 (1998), стор.3634 і далі|. Так, наприклад, 1-0- оцтову кислоту одержують з пербензилглюкози в дві стадії, а саме, через трихлорацетімідат і взаємодію з етиловим ефіром гідроксіоцтової кислоти, при каталізі за допомогою ВЕз у ТГФ із наступним омиленням за допомогою Маон у МеонлтХф.
В одному з переважних варіантів використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна також одержувати розчиненням пербензилованого 1-ОН-цукру в органічному розчиннику, що не змішується з водою, з наступною взаємодією з алкілувальним агентом загальної формули Хіс
Ми-І-С00-59 (ХІс) де Ми являє собою нуклеофоб, ГІ. означає -(СНг)и1-5)-, «-«СН.-СНОН-, -СН(ІСНОН-СНгОН)-СНОН-СНОН-, а 59 являє собою захисну групу, у присутності основи і необов'язково міжфазного каталізатора.
Алкілувальний агент загальної формули Хіс може містити як нуклеофоб, наприклад, -СІ, -Вг, -), -ОТ5, -ОМ5, -О502СЕз, -0502С4Ее або -050»СвР17. Під захисною групою мається на увазі звичайно використовувана в подібних цілях кислотозахисна група. Такі захисні групи добре відомі фахівцям (див., наприклад, Ргоїесіїме
Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезе5, Т.М. сгеепе і Р.О.М. Уушї5, 2-е вид., вид-во Чопп УМіеу 8 5оп5 Іпс., Мем МогКк 1991).
Розглянуту вище взаємодію можна проводити при температурі від 0 до 50"С, переважно від 0"С до кімнатної температури. Тривалість реакції становить від 10хв до 24год, переважно від 20хв до 12год.
Основу додають або у твердому вигляді, переважно у вигляді тонкоподрібненого порошку, або у вигляді 10-7095-ного, переважно 30-5095-ного водного розчину. Переважними основаними при цьому є Маон і КОН.
Як органічний розчинник, що не змішується з водою, в запропонованому у винаході методі алкілування можна використовувати, наприклад, толуол, бензол, СЕз-бензол, гексан, циклогексан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, дихлорметан, МТБ або їх суміші.
Як міжфазні каталізатори у запропонованому у винаході способі використовують відомі за їх застосуванням з цією метою солі четвертинної амонієвої основи або фосфонію або ж краун-ефіри, такі, наприклад, як (15І-краун-5 або (18|-краун-6. Переважні при цьому солі четвертинної амонієвої основи з чотирма ідентичними або різними вуглеводневими групами в катіона, вибраними з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу і ізобутилу. Вуглеводневі групи в катіона повинні бути досить великими для того, щоб забезпечити хорошу розчинність алкілувального агента в органічному розчиннику. Відповідно до винаходу найбільш переважно при цьому використовувати М(бутил)и-Сг, М(бутил)4"-НОЗО»г, а також М(метил)а"-СГ.
Серед сполук загальної формули Іс найбільш переважно використовувати відповідно до винаходу металевий комплекс ХУ, представлений у таблиці 1 (приклад 1).
Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу пропонується використовувати перфторалкілвмісні комплекси з полярними залишками загальної формули їй (Юи-0-(2-К)ви ав), (Юр у якій
ВУ означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СоЕгпЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а т означає числа 4-30,
К означає металевий комплекс загальної формули їй
М каш щ- ос - о
Ми о соов (ПФ, у якій
В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали Е! означають еквіваленти іонів металів,
В2 і З незалежно один від одного означають водень, С1і-Сталкіл, бензил, феніл, -«СН2ОН або -СНгОСНз і
Му означає -СеН4і-О-СН»-(0-, -(СН2е)1-5-5-, феніленову групу, -«СН-АМНСО-СН»А-СН(СНгСООН)-СвНа-о-, -
СенА-(ОСНСН?г)о-1-М(СНаСООН)-СНг-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНОСО-групами, 1-3 -«СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНг)о5СООН-групами Сі-Сігалкіленову або С7-С12-СвНа-О-групу, де со означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули Ша о ра ь соов' їй оОос о, соов (ШО, у якій
В! має вказані вище значення,
В? означає водень або вказаний для В! еквівалент іона металу і
І! означає -СеНа-О-СНе-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ма
М чи р: -Яоксть ноОос М
Ми о? сок (ІФ), у якій В! і 2? мають вказані вище значення, або загальної формули МаА або мав му
Є -соов шщоОос7 у лань мов о с -соов
Фа де ВЕ! має вказані вище значення, або загальної формули МІЙ
КОоОсС- и и-С0-м
М М
В'єо0С-7 ЖЗ-соов (Уа), де В! має вказані вище значення, або загальної формули Ма
ВооС- 9
Оо0-т7 ул шень вооб-х СУІФ), у якій
В! має вказані вище значення, а
І означає -СеНа-О-СНе-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, С означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-ї): (а) ас --(СНдг ССО нт т
МН ї
В 2 (5)
Н т месо-с-(сндгу Р
МН
Н
(З ій уе, дження | фах й в ( м ши (д « ; ділі Меню 2 мой
У. | ша
Х
В
(9 ї со : А ло
ВяяА- ХМ Кен
М я (В н н зе М (СНО (СН яв
М ШИ Ї й їй М
І ї І у Е:
Р ї (в)
ТА ї М ЧА ши ще ж У В Й (в) 7 поченакирнсотий :
Ми
І
(0) В ям СОН ду СНО яму , їй ма де с означає місце приєднання б до комплексу К, Др означає місце приєднання С до залишку К, а у означає місце приєднання с до залишку 7, 2 означає групу 7-кх яМ-5ОЕ у-С(О)СнНгО(СНег) 2-є, де у означає місце приєднання 72 до залишку б, а 5 означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку В",
К являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул Іа-МІа, причому в цьому випадку Е! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58- 70, а залишки В, ВУ, ВУ, Ш і Ш! мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти або приєднаний через -СО-, 502- або прямий зв'язок до залишку С вуглецевий ланцюг з 2-30 С-атомами,
який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -МНОСО-групами, 1-5 -СОМН-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -МН-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 МНео-групами, 1-2 -
СООН-групами або 1-2 -5О3Н-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 5ОзН-групами, 1-5 МНео-групами, 1-5 Сі-Слалкоксигрупами, і
ІП, т", р" незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2.
Оскільки запропоновані у винаході сполуки призначені для їх застосування при ЯМР діагностиці, іон металу групи, яка формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів порядкових номерів 23-29, 42-46 і 58-70. Як приклад придатних для застосування в вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому), заліза(Ії), кобальтуції), нікелюції), мідікІї), празеодиму(І!), неодиму(І!), самарію() і ітербію(І!). Найбільш переважні при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолінію(і!!), тербію(І!), диспрозію(І!), гольмію(і!), ербіюд(!), заліза!) і марганцюції).
Переважні іони марганцю), заліза(ії), заліза(1!), празеодиму(І!), неодимуцІ!), самаріюці!), гадолінію( І) і ітербію(І!), насамперед диспрозіюці!).
Присутні за певних умов у ВЕ! кислотні атоми водню, тобто атоми, які не заміщені центральним іоном, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на катіони неорганічних і/або органічних основ або амінокислот або амідів амінокислот.
Як приклад прийнятних неорганічних катіонів можна назвати іон літію, іон калію, іон кальцію і насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами органічних основ є, зокрема, такі первинних, вторинних або третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін, М,М-диметилглюкамін і насамперед М-метилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів амінокислот можна назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот.
До найбільш переважних сполук загальної формули (4 належать сполуки, які містять макроцикл К загальної формули Па, Ша, мав або МПа.
Залишок І у металевому комплексі К переважно означає -СНо- або СеН4а-О-СНо-о, де о являє собою місце приєднання до -СО-.
Вказані як значення Р: і ЕЗ алкільні групи в макроциклі загальної формули й можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. При цьому як приклади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1- метилпропіл, 2-метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропіл.
Переважно Р: і ЕЗ незалежно один від одного означають водень або Сі-Слалкіл.
В одному з особливо переважних варіантів Р? означає метил, а РЗ означає водень.
Вказана як значення РЕ? або ЕЗ бензильна група або фенільна група в макроциклі К загальної формули
Па може бути також заміщена в кільці.
Полярний залишок К у загальній формулі Ід в одному з переважних варіантів являє собою комплекс К, яким переважно крім саз-- або Мп2-комплексу може також бути Са?"-комплекс. Найбільш переважні як полярні залишки Е комплекси К загальних формул Па, Ша, МаА і МІІід. Як В! вони в особливо переважному варіанті містять еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 25, 39 або 64.
Згідно із ще одним переважним варіантом полярний залишок К має наступні значення: -
Фс(ОосСнН.нНнЗОозЗН, -ФС(О)СнНгоСнангосСнНгспон, -С(О)СнНгоСнН.ногоН, -С(О)СНгоСнНсСн(ОнеСНеоН, - с(осСНнгчн-сС(ОСнНгООнН, -С(00СнНнОнесНнонН, -С(О0)СНгОСнНООН, -БЮДСНаСНСООН, -С(0)-СеНз- (м-СООН)», -ФКО)СнНгоО(СНг)2-СвНз-(м-СООН)», -Ф(О)СНгО-СвНа-м-5ОзН, - с(о)Снгчне(осСНнаМноС()СнгСснНоОон, -С(О0)СнНгоСснНсСнНгосСнсСООн, -К(О)СнгоСснсн(ОНн)СНнго- сСнсноон, -К(О)СнНгоСснН.н(ОнСНнгосСНнІ-СН(ОН)-СН»ОН, -С(0)СН»БОзЗН, -Ф(0О0)СНСНСООН, шЮ(- с(ФсСНнОнеСНнОненНон, -С(О)СНгО(СНг)гО|іа-СНз, -С(О)СНгО((СНг)гОЇ5-Н, -«Ф(О)СНгОСН(СНОН)», - (ОСНО Ссн(СНгоСНСоОоН)», -6(0)-СеНз-(м-ОСнНСООН)», -бо-снго-(СнНгго(СНгг6о- (СнНгго(СНггОснН;», переважно -С(О)СНгО|(СНг)291-СН».
В іншому переважному варіанті полярний залишок Е являє собою залишок фолієвої кислоти.
Серед запропонованих у винаході сполук загальної формули Ії переважні далі сполуки, у яких В" означає -СоЕгпи. п переважно означає числа від 4 до 15. Найбільш переважні залишки -СаР9, -СеРі1з, -СвР17, -С12Е25 і -Сч4Его.
Принаймні трикратно функціоналізований залишок Сб у загальній формулі Ід, який є "скелетом", в одному з переважних варіантів здійснення винаходу означає залишок лізину (а) або (Б). 27 означає вказаний для загальної формули й лінкер, при цьому переважна група
У-м УМ-505Е
Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів металів з полярними залишками загальної формули їй (Юп-а-(2-8 (9), (Юра у якій К, б, В, 2, ВР, І, т! ії р" мають вказані вище значення, полягає в тому, що карбонову кислоту загальної формули ІЇК лю ча г: п її
М в'бост с. ра от тон (г со? (Пю, у якій Е? являє собою еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70 або карбоксизахисну групу, а 22, ВЗ і 0 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули ШК роя
Судно
А- ; он дос 9 соов? (Шю, у якій 7, Во і /! мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули ІМК соов 2 ій он воос7 С. ря
І соов (Ук), у якій Р? і 2? мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули МК або Мт -ї-со-0 --соов
Є моссоове «А м. соов -ф 14 Я--М вбост ; 5 ноос7 о;
М лосоов М мо тоов: -СООР (ую, -бООБ? (ут), де РЕ? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули МІК олив С й-со-оН воос-7 -с0О (лю, у якій Е? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули МІК
Воос- її в'Фос-7 до он ос шт воос СУП), у якій ВЗ ії Ш! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули Уа
Н-о-(2В (УШе), (р у якій С, Р, 72, ВР, т! і р" мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули Ід або, якщо
ВАЗ являє собою захисну групу, після відщеплення вказаних захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.
Використовувані в описаних вище реакціях карбонові кислоти загальних формул ІК-МІІК або є відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методами. Так, зокрема, спосіб одержання карбонових кислот загальної формули ІК відомий з |(ОЕ 19652386). Спосіб одержання карбонових кислот загальної формули ІМК описаний у (СЕ 19728954).
Попередником сполук загальної формули УВА Є М3-(2,6-діоксоморфоліноетил)-Мб- (етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, що описана в (ЕР 2630591.
Сполуки загальної формули Мав є похідними ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, яка знаходиться біля центрального М-атома. Ця ДТПК описана в (ОЕ 19507819 і ОЕ 19508058).
Сполуки загальної формули ма Є похідними М-(карбоксиметил)-М-(2-(2,6-діоксо-4- морфолінил)етилі|гліцину, спосіб одержання якого описаний у |У. Ат. ОЇ. Спет. 5ос, 59 (2) (1982), стор.104- 107).
Сполуки загальної формули Мій є похідними 1-(4-карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка описана в (патенті О5 46224201.
Серед сполук загальної формули Ій найбільш переважно застосовувати відповідно до винаходу металевий комплекс ХМІ, представлений нижче а таблиці 1.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу можна застосовувати галенові композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини. Такі парамагнітні перфторалкілвмісні речовини переважно застосовувати у вигляді розчину у водному розчиннику.
Як парамагнітні перфторалкілвмісні сполуки у таких композиціях можуть застосовуватися відповідно до винаходу усі вищевказані комплекси металів загальних формул І, Іа, ІБ, Іс і/або Ід.
Діамагнітні перфторалкілвмісні речовини являють собою сполуки загальної формули ХХ: вВР-І12-в2 (ХХ) у якій ЕР означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, 12 означає лінкер, а В? означає гідрофільну групу. Лінкер 7? являє собою прямий зв'язок, -5Ог-групу або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -ОН, -СОС", -5Оз і/або необов'язково містить одну або декілька - о-, -5-, -СО-, -СОМН-, -МНОСО-, -СОМВАЗ-, -МАЗСО-, -502-, -РОг-, -МН-, -МАЗ-груп, арильне кільце або піперазин, при цьому ВЗ означає Сі-Сгоалкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька О-атомів і/або може бути заміщений -СОО-- або 5Оз-групами.
Гідрофільна група В2 являє собою моно- або дисахарид, одну або декілька суміжних -СОО-- або -5053- груп, дикарбонову кислоту, ізофталеву кислоту, піколінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, тетрагідропірандикарбонову кислоту, 2,6-піридиндикарбонову кислоту, іон четвертинного амонію, амінополікарбонову кислоту, амінодиполіетиленглікольсульфонову кислоту, амінополіетиленглікольну групу, 5О2-(СНг)2-ОН-групу, полігідроксіалкільний ланцюг принаймні з двома гідроксильними групами або один або декілька поліетиленглікольних ланцюгів принаймні з двома глікольними ланками, при цьому поліетиленглікольні ланки закінчуються групою -ОН або -ОСНз. Подібні речовини уже частково відомі, а частково були знову синтезовані для одержання запропонованих у винаході композицій. Відомі перфторалкілвмісні речовини і їх одержання описані в наступних публікаціях:
ІУ. Ов. Вієзв, дошгпа! ої Огид Тагдеїіпод, 1994, т.2, стор.455-468;
У. В. Мімей і ін., Єиг. У. Мед. Спет, 1991, т.26, стор.953-960;
М.-Р. Кгайй і ін., Апдем. Спет, 1994, т.106, Ме10, стор.1146-1148;
М. Гапіег і ін. Техгапедгоп І ецегв5, 1995, т.36, Ме14, стор.2491-2492;
ЕР. сийоа і ін. Сагропуагасєе Кезеагсп, 1994, т.261, стор.37-55;
З. Аспійети і ін. доигпаї ої Ріцогіпе Спетівігу, 1995, т.70, стор.19-26;
І. Сіагу і ін. Тезгапеагоп, 1995, т.51, Мо47, стор.13073-13088;
Е. 520Пі і ін. доигпаї ої РІцогіпе Спетізігу, 1989, т.42, стор.59-68;
Н. Ми і ін, Зиргатоїесшаг Спетівігу, 1994, т.3, стор.175-180;
Е. Сшийегі і ін, Апдем/. Спет. 1994, т.106, Мо14, стор.1583-1585;
М.-Р. Кгайй і ін, Еиг. У. Мед. Спет, 1991, т.26, стор.545-550;
У. огеїпег і ін. доигпаї ої РІцогіпе Спетівігу, 1992, т.56, стор.285-293;
А. МіїЇив і ін. Сагропуагаїе Кезеагсі, 1992, т.229, стор.323-336;
У. Кіезв і ін. СоПоїаз апа Зигпасез А, 1994, т.84, стор.33-48; б. Метпі і ін, У. Мед. Спет, 1996, т.39, стор.4483-4488;
М. Сігкма і ін, дФошипаї ої Ріогіпе Спетівігу, 1997, т.83, стор.151-158;
А. Оша Атапеїошіай і ін. дошигпаї ої Ріцогіпе Спетівігу, 1997, т.84, стор.149-153;
У. Спеп і ін, Іпогд. Спет, 1996, т.35, стор.1590-161;
І. Сіагу і ін. Теїгапеагоп І ебегв5, 1995, т.36, Ме4, стор.539-542;
М.М. Спаароипі і ін. доигпаї ої РІсогіпе Спетізігу, 1990, т.46, стор.307-315;
А. Міїив і ін. Мем/ У. Спет, 1991, т.15, стор.337-344;
М.-Р. Кгайй і ін. Мему У. Спет, 1990, т.14, стор.869-875;
У.-В. Мімеї і ін. Мем/ У. Спет, 1994, т.18, стор.8961-869;
С. запіаегна і ін. Мему У. Спет, 1991, т.15, стор.685-692;
С. запіаега і ін. Мему У. Спет, 1992, т.16, стор.399-404;
А. Міїив і ін. Мем/ У. Спет, 1992, т.16, стор.771-773;
Е. 52бпуї і ін. дУоишпаї ої Ріпогіпе Спетівігу, 1991, т.55, стор.85-92;
С. Бапіае!Іа і ін, Апдем/. Спет, 1991, т.103, Ме5, стор.584-586;
М.-Р. Кгай і ін, Апдем/. Спет, 1993, т.105, Ме5, стор.783-785;
ЕР 0548096 ВІ).
Одержання нових перфторалкілвмісних речовин аналогічно до одержання вищевказаних відомих з літератури сполук і описано в прикладах. При цьому мова йде про речовини загальної формули ХХІ
ВАХ! (ХХІ) у якій
В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, а
Х' означає залишок, вибраний із групи наступних залишків (при цьому п означає число від 1 до 10): он й го) но у аа пс 9)
ОН
«ності воу с хе) о В... в) он о
М а й й (в) он о Н ше но 9) он он о но (в; прання
То о ши ра юн й 8) но і о
Н о5 «нео пи он ефито
ОН и ит еле до ОН (осв) он о
ОН Йон но о шк шо ре о ї (в)
Ї | З
КО, учити ча о в) о. ШЕ
ШИ жиди
Коти ин ші теки тя он
ІФ, шо 8-Х ів) збути он й т о охо
Мох,
ОН
9-00 ми 000 -со5
Її -б00 сяїї фе и па ва пийте її ди? пок б роо: "во: ши нь о ЗО З ри они пе нь зу за пете ши ЧИ ОН он запи рев ком дон тещі шк у т- но он соб - пт Отут стран о бо о ор А уов
Н
ОН он о но фунт дос" ї
Ак рани ШІ, - -- - со
Переважними діамагнітними перфторалкілвмісними речовинами є такі, які містять моносахарид як гідрофільну групу ВУ.
Особливо переважні діамагнітні перфторалкілвмісні сполуки містять перфторалкільний залишок Е: з 6- 12 атомами вуглецю, лінкер І2, яким є -«5О2-група або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, число атомів вуглецю в якому становить до 20 і який у свою чергу містить одну або декілька -О-, -СО-, -СОМН-, -
МНеоО-, -СОМВ-, -МАСО-, -5О2-груп або піперазин, де КЕ має вказані вище значення, і моносахарид як гідрофільну групу В".
Іншими прийнятними діамагнітними перфторалкілвмісними сполуками є кон'югати циклодекстрину і перфторалкілвмісних сполук. Такі кон'югати складаються з со-, р- або у-циклодекстрину і сполук загальної формули ХХІЇ
А1-13-ВЕ (ХХІЇ) у якій А! означає молекулу адамантану, біфенілу або антрацену, ІЗ означає лінкер, а Б" означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю. Лінкер ІЗ являє собою при цьому прямий вуглеводневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може бути перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома СО-, 505-, СОМН-, МНСО-, СОМВА-, МАСО-, МН-, МА- групами або піперазином, при цьому К являє собою Сі-Сзалкільний залишок.
Переважними є, зокрема, такі сполуки:
ск ши і о ак ши
Ай ор 6) ? нн
М. ЗО. нову вки 5 847 дю | й 6) о.
М
С
ЗО» Св риття що й о о ; Д в я
М Ск " Н о г
ЖД м
М твого 9)
А о
ОО о Ко на вик
Н
Співвідношення в суміші між парамагнітними і діамагнітними перфторалкілвмісними сполуками в складі запропонованих у винаході галенових композицій становить від 5:95 до 95:5. Більш переважно, щоб співвідношення в суміші між обома речовинами становило від 40:60 до 60:40. Обидві ці речовини використовують у мілімолярних концентраціях. При цьому їх концентрація становить від 0,5 до 1000ммолів/л розчинника. Як розчинник переважно використовувати воду. Концентрація металу або металів у композиціях становить від 50 до 250ммолів/л.
Переважні суміші з парамагнітних і діамагнітних перфторалкілвмісних сполук, у яких довжина перфторалкільних ланцюгів становить від б до 12 атомів вуглецю. Більш переважні суміші, у яких і парамагнітні, і діамагнітні перфторалкілвмісні сполуки мають перфторалкільний ланцюг з 8 атомами вуглецю.
Технологія одержання галенових композицій полягає в тому, що парамагнітні перфторалкілвмісні сполуки (компонент А) і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини (компонент Б) змішують між собою з таким розрахунком, щоб мольна частка одного з компонентів А або Б становила від 0,05 до 0,95, і розчиняють у придатному для цієї мети розчиннику. Найбільш переважно при цьому використовувати воду як розчинник.
До цього розчину потім у надлишку додають звичайно застосовувані у галенових формах добавки, такі, наприклад, як буферні розчини, і Са-сіль комплексоутворювача. Далі розчин інтенсивно перемішують при температурі від 10 до 100"С. Альтернативно розчин можна піддавати при температурі від 10 до 100"С обробці ультразвуком. Згідно із ще одним варіантом розчин можна піддавати обробці мікрохвильовим випромінюванням.
До речовин, які як окремі компоненти не розчинні у воді, переважно додавати гідротропний солюбілізатор, такий як спирт (наприклад метанол або етанол), або інший розчинник, який змішується з водою, і потім повільно відганяти його. Подібну відгонку можна проводити у вакуумі. Після цього залишок розчиняють у воді и отриманий розчині фільтрують. Існує також можливість окремо розчиняти кожнии з компонентів у відповідному розчиннику, а потім об'єднувати отримані розчини і піддавати їх подальшій обробці за описаною вище методикою. Було встановлено, що доцільно спочатку готувати порівняно висококонцентрований розчин (більше 100ммолів) комплексу металу (компонент А), а потім у чистому вигляді додавати до цього розчину компонентів Б і після цього за описаною вище методикою перемішувати отриманий розчин або обробляти иого ультразвуком, відповідно мікрохвильовим випромінюванням.
Резюмуючи все сказане вище, слід зазначити, що передбаченим даним винаходом критеріям задовольняють представлені нижче в таблиці 1 гадолінієві комплекси І-ХМІ, які є найбільш переважними для запропонованого у винаході застосування сполуками. Фізичні характеристики цих металевих комплексів
І-ХМІ наведені в таблиці 2.
Слід також зазначити, що запропоновані у винаході парамагнітні сполуки загальних формул |, Па, ІБ, Іс і
ІА, так само як і запропоновані у винаході композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини, найвищою мірою придатні для застосування як контрастні речовини в МР- томографії для візуалізації бляшок, пухлин і некрозів.
Табл Г Набиииє перевавли пло керецожаетн о пйнву ух зееукувацях
МмеішленІ КолМеКсИ іКсмпнею ПЛюжуеттрне мереж жах 00000000 и ДУТИ, прокона 33 Н ї і упо квнй комцлекх ММ мури слуха Зала пихи Н : юербутоувютвясуйкаоні хи нерамни С ііпектичь 7» Н
НИК А СНИ,
НВ ТК ЗІ МИН І, прикода ди Н : пррехцнквийх комилех ГІЇ тіднеков- 4 -кано я кдд Тк Н : 1 ям ДЗЗ НЕ Н : І гпезутадекефторуетталеуи рве арксиметва ит В» Н
Ед КВК 00
ПЕ Ж ЖІ, приялах Мих; Н і ІКушхцієнно коми НО лід кев я В люту і
Н іперокторакувя непеурхяноЇ лілій трусікуухвуюсимсувх Н їн - «о Оетрнвникадиеянях
Пе га ЯМИ, щурах Б Н : ігадодіве вва комелдека НМ дітки иа ока іван Н
Н рдера орлаува су вАфОЯ ть З Тур калік овен І ТВ- Н
Її нн рних
НУ Міривлад ов, Дена пеже 1 : пал лтужкі карає НВ за Я кам прав ДК Н : 1545 пас уракснаравя М ННІ ННІ. Я
Н Тора пкоютортрюдециа хм тезранзакнахалидевцт, Е : «і ТАКИ, прохлаа Н
Н Ниадохіитюнніх мохи З0-ЕІ ідрокеюі ке» Н і НЕДНОНАН УВП ЕН М яурфжтаринранецяні МТ. Н
НУ Шеокилва У. днекЯ юудк: Н
А ТЕа. т трукіканоо умо ТД З- вай і-окоогекохц-я ій. Н
Н іжвкютах ІМЯ ЗМК Я ЗУ певтяоко еко ММ Н
Н ІППЕІВІНАНАН НН - З -ввокасрфхортридецня від ат.
Ї оплнлчн КВНВКАННКИКМ ТАЖ МНН ЖК птн
Ковнаскк, НОЖУВНЕ КАК, ЖАКА...
НЕВІ Нтрмязах Зк, дяний «тако Е і ПА прин кнопкою ВМ НМ З віді лк Кк ЗІ Н : ІНАУ НІДЕ НА КАН. Н і Зк их хи ві лк кВ ді АТ пера око кеКах, Н
НК ЧірназА Об, даний лих Е
Я РЕА зуйикойкрвк закрий КО. ТЗ -азн З охестехови я. Н і кис З В, Нестет рах дз В ух Н
Н пок фан мія МО уодкаюхамикиьви, Н
НКУ З іаклал ія, дхнвй вище: Н і Ер утеувик крем ПО узд й кодек к В и» Н і іклами Х нетокок М НД НАННЯ НН НО. і і покезіпер труси вад ДО м тера цик но дикаю, і хі : ОЗ ІММНІ яриячах ЯЗ : пудцВени коми НЕГА кси і ам З хе Ту ва Н і педа аа и ав ва Така ва Н ! пееійкогафтвр ная мк І стр кліка сети Не Н їн ДВК ооо
ЖЕ ГАЮ? приклад ЗНА; Н : ігзаолівісвюй домлаєке ПЗ ізоовив і азаняокса Ееаванії. Н і ірерапраутвлсуа вн прим ль Я тора кхркся Ук і
ПП с НН, сх ГУМИ? приклад 38: ! ! ірздрдіюзий вима ПМГ ізрраки в вза чех чи» ! Нперацртвасузафснх му окт Я й тркіклум ту ити вчу ІМЦ, приклад я: Е
Я Н Балко 1 Ленс м каркюкенавтаюмині МУР уколу діяяї і ТУЯ Догриокохтттих лине От рик пня мою лекни Се і і ікомізекс ПЕКІНІ НЯНИ ЛНЗ окехпер фтор ід А КА КТК ВАК КІН. МКК син
ХХ Мрнкляд ЛІК, ЛоБУМЙ ви Н і Ціле асувкдон и я ера в В ї
Н ово карівренатоюевя і АТ, ПО тотриа ки кл вуекано М. : : Нерона сни емо ЗМ се їе ї і ПОДАНА р я о с НИ
ІВ Тіреюти 240, дян пище:
Н 1-14 перуки в у фев Кклерзавиіаакя ЗАМ А Я :
Н Гука курка У Я я павук ок екци МИ. Ї
Косі КЕКВ З ЯК ЯК НЯ, КЕ КОЖ оон
Таблиця «о Фізнко- хімічні хадпкториєтихи застовуваннх виизвідно що зниклоду комилексів. предетавасннх у хайхямі ї
НУ Н 10537 КОМ М Н
МДОННННИН и ОО ЕХ ОНИ НЕ МОНО ЄХ ННИ.
НІ : іаЯхій ЗХ 273 і
КОН НК а но мен їх мен
Прумізка:
ЖКМ роначак критику концентрацію мібезоу ворони:
ЗК уанячає тідрохунямічний діймете міцен; 1 ечничає релаксація.
Приклади здійснення винаходу
Приклад 1 а) М-(2-метокси)етиламід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До з0г (57,45ммоля) 2Н.2Н.4Н.АН,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметан додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину 4,51г (бОммолів) 2-метоксіетиламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають ЗбОмл
Бов-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 30,28г (9195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,10 Н 2,44 М 2,42 Е 55,76 виявл.: С 30,87 Н 2,58 М 2,35 Е 55,51 б) М-(2-метоксіетил)-М-(1Н,1Н,2нН 24 НЯН,5Н,ЗН-3-окса)перфтортридециламін
Зог (51,79ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Та, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С і по краплях додають 200мл метанол, після чого досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з Зобмл етанолу 5О0мл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом 8год перемішують при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00мл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 26,93г (9295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 31,87 Н2,85 М 2,48 РЕ 57,14 виявл.: С 31,69 Н 3,10 М 2,27 Е 56,88 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(2-метоксіетил)-М-
ИН 2гН2 нн НН, Н-З-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс (металевий комплекс Х) 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"7С і додають 8,98г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 16. Суміш перемішують протягом 10хв, а потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 15,14г (8195 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 5,790.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,70 Н 3,77 М 7,14 Е 27,44 Са 13,36 виявл.: С 34,51 Н 3,94 М 7,02 Е 27,25 Са 13,18
Приклад 2 а) М-(2,3-дигідроксипропіл)амід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С додають по краплях до розчину з 5,47г (бОммолів) 2,3-дигідроксипропіламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 29,70г (8795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,32 Н 2,20 М 2,36 Е 54,35 виявл.: С 30,12 Н 2,41 М 2,18 Е 54,15 б) М-(2,3-дигідроксипропіл)-М-(1Н, 1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амін
Зог (48,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають 50мл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С і по краплях додають З0Омл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗоОмл етанол і 5О0мл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом 8год перемішують при 60"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у ЗООмл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 24,07г (8595 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,05 Н 2,61 М 2,41 ЕЕ 55,66 виявл.: С 31,91 Н2,78 М 2,33 Е 55,47 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(2,3-дигідроксипропіл)-М- нин 2гН2 нн Н,5Н,ЗН-З-окса)перфтортридецил)амід|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс (металевий комплекс М) 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію розчиняють при 60"С у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"7С і додають 9,21г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 26. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл дієтилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу/води і хроматографують на силікагелі ЕР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,09г (8595 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 3426 Н 3,64 М 7,05 27,10 Са 13,19 виявл.: С 34,12 3,834 6,91 Е 26, 88 (за 12,93
Приклад З а) М-(5-гідрокси-3-оксапентил)амід 2Н,2Н,4Н.4Н,5нН,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 6,25г (бОммолів) 5-гідрокси-З-оксапентиламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 32,20г (9295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,54 Н 2,65 М 2,30 Є 53,01 виявл.: С 31,61 Н 2,84 М 2,14 Є 52,85 б) М-(5-гідрокси-3-оксапентил)-М-(1Н1Н,2Н,2На4НаН,5Н,5ЗН-З-оксаперфтортридецил)амін
Зог (49,24ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом 10год перемішують при 50"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у ЗО0Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по ЗО0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 26,09г (8995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,28 Н 3,05 М 2,35 Е 54,25 виявл.: С 3212 Н 3,21 М 2,18 Е 54,09 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-ІМ-(5-гідрокси-3-оксапентил)-М- нин 2гН 2 нн НН, Н-З-окса)перфтортридецил)амід|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс (металевий комплекс МІЇЇ) 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"7С і додають 9,45г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 3б. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,10г (8495 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 5,790.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,83 Н 3,84 М 6,96 РЕ 26,76 Са 13,03 виявл.: С 34,65 Н 3,96 М 6,84 Е 26,62 Са 12,91
Приклад 4 а) М-(2-гідроксіетил)амід 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 3,66бг (бОммолів) 2-аміноетанолу і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл
Бов-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,90г (8995 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 29,75 Н 2,14 М 2,48 Е 57,14 виявл.: С 29,61 Н 2,29 М 2,37 Е 57,01 б) М-(2-гідроксіетил)-М-(1 НН, 2Н,2Н,4НаН,5Н,5ЗН-З-оксаперфтортридецил)амін 28г (49,54ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5ХОмл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом 10год перемішують при 50"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у ЗО0Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по ЗО0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 25,12г (9295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 30,50 Н 2,56 М 2,54 Е 58,59 виявл.: С 30,32 Н 2,71 М 2,48 Е 58,43 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(2-гідроксіетил)-М-
ИНиНн 22 ННЯ Н,5Н,5Н-З-окса)перфтортридецил)амінамід!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-«карбоксиметилкарбамоїл)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"С і додають 8,75г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 46. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,81г (9195 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 7,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,08 Н 3,64 М 7,23 БЕ 27,77 (а 13,52 виявл.: С 33,91 Н 3,82 М 7,14 Е 27,58 Са 13,41
Приклад 5 а) Амід 2Н,2Н.АН.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 200мл дихлорметану. Потім розчин при 0"С барботують газоподібним аміаком протягом приблизно 2год. Після цього суміш перемішують протягом 4год при 0"С, а потім протягом 2год при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 27 ,85г (9395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 27,66 Н 1,55 М 2,69 Е 61,97 виявл.: С 27,49 Н 1,72 М 2,54 Е 61,81 6) 1нНиНн 2 2наНЯН,5Н,ЗнН-З-оксаперфтортридециламін, гідрохлорид 27г (51,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з 400мл етанолу і 100мл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 60"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок перекристалізовують з невеликої кількості етанолу/діетилового ефіру.
Вихід: 26,75г (9595 від теорії) безбарвної, кристалічної твердої речовини.
Елементний аналіз:
розр.. С 2,51 Н2,04 М 2,58 Е 59,41 СІ 6,52 виявл.: С 26,37 Н 2,21 М 2,46 Е 59,25 СІ 6,38 в) МА НН Нн2гН,аНа НН, онН-З-оксаперфтортридецил)амід 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти
До 26,5г (48,74ммоля) вказаної в заголовку прикладу 56 сполуки і 14,8г (146, 2ммоля) триетиламіну, розчинених у З0Омл дихлорметану, при 0"С додають 14,24г (5б0ммолів) хлорангідриду 3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканової кислоти і перемішують протягом Згод при 0"С. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом ЗОхв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 32,03г (8795 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 36,57 Н 4,00 М 1,85 Е 42,75 виявл.: С 36,46 Н 4,12 М 1,76 Е 42,53 г) М-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадецил)-М-(1Н1н,2н,2НанН,а4нН-3-оксаперфтортридецил)амін
З1г (41,03ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5в, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають 25мл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом 8год перемішують при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00мл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по ЗО0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 27,68г (9195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 37,26 Н 4,35 М 1,89 Е 43,56 виявл.: С 37,11 Н 4,51 М 1,73 Е 43,41 д) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадецил)-М-(1Н1Н,2Н,2нНанНаН,5Н,ЗН-3-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс (металевий комплекс МІЇ) 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С і додають 11,77г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5г. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 18,05г (8495 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,28 Н 4,47 М 6,21 ЕР 23,87 (а 11,62 виявл.: С 37,11 Н 4,61 М 6,03 Е 23,64 Са 11,42
Приклад 6 а) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(12-аміно-3,6,9- триоксадодецил)амід|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-«карбоксиметилкарбамоїл)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти, 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію і 3,6бг (31,7бммоля) М- гідроксисукциніміду при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С і додають 3,51г (17ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 5год при 1570. Для відділення сечовини розчин фільтрують. До фільтрату додають 14,66бг (бОммолів) 1,12-діаміно-3,6,9- триоксадодекану і 2,02г (20ммолів) триетиламіну і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 1500мл діетилового ефіру і 5Хб0мл н-бутанолу і перемішують протягом ЗОхв.
Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 12,66г (6995 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 3,595.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 30,16 Н 4,54 М 8,49 ЕР 27,96 Са 13,61 виявл.: С 30,02 Н 4,68 М 8,35 Е 27,81 Са 13,45 б) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(3,6,9,16-тетраокса-13-аза- 14-оксо-С19-Совгептадекафтор)гексакозиліІамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс (металевий комплекс ІХ) 11,3г (21,64ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти, 0,85г (20ммолів) хлориду літію і 4,95г (43ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють при 25"С у 150мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"С, додають 6,19г (ЗОммолів) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду їі перемішують протягом
Бгод при 15"С. Для відділення сечовини розчин фільтрують. До фільтрату додають 12,5г (10,82ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ба, і 3,29г (32,47ммоля) триетиламіну і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 1300мл діетилового ефіру і 100мл ацетону і перемішують протягом ЗОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 13,01г (9095 від теорії).
Вміст води: 6,790.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,86 Н 4,30 М 7,34 Е 24,17 (а 11,77 виявл.: С 36,68 Н 4,41 М 7,25 Е 24,03 Са 11,55
Приклад 7 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(1н1н,2Нн,2наНаН5Н,5Н-З3- оксаперфтортридецил)аміді|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти, 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію і 3,6бг (31,7бммоля) М- гідроксисукциніміду при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 1570 і додають 3,51г (17ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 5год при 1570. Для відділення сечовини розчин фільтрують. До фільтрату додають 8,63г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 56, і 5,06г (50ммолів) триетиламіну їі перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 1500мл діетилового ефіру і 100мл ацетону і перемішують протягом
ЗОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 13,86г (7895 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 9,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 33,28 Н 3,42 М 7,51 Е 28,87 (а 14,05 виявл.: С 33,12 Н 3,61 М 7,37 Е 28,69 Са 13,89
Приклад 8 а) М-(2,3,4,5,6-пентагідрокси)гексиламід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 10,87г (бОммолів) глюкаміну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в суміші з 150мл дихлорметану і 150 діоксану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом 8год при кімнатній температурі. Далі додають 400мл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 5:1).
Вихід: 30,71г (7895 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 31,55 Н 2,94 М 2,04 Е 47,13 виявл.: С 31,44 Н 3,09 М 1,97 Е 47,01 б) М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)-М-1Н.1Н,2Н.2нНа4Н4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридециламін
Зог (43,77ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ва, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають 50мл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 48год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 500мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з 500мл етанолу і 100мл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом 15год перемішують при 60"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у 400мл
Бов-ного водного їдкого натрію і п'ятикратно екстрагують хлороформом порціями по 400мл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 3:1).
Вихід: 19,69г (6795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,20 Н 3,30 М 2,09 Е 48,11 виявл.: С 32,05 Н 3,43 М 1,97 Е 47,93 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-|Ім-(2,3,5,6-пентагідрокси)гексил- м-н Н2Н2гНЯНН,5Н,ЗН-З-оксаперфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"7С і додають 15,88г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 86. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл дієтилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,10г (7995 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,64 Н 3,93 М 6,55 Е 25,17 Са 12,26 виявл.: С 34,49 Н 4,13 М 6,48 Е 25,03 Са 12.11
Приклад 9 а) М-(2,2-диметил-5-гідрокси-1,3-діоксепан-б-ілламід | 2Н,2Н.4Н4Нн,5нН,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 9,67г (бОммолів) 5-аміно-2,2-диметил-1,3-діоксепан-б-олу і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом 5год при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл води і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі
(елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 27,62г (8595 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 34,30 Н 3,03 М 2,11 Е 48,54 виявл.: С 34,15 Н 3,19 М 2,04 Е 48,37 б) М-(1-гідроксиметил-2,3З-дигідроксипропіл)-М-(1Н1Н,2Н,2Н,4Н,аН,5ЗнН,5Н-3-оксаперфтортридецил)амін 27г (40,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають 26бмл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 20год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають З00мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 100мл 1095-ної водної соляної кислоти і протягом бгод перемішують при 60"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у 400мл 5965- ного водного їдкого натрію і п'ятикратно екстрагують хлороформом порціями по 25О0мл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 6:1).
Вихід: 20,09г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,44 Н 2,97 М 2,29 Е 52,83 виявл.: С 31,26 Н 3,11 М 2,18 Р 52,67 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(1-гідроксиметил-2,3- дигідроксипропіл)-М-(1 НН 2Н2НаНнЯН,5Н,ЗН-З-оксаперфтортридециліамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157 і додають 9,71г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 96. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 13,40г (6995 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 9,195.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,37 Н 3,79 М 6,87 Е 24,41 Са 12, 86 виявл.: С 34,18 Н 3,95 М 6,71 Е 24,25 Са 12, 70
Приклад 10 а) М-(2-бензилоксикарбоніламіно)етилІіамід перфтороктилсульфонової кислоти 40г (173,4ммоля) гідрохлориду 1-бензилоксикарбоніламіно-2-аміноетану, 87,1г (173,4ммоля) перфтороктилсульфофториду і 35,42г (З350ммолів) триетиламіну нагрівають до 80"С і витримують при цій температурі протягом 1Огод. Далі охолоджують до кімнатної температури і безпосередньо вносять у силікагелеву колонку для хроматографічного очищення (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:71).
Вихід: 42,22г (3695 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,97 НІ1,94 М 4,14 Р 47,75 5 4,74 виявл.: С 31,83 Н 2,11 М 4,03 Е 47,63 5 4,63 б) М-(2-аміно)етиліамід перфтороктилсульфонової кислоти
Зог (44, 3бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10а, розчиняють у ЗО0мл метанолу, додають 5г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С) і гідрують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 24,05г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 22,15 Н 1,30 М 5,17 Е 59,57 виявл.: С 22,04 Н 1,41 М 5,05 Е 59,62 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-((2- перфтороктилсульфоніламіно)етиліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти, 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію і 3,6бг (31,7бммоля) М- гідроксисукциніміду при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С, додають 3,51г (17ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 5год при 1570. Для відділення сечовини розчин фільтрують. До фільтрату додають 8,61г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 106, і 2,02г (20ммолів) триетиламіну їі перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 1500мл діетилового ефіру і 100мл ацетону і перемішують протягом
ЗОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 15,76г (8695 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,595.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 30,19 Н 3,06 М 8,50 ЕР 27,99 (а 13,63 5 2,78 виявл.: С 30,03 Н 3,18 М 8,41 Е 27,81 Са 13,50 5 2,61
Приклад 11 а) М-(2-бензилоксикарбоксіаміноетил)амід 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 13,84г (бОммолів) гідрохлориду 1-бензилоксикарбоніламін-2-аміноетану і 12,14г (120ммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом 5год при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 33,30г (8395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,84 Н 2,74 М 4,01 РЕ 46,25 виявл.: С 37,67 Н 2,89 М 3,88 Е 46,11 б) М-(2-аміно)етилІамід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
Зог (42,96ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 11а, розчиняють у 500мл метанолу, додають 5г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/сС) і гідрують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 24,24г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 29,80 Н 2,32 М 4,96 Е 57,24 виявл.: С 29,67 Н 2,41 М 4,88 Е 57,15 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-ілу-кислота-М-І|ІЗ-аза-6-окса-4-оксо-(Со-
Сівгептадекафтор)гексадециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти, 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію і 3,6бг (31,7бммоля) М- гідроксисукциніміду при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С, додають 3,51г (17ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 5год при 1570. Для відділення сечовини розчин фільтрують. До фільтрату додають 8,96г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 116, і 2,02г (20ммолів) триетиламіну і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 1500мл дієетилового ефіру і 100мл ацетону і перемішують протягом
ЗОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 15,31г (8295 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 33,71 Н 3,51 М 8,34 Е 27,46 Са 13, 37 виявл.: С 33,61 Н 3,63 М 8,17 Е 27,31 (а 13, 20
Приклад 12 а) М-К2-гідрокси)етиліамід 2Н,2Н,4Н.4Н,5нН,5Н-3-оксаперфторундеканової кислоти
До 24,25г (57, 45ммоля) 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в З00мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 3,6б6г (бОммолів) етаноламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200 мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл
Бов-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 24,86г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,98 Н 2,60 М 3,01 Е 53,09 виявл.: С 30,71 Н 2,81 М 2,87 Е 52,82 б) М-(2-гідроксіетил)-М-1Н.1Н,2Н,2нНаН4Н,5Н,ЗН-3-оксаперфторундецил)амін 24г (51,59ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 12а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 12год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 20,95г (9095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,94 НЗ3,13 М 3,10 Е 54,73 виявл.: С 31,71 Н 3,31 М 3,01 Е 54,58 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-((2-гідрокси)етил-М- (ни Нн,2н2нЯНнЯнН,ЗнН,5Н-3-окса)перфторундециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157 і додають 8,98г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 126. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 14,01г (8395 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 35,03 Н 3,98 М 7,91 Е 23,24 Са 14,79 виявл.: С 34,85 Н 4,19 М 7,75 Е 23,05 Са 14,58
Приклад 13 а) М-(3,6,9,12-тетраоксатридецил)амід 2Н.2Н,4Н,4Н,5нН,5Н-3-оксаперфторундеканової кислоти
До 24,25г (57,45ммоля) 2Н.2Н.4Н.4Н,5нН,5Н-3-оксаперфторундеканової кислоти в ЗО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 12,44г (бОммолів) 3,6,9,12-тетраоксатридециламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 31,61г (9095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,33 Н 4,29 М 2,29 Е 40,40 виявл.: С 37,15Н441 212 Е 40,18 б) м-(3,6,9,12-тетраоксатридецил)-М-(1Н1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,ЗН-З-оксаперфторундецил)амін
З1г (50,7ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1З3а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають З2мл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,17г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,20 Н 4,72 М 2,34 Е 41,34 виявл.: С 38,05 Н 4,83 М 2,40 Е 41,50 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-|(3,6,9,12-тетраокса)тридецил- м-н Н2Н2нНаНН,5Н,ЗН-З-окса)перфторундециліаміду -1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-«карбоксиметилкарбамоїл)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157 і додають 9,49г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 136. Суміш перемішують протягом 10хв, а потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,13г (8495 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 37,75 Н 4,67 М 6,95 Е 20,43 (за 13,01 виявл.: С 37,91 Н 4,81 М 6,83 Е 20,60 Са 13,15
Приклад 14 а) трет-Бутиловий ефір 2-М-1 НН Н,2нН,2НаНаН,5Н,ЗН-3-оксаперфтортридецил)амінооцтової кислоти
До 32,0г (58,65ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 56, і 24,89г (1в80ммолів) карбонату калію в З0Омл ацетонітрилу при 50"С по краплях додають 6,523г (40ммолів) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти і перемішують протягом Згод при цій температурі. Далі додають ЗООмл дихлорметану, що випали в осад солі відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,11г (5795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 34,80 Н 3,24 М 2,25 Е 51,98 виявл.: С 34,98 Н 3,31 М 2,20 Е 52,16 б) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-Ктрет- бутилоксикарбонілметил)-М-(1 НТ Н,2Н2нН,4Н4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157 і додають 9,87г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 14а. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,64г (8595 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,04 Н 3,92 М 6,82 Е 26,19 (а 12,72 виявл.: С 35,92 Н 3,83 М 6,91 Е 26,29 (а 12,84 в) 1,4,7-трис-(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-Мм-(карбоксиметил)-М-
ИН 2гН2 нн НН, Н-З-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (8,11ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 14б, розчиняють у 5бмл трифтороцтової кислоти і протягом 5год перемішують при кімнатній температурі. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Після упарювання фракцій, що містять продукт, залишок розчиняють у воді і значення рН установлюють на 7,2 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 10,48г (9195 від теорії).
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 33,06 Н 3,28 М 7,01 Е 26,94 Са 13,12 Ма 1,92 виявл.: С 33,19 Н 3,40 М 7,20 Е 27,14 Са 13,25 Ма 2,00
Приклад 15 а) М-(2-гідроксіетил)амід 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До 32г (56,61ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4а, додають 2,96г (74ммоля) гідриду натрію (з 6095-ного гідриду натрію в парафіновому маслі) у ЗООмл тетрагідрофурану і перемішують протягом Згод при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Далі по краплях додають 7,67г (74ммоля) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти, розчиненого в 20мл тетрагідрофурану, і перемішують протягом 5год при 5070.
Далі додають 5О0мл метанолу і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 23,46г (6195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 35,36 Н 3,26 М 2,06 Е 47,54 виявл.: С 35,52 Н 3,40 М 2,17 Е 47,40 б) МАЯ НН 2н, 2 нан, НН, нН-З-оксаперфтортридецил)-ІМ-(4-трет-бутилоксикарбоніл-3- окса)бутиліамін 35,0г (51,52ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 15а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗоОмл етанолу і 5О0мл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по Зб0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 31,88г (9395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,10 Н 3,64 М 2,11 Е 48,54 виявл.: С 35,90 Н 3,75 М 2,20 Е 48,71 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-|(4-трет-бутилоксикарбоніл-3- окса)бутил)-М-( НТ Н.гн.2гн.а4НнЯН,5Н,5Н-3-окса)уперфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"С і додають 10,57г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 156. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл дієтилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,63г (8295 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,68 Н 4,10 М 6,58 Е 25,29 (за 12,31 виявл.: С 36,81 Н 4,20 М 6,41 Е 25,40 Са 12,19 г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-|м-(4-карбокси-3-окса)бутил)-М- (ни Нн,2н2нЯНяЯнН,Зн,ЗН-3-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 12г (94Оммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 15в, розчиняють у 50мл трифтороцтової кислоти і протягом 5год перемішують при кімнатній температурі. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Після упарювання фракцій, що містять продукт, залишок розчиняють у воді і значення рН установлюють на 7,2 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 11,41г (9295 від теорії).
Вміст води: 5,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 33,82 Н 3,49 М 6,76 РЕ 25,98 (а 12,65 Ма 1,85 виявл.: С 33,95 Н 3,60 М 6,88 Е 26,15 Са 12,49 Ма 1,93
Приклад 16 а) М-2Н2нНанНЯН,5Н,ЗнН-3-оксалерфтортридецил)амід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До З0г (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.АН,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОбмл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 32,62г (бОммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 56, і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 52,87г (9195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 28,50 Н 1,49 М 1,38 Е 63,87 виявл.: С 28,65 Н 1,61 М 1,50 Е 64,01 б) М-біс(т НТ Н.2н2нН НН, 5Н-3-окса)перфтортридециліамін 52г (51,42ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 16ба, розчиняють у 500мл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16бгод кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з 4А00мл етанолу і 7Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 4070.
Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у 400мл 5956-ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по 400мл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 47,18г (9295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 28,90 Н 1,72 М 1,40 Р 64,77 виявл.: С 30,03 Н 1,81 М 1,55 Е 65,00 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-біс(! Н1Н,2нН,2наНн4Н5Нн,5Н-
З-оксаперфтортридецил)амід(|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"С і додають 15,84г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 166. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 20,95г (8295 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 32,10 Н 2,82 М 5,22 Е 40,14 Са 9,77 виявл.: С 29,87 Н 2,91 М 5,09 Е 40,28 Са 9,98
Приклад 17 а) М-гідрокси-3-оксапентил)амід 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До 32г (52,52ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, додають 2,80г (7/Оммолів) гідриду натрію (з 6б095-ного гідриду натрію в парафіновому маслі) у З0Омл тетрагідрофурану і перемішують протягом Згод при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім по краплях додають 9,68г (/Оммолів) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти в 20мл тетрагідрофурану і перемішують протягом 5год при 50"С. Далі додають 50мл метанолу і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 19,31г (5995 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 32,76 Н 2,91 М 2,25 Е 51,82 виявл.: С 32,98 Н 2,99 М 2,36 Е 51,98 б) М-(3,6-діоксагептил)-М-(1 Н.Н 2Н2Н4Н4Н,5Н,ЗН-З-оксаперфтортридецил)амін 32г (51,34ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 17а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗО0Омл етанолу і 5О0мл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по ЗО0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,47г (9195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 33,51 Н 3,31 М 2,30 Е 53,01 виявл.: С 33,63 Н 3,41 М 2,21 Е 52,87 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(3,6-діокса)гептил-М- иНиНн2гН 2 ННЯ Н,5Н,ЗН-З-оксаперфтортридецил)амід!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклодо декан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"7С і додають 9,68г (15,898ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 176. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетон і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,09г (83905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 35,41 Н 3,96 М 6,88 Е 26,45 Са 12,88 виявл.: С 35,57 Н 4,11 М 6,72 Е 26,58 Са 12,97
Приклад 18 а) М-(гексил)амід 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 6,07г (бОммолів) н-гексиламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл
Бов-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 30,95г (8995 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 35,72 Н 3,33 М 2,31 Е 53,35 виявл.: С 35,60 Н 3,45 М 2,43 Е 53,63 б) М-(гексил)-М-(1 НН 2гнН2нНаН,ЯН,ЗН,ЗН-З-оксаперфтортридецил)амін З1г (51,21ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 178а, розчиняють у Зб0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16бгод кип'ятять зі зворотним холодильником.
Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі.
Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у ЗООмл 595-ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2- пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,16г (9395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,56 Н 3,75 М 2,37 Е 54,62 виявл.: С 36,40 Н 3,82 М 2,27 Е 54,81 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-|М-(гексил)-М- ни н,2н2нЯНнянН,Зн,ЗнН-З-оксаперфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С і додають 10,98г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 186. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,29г (8495 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,94 Н 4,19 М 6,99 Р 26,85 (а 13,07 виявл.: С 37,18 Н 4,31 М 7,18 Е 26,67 Са 13,19
Приклад 19 а) М-(10-трет-бутилоксикарбоніл)дециліІамід 2Н,2Н,4Н4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До З0г (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.АН,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 15,45г (бОммолів) трет-бутилового ефіру 11-аміноундеканової кислоти і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 42,04г (9295 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 42,58 Н 4,76 М 1,84 Е 42,41 виявл.: С 42,74 Н 4,90 М 1,73 Е 42,61 б) М-(10-трет-бутилоксикарбонілдецил)-М-(1Н,1н,2н,2н,аН,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амін
З9г (51,21ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19а, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з 400мл етанолу і 7Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у 350мл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по 400мл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 34,84г (9195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 43,38 Н 5,12 М 1,87 Е 43,20 виявл.: С 43,22 Н 5,23 М 1,96 Е 43,33 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(10-трет- бутилоксикарбонілудецил-М-(1Н1Н,2Н,2нНа4Н4Н,5Н,ЗН-З-оксаперфтортридециліамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-«карбоксиметилкарбамоїл)етилі-1,4,7,10-
тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"С і додають 11,87г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 196. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 17,92г (8395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 40,65 Н 4,89 М 6,18 РЕ 23,76 (а 11,57 виявл.: С 40,81 Н 4,99 М 6,32 Е 23,94 Са 11,73 г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)у-кислота-(М-(10-карбокси)децил-м-
ИН 2гН2 нн НН, Н-З-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, натрієва сіль 12г (8,8З3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19в, розчиняють у 50мл трифтороцтової кислоти і протягом 5год перемішують при кімнатній температурі. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Після упарювання фракцій, що містять продукт, залишок розчиняють у воді і значення рН установлюють на 7,2 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 12,48г (9295 від теорії).
Вміст води: 6,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,07 Н 4,34 М 6,34 РЕ 24,37 (30 11,87 Ма 1,73 виявл.: С 37,89 Н 4,44 М 6,22 Е 24,51 Са 12,01 Ма 1,80
Приклад 20 а) м-н Н2гН2гнЯНЯН,5Н,5Н-З-окса)перфтортрвдецил)амід 15-бензил-3,6,9,12,15- пентаоксагексадецилової кислоти
До 19,67г (57,45ммоля) 15-бензил-3,6,9,12,15-пентаоксагексадецилової кислоти в 250мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 32,62г (бОммолів) гідрохлориду 1Н.1Н,2Н2НаНаН,5Н,5ЗнН-3-оксаперфтортридециламіну і 6,07г (боммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають ЗО0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 44,91г (9495 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 41,89 Н 4,12 М 1,68 Е 38,84 виявл.: С 42,02 Н 4,25 М 1,83 Е 39,07 б) М-15-бензил-3,6,9,12,15-пентаоксагексадецил)-М-(1Н1Н,2н2НнаН4Н,5Нн,5Н-З- окса)зуперфтортридецил)амін 43г (51,72ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20а, розчиняють у 400мл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з 400мл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у 350мл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по 400мл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 39,32г (9395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 42,60 Н 4,12 М 1,68 Е 38,84 виявл.: С 42,45 Н 4,23 М 1,57 Е 38,99 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(15-бензил-3,6,9,12,15- пеотаокса)гексадецил-М-(1Н1 НН 2НаНаН5Н,ЗН-З-окса)тридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"С і додають 12,98г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 206. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 18,84г (8395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 40,34 Н 4,51 М 5,88 Е 22,60 (а 11,00 виявл.: С 40,50 Н 4,62 М 5,76 Е 22,73 Са 11,16 г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(14-гідрокси-3,6,9,12- тетраокса)тетрадецил-М-(1Н 1224 НЯН,ЗН,5Н-3-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 12г (8,40ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20в, розчиняють у 150мл метанолу, додають 1,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С) і гідрують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 10,13г (9595 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 38,80 Н 4,61 М 1,10 Р 25,45 Са 12,39 виявл.: С 38,87 Н 4,73 М 1,20 Е 25,58 (за 12,50
Приклад 21 а) 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізин 100,0г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-І -лізину розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діїізопропілового ефіру.
Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Температура плавлення: 98,570.
Елементний аналіз: розр.: С 51,07 Н 5,09 М 7,44 Е 15,14 виявл.: С 51,25 Н 5,18 М 7,58 Е 15,03 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину
До 125,0г (332,0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21а, і 188,7г (332, О0ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 750О0мл тетрагідрофурану при 0"С додають 164,2г (0,664ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 286,0г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Температура плавлення: 9276.
Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 2,83 М 6,05 Е 41,01 5 3,46 виявл.: С 36,18 Н 2,94 М 5,98 Е 40,87 5 3,40 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину
Розчин з 280,0г (302,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 216, у 2000мл етанолу при 0"С протягом однієї години барботують газоподібним аміаком. Потім суміш перемішують протягом 4год при 0"С.
Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі при 507С.
Вихід: 243,5г (9795 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,60 Н 3,28 М 6,75 Е 38,89 5 3,86 виявл.: С 37,55 Н 3,33 М 6,68 Е 38,78 5 3,81 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-|1-О-и-0- карбонілметил(2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину
До розчину з 100,0г (120 ,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, 721г (120 4моля) 1-О-о-0- карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози і 13,86г (120,4моля) М-гідроксисукциніміду в 500мл диметилформаміду при 0"С додають 41,27г (200, 0ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 136,1г (8795 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Е 24,86 52,47 виявл.: С 57,38 Н 5,07 М 4,22 Е 24,78 5 2,39 д) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(1-О-0-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину 130,0г (100,0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21г, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 91,7г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 34,07 НЗ,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 виявл.: С 33,91 НЗ,72 М 6,04 5 3,40 Е 35,31 е) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(1-О-и-0- карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, ба-комплекс (металевий комплекс ХМ) 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21д, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109,0 молів) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81, 8моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н4,09 М 8,24 52,10 ЕЕ 21,12 Са 10,28 виявл.: С 35,28 Н4,15 М 8,19 52,15 РЕ 21,03 (а 10,14
Приклад 22 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-
тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(1-О-и-0- карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, Са-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21д, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, О0молів) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81,8ммоля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 76,Ог (92,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 6,88905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,90 Н 3,93 М 8,32 522,12 Е 21,33 Са 10,38 виявл.: С 34,81 Н4,02 М 8,27 5 2,09 Е 21,22 Са 10,19
Приклад 23 а) Метиловий ефір 2-І4-(З3-оксаетилпропіонат)|фенілоцтової кислоти
До 200,0г (1204, 0ммоля) метилового ефіру 4-гідроксифенілоцтової кислоти і 212,0г (2000,О0ммолів) карбонату натрію в 2000мл ацетону додають 233, 8г (1400,О0ммолів) етилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/етиловий ефір оптової кислоти в співвідношенні 15:1).
Вихід: 288,5г (95,0905 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 61,90 Н 6,39 виявл.: С 61,75 Н 6,51 б) Метиловий ефір 2-І4-(З-оксаетилпропіонат)|феніл-2-бромоцтової кислоти
До 285,0г (1130, О0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 23а сполуки, розчиненої в 2000мл чотирихлористого вуглецю, додають 201,0г (1130,О0ммолів) М-бромсукциніміду і 100,О0мг дибензоїлпероксиду і протягом 8год кип'ятять зі зворотним холодильником. Далі охолоджують на льодяній бані, сукцинімід, який випав в осад, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок очищають на силікагелі (елюент: н-гексан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 359,2г (96,0905 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 47,28 Н 4,57 Ві 24,16 виявл.: С 47,19 Н 4,71 Ві 24,05 в) Метиловий ефір 2-І4-(З3-оксаетилпропіонат)|феніл-2-|1-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|оцтової кислоти
До 603,0г (3500,0ммолів) 1,4,7,10-тетраазациклододекану в бО0б0Омл хлороформу додають 350,0г (1057, 0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 236, і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Далі тричі екстрагують водою порціями по З00Омл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок без додаткового очищення використовують у наступній реакції (приклад 23Г).
Вихід: 448,Ог (кількісний) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 59,70 Н 8,11 М 13,26 виявл.: С 59,58 Н 8,20 М 13,18 г) 2-І4-(З-оксапропіонова кислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-іл|оцтова кислота 445,0г (1053,0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23в, і 496,0г (5270, Оммолів) хлороцтової кислоти розчиняють у 4000мл води. Значення рн за допомогою 30956-ного водного їдкого натрію встановлюють на 10 і перемішують протягом 8год при 70"С. Після цього значення рН реакційного розчину встановлюють на 13 змішуванням з 30956-ним водним їдким натрієм і протягом ЗОхв кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують на льодяній бані і додаванням концентрованої соляної кислоти значення рН установлюють на 1. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 4000мл метанолу і протягом години перемішують при кімнатній температурі. Кухонну сіль, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють досуха і залишок очищають на С КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 403,Ог (69,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: 251,98 6,18 М 10,10 виявл.: С 51,80 Н 6,31 М 10,01 д) 2-(4-(З-оксапропіонова кислота)|феніл-2-|1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота, са-комплекс
До 400г (721,3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23г, у 2000мл води додають 130,7Зг (360,65ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 80"С. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 511г (кількісний) аморфної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,67 Н 4,41 М 7,98 Са 22,19 виявл.: С 40,51 Н 4,52 М 8,03 Са 22,05 е) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6--(2-І4-(З-оксапропіоніл)феніл|-2-|1,4,7-
трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота)|-2-М-(1-О-о-0- карбонілметилманопіраноза)-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу гід, 6,28 г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109,О0ммолів) хлориду літію і 38,6бг (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2Зд, розчиняють при помірному нагріванні в 4А00мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81,8ммоля) М,М-дициклогексилкарбодіміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Отриманий продукт розчиняють у невеликій кількості води і значення рн розчину встановлюють на 7,4 за допомогою водного їдкого натрію. Після цього розчин, який містить продукт, ліофілізують.
Вихід: 79,1г (8995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,3905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,86 Н 3,77 М 6,88 5 1,97 Е 19,82 Са 9,65 виявл.: С 36,75 Н 3,84 М 6,80 5 2,03 Е 19,75 Са 9,57
Приклад 24 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(11,4,7-трис(трет-бутилоксикарбонілметил)-10- карбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонілметил|-2-М-(1-О-и-0- карбонілметилманопіраноза)-І -лізину 15,0г (26,19ммоля) 1,4,7-трис(трет-бутилоксикарбонілметил)-10-карбоксиметил-1,4,7,10- тетраазациклододекану, 24,0г (26,19ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21д, і З,01г (26,19ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють у 150мл диметилформаміду і при 0"С додають 8,25г (40, Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 35,45г (92,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 44,08 Н 5,69 М 7,62 Е 21,95 52,18 виявл.: С 44,01 Н 5,81 М 7,53 Е 21,87 5 2,03 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-карбонілметил|-2-М-(1-О-с-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, ва-комплекс 30,О0г (20,39ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 24а, розчиняють у 50мл хлороформу і додають З0О0мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 1Охв при кімнатній температурі.
Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у З0Омл води. Далі додають 3,69г (10,19ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 80"С. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на силікагелі (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 11,0г (37,095 від теорії) безбарвної й аморфної твердої речовини.
Вміст води: 11,3905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,62 Н 3,87 М7,69 Е 22,16 5 2,20 Са 10,97 виявл.: С 34,57 Н 3,95 М7,60 Е 22,05 52,13 (а 10,90
Приклад 25 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-І3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9- триазанонандикарбонова кислота-1-карбокси-11-оїл|-2-М-(1-О-0-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину
До 24,0г (26,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 2ід сполуки, розчиненої в суміші з 100Омл диметилформаміду і ЗОмл піридину, додають 12,10г (30,Оммолів) 3-М-(2,6-діоксоморфоліноетил)-6-М- (етоксикарбонілметил)-3,б6-діазапробкової кислоти і перемішують протягом Ббгод при 50"С. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл води і значення рН отриманого розчину встановлюють на 13 додаванням 2095-ного водного їдкого натрію. Суміш перемішують протягом 8год при 22"С і значенні рН, що дорівнює 13. Далі значення рН розчину встановлюють на 7,2 додаванням концентрованої соляної кислоти і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 17,26г (51,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 9,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,19 Н 4,21 М 7,59 Е 25,00 5 2,48 виявл.: С 37,10 Н 4,30 М 7,48 Е 25,07 5 2,42 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-І3,6,9-трис(карбоксилатометил)-3,6,9- триазанонандикарбонова кислота-1-карбокси-11-оїл|-2-М-11-О-со-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, сСа-комплекс, натрієва сіль
До 10,0г (7,74ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 25а, у їО00мл води додають 1,40г (3,87ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 2год при 70"С. Після цього розчин фільтрують.
Значення рН фільтрату встановлюють на 7,4 за допомогою 2н. їдкого натрію і ліофілізують.
Вихід: 11,36г (кількісний) аморфної твердої речовини.
Вміст води: 10,595.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 32,72 Н 3,43 М 6,68 5 2,18 (а 10,71 Ма 1,57 Е 22,00 виявл.: С 32,65 Н 3,51 М 6,71 5 2,08 (за 10,61 Ма 1,68 Е 21,87
Приклад 26 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-|1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -
лізину, Сд-комплекс 50,0г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, 6,93г (6020ммоля) М- гідроксисукциніміду, 5,09г (120,0ммолів) хлориду літію і 37,91г (60,20О0ммоля) са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілу) розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 20,63г (100,О0ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,53г (87,090 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,1905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,48 Н 3,84 М 8,74 52,22 Е 22,39 Са 10,90 виявл.: С 37,39 Н 4,02 М 8,70 522,16 Е 22,29 Са 10,75 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину, Са-комплекс 70,0г (48,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21г, розчиняють у суміші з 500мл води і 100мл етанолу, змішують з 5,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 75мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 63,5г (кількісний).
Вміст води: 9,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,48 Н 3,84 М 8,74 52,22 Е 22,39 Са 10,90 виявл.: С 37,39 Н 4,03 М 8,65 5 2,20 Е 22,31 Са 10,78 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1-О-с-О-карбонілметал-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3- аза-4оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину, Са-комплекс 50,0г (38,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 266, 4,40г (38,22ммоля) М- гідроксисукциніміду, 3,39г (80,О0ммолів) хлориду літію і 22,88г (38,22ммоля) 11-О-и-О-карбоксиметил-2,3,4,6- тетра-О-бензил-манопіранози розчиняють при помірному нагріванні (30-40"С) у 40О0мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 10,32г (50,0ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 1О0хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 64,25г (89,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 46,42 Н4,54 М 6,67 51,70 Б 17,10 Са 8,33 виявл.: С 46,36 Н 4,71 М 6,60 5 1,61 Е 17,19 Са 8,21 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1-О-и-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза)-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,8,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3- аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -лізину, за-комплекс 60,Ог (31,77ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 26в, розчиняють у 500мл етанолу і змішують з 6б,Ог паладієвого каталізатора (10956-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 150мл) і досуха концентрують у вакуумі.
Вихід: 48,55г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,37 Н4,02 М 8,25 52,10 Р 21,13 Са 10,29 виявл.: С 35,28 Н 4,13 М 8,17 5 2,03 Е 21,05 са 10,20
Приклад 27 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7,10- тетраазациклододекан
До 5000г (113,5ммоля) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану і 66,42г (113,5ммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (отриманої згідно із ОЕ 19603033) у З0Омл тетрагідрофурану при 0"С додають 49,46г (200,0ммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2- дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 65,2г (57905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 42,91 Н 3,80 М 6,95 Е 32,05 5 3,18 виявл.: С 42,85 Н 3,90 М 6,87 Е 31,98 5 3,15 б) 1,7-біс(бензилокси)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-10-11-О-ос-О-карбонілметил- 2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До 60,0г (59,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 27а, і 35,64г (59,53ммоля) 1-О-о-0- карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози, (отриманої згідно із ОЕ 19728954) у ЗбоОмл тетрагідрофурану при 0"С додають 24,73г (100ммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1- карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 76,6г (81,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 5444 4,70 М 4,41 Р 20,33 52,02 виявл.: С 54,37 Н 4,81 М 4,35 Е 20,27 5 1,96 в) 1-(2-(м-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-7-(1-0-5-ЮО-карбонілметилманопіраноза)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан 70г (44,07ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 276, розчиняють у 800мл етанолу і додають 8г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 42,3г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 35,04 Н 3,99 М 7,30 Е 33,65 5 3,34 виявл.: С 35,15 Н 4,13 М 7,13 Е 33,48 5 3,26 г) о01,7-6іс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|)ацетил-10-(1-О-с0-О-карбонілметилманопіраноза)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан, са-комплекс 20г (20,84ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 27в, 5,09г (120ммолів) хлориду літію і 37,78гГ (боммолів) Са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 4А00мл диметилсульфоксиду. Далі при 1070 додають 29,67г (120ммолів) ЕЕДХ і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00О0мл ацетону і перемішують протягом 17Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 13,2г (29,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,31 Н 4,34 М 9,62 5 1,47 Е 14,79 Са 14,41 виявл.: С 36,24 Н 4,27 М 9,58 5 1,51 Е 14,85 Са 14,25
Приклад 28 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-10-(пентаноїл-3- аза-4-оксо-5-метил-5-іл-І1,4,7-трис(карбоксилатометил)-са-комплекс-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|- 1,4,7,10-тетраазациклододекан 50,0г (49,6іммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 27а, 5,71г (4961іммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,24г (100ммолів) хлориду літію і 31,24г (496іммоля) (са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноїл-3-азаоксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в З5О0мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 15,47г (75ммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у 2000мл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 65,1г (81,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 7,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,79 Н4,11 М 8,65 5 1,98 Е 19,94 Са 9,72 виявл.: С 40,71 Н 4,20 М 8,58 5 2,03 Е 19,87 Са 9,68 б) 1-(2-(м-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|Іацетил-7-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-10-
І1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, за-комплексі)-1,4,7,10- тетраазациклододекан 60,0г (37,05ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 28а, розчиняють у бООмл етанолу і додають 6б,0г паладієвого каталізатора (10956-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 50,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,67 Н 4,03 М 10,37 52,37 Е 23,90 (а 11,64 виявл.: С 34,58 Н 4,15 М 10,28 5 2,30 Е 23,84 Са 11,57 в) 1-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-4,10-бісі!1-О-с-О-карбонілметил-2,3,4 б-тетра-
О-бензилманопіраноза|-7-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-цї|-са-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 40,0г (29,60ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 286, 2,54г (60, Оммолів) хлориду літію і 44,9г (75,0ммолів) /1-0-с-О-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіранози розчиняють при помірному нагріванні в Зббмл диметилсульфоксиду. Далі при 107"С додають 24,73г (100, О0ммолів) ЕЕДХ і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 31,98г (43,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,595.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 53,06 Н 5,05 М 5,57 5 1,28 Е 12,85 Са 6,26 виявл.: С 52,95 Н 5,19 М 5,48 5 1,23 Е 12,77 Са 6,14 г) 1-2-(мМ-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-4,10-біс(1-О-с-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза|-7-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-іл|-са-комплекс)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 30,Ог (11,94ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 28в, розчиняють у суміші з З0Омл етанолу і
ЗОмл води і додають 4,0г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі, каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 21,39г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,495.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,87 Н 4,39 М 7,82 5 1,79 Е 18,03 Са 8,78 виявл.: С 36,80 Н 4,50 М 7,85 5 1,68 Е 17,91 Са 8,70
Приклад 29 а) (1 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід /6-М-І(3,6-біс(карбоксиметил)октан-1,8-дикарбонова кислота-1-карбокси-8-оїл|-2-М-(1-О-0-О-карбоксиметилманопіраноза)лізину
До 27,5г (30,0 ммолів) вказаної в заголовку прикладу 2ід сполуки, розчиненої в суміші з З0Омл диметилформаміду і 100мл піридину, додають 25,62г (100, О0ммолів) діангідриду етилендіамін-М,М, М" М'- тетраоцтової кислоти і перемішують протягом 5год при 50"С. Після цього досуха упарюють у вакуумі.
Залишок розчиняють у ЗбОмл води, значення рН додаванням 2095-ного водного їдкого натрію встановлюють на 10, потім значення рН лужного розчину, який містить продукт, додаванням концентрованої соляної кислоти встановлюють на З і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 18,22г (51,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 7,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,91 Н 3,98 М 7,06 ЕР 27,12 5 2,69 виявл.: С 36,23 Н 4,07 М 6,98 Е 27,05 5 2,62 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-І3,6-біс(карбоксилатометил)октан-1,8-дикарбонова кислота-1-карбоксилато-8-оїл|-2-М-(1-0О-и-О-карбоксиметилманопіраноза)-І -лізину, Мп-комплекс, натрієва сіль 10г (8,397ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 29а, розчиняють у 200мл води. Далі додають 965мг (8,397ммоля) карбонату марганцю(Ії) Її перемішують протягом Згод при 60"С. Потім значення рн розчину встановлюють на 7,4 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію, фільтрують і після цього ліофілізують.
Вихід: 10,52г (99,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 7,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,16 Н 3,50 М 6,64 5 2,53 Е 25,52 Мп 4,34 Ма 1,82 виявл.: С 34,06 Н 3,61 М 6,58 5 2,47 Е 25,47 Мп 4,30 Ма 1,97
Приклад 30 а) 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-сх,р-ЮО-манопіраноза
Аналогічно до методу, описаному в літературі (МХ. УМойтот і А. Тпотрзоп, "Мешйоа» іп Сагопнуагаїє
Спетівігу" (під ред. К.Г. М/пізНег, М.С. ММойтот і 9У.М. ВеміПег), вид-во Асадетіс Ргеб55, Мем/ МогК, т.ІЇ, 53, стор.211-215 (1963)), у результаті взаємодії 150г (832,5ммоля) о,р-Ю-манопіранози із сумішшю з 1500мл абсолютного піридину і 1500мл оцтового ангідриду після переробки одержують 315г (96,7905) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту у формі в'язкого і безбарвного масла. Співвідношення між обома с- і Д-аномерами в отриманій таким шляхом вказаній в заголовку сполуці становить 4:1 за даними
ІН-ЯМР-спектроскопічного аналізу. Для проведення наступних реакцій вказану вище в заголовку сполуку можна не розділяти на окремі с, р-аномери.
Елементний аналіз: розр.: С 49,21 Н 5,68 виявл.: С 49,12 Н 5,78 б) 1-О-о-0-(5-етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіраноза
Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У. Сопоспіе і 5.А. І еуму, "Мешоа5 іп Сагропудгаєе Спетівігу" (під ред. К.Г. М/пізНЦег, М.С. ММойгот і У.М. Веміег), вид-во Асадетіс
Ргез5, Мему МогкК, т.ІЇ, 90, стор.345-347 (1963)|, у результаті взаємодії 156,2г (4А00ммолів) вказаної в заголовку прикладу 21а сполуки у вигляді суміші ос,р-аномерів з б7/мл (400ммолів) етилового ефіру 6- гідроксигексанової кислоти і 60,8мл (520ммолів) хлориду оловац(ІМ) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/'етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:11) одержують 100,05г (51905 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-'ЯМР-спектроскопічного аналізу отриманої таким шляхом вказаної в заголовку сполуки свідчать про те, що ця сполука являє собою тільки чистий с-аномер.
Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 виявл.: С 52,80 Н 6,78 в) 1-О-о-0-(5-карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза
Перемішану суспензію 141,0г (289ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 306, у 200мл діоксану при кімнатній температурі і при одночасно інтенсивному перемішуванні порціями змішують з високодисперсним порошковим гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її розмішуваності змішують ще з 200мл діоксану, отриману в результаті суспензію потім нагрівають до температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензил бромідом загальною кількістю 372мл (3,128моля). Після проведення реакції протягом 4год при 110"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі реакційну суміш для її переробки повільно зливають у суміш води з льодом загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром.
Після промивання отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного її сушіння над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і діетиловий ефір видаляють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані 1807"С. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 172,2,г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 75,68 Н 7,16 виявл.: С 75,79 Н 7,04 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-|/1-О-х-0-(5- карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину 100,0г (134,0ммоля) отриманої в прикладі ЗОв карбонової кислоти і 32,4г (281,4ммоля) М- гідроксисукциніміду розчиняють у 500мл диметилформаміду, при 0"С порціями змішують з М,М'- дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 58,0г (281 4ммоля) і потім перемішують протягом Згод при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 0"С розчин 111,3г (134,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 2ів сполуки в З00мл диметилформаміду і перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і після цього відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/(етанол у співвідношенні 20:11, хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).
Вихід: 132,5г (67,4905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 54,02 Н 4,88 М 3,82 Е 22,01 522,19 виявл.: С 53,87 Н 4,85 М 4,02 Е 22,55 5 2,06 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(11-О-о-0О- (5-карбоніл)упентилманопіраноза|-І -лізину 120,0г (81,77ммоля) отриманої в прикладі ЗОг сполуки розчиняють у 800мл етанолу, змішують з 4,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм) доти, поки не припиниться поглинання водню (приблизно протягом дгод). Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, потім ретельно промивають етанолом (приблизно 200мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 78,5г (98,790 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 37,04 Н 4,25 М 5,76 Е 33,20 5 3,30 виявл.: С 36,96 Н 4,85 М 5,41 Е 34,13 5 3,22 е) /(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід - 2-М-11-О-с-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-6-М-
І1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І - лізину, Сд-комплекс 99,8г (158,4ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу ЗОд) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1) у прикладі З31п Са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти ії 6,7г безводного хлориду літію (158,4ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 800мл абсолютного диметилсульфоксиду. Далі при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 18,2г (158,4ммоля) і 70,0г (71,96ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗОд сполуки, розчиненої в 250мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 32,7г (158,4ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім отриману суспензію змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для його знесолювання і очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ
УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат (речовина, що не пройшла через фільтраційну мембрану) на завершення ліофілізують.
Вихід: 93,Ог (81,695 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 9,5390.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,15 Н 4,39 М 7,96 РЕ 20,38 52,02 За 9,92 виявл.: С 36,92 Н 4,50 М 7,68 Е 19,77 51,91 Са 10,08
Приклад 31 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід /-2-М-(1-О-с-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-6-М-(2-
І4-(З-оксапропіоніл)феніл/|-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота)-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль
Перемішану суспензію 5,0г (9,0бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 23д, у 15мл абсолютного диметилсульфоксиду при 70"С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після 30- хвилинного перемішування при 70"С прозорий реакційний розчин порціями змішують 3 М- гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом год при цій температурі. Після охолодження до 0"С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом год при 0"С, а потім протягом 12год при 22"С. Отриманий таким шляхом реакційний розчин М-гідроксисукцинімідоефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2Зд, при 22"С по краплях змішують з розчином 4.,0г (4,12ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗОд сполуки в 15мл абсолютного диметилсульфоксиду і перемішують ще протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин при 227С по краплях додають до 900мл ацетону, при цьому вказана в заголовку сполука випадає у вигляді безбарвного осаду. Цей осад відділяють вакуум-фільтрацією, розчиняють у 200мл дистильованої води і потім значення рН цього розчину встановлюють точно на 7,2 за допомогою 1-молярного їдкого натрію. Отриманий таким шляхом водний розчин, який містить продукт, для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМЗ3 (АМІСОМ?, гранична проникність: 3000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 6,33г (92,49 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату із вмістом води 7,38905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,48 Н 4,13 М 6,65 Е 19,16 5 1,90 Са 9,33 Ма 1,36 виявл.: С 39,52 Н 4,12 М 6,67 Е 19,70 5 1,89 Са 9,30 Ма 1,41
Приклад 32 а) М-(З-окса-1НТ Н.Н 2, НН, 5Н,ЗН-перфтортридецил)амід 3,5- бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислоти 20г (47, 5ммоля) 3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислоти синтез відповідно до методу, описаному в ЗКиЇпіск Нагмеу І, допп5оп Раші 0О., Агізіої Раці А., Моїті5 УЧеапеце К., Гома57 Кгізііпе 0. і ін., 9.
Меа. Спет., 40, 7, (1997), стор.1149-1164|, а також 4,78г (47, 5ммоля) триетиламіну розчиняють у суміші розчинників, що складається з 125мл сухого тетрагідрофурану і 125мл сухого діоксану. Після охолодження до -15"С при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 6,56г (48ммолів) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в ЗОмл сухого тетрагідрофурану, при цьому внутрішню температуру слід підтримувати нижче -10"С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -2070 додають розчин 58,6г (47,5ммоля) 1-аміно-1Н,1Н,2Н,2Н.4нН,4Н,5Н,5Н-3З-оксоперфтортридекану і 4,78г (47,5ммоля) триетиламіну в 1т00мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом однієї години при -157С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл і однократно водою порцією
ЗООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 10; 5:1) як елюенту.
Вихід: 36,2г (82,595 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 46,82 Н 3,27 М 4,55 Е 34,97 виявл.: С 47,21 Н 3,31 М 4,61 Е 34,48 б) М-(З-окса-1Н1Н,2Н,2Н4Н ЯН, ЗН,5Н-перфтортридецил)амід 3,5-діамінобензойної кислоти 30,0г (32,4ммоля) отриманого в прикладі 32а аміду розчиняють у ЗООмл етанолу і змішують з 1,2г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум- фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно Зб0Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого жовтуватого масла.
Вихід: 20,12г (94,89 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,66 Н 2,77 Мб,41 Е 49,28 виявл.: С 36,07 Н 2,87 Мб,23 Е 49,43 в) М-(З-окса-ІН1Н,2Н,2НаНЯН,5Н,5Н-перфтортридецил)амід /- 3-М-(1-О-0-О-карбонілметил-2,3,4,6- тетра-О-бензилманопіраноза)-5-амінобензойної кислоти 10,95г (18,3бммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-Ю-манопіранозиду (одержання відповідно до патенту ЮОЕ 19728954 С1| розчиняють у 150мл диметилформаміду і змішують з М- гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,09г (18,3ммоля). Далі охолоджують до 0"С і додають 3,78г (18,3ммоля) дициклогексилкарбодіміду. Після цього перемішують протягом години при ОС, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 0"С і протягом Згод по краплях повільно додають розчин 24,0г (36,6бммоля, 2 молярних еквіваленти в перерахунку на використовувану кількість карбонової кислоти) отриманої в прикладі 326 діаміносполуки в З50мл диметилформаміду. Далі перемішують ще протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 5906-ним водним розчином соди порціями по 100О0мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:1). Таким шляхом одержують 16,8г (74,39 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. За рахунок підвищення полярності елюенту зміною співвідношення між н-гексаном і ізопропанолом до 5:11 у наступних хроматографічних фракціях рекуперують у цілому 10,15г діаміносполуки з прикладу 32б, що не прореагувала, яку знову можна використовувати в реакції відповідно до розглянутої вище методики.
Елементний аналіз: розр.: С 54,42 Н 4,40 М 3,40 Р 26,13 виявл.: С 54,32 Н 4,49 М 3,48 Є 25,94 г) М-(3-окса-1Н1 НН 2Н,2Н,аНаН,5Н,ЗН-перфтортридецил)амід 3-М-(1-О-о-0- карбонілметилманопіраноза)-5-амінобензойної кислоти
Аналогічно до методу синтезу сполуки, вказаної в заголовку прикладу 326, у результаті гідрогенолізу
12,0г (9,70ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 32в, з використанням 0,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/сС) у суміші етанолу і води (у співвідношенні 9:1) після переробки одержують 8,08г (96,795 від теорії) вказаної вище у заголовку сполуки у вигляді в'язкого масла жовтого кольору.
Елементний аналіз: розр.: С 37,64 Н 3,28 М 4,88 Е 37,49 виявл.: С 37,32 Н 3,17 М 4,97 Е 37,55 д) Мм-(3-окса-їН.1 НН 2Н,2Н,аН,ЯН,5Н,ЗН-перфтортридецил)амід 3-М-(1-О-о-0- карбонілметилманопіраноза)-5-М-(2-(4-(З-оксапропіоніл)феніл|-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота) бензойної кислоти, са-комплекс, натрієва сіль 13,6г (19,2ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 32г) описаного в прикладі 23д Са-комплексу і 0,81г безводного хлориду літію (19,2ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 100мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,2г (19,2ммоля) і з 7,5г (8,7ммоля) вказаної в заголовку прикладу 32г сполуки, розчиненої в 5Хб0мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,96бг (19,2ммоля) М,М'- дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ?У УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 11,51г (84,5905 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,77905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,05 Н 3,94 М 6,29 Р 20,71 (а 10,08 Ма 1,47 виявл.: С 39,98 Н 4,00 М 6,31 ЕЕ 20,73 Са 10,11 Ма 1,42
Приклад 33 а) 3,5-біс(бензилоксикарбоніламіно)-1-(М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині) бензамід 10г (23,75ммоля) 3,5-бісбензилоксикарбоніламінобензойної кислоти |синтез відповідно до методу, описаному в ЗКиїЇпіск Нагмуеу І., хоппзоп Раці 0., Аг Рашці А., Моїтіз деапеце К., І ома57 Кгізіпе О. і ін., 9.
Мей. Спет., 40, 7 (1997), стор.1149-1164), а також 2,39г (23,75ммоля) триетиламіну розчиняють у суміші розчинників, що складається з бомл сухого тетрагідрофурану і 7Омл сухого діоксану. Після охолодження до -157"С при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 3,28г (24ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 20мл сухого тетрагідрофуран, при цьому внутрішня температура не перевищує - 10"С. Після проведення реакції протягом 15хв при -15"С по краплях при -20"С додають розчин 23,0г (23,75ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину і 2,39г (23,75ммоля) триетиламіну в 5Омл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 200мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією З0Омл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.
Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2- пропанолу (у співвідношенні 15:5:1) як елюенту.
Вихід: 18,35г (79,6905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 43,31 Н2,80 М 5,77 Е 33,27 5 3,30 виявл.: С 43,21 Н 2,75 М 5,61 Е 33,38 5 3,22 б) 3,5-діаміно-1-1М-(11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині)бензамід 9,70г (10,О0ммолів) отриманого в прикладі ЗЗа аміду розчиняють у 100мл етанолу і змішують з 0,4г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум- фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно 150мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого жовтуватого масла.
Вихід: 6,9г (98,295 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 32,49 Н 2,15 М 7,98 Е 45,98 5 4,56 виявл.: С 32,56 Н 2,17 М 8,09 Е 45,63 5 4,61 в). М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід. 5-аміно-3-М-(1-О-с-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза)бензойної кислоти 5,48г (915ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,-тетра-О-бензил-с-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 С1| розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М- гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 0" і додають 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіміду. Після цього перемішують протягом години при ОС, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0"С протягом Згод по краплях повільно додають розчин з 12,85г (18,30ммоля, 2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) описаної в прикладі 336 діаміносполуки в 250мл диметилформаміду.
Після цього перемішують ще протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі.
Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти.
Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат промивають двічі 596-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:1). Таким шляхом одержують 8,14г (69,4905 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти)
вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. За рахунок підвищення полярності елюенту зміною в процесі хроматографії співвідношення між його компонентами (н-гексаном і ізопропанолом) до 6:1 у наступних хроматографічних фракціях рекуперують у цілому ще 4,36г діаміносполуки з прикладу 336, що не прореагувала, яку знову можна використовувати в реакції відповідно до розглянутої вище методики.
Елементний аналіз: розр.: С 51,49 84,01 М 4,37 РЕ 25,17 52,50 виявл.: С 51,60 Н 4,19 М 4,28 Е 25,14 5 2,44 г) М-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 5-аміно-3-М-(1-О-с-0- карбонілметилманопіраноза)бензойної кислоти
Аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаної в заголовку прикладу 336 сполуки, у результаті гідрогенолізу 6,4г (5,О0ммолів) вказаної в заголовку прикладу ЗЗв сполуки з використанням 0,3г каталізатора
Перлмана (2095-ний Ра/С) у суміші етанолу і води (у співвідношенні 8:1) після переробки одержують 4,43г (96,295 від теорії) вказаної вище у заголовку сполуки у вигляді в'язкого масла жовтого кольору.
Елементний аналіз: розр.: С 35,15 Н 2,95 М 6,07 Е 35,01 5 3,48 виявл.: С 35,32 Н 3,02 М 5,89 Е 35,05 5 3,58 д). М-П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід . 3-М-(1-0О-с0-О-карбонілметилманопіраноза)-5-М-(1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|бензойної кислоти, Са-комплекс 5,54г (8,9ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу З33г) |описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З31п ба-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37гМ безводного хлориду літію (83, ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 3,7г (4, 0ммоля) вказаної в заголовку прикладу З33г сполуки, розчиненої в 4А0мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 5,36г (87,495 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,77905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,01 Н 3,61 М 8,22 Е 21,05 са 10,25 5 2,09 виявл.: С 35,87 Н 3,70 М 8,22 Е 20,91 Са 10,18 52,16
Приклад 34 а) Діамід 1,4,7-триазагептан-1,7-біс(2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину) 100г (107,9ммоля) отриманої в прикладі 21а карбонової кислоти і 26,1г (226,59ммоля) М- гідроксисукциніміду розчиняють у 500мл диметилформаміду, при 0"С порціями змішують з М,М'- дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 46,7г (226,59ммоля) і потім перемішують протягом Згод при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 0"С розчин 5,57г (53,95ммоля) діетилентриаміну в бОмл диметилформаміду і перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок після цього хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 15:1; хроматографію проводять з використанням "градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).
Вихід: 26,0г (58,895 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 52,74 Н 5,78 М 11,96 Е 13,90 виявл.: С 52,66 Н 5,89 М 11,88 Е 14,02 б) 1,7-біс(2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізин)діамід-4-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазагептан
До розчину з 20г (24,4ммоля) отриманого в прикладі 34а діаміду в суміші, що містить 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу, при 0"С в атмосфері азоту додають 16,18г (27,0ммолів) 2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (одержання згідно із ОЕ 19603033), розчиненої в 50мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36,6бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін|, залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 15:1). Таким шляхом одержують 24,74г (72,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 42,01 Н 3,96 Е 31,19 М 8,00 52,29 виявл.: С 41,92 Н 4,07 Е 31,22 М 7,87 5 2,34 в) 1,7-біс(6-М-бензилоксикарбоніл-І! -лізин)діамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил- 1,4,7-триазагептан 22,0г (15,7ммоля) отриманої в прикладі 346 сполуки розчиняють у 100мл етанолу і при 07С цей розчин протягом 40хв барботують газоподібним аміаком. Після цього перемішують протягом 4год при ОС, а потім протягом Згод при кімнатній температурі і досуха концентрують у вакуумі при температурі бані 40"С.
Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2- пропанолу (у співвідношенні 20:10:1) як елюенту.
Вихід: 12,92г (98,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 44,22 Н 4,64 М 9,38 5 2,68 Е 27,03 виявл.: С 44,31 Н 4,72 М 9,30 5 2,74 Е 26,99 г) 0 1,7-біс|(б6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-х-ЮО-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-І - лізині|діамід-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазагептан 5,47г (9,15ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о0-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 С1| розчиняють у ЗВб0мл диметилформаміду і змішують з М- гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,05г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 0"С і додають 1,9г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при ОС, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 0"С і протягом Згод по краплях повільно додають розчин 7,65г (9,15ммоля) отриманої в прикладі 34в аміносполуки в 5Х0мл диметилформаміду. Після цього перемішують протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 5956-ним водним розчином соди порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 17,01г (78,990 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 59,13 Н 5,43 М 4,76 Е 13,71 5 1,36 виявл.: С 59,22 Н 5,39 М 4,85 Е 13,70 5 1,40 д) 1,7-біс(2-М-(1-О-о-О-карбонілметилманопіраноза)-І -лізин|діамід-4-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазагептан 15,0г (6,3бммоля) отриманого в прикладі 34г аміду розчиняють у 150мл етанолу і змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум- фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно 100мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого, жовтуватого масла.
Вихід: 8,54г (97,2905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 39,13 Н 5,04 М 8,11 Р 23,38 5 2,32 виявл.: С 39,07 Н 4,98 М 8,18 Е 23,40 5 2,30 е) 1,7-бісІ2-М-(1-0О-50-О0- карбонілметилманопіраноза)-6-М-|1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4- оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І -лізині|діамід-4-(2-(М-етил-ЇМ- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7-триазагептан, дигадолінієвий комплекс
Перемішану суспензію 5,7г (9, 0бммоля) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З1п са- комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти в 75мл абсолютного диметилсульфоксиду при 70"С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію.
Після 3З0-хвилинного перемішування при 70"С прозорий реакційний розчин порціями змішують з М- гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом 1год при цій температурі. Після охолодження до 0"С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом 1год при 02С, а потім протягом 12год при 2296. Отриманий таким шляхом реакційний розчин М-гідроксисукцинімідоефіру са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-
З-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти при 22"С по краплях змішують з розчином 2,84 г (2,0бммоля) вказаної в заголовку прикладу З34д сполуки в 15 мл абсолютного диметилсульфоксиду і потім перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин по краплях додають при 22"С до 500мл ацетону, при цьому вказана в заголовку сполука випадає у вигляді безбарвного осаду. Цей осад відділяють вакуум-фільтрацією, розчиняють у 200мл дистильованої води і для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМ?, гранична проникність: З000Да).
Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 4,80г (89,69 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату із вмістом води 8,9895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,28 Н 4,84 М 9,68 Е 12,40 51,23 Са 12,07 виявл.: С 38,20 Н 4,91 М 9,77 Е 12,45 51,19 Са 12,10
Приклад 35 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-оксапентан-1,5-дикарбоновакислота-1-оїл-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До розчину 10,75г (24 4ммоля) 1,7-бісІбензилоксикарбоніл|-1,4,7,10-тетраазациклододекану в суміші, що складається з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу, при 0"С в атмосфері азоту додають 16,56г (24 4ммоля) вказаної в заголовку прикладу З5д сполуки, розчиненої в 150мл тетрагідрофурану. Після цього при 09С порціями додають у цілому 18,0г (36,6ммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні, залишають на ніч при кімнатній температурі для перемішування і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 12:1). Таким шляхом одержують 17,22г (64,395 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) моноаміду, а також З,8г (8,895 від теорії) діаміду як побічний продукт. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 43,41 Н 3,92 Е 29,18 М 7,59 5 2,60 виявл.: С 43,52 Н 4,07 Е 29,24 М 7,67 52,55 б) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-11-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-1-0О-о-0-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10,0г (13,4ммоля) отриманої в прикладі ЗОв карбонової кислоти і 3,24г (28,1ммоля) М- гідроксисукциніміду розчиняють у 100мл диметилформаміду, при 0"С порціями змішують з М,М'- дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 5,8г (28,1ммоля) і потім перемішують протягом Згод при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 0"С розчин 14,83г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу З5а сполуки в 100мл диметилформаміду і перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти).
Вихід: 18,3г (78,295 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. 055,11 85,03 М 4,82 Е 18,52 5 1,84 виявл.: С 54,87 Н4,85 М 4,92 Е 18,55 5 1,86 в) 1-3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-| 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-|1-
О-о-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 17,0г (9,75ммоля) отриманої в прикладі 346, сполуки розчиняють у 150мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 75мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 10,76г (99,095 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 38,78 Н 4,61 М 7,54 Е 8,97 5 2,88 виявл.: С 38,86 Н 4,65 М 7,41 Е 29,02 52,92 г) о01,7-6іс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)-4-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-2-оксаацетил|і-10-І(1-О-с-0- карбонілпентилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, са-комплекс 24,86г (39,46ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 35 ) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З1п ба-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,67г безводного хлориду літію (39,4бммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 200мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 4,53г (39,4бммоля) і з 10,0г (8,р97ммоля) вказаної в заголовку прикладу 34в сполуки, розчиненої в 100мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 8,14г (39,46ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відціляють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 16,37г (79,3905 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,6590.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,01 Н 4,61 М 9,58 Е 13,81 51,37 Са 13,45 виявл.: С 37,92 Н 4,55 М 9,58 Е 13,77 51,31 Са 13,48 д) Моно|1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід З-оксапентан-1,5-дикарбонової кислоти 25г (44, Оммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину розчиняють у 150мл тетрагідрофурану, змішують при кімнатній температурі з ангідридом дигліколевої кислоти загальною кількістю 5,1г (44,О0ммоля) і отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 12год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури концентрують досуха й отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/2-пропанолу (у співвідношенні 16:1) як елюенту.
Вихід: 27,94г (92,895 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. С 58,52Н427М1,9852,26 Е 2,80 виявл.: С 58,42 Н 4,41 М1,80 52,28 Е 23,02
Приклад 36 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-оксапентан-1,5-дикарбоновакислота-1-оїл-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)х-(10-11-О-и-О-карбонілпентил-2,3,4,6-тетра-О- бензилглюкопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан)
У 750мл сухого тетрагідрофурану розчиняють 68,5г (91,79ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О- бензил-о-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 С1| і потім додають 9,25г (91,79ммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до -20"7С при цій температурі і при перемішуванні по краплях повільно додають розчин 12,64г (92,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 150мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -107С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -20"С повільно додають розчин 101,6г (91,79ммоля) вказаної в заголовку прикладу З5а сполуки і 9,25г (91,79ммоля) триетиламіну в 500мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 450мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по З0Омл і однократно водою порцією 400мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.
Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2- пропанолу (у співвідношенні 10:20:1) як елюенту.
Вихід: 130,6 г (81,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 55,11 Н 5,03 М 4,82 Е 18,52 51,84 виявл.: С 55,20 Н 5,09 М 4,91 Е 18,48 5 1,80 б) 1-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-7-|1-
О-о-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 110,0г (63,08ммоля) отриманої в прикладі Зба сполуки розчиняють у 1000мл етанолу, змішують з 5,0 г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/сС) і гідрують до кількісного поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, після чого промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 92,61г (99,5905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 52,10 Н 512 М 5,70 Б 21,89 52,17 виявл.: С 52,20 Н 5,09 М 5,71 Б 21,87 52,20 в) 1,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-4- (3-оксапентан-1,5- дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід)-10-(11-О-о-0-(5- карбоніл)пентилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс 55,4г (88, 0ммолів, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента з прикладу 3З3г) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З31п ба-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і З,7г безводного хлориду літію (88,0ммолів) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 500мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 10,1г (88,0ммолів) і з 29,5г (20,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 36б сполуки, розчиненої в 200мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 18,2г (88,0ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 35,96г (76,9905 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,9890.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,01 Н 4,61 М 8,22 ЕЕ 13,81 Са 13,45 51,37 вияв л.: С 37,87 Н 4,70 М 8,22 Е 13,90 Са 13,48 5 1,36
Приклад 37 а) 5-(етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-ЮО-манопіранозид
Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У, Сопспіє і С.А. І ему, "Мешпоад5 іп Сагропуагаєе Спетівігу (під ред. К.Г. М/пізЦег, М.С. Муойтот і У.М. ВеміШег), вид-во Асадетіс
Ргев55, Мем/ мМогкК, т.ІЇї, 90, стор.345-347 (1963))| у результаті взаємодії 156,2г (400ммолів) пентаацетату О- манози у вигляді суміші о«,р-аномерів (співвідношення між с і дД становить 4:1) (синтез 1,2,3,4,6-пента-О- ацетил-о,Д-ЮО-манопіранози див. у М.І. Муойгот і А. Тпотрзоп, "Мешпоавз іп Сагропуагате Спетівігу" (під ред.
А.Г. М/пізцег, М.С. УМойтот і 9У.М. ВеміШег), вид-во Асадетіс Ргез5, Мем/ Могк, т.ІІ, 53, стор.211-215 (1963)| з 6б7мл (400ммолів) етилового ефіру б-гідроксигексанової кислоти і 60,8мл (520ммолів) хлориду олова(ІМ) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:1) одержують 100,05г (5195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу отриманої таким шляхом вказаної в заголовку сполуки свідчать про те, що ця сполука являє собою тільки чистий о-аномер.
Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 виявл.: С 52,80 Н 6,78 б) 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-ЮО-манопіранозид
Перемішану суспензію 141,0г (289ммолів) вказаної в заголовку прикладу 37а сполуки в 200мл діоксану при кімнатній температурі й одночасному інтенсивному перемішуванні порціями змішують з високодисперсним порошкової гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її розмішуваності змішують ще з 200мл діоксану й отриману в результаті суспензію потім нагрівають до температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом загальною кількістю 372мл (3,128моля). Після проведення реакції протягом 4год при
110"С, а потім протягом 12 од при кімнатній температурі реакційну суміш для переробки повільно зливають у суміш води з льодом загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного її сушіння над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і діетиловий ефір відганяють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані 1807"С. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 172,2г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 75,68 Н 7,16 виявл.: С 75,79 Н 7,04 в) 5-Ккарбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-Ю-манопіранозиді|-М-гідроксисукцинімідоефір 60,Ог (91,5ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 376, розчиняють у 750мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 10,4г (91,5ммоля). Далі охолоджують до 0"С і додають 18,9г (91,5ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0"С, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 1ї00мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 0"С. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:20) як елюенту.
Вихід: 61,23г (89,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 70,29 Н 6,57 М 1,86 виявл.: С 70,39 Н 5,64 М 1,91 г) Метиловий ефір 2,6-біс(6-Ме-2-Ма-|1-О-с-ЮО-карбрнілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіраноза|-І - лізину)
До охолодженого до 0"С розчину з 4,26г (18,30ммоля, 0,5 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) дигідрохлориду метилового ефіру І-лізину (постачається фірмою Васпет) і 4,05г (40,26бммоля) триетиламіну в 100мл диметилформаміду по краплях додають розчин 27,51г (36,бммоля) вказаної в заголовку прикладу 37в сполуки в 150мл диметилформаміду. По завершенні цього додавання перемішують ще протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/зопропанол у співвідношенні 25:1).
Таким шляхом одержують 39,56г (75,490 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 72,88 Н 7,31 М 1,95 виявл.: С 72,90 Н 7,29 М 2,02 д) 2,6-бісІб-Ме-2-Ма-(11-О-с-0-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)манопіранозаї||-І -лізин
У 150мл етанолу розчиняють 30,0г (20,92ммоля) отриманої в прикладі 37г сполуки. Далі додають розчин 4г (100,Оммолів) гідроксиду натрію в їОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод при 50"С. Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії омилення є кількісним. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 10Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 13:1). Таким шляхом одержують 25,56г (88,595 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 72,88 Н 7,31 М 1,95 виявл.: С 72,78 Н 7,33 М 1,96 е) М-гідроксисукцинімідоефір 2.,6-біс|б-Ме-2-Ме-|1-О-о-0-6-карбонілпентил-(2,3,4,6-тетра-О- бензил)манопіраноза|-І -лізину 14,Ог (9,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу З7д, розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (915ммоля). Далі охолоджують до 0"С і додають 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0"С, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Далі розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 1ї00мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 0"С. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/я-гексану (у співвідношенні 1:20) як елюенту.
Вихід: 12,94г (92,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 71,40 Н 7,05 М 2,74 виявл.: С 71,39 Н 7,14 М 2,81 ж 1,7-(1,4,7-триазагептан)діамід 2,6-М,М'-6бісі1-О-с-0-(6-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза|-І -лізину
До охолодженого до 0"С розчину 0,47г (4,57ммоля) діетилентриаміну в 25мл диметилформаміду по краплях повільно додають розчин 14,0г (9,15ммоля; 2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного аміну) вказаної в заголовку прикладу 37е сполуки в ї100мл диметилформаміду. По завершенні цього додавання перемішують ще протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 200мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 5О0мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/зопропанол у співвідношенні 25:1).
Таким шляхом одержують 9,53г (71,495 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 72,79 Н 7,42 М 3,36 виявл.: С 72,90 Н 7,39 М 3,32 3) Метиловий ефір 2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6-М-(бензилоксикарбоніл)-І - лізину 20,8г (35,бммоля) 2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти, а також 3,бОг (35,бммоля) триетиламіну розчиняють у 200мл диметилформаміду і додають 4,09г (35,бмоля) М-гідроксисукциніміду.
Далі охолоджують до 0"С і додають 7,34г (35,6ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0"С, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 0"С і протягом 7Охв по краплях додають розчин 11,77г (35,6бммоля) гідрохлориду метилового ефіру 6-М- бензилоксикарбоніл-І -лізину і 4,0г (40, 0ммолів) триетиламіну в 100мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у 100мл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 5906-ним водним розчином соди порціями по 100мл.
Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:11). Таким шляхом одержують 27,43г (88,0905 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 38,41 Н 3,45 М 4,80 Е 36,89 5 3,66 вияв л.: С 38,45 Н 3,38 М 4,88 Е 37,02 5 3,71 ї) 2-Ма-Ц2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил)-6-М--(бензилоксикарбоніл)-І -лізин
У 150 мл етанолу розчиняють 25,0 г (28,55ммоля) отриманої в прикладі 373 сполуки. Далі додають розчин 4г (100, О0ммолів) гідроксиду натрію в їОмл дистильованої води і перемішують протягом Згод при 5070. Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії омилення є кількісним. Після цього досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗОО0мл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 10Омл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 10:1). Таким шляхом одержують 22,73г (92495 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 37,64 Н 3,28 М 4,88 Е 37,49 5 3,72 виявл.: С 37,65 Н 3,38 М 4,88 Е 37,52 5 3,73 ю 1,4,7-триазагептан-4-(2-М-(2-(м-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-6б-М- бензилоксикарбоніл)-І -лізинамід-1,7-бісі2,6-М,М'-біс(1-О-х-0-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза!|-І -лізиндіамід) 15,33г (17, 8ммоля) вказаної в заголовку прикладу 37і сполуки, а також 1,80г (17, 8ммоля) триетиламіну розчиняють у 250мл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в інтервалі від -15 до -207С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,6бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 50мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала - 1070. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -20"С повільно додають розчин 52,0г (17,8ммоля) вказаної в заголовку прикладу 37ж сполуки і 1,80г (17, Зммоля) триетиламіну в ЗООмл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"7С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 50Омл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл і однократно водою порцією 200мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/я-гексану (у співвідношенні 1:20) як елюенту.
Вихід: 54,6г (81,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 65,09 Н 6,45 М 3,72 Е 8,58 5 0,85 виявл.: С 65,13 Н 4,41 М 3,69 Е 8,5250,90 л) 1,4,7-триазагептан-4-(2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил)-І -лізинамід-1,7- біс(2,6-М,М'-біс(1-О-с-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-І -лізиндіамід) 50,0г (13,28ммоля) отриманої в прикладі 37к сполуки розчиняють у 500мл етанолу, змішують з 4,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (приблизно 400мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 26,85г (93,0905 від теорії).
Елементний аналіз:
розр.: С 45,85 Н 6,35 М 6,44 Р 14,86 51,47 виявл.: С 45,76 Н 6,35 М 6,41 Е 14,92 5 1,39 м) 1,4,7-триазагептан-4-(2-М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміноІацетил-б-М-|1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-І - лізинамід-1,7-біс(2,6-М,М'-біс/!1-О-с-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-І -лізиндіамід), гадолінієвий комплекс 5,54г (8,9ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу З7л) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З1п са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г безводного хлориду літію (83, ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 1,84г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 37л сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують і дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ? УМ-3 (гранична проникність: З000Да). Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 8,7 7г (78,795 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,4390.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 43,98 Н 5,97 М 7,54 Е 11,59 (а 5,64 51,15 виявл.: С 43,97 Н 6,02 М 7,62 Е 11,61 Са 10,18 51,15
Приклад 38 а) Метиловий ефір 2-Ма-6-Ме-біс!1-О-5-О-карбонілнілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І - лізину! 10,95г. (18,30ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-Ю-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 С1| розчиняють у 150мл диметилформаміду і змішують з М- гідроксисукцинімідом загальною кількістю 2,09г (18,3ммоля). Далі охолоджують до 0"С і додають 3,78г (18,3ммоля) дициклогексилкарбодіміду. Після цього перемішують протягом години при ОС, а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Далі охолоджують до 0"С і протягом години по краплях додають розчин 2,13 г (9,15ммоля, 0,5 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваної карбонової кислоти) дигідрохлориду метилового ефіру І-лізину (постачається фірмою Васпет) і 2,02г (20,13ммоля) триетиламіну в 7бмл диметилформаміду. По завершенні цього додавання перемішують ще протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗбОмл етилового ефіру оцтової кислоти. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:11). Таким шляхом одержують 10,05г (82,395 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 71,94 Н 6,79 М 2,10 виявл.: С 71,90 Н 6,79 М 2,09 б) 2-Ма-6-Ме-біси1-О-с-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізин
Аналогічно до методу, описаному в прикладі 37д для синтезу вказаної в його заголовку сполуки, у результаті омилення 15г (11,23ммоля) метилового ефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу Зв8а, одержують 13,89г (93,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 71,80 Н 6,71 М 2,12 виявл.: С 71,84 Н 6,69 М 2,15 в) М-гідроксисукцинімідоефір 2-Ма-6-Ме-біс(1-О-с-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза|-І -лізину 12,09г (9,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 38б, розчиняють у 100мл диметилформаміду і змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,04г (9,15ммоля). Далі охолоджують до 0"С і додають 1,89г (9,15ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 0"С а потім протягом 4год при кімнатній температурі. Далі розчинник відганяють у вакуумі, отриманий залишок змішують з 100мл етилового ефіру оцтової кислоти і охолоджують до 070.
Сечовину, що випала в осад, відфільтровують і отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі.
Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексан (у співвідношенні 1:20) як елюенту.
Вихід: 12,24г (94,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 70,27 Н 6,47 М 2,96 виявл.: С 70,31 Н 6,44 М 3,01 г) 0 (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід / 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-Ц2,6-М,М'-біс(1-0О-х-0- карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)|-І -лізил/)-І -лізину 19,0г (13,4ммоля) отриманого в прикладі Зв М-гідроксисукцинімідоефіру карбонової кислоти розчиняють у 75мл диметилформаміду і при 0"С по краплях змішують з охолодженим до 0"С розчином 11,13г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу 21 в сполуки в 50,0мл диметилформаміду. Отриманий реакційний розчин перемішують ще протягом 2год при 0"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 28:11, при цьому хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи в процесі хроматографії частку використовуваного в елюенті його полярного компонента (у даному випадку етанолу))|.
Вихід: 25,28г (88,4905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 59, 10 Н 5,34 М 3,94 Е 15,13 5 1,50 виявл.: С 59, 18 Н 5,35 М 4,02 Е 15,15 5 1,56 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-Щ2.,6-М,М'-біс(1-О-с-0- карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил-Ї -лізину 20,0г (9,37ммоля) отриманої в прикладі З8г сполуки розчиняють у 200мл етанолу, змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями приблизно по 100 мл) і досуха концентрують у вакуумі.
Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 11,62г (97,0905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 38,50 Н 4,65 М 6,57 Е 25,25 5 2,51 виявл.: С 38,46 Н 4,65 М 6,51 Е 25,23 52,52 е) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5- метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-2-М-Ц2,6-М,М'-біс(1-О-о-0О- карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил)-І -лізину, Сд-комплекс 9,98г (15,84ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу З8д) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1) у прикладі З31п Са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 067г безводного хлориду літію (15,84ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 100мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,84ммоля) і з 9,19г (7,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗЗд сполуки, розчиненої в 50мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,84ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да)
Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 11,85г (87295 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,5490.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,12 Н 4,64 М 8,15 РЕ 20,38 51,70 Са 8,532 виявл.: С 38,16 Н 4,59 М 8,18 Е 20,37 5 1,68 Са 8,28
Приклад 39 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-окса-2н 2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан
До розчину 10,75г (24,4ммоля) 1,7-біс|Ібензилоксикарбоніл)|-1,4,7,10-теграазациклододекану в суміші з 150мл тетрагідрофурану і ї5мл хлороформу при 0"С в атмосфері азоту додають 12,74г (24,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗОж сполуки, розчиненої в 150мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні, залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: я-гексан/ізопропанол у співвідношенні 16:1). Таким шляхом одержують 15,89г (69,095 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) моноаміду, а також З,8г (8,890 від теорії) діаміду як побічний продукт. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 45,77 Н 3,95 Е 34.19 М 5,93 виявл.: С 45,72 Н 4,01 Е 34,22 М 5,88 б) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5нН,5Н-перфтортридеканоїл)- 10-(11-5-х-0-(2- карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 7,09г (13, 4ммоля) М-гідроксисукцинімідоефіру 3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-тіо-с-0- манопіранозил)пропіонової кислоти (одержання відповідно до методу, описаному в У. Наепбхіег і ін.,
Віосопідаїе Спет. 4, 85 (1993); Спірому5Ку 5. і Гее У.С., зупіпевів ої 1-(Шіо-аІдозідез, Сагропуагайе Незеагсі 31(1973), стор.339-346| розчиняють у 100мл диметилформаміду і при 0"С по краплях змішують з попередньо охолодженим до 0"С розчином 12,65г (13,4ммоля) вказаної в заголовку прикладу 39а сполуки в 100 мл диметилформаміду. Суміш перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку, який потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/«етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 20:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти).
Вихід: 16,23г (88,9905 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 46,70 Н 4,36 М 4,11 Р 23,69 5 2,35 виявл.: С 46,66 Н 4,35 М 4,12 Е 23,65 5 2,30 в) 1-(3-окса-2нН 2нН4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-(1-5-с-0-(2-карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О- ацетилманопіраноза!|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 15,0г (11,0ммолів) отриманої в прикладі 396 сполуки розчиняють у 150мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями по 75мл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 11,56г (96,095 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 40,59 Н 4,33 М 5,12 Е 29,50 5 2,93 виявл.: С 40,63 Н 4,35 М 5,11 Е 29,52 52,92 г) 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-|1-5-х-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|- 1,4,7,10-тетраазациклододекан 10,0г (91Зммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 39в, суспендують у 100мл абсолютного метанолу і при 5"С змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошарової хроматографії (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 4:1) вказують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІК 120 (Н"- форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією, після чого промивають метанолом і отриманий таким шляхом метанольний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий маслянистий залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/н-гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 15:20:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти). Дані "Н-ЯМР- спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії
У1250,9Гц зробити однозначний висновок про наявність о-конфігурації в аномерному центрі О- манопіранози. Подібна с-конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можлива утвореного аномеру вказаної в заголовку сполуки з р-конфігурацією знаходиться тим самим нижче порога виявлення при "Н-ЯМР-спектроскопічному аналізі. Відповідно до цього, вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномеру з а-конфігурацією.
Вихід: 8,28г (98,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 37,59 Н 4,24 М 6,05 Е 34,85 5 3,46 виявл.: С 37,57 Н 4,28 М 6,02 Е 34,85 5 3,44 д) /1-(З-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)-7-|1-5-х-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-4.,10- бісі1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклодо декан, дигадолінієвий комплекс 2,А8г (3,р94ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента з прикладу 39г) |описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З31п Са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 167мг безводного хлориду літію (3,р94ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 453Ммг (3,р94ммоля) і з 980мг (0,895ммоля) вказаної в заголовку прикладу 39г сполуки, розчиненої в 10мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 814мг (3,946ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 1,32г (69,195 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,6590.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,43 Н4,45М9,12 РЕ 15,02 51,49 Са 14,63 виявл.: С 37,42 Н 4,50 М 9,18 Е 15,07 51,51 Са 14,58 е) трет-Бутиловий ефір 3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканової кислоти 25,0г (53,8ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-1-деканолу (постачається фірмою ГІапсавіег| розчиняють у 250мл абсолютного толуолу і при кімнатній температурі змішують з каталітичною кількістю (приблизно 0,75г) гідросульфату тетра-н-бутиламонію. Після цього при 0"С додають у цілому 7,55г (134,б6ммоля, 2,5 еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) високодисперсного порошкового гідроксиду калію, а потім 15,73г (80,/ммоля, 1,5 еквіваленти в перерахунку на використовувану кількість спиртового компонента) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти і перемішують ще протягом 2год при 0"С. Отриманий таким шляхом реакційний розчин перемішують протягом 12год при кімнатній температурі і потім для переробки змішують з етиловим ефіром оцтової кислоти загальною кількістю 500мл і з 250мл води. Органічну фазу відділяють і двічі промивають водою.
Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 26,3г (84,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 33,23 Н 2,61 Е 55,85 виявл.: С 33,29 Н 2,61 Е 55,90 ж) 3-окса-2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонова кислота 20,0г (34,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 39е, при кімнатній температурі суспендують при перемішуванні в 200мл суміші, що складається з метанолу і 0,5-молярного їдкого натрію в пропорції 21, і потім нагрівають до 60"С. Після проведення реакції протягом 12год при 60"С прозору реакційну суміш для її переробки нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІВ 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий у результаті метанольно-водний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфно-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:3) як елюенту.
Вихід: 16,0г (88,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 27,60 Н 1,35 Е 61,85 виявл.: С 27,58 Н 1,36 Е 61,90
Приклад 40 а) Метиловий ефір 6-бензилоксикарбоніл-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину
До 8,0г (24,4ммоля) гідрохлориду метилового ефіру вє-карбонілоксибензил-і -лізину (постачається фірмою Васпет), розчиненого в суміші з 150мл тетрагідрофурану, 15мл хлороформу і 2,62г (26, Оммолів) триетиламіну, при 0"С в атмосфері азоту по краплях додають 16,18г (27,0ммолів) 2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (одержання згідно із ОЕ 19603033), розчиненої в 50мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36б,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Після цього концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: м- гексан/зопропанол у співвідношенні 15:1). Таким шляхом одержують 17,0г (79,695 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного первинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 38,41 Н 3,45 Е 36,89 М 4,80 5 3,66 виявл.: С 38,42 Н 3,47 Е 36,92 М 4,87 5 3,64 б) Метиловий ефір 2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину 15,0г (20,23ммоля) отриманої в прикладі 40а сполуки розчиняють у 200мл етанолу, змішують з 800мг каталізатора Перлмана (2090-ний Ра на активованому вугіллі) і гідрують до поглинання розрахункової кількості водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла.
Вихід: 14,68г (97,995 від теорії)
Елементний аналіз: розр.: С 32,40 Н 3,26 Е 43,56 М 5,67 5 4,532 виявл.: С 32,42 Н 3,27 Е 43,60 М 5,67 5 4,34 в) Метиловий ефір 6-(1-О-5-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину
У 500мл сухого тетрагідрофурану розчиняють 21,31г (35,вммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О- бензил-о-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 СТІ, а також З,бог (35,6ммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в інтервалі від -15 до - 20"С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 75мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -107С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -20"С повільно додають розчин 26,39г (35,6бммоля) вказаної в заголовку прикладу 406 сполуки і 3,60г (35,6ммоля) триетиламіну в 100мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією 200мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі.
Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 38,12г (81,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 49,92 Н 3, 92 М 2,53 Е 29,18 5 2,90 виявл.: С 49,99 Ні, 11 М 2,69 Е 29,22 5 3,01 г) 6-(1-О-о-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-І(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізин 27,65г (20,92ммоля) отриманої в прикладі 40в сполуки розчиняють у 250мл метанолу. Далі додають розчин 4,0г (100,О0ммолів) гідроксиду натрію в 10мл дистильованої води і перемішують протягом Згод при 50"С. Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує на вже кількісне омилення метилового ефіру. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у
Зб0Омл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 100мл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: «- гексан/хлороформ/ізопропанол у співвідношенні 15:10:11). Таким шляхом одержують 24,31г (88,995 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 51,46 Н 4,70 М 3,21 Р 24,71 52,45 виявл.: С 51,49 Н 4,71 М 3,19 Е 24,72 5 2,41 д) 6-(1-О-о-О-карбонілметилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї - лізин 20,0г (15,30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 40г, розчиняють у суміші з 250мл 2- пропанолу і 25мл води і змішують з 1,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра на активованому вугіллі).
Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі і тиску водню одна атмосфера. Далі каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 80Омл. Після відділення отриманої таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 5070.
Вихід: 14,32г (99,095 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 35,56 Н 3,84 М 4,44 5 3,39 Е 34,15 виявл.: С 35,58 Н 3,81 М 4,45 5 3,40 Е 34,17 е). М-(2-гідроксипроп-З-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ілІдамід 6- (1-О-о-О-карбонілметилманопіраноза)-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-! -лізину, -са- комплекс 7,48г (7,9ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 40д, при 40"С розчиняють у 50мл диметилсульфоксиду і додають 1,00г (8,7О0моля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 20"С і додають 1,795г (8,7ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 207С, а потім протягом 4год при 40"С. Далі при цій температурі протягом 10хв по краплях додають розчин 4,53г (7,9їммоля) гадолінієвого комплексу 10-(2-гідрокси-3З-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододеканіну (одержання див. у УМО 97/02051| у 20мл диметилсульфоксиду. Суміш перемішують протягом години при 40"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману таким шляхом суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 9,71г (81,795 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,97905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,16 Н 4,16 М 7,45 Е 21,48 Са 10,46 52,13 виявл.: С 35,17 Н 4,20 М 7,42 Е 21,49 Са 10,48 5 2,09
Приклад 41 а) Метиловий ефір 6-М-(11-О-с-0-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-2Іч-(2-(М-етил-
М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину 5,23г (8,0ммолів) описаного в прикладі ЗОв 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-О- манопіранозиду, 1,3г (8,0ммолів) 1-гідроксибензотриазолу і 2,6бг (8,0ммолів) тетрафторборату 2-(1Н- бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТБТУ; фірма Реброс Гітіей, Великобританія) розчиняють у 75мл ДМФ і перемішують протягом 15хв. Цей розчин потім змішують з 5,1бмл (ЗОммолів) М- етилдіїзопропіламіну і з 5,93г (8,0ммолів) описаного в прикладі 406 аміну і перемішують протягом 1,5 днів при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку, який потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/«етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 30:11; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етилового ефіру оцтової кислоти).
Вихід: 9,70г (88,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 52,29 Н 4,97 М 3,05 Е 23,43 5 2,33 виявл.: С 52,33 Н 4,95 М 3,12 Е 23,50 5 2,30 б) 6-М-(1-О-с-0-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,б-тетра-О-бензилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізин 9,0г (12,40ммоля) отриманої в прикладі 41а сполуки розчиняють у 150мл метанолу. Далі додають розчин 2,48г (62,0ммоля) гідроксиду натрію в 15мл дистильованої води і перемішують протягом Згод при 50"С. Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує вже на кількісне омилення метилового ефіру після закінчення вказаного вище часу реакції. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти й органічну фазу двічі екстрагують розведеним водним розчином лимонної кислоти порціями по 17ООмл. Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ/ізопропанол у соотношени 25:10:11). Таким шляхом одержують 15,88г (93,995 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 51,95 Н 4,88 М 3,08 Е 23,67 5 2,35 виявл.: С 51,99 Н 4,91 М 3,09 Е 23,70 5 2,33 в) 6-М-(1-О-2-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізин
13,0г (9,52ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 41б, розчиняють у суміші з 150мл 2- пропанолу і 25мл води і додають 1,0г паладієвого каталізатора (10956-ного Ра на активованому вугіллі).
Після цього гідрують протягом 12год при тиску водню 1 атмосфера і кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/хлороформ/зопропанол у співвідношенні 15:10:11). Таким шляхом одержують 9,09г (95,195 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С3710Н422М4,9 Е 32,18 5 3,10 виявл.: С 37,09 Н 4,21 М 4,19 ЕР 32,20 5 3,13 г) М-(2-гідроксипроп-3-іл-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|амід 6-М- (1-О-о-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-2М-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-і -лізину, сСід-комплекс 7,93г (7,9їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 41в, розчиняють при 40"С у 75мл диметилсульфоксиду і змішують з 1,00г (8,70моля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до кімнатної температури і додають у цілому 1,795г (8,7ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом години при 20"С, а потім протягом 4год при 40"С. До цього розчину активованого складного ефіру сполуки, вказаної в заголовку прикладу 41в, потім при 40"С протягом 10хв по краплях додають розчин 4,53г (7,9їммоля) гадолінієвого комплексу 10-(2-гідрокси-3З-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододеканіну (одержання див. у УМО 97/02051| у 20О0мл диметилсульфоксиду. Суміш перемішують протягом години при 40"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману таким шляхом суспензію потім змішують з достатньою кількістю суміші ацетон/2-пропанол (у співвідношенні 2:1) до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, після чого промивають етиловим ефіром оцтової кислоти, сушать, розчиняють у воді, дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, відфільтровують і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: з00оДа) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 9,71г (78,895 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,6595.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,97 Н 4,52 М 7,19 РЕ 20,71 са 10,08 5 2,06 виявл.: С 37,02 Н 4,50 М 7,22 Е 20,69 Са 10,08 5 2,09
Приклад 42 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-14-(2,3-біс(М,М-біс(трет- бутилоксикарбонілметил)аміно)пропілІфеніл)-З3-оксапропіоніл-2-М-(1-0-О-карбонілметилманопіраноза)-І - лізину 5,25г (7,72ммоля) тетра-тре/я-бутилового ефіру "Туї-ЕДТК-карбонової кислоти" і 781мг (7,72ммоля) триетиламіну розчиняють у 50мл метиленхлориду. Далі протягом 5хв при -157С по краплях додають розчин 1,16г (8,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 1ї0мл метилхлориду і перемішують ще протягом 20хв при -157С. Після цього розчин охолоджують до -25"С, протягом 3З0хв по краплях додають розчин 7,07г (7,72ммоля) вказаної в заголовку прикладу ЗОд сполуки і 2,12г (21,0ммоль) триетиламіну в 7Омл тетрагідрофурану і потім перемішують ще протягом ЗОхв при -15"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі й отриманий маслянистий залишок розчиняють у 250мл хлороформу. Хлороформну фазу двічі екстрагують 1095-ним водним розчином хлориду амонію порціями по 100мл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: метиленхлорид/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 9,6Ог (79,095 від теорії) безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 46,39 Н 5,55 М 5,32 Е 20,45 5 2,03 виявл.: С 46,42 Н 5,51 М 5,29 Е 20,49 5 2,09 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-14-І(2,3-біс(М, М- біс(карбоксиметил)аміно)пропіл|фенілу-З-оксапропіоніл-2-М-(1-с-ЮО-карбонілметилманопіраноза)-І -лізину 9,Ог (5,70ммоля) отриманої в прикладі 42а сполуки розчиняють у 150мл метанолу. Далі додають розчин 4,0г (100,О0ммолів) гідроксиду натрію в 25мл дистильованої води і перемішують протягом бгод при 6070.
Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує на вже кількісне омилення тетра-трет- бутилового ефіру після закінчення вказаного вище часу реакції. Після цього суміш досуха концентрують у вакуумі, отриманий залишок розчиняють у теплих умовах у 5Х0мл диметилсульфоксиду і потім змішують з достатньою кількістю суміші ацетону з етиловим ефіром оцтової кислоти (у співвідношенні 1:1) до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки, після чого отриманий таким шляхом осад відділяють вакуум- фільтрацією, ретельно промивають етиловим ефіром оцтової кислоти, сушать, розчиняють у воді, значення рН розчину, який містить продукт, встановлюють на 3,5 за допомогою 1-молярної соляної кислоти, відфільтровують можливо присутні нерозчинні компоненти і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ? УМ-3 (гранична проникність: З000Да). Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 6,76г (87,695 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,30905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 39,89 Н4,09 М 6,20 Р 23 84 52,37 виявл.: С 39,92 Н 4,15 М 6,22 Е 23,92 5 2,29 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-14-І(2,3-біс(М, М- біс(карбоксилатометил)аміно)пропілІфеніл)-З-оксапропіоніл-2-М-(1-х-ЮО-карбонілметилманопіраноза)-І - лізину, Мп-комплекс, динатрієва сіль
3,0г (2,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 426, розчиняють при температурі кипіння в 150мл суміші води з етанолом (у співвідношенні 3:1) і при 80"С порціями змішують з 0,25г (2,22ммоля) карбонату марганцю). Після цього отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури суміш розчинників повністю відганяють у вакуумі й отриманий залишок розчиняють у суміші 200мл дистильованої води з н -бутанолом (у співвідношенні 1:1). Далі значення рН при інтенсивному перемішуванні встановлюють на 7,2 змішуванням з 1н. їдким натрієм. Після повної відгонки н-бутанолу у вакуумі водну фазу, що залишилася, для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да). Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 3,19г (99,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,08905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,23 Н 3,54 Е 22,25 Мп 3,78 М 5,79 Ма 3,17 5 2,21 виявл.: С 37 ,30 Н 3,49 Е 22,29 Мп 3,81 М 5,76 Ма 3,19 52,18
Приклад 43 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід З-бензилоксикарбоніламіноглутарової кислоти
Перемішаний розчин 25,0г (94,96ммоля) ангідриду 3-М-(бензилоксикарбоніл)глутарової кислоти (синтез згідно із Наїапака Міпоги, Мататоїо мМи-іспі, Мійа На)їте, Ізпітаги Тозпіуази, ТЕГ ЕАХ; Темапеагоп І ек, ЕМ, 22, 39 (1981), стор.3883-3886| у 150мл абсолютного тетрагідрофурану при перемішуванні по краплях змішують з розчином 53,97г (95,0ммолів) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину в 150мл тетрагідрофурану й отриманий таким шляхом реакційний розчин протягом 12год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури концентрують досуха й отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/2-пропанолу (у співвідношенні 20:1) як елюенту.
Вихід: 75,80г (96,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 36,11 Н 2,67 М 5,05 5 3,86 Е 38,84 виявл.: С 36,12 Н 2,61 М 5,08 53,88 Е 38,82 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід З-аміноглутарової кислоти 31,50г (37,88ммоля) отриманої відповідно до прикладу 43б сполуки розчиняють у З0Омл етанолу, змішують з 2,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/сС) і гідрують до кількісного поглинання водню при тиску водню 1 атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо- жовтого в'язкого масла.
Вихід: 25,22г (95,590 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 29,28 Н 2,31 М 6,03 5 4,06 Е 46,31 виявл.: С 29,32 Н 2,29 М 6,08 5 4,08 Е 46,28 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід 3-М-(1-о-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза)глутарової кислоти 21,52г (18,96ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о0-ЮО-манопіранозиду (одержання за методом, описаним в патенті ОЕ 19728954 С1) розчиняють при кімнатній температурі в 100мл абсолютного диметилформаміду і при 0"С змішують з 2,56бг (22,2ммоля) М-гідроксисукциніміду, а потім з 4,55г (22,2ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після проведення реакції протягом бОхв при 0"С і протягом Згод при 22"С дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, відфільтровують і отриманий так шляхом прозорий розчин активованого ефіру вказаної вище у заголовку сполуки при 0"С по краплях повільно додають до перемішаного розчину 13,22г (18,96ммоля) сполуки з прикладу 436 у 100мл диметилформаміду. Після проведення реакції протягом 12год при кімнатній температурі розчинник відганяють у вакуумі й отриманий залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти, після чого сечовину відфільтровують і органічний фільтрат двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл, однократно 100мл 1095-ного водного розчину лимонної кислоти й однократно 200мл води. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/ -гексану (у співвідношенні 1:15) як елюенту.
Вихід: 21,39г (88,395 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 49,81 4,10 М 3,29 Р 25,27 52,51 виявл.: С 49,89 Н 4,11 М 3,32 Е 25,22 5 2,51 г) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|моноамід 3-ЇМ-(1-5-О-карбонілметилманопіраноза)глутарової кислоти 19,55г (15,30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 43в, розчиняють у суміші з 250мл 2- пропанолу і 25мл води і змішують з 1,5г паладієвого каталізатора (1095-ного Ра на активованому вугіллі).
Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі і тиску водню одна атмосфера. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 80Омл. Після відділення отриманої таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 40"С.
Вихід: 17,49г (97,5905 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,73 Н 3,08 М 4,58 5 3,49 Е 35,20 виявл.: С 32,68 Н 3,15 М 4,55 5 3,50 Е 35,17 д) 3-М-(1-0-О-карбонілметилманопіраноза)глутаровакислота-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід-5-М-(2-гідроксипроп-З-іл-|1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-іл|)амід, са-комплекс 14,43г (15,84ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 43г, і 0,67 г безводного хлориду літію (15,84ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 100мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,84ммоля) і з розчином 9,08г (15,864ммоля) гадолінієвого комплексу 10-(2-гідрокси-3З-амінопропіл)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододеканіну (одержання див. у УМО 97/02051| у 5Омл диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,84ммоля) М,М'- дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану
АМІСОМ? УМ-3 (гранична проникність: 3000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 18,71г (80,2905 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,87905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,24 Н 3,83 М7,61 Е 21,92 5 2,18 Са 10,67 виявл.: С 34,26 Н 3,79 М7,58 Е 21,87 52,18 Са 10,68
Приклад 44 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-11-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-(2,6-М,М'-біс(1-О-х-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза)|-І-лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі З5а вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу при 0"С в атмосфері азоту додають 33,04г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу З8в сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36,6ммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: я-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:1). Таким шляхом одержують 45,87г (78,095 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 59,30 Н 5,39 Е 13,40 М 4,65 5 1,33 виявл.: С 59,32 Н 5,37 Е 13,37 М 4,70 5 1,34 б) 1-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід)-7-
І(2,6-М,М'-біс(1-О-с-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 241г (10,О0ммолів) отриманої в прикладі 44а і вказаної в її заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з 1,4г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.
Вихід: 12,80г (90,195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 39,72 Н 4,89 Е 22,73 М 7,88 52,26 виявл.: С 39,72 Н 4,87 Е 22,77 М 7,90 5 2,24 в) 1-(З3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід)-7- (2,6-М,М'-біс(1-О-с-О-карбонілметилманопіраноза)|-І -лізил-4,10-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3- аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс 5,54г (8,9ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 446) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі 31п са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г (8,2ммоля) безводного хлориду літію при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 5,68г (4, 0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 446 сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 8,52г (80,690 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 6,09905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,61 Н 4,76 М 9,53 Р 12,21 са 11,89 51,12 виявл.: С 38,57 Н 4,82 М 9,52 Е 12,21 Са 11,93 51,15
Приклад 45 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3-оксапентан-1,5-дикарбоновакислота-1-оїл-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-10-42,6-М,М'-біс(1-О-ос-0-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза))-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі З5а вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу при 0"С в атмосфері азоту додають 35,80г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу З7д сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36,6ммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:1). Таким шляхом одержують 49,48г (80,495 від теорії у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 60,47 Н 5,79 Е 12,80 М 4,44 51,27 виявл.: С 60,52 Н 5,77 Е 12,77 М 4,50 5 1,30 б) 1-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід)-7-
І(2,6-М,М'-біс(1-О-ос-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза)|-І -лізил-1,4,7,10-тетраазациклододекан 25,2г (10,О0ммолів) отриманої в прикладі 45а і вказаного в його заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з 1,8г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.
Вихід: 14,11г (92,5905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 49,60 Н 7,20 г 21,17 М 7,34 52,10 виявл.: С 49,62 Н 7,17 Е 21,20 М 7,30 5 2,14 в) 1-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4-перфторокгалсульфоніл)піперазині|амід)-7-
І(2,6-М,М'-біс(1-О-ос-0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза)|-І -лізил-4,10-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10- (3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс 5,54г (8,9ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 456) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З31п Са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г (8,2ммоля) безводного хлориду літію при 40"С розчиняють при перемішуванні в боОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 6,10г (4, 0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 456 сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 9,26г (84,090 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного діамінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,89965.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,52 5,16 М 9,15 РЕ 11,72 (а 11,41 51,16 виявл.: С 40,57 Н 5,20 М 9,12 Е 11,69 Са 11,43 51,18
Приклад 46 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-бензилоксикарбоніл-ї - лізину 19,02г (50,О0ммолів) о-М-(бензилоксикарбоніл)-є-М'-(трет-бутилоксикарбоніл)-І -лізину (постачається фірмою Васпет) розчиняють у 150мл абсолютного тетрагідрофурану. Далі при 0"С по краплях додають 8,31г (50,0ммолів) карбонілдіїмідазолу і 5,03г (50, 0ммолів) триетиламіну, розчинених у 75мл сухого тетрагідрофурану, і протягом 1О0хв перемішують при цій температурі. Потім при 0"С по краплях додають розчин 48,42г (50,0ммолів) перфтороктилсульфонілпіперазину і 5,03г (50, О0ммолів) триетиламіну в 250мл сухого тетрагідрофурану. Після перемішування протягом ночі тетрагідрофуран відганяють у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 15:1).
Таким шляхом одержують 49,48г (80,495 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,01 Н 3,79 М 6,02 Е 34,70 5 3,45 виявл.: С 40,07 Н 3,82 М 6,02 Е 34,67 5 3,48 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-І -лізину 30,0г (32,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4ба, розчиняють у З0Омл ізопропанолу і змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (2095-ний гідроксид паладію на вугіллі). Після цього гідрують протягом 1Огод при кімнатній температурі, при цьому контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією вказує вже на кількісне гідрогенолітичне відщеплення бензилоксикарбонілзахисної групи після закінчення вказаного вище часу реакції. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/зопропанол у співвідношенні 25:1). Таким шляхом одержують 25,13г (98,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 34,68 Н 3,67 Е 40,55 М 7,03 5 4,03 виявл.: С 34,72 Н 3,70 Е 40,60 М 7,01 5 3,98 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-ІМ-|1-5--0-(2- карбоніл)етил-2,3,4,6-тетра-О-ацетилманопіраноза|-І -лізину 15,53г (35,60ммолів) 3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-тіо-2-Ю-манопіранозил)пропіонової кислоти
(одержання згідно із 9. Наепвіег і ін., Віосопідасге Спет. 4 (1993), стор.85; СпіромузКу 5. і Гее У.С, бБупійпевів ог 1-(Піо-аідозіде5, Сагропуагасе Кезеагсп 31 (1973), стор.339-346|, а також 3,60г (35,6О0ммоля) триетиламіну розчиняють у З0Омл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до -207С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,6О0ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 75мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала - 10"С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при 20"С повільно додають розчин 28,35г (35,60ммоля) вказаної в заголовку прикладу 426 сполуки і 3,60г (35,60ммоля) триетиламіну в 200мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"7С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією 200мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок хроматографують на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:25) як елюенту.
Вихід: 34,21г (79,195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 39,54 4,23 М 4,61 Р 26,58 5 5,28 виявл.: С 39,49 Н 4,21 М 4,59 РЕ 26,52 5 5,31 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-трет-бутилоксикарбоніл-2-М-(11-5--0-(2- карбоніл)етилманопіраноза|-І -лізину 29,93г (24,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 46бв, суспендують у 400мл абсолютного метанолу і при 5"С змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод при кімнатній температурі контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 9:1) вказує на вже кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрбегійе? ІВ 120 (Н"- форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфний залишок очищають хроматографією на силікагелі з використанням 2-пропанолу/етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:1:15) як елюенту.
Вихід: 23,42г (90,8905 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 36,72 Н 4,14 М 5,35 Е 30,85 56,13 виявл.: С 36,69 Н 4,11 М 5,35 Е 30,82 5 6,11 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(11-5-х5-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-І -лізину 20,93г (20,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу 46бг сполуки при 0"С розчиняють при інтенсивному перемішуванні в суміші з Хб0мл трифтороцтової кислоти і 100мл дихлорметану і перемішують протягом 10хв при цій температурі. Після цього суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води.
Значення рН цього водного розчину, який містить продукт, встановлюють на 9,5, додаючи по краплях 2- молярний водний їдкий натрій. Далі водний розчин, який містить продукт, для знесолювання і для одночасного очищення від можливо ще присутніх у ньому низькомолекулярних компонентів піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да).
Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 17,79г (94,2905 від теорії) вільного аміну у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,09905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,26 Н 3,73 М 5,92 Е 34,12 56,77 виявл.: С 34,26 Н 3,79 М 5,88 Е 34,07 5 6,80 е) П-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід -2-М-11-5-:-0-(2-карбоніл)етилманопіраноза|-6-М-(1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І -лізину, гадолінієвий комплекс 5,54г (8,9ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 4бд) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З1п са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г безводного хлориду літію (83, ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 3,78г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 4бд сполуки, розчиненої в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 5,17г (83,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,43905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,45 Н 4,07 М 8,09 Е20,72 (за 10,09 5 4,11 виявл.: С 35,50 Н 4,01 М 8,12 Е 20,68 Са 10,13 5 4,14
Приклад 47 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1-0-рД-О-карбонілметил-
2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіраноза)-І -лізину 8,02г (13,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| прикладу 46ба (1- карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-д-ЮО-глюкопіранозиді і 3,24г (28,14ммоля) М-гідроксисукциніміду розчиняють у 100мл диметилформаміду і при 0"С порціями змішують з М,М'-дициклогексилкарбодіїмідом загальною кількістю 5,80г (28,14ммоля). Потім перемішують протягом Згод при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру по краплях додають охолоджений до 0"С розчин 11,13г (13,44ммоля) вказаної в заголовку прикладу 21в сполуки, розчиненої в 50мл диметилформаміду, і перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки дициклогексилсечовину, яка випала в осад, відфільтровують і потім відганяють розчинник до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок потім хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1; хроматографію проводять з використанням градієнта розчинника, безперервно збільшуючи частку етанолу).
Вихід: 12,67г (67,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 52,77 Н 4,50 М 3,97 РЕ 22,89 52,27 виявл.: С 52,75 Н 4,61 М 3,98 Е 22,94 5 2,26 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(1-0-8-ЮО-карбонілметилглюкопіраноза)-І -лізину 11,52г (8,17ммоля) отриманої в прикладі 47а сполуки розчиняють у 100мл етанолу, змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (тричі порціями приблизно по 40мл) і досуха концентрують у вакуумі.
Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 7,36бг (98,495 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 Е 35,24 5 3,50 виявл.: С 34,11 Н 3,59 М 6,08 Е 35,23 5 3,52 в). (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|Ііамід 2-М-(1-0-8-О-карбонілметилглюкопіраноза)-6-М-(1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан|-І -лізину, сСід-комплекс 9,98г (15,84ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 476) |описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі 31п са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 067г (15,84ммоля) безводного хлориду літію при 40"С розчиняють при перемішуванні в ЗОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,82г (15,84ммоля) і з 7,25г (7,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 476 сполуки, розчиненої в ЗОмл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 3,27г (15,84ммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділлють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 9,11г (83,095 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 4,02965.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,37 Н4,02 М 8,25 Е 21,13 52,10 Са 10,29 виявл.: С 35,42 Н 4,07 М 8,18 Е 21,09 52,06 Са 10,34
Приклад 48 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-трифторацетилі-ї -лізину 10,0г (11,4б6ммоля) отриманої в прикладі 216 сполуки розчиняють у 100мл етанолу, змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/сС) і гідрують до кількісного поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 8,85г (97,590 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 30,91 Н 2,54 М 7,07 Е 47,95 5 4,05 виявл.: С 30,36 Н 2,50 М 7,11 Е 47,99 5 4,00 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-трифторацетил-6б-М-(1-О-о-0-(5-карбоніл)пентил- 2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза|-І -лізину
До охолодженого до 0"С розчину 29,0г (36 бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 48а, і 4,05г (40,2бммоля) триетиламіну в 100мл диметилформаміду по краплях додають розчин 27,51г (36,бммоля) вказаної в заголовку прикладу 37в сполуки в 150мл диметилформаміду. По завершенні цього додавання перемішують ще протягом години при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха і залишок розчиняють у ЗООмл етилового ефіру оцтової кислоти. Компоненти, що не розчинилися, відфільтровують і фільтрат двічі промивають 595-ним водним розчином соди порціями по 10О0мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 25:1). Таким шляхом одержують 42,05г (80,495 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 50,42 Н 4,51 М 7,96 Р 26,59 52,24 виявл.: С 50,38 Н 4,50 М 7,91 Е 26,62 5 2,20 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1-О-с-0-(5-карбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза|-І -лізину 20,0г (14 Оммолів) отриманої в прикладі 486 сполуки розчиняють у 150мл етанолу. Далі додають розчин 2,8г (70, Оммолів) гідроксиду натрію в 25мл дистильованої води і перемішують протягом 0,5год при 5070.
Згідно із хроматограмою тонкошарової хроматографії до цього моменту часу відбувається кількісне відщеплення захисної групи. Потім суміш досуха концентрують у вакуумі і шляхом багатократної спільної перегонки з етанолом видаляють сліди води. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н- гексан/зопропанол у співвідношенні 20:1). Таким шляхом одержують 16,66бг (89,390 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 52,254,91 М 4,20 РЕ 24,22 5 2,41 виявл.: С 52,30 Н4,90 4 18 Е 24,22 5 2,38 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(11-О-с-0-(5-карбоніл)пентилманопіраноза|-І -лізину 15,0г (11,25ммоля) отриманої в прикладі 48в сполуки розчиняють у 150мл суміші етанолу і води в співвідношенні 10:1 і змішують з 1,0г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню при кімнатній температурі і при тиску водню одна атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, залишок промивають сумішшю етанолу і води (у співвідношенні 10:11) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 10,77г (98,4905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 37,04 Н 4,25 М 5,76 Е 33,20 5 3,30 виявл.: С 37,06 Н 4,20 М 5,81 Е 33,19 5 3,30 д) /(1-(«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід 6-М-(1-О--0-(5-карбоніл)упентилманопіраноза|-2-ІМ-Ї 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-б5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-і - лізину, Сд-комплекс 5,54г (8,9ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 48г) |описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі З31п ба-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г (8,2ммоля) безводного хлориду літію при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,8ммоля) і з 3,89г (4,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 48г сполуки, розчиненої в 60 мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ? УМ-3 (гранична проникність: З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 4,81г (75,995 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 8,98965.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,15 Н 4,39 М 7,96 Р 20,38 са 9,92 52,02 виявл.: С 37,27 Н 4,40 М 8,02 Е 20,31 Са 10,00 5 1,98
Приклад 49 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(1-0-Д-О-карбонілметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіраноза)-10-(3- оксапентан-1,5-дикарбоновакислота-1-оїл-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан
До розчину 27,0г (24,4ммоля) отриманого в прикладі З5а вторинного аміну в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу при 0"С в атмосфері азоту додають 35,80г (25,0ммолів) вказаної в заголовку прикладу З7д сполуки, розчиненої в 250мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36,6ммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліні і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Потім досуха концентрують у вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/ізопропанол у співвідношенні 20:1). Таким шляхом одержують 32,11г (78,095 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного вторинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 54,09 Н 4,72 Е 19,14 М 4,98 51,90 виявл.: С 54,12 Н 4,77 Е 19,17 М 5,03 5 1,90 б) /1-(1-0-8-О-карбонілметилгалактопіраноза)-7-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-(1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 30,Ог (17,77ммоля) отриманої в прикладі 49а і вказаної в її заголовку сполуки розчиняють у 250мл етанолу і змішують з З3,0г каталізатора Перлмана (20956-ного Ра/С). Після цього гідрують до кількісного поглинання водню, після чого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Продукт одержують у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.
Вихід: 17,89г (95,1905 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 4,09 Е 30,50 М 7,94 5 3,03 виявл.: С 36,26 Н 4,12 Е 30,46 М 7,90 5 3,04 в) 1-11-0-рД-О-карбонілметилгалактопіраноза)-7-(3-оксапентан-1,5-дикарбонова кислота-1-оїл-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід)-4,10-бісі1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-
Б5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолінієвий комплекс
5,54г (8,9ммоля, 4,4 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 496) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі 31п са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г (8,дммоля) безводного хлориду літію при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,дммоля) і з 2,11г (2,О0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 496 сполуки, розчиненої в 25мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність; З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 3,29г (72,2905 від теорії; у перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,99905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,84 Н 4,37 М 9,82 Е 14,15 Са 19,63 5 1,40 виявл.: С 36,87 Н 4,40 М 9,82 Е 14,09 Са 19,59 5 1,38
Приклад 50 а) Метиловий ефір 3-(1-О-с-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-І -серину
У 500мл сухого ацетонітрилу розчиняють 21,42г (39,61ммоля) 2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-О-манопіранози (одержання згідно із Р. Копд і ін., У. Сагропуйг. Спет., 16, 6 (1997), стор.877-890|Ї. Після охолодження реакційного розчину до 5"С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 13,23г (59,52ммоля) триметилсилілового ефіру трифторметансульфонової кислоти в 30 мл ацетонітрилу, а потім розчин 20,06г (79,21ммоля) метилового ефіру М-бензилоксикарбоніл-І -серину (постачається фірмою
Васпет) у 5О0мл ацетонітрилу, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала 10"С. Після проведення реакції протягом 15год при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією 200мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/я-гексану (у співвідношенні 1:5) як елюенту.
Вихід: 23,60г (76,8905 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 71,21 Н 6,37 М 1,81 виявл.: С 71,19 Н 6,41 М 1,79 б) 3-(1-О-о-0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М-бензилоксикарбоніл-І -серин 10,0г (12,90ммоля) отриманої в прикладі 50а сполуки розчиняють у суміші з 20мл метанолу, 20мл води і 5Омл тетрагідрофурану. Далі при кімнатній температурі додають 0,47г (19,35ммоля) гідроксиду літію, розчиненого в 25мл дистильованої води, і потім перемішують протягом бгод при 60"С. Контроль за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: метиленхлорид/метанол у співвідношенні 10:1) вказує на вже кількісне омилення метилового ефіру з прикладу 50а після закінчення вказаного вище часу реакції. Для переробки розчин, який містить продукт, досуха концентрують у вакуумі й отриманий залишок у теплих умовах (приблизно 60"С) розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти. Після цього отриману таким шляхом етил ацетатну фазу двічі промивають 15956-ною водною соляною кислотою порціями по 5Омл і однократно дистильованою водою порцією 17О0Омл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 5:11). Таким шляхом одержують 8,40г (85,795 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 70,94 Н 6,22 М 1,84 виявл.: С 70,97 Н 6,30 М 1,78 в). (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 3-(1-О--0-2,3,4,6-тетра-О-бензилманопіраноза)-2-М- бензилоксикарбоніл-іІ -серину
До 13,86г (24,40ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЄ 19603033), розчиненого в суміші з 150мл тетрагідрофурану і 15мл хлороформу, при 0"С в атмосфері азоту по краплях додають 20,57г (27, 0ммоля) отриманої відповідно до прикладу 506 карбонової кислоти, розчиненої в 5О0мл тетрагідрофурану. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 18,0г (36,6бО0ммолів) ЕЕДХ (2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин концентрують у вакуумі й отримане винятково в'язке масло хроматографують на силікагелі з використанням суміші н-гексан/зопропанол (у співвідношенні 15:1) як елюенту. Таким шляхом одержують 17,0г (79,695 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваного первинного аміну) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 51,53 Н423 М 3,15 Е 25,65 5 2,41 виявл.: С 51,48 Н4,27 М 3,10 РЕ 25,71 5 2,35 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 3-(1-О-с-О-манопіраноза)-І -серину 15,0г (11,41ммоля) отриманої відповідно до прикладу 50в сполуки розчиняють у 200мл етанолу і змішують з 1,5г каталізатора Перлмана (20956-ний Ра/С). Після цього реакційний розчин гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню (приблизно протягом год). Для переробки каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (двічі порціями приблизно по 1О00мл) і етанольний фільтрат, який містить продукт, досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого і безбарвного масла.
Вихід: 8,79г (94,095 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 30,78 Н 3,20 М 5,13 Е 39,41 5 3,91 виявл.: С 30,87 Н 3,14 М 5,19 Е 39,50 5 3,88 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 3-(1-0О-с-О-манопіраноза)-2-М-(11,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І - серину, са-комплекс
Перемішану суспензію 5,7г (9, 0бммоля, відповідає 1,5 молярних еквіваленти у перерахунку на кількість використовуваної сполуки, вказаної в заголовку прикладу 50г (первинного аміну)) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі ЗІй Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти в 75мл абсолютного диметилсульфоксиду при 70"С змішують з 0,68г (15,9ммоля) хлориду літію. Після 30-хвилинного перемішування при 707С прозорий реакційний розчин порціями змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,83г (15,9ммоля) і реакційну суміш витримують ще протягом 1Тгод при 70"С. Після охолодження до 10"С змішують з 4,52г (23,85ммоля) дициклогексилкарбодіїміду і реакційний розчин перемішують ще протягом год при ОС, а потім протягом 12год при 22"С. Отриманий таким шляхом розчин М-гідроксисукцинімідоефіру Са-комплексу 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти потім по краплях змішують при 22"С з розчином 4,94г (6,03ммоля) вказаної в заголовку прикладу 50г сполуки в 15мл абсолютного диметилсульфоксиду і після цього перемішують ще протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин при 22"С по краплях повільно додають до суміші розчинників, що складається з 250мл ацетону і 250мл 2-пропанолу, при цьому вказана в заголовку сполука протягом 12год повністю випадає в осад при 10"С у вигляді масла ясно-жовтого кольору. Надосадовий елюент обережно декантують і маслянистий продукт розчиняють у 200мл дистильованої води, при цьому такий продукт повністю переходить у розчин з утворенням водного розчину вказаної вище в заголовку сполуки, що має ясно-жовте забарвлення. Далі цей водний розчин, який містить продукт, спочатку фільтрують через мембранний фільтр, а потім для знесолювання і для відділення низькомолекулярних компонентів його тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМ?, гранична проникність: З000Да). Отриманий у результаті ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 8,63г (80,290 від теорії, у перерахунку на кількість використовуваної сполуки, вказаної в заголовку прикладу 50г) у вигляді безбарвного ліофілізату із вмістом води 7,65905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 33,57 Н 3,80 М 7,83 Е 22,57 (а 10,99 5 2,24 виявл.: С 33,57 Н 3,76 М 7,82 Е 22,63 (за 11,06 5 2,18
Приклад 51 а). (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(О-Д-Ю-галактопіранозил- (1-4)-глюконозилі|-І -лізину
До перемішаного розчину 4,98г (б,0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, у 40мл абсолютного диметилсульфоксиду при кімнатній температурі по краплях додають розчин 13,3г (37,2ммоля)
О-8-О-галактопіранозил-(1-5)-О-глюконо-1,5-лактону (лактобіонолактон; одержання згідно із (а) УМІатзв Т.у.,
Ріезза5 М.К., соїавієїп І9У., Сагропуаг. Кев. 67, СІ. (1978); (б) Корауавзпі К., Зитйото Н, Іпа У., Роїут. у. 17 (1985), стор.567; (в) Ніготі Кпапо, Каїзико 5опаа і Ауако Козака, Віосопівдасте Спет. 6 (1995), стор.131-134) у 40мл абсолютного диметилсульфоксиду. Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім перемішують протягом 14год при 40"С. Для переробки цей розчин змішують при кімнатній температурі з 500мл абсолютного 2-пропанолу, отриманий безбарвний осад відділяють вакуум-фільтрацією за допомогою фрити 04 і потім ретельно промивають абсолютним 2-пропанолом загальною кількістю 250мл. Отриману таким шляхом тверду речовину далі розчиняють у ЗбООмл дистильованої води і тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану УМ3 (АМІСОМ?, гранична проникність: З000Да).
Подібна трикратна ультрафільтрація дозволяє відокремити від цільового продукту надлишок лактобіонолактону, а також можливо ще присутні низькомолекулярні компоненти. Осад на ультрафільтраційній мембрані на завершення повністю розчиняють у 300 мл дистильованої води і ліофілізують.
Вихід: 6,51г (92,795 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
Вміст води: 10,03905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,98 Н 4,05 М 4,79 Р 27,58 52,74 виявл.: С 39,04 Н 4,09 М 4,82 Е 27,61 5 2,71 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід 2-М-(О-Д-ЮО-галактопіранозил-(1--54)-глюконозилі|-і - лізину 5,0г (4,27ммоля) отриманої в прикладі 51а сполуки розчиняють у ї00мл етанолу, змішують з 0,5г каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/С) і гідрують до кількісного поглинання водню при тиску водню 1 атмосфера. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, потім промивають етанолом і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного і в'язкого масла.
Вихід: 4,36г (98,595 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 34,76 Н 3,99 М 5,40 Е 31,51 5 3,09 виявл.: С 34,78 Н 4,04 М 5,34 Е 31,51 5 3,15 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІіамід /2-М-(О-рД-О-галактопіранозил-(1-»4)-глюконозил|-6-М-
І1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекані|-І - лізину, Сд-комплекс 5,54г (8,6ммоля, 2,2 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного амінового компонента з прикладу 516) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі 31п са-комплексу 10-(4- карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 0,37г (8,2ммоля) безводного хлориду літію при 40"С розчиняють при перемішуванні в бОмл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 1,01г (8,д8ммоля) і з 3,85г (4, 0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 516 сполуки, розчиненої в ббмл абсолютного диметилсульфоксиду. Після охолодження до кімнатної температури реакційний розчин змішують з 1,82г (в8,дммоля) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Отриману суспензію потім змішують з достатньою кількістю ацетону/2-пропанолу (у співвідношенні 1:1) до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки й осад відділяють вакуум-фільтрацією. Отриманий таким шляхом осад потім розчиняють у 300 мл води і відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась. Фільтрат тричі піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-
З (гранична проникність: 3000Да). Подібна трикратна ультрафільтрація дозволяє відокремити від цільового продукту надлишок са-комплексу, а також можливо ще присутні низькомолекулярні компоненти. Осад на ультрафільтраційній мембрані на завершення повністю розчиняють у 500мл дистильованої води і ліофілізують.
Вихід: 4,64г (70,495 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 10,08905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,70 Н4,22 М 7,65 БЕ 1,59 (а 9,54 5 1,95 виявл.: С 35,77 Н 4,17 М 7,71 Е 19,61 Са 9,60 5 1,99
Приклад 52 а) 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніллізин 100г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніллізину розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діззопропілового ефіру.
Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 51,07 Н 5,09 Е 15,14 М 7,44 виявл.: С 51,25 Н 5,18 Е 15,03 М 7,58 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніллізину
До 125: (332мМммМоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52а, і 188,7г (332ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033 у 80 мл тетрагідрофурану при 0"С додають 164,2г (0,664ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 286г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 2,83 Е 41,01 М 6,05 5 3,46 виявл.: С 36,18 Н 2,94 Е 40,87 М 5,98 5 3,40 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніллізину
Розчин 280г (302,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 526, у 2000мл етанолу при 0"С барботують протягом години газоподібним аміаком. Потім суміш перемішують протягом 4год при 0"С. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5075).
Вихід: 243,5г (9795 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,60 Н 3,28 Е 38,89 М 6,75 5 3,86 виявл.: С 37,15 Н 3,33 Е 38,78 М 6,68 5 3,81 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканоїл)лізину
До 50г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 528, і 7,10г (/Оммолів) триетиламіну в
З5Омл дихлорметану при 0"С по краплях додають розчин 19,93г (70ммолів) хлорангідриду 3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканової кислоти (отриманого згідно із Гіерід5 Апп. Спет. (6), (1980), стор.852-862| у 5Омл дихлорметану і перемішують протягом Згод при 0"С. Далі додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1)
Вихід: 53,7г (9390 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 33,83 Н 4,94 Е 3,34 М 5,84 5 33,69 виявл.: С 33,75 Н 5,05 Е 3,29 М 5,78 5 33,75 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-Іч-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)лізину 50г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52г, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 27,68 Н 5,01 Е 39,17 М 6,79 5 3,89 виявл.: С 27,60 Н 5,13 Е 39,09 М 6,68 5 3,81 е) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-
тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканоїл)лізину, за-комплекс 20г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52д, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, 2,12г (5Оммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) С4-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|(3- аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота|-1,4,7,10-тетраазациклодо декану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107"С додають 8,25г (40ммолів) /М,М- дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у
Зб0б0Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,21г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 31,78 Н 4,84 Е 22,49 М 8,78 52,23 Са 10,95 виявл.: С 31,74 Н 4,98 Е 22,39 М 8,69 52,15 Са 10,87
Приклад 53 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-І3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9- триазаундекан-1,11-дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір)-6-карбонілметил|/|-2-М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканоїл)лізину
До розчину 20г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52д, 14,88г (24,0в8ммоля) біс(трет- бутилового ефіру) 3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонової кислоти і 2,17г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 0"С додають 8,25г (40ммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 31,61г (9195 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 40,80 Н 6,71 Р 22,39 М 6,80 52,22 виявл.: С 40,72 Н 6,82 Е 22,30 М 6,75 5 2,14 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(б-карбонілметил-3,9-біс(карбоксилатометил)-3,6,9- триазаундекандикарбонова кислота-1-карбокси-11-карбоксилато|-2-М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканоїл)лізину, са-комплекс, натрієва сіль
ЗОг (20, 8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 53а, розчиняють у З0О0мл трифтороцтової кислоти і протягом 5год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха, залишок розчиняють у З0Омл води і значення рН установлюють на 2,5 за допомогою 1095-ного водного Маон. Далі додають 3,77г (10,4ммоля) оксиди гадолінію і перемішують протягом Згод при 60"С. Після цього суміші дають охолонути до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію.
Потім упарюють досуха і залишок очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/ацетонітрилу).
Вихід: 19,18г (6795 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води 9,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 28,80 Н 4,25 Е 23,47 М 7,12 52,33 (Са 11,48 Ма 1,67 виявл.: С 28,67 Н 4,34 Е 23,38 М 7,03 522,27 Са 11,37 Ма 1,74
Приклад 54 а) 1-(4-перфтороктилсульфонілпіперазиніамід лізину 20г (24,0в8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, розчиняють у З0Омл етанолу і додають 4г паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 16,77г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,04 Н 3,04 Р 46,38 М 8,04 5 4,60 виявл.: С 30,97 Н 3,15 Е 46,91 М 7,98 5 4,51 б) (1-(4-перфтороктилсульфонілпіперазиніамід /2,6-М,М'-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|лізину, са-комплекс (металевий комплекс
ХМІ) 10г (14, Збммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 54а, 3,34г (29ммолів) М-гідроксисукциніміду, 2,54г (ммоля) хлориду літію і 18,26г (29ммолів) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4- оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107"С додають 12,38г (бОммолів) М5М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З000мл ацетону і перемішують протягом 1О0хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 19,02г (6995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,3905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,03 Н4,04 Р 16,82 М 10,21 51,67 Са 16,38 виявл.: С 34,96 Н 4,13 Е 16,74 М 10,16 51,61 Са 16,33
Приклад 55 а) Метиловий ефір 2-І4-(З3-оксаетилпропіонат)|фенілоцтової кислоти
До 200г (1,204моля) метилового ефіру 4-гідроксифенілоцтової кислоти і 212г (2моля) карбонату натрію в 2000мл ацетону додають 233,8г (1,4моля) етилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і досуха упарюють у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: м-гексан/(етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні
Вихід: 288,5г (9595 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 61,90 Н 6,39 виявл.: С 61,75 Н 6,51 б) Метиловий ефір 2-І4-(З-оксаетилпропіонат)|феніл-2-бромоцтової кислоти
До 285г (1,1Змоля) вказаної в заголовку прикладу 55а сполуки, розчиненої в 2000мл чотирихлористого вуглецю, додають 201г (1,13моля) М-бромсукциніміду і 100мг дибензилпероксиду і протягом вгод кип'ятять зі зворотним холодильником. Далі охолоджують на льодяній бані, сукцинімід, який випав в осад, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок очищають на силікагелі (елюент: н- гексан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 359,2г (9695 від теорії) безбарвного, в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 47,28 Н 4,57 Ві 24,16 виявл.: С 47,19 Н 4,71 Ві 24,05 в) Метиловий ефір 2-І4-(З3-оксаетилпропіонат)|феніл-2-|1-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-7-іл|оцтової кислоти
До 6озЗг (3,5моля) 1,4,7,10-тетраазациклододекану в бббООмл хлороформу додають 350г (1,057моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 556, і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Далі тричі екстрагують З000мл води, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі.
Залишок без додаткового очищення використовують у наступній реакції (приклад 55Гг).
Вихід: 448г (кількісний) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 59,70 Н 8,11 М 13,26 виявл.: С 59,58 Н 8,20 М 13,18 г) 0 2-І4-(3-оксапропіоновакислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-іл|оцтова кислота 445г (1,053моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 55в, і 496г (5,27моля) хлороцтової кислоти розчиняють у 4000мл води. Потім значення рН установлюють на 10 за допомогою 3095-ного водного їдкого натрію. Далі суміш нагрівають до 70"С і значення рН додаванням 3090-ного водного їдкого натрію підтримують на рівні 10. Суміш перемішують протягом д8год при 70"С. Після цього значення рн установлюють на 13 і протягом ЗОхв кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують на льодяній бані і додаванням концентрованої соляної кислоти значення рН установлюють на 1. Після цього досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 4000мл метанолу і перемішують протягом години при кімнатній температурі. Кухонну сіль, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють досуха і залишок очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 403г (69905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: 251,98 86,18 М 10,10 виявл.: С 51,80 Н 6,31 М 10,01 д) /2-І4-(3-оксапропіоновакислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-іл|оцтова кислота, са-комплекс
До 400г (721,3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 55г, у 2000мл води додають 130,7Зг (360,65ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 80"С. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 511г (кількісний) аморфної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 40,67 Н 4,41 Са 22,19 М 7,98 виявл.: С 40,51 Н 4,52 Са 22,05 М 8,03 е) (4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2,6-М,М'-біс(2-(4-(З-оксапропіоніл)феніл|-2-|1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота|лізину, дигадолінієвий комплекс, динатрієва сіль 10г (14, Збммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 54а, 3,45г (ЗОммолів) М-гідроксисукциніміду, 2,54г (боммолів) хлориду літію і 21,26г (ЗОммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 55д, розчиняють при помірному нагріванні в 250мл диметилсульфоксиду. Далі при 107"С додають 16,51г (8Оммолів) М,М- дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2000мл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Цю речовину розчиняють у невеликій кількості води, значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію і ліофілізують.
Вихід: 21,02г (6995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,36 Н 3,66 Е 15,22 (а 14,82 М 7,92 Ма 2,17 5 1,51 виявл.: С 37,28 Н 3,74 Е 15,14 Са 14,75 М 8,03 Ма 2,23 5 1,46
Приклад 56 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2,6-М,М'-бісІб-карбонілметил-3,9-біс(трет- бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір)|лізину
До розчину 10г (14,3бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 54а, 18,53г (ЗОммолів) біс(трет- бутилового ефіру) 3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-6-карбоксиметил-3,6,9-триазаундекан-1,11- дикарбонової кислоти і 3,45г (ЗОмолів) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 0"С додають 10,32г (5Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 19,60г (7295 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 49,41 Н 6,75 Е 17,03 М 7,39 51,69 виявл.: С 49,35 Н 6,82 Е 16,92 М 7,32 51,62 б) 2,6-М,М-бісІб-карбонілметил-3,9-біс(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекандикарбонова кислота-1- карбокси-11-карбоксилатолізин-|1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, са-комплекс, натрієва сіль) 15г (7,9моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5ба, розчиняють у 5З0мл хлороформу і додають 200мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 10хв при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води. Далі додають 2,87г (7,91ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 80"С. Потім суміші дають охолонути до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою 2н. їдкого натрію. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 8,11г (57905 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 9,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 30,70 Н 3,08 Са 17,48 М 7,78 Ма 2,56 5 1,78 виявл.: С 30,58 Н 3,19 Са 17,42 М 7,71 Ма 2,68 51,72
Приклад 57 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід /6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(б-карбоксиметил-3,9- біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір) лізину
До розчину 20г (24,0вммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, 14,88г (24, 08ммоля) біс(трет- бутилового ефіру) 3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-6-карбоксиметил-3,6,9-триазаундекан-1,11- дикарбонової кислоти і 2,88г (25ммолів) М-гідроксисукциніміду в 100мл диметилформаміду при 0"С додають 8,25 г (40 молів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 27,21г (7995 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 47,03 Н 5,64 Е 22,58 М 6,85 5 2,24 виявл.: С 46,94 Н 5,58 Е 22,65 М 6,84 5 2,31 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-(карбонілметил-3,9-біс(трет- бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11 -дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловийефір)|лізину 25г (17,48ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 57а, розчиняють у 350мл етанолу і додають 5г паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 22,66г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 44,48 Н 5,75 Е 24,92 М 7,56 5 2,47 виявл.: С 44,59 Н 5,81 Е 25,03 М 7,46 522,52 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-Іб-карбонілметил-3,9-біс(трет- бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11- дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір)|лізину, сСід-комплекс 20г (15,4Зммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 576, 1,78г (15,4Зммоля) М-гідроксисукциніміду, 1,48г (З5ммолів) хлориду літію і 9,72г (15,4З3ммоля) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза- 4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 150мл диметилсульфоксиду. Далі при 107"С додають 5,16г (25ммолів) /М,М- дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2500мл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 22,94г (7895 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 7,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 42,22 Н 5,29 Е 16,95 са 8,25 М 8,82 5 1,68 виявл.: С 42,15 Н 5,41 Е 16,87 Са 8,13 М 8,70 5 1,60 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-2-М-(б-карбонілметил-3,9- біс(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекан-дикарбонова кислота-карбокси-11-карбоксилато-2|лізину, дигадолінієвий комплекс, натрієва сіль 20г (10,49ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 57в, розчиняють у 200мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом бОхв при кімнатній температурі. Далі досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води. Потім додають 1,90г (5,ж25ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 80"С. Суміші дають охолонути до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 11,89г (6195 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 10,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 32,97 Н 3,47 Е 17,39 (а 16,93 М 9,05 Ма 1,24 51,73 виявл.: С 32,90 Н 3,53 Е 17,31 Са 16,87 М 8,92 Ма 1,33 5 1,67
Приклад 58 а) трет-Бутиловий ефір 5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексанової кислоти 100г (376,2ммоля) 1,2-ди-О-бензилгліцерину (отриманого згідно із Спет. РПуз. Гіріа5, 43(2) (1987), стор.113-127| і 5г гідросульфату тетрабутиламонію розчиняють у суміші з 400мл толуолу і 200мл 5095-ного водного їдкого натрію. Далі при 0"С протягом ЗОхв по краплях додають 7а8г (400ммолів) трет-бутилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і потім перемішують протягом Згод при 0"С. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: М-гексан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 133,4г (9495 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 71,48 Н 7,82 виявл.: С 71,61 Н 7,92 б) 5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексанова кислота 130г (336,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5в8а, розчиняють у 200мл дихлорметану і при 0"С додають 100мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 4год при кімнатній температурі і потім упарюють досуха. Залишок кристалізують з пентану/діетилового ефіру.
Вихід: 102,2г (9295 від теорії) воскоподібної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 69,07 Н 6,71 виявл.: С 69,19 Н 6,82 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-|1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|лізину, сСід-комплекс 50г (60, 20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, 6,93г (60,20ммоля) М-гідроксисукциніміду, 5,09г (120ммолів) хлориду літію і 37,91г (60,20ммоля) Сба-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазацикло до декан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-б5-ілу розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 20,63г (100ммолів) /М,М- дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у
Зб0б0Омл ацетону і перемішують протягом 10 хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,53г (8795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,1905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,48 Н 3,84 Е 22,39 (а 10,90 М 8,74 52,22 виявл.: С 37,39 Н 4,02 Е 22,29 ца 10,75 М 8,70 52,22 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3 -аза-4-оксо-5метил-5-іл|лізину, Са-комплекс 70г (48,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 58в, розчиняють у суміші з 500мл води і 100 л етанолу і додають 5г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 63,5г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 9,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,48 Н 3,84 Е 22,39 (а 10,90 М 8,74 52,22 виявл.: С 37,39 Н 4,03 Е 22,31 Са 10,78 М 8,65 5 2,20 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід /6-М-І|5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексаноїл|-2-М-(1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,710-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|лізину, сСід-комплекс 10г (7,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 58г, 3,30г (10ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 586, 0,85г (20ммолів) хлориду літію і 1,15г (1ЛОммолів) М-гідроксисукциніміду розчиняють при помірному нагріванні в 150мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 3,10г (15ммолів) М,М'- дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом д8год при кімнатній температурі. Реакційний розчин зливають у 2000мл ацетону і виділяють осад, що випав. Вказану в заголовку сполуку очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 11,14г (9095 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 4,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 41,51 Н 4,29 ГЕ 19,93 М 7,78 (а 9,70 5 1,98 виявл.: С 41,45 Н 4,38 Е 19,84 М 7,70 Са 9,58 5 1,90 е) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(5,6,-дигідрокси-3-оксагексаноїл)-2-М-(1,4,7- трискарбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|лізину, сСід-комплекс 10г (6,17ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 58д, розчиняють у 200мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 8,89г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,195.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,03 Н 3,99 Е 22,42 (а 10,92 М 8,75 5 2,23 виявл.: С 34,95 Н 4,12 Е 22,30 Са 10,78 М 8,71 52,18
Приклад 59 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-І5,6-біс(бензилокси)-3- оксагексаноїл|лізину
До розчину з 20г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, 9,91г (ЗОммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 586, і 3,45г (ЗОммолів) М-гідроксисукциніміду в 100мл диметилформаміду при 0"С додають 9,28г (45ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С,а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:71).
Вихід: 24,50г (8995 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 47,29 Н4,14 Е 28,26 М 4,90 5 2,81 виявл.: С 47,14 Н4,26 Е 28,17 М 4,91 52,69 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(5,6-дигідрокси-3 -оксагексаноїл)лізину 20г (17,5ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 59а, розчиняють у З0Омл етанолу і додають 5г паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 17,65г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 44053410 Р 32,02 М 5,55 5 3,18 виявл.: С 43,96 Н 4,21 Е 31,94 М 5,48 5 3,24 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|лізину, (х34-комплекс 15г (14,87ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 596, 1,73г (15ммолів) М-гідроксисукциніміду, 1,27г (ЗОммолів) хлориду літію і 9,48г (15ммолів) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)- 10-(3-аза-4- оксо-5-метил-5-іл)пентанова кислота-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 100мл диметилсульфоксиду. Далі при 107С додають 5,16г (25моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 1500мл ацетону і перемішують протягом 1О0хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 19,28г (8095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,3905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 41,51 Н 4,29 Р 19,93 Са 9,70 М 7,78 5 1,98 виявл.: С 41,37 Н 4,40 Е 19,88 Са 9,58 М 7,67 5 1,85
Приклад 60 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-|(2,6-М,М'- біс(бензилоксикарбоніл)лізил|лізину 20г (24,0дммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, і 2,53г (25ммолів) триетиламіну розчиняють у 200мл тетрагідрофурану (ТГФ) і додають 14,46г (27ммолів) ди-М,М'-паранітрофенолового ефіру 2-лізину. Суміш перемішують протягом 5год при 50"С. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,07г (9595 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 46,99 Н 4,19 Е 26,32 М 6,85 5 2,61 виявл.: С 47,08 Н 4,32 Е 26,21 М 6,75 5 2,54 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(лізил)лізину, тригідробромід
До 25г (20,37ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бба, додають 100мл бромистоводневої кислоти в льодяній оцтовій кислоті (4895-ний) і перемішують протягом 2год при 40"С. Далі охолоджують до 0"С, по краплях додають 1500мл діетилового ефіру і тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують.
Після сушіння у вакуумі (60"С) одержують 21,52г (9995 від теорії) кристалічної твердої речовини ясно- жовтого кольору.
Елементний аналіз: розр.: С 27,01 Н 3,40 Вг 22,46 РЕ 30,26 М 7,87 5 3,00 виявл.: С 26,92 Н 3,53 Ві 22,15 Е 30,14 М 7,69 5 2,87 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(2,6-М,М'-біс(1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5- іл/|лізиллізину, тригадолінієвий комплекс 31,49г (5Оммолів) сСій-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил)-5- іл)упентанової кислоти, 6,91г (боОммолів) М-гідроксисукциніміду і 4,24г (100ммолів) хлориду літію розчиняють при помірному нагріванні в З50мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,51г (8Оммолів) М,М- дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом 5год при 10"С. До цієї суміші додають 10г (9,37ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 606, і 3,03г (ЗОммолів) триетиламіну і перемішують протягом 12год при 60"С. Далі суміші дають охолонути до кімнатної температури і після цього її зливають у ЗО0Омл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують і очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 16,7г (6790 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 7,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,58 Н 4,43 Р 12,14 (а 17,74 М 11,06 5 1,14 виявл.: С 36,47 Н 4,54 Е 12,03 Са 17,65 М 10,95 51,21
Приклад 61 а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До 18,13г (68,1ммоля) 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти і ЗОг (68,1ммоля) 1,7-ди-2-циклену, (отриманого згідно із 7. Комас5 і А.О. Зпеїгту, У. Спет. 5ос. спет. Соттип., 2 (1995), стор.185), у ЗОбмл тетрагідрофурану при 0"С додають 24,73г (100ммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1- карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 19,13г (4295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 61,03 Н 7,61 М 8,13 виявл.: С 60,92 Н 7,75 М 8,04 б) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-10-(2Н,2Н,4Н,5Н,5Н-3- оксаперфтортридеканоїл)-1,4,7,10-тетраазацикл одо декан
До 18г (26,9'їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу б'а, і 14,05г (26,91ммоля) 2н,2нНаНнЯН,5Нн,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти, (отриманої згідно із ОЕ 19603033), у ЗбООмл тетрагідрофурану при 0"С додають 12,36г (5О0ммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1- карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 21,51г (6795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 47,32 Н4,82 Е 27,07 М 4,70 виявл.: С 47,26 Н 5,01 Е 26,94 М 4,59 в) 1-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-7-(2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан 20г (16,77ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52г, розчиняють у 200мл етанолу і додають 2,5г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 15,5г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 40,27 Н 4,90 ЕР 34,93 М 6,06 виявл.: С 40,15 Н 4,99 Е 34,87 М 5,94 г) о01,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)|-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-10-(2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан, са-комплекс 15г (16,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу б1в, 4,60г (40ммолів) М-гідроксисукциніміду, 3,39г (ВОммолів) хлориду літію і 25,19г (4А0ммолів) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4- оксо-5-метил-5-іл)пентанової кислоти розчиняють при помірному нагріванні в 300 мл диметилсульфоксиду.
Далі при 10"С додають 24,73г (100ммолів) ЕЕДХ і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 19,86г (5795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,3905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,58 Н 4,74 Е 15,04 Са 14,64 М 9,13 виявл.: С 38,47 Н 4,91 Е 14,95 Са 14,57 М 9,04
Приклад 62 а) 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 3,5-динітробензойної кислоти
До 20г (35,2ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину і 8,1г (дОммолів) триетиламіну, розчинених у 200мл дихлорметану, при 0"С по краплях додають розчин 8,76г (Зв8ммолів) З,5-динітробензоїлхлориду в 55мл дихлорметану і перемішують протягом Згод при 0"С. Далі додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 24,96г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 29,35 Н 1,45 Е 42,37 М 7,35 54,21 виявл.: С 29,28 Н 1,61 Е 42,15 М 7,25 54,15 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 3,5-діамінобензойної кислоти 20г (26,23ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 62а, розчиняють у 400мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 18,43г (кількісний) твердої речовини кремового кольору.
Елементний аналіз: розр.: С 32,49 Н 2,15 Е 45,98 М 7,98 5 4,57 виявл.: С 32,29 Н 2,35 Е 45,69 М 7,81 5 4,40 в) (1-(4-перфтороктшісульфоніл)піперазиніамід /3,5-М,М'-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|бензойної кислоти, са-комплекс 10г (14,24ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 626, 3,45г (ЗОммолів) М-гідроксисукциніміду, 2,54г (60 молів) хлориду літію і 18,89г (ЗОммолів) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4- оксо-5-метил-5-іл)пентанової кислоти розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду.
Далі при 107С додають 10,32г (5Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2000мл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 19,74г (7295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,55 Н 3,72 Е 16,77 Са 16,33 М 10,18 5 1,67 виявл.: С 35,48 Н 3,84 Е 16,58 Са 16,24 М 10,07 5 1,58
Приклад 63 а) трет-Бутиловий ефір 3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонової кислоти 25,0г (53,8ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-1-деканолу (постачається фірмою І апсавіег| розчиняють у 250мл абсолютного толуолу і при кімнатній температурі змішують з каталітичною кількістю (приблизно 0,75г) гідросульфату тетра-н-бутиламонію. Далі при 0"С додають у цілому 7,55г (134,б6ммоля, 2,5 еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) високодисперсного порошкового гідроксиду калію, а потім 15,73г (80,7ммоля, 1,5 еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти і залишають на 2год для перемішування при 0"С. Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім перемішують протягом 12год при кімнатній температурі і для переробки змішують з етиловим ефіром оцтової кислоти загальною кількістю 500мл і 250мл води. Органічну фазу відділяють і двічі промивають водою. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 26,3г (84,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 33,23 Н 2,61 Е 55,85 виявл.: С 33,29 Н 2,61 Е 55,90 б) 3-окса-2Н,2Н4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонова кислота 20,0г (34,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бЗа, при перемішуванні суспендують при кімнатній температурі в 200мл суміші, що складається з метанолу і 0,5-молярного їдкого натрію в співвідношенні 21, і потім нагрівають до 60"С. Після проведення реакції протягом 12год при 60"С прозору реакційну суміш для переробки нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе? ІВ 120 (Н--форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольно-водний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфно-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:3) як елюенту.
Вихід: 16,0г (88,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 27,60 Н 1,35 Е 61,85 виявл.: С 27,58 Н 1,36 Е 61,90 в) 1,7-біс(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан)діетилентриамін, дигадолінієвий комплекс 2,А8г (3, 94ммоля, 2,05 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного діетилентриаміну) (описаного в заявці ОЕ 19728954 С1| у прикладі 31п Са-комплексу 10-(4-карбокси-1- метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 167мг безводного хлориду літію (3,94ммоля) при 40"С розчиняють при перемішуванні в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 453Ммг (3,р94ммоля). Після охолодження до кімнатної температури отриманий таким шляхом реакційний розчин змішують з 814мг (3,946бммоля) НМ'-дициклогексилкарбодіїміду і протягом 2год перемішують при кімнатній температурі. Отриману суспензію активованого ефіру потім змішують з 198,3мг (1,92ммоля) діетилентриаміну, розчиненого в змл абсолютного диметилсульфоксиду, і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище у заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують дициклогексилсечовину, яка не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ
У М-3 (гранична проникність З000Да) Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 1,85г (72,795 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,89965.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,03 Н 5,24 М 13,73 Са 23,71 виявл.: С 37,98 Н 5,20 М 13,69 Са 23,78 г) 1,7-біс(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан)-4-(3-окса-2Н.2Нн,4Нн,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)діетилентриамін, дигадолінієвий комплекс
До розчину 3,23г (2,44ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бЗв, у суміші з ЗбОмл диметилсульфоксиду і Змл тетрагідрофурану при 50"С в атмосфері азоту по краплях додають 1,27г (2,44ммоля) вказаної в заголовку прикладу 636 сполуки, розчиненої в суміші з 15мл тетрагідрофурану і 15мл диметилсульфоксиду. Після цього при 0"С порціями додають у цілому 1,80г (3,6бммоля) ЕЕДХ (2- етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Отриманий реакційний розчин потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаної вище в заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують компоненти, що не розчинилися, і фільтрат піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: 3000Да), що забезпечує повне знесолювання вказаної в заголовку сполуки й одночасно її очищення від низькомолекулярних компонентів.
Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 3,54г (79,495 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,87905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,43 Н 4,07 М 9,95 Р 17,64 (а 17,18 виявл.: С 35,42 Н 4,01 М 9,89 Е 17,67 Са 17,18
Приклад 64 а) 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізин 100,0г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-І -лізину розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діїізопропілового ефіру.
Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Температура плавлення: 98,570.
Елементний аналіз: розр.: С 51,07 Н 5,09 М 7,44 Р 15,14 виявл.: С 51,25 Н 5,18 М 7,58 Е 15,03 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину
До 125,0г (332,0ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52а, і 188,7г (332, О0ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 750О0мл тетрагідрофурану при 0"С додають 164,2г (0,664ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 286,0г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Температура плавлення: 9276.
Елементний аналіз: розр.: С 36,30 Н 2,83 М 6,05 Е 41,01 5 3,46 виявл.: С 36,18 Н 2,94 М 5,98 Е 40,87 5 3,40 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-ї -лізину
Розчин 280,0г (302,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 526, у 2000мл етанолу при 0"С барботують протягом години газоподібним аміаком. Після цього суміш перемішують протягом 4год при 07С.
Далі упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі при 507С.
Вихід: 243,5г (97,0905 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,60 Н 3,28 М 6,75 Е 38,89 5 3,86 виявл.: С 37,55 Н 3,33 М 6,68 Е 38,78 5 3,81 г) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід І-лізину 200,0г (240 ,вммоля) отриманої в прикладі б4в сполуки розчиняють у 100Омл етанолу, змішують з 5,0г каталізатора Перлмана (2090-ний Ра/С) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно промивають етанолом (тричі порціями приблизно по 100мл) і досуха концентрують у вакуумі.
Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору.
Вихід: 162,5г (96,995 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 31,04 Н 3,04 М 8,05 Е 46,38 5 4,60 виявл.: С 31,11 Н 3,09 М 8,08 Е 46,33 5 4,62 д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-2 М-біс(4-(2,3-біс(М,М-біс(трет- бутилоксикарбонілметил)аміно)пропілІфеніл)-3-окса-пропіоніл-! -лізину 5,25г (7,72ммоля) 4-(2,3-біс-(М, М-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)аміно)пропіл|феніл)-3- оксапропіонової кислоти і 781,0мг (7,72ммоля) триетиламіну розчиняють у 50мл метиленхлориду. Далі при - 1570 по краплях протягом 5хв додають розчин 1,16г (8,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в їО0мл метилхлориду і перемішують ще протягом 20хв при -157С. Далі розчин охолоджують до - 25"С, протягом ЗОхв по краплях додають розчин з 2,68г (3,8бммоля) вказаної в заголовку прикладу б4Аг сполуки і 2,12г (21,0ммоль) триетиламіну в 7О0мл тетрагідрофурану, після чого перемішують ще протягом
ЗОхв при -15"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі й отриманий маслянистий залишок розчиняють у 250мл хлороформу. Хлороформну фазу двічі екстрагують 1096-ним водним розчином хлориду амонію порціями по 100мл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: метиленхлорид/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 5,37г (68,895 від теорії) безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 52,27 Н 6,43 М 5,54 Р 15,97 51,59 виявл.: С 52,22 Н 6,51 М 5,49 Е 15,99 5 1,63 е) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-2 М-бісі4-І(2,3-біс(М, М- біс(карбоксилатометил)аміно)пропілІфеніл)-З-оксапропіоніл-! -лізину, октанатрієва сіль 5,0г (2,47ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу б4д, розчиняють у бОмл абсолютного дихлорметану. Після цього отриманий розчин при 0"С по краплях змішують із трифтороцтовою кислотою загальною кількістю 75мл. Після проведення реакції протягом 12год при кімнатній температурі суміш досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок змішують з 100мл води і знову переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий таким шляхом залишок розчиняють у 200мл дистильованої води і водний розчин вказаної вище в заголовку сполуки, який містить продукт, двічі екстрагують діетиловим ефіром порціями по бомл. Загальний об'єм отриманого водного розчину, який містить продукт, доводять змішуванням з водою до З0Омл, відфільтровують компоненти, що не розчинилися, і фільтрат піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМ? УМ-3 (гранична проникність: З000Да), що забезпечує повне знесолювання вказаної в заголовку сполуки й одночасно її очищення від низькомолекулярних компонентів. Загальний об'єм ретентата змішуванням з водою доводять до 200мл і потім значення рН цього розчину встановлюють на 10,0 за допомогою 1595-ного їдкого натрію. Лужний водний розчин, який містить продукт, на завершення ліофілізують.
Таким шляхом одержують 4.,0г (92,895 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді октанатрієвої солі у формі аморфного ліофілізату.
Вміст води: 5,37905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,46 Н 3,28 М 6,41 Е 18,47 51,83 Ма 10,52 виявл.: С 38,42 Н 3,31 М 6,39 Е 18,51 5 1,87 Ма 10,38 ж (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-2 М-бісі4-І(2,3-біс(М, М- біс(карбоксиметил)аміно)пропіл|феніл)-З-оксапропіоніл-Ї -лізину, димарганцевий комплекс, тетранатрієва сіль 1,94г (1,11ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 6б4е, розчиняють у 100мл дистильованої води і значення рН отриманого розчину встановлюють на 4,0 змішуванням з 1-молярною водною соляною кислотою. Далі при 80"С порціями змішують з 0,25г (2,22ммоля) карбонату марганцю). Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури значення рН водного розчину, який містить продукт, встановлюють при інтенсивному перемішуванні на 7,2 змішуванням з 1н. їдким натрієм і для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМУ УМ-3 (гранична проникність: З000Да). Ретентат на завершення ліофілізують.
Вихід: 1,80г (92,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного ліофілізату.
НгО-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,28905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,07 Н 3,25 Е 18,28 Мп 6,22 М 6,34 Ма 5,20 5 1,81 виявл.: С 38,01 Н 3,29 Е 18,29 Мп 6,21 М 6,36 Ма 5,28 5 1,78
Приклад 65 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(бензилоксикарбоніл)-2-М-|(М-птероїл)-Ї - глутамінил|лізину 20г (45,31ммоля) фолієвої кислоти розчиняють у З00мл диметилсульфоксиду і при 107С додають 9,49г (4бммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Далі до цієї суміші додають 29,1г (З5ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, і 20мл піридину і перемішують протягом Згод при 50"С. Потім охолоджують до кімнатної температури і додають суміш з 1500мл діетилового ефіру і 1500мл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують і очищають на силікагелі КР- 18 (елюент: градієнт води/етанолу/тетрагідрофурану).
Вихід: 21,59г (3895 від теорії) жовтої твердої речовини.
Вміст води: 2,195.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 43,10 Н 3,54 Е 25,76 М 11,29 5 2,56 виявл.: С 43,02 Н 3,62 Е 25,68 М 11,21 52,48 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-|(М-птеротїл)-І -глутамінил|лізину
До 20г (15,95ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу б5а, додають 200мл бромистоводневої кислоти в льодяній оцтовій кислоті (48905-ній) і перемішують протягом 2год при 40"С. Далі охолоджують до 0"С, по краплях додають 2000мл діетилового ефіру і тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують.
Після сушіння у вакуумі (60"С) одержують 18,96г (9995 від теорії) кристалічної твердої речовини жовтого кольору.
Елементний аналіз: розр.: С 37,01 Н 3,27 Ві 6,65 Е 26,90 М 12,83 5 2,67 виявл.: С 36,91 Н 3,42 Вг 6,31 Е 29,75 М 12,72 5 2,56 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл|-2-М-(М-птероїл)-І -глутамінил|лізину, -са- комплекс 0,92г (ЗВммолів) М-гідроксисукциніміду, 0,68г (16 молів) хлориду літію і 5,04г (ЗВммолів) са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7-10-тетраазациклодо декану розчиняють при помірному нагріванні в в0мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 2,06бг (1Омолів) М,М- дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом Згод при кімнатній температурі. До цього реакційного розчину додають 5г (4,16ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 656, і 10мл піридину.
Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім розчин зливають у 1000мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і після цього очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Продукт розчиняють у невеликій кількості води, значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію і ліофілізують.
Вихід: 3,87г (5395 від теорії) жовтої твердої речовини.
Вміст води: 5,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 38,36 Н 3,74 Е 18,42 Са 8,97 М 12,78 Ма 1,31 5 1,83 виявл.: С 38,28 Н 3,85 Е 18,33 Са 8,85 М 12,69 Ма 1,42 51,75
Приклад 66 а) М-(2,3-дигідроксипропіл)амід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)уперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 5,47г (бОммолів) 2,3-дигідроксипропіламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 29,70г (8795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,32 Н 2,20 М 2,36 Е 54,35 виявл.: С 30,12 Н 2,41 М 2,18 Е 54,15 б) м-(2,3-дипдроксипропіл)-М-(1Н1Н,2Н.2Н4НН,5Н,5Н-З-оксаперфтортридецил)амін
Зог (48,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бба, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають 50мл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають З0О0мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 60"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 24,07г (8595 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,05 Н 2,61 М 2,41 Р 55,66 виявл.: С 31,91 Н 2,78 М 2,33 Е 55,47 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(2,3-дигідроксипропіл)-М- нин 2гН2 нн Н,5Н,ЗН-З-окса)перфтортридецил)амід|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 15"7С і додають 9,21г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 666. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Після цього перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.
Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагі дрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,09г (8595 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,26 Н 3,64 М 7,05 РЕ 27,10 са 13,19 виявл.: С 34,12 Н 3,83 М 6,91 Е 26,88 Са 12,93
Приклад 67 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(1н1н,2Нн,2на4Н4Н5Н,5Н-З3- оксаперфтортридецил)аміді|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти, 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію і 3,66бг (31,7бммоля) М- гідроксисукциніміду при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С, додають 3,51г (17ммолів) М,М'-дициклогексилкарбодімміду і перемішують протягом 5год при 1570. Для відділення сечовини розчин фільтрують. До фільтрату додають 8,63г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 686, і 5,06г (5О0ммолів) триетиламіну і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 1500мл діетилового ефіру і 100мл ацетону і перемішують протягом
ЗОхв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 13,86г (7895 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 9,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 33,28 Н 3,42 М 7,51 Е 28,87 (а 14,05 виявл.: С 33,12 Н 3,61 М 7,37 Е 28,69 Са 13,89
Приклад 68 а) Амід 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н4Н,5нН,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 200мл дихлорметану. Потім розчин при 0"С барботують газоподібним аміаком протягом приблизно 2год. Після цього суміш перемішують протягом 4год при ОС, а потім протягом 2год при кімнатній температурі. Далі додають ЗООмл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 27,85г (9395 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 27,66 Н 1,55 М 2,69 Е 61,97 виявл.: С 27,49 Н 1,72 М 2,54 Е 61,81 6б)1нНиНн2гн 2 НЯН,5Н,ЗнН-З-оксаперфтортридециламін, гідрохлорид 27г (51,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бва, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з 400мл етанолу і 100мл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 60"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок перекристалізовують з невеликої кількості етанолу/діетилового ефіру.
Вихід: 26,75г (9595 від теорії) безбарвної кристалічної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 26,51 Н 2,04 М 2,58 Е 59,41 СІ 6,52 виявл.: С 26,37 Н 2,21 М 2,46 Е 59,25 СІ 6,38 в) МАН 2гН,2ННЯН,5Н,5Н-З-окса)перфтортридецил)амід 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти
До 26,5г (48,74ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 686, і 14 8г (146 2ммоля) триетиламіну, розчинених у З0Омл дихлорметану, при 0"С додають 14,24г (5б0ммолів) хлорангідриду 3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканової кислоти і перемішують протягом Згод при 0"С. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом ЗО0хв. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1).
Вихід: 32,03г (8795 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 36,57 Н 4,00 М 1,85 Е 42,75 виявл.: С 36,46 Н 4,12 М 1,76 Е 42,53 г) М-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадецил)-М-(1Н1Нн,2нН,2нНанНа4нН-3-окса)перфтортридецил)амід
З1г (41,03ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу б8в, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають 25мл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5О0мл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 8год при 40"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00Омл 5965- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 27,68г (9195 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 37,26 Н 4,35 М 1,89 Е 43,56 виявл.: С 37,11 Н 4,51 М 1,73 Е 43,41 д) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-(М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадецил)-М-(1Н1Н,2Н,2нНанНаН,5Н,ЗН-3-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-«карбоксиметилкарбамоїл)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157С і додають 11,77г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу баг. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Суміш перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл діетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 18,05г (8495 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 6,295.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,28 Н 4,47 М 6,21 ЕР 23,87 (а 11,62 виявл.: С 37,11 Н 4,61 М 6,03 Е 23,64 Са 11,42
Приклад 69 а) М-(5-гідрокси-3-оксапентил)амід 2Н,2Н,4Н.4Н,5нН,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До Зог (57,45ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти в ЗОО0мл дихлорметану додають 8,90г (/Оммолів) оксалілхлориду і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Суміш упарюють у вакуумі досуха. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 0"С по краплях додають до розчину з 6,25г (бОммолів) 5-гідрокси-З-оксапентиламіну і 6,07г (бОммолів) триетиламіну в 200мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі додають З0Омл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують протягом 15хв.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 32,20г (9295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,54 Н 2,65 М 2,30 Е 53,01 виявл.: С 31,61 Н 2,84 М 2,14 РЕ 52,85 б) М-(5-гідрокси-3-оксапентил)-М-(1Н1Н,2Н,2НаНаН,5Н,5ЗН-З-оксаперфтортридецил)амін
Зог (49,24ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бЗа, розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану і додають Зімл 10М борандиметилсульфіду (у тетрагідрофурані). Далі протягом 16год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього охолоджують до 0"С, по краплях додають 200мл метанолу і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з ЗООмл етанолу і 5Омл 1095-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 10год при 50"С. Суміш досуха упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у З00мл 5905- ного водного їдкого натрію і тричі екстрагують дихлорметаном порціями по З0Омл. Органічні фази сушать над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/2-пропанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 26,09г (8995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,28 Н 3,05 М 2,35 Е 54,25 виявл.: С 32,12 Н 3,21 М 2,18 Е 54,09 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(5-гідрокси-3-окса-пентил)-М-
ИНиНн 22 ННЯ Н,5Н,5Н-З-окса)перфтортридецил)амід|-1,4,7,10-тетраазациклодо декан, гадолінієвий комплекс 10г (15,88ммоля) гадолінієвого комплексу 10-П1-(карбоксиметилкарбамоїл)етил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 1,35г (31,7бммоля) хлориду літію при 60"С розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду. Далі охолоджують до 157 і додають 9,45г (15,88ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 696. Суміш перемішують протягом 10хв і потім додають 7,42г (ЗОммолів) 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну. Суміш перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. Розчин зливають у суміш з 200мл ацетону і 1300мл дієетилового ефіру і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у суміші з невеликої кількості етанолу і води і хроматографують на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт тетрагідрофурану/ацетонітрилу/води).
Вихід: 16,10г (8495 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Вміст води: 5,790.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,83 Н 3,84 М 6,96 Е 26,76 Са 13,03 виявл.: С 34,65 Н 3,96 М 6,84 Е 26,62 са 12,91
Приклад 70 а) 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-сх,р-ЮО-манопіраноза
Аналогічно до описаного в літературі методу (М.С. УМойот і А. Тпотрзоп, "Меїпоаз іп Сагропуагаїе
Спетівігу" (під ред. ЕХ. МУпізцЦег, М.І. Муойтот і 9У.М. ВеміПег), вид-во Асадетіс Рге55, Мем/ Мо, т.ІЇ, 53, стор.211-215 (1963)| у результаті взаємодії 150г (832,5ммоля) «,р-Ю-манопіранози із сумішшю з 1500мл абсолютного піридину і 1500мл оцтового ангідриду після переробки одержують 315г (96,7905) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту у формі в'язкого і безбарвного масла. Співвідношення між обома с-- і Д-аномерами в отриманій таким шляхом вказаній в заголовку сполуці становить 4:11 за даними
ІН-ЯМР-спектроскопічного аналізу. Для проведення наступних реакцій вказану вище в заголовку сполуку можна не розділяти на окремі о,р-аномери.
Елементний аналіз: розр.: С 49,21 Н 5,68 виявл.: С 49,12 Н 5,78 б) Єтиловий ефір 6-(1-О-о-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-манопіранозил)|гексанової кислоти
Аналогічно до методу, описаному в літературі для синтезу арилглікопіранозидів (У. Сопосопіє і О.А. І ему, "Мешоа5 іп Сагропудгаєе Спетівігу" (під ред. К.Г. М/пізНЦег, М.С. ММойгот і У.М. Веміег), вид-во Асадетіс
Ргез5, Мем/ Хогк, т.ІЇ, 90, стор.345-347 (1963))| у результаті взаємодії 156,2г (400ммолів) вказаної в заголовку прикладу 70а у вигляді суміші с,р-аномерів з б/7мл (400ммолів) етилового ефіру б-гідроксигексанової кислоти і 60,8мл (520ммолів) хлориду олова(У) у 1,2-дихлоретані загальною кількістю бООмл після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 271) одержують 100,05г (5195 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу отриманої таким шляхом вказаної в заголовку сполуки свідчать про те, що ця вказана в заголовку сполука являє собою тільки чистий с-аномер.
Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 виявл.: С 52,80 Н 6,78 в) 6-1-О-о-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-О-манопіранозил)гексанова кислота
Перемішану суспензію з 141,0г (289ммолів) вказаної в заголовку прикладу 70б сполуки в 200мл діоксану порціями змішують при кімнатній температурі й одночасно інтенсивному перемішуванні з високодисперсним порошкової гідроксидом калію загальною кількістю 238,5г (4,2бмоля). Реакційну суміш для підвищення її розмішуваності змішують ще з 200мл діоксану, отриману в результаті суспензію потім нагрівають до температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом загальною кількістю 372мл (3,128моля). Після проведення реакції протягом 4год при 110"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі реакційну суміш для переробки повільно зливають у суміш води з льодом загальною кількістю 2,5л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання отриманої таким шляхом ефірної фази і її наступного сушіння над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і діетиловий ефір відганяють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані 1807"С. Отриманий таким шляхом смолянисто-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 172,2,г (91,095 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 75,68 Н 7,16 виявл.: С 75,79 Н 7,04 г) М-(З-окса-1Н.ТН.2Н.2НаН,ЯН5Н,ЗН-перфтортридецил)амід 6-11-О-о-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-О- манопіранозил)гексанової кислоти 100г (134ммоля) описаної в прикладі 70в кислоти, а також 13,5г (134ммоля) триетиламіну розчиняють у 1200мл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження до -157"С по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 18,45г (135ммолів) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 200мл сухого тетрагідрофурану, при цьому внутрішня температура не повинна перевищувати -107С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -20"С додають розчин 165,5г (134ммоля) 1-аміно- 1Ну1Н2Н о 2Н-перфтордекану і 13,5г (134ммоля) триетиламіну в 250мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у З0Омл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають 400мл насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 400О0мл і однократно водою порцією 500мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 10:5:1) як елюенту.
Вихід: 143,8г (86,995 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 57,38 Н4,98 М 1,13 Р 26,15 виявл.: С 57,30 Н 5,44 М 1,01 РЕ 26,25 д) М-(3З-окса-1Н1Н2Н.2 НН аН,ЗН,ЗН-перфтортридецил)амід 6-І1-О-0-ЮО-манопіранозил)гексанової кислоти 40,0г (32,3дммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 70г, розчиняють у 750мл 2-пропанолу і змішують з 2,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Потім реакційний розчин гідрують протягом 12год при 22"С і тиску водню 1 атмосфера. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують досуха. Отриманий залишок розчиняють у ЗОбмл диметилсульфоксиду і з отриманого таким шляхом розчину, який містить продукт, змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 100Омл і після відділення твердої речовини, що випала в осад, вакуум-фільтрацією одержують 21,52г (88,0905 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного кристалічного порошку з температурою плавлення 88,57С (з розкладанням).
Елементний аналіз: розр.: С 36,01 Н 5,92 М 1,75 Е 40,34 виявл.: С 36,07 Н 6,08 М 1,76 Е 40,66 е) Одержання композиції, що містить металевий комплекс | і М-(З-окса-1Н1Н НН Нн,аН,5Нн,н- перфтортридецил)амід 6-|11-О-и-ЮО-манопіранозил)гексанової кислоти
До З5мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4, 0,25мг/л СамаздДтПА) додають 3,17г (4,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7Од, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 98мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100ммолів /л).
Приклад 71 а) 1-О-а-0-((1-перфтороктилсульфонілпіперазин-4-карбоніл)пентил-51-2,3,4,6-тетра-О- бензилманопіраноза
У 800мл суміші з тетрагідрофурану й ацетонітрилу (у співвідношенні 7:3) розчиняють 74,59г (100ммолів) описаної в прикладі 7їв кислоти, а також 10,11г (100ммолів) триетиламіну. Після цього при кімнатній температурі по краплях змішують з 500мл розчину 58,0г (102, О0ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину в тетрагідрофурані, 10,11г (100ммолів) триєтиламіну і 16,84г (110ммолів) 1-гідроксибензотриазолу.
Отриманий таким шляхом реакційний розчин змішують при -57С з розчином 22,7 г (110ммолів) дициклогексилкарбодіміду в 100О0мл тетрагідрофурану і потім перемішують при -57С протягом двох наступних годин. Після відтавання реакційного розчину його перемішують при кімнатній температурі ще протягом 12год, дициклогексилсечовину, що випала в осад, відфільтровують і отриманий фільтрат досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у б0О0мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по ЗбОмл і двічі водою порціями по
ЗООмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметана/ацетону/2-пропанолу (у співвідношенні 16:2:1) як елюенту
Вихід: 113,01г (79,895 від теорії) безбарвного і в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 58,52 4,27 М 1,98 52,26 Е 22,80 виявл.: С 58,42 Н 4,41 М 1,80 5 2,28 Е 23,02 б) 1-О-с-0-(1-перфтороктилсульфонілпіперазин-4-карбоніл)пентил-5|-манопіраноза 50г (35, 30ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 71а, розчиняють у суміші з 5Х00мл 2-пропанолу і 5Омл води і додають 2г паладієвого каталізатора (10956-ний Ра на активованому вугіллі). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 200мл метанолу і реакційний продукт осаджують змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 80Омл. Після відділення отриманої таким шляхом твердої речовини вакуум-фільтрацією її сушать у вакуумі при 5070.
Вихід: 29,51г (9995 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 34,13 Н 3,46 М 3,32 5 3,80 Е 38,23 виявл.: С 34,28 Н 3,81 М 3,25 5 3,80 Е 38,01 в) Одержання композиції, що містить металевий комплекс ЇЇ і 1-О-о-0-|(/1- перфтороктилсульфонілпіперазин-4-карбоніл)пентил-5|манопіранозу
До 47мл розчину металевого комплексу ІІ (250ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині хлориду натрію додають 9,92г (11,75ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 716, і протягом 10хв нагрівають у мікрохвильовій печі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 250ммолів/л.)
Приклад 72 а) 2-ацетамідо-2-дезокси-1,3,4,6-(тетра-О-бензил)-о,р-ЮО-глюкопіраноза
До перемішаної суспензії 20,16г (/бОммолів) гідриду натрію (8095-ний у мінеральному маслі) у 150мл диметилсульфоксиду при кімнатній температурі по краплях додають у цілому 24,0г (108,5ммоля) 2-
ацетамідо-2-дезокси-о,3-Ю-глюкопіранози, розчиненої в 500мл абсолютного диметилсульфоксиду. Після цього на 120хв залишають для перемішування при кімнатній температурі і потім по краплях додають 159,5г (1,26моля) бензилхлориду. Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім перемішують ще протягом 12год при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин повільно зливають у 1,5л суміші води з льодом і після цього практично повністю екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані діетилефірні фази потім двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по бООмл і двічі водою порціями по 80Омл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум- фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:5) як елюенту.
Вихід: 48,68г (73,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді в'язкого і безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 70,92 Н 6,45 М 6,89 виявл.: С 71,43 Н 6,44 М 7,02 б) 1-О-бензил-3,4,6-три-О-бензил-2-аміно-2-дезокси-о,Д-ЮО-глюкопіраноза 30,Ог (49, 2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 72а, суспендують у суміші з 750мл метанолу і 215мл води і при кімнатній температурі по краплях змішують з 0,112-молярним водним розчином перхлорної кислоти загальною кількістю 440мл (49,2ммоля). По завершенні цього додавання реакційний розчин перемішують ще протягом 10хв при кімнатній температурі й отриманий у результаті гомогенний реакційний розчин потім досуха концентрують у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок кристалізують його змішуванням із сумішшю гексану і дихлорметану, узятими в рівній пропорції. Кристалічний реакційний продукт відділяють вакуум-фільтрацією, промивають гексаном і сушать у вакуумі при кімнатній температурі.
Вихід: 27,08г (8695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді її перхлорату, що представляє собою безбарвну кристалічну сполуку.
Температура плавлення: 180,5-181,570.
Елементний аналіз: розр.: С 63,68 Н 5,98 М 2,19 СІ 5,54 виявл.: С 63,43 Н 6,04 М 2,02 СІ 5,71 в) 1,3,4,6-тетра-О-бензил-2-дезокси-2-(ацетил-(2-аміно-М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|-1-о;, р-
О-глюкопіраноза 20,8г (35,6бммоля) 2-|ІМ-етил-М-перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти і 3,б0г (35,бммоля) триетиламіну розчиняють у З50мл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до -207С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 4,92г (35,бммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 75мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -10"С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157"С по краплях при -207С повільно додають розчин 22,78г (35,бммоля) перхлорату вказаної в заголовку прикладу 726 сполуки і 3,60г (35,6ммоля) триетиламіну в 100мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -157С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 100мл і однократно водою порцією 200мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:5) як елюенту.
Вихід: 33,3г (84,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 49,92 Н 3,92 М 2,53 Е 29,18 5 2,90 виявл.: С 49,99 Н 4,11 М 2,69 Е 29,22 5 3,01 г) 2-дезокси-2-(ацетил-(2-аміно-М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|-1-х,8-О-глюкопіраноза 20,0г (18,0бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 72в, розчиняють у 250мл 2-пропанолу і змішують з 1,5г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Реакційний розчин гідрують протягом 12год при 2276 і тиску водню 1 атмосфера. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують досуха.
Отриманий залишок розчиняють у З00мл диметилсульфоксиду і з отриманого таким шляхом розчину, який містить продукт, змішуванням з 750мл суміші діетилового ефіру й етилового ефіру оцтової кислоти, узятими в рівних пропорціях, і після відділення твердої речовини, що випала в осад, вакуум-фільтрацією одержують 12,65г (93,895 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного кристалічного порошку.
Ця вказана вище в заголовку сполука представлена у вигляді суміші о/р-аномерів, при цьому співвідношення між обома можливими аномерами становить за даними "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу приблизно 1:1,2. Відповідно до цього вказана в заголовку сполука являє собою суміш о/р-аномерів із практичним однаковому співвідношенням між ними.
Температура плавлення: 132,5-13370.
Елементний аналіз: розр.: С 28,97 Н 2,57 М 3,75 Е 43,27 5 4,30 виявл.: С 29,09 Н 2,56 М 3,84 Е 43,36 5 4,42 д) Одержання композиції, що містить металевий комплекс ХІМ і 2-дезокси-2-І(ацетил-(2-аміно-М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|-1-о,8-О-глюкопіранозу
До 51мл розчину металевого комплексу ХІМ (З0Оммолів/л) у 0,4595-ному розчині хлориду натрію (рН 7 4; 0,25мг/л СамазАТПА) додають розчин 4,90г (6,57ммоля) вказаної в заголовку прикладу Зг сполуки в 200мл етанолу і перемішують протягом 2год при 50"С. Далі розчин досуха концентрують у вакуумі й об'єм залишку додаванням дистильованої води доводять до 153мл. Суміш перемішують протягом 1Охв при 40"С і фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм. Фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 73 а) 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-о-О-глюкопіраноза
Аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаної в заголовку прикладу 70а сполуки, у результаті взаємодії 100г (555,0ммолів) о-О-глюкопіранози із сумішшю з 1000мл абсолютного піридину і 1000Омл оцтового ангідриду після переробки і перекристалізації з 95956-ного водного етанолу одержують 190,6г (88,095) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвної кристалічної сполуки. В отриманій таким шляхом вказаній в заголовку сполуці співвідношення між обома можливими с- і Д-аномерами становить за даними "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу приблизно 98:2. Відповідно до цього вказана в заголовку сполука представлена тільки у вигляді аномера з о-конфігурацією.
Температура плавлення: 110,576.
Елементний аналіз: розр.: С 49,21 Н 5,68 виявл.: С 49,24 Н 5,68 б) 5-(етоксикарбоніл)пентил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-ЮО-глюкопіранозид
Аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаної в заголовку прикладу 706 сполуки, у результаті взаємодії 130,0г (332,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4а, з 55,8мл (332,8ммоля) етилового ефіру 6-гідроксигексанової кислоти і 50,6мл (520ммолів) хлориду олова(ІМ) у 500мл 1,2-дихлоретану після очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/«етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 271) одержують 101,85г (62,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і в'язкого масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії уУ12-8,8Гц зробити однозначний висновок про наявність р-конфігурації в аномерному центрі, яка, крім того, є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією. Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку можна одержати тільки у вигляді аномера з р-конфігурацією.
Елементний аналіз: розр.: С 52,94 Н 6,77 виявл.: С 52,77 Н 6,70 в) 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-о-ЮО-глюкопіранозид
Перемішану суспензію 100,0г (204,96ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 736, у 150мл діоксану при кімнатній температурі й одночасному інтенсивному перемішуванні порціями змішують із загальною кількістю 169,14г (3,02моля) високодисперсного порошкового гідроксиду калію. Реакційну суміш для підвищення її розмішуваності змішують ще з 150мл діоксану, отриману в результаті суспензію потім нагрівають до температури кипіння і при цій температурі протягом двох годин по краплях змішують з бензилбромідом загальною кількістю 264мл (2,21д8моля). Після проведення реакції протягом 4год при 110"С, а потім протягом 12год при кімнатній температурі реакційну суміш для переробки повільно зливають у суміш води з льодом загальною кількістю 2,0л і водну фазу потім повністю екстрагують діетиловим ефіром. Після промивання отриманої таким шляхом ефірної фази і наступного сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і діеетиловий ефір відганяють у вакуумі. Після цього надлишок бензилброміду кількісно відганяють з реакційної суміші у вакуумі, який створюється масляною помпою, при температурі масляної бані 1807С. Отриманий таким шляхом маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 128,8г (84,395 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 75,68 Н 7,16 виявл.: С 75,66 Н 7,23 г) 2,3,4,6-тетра-О-бензил1-О-Д-О-І|б-гексанова кислота-М-(3З-окса-1Н 1Н,2Н2 НН Н,5Н,Н- перфтортридецил)амід|Іглюкопіраноза 68,5г (91,79ммоля) описаної в прикладі 7Зв кислоти, а також 9,25г (91,79ммоля) триетиламіну розчиняють у 825мл сухого тетрагідрофурану. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до -20"С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 12,6б4г (92,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 150мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала - 1070. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -20"С повільно додають розчин 46,40г (91,79ммоля) 1Н/1Н,2Н,2Н-гептадекафторо-1-(2-аміноетокси)удекану і 9,25г (91,79ммоля) триетиламіну в 200мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -15"С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі.
Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по ЗОбмл і однократно водою порцією 400мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі Отриманий маслянистий залишок хроматографують на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 10:5:1) як елюенту.
Вихід: 104,7г (92,495 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 57,38 Н4,98 М 1,13 Р 26,15 виявл.: С 57,27 Н 5,09 М 1,11 Е 26,08 д) 1-0-8-0-Іб-гексанова кислота-М-(3-окса-1Н 1 22 Н НН 5Н- перфтортридецил)амід|глюкопіраноза 40,0г (32,3дммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7Зг, розчиняють у 750мл 2-пропанолу і змішують з 2,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Реакційний розчин гідрують протягом 12год при
22"С і тиску водню 1 атмосфера. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують досуха.
Отриманий залишок розчиняють у 300 мл диметилсульфоксиду і з отриманого таким шляхом розчину, який містить продукт, змішуванням з діетиловим ефіром загальною кількістю 1000мл і наступного відділення твердої речовини, що випала в осад, вакуум-фільтрацією одержують 22,05г (90,295 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного кристалічного порошку з температурою плавлення 122-1247С (з розкладанням).
Елементний аналіз: розр.: С 36,01 Н 5,92 М 1,75 Е 40,34 виявл.: С 36,07 Н 6,08 М 1,76 Е 40,66 е) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 12 у (заявці МО 99/011611 сполуку (1,4,7-трис(1,4,7-трис(М-карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3-аза-2,5-діоксопентан-1,5-діїл|-1,4.7,10- тетраазациклододекан, ба-комплекс)-10-(І2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7,10- тетраазациклододекан) і 1-0-8-0-|6б-гексанова кислота-М-(3-окса-1Н 1 2Н,2наН НН, Н- перфтортридецил)амід|Іглюкопіранозу
До З37мл розчину 1,4,7-трисі1,4,7-трис(М-карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3-аза-2,5-діоксопентан-1,5- діїіл|-1,4,7,10-тетраазациклододекан,са-комплекс)-10-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил- 1,4,7,10-тетраазациклододекану (З0Оммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л
СамаздтпА) додають 20,29г (25,9ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7Зд, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 111мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.)
Приклад 74 а) 1-0-(1Н1Н,2Н 2Н-перфтородецил)-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил)-с-ЮО-манопіраноза
Взаємодією 50г (128,09ммоля) вказаної в заголовку прикладу 70а сполуки, яку використовують у вигляді суміші «,р-аномерів у співвідношенні між ними 4:1, з розчином 75,84г (128,1ммоля) 1-гідрокси-1Н, 1Н,2Н,2Н-перфтородекану в 150мл 1,2-дихлоретану, а також із хлоридом олова(ІМ) загальною кількістю 19,47г (166,53ммоля) аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаних у заголовках прикладів 16 і 46 сполук, після переробки і очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:11) одержують 74,2г (63,490 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді в'язкого безбарвного масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії У12-1,3Гц зробити однозначний висновок про наявність а-конфігурації в аномерному центрі, яка, крім того, є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, і тому вказану вище в заголовку сполуку можна одержати тільки у вигляді чистого аномера з а- конфігурацією.
Елементний аналіз: розр.: С 44,65 Н 2,53 Е 35,32 виявл.: С 44,77 Н 2,61 Е 35,09 б) 1-9-1Н1Н 2Н,2Н-перфтородецил)-о-О-манопіраноза 25г (27,33ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 74а, суспендують у 400мл абсолютного метанолу і при 5"С змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 9:1) указують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрбегійе ІВ 120 (Н--форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку.
Отриманий кристалічний залишок очищають двократною перекристалізацією з етанолу. Дані "Н-ЯМР- спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії
У12-1,0Гц зробити однозначний висновок про наявність о-конфігурації в аномерному центрі. Подібна с- конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномера вказаної в заголовку сполуки з Д-конфігурацією знаходиться нижче порога виявлення при "Н-ЯМР- спектроскопічному аналізі. Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з о-конфігурацією.
Вихід: 16,2г (94,695 від теорії) безбарвної кристалічної твердої речовини.
Температура плавлення: 172-1747С (з розкладанням).
Елементний аналіз: розр.: С 30,69 Н 2,41 Е 51,57 виявл.: С 30,57 Н 2,48 Е 51,65 в) Одержання композиції, що містить металевий комплекс ІІ ї 1-0-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтородецил)-о-О- манопіранозу
До 50мл розчину металевого комплексу ІІ (150ммолів/л) у 0,4595-ному розчині хлориду натрію (рн 74; 0,25мг/л СамМмазДтПА), додають розчин 2,01г (3,21ммоля) вказаної в заголовку прикладу 746 сполуки в 200мл етанолу і перемішують протягом 2год при 50"С. Далі розчин досуха концентрують у вакуумі й об'єм залишку додаванням дистильованої води доводять до 75мл. Суміш перемішують протягом 1Охв при 40"С і фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм. Фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 75 а) 1-0О-(1Н1Н.2Н 2Н-перфторододецил)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-Ю-манопіраноза
Взаємодією З5г (89,6бммоля) вказаної в заголовку прикладу 7б0а сполуки, яку використовують у вигляді суміші о,р-аномерів у співвідношенні між ними 4:1, з розчином 50,60г (89,7ммоля) 1-гідрокси-!їН1 НН гн-
перфторододекану в 100мл 1,2-дихлоретану, а також із хлоридом олова(ІМ) загальною кількістю 13,63г (16,6ммоля) аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаних у заголовках прикладів 16, 46 і 56 сполук, і після переробки й очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/«етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 2:11) одержують 62,49г (68,7905 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді в'язкого безбарвного масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії 12-21 ,4Гц зробити однозначний висновок про наявність о-конфігурації в аномерному центрі, яка, крім того, є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, і тому вказану вище в заголовку сполуку можна одержати тільки у вигляді чистого аномера з со- конфігурацією.
Елементний аналіз: розр.: С 42,62 Н 2,28 Е 39,32 виявл.: С 42,55 Н 2,38 Е 39,40 б). 1-0-(1Н1Н,2Н 2Н-перфторододецил)-с-Ю-манопіраноза 25г (24,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 75а, суспендують у 400мл абсолютного метанолу і при 5"С змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 9:1) указують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегпйе І 120 (Н'-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий кристалічний залишок очищають двократною перекристалізацією із суміші 2- пропанолу з етанолом (у співвідношенні 1:1). Дані "Н-НМР-спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії У12-:0,9Гц зробити однозначний висновок про наявність а-конфігурації в аномерному центрі. Подібна о-конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномера вказаної в заголовку сполуки з р- конфігурацією знаходиться нижче порога виявлення при "Н-ЯМР-спектроскопічному аналізі. Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з о-конфігурацією.
Вихід: 16,96г (90,895 від теорії) безбарвної кристалічної твердої речовини.
Температура плавлення: 187-1887С (з розкладанням).
Елементний аналіз: розр.: С 29,77 Н 2,08 Е 54,93 виявл.: С 29,70 Н 2,28 Е 54,83 в) Одержання композиції, що містить металевий комплекс МІ і 1-0-(1Н/1Н,2Н,2Н-перфторододецил)-о-
О-манопіранозу
До 52мл розчину металевого комплексу МІ (18Оммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині хлориду натрію додають 1,70г (2,34ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 756, і протягом 10хв нагрівають у мікрохвильовій печі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 180ммолів/л.)
Приклад 76 а) 2,3,4,6-тетра-О-ацетил)-1-О-о-0-|3,6,9-триокса(С12-Сіагептадекафтор)нонадецил|манопіраноза
Взаємодією 20г (51,23ммоля) вказаної в заголовку прикладу 70а сполуки, яку використовують у вигляді суміші о,р-аномерів у співвідношенні між ними 4:1, з розчином 30,54г (51,2З3ммоля) 1-гідрокси-трис- (НН 2гн2н-О)-1Н1Н,2Н 2 Н-перфтородекану в 100мл 1,2-дихлоретану, а також із хлоридом олова(ІмМ) загальною кількістю 5,98 г (51,2З3ммоля) аналогічно до методу, описаному для синтезу вказаних у заголовках прикладів 16, 46 і 56 сполук, після переробки й очищення колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 1:11) одержують 34,22г (72,190 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді в'язкого безбарвного масла. Дані "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії 9У12-1,1Гц зробити однозначний висновок про наявність а-конфігурації в аномерному центрі, яка, крім того, є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, і тому вказану вище в заголовку сполуку можна одержати тільки у вигляді чистого аномера з о-конфігурацією.
Елементний аналіз: розр.: С 38,89 Н 3,81 Е 34,86 виявл.: С 39,02 Н 3,77 Е 34,90 б). 1-О-о-0-І3,6,9-триокса(С1і2-Сіаягептадекафтор)нонадецил|манопіраноза 20г (21,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7ба, суспендують у З350мл абсолютного метанолу і при 5"С змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 6:1) указують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе!" 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий кристалічний залишок очищають двократною перекристалізацією із суміші етилового ефіру оцтової кислоти з 2-пропанолом і етанолом (у співвідношенні 1:0,5:1). Дані "Н-ЯМР- спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії
У12-1,0Гц зробити однозначний висновок про наявність о-конфігурації в аномерному центрі. Подібна а- конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномера вказаної в заголовку сполуки з Д-конфігурацією знаходиться нижче порога виявлення при "Н-ЯМР- спектроскопічному аналізі. Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з о-конфігурацією.
Вихід: 15,20г (92,9905 від теорії) безбарвної кристалічної твердої речовини.
Температура плавлення: 141760.
Елементний аналіз:
розр.: С 34,84 Н 3,59 Е 42,58 виявл.: С 34,72 Н 3,66 Е 42,67 в) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 68 сполуку і 1-О-5-0-І3,6,9- триокса(С12-Сізагептадекафтор)нонадецилі|манопіранозу
До Здмл розчину вказаної в заголовку прикладу 68 сполуки (З00ммолів/л) у 0,45956-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л СамМмазДтТПА) додають 3,71г (4,89ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 766, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 114мл.
Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 77 а) 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-с-0-(З-тіопропіонова кислота-Мм-(З-окса-їН1 НН 2н,аНаН5НН- перфтортридецил)амід|манопіраноза
У 5бОмл сухого тетрагідрофурану розчиняють 25,0г (57,28ммоля) 3-(тетра-О-ацетил-о-О- манопіранозилмеркапто)пропіонової кислоти (одержання згідно із Ропрірот Міїгее М., Видіапезі Кореп Г.,
Корріп5 Чате5 С, Юоеррег Т.М/.,, Зпеп Т.У., У. Мед. Спет., 24, 12 (1981), стор.1388-1395І|, а також 5,77г (57,28ммоля) триетиламіну. Після охолодження реакційного розчину до температури в межах від -15 до - 20"С при цій температурі по краплях при перемішуванні повільно додають розчин 7,82г (57,28ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 100мл сухого тетрагідрофурану, при цьому швидкість краплинного додавання повинна бути такою, щоб внутрішня температура не перевищувала -107С. Після проведення реакції протягом 15хв при -157С по краплях при -20"С повільно додають розчин 29,05г (57, 28ммоля). 1Н.1Н,2Н,2Н-гептадекафтор-1-(2-аміноетокси)декану і 5,77г (57, 28ммоля) триетиламіну в 200мл сухого тетрагідрофурану. Після проведення реакції протягом години при -157С, а потім протягом двох годин при кімнатній температурі реакційний розчин досуха концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 250мл етилового ефіру оцтової кислоти і двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл і однократно водою порцією ЗбОмл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією й етиловий ефір оцтової кислоти відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням дихлорметану/гексану/2-пропанолу (у співвідношенні 8:5:1) як елюенту.
Вихід: 44,90г (84,795 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 37,63 Н 3,48 М 1,51 5 3,46 Е 34,89 виявл.: С 37,77 Н 3,37 М 1,61 5 3,57 Е 35,21 б) 1-о--0-ІЗ-тіопропіонова кислота-М-(3-окса-1Н 1Н,2Н,2 НН, Н,5Н,5Н- перфтортридецил)амід|манопіраноза
З0г (32,41ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 77а, суспендують у 400мл абсолютного метанолу і при 5"С змішують з каталітичною кількістю метаноляту натрію. Після проведення реакції протягом Згод при кімнатній температурі дані контролю за перебігом реакції тонкошаровою хроматографією (елюент: хлороформ/метанол у співвідношенні 9:1) указують уже на кількісне перетворення. Для переробки прозорий реакційний розчин нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе ІК 120 (Н"- форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий кристалічний залишок очищають перекристалізацією із суміші етилового ефіру оцтової кислоти з метанолом (у співвідношенні 0,5:1). Дані "Н-ЯМР- спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії
У12-1,1Гц зробити однозначний висновок про наявність о-конфігурації в аномерному центрі. Подібна а- конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномера вказаної в заголовку сполуки з Д-конфігурацією знаходиться нижче порога виявлення при "Н-ЯМР- спектроскопічному аналізі. Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з о-конфігурацією.
Вихід: 23,76г (96,8905 від теорії) безбарвної кристалічної твердої речовини.
Температура плавлення: 113-114,576.
Елементний аналіз: розр.: С 33,30 Н 3,19 М 1,85 54,23 Е 42,64 виявл.: С 33,21 Н 3,26 М 1,96 5 4,08 Е 42,77 в) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 66 сполуку і 1-0-0-ІЗ-тіопропіонова кислота-М-(3-окса-1!Н1Н.2Н,2 НН, Н,5Н,ЗН-перфтортридецил)амід|манопіранозу
До 47мл розчину вказаної в заголовку прикладу 66 сполуки (ЗЗОммолів/л) у 0,4595-ному розчині хлориду натрію (рН 7,4; 0,25мг/л СаМмазДтТпПА) додають розчин 27,41г (36,19ммоля) вказаної в заголовку прикладу 776 сполуки в 200мл етанолу і перемішують протягом 2год при 50"С. Далі розчин досуха концентрують у вакуумі й об'єм залишку додаванням дистильованої води доводять до 155мл. Суміш перемішують протягом 10хв при 40"С і фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм. Фільтрат розфасовують у флакони.
Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 78 а) 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-р-0-І|3,6,9-триокса(Ст12-
Сіогептадекафтор)нонадецил|глюкопіранозилуронова кислота 20,2г (50,65ммоля) метил(1-бром-2,3,4-три-О-ацетил-о-О-глюкопіранозид)уронату (одержання згідно із
Реїгег, Норре-5еуїегв 2. Рпузіої. Спет., 314 (1949), стор.234, 237, а також Соебреї, Вабрегв, 9. Віої. Спет., 111 (1935), стор.347, 350, і ВоПепраск і ін., У. Атег. Спет. Бос, 77 (1955), стор. 3310, 3313) і 60,64г
(101,7ммоля) 3,6,9-триокса(С12-Сізгептадекафтор)нонадекан-і1-олу розчиняють у 250мл безводного ацетонітрилу і при кімнатній температурі змішують з 13,0г свіжо осадженого оксиду срібла. Після проведення реакції протягом 12год при кімнатній температурі солі срібла, що не розчинилися, відфільтровують, після чого солі ретельно промивають дихлорметаном і отриманий таким шляхом фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий залишок очищають колонковою хроматографією (елюент: гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 3:1).
Вихід: 22,99г (53,395 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного, високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 41,05 Н 3,92 Е 38,06 виявл.: С 41,20 Н 3,76 Е 38,22 б) 1-0-8-0-І3,6,9-триокса(С12-Сіагептадекафтор)нонадецил|глюкопіранозилуронова кислота 10,0г (11,78ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 78а, при кімнатній температурі суспендують при перемішуванні в 200мл суміші, що складається з метанолу і 0,5-молярного їдкого натрію в співвідношенні 2:1. Після проведення реакції протягом 12год при кімнатній температурі прозору реакційну суміш для її переробки нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрбегійе ІВ 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольно-водний фільтрат відганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий кристалічний залишок очищають перекристалізацією із суміші етилового ефіру оцтової кислоти з метанолом (у співвідношенні 0,25:1). Дані "Н-ЯМР- спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють на основі величини констант взаємодії уУ1259,2Гц зробити однозначний висновок про наявність р-конфігурації в аномерному центрі. Подібна р- конфігурація є єдиною присутньою в центрі аномерії конфігурацією, тобто кількість можливо утвореного аномера вказаної в заголовку сполуки з с-конфігурацією знаходиться нижче порога виявлення при "Н-ЯМР- спектроскопічному аналізі. Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку одержують тільки у вигляді чистого аномера з р-конфігурацією.
Температура плавлення: 78,570.
Елементний аналіз: розр.: С 34,21 Н 3,26 Е 41,81 виявл.: С 34,38 Н 3,26 Е 41,90 в) Одержання композиції що містить металевий комплекс !/ і 1-0-8-0-І3,6,9-триокса(Сі12-
Сіогептадекафтор)нонадецил|глюкопіранозилуронову кислоту
До Звмл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СаМмазДтПА) додають 19,18г (24,63ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 786, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 53,2мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 200ммолів/л.)
Приклад 79 а) 6-(2-окса-ї НТ Н,ЗН.ЗнН АН, 4 Н-перфтордецил)-01,02,05,0и-діізопропіліден-о-О-галактопіраноза
До перемішаної суспензії 2,01г (70,О0ммолів) гідриду натрію (8090-ний у мінеральному маслі) у 25мл диметилформаміду при кімнатній температурі по краплях додають у цілому 12,15г (46,6бммоля)
ОО7,05,0-діізопропіліден-о-галактопіранози (одержання згідно із І емепе, Меуег, у. Віої. Спет., 64 (1925), стор.473, а також МеоСгеай, тій, у. Спет. Зос. 1939, стор.387, 389 і Ргепдепрегд, Ніхоп, Спет. Вег., 56 (1923), стор.2119, 21221, розчиненої в 200мл абсолютного диметилформаміду. Після цього залишають ще на 120хв для перемішування при кімнатній температурі і потім по краплях повільно додають у цілому 30,09г (48, Оммолів) 1-бром-1Н.1Н 2Н,2Н-перфторододекану, розчиненого в 150мл абсолютного диметилформаміду. Потім отриманий таким шляхом реакційний розчин перемішують протягом наступних 12год при кімнатній температурі. Для переробки реакційний розчин повільно зливають у 1л суміші води з льодом, після чого практично повністю екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази потім двічі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл і двічі водою порціями по 200мл. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) як елюенту.
Вихід: 29, 8г (79,395 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді в'язкого безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 35,75 Н 2,87 Е 49,47 виявл.: С 35,64 Н 2,98 Е 49,54 б) 6-(2-окса-ТІН 1 Н,ЗН.ЗН.аН,4Н-перфтордецил)-о-О-галактопіраноза 20г (24,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 79а, змішують з З0Омл 195-ного водного розчину сірчаної кислоти і перемішують протягом Згод при 80"С. Після охолодження до кімнатної температури нейтралізують змішуванням з водним розчином гідроксиду барію, після чого сульфат барію, що випав в осад, відфільтровують і отриманий таким шляхом прозорий водний розчин, який містить продукт, ліофілізують. Дані "Н-ЯМР- спектроскопічного аналізу вказаної в заголовку сполуки дозволяють зробити однозначний висновок про наявність обох можливих конфігурацій в аномерному центрі, при цьому співвідношення між присутніми в центрі аномерії с/Д-конфігураціями становить згідно із даним "Н-ЯМР-спектроскопічного аналізу 1:1,4 (оср).
Відповідно до цього вказану вище в заголовку сполуку виділяють тільки у вигляді суміші «- і Д-аномерів при співвідношенні між ними 1:1,4, тобто отриману сполуку не розділяють на окремі аномери.
Вихід: 15,28г (98,4905 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного ліофілізату.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,75 Н 2,87 Е 49,47 виявл.: С 35,64 Н 2,98 Е 49,54 в) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 67 сполуку і 6-(2-окса-1Н/1Н,
ЗН.ЗН.аНаН-перфтордецил)-о-О-галактопіранозу
До 4Змл розчину вказаної в заголовку прикладу 67 сполуки (250ммолів/л) у 0,4595-ному розчині хлориду натрію (рН 7,4; 0,25мг/л СамазДтПА) додають розчин 1,68г (2,69ммоля) вказаної в заголовку прикладу 796 сполуки в 200мл етанолу і перемішують протягом 2год при 50"С. Далі розчин досуха концентрують у вакуумі й об'єм залишку додаванням дистильованої води доводять до 107,5мл. Суміш перемішують протягом 1Охв при 40"С і фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм. Фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 80 а) 1-О-5-0-(1-перфтороктилсульфонілпіперазин-4-карбоніл)уметил|манопіраноза
Зог (52, 8ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (одержання описане в ОЕ 19603033) і 31,73г (5Зммоля) 2,3,4,6-тетра-О-бензил-0-Ю-карбоксиметилманопіранози (одержання описане в ОЕ 19728954) розчиняють у З0Омл тетрагідрофурану. Далі при 0"С додають 24,73г (100ммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 1,2- дигідро-2-етоксихінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Далі розчин досуха упарюють у вакуумі і залишок очищають експрес- хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/'етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 10:1).
Утримуючі продукт фракції упарюють досуха, залишок розчиняють у суміші з 200мл метанолу і 150мл дихлорметану і протягом 8год гідрують над паладієм на вугіллі (2г 10956-ного Ра/сС). Після цього каталізатор гідрування відфільтровують і фільтрат упарюють досуха. Залишок перекристалізовують з ацетону/діетилового ефіру.
Вихід: 30,39г (7395 від теорії) воскоподібної безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,47 Н 2,68 Е 40,96 М 3,55 5 4,07 виявл.: С 30,61 Н 2,75 Е 41 ДО М 3,46 5412 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс І і 1-0-а-0-((1- перфтороктилсульфонілпіперазин-4-карбоніл)метил|манопіранозу
До З2мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамаздтПА) додають 4,71г (5,97ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 80а, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 55мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 200ммолів/л.)
Приклад 81 а) 3-окса-2Н.2Н,4Н,4Н,5Н,5ЗН-перфтортридеканова кислота, натрієва сіль 20г (38,Зммоля) З3-окса-2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканової кислоти |одержання описане в ОЕ 19603033) розчиняють у З0Омл етанолу і додають 7,7мл 5н. водного їдкого натрію. Після цього упарюють досуха і залишок сушать у вакуумній сушильній шафі (год, 60"7С).
Вихід: 20,85г (кількісний) безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 26,49 Н 1,11 ЕР 59,35 Ма 4,22 виявл.: С 26,60 Н 1,19 Е 59,47 Ма 4,30 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс І і натрієву сіль З-окса-2Н,2нН,4нН4Нн,5Нн,5Нн- перфтортридеканової кислоти
До З2мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамаздтПА) додають 2,09г (3,84ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 814, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 9Омл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.) в) Одержання композиції, що містить металевий комплекс І і натрієву сіль 3-окса-2Н,2Н,4нН4Нн,5Нн,5Н- перфтортридеканової кислоти
До З2мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамаздтПА) додають 1,00г (1,84ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 814, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 9Омл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100О0ммолів/л.) г) Одержання композиції, що містить металевий комплекс І і натрієву сіль 3-окса-2Н,2нН,4нНа4Нн,5Нн,5Н- перфтортридеканової кислоти
До З2мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамазДтТПА) додають 0,54г (1,0ммоль) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 81а, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 9Омл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.)
Приклад 82 а) 1-перфтороктилсульфоніл-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)піперазин 20г (3522ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину (див. приклад З0а) розчиняють у ЗбОмл дихлорметану і додають 5,06г (5О0ммолів) триетиламіну. Далі охолоджують до 0"С, після чого по краплях протягом 20хв додають 14,24г (50ммолів) хлорангідриду 3,6,9,12,15-пентаоксагексанової кислоти і перемішують протягом Згод при 0"С. Далі додають 400мл 595-ної водної соляної кислоти і ретельно перемішують. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 26,44 (9295 від теорії) воскоподібної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 33,83 Н 3,58 М 3,43 Е 39,55 5 3,93 виявл.: С 33,96 Н 3,66 М 3,50 Е 39,67 5 3,82 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс І і 1-перфтороктилсульфоніл-4-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадеканоїл)піперазин
До 47мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамаздтПА) додають 4,61г (5,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 82а, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до ббмл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 200ммолів/л.)
Приклад 83 а) Ефір ТІН.1Н,2Н 2Н-перфтордецил-и-толуолсульфонової кислоти 20г (43, 1ммоля) 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордеканолу розчиняють у 200мл піридину і при 0"С порціями додають 9,53г (50ммолів) хлорангідриду п-толуолсульфонової кислоти. Суміш перемішують протягом 5год при кімнатній температурі. Далі розчин зливають у 1000мл суміші води з льодом і перемішують протягом 10хв. Осад відфільтровують, промивають великою кількістю води і після цього перекристалізовують з ацетону.
Вихід: 22,04г (9795 від теорії) безбарвної кристалічної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 22,78 НО0,76 Е 61,26 5 6,08 виявл.: С 22,89 Н 0,70 Е 61,39 5 6,15 б) Сів-Сохгептадекафтор-3,6,9,12,15-пентаоксапентакозан-1-ол 20г (37,94ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 83За, 35,74г (150ммолів) пентаетиленгліколю і 1Т1г краун-ефіру 18-краун-б6 розчиняють у Зб0Омл тетрагідрофурану і додають 10,1г (18Оммолів) високодисперсного порошкового гідроксиду калію. Суміш перемішують протягом 17Огод при кімнатній температурі. Після цього тверду речовину відфільтровують і фільтрат досуха концентрують у вакуумі.
Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 15:1).
Вихід: 5,45г (2190 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 35,10 Н 3,68 Е 47,19 виявл.: С 35,22 Н 3,77 Е 47,10 в) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 69 сполуку і Сів-Сохгептадекафтор- 3,6,9,12,15-пентаоксапентакозан-1-ол
До 5Змл розчину вказаної в заголовку прикладу 69 сполуки (З31О0ммолів/л) у 0,45956-ному водному розчині хлориду натрію додають 44,98г (65,72ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 836, і протягом 10Охв нагрівають у мікрохвильовій печі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить З1О0ммолів/л.)
Приклад 84 а) Амід М,М-біс(8-гідрокси-3,6,-діоксаоктилуперфтороктилсульфонової кислоти 15г (29,23ммоля) аміду перфтороктилсульфонової кислоти і 22,16г (87,7мл) 9-(тетрагідропіран-2-іл)- 3,6,9-триоксанонілхлориду розчиняють у 200мл ацетонітрилу. Далі додають 41,46г (З0О0ммолів) карбонату калію і 1г (бммолів) йодиду калію і протягом 10год кип'ятять зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у 400мл етанолу і додають
ЗОмл 1095-ної водної соляної кислоти. Суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Далі значення рН установлюють на 7 за допомогою їдкого натрію і розчин концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 10:1).
Вихід: 11,38г (5195 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 31,46 Н 3,43 М 1,83 ЕР 42,30 54,20 виявл.: С 31,59 Н 3,50 М 1,90 Е 42,46 5 4,08 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс і! і амід М,М-біс(8-гідрокси-3,6,- діоксаоктил)уперфтороктилсульфонової кислоти
До З7мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СаМмаздтпА) додають 7,91г (10,3бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 84а, і об'єм за допомогою 0,9956-ного водного розчину кухонної солі доводять до 104мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.)
Приклад 85 а) Амід М.,М-біс(трет-бутилоксикарбонілметил/уперфтороктилсульфонової кислоти 20г (38,97ммоля) аміду перфтороктилсульфонової кислоти і 20,73г (150моля) карбонату калію суспендують у 200мл ацетону і додають 17,56г (9О0ммолів) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти.
Далі протягом Згод кип'ятять зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 10:1).
Вихід: 23,53г (8395 від теорії) безбарвної воскоподібної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 33,02 Н 3,05 Е 44,40 М 1,93 5 4,41 виявл.: С 33,19 Н 3,11 Е 44,30 М 1,99 54,32 б) Амід М,М-біс(карбоксиметил)улперфтороктилсульфонової кислоти, динатрієва сіль 23г (31,62ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 85а, розчиняють у ЗООбмл трифтороцтової кислоти і протягом 5год перемішують при кімнатній температурі. Суміш досуха упарюють у вакуумі і залишок перекристалізовують з ацетону. Кристали відділяють вакуум-фільтрацією і сушать у вакуумі при 5076.
Вихід: 17,7г (9190 від теорії) безбарвного кристалічного порошку. 17г (27,63ммоля) отриманої таким шляхом дикислоти розчиняють у суміші з 1т100мл води і З0Омл етанолу і додають 92мл Зн. водного їдкого натрію. Суміш перемішують протягом 20 хв при кімнатній температурі і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок сушать у вакуумі (60"С, 8год).
Вихід: 18,2г безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С21,87 НО,61 М 2,12 Е 49,00 5 4,86 Ма 6,98 виявл.: С 22,00 Н 0,70 М 2,20 Е 49,17 5 4,93 Ма 7,10 в) Одержання композиції що містить металевий комплекс | їі одинатрієву сіль аміду
Не"біс(карбокеиметил)/уперфтороктилсульфонової кислоти
До 41мл розчину металевого комплексу ІЇ (250ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л СаМмаздтпПА) додають 2,89г (4,39ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 856, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 52мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 200ммолів/л.)
Приклад 86 а) Моноефір 1ІН.1Н,2Н,2Н-перфтордодецилсесірчаної кислоти, натрієва сіль 10г (17,7Зммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордодеканолу розчиняють у ЗОО0мл хлороформу і при 0"С додають 2,82г (17,73ммоля) комплексу з триоксиду сірки і піридину. Суміш перемішують протягом години при 0"С і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у З0Омл етанолу і змішують з 17,8мл ін. водного їдкого натрію. Розчин упарюють досуха і залишок сушать у вакуумі (60"С, 2год).
Вихід: 11,81г (кількісний).
Елементний аналіз: розр.: С 21,64 Н 0,61 Е 59,89 Ма 3,45 5 4,81 виявл.: С 21,70 Н 0,72 Е 60,00 Ма 3,57 5 4,92 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс мі і натрієву сіль моноефіру ІНМ1Н,2Ннагн- перфтордодецилсірчаної кислоти
До Звмл розчину металевого комплексу МІ (290ммолів/л) у 0,4596-ному водному розчині хлориду натрію додають 4,90г (7,35ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 8ба, і протягом 10хв нагрівають у мікрохвильовій печі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 290ммолів/л.)
Приклад 87 а) 2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфторпентадеканова кислота, натрієва сіль 10г (16,07ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5нН,5Н-3-оксаперфторпентадеканової кислоти розчиняють у Зб0Омл етанолу і змішують з 16,1мл 1н. водного їдкого натрію. Розчин упарюють досуха і залишок сушать у вакуумі (60"С, 2год).
Вихід: 10,35г (кількісний) безбарвного аморфного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 26,10 Н 0,94 Е 61,94 Ма 3,57 виявл.: С 26,22 Н 1,00 Е 62,05 Ма 3,66 б) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 66 сполуку і натрієву сіль 2нН,2нНа4НЯН,5Н,5Н-3-оксаперфторпентадеканової кислоти
До 45мл розчину вказаної в заголовку прикладу 66 сполуки (270ммолів/л) у 0,4595-ному розчині хлориду натрію (рН 7,4; 0,25мг/л СаМмазДтПА) додають розчин 3,36г (5,21ммоля) вказаної в заголовку прикладу 87а сполуки в 200мл етанолу і перемішують протягом 2год при 50"С. Далі розчин досуха концентрують у вакуумі й об'єм залишку додаванням дистильованої води доводять до 122мл. Суміш перемішують протягом 10хв при 40"С і фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм. Фільтрат розфасовують у флакони.
Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 88 а) М- ННЯ Н НН, Н-З-оксаперфтортридецил)моноамід етилендіамін-М,М-тетраоцтової кислоти
До З0г (117, 1ммоля) бісангідриду ЕДТК, суспендованого в 200мл диметилформаміду і 5О0мл піридину, при 50"С порціями додають 10,14г (20ммолів) 1Н.1Н,2Н,2нНа4нНаН,5нН,ЗН-3-оксаперфтортридециламіну і перемішують протягом бгод при 507С. Далі додають 1О0мл води, перемішують протягом 1Охв при 50"С і залишок упарюють досуха. Далі залишок розчиняють у невеликій кількості води і значення рн установлюють на 4 за допомогою льодяної оцтової кислоти. Осад, що не розчинився, відфільтровують і хроматографують на КР-18 (елюент: градієнт ацетонітрилу/води).
Вихід: 9,58г (6195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8905.
Елементний аналіз: розр.: С 33,64 Н 3,59 М 5,35 Е 41,12 виявл.: С 33,51 Н 3,69 М 5,44 Е 41,24 б) МА нНиН2гН нн Н,ЗН,5Н-З-оксаперфтортридецил)моноамід етилендіамін-М,М-тетраоцтової кислоти, кальцієва сіль, натрієва сіль 9,0г (11,4б6ммоля) вказаної в заголовку прикладу З8а сполуки суспендують у ЗООмл води і додають 11,4мл Мн. водного їдкого натрію. Після цього додають 1,15г (11,46ммоля) карбонату кальцію і перемішують протягом 5год при 50"С. Розчин фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 9,7г (10095 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 7,595.
Елементний аналіз: розр.: С 31,25 Н 2,98 М 4,97 Е 38,20 Ма 2,72 Са 4,74 виявл.: С 31,40 Н 3,09 М 5,10 Е 38,07 Ма 2,81 Са 4,82 в) Одержання композиції, що містить металевий комплекс | і кальцієву сіль і натрієву сіль М- нин 2гН 2 нн Н,5Н,ЗН-З-оксаперфтортридецил)моноаміду етилендіамін-М,М-тетраоцтової кислоти
До 4Змл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,45956-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамаздтПА) додають 2,54г (3,01ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 886, і об'єм за допомогою 0,996-ного водного розчину кухонної солі доводять до 121мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.)
Приклад 89 а) Простий ІН.1Н,2Н 2Н-перфтордецилі(2,2-диметил-5-гідрокси-1,3-діоксепан-б-іловий) ефір
Зог (64,64ммоля) 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордеканолу розчиняють у 200мл тетрагідрофурану і при 0"С додають 1,68г (/Оммолів) гідриду натрію. Суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі, а потім протягом 4год при 60"С. Далі розчин поміщають у металевий автоклав, після чого додають 9,31г (64,64ммоля) 2,2-диметил-1,3,6-триоксабіцикло!ї5.1.Ф|октану і потім протягом 10год витримують при 15070.
Після цього реакційний розчин зливають у суміш води з льодом і двічі екстрагують діетиловим ефіром.
Об'єднані органічні фази упарюють досуха і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 10:1)
Вихід: 16,12г (4195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 33,57 Н 2,82 Е 53,10 виявл.: С 33,69 Н 2,90 Е 53,35 б) Простий 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецилі(1-гідроксиметил-2,3-дигідроксипропіловий) ефір 15г (24,66бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 89а, розчиняють у З0О0мл етанолу і додають
ЗОмл 1095-ної водної соляної кислоти. Далі протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім значення рН установлюють на 7 за допомогою їдкого натрію, після чого концентрують досуха і залишок хроматографують на КР-18 (елюент: градієнт ацетонітрилу/води).
Вихід: 12,75г (9195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 4,595.
Елементний аналіз: розр.: С 29,59 Н 2,31 Е 56,84 виявл.: С 29,48 Н 2,37 Е 56,99 в) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 12 у (МО 99/011611 сполуку (1,4,7- трис(1,4,7-трис(М-карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3-аза-2,5-діоксопентан-1,5-діїл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан, ба-комплекс)-10-(І2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7,10- тетраазациклододекан) і простий 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил(1-гідроксиметил-2,3-дигідроксипропіловий) ефір
До З37мл розчину 1,4,7-трисі1,4,7-трис(М-карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3-аза-2,5-діоксопентан-1,5- діїл|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, са-комплекс)-10-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|Іацетил- 1,4,7,10-тетраазациклододекану (З0Оммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л
СайаздтпА) додають 9,46г (16,65ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 896, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 111мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.)
Приклад 90 а) Простий 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил/і1,2-біс(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-2-гідроксіетиловий|ефір
Зог (64,64ммоля) 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордеканолу розчиняють у 200мл тетрагідрофурану і при 0"С додають 1,68г (/Оммолів) гідриду натрію. Суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі, а потім протягом 4год при 60"С. Далі розчин поміщають у металевий автоклав, після чого додають 15,78г (64,64ммоля) 1,2-біс-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уоксирану і потім протягом 10год витримують при 15070. Після цього реакційний розчин зливають у суміш води з льодом і двічі екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази упарюють досуха і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 10:1)
Вихід: 14,2г (3195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,30 Н 3,56 Е 45,59 виявл.: С 37,48 Н 3,66 Е 45,71 б) Простий 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецилі1,2-біс(1,2-дигідроксіетил)-2-гідроксіетиловий|ефір 14г (19,7бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 9ба, розчиняють у З0О0мл етанолу і додають
ЗОмл 1095-ної водної соляної кислоти. Далі протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім значення рН установлюють на 7 за допомогою їдкого натрію, після чого концентрують досуха і залишок хроматографують на КР-18 (елюент: градієнт ацетонітрилу/води).
Вихід: 10,55г (8595 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,295.
Елементний аналіз: розр.: С 30,59 Н 2,73 Е 51,41 виявл.: С 30,73 Н 2,81 Е 51,58 в) Одержання композиції, що містить металевий комплекс ІІ і простий 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил/1,2- біс(1,2-дигідроксіетил)-2-гідроксіетиловий| ефір
До 41мл розчину металевого комплексу І! (З0Оммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамМмаздтпА) додають 11,98г (19,07ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 906, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до б4мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 200ммолів/л.)
Приклад 91 а) М.М-біс((8-сірчана кислота-моноефір, натрієва сіль)-3,6-діоксаоктиліамід перфтороктилсульфонової кислоти 13,54г (17,7З3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 84а, розчиняють у ЗОО0мл хлороформу і при 0"С додають 2,82г (17,7З3ммоля) комплексу триоксиду сірки з піридином. Суміш перемішують протягом години при 0"С і потім досуха упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у З0Омл етанолу і змішують з 17 вмл Мн. водного їдкого натрію. Розчин упарюють досуха і залишок сушать у вакуумі (60"С, 2год).
Вихід: 17,15г (кількісний).
Елементний аналіз: розр.: С 24,83 Н 2,50 Е 33,83 М 1,45 5 9,94 Ма 4,75 виявл.: С 24,96 Н 2,62 Е 33,97 М 1,53 5 10,05 Ма 4,86 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс | і М,М-біс((8-сірчана кислота-моноефір, натрієва сіль)-3,6-діоксаоктиліамід перфтороктилсульфонової кислоти
До 4Змл розчину металевого комплексу І (ЗвОммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СаМмазДтТПА) додають 142,29г (147, 0бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 91а, їі об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 164мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 10О0ммолів/л.)
Приклад 92 а) Діетиловий ефір 2-(2Н,2Н.ЗН.ЗН,5,5Н,вНн,вНн-1,4-діоксаперфтортетрадец-1-ил)янтарної кислоти
ЗОг (590Зммоля) 1Н1Н2Нн2НАНЯН,5Н,5Н-З-оксаперфтортридеканолу розчиняють у ЗбоОмл тетрагідрофурану і при 0"С додають 1,68г (7/Оммолів) гідриду натрію. Далі перемішують протягом години при 0"С, а потім протягом 5год при 40"С. Потім до цьому нагрітого до 40"С розчину по краплях протягом 10хв додають 20,25г (8О0ммолів) діетилового ефіру 2-бромянтарної кислоти, після чого перемішують протягом 12год при цій температурі. Далі додають 500мл суміші води з льодом і двічі екстрагують ЗбОмл діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/етанол у співвідношенні 201).
Вихід: 12,05г (3095 від теорії).
Елементний аналіз: розр.: С 35,31 НЗ,11 РЕ 47,47 виявл.: С 35,19 Н 3,20 Е 47,59 б) 2-(-2Н,2НЗН.ЗН,5Н,5Нн,вНн,вНн-1,4-діоксаперфтортетрадец-1-ил)янтарна кислота, динатрієва сіль
До 11,5г (16,90ммоля) вказаної в заголовку прикладу 92а сполуки, розчиненої в З00мл метанолу, додають 5О0мл Зн. водного їдкого натрію і протягом 8год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього упарюють досуха і залишок розчиняють у З0Омл води. Далі водні фази двічі екстрагують З0Омл діетилового ефіру. Після цього водні фази підкисляють концентрованої соляної кислоти до рН 1 і двічі екстрагують
ЗбОмл хлороформу. Об'єднані хлороформні фази сушать над сульфатом магнію й упарюють досуха.
Залишок розчиняють у З00мл води і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою 595-ного водного їдкого натрію. На завершення ліофілізують.
Вихід: 10,50г (9395 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 5,790.
Елементний аналіз: розр.: С 28,76 Н 1,66 Е 48,33 Ма 6,88 виявл.: С 28,88 Н 1,71 Е 48,25 Ма 6,95 в) Одержання композиції що містить металевий комплекс | і одинатрієву сіль 2- (2нН2НЗНЗнН,Зн вн, вН-1,4-діоксаперфтортетрадец-1-ил)янтарної кислоти
До 57мл розчину металевого комплексу ІЇ (ЗООммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л СаМмаздтПпА) додають 1,14г (1,71ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 926, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 154мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 10О0ммолів/л.)
Приклад 93 а) М-(сукцин-2-іл)амід 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти
До 20г (38,30ммоля) 2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5ЗнН-3-оксаперфтортридеканової кислоти і 9,21г (8Оммолів) М- гідроксисукциніміду, розчиненим у 150мл диметилформаміду, при 0"С додають 16,51г (8Оммолів) М,М'- дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом Згод при цій температурі. До отриманого таким шляхом розчину активованого складного ефіру додають охолоджений до 0"С розчин 5,10г (38,30ммоля) І- аспарагінової кислоти в ЗО00мл 595-ного водного розчину карбонату натрію і перемішують протягом 2год при
ОС. Далі зливають у 50Омл суміші води з льодом, дициклогексилсечовину, що випала в осад, відфільтровують і значення рН установлюють на 1 за допомогою концентрованої соляної кислоти. Після цього тричі екстрагують З0Омл хлороформу. Об'єднані органічні фази концентрують досуха і залишок хроматографують на КР-18 (елюент: градієнт ацетонітрилу/води). Отриману таким шляхом дикислоту розчиняють у 400мл води і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою 1н. водного їдкого натрію. Після цього фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вміст води: 6,395.
Вихід: 21,13г (8195 від теорії) безбарвного аморфного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 28,21 Н 1,48 М 2,06 РЕ 47,41 Ма 6,75 виявл.: С 28,30 Н 1,53 М 2,11 Е 47,53 Ма 6,83 б) Одержання композиції, що містить металевий комплекс ХІМ і М-(сукцин-2-іл)амід 2Н,2Н4Н4Н,5Нн,5Н-
З-оксаперфтортридеканової кислоти
До 3З7мл розчину металевого комплексу ХІМ (З00ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л СамМмазДтТПпА) додають 422мг (0,62ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 93а, і об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 111мл. Далі витримують впродовж 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 94
Одержання композиції що містить вказану в заголовку прикладу 67 сполуку і натрієву сіль перфтороктансульфонової кислоти
До 4Змл розчину вказаної в заголовку прикладу 67 сполуки (250ммолів/л) у 0,4595-ному розчині хлориду натрію (рН 7,4; 025мг/л СамМазДТПА) додають розчин 1,34г (269ммоля) натрієвої солі перфтороктансульфонової кислоти в 200мл етанолу і перемішують протягом 2год при 50"С. Далі розчин досуха концентрують у вакуумі й об'єм залишку додаванням дистильованої води доводять до 108мл. Суміш перемішують протягом 1Охв при 40"С і фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм. Фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 95
Одержання композиції що містить вказану в заголовку прикладу 68 сполуку і натрієву сіль перфтордекансульфонової кислоти
До 49мл розчину вказаної в заголовку прикладу 68 сполуки (З1Оммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині хлориду натрію додають 3,03г (5,0бммоля) натрієвої солі перфтордекансульфонової кислоти і протягом 10хв нагрівають у мікрохвильовій печі. Розчин охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить З1О0ммолів/л.)
Приклад 96 а) Простий (ІН1Н.2Н.2Н-перфтордецил)-5-(1,3-дикарбокси, динатрієва сіль)феніловий|ефір
До 20г (80,62ммоля) тринатрієвої солі 5-гідроксізофталевої кислоти в З00мл диметилформаміду додають 42,5г (80,62ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 14а, і перемішують протягом 10год при 60"С. Після цього зливають у 1500мл суміші води з льодом і значення рН установлюють на 1 за допомогою концентрованої соляної кислоти. Далі тричі екстрагують ЗбОмл хлороформу. Об'єднані органічні фази упарюють і залишок хроматографують на КР-18 (елюент: градієнт ацетонітрилу/води). Очищену таким шляхом дикислоту розчиняють у 400мл води і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою 1н. водного їдкого натрію. На завершення фільтрують і фільтрат ліофілізують.
Вихід: 20,05г (3795 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 5,095.
Елементний аналіз: розр.: С 32,16 Н 1,05 Е 48,05 Ма 6,84 виявл.: С 32,30 Н 1,15 Е 48,20 Ма 6,95 б) Одержання композиції, що містить вказану в заголовку прикладу 12 у МО 99/01161) сполуку (1,4,7- трис(1,4,7-трис(М-карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3-аза-2,5-діоксопентан-1,5-діїл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан, ба-комплекс)-10-(І2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-1,4,7,10- тетраазациклододекан) і простий (НН 2Н2Н-перфтордецил)-5-(1,3-дикарбокси, динатрієва сіль)уфеніловий|ефір
До 51мл розчину 1,4,7-трис/1,4,7-трис(М-карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3-аза-2,5-діоксопентан-1,5- діїл|-1,4,7,10-тетраазациклододекан, са-комплекс)-10-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл)аміно|Іацетил- 1,4,7,10-тетраазацикл одо декану (З0О0ммолів/л) у 0,45956-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СаМмаздДтпА) додають 6,86г (10,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 9ба, і об'єм за допомогою 0,996-ного водного розчину кухонної солі доводять до 153мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація й становить 100О0ммолів/л.)
Приклад 97
Одержання композиції, що містить металевий комплекс ХІМ і натрієву сіль 3-окса-2Н2Н4Н4Нн,5Нн,5Н- перфтортридеканової кислоти
До 4мл розчину металевого комплексу ХІМ (320ммолів/л) у 0,4596-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л СамазДтПпА) додають 434мг (0,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 80а, і об'єм за допомогою 0,9956-ного водного розчину кухонної солі доводять до 12,8мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони. Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 98 а) трет-Бутиловий ефір (адамант-1-ил)-3-оксапропіонової кислоти
До 15,22г (100ммолів) 1-адамантанолу в ЗООмл 5095-ного водного їдкого калію і 200мл толуолу при 0"С додають 29,26г (150ммолів) мурет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти й інтенсивно перемішують протягом 2год. Після цього зливають у 1500мл води і двічі екстрагують З0Омл діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/діетиловий ефір у співвідношенні 20:1).
Вихід: 21,58г (8195 від теорії) в'язкого безбарвного масла.
Елементний аналіз: розр.: С 72,14 Н 9,84 виявл.: С 72,26 Н 9,95 б) (Адамант-1-ил)-3-оксапропіонова кислота 20г (75ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 98а при 0"С розчиняють у 200мл трифтороцтової кислоти і протягом 8Згод перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок перекристалізовують з діізопропілового ефіру.
Вихід: 14,68г (9395 від теорії) безбарвної речовини у вигляді лусочок або пластівців.
Елементний аналіз: розр.: С 68,55 Н 8,63 виявл.: С 68,41 Н 8,74 в) 1-(перфтороктилсульфоніл)-4-((адамант-1-ил)оксапропіоніл|Іпіперазин 14г (66, бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 986, і 37,50г (66, бммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину розчиняють у
ЗбОмл тетрагідрофурану і при 0"С додають 32,15г (13Оммолів) етилового ефіру 1,2-дигідро-2-етоксихінолін- 1-карбонової кислоти (ЕЕДХ). Суміш перемішують протягом 5год при кімнатній температурі. Потім розчин досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/діетиловий ефір у співвідношенні 301).
Вихід: 43,05г (8595 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,90 Н 3,91 М 3,68 5 4,22 ЕЕ 42,47 виявл.: С 38,04 Н 3,42 М 3,49 54,11 Е 42,30 г) Композиція, що містить 0,5 частини металевого комплексу І і 0,5 частини сполуки включення у вигляді гідрату р-циклодекстрину і 1-(перфтороктил сул ьфоніл)-4-Кадамант-1-ил)оксапропіоніл|піперазину
До З2мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СамазДтТПА) додають 6,81г (8,96ммоля) вказаної в заголовку прикладу 98в сполуки і 10,33г (8,96ммоля) моногідрату Д-циклодекстрину й об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 9Змл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони.
Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 99 а) М-(1-адамантил)амід 3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканової кислоти
До 15,12г (10б0ммолів) 1-аміноадамантану, 52,21 (І0Оммолів) /З-окса-2Н.2нН,4нНаН,5Нн,5Н-
перфтортридеканової кислоти і 11,51г (100ммолів) М-гідроксисукциніміду, розчинених у ЗбОмл тетрагідрофурану, при 0"С додають 30,95г (150ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють досуха і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 30:1).
Вихід: 54,4г (8390 від теорії) воскоподібної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 40,32 Н 3,38 М 2,14 ЕР 49,28 виявл.: С 40,47 Н 3,49 М 2,03 Е 49,09 б) Композиція, що містить 0,6 частини металевого комплексу ІІ і 0,4 частини сполуки включення у вигляді гідрату р-циклодекстрину і М-(1-адамантил)аміду 3-окса-2Н,2Н,.4Н4Н,5Н,5ЗН-перфтортридеканової кислоти
До 41мл розчину металевого комплексу ІЇ (250ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рН 7,4; 0,25мг/л СаМаздДтПпА) додають 4,48г (6б,83ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 989а, і 7,87г (6,8З3ммоля) моногідрату Д-циклодекстрину й об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 10Змл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони.
Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 100 а) М-(адамантил)амід 2-(М-(етил)-М-(перфтороктилсульфоніл)аміно|оцтової кислоти
До 15,12г (100ммолів) 1-аміноадамантану, 58,52Г (100ммолів) М-(етил)-М- (перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти і 11,51г (100ммолів) М-гідроксисукциніміду, розчинених у 300 мл тетрагідрофурану, при 0"С додають 30,95г (150ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом 2год при 0"С, а потім протягом бгод при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють досуха і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 30:1).
Вихід: 55,65г (7995 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 37,51 Н 3,29 Е 45,85 М 1,99 54,55 виявл.: С 37,64 Н 3,41 Е 45,99 М 2,12 5 4,43 б) Композиція, що містить 0,6 частини металевого комплексу І і 0,4 частини сполуки включення у вигляді гідрату р-циклодекстрину і М-(1-адамантил)аміду 2-|М-(етил)-М- (перфтороктилсульфоніл)аміно|оцтової кислоти
До З2мл розчину металевого комплексу І (280ммолів/л) у 0,4595-ному водному розчині кухонної солі (рн 7,4; 0,25мг/л СаМмазДтпПА) додають 4.,20г (5,97ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10ба, і 6б,88г (5,р97ммоля) моногідрату Д-циклодекстрину й об'єм за допомогою 0,995-ного водного розчину кухонної солі доводять до 9О0мл. Далі витримують протягом 2год при 60"С, піддаючи суміш впливу ультразвуку. Розчин охолоджують до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою водного 2н. їдкого натрію. Після цього фільтрують через фільтр із розміром пор 0,2мкм і фільтрат розфасовують у флакони.
Отриманий таким шляхом розчин можна безпосередньо використовувати для проведення біологічних експериментів. (Концентрація са становить 100ммолів/л.)
Приклад 101 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(3,6,9,12- тетраоксатридеканоїл)лізину
До 50г (60,20ммоля) вказаної в заголовку прикладу 52в сполуки і 7,10г (7/Оммолів) триетиламіну, розчинених у З50мл дихлорметану, при 0"С по краплях додають розчин 16,85г (/Оммолів) хлорангідриду 3,6,9,12-тетраоксатридеканової кислоти в 50мл дихлорметану і перемішують протягом Згод при 0"С. Далі додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі.
Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1)
Вихід: 30,94г (9295 від теорії) безбарвного, в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 40,63 Н4419 Е 31,21 М 5,41 53,10 виявл.: С 40,75 Н 4,08 Е 31,29 М 5,58 5 53,25 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(3,6,9,12-тетраоксатридеканоїл)лізину 53,96г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 101а, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 36,01 Н 4,14 РЕ 35,86 М 6,22 5 3,56 виявл.: С 36,20 Н 4,23 Е 35,99 М 6,38 5 3,71 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(3,6,9,12-тетраоксатридеканоїл)лізину, сСід-комплекс 21,84 (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1016, 2,79г (24,25ммоля) М- гідроксисукциніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,21г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 36,53 Н 4,33 Е 21,36 М 8,34 52,12 Са 10,40 виявл.: С 36,64 Н 4,48 Е 21,39 М 8,29 52,15 Са 10,57
Приклад 102 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід /6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину
До 50г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, і 7,10г (/Оммолів) триетиламіну, розчинених у 250мл сухого тетрагідрофурану, при 507"С по краплях додають розчин 7,33г (60 молів) пропансультону в 50мл тетрагідрофурану і перемішують протягом Згод при 60"С. Далі додають 200мл 595- ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 45,16г (7995 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 36,56 Н 3,49 Е 33,90 М 5,88 5 6,73 виявл.: С 36,72 Н 3,35 Е 33,79 М 5,78 56,75 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину 49,68г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 102а, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 42,69г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,81 Н 3,32 Е 39,46 М 6,84 5 7,83 виявл.: С 30,64 Н 4,1 Е 39,29 М 6,68 5 7,89 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(пропіл-3-сульфоновакислота) лізину, сСід-комплекс 19,85г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1026, 2,79 (24,25ммоля) М- гідроксисукциніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,13г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину) розр.: С 33,27 Н 3,70 Е 22,36 М 8,73 5 4,44 Са 10,89 виявл.: С 32,41 Н 3,88 Е 22,49 М 8,69 5 4,35 Са 10,97
Приклад 103 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М,М-біс(пропіл-3- сульфоновакислота)лізину
До 50г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 52в, і 12,14г (120ммолів) триетиламіну, розчинених у 250мл сухого тетрагідрофурану, при 507С по краплях додають розчин 14,65г (120ммолів) 1,3- пропансультону в 100мл тетрагідрофурану і перемішують протягом Згод при 60"С. Далі додають 400мл 595- ної водної соляної кислоти, перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі, змішують із хлоридом натрію, органічну фазу відділяють, сушать її над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 52,24г (8195 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 35,76 Н 3,66 Е 30,05 М 5,21 5 8,95 виявл.: С 35,75 Н 3,55 Е 30,19 М 5,08 5 9,04 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М,М-біс(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину 53,74г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10З3а, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 49,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,64 Н 3,54 Е 34,33 М 5,96 5 10,23 виявл.: С 30,69 Н 3,71 Е 34,19 М 6,08 5 10,38 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклодо декан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М,М-біс(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину, са4-комплекс, динатрієва сіль 38,76г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1036, 2,79 (24,25ммоля) М- гідроксисукдиніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 31,63г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 32,07 Н 3,57 Е 20,06 М 7,83 5 5,97 Са 9,76 Ма 2,86 виявл.: С 31,94 Н 3,48 Е 20,19 М 7,69 5 5,85 Са 9,87 Ма 2,99
Приклад 104 а) 5-бензиловий ефір М-трифторацетил-і -глутамінової кислоти 100г (421,5ммоля) 5-бензилового ефіру І-глутамінової кислоти розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і перемішують протягом 24год при кімнатній температурі.
Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діззопропілового ефіру.
Вихід: 140,47г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 50,46 4,23 ГЕ 17,10 М 4,20 виявл.: С 51,35 Н 4,18 Е 17,03 М 4,28 б) М-біс(2-гідроксіетил)амід 5-бензилового ефіру 2-М-трифторацетил-їі -глутамінової кислоти
До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 104а, 2,53г (24,08ммоля) діетаноламіну і 2,77г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 0"С додають 8,25г (40ммолів). М,М-дициклогексилкарбодіміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 9,11г (9095 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 51,43 Н 5,51 Е 13,56 М 6,66 виявл.: С 51,22 Н 5,41 Е 13,40 М 6,75 в) М-біс(2-гідроксіетил)умоноамід М-трифторацетил-їі -глутамінової кислоти 21,92г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1046, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (ІОбо-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 40,01 Н 5,19 РЕ 17,26 М 8,48 виявл.: С 39,84 Н 5,13 Е 17,09 М 8,68 г) Трифторацетил-їі -глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід
До 10,96г (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 104а, і 18,87г (33, 2ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033 у вОмл тетрагідрофурану при 0"С додають 16,42г (66б,4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 30,93г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 39,61 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 виявл.: С 39,68 Н 2,74 Е 35,81 М 6,13 5 3,40 д) І-глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-|1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід
Розчин 30,24г (30,22ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1046 у 200мл етанолу при 0"С протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 0"С. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5070).
Вихід: 26,55г (9795 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 41,12 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 виявл.: С 41,15 Н 2,83 Е 35,78 М 6,28 5 3,71 е) М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)|-І -глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, сСід-комплекс 211,96г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 104д, 2,79г (24,25ммоля) М- гідроксисукциніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 27 ,43г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 Са 11,26 виявл.: С 34,34 Н 3,98 Е 23,29 М 9,19 52,15 Са 11,07
Приклад 105 а) М-диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)амід 5-бензилового ефіру М-трифторацетил-і -глутамінової кислоти
До розчину 8,03г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 104а, 3,98г (24,08ммоля) диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)аміну |і 2,1г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 0"С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 110,53г (9195 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 50,00 Н 5,66 Е 11,86 М 7,18 виявл.: С 50,17 Н 5,82 Е 11,80 М 7,15 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 5-бензилового ефіру М-трифторацетил-ї -глутамінової кислоти 25,05 (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 105а, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 20,36г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 40,00 Н 5,42 ЕР 14,60 М 7,18 виявл.: С 40,10 Н 5,53 Е 14,69 М 7,28 в) М-трифторацетилі-ї -глутамінова кислота-М-диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)амід-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід
До 12,96г (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1056, і 18,87г (33, 2ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033 у 800мл тетрагідрофурану при 0"С додають 16,42г (66б,4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,42г (9195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 31,93 Н 3,00 Е 40,40 М 5,96 5 3,41 виявл.: С 32,08 Н 2,94 Е 40,57 М 5,88 5 3,31 г) Ї-глутамінова кислота-М-Ідиметилбіс(1,1-дигідроксиметил)|амід-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід
Розчин 28,41г (30,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1058, у 200мл етанолу при 0" протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 0"С. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5075).
Вихід: 24,74г (9795 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,71 Н 3,46 Е 38,24 М 6,63 5 3,80 виявл.: С 32,75 Н 3,33 Е 38,38 М 6,68 5 3,81 д) 2-М-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)|-І -глутамінова кислота-М-Ідиметилбіс(1,1-дигідроксиметил)амід1|-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазин|Іамід, Са-комплекс 20,48г (24,25ммМмоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 105г, 2,79 (24,25ммоля) М- гідроксисукциніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етаноли/ацетонітрилу).
Вихід: 29,05г (8395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,12 Н 3,91 Е 22,38 М 8,73 52,22 За 10,90 виявл.: С 34,24 Н 3,98 Е 22,39 М 8,69 52,15 Са 10,87
Приклад 106 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 5-бензилового ефіру М-трифторметилацетилчі-ї - глутамінової кислоти
До 11,06г (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 104а, і 18,87г (33, 2ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕЄ 19603033 у вОмл тетрагідрофурану при 0"С додають 16,42г (66б,4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 27,28г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 35,35 Н 2,40 РЕ 43,01 М 4,76 5 3,63 виявл.: С 35,48 Н 2,51 Е 42,87 М 4,73 5 3,50 б) 5-11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід М-трифторанетил-ї -глутамінової кислоти 21,92г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10ба, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 41,37г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 28,76 Н 1,91 Е 47,89 М 5,30 5 4,04 виявл.: С 28,84 Н 2,03 Е 47,79 М 5,28 5 4,19 в) М-трифторацетил-ї -глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід
До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10ба, 2,53г (24,08ммоля) діетаноламіну і 2,77г (24, 0в8ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 0"С додають 8,25г (40ммолів). М,М-дициклогексилкарбодіміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 9,11г (9095 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 31,37 Н 2,75 Е 43,15 М 6,36 5 3,64 виявл.: С 31,22 Н 2,61 Е 43,30 М 6,25 5 3,81 г) --глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід
Розчин 26,61г (30,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10бв, у 200мл етанолу при 0"С протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 0"С. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5075).
Вихід: 23,93г (9795 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 30,89 Н 3,09 Е 39,56 М 6,86 5 3,93 виявл.: С 30,75 Н 3,13 Е 39,78 М 6,75 5 3,81 д) М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)|-І -глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, сСід-комплекс 16,43г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 10бг, 2,79 (2425ммоля) М- гідроксисукциніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,10г (8395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину) розр.: С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 Са 11,26 виявл.: С 34,44 Н 4,98 Е 23,19 М 8,89 5 2,15 Са 11,17
Приклад 107 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 5-бензилового ефіру М-трифторацетилглутамінової кислоти
До 11,06г (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 104а, і 18,87г (33, 2ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033 у 8Омл тетрагідрофурану при 07 додають 16,42г (66б,4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 27,28г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 35,35 Н 2,40 РЕ 43,01 М 4,76 5 3,63 виявл.: С 35,48 Н 2,54 Е 42,87 М 4,73 5 3,40 б) 5-11-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід М-трифторацетил-і -глутамінової кислоти 21,92г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 107а, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 41,37г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 28,76 Н 1,91 Е 47, 89 М 5,30 5 4,04 виявл.: С 28,84 Н 1,81 Е 47, 79 М 5,28 54,16
Приклад 108 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,3,4,5- пентагідроксигексаноїл)-І -лізину
До розчину 100,0г (120,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, у 500мл сухого тетрагідрофурану при 50"С по краплях додають розчин 21,45г (120,4моля) 5-глюконолактону в 50мл тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом Згод при 60"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 98,37г (8295 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 38,10 Н 3,70 Е 32,02 М 5,55 5 3,18 виявл.: С 38,22 Н 3,79 Е 32,02 М 5,42 5 3,29 б) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину 100,9г (100,О0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 108а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1095-ний РоМС). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 87,46г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,96 Н 3,57 М 6,41 5 3,67 Е 36,93 виявл.: С 32,91 Н 3,72 М 6,34 5 3,50 Е 36,78 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(11-О-о-0- карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, Са-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21д, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) а-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81, 8моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н4,09 М 8,24 52,10 ЕЕ 21,12 Са 10,28 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 5 2,15 Е 21,03 Са 10,14
Приклад 109 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,3,4,5- пентагідроксигексаноїл)-І -лізину
До розчину 100,0г (120,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, і 12,18г (120,4ммоля) триетиламіну в 500мл сухого тетрагідрофурану при 50"С по краплях додають розчин 21,45г (120 4моля) 5- глюконолактону в 50мл тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом Згод при 60"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього додають 400мл 595-ної водної соляної кислоти, перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі, змішують із хлоридом натрію, органічну фазу відділяють, сушать її над сульфатом магнію, досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 100,97г (8295 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 37,58 Н 3,45 Е 31,58 М 5,48 5 3,14 виявл.: С 37,72 Н 3,59 Е 31,72 М 5,42 5 3,29 б) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(2,3,4,5-пентагідроксигексаноїл)-І -лізину 100,9г (100,О0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 108а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 87,46г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 32,96 Н 3,57 М 6,41 5 3,67 Е 36,93 виявл.: С 32,91 Н 3,72 М 6,34 5 3,50 Е 36,78 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(11-О-о-0- карбонілметилманопіраноза|-І -лізину, Са-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21д, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклодо декану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 107"С додають 16,88г (81, 8моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н4,09 М 8,24 52,10 ЕЕ 21,12 Са 10,28 виявл.: С 35,28 Н 4,15 М 8,19 5 2,15 Е 21,03 Са 10,14
Приклад 110 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-11-О-с-ЮО-карбонілметил- (2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіраноза)|-І -лізину
До розчину 100,0г (120 4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, 72,1г (120,4моля) 1-О-о-0- карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопіранози і 13,86г (120,4моля) М-гідроксисукциніміду в 500мл диметилформаміду при 0"С додають 41,27г (200, О0ммолів) М5М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 136,1г (8795 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Е 24,86 52,47 виявл.: С 57,48 Н 5,04 М 4,20 Е 24,69 5 2,38 б) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(1-О-х-О-карбонілметилглюкопіраноза|-І -лізину 130,0г (100,О0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 110а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 91,7г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 виявл.: С 33,92 Н 3,71 М 6,02 5 3,42 Е 35,33 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(11-О-о-0- карбонілметилглюкопіраноза!|-І -лізину, са-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1106, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) а-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81, 8моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт во ди/етано лу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,9г (91,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н4,09 М 8,24 52,10 ЕЕ 21,12 Са 10,28 виявл.: С 35,26 Н 4,18 М 8,14 5 2,158 РЕ 21,01 Са 10,13
Приклад 111 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-11-О-с-ЮО-карбонілметил- (2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіраноза)|-І -лізину
До розчину 50,0г (60,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, 36,05г (60,2ммоля) 1-О-о-0- карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилгалактопіранози і 6,93г (60,2ммоля) М-гідроксисукцишміду в 500мл диметил формаміду при 0"С додають 20,64г (100, 0ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 68,1г (8795 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 57,32 Н 4,89 М 4,31 Е 24,86 52,47 виявл.: С 57,47 Н 5,05 М 4,19 Е 24,72 5 2,29 б) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(1-О-х-О-карбонілметилгалактопіраноза|-І -лізину 65,0г (50, О0ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 111а, розчиняють у 1000мл етанолу і додають 5,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 45,85г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 34,07 Н 3,63 М 6,11 5 3,50 Е 35,24 виявл.: С 33,93 Н 3,74 М 6,01 5 3,39 Е 35,05 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(11-О-о-0- карбонілметилгалактопіраноза|-І -лізину, за-комплекс 50,0г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1116, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, моля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклодо декану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81,8моля) НН-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 37,95г (91,0905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,34 Н4,09 М 8,24 52,10 ЕЕ 21,12 Са 10,28 виявл.: С 35,22 Н4,17 М 8,18 52,19 Е 20,91 Са 10,12
Приклад 112 а) Монобензиловий ефір М-трифторацетил-ї -глутамінової кислоти 100г (421,5ммоля) монобензилового ефіру І-глутамінової кислоти розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з дізопропілового ефіру.
Вихід: 140,47г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.: С 50,46 4,23 ГЕ 17,10 М 4,20 виявл.: С 51,35 Н 4,18 Е 17,03 М 4,28 б) 5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)уамід монобензилового ефіру 2-М-трифторацетил-ї - глутамінової кислоти
До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 112а, 2х г (24, 08ммоля) М-
метилглюкаміну і 2,77г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 0"С додають 8,25г (40ммолів). М,М-дициклогексилкарбодіміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 109,40г (8995 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 51,43 Н 5,51 Е 13,56 М 6,66 виявл.: С 51,22 Н 5,41 Е 13,40 М 6,75 в) М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід М-трифторацетил-ї -глутамінової кислоти 21,9хх г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1126, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/сС). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 40,01 Н 5,19 Е 17,26 М 8,48 виявл.: С 39,84 Н 5,13 Е 17,09 М 8,68 г) Трифторацетил-ї -глутамінова кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазиніамідпіперазин|амід
До 10,96г (33, 2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1128в, і 18,87г (33, 2ммоля) 1- перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у вОмл тетрагідрофурану при 0"7С додають 16,42г (66б,4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,67г (9295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 39,61 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 виявл.: С 39,68 Н 2,74 Е 35,81 М 6,13 5 3,40 д) Ї-глутамінова кислота-5-М-(метил)-Іч-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-|1-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід
Розчин 28,36г (30,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 112г, у 200мл етанолу при 0"С протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 0"С. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5075).
Вихід: 24,19г (9595 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 41,12 Н 2,89 Е 35,66 М 6,19 5 3,54 виявл.: С 41,15 Н 2,83 Е 35,78 М 6,28 5 3,71 е) М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5- метил-5-іл)|-І -глутамінова кислота-5-М-(метил)-М-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід-5-Г11-(4- перфтороктилсульфоніл)піперазині| амід, за-комплекс 20,43г (24,25ммМмоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 112д, 2,79г (24,25ммоля) М- гідроксисукциніміду, 2,12г (50ммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілупентанова кислота!|-1,4,7,10- тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 107 додають 8,2 г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,45г (7995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 Са 11,26 виявл.: С 34,34 Н 3,98 Е 23,29 М 9,19 52,15 Са 11,07
Приклад 113 а) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-|/1-О-и-0- карбонілметил(2,3,4-три-О-бензилглюкуронова кислота-бензиловий ефір)|-І -лізину
До розчину 100,0г (120,4моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21в, 73,77г (120,4моля) бензилового ефіру 1-О-с-Ю-карбоксиметил-2,3,4-три-О-бензилглюкуронової кислоти і 13,86г (120, 4моля) М- гідроксисукциніміду в 500мл диметилформаміду при 0"С додають 41,27г (200, Оммолів) М,М- дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0"С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 147,58г (8695 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 52,25 Н 4,31 М 3,93 Е 22,66 5 2,45 вияв л.: С 52,38 Н 4,17 М 4,12 Е 22,78 5 2,39 б) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід 2-М-11-О-сх-ЮО-карбонілметилглюкуроновакислота|-1 - лізину 142,52г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 113а, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 93,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 33,56 Н 3,36 М 6,02 5 3,45 Е 34,71 виявл.: С 33,31 Н 3,42 М 6,04 5 3,40 Е 35,51 в) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10- тетраазациклодо декан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-1-О-с-0- карбонілметилглюкуронова кислота|-І -лізину, са-комплекс, натрієва сіль 50,76г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1136, 6,28г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, Омоля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) а-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81, 8моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,14,9г (88,095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 34,53 Н 3,80 М 8,05 Ма 1,47 52,05 Е 20,63 за 10,05 виявл.: С 34,38 Н 3,95 М 8,19 Ма 1,63 5 2,15 Е 20,83 Са 10,14
Приклад 114 а) 6-М-бензилоксикарбоніл-2-(2-(М-етил-М-перфтороктилсульфоніл|аміно|ацетил-ї -лізин
До розчину 31,82г (113,5ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізину і 66,42г (113,5ммоля) 2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)амінооцтової кислоти (отриманої згідно із ОЕ 19603033 у ЗоОмл тетрагідрофурану при 0"С додають 49,46г (200,0ммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 55,79г (5895 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 36,85 Н 3,09 М 4,96 Е 38,11 5 3,78 виявл.: С 36,85 Н 3,19 М 4,87 Е 38,28 5 3,95 б) М-метил-Іч-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину
До розчину 51,02г (60,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 114а, 11,75г (60,2моля) М- метилглюкаміну і 6,93г (60,2моля) М-гідроксисукциніміду в 250мл диметилформаміду при 0"С додають 20,64г (100, О0ммолів). М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при ОС, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 53,05г (8695 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.: С 38,68 Н 4,03 М 5,47 Е 31,52 5 3,13 виявл.: С 38,49 Н 4,17 М 5,32 Е 31,70 5 3,29 в) М-метил-Іч-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 2-М-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину 102,48г (100, Оммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1146, розчиняють у 2000мл етанолу і додають 10,0г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують протягом 12год при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 89,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.: С 33,72 Н 3,96 М 6,29 5 3,60 Е 36,26 виявл.: С 33,91 Н 3,82 М 6,14 5 3,47 Е 36,31 г) М-метил-іч-(2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М-(2-(М-етил-М- перфтороктилсульфоніл)аміно|ацетил-ї -лізину, са-комплекс 48,58г (54,55ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 114в, 628г (54,55ммоля) М- гідроксисукциніміду, 4,62г (109, моля) хлориду літію і 34,35г (54,55моля) Са-комплексу 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 10"С додають 16,88г (81,8моля) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин зливають у ЗО0О0мл ацетону і перемішують протягом 10 хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 73,27г (89,4905 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 8,695.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 35,18 Н423М4,23 52,13 Е 21,50 Са 10,47 вияв л.: С 35,28 Н 4,15М 4,19 52,18 Е 21,33 Са 10,61
Приклад 115: Візуалізація атеросклеротичних бляшок за допомогою МРТ після внутрішньовенного введення запропонованих у винаході металевих комплексів
У кроликів з генетично індукованим артеріосклерозом (кролики Ватанабе) через 5-6Охв, а також через 24год і 48год після внутрішньовенного (в.в.) введення запропонованих у винаході сполук з концентрацією са 25мкмолів/кг ваги тіла на Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (ТЕ 11,1мс, ТЕ 4,Змс, кут повороту спінів а 15), спостерігалося істотне збільшення інтенсивності сигналу, який формується атеросклеротичними бляшками. На відміну від цього контрастна речовина не накопичувалася зовсім або накопичувалася лише незначно в стінках здорових судин, для яких тому на Т1і-завислих зображеннях не було зафіксоване збільшення інтенсивності сигналу або було зафіксовано лише незначне збільшення інтенсивності сигналу. Завдяки яскраво вираженому контрасту між бляшкою, яка формує інтенсивний сигнал, і стінкою здорової судини, яка формує слабкий сигнал, вдалося діагностувати атеросклеротичні зміни стінки судини.
На Фіг.1 показані отримані при МР-томографії зображення аорти до введення, а також через 24год і 48год після внутрішньовенного введення кроликам Ватанабе (з генетично індукованим артеріосклерозом) металевого комплексу ХМ з розрахунку 25 мкмолів (й на кг ваги тіла. На Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; ТК: 11,1мс, ТЕ: 4,3мс; МА: 2; матриця: 213х256; товщина шару: 1,0мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу, який формується атеросклеротичною бляшкою. Місцезнаходження бляшок, насамперед у дузі аорти, а також у місцях відгалуження судин, підтверджували фарбуванням суданом-!ІЇ.
Приклад 116: Візуалізація атеросклеротичних бляшок за допомогою МРТ після внутрішньовенного введення кроликам Ватанабе металевого комплексу ХМ, а також кореляція з посмертним зображенням, отриманим при фарбуванні суданом-ПІ
На Ффіг.2 показані отримані при МР-томографії зображення аорти до введення, а також через 35хв, б0хв і 24год після внутрішньовенного введення кроликам Ватанабе (з генетично індукованим артеріосклерозом) гадолінієвого металевого комплексу ХМ з розрахунку 1Омкмолів Са на кг ваги тіла. На Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (МРКапде; 1,5Тл; ТЕ: 11,1мс, ТЕ: 4,Змс; МА: 2; матриця: 213х256; товщина шару: 1,0мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу, який формується атеросклеротичною бляшкою. Місцезнаходження бляшок, насамперед у дузі аорти, а також у місцях відгалуження судин, підтверджували фарбуванням суданом-1. Після цього знову досліджували поміщений в агар препарат, одержуючи його МР-зображення на основі Ті-завислої послідовності градієнтної луни (МРКапде; 1,5Тл; ТК 11,1мс, ТЕ 4,3мс, кут повороту спінів а 157; МА: 2; матриця: 213х256), а також послідовності спінової луни (1,5Тл; ТЕ: 400мс, ТЕ: 15мс; МА: 16; матриця: 256х256) (посмертні зображення).
При цьому була виявлена винятково висока кореляція між результатами, отриманими для ділянок аорти, у яких після введення металевого комплексу спостерігалося значне збільшення інтенсивності формованого ними сигналу, і результатами, отриманими при фарбуванні бляшок гістологічним барвником, що свідчить про нагромадження запропонованих у винаході сполук в атеросклеротичних бляшках.
Приклад 117: Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення щурам металевого комплексу ХМ
На фіг.3 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через 24год після внутрішньовенного введення щурам з індукованим гострим інфарктом міокарда металевого комплексу ХМ з розрахунку 100мкмолів с на кг ваги тіла. На Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Тл; ТЕ: 400мс, ТЕ: бмс; МА: 4; матриця: 128х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням МВТ.
Приклад 1.18: Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення щурам металевого комплексу
На Ффіг.4 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через 24год після внутрішньовенного введення щурам з індукованим гострим інфарктом міокарда металевого комплексу | з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Тл; ТЕ: 400мс, ТЕ: бмс; МА: 4; матриця: 128х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням МВТ.
Приклад 119: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення металевого комплексу ХМ кроликам з пухлинними клітинами УХ2
На Фіг.5 показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 24-годинного періоду після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово (в.м.) імплантованими пухлинними клітинами
МУХ2 металевого комплексу ХМ з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Т1і-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність: МРКапде; ТК 11,1мс, ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу, який формується здоровими тканинами лімфатичних вузлів. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичних вузлів за допомогою Н/Е).
Однак у більш пізні моменти часу після введення контрастної речовини (через 24год) несподівано була виявлена зворотна зміна інтенсивності сигналу. Іншими словами, у здоровій тканині лімфатичних вузлів інтенсивність формованого ними сигналу знизилася, тоді як у метастазі, навпаки, спостерігалося значне збільшення інтенсивності формованого їм сигналу.
Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, який формується первинною пухлиною (насамперед у її периферії). У більш пізні моменти часу (через 24год після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини.
Приклад 120: Візуалізація пухлин (МРТ) після внутрішньовенного введення металевого комплексу кроликам з пухлинними клітинами УХ2
На Фіг.6 показані отримані при МР-томографії зображення клубового лімфатичного вузла і первинної пухлини (внутрішньом'язово імплантовані пухлинні клітини УХ2), зареєстровані до введення контрастної речовини, а також через бОхв і через 20год після внутрішньовенного введення кроликам металевого комплексу Іс з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність: МРКапде; ТЕ 11,1мс, ТЕ 4,Змс, а 15"), видно значне збільшення інтенсивності сигналу, який формується здоровими тканинами лімфатичного вузла. У більш ранній момент часу після введення (через бОхв після введення) спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, який формується первинною пухлиною (насамперед у її периферії). У більш пізній момент часу (через 20год після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини.
Особливо слід зазначити збільшення інтенсивності сигналу, який формується патологічною структурою (ймовірно вторинною пухлиною або некрозом) на контралатеральному боці, що стало помітно лише на отриманому в більш пізній момент часу зображенні ("пізнє збільшення інтенсивності").
Металевий комплекс Х
Приклад 121: Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На Фіг.7 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через бгод після внутрішньовенного введення щурам з гострим індукованим інфарктом міокарда полярного са-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс Х) з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На ті-завислих, ЕКГ-ініційованих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Тл; ТК (ефективний): 400мс, ТЕ: 12мс; МА: 4; матриця: 128х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням за допомогою МВТ.
Приклад 122: Розподіл контрастної речовини в органах (включаючи нагромадження в лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам
Після внутрішньовенного введення щурам полярного са-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс Х) з розрахунку 100мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 24год після введення визначали вміст металу в різних органах, а також у лімфатичних вузлах (дані за якими згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані середні значення, п-г). у мкмолях/л дози нирки. | 150 | 065 ( шлунок. | 49 2 | 08
Ре теонінійй НИЗИН НС залоза мязи | 77717000 лімфовузли лімфовузли "
Усього | (Р | 3858
Приклад 123: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На Ффіг.8 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення підколінних лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 60-хвилинного періоду часу після внутрішньовенного введення щурам металевого комплексу Х з розрахунку 100мкмолів ба на кг ваги тіла. На Т1-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність:
МРКапде; ТЕ 11,1мс, ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла, що спостерігається вже через короткий інтервал часу після ін'єкції. Так, зокрема, інтенсивність сигналу через 15хв після введення становила 263905 від вихідного рівня, а через бОхв після введення становила 25495 від вихідного рівня.
Приклад 124: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини кроликам з пухлинними клітинами УХ2
На Фіг.9 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 60-хвилинного періоду часу після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово імплантованими пухлинними клітинами УХ2 металевого комплексу Х з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Т1- завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність: МРКапде; ТЕ 11,1мс,
ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла.
Інтенсивність сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, через 15хв після введення становила 38295 від вихідного рівня, а через бОхв після введення становила 41995 від вихідного рівня. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичних вузлів за допомогою Н/Е). Співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, і інтенсивністю сигналу, який формується метастазом, становило 3,0 через 15хв після введення і 3,4 через бОхв після введення.
Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, який формується не тільки лімфатичним вузлом, але і первинною пухлиною (насамперед у її периферії) (через 15хв після введення інтенсивність сигналу склала 27795 від вихідного рівня). У більш пізні моменти часу (протягом 24год після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини (через 24год після введення інтенсивність сигналу становила 21795 від вихідного рівня).
Металевий комплекс М
Приклад 125: Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На Фіг.10 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через 24год після внутрішньовенного введення щурам з гострим індукованим інфарктом міокарда полярного са-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс М) з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На
Ті-завислих, ЕКГ-ініційованих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Тл; ТЕ (ефективний): 400мс, ТЕ: 12мс; МА: 4; матриця: 128х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням за допомогою МВТ.
Приклад 126: Розподіл контрастної речовини в органах (включаючи нагромадження в лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам
Після внутрішньовенного введення щурам полярного са-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс М) з розрахунку 200мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 24год після введення визначали вміст металу в різних органах, а також у лімфатичних вузлах (дані за якими згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані середні значення, п-г). и
Орган мкмоОолях/Лл дози нирки. | 436 | 177 шлунок. | --:/((Б 28 2 ЮЩЦ| 008 підшлункова мязи | 9 2 юЮщЩщ(| 002 лімфовузли лімфовузли
Усього | -(|Р | 4843
Приклад 127: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На Ффіг.11 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення підколінних лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 6б0О-хвилинного періоду часу після внутрішньовенного введення щурам металевого комплексу М з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Т1-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність:
МРКапде; ТЕ 11,1мс, ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла, що спостерігається вже через короткий інтервал часу після ін'єкції. Так, зокрема, інтенсивність сигналу через 15хв після введення становила 14795 від вихідного рівня, а через бОхв після введення становила 23095 від вихідного рівня.
Приклад 128: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини кроликам з пухлинними клітинами УХ2
На Фіг.12 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 6б0О-хвилинного періоду часу після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово імплантованими пухлинними клітинами УХ2 металевого комплексу М з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Т1- завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність: МРКапде; ТЕ 11,1мс,
ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла.
Інтенсивність сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, через 15хв після введення становила 24695 від вихідного рівня, а через б0хв після введення становила 28295 від вихідного рівня. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичного вузла за допомогою Н/Е). Співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, і інтенсивністю сигналу, який формується метастазом, становило 2,5 через 15хв після введення і 1,7 через бОхв після введення.
Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, який формується не тільки лімфатичним вузлом, але і первинною пухлиною (насамперед у її периферії) (через 15хв після введення інтенсивність сигналу становила 35095 від вихідного рівня). У більш пізні моменти часу (протягом 24год після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини (через 24год після введення інтенсивність сигналу становила 10695 від вихідного рівня).
Металевий комплекс ХІМ
Приклад 129: Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На фіг.13 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через Згод після внутрішньовенного введення щурам з гострим індукованим інфарктом міокарда полярного сСа-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс ХІМ) з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла.
На Ті-завислих, ЕКГ-ініційованих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Тл; ТК (ефективний): 400мс, ТЕ: 12мс; МА: 4; матриця: 128х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням за допомогою МВТ.
Приклад 130: Розподіл контрастної речовини в органах (включаючи нагромадження в пухлині і лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам з раком передміхурової залози
Після внутрішньовенного введення щурам (копулятивний інбридинг, за 12 днів до проведення дослідів тваринам внутрішньом'язово імплантували клітини раку передміхурової залози лінії биппіпд К3327 МАТ-ІЦ и) полярного Сба-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс ХІМ) з розрахунку 200мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 10хв, год і 24год після введення (п.в.) визначали вміст металу в різних органах, у пухлині, а також у лімфатичних вузлах (дані за якими згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані середні значенняжсередньоквадратичне відхилення, п--3).
Н КО... КВУ УМ он АКТАМ,
Н з жен іі змен хаменкй рин ІЖКОМІ І меж РОУЗ и ю бК о :ОЖІМКМ МАМ : ФК
Птощуєтов чт Н МІ оромаеме 10 Н Боня РЛМІЖХ : САХМ АЮ Й хлме ро олнех Н м ток. Н м с: сп»Мме іоМмизКх Н ши ше ши и
Мол Кока р ощеже сова ої дже с блк т Оиюм
Пеловнчяиє 0005 0 ж 0 жо 0 ХЖе на 0 Зм
ПМуєдиемемюфеухм 1 МММЖ Ро жюМа ох То блаМуМ о І ДЛЯ ї ВЄММ
Мимухеєцтуюеємня: РОЗМ РО НЖЕМО їж 1 ОлеДЖт о: ПЛеЩ ОСУМОМЮ
Мих сзуюрохкєс: ОШЕМИХ ОЇ ОошкеалЬ їж Н МК І ОМІКАМ : слекме Ї пре РО ЖТНХ роатмжо її ї7М5 ро БІЛ оба
КЕКВ деле дор В ше ПВ
Тірюмижкаи: тІрзлиий мухілі достжувех я рез прудкіомух
ЕК ма жуютяй ях клгя зіцдї тхздуахи; йо) дидзещ дя Зрхавія криві, ссюлькя комн місуяться я рецеі оргечімуу
УеУтЦУка здіювоа пуока ТиХНИМВ,
Приклад 131: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини морським свинкам
На Ффіг.14 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення клубових і пахвинних лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 24-годинного періоду часу після внутрішньовенного введення морським освинкам із стимульованими лімфатичними вузлами (ад'ювантом Фрейнда) металевого комплексу ХІМ з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Ті-завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (2,0Тл;
ТА 10мс, ТЕ 5мс, а 40), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичних вузлів, що спостерігається вже через короткий інтервал часу після ін'єкції. Так, зокрема, інтенсивність сигналу через бОхв після введення становила 12795 від вихідного рівня.
Приклад 132: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини кроликам з пухлинними клітинами УХ2
На Фіг.15 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 23-годинного періоду часу після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово імплантованими пухлинними клітинами УХ2 металевого комплексу ХІМ з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Т1- завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність: МРЕапде; ТЕ 11,1мс,
ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла.
Інтенсивність сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, через 10хв після введення становила 29795 від вихідного рівня, а через б0хв після введення становила 26995 від вихідного рівня. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичного вузла за допомогою Н/Е). Співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, і інтенсивністю сигналу, який формується метастазом, становило 5,1 через 10хв після введення і 1,9 через бОхв після введення.
Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, який формується не тільки лімфатичними вузлами, але і первинною пухлиною (насамперед у її периферії) (через 15хв після введення інтенсивність сигналу склала 59495 від вихідного рівня). У більш пізні моменти часу (протягом 24год після введення) інтенсивність сигналу поступово збільшувалася й у напрямку до центра пухлини (через 120хв після введення інтенсивність сигналу становила 162595 від вихідного рівня).
Металевий комплекс ЇЇ
Приклад 133: Візуалізація інфаркту (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На Фіг.16 показані отримані при МР-томографії зображення серця (іп мімо і посмертні) через 22год після внутрішньовенного введення щурам з гострим індукованим інфарктом міокарда полярного сСа-хелату з перфторованим боковим ланцюгом (металевий комплекс ІІ) з розрахунку 100мкмолів са на кг ваги тіла. На
Ті-завислих, ЕКГ-ініційованих зображеннях, отриманих на основі спінової луни (1,5Тл; ТК (ефективний): 400мс, ТЕ: 12мс; МА: 4; матриця: 128х128; товщина шару: 2,5мм), видно істотне збільшення інтенсивності сигналу в ураженій інфарктом ділянці. Успішну індукцію гострого інфаркту міокарда підтверджували фарбуванням за допомогою МВТ.
Приклад 134: Розподіл контрастної речовини в органах (включаючи нагромадження в лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам
Після внутрішньовенного введення щурам полярного са-хелату з перфторованим бічним ланцюгом (металевий комплекс Ії) з розрахунку 200мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 24год після введення визначали вміст металу в різних органах, а також у лімфатичних вузлах (дані за якими згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані середні значення, п-г). и
Орган мкмолях/Лл дози нирки. | 489.7 | .1.97.ЮщЩЦ2 шлунок. | 165 | 057 ( підшлункова легеня. | 338 | 096 лімФфоузли лімфовузли "
Усього | (6 | 7320 2
Приклад 135: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини щурам
На Фіг.17 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 60-хвилинного періоду часу після внутрішньовенного введення щурам металевого комплексу ІІІ з розрахунку 200мкмолів са на кг ваги тіла. На Т/завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність:
МРКапде; ТЕ 11,1мс, ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла, що спостерігається вже через короткий інтервал часу після ін'єкції. Так, зокрема, інтенсивність сигналу через 15хв після введення становила 320905 від вихідного рівня, а через бОхв після введення становила 40195 від вихідного рівня.
Приклад 136: Візуалізація лімфатичних вузлів (МРТ) після внутрішньовенного введення контрастної речовини кроликам з пухлинними клітинами УХ2
На Фіг.18 як приклад показані отримані при МР-томографії зображення клубових лімфатичних вузлів, зареєстровані до введення контрастної речовини, а також у різні моменти часу протягом 6б0О-хвилинного періоду часу після внутрішньовенного введення кроликам із внутрішньом'язово імплантованими пухлинними клітинами УХ2 металевого комплексу Ії з розрахунку 200мкмолів с на кг ваги тіла. На Т1- завислих зображеннях, отриманих на основі градієнтної луни (1,5Тл; послідовність: МРКапде; ТЕ 11,1мс,
ТЕ 4,Змс, а 15), видно значне збільшення інтенсивності сигналу в здоровій тканині лімфатичного вузла.
Інтенсивність сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, через 15хв після введення становила 19595 від вихідного рівня, а через бОхв після введення становила 23395 від вихідного рівня. Ті ділянки в межах лімфатичного вузла, у яких інтенсивність сигналу не збільшувалася, були діагностовані як метастази, що підтверджували гістологічно (фарбування зрізів лімфатичного вузла за допомогою Н/Е). Співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною лімфатичного вузла, і інтенсивністю сигналу, який формується метастазом, становило 1,9 через 15хв після введення і 1,8 через бОхв після введення.
Слід зазначити той несподіваний факт, що уже відразу ж після введення контрастної речовини спостерігалося явне збільшення інтенсивності сигналу, який формується не тільки лімфатичним вузлом, але і первинною пухлиною (насамперед у її периферії) (через 15хв після введення інтенсивність сигналу становила 23295 від вихідного рівня).
Фіг. 1 . н . . - Ффарсування
Вихідний стан Через 24 год після яведвння Через яв год після введення суданомйї яд ще ж А. з Е н м Н 7 й
В і Я Є і Кх же в Ко в цк в Й ше ій ж 5 . х яп й 5 Б 7 пса «НИШНАННИ У є
Металевий комплекс ХУ; 25 мкмолів/ки в.в.; 30-13 капде, ТАИТЕ 113 ме, а 15 "(кролики Ватанабе; А: ворта; НЕ серце; стрілки: відгалуження судин;
МеЕ-проекція; гістологія після фарбування суданом- Й)
Фіг. й Й
Черва ЗБ ха лююли Через во кв лсля Через 28 год після
Вихідний стан наведення введення | введення. я Ск ше ШИ; в й «і й й ши І «а І ШЕ: 4е ї виТО І З НЕ ОО і . ще ей, :
Металевий комплене Ху 10 вкмолівлк ав; 301 МРКапде, ТЕЛЕ ТЕТ яку а 15 (кролики Ватанабе, У перме, А зорта, стрілки втеросклеротичні бляшки)
На основ послідовності Ма основі сптювої луна Фарбування судном» МЕРА: задеспосліДОВНОС то Ко о. х З Ме сь» м дж ЕОМ тк ке у 5 8 Б а у . ж шк: "о в 7 ! ох х х З ЕЕ. В. х. в: г. Ж Ж М й шт г,
ГО ЗЕ: :
Металевий комплекс ХУ. 10 мкмолівкг вв: 3021 -МеКапде,
ТАЛЕ ЛАЗ ме, е 15 " (кролики Ватанабе; препарат аорти через 24 год після введення; гістологія після фарбування суданом-йі; посмертна МР-зображення абрти, розташованої ватрі
Фіг. З
Через 24 год після введення, Через 25 год пістів ваедення, Через 24 год після ваедення, із ммс, вксівльна посмертно, яксально І посмертно, корснарно нич кі ша к 7
Металевий комплекс ХУ: 100 мкмолів/кг вв 11-56, ТРУТЕ 4005 ме (стрілка: інфаркт міокарда)
Фіг. 4
Через 24.гов після введення, церез 24 год піспя взедення, Через 74 год нігля введенця; їй смо; аювіально посмертно, аксіально чосмертно; хобонзрно ще гу и Ше ше й в т Ва
З з Коза 1 й кн і вой х КЕ. оаайй ве
Металевий комплексі: 100 мкмолів/кг ав. ЗЕ, ПУТЕ 4006 мо (стрілка: інфаркт міокарда)
Фіг. 5
Через'й хв після Через 30 хв після Через БО-.хе пісня Через: 74 год після
Вихідний стан введення внедення введення введений ше ши ет -ья : де лот в: ше ех ШОШ о ви се ж Ж, и че в ше
Металевий комплекс ХМ: 200 мкмолів/кг ав: 30-11-МРКапде, ТВИТЕ 11,1/4 3 ме, 15 (стрілюю метастаз; Її: пухлина)
ШИ Через 30 хв Через бо ха Через 24 год
Вихідний стан після введення після введення. після введення ! це пит Я | пе НИШКЯ де Е їй Ш
Ї і ее
Металевий комплекс ХУ; 200 мимолівкг вв; ТВ/ТЕ ТИЛ мо, х 157: первинна пухлина
Фіг, 6
Вихідний стан Через Босха після ведення Через 20 год пісня введення и Аж в рани ас для всіх я нина НН ши ОН | м НИ : І . | по я ще М й г І шо с т ЩЕ
Металевий комплекс І: 100 мкмолів/кг в.в.; 30-Т1-МРКапде, ТЕЛЕ 11/43 мо, я 157 (стрілка із забафрбованим кінцем: пімозятичний вузол, 1: пухлина; стріпка з не- зафарбованим кінцем: пізнє збільшення інтенсивності сигналу)
Фіг. 7 й о. д Через В год поля введення
Через б год після введення; Через 6 год після введення; очи знанно йтуМо, зксівньно посмертно, аксівпине посмертна, коренарно що осві | - ке Ж, МТ
Я | се ож жо ів я рн «Ко зов: Й я в М 5 :
Я я ро ВВ їй рах Как. СЕ о же Зх в ДК І й дель "ах Ще | ще р ат Ко : Б шк. Е ! ще нене ї Через В год після введення, Зріз,
Через б год посла вв евення зр фарбування МВТ
Металевий комплекс Х: 100 мкмолівлх вв; ЗЕ, ТАЛ'Е-400/12 Мо (стрілка; інфаркт міокарда)
Фіг. 8
І Мерез 15 хв Через 80 хв
Вихідний стан пісня введення після внедення лм яр: ро мете я пе ов і ден пек Мемни тк, Кирик, и Ве шт а иа : аа ен ня с нац ее нн В в Ка ЧА та І ш і
Металевий комплекс х: ТО0й мкмолівикг в.в.; 30-Т11-МРАапде, ТЕЛЕ 13 (стрілка: підколінний лімфатичний вузол)
Фіг. 9 -
Я Через 15 ха після Мерез'80 хв після
Вихідний стан введення ваєдення Фарбування Н/Е хо У Паврненяня зе як М М о шо Вій Я РЯ шої Как о дики їй В З ши С шо "й ще. й ШЕУ жо | ваша ши й зи І щі мех - Е і Кт сот Й х Ще ОК оддет В й І 7 То ряишише ко я гЯ Я й Ше зах Ж й р За уст а свій
Металевий комплеке Х: 200 мкмолів/ки в.в,, ЗАТ -МиКапде, ТЕУТЕ ТИНА, З ме, п 15 (стрілки: М: метастази; Т: пухлина)
Фіг. 10 "
Через 24 год після введення, Через 24 год після введення; посмертно, аксіально посмертно, коронарно "4 си Й ї Е К. і ок х кож В солені вен І І | І І ка Е а і
Через 24 год піспя введення, Через 24 год після введення, зріз, ех мио зріз, фарбування МВТ "Металевий комплекс м; 100 мюмолів/ке вв ЗЕ, ТЕУТЕ 40012 мо. (стрілка: інфаркт міокарда)
Фіг, 11 ше Через 15 хв Через ЗИ хв
Вихідний стан ліспя зведення ліюпя ввадення : ль НІ кро а ше ша. шани ж м й ши: ши ши ши ОС 3 не в ВН
Металевий комплекс НЕ 200 мкмолівікг в.в.; ЗВ-Т3-МРАЕаиде, ТАУТЕ
МЛК З ме, о 15 стріпка: підколінний пімфатичний вузол)
Фіг. 12 Й
Через 15 ха після Через БО хе пісня
Вихідний стан введання введення Фарбування ІДЕ яння р ух т ження Ян Я | В.
Ех р. кеш: . кН: и У Ва в ше ие нн Шу і Ще кт | т жо ген Беошх я вк Кк - а пекан й вне о, ЩІ х и
Е т " Ук , З й г: оз З : Дт рей : Ех. Че зв я ко Ко хід;
Я І | ж Й Ж Я А г не ї ря й
Металевий хомплекс м: 200 мюмолівікг вв; ЗО-Т МР апде, ТА/ТЕ Т.З мо, о 15 (стрілки: М: метастази; т: пухлина)
Фіг, 713 й через З год після введення, Через З тод після введення, поскмартно, Через З гад піспя введення, іп мімо, аксіально вксівльно посмертно, коронарна ще може же Я я. з Ви од їй й ! ше и хе : їх що с Й З
БіжЗ ВЗН їх де я пкт З жажюжеаю о й - й о СВБ в З К- я Й й / ще» щі І щу | о, щарез З тод після введення, Через З'од після вводення, зріз, ех МУ зріз, фарбування МВТ
Металевий комплекс ХІМ; 100 мкмолів/кг в.в.; ЗЕ, ТРТЕ 40012 ме. (стрілка: інфаркт міокарда)
е
Фіг. 14
Вихідний стан Через 80 хв піспя введення Через'єЗ тод після введення ше кн Не: МНН Еш щи я шо ж : ше ее по ан ше Я дт. ва т рин шен и ши оре ох ху йо з ТЕ ах в те ех Е еле й й ка шик кЗ Ка соя в но ка МЕ Я ее с жвтай. вай шко й и они гака оЩЙ Є й й БО ній нн В Ї Ж дов шко
В о ННЯ ї Й Кк ок ще й . н ; шо сс Шк Я Шу УПНШИ ї дае ск
Металевий комплекс ХУ: 200 мкмолів/кг в.ао Яазй оійрнавзе, ТЕЛТЕ 157543 мо, а 407 (стріпка; клубові та-пахвинні лімфатичні вузли)
Фіг. 15 й церез'йхв Через Заха Черва Я год і ж ие . після взвдання поляеведення | тслняведенню ЖЕО бвОбування НЕ 1 шо її шк гай пе ЧИ У ал гак и р Дж сов и ВО М МНЕ ку Ка кі. У о ве и ро МЯ ; . 2 з их Бе з 3 3 Б ще щу А с зач І ; З Оу ки ї Ще Ще ей т й; Е Ко ЖЕ щ Ж и г МА ТЕ ня я х Б й "й
Ля ше бе о 00 В, з а ; и ме а А куки ех. Ж Ви она БО пу у я й ее вої м да шк НД ее Но, ОЩНИЄ ЯННЄ ен В А
Корми Ж. Ж, ша ше и еВ Ай мех Ов ку ШЕ Ж. шина НН Іа ше й о г ж ВДС В ше ОН ен С ен ва хе ки с
ШЕ металевий комппено жу; 200 мимоплівіке вв; МеНЯапде, .
ТАЛЕ НА мс; 157; ВО зрізів, кропики З пухлинними ! м клітинами УК (стрілиюжй метаства І
Фіг. 16
Через 22 год пісня введення, Черва 22 год після наведення, Через 22 год після зведення. із йо, вксіальна посмертно, акоіально посмертно; коронарно
І сет с. жи. І С Я | Ще Б. в. І Ве яки : й вк тих Ба з я кож зай не Ба їй ех кт сих ЩІ ї но СЕ У боса ЦИ ї -
Що і п З й Шо ї
Через 22 год після Через 22 тод пісня введення, зріз; ох Мо введення, зріз,
Й фарбування: НЕТ
Металевий комплекс: 100 мкмолів/кг вв: ЗЕ, ТВ/ТЕ 40012. ме (стрілка: інфаркт міокарда)
Фібі -
Й Е . Вихідний ШИ " Через'5 ях» | Черво Бо-хв: г. в сти ЩОпісле вводення Ж сслевнодення ВИЙ ше ши а а с ЗУ НН с В Во же с и ши ке М іт Ї Бе : з шж окис КК ВА й ву тв ! о НН тк / ех : : ов я в ви ее кім ВО ! ї ск и Кри : су . з. ев ля й й - я я ; б: й У й я «ах тод що ні в Я. 7 їй ОК ше ше : в Металевий хостес ме 200 мемолівл В ж, ли сх й ЗТ МАН анде ТЕИТЕ ЛІТ НЯ мере їв шо ще
Козу Е фсниха: підколінний пімфатичний вузол) | З
Фіг. 18 І
Мерез 15-х після Через БО хи після І
Вихіднив стан введення введення Фарбування НЕ. ій "З Ж | їх й ! т | 5 і а сих з КІ «й В р е й з. в Й І Б. сь в к що С Я ря Й Кф в Ше ее є іо г; їх
Е " бохо м х а з я і дея : ой В ще «й Ї ,
МК. в си ши уч иь, х І і ! косу
Метапазий хкомппекс НІ: 200 мкмолів/кг вв. ЗО Т1-МРКавде, ТАИТЕ 111,3 Мо, с 18? (стрілки: М: метастази; Т: пухлина)
Claims (1)
1. Застосування перфторалкілвмісних комплексів гадолінію, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 107 молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2ВІ) більше 1 нм і релаксаційністю протонів у плазмі (ВК) більше 10 л/ммоль-с, як контрастної речовини при магнітно-резонансній томографії (МРТ) для візуалізації атеросклеротичних бляшок.
2. Застосування за п. І, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують також як контрастну речовину при МРТ для візуалізації лімфатичних вузлів.
3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують також як контрастну речовину при МРТ для візуалізації інфарцованої 1 некротичної тканини.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують також як контрастну речовину при МРТ для незалежної візуалізації некрозів і пухлин.
5. Застосування за п. І, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються концентрацією міцелоутворення менше 107 молів/л.
6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються гідродинамічним діаметром міцел, що дорівнює або більше 3 нм, переважно більше 4 нм.
7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються релаксаційністю протонів у плазмі більше 13 л/ммоль-с, переважно більше 15 л/ммоль-с.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули І: ВАК, () у якій В" означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СуЕЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа від 4 до 30, І, означає прямий зв'язок, метиленову групу, -МНСО-групу, групу Да - (СНО) АМНеОСНно (сна -ворд- де р означає числа від 0 до 10, ді и незалежно один від одного означають числа 0 або 1, 1 К" являє собою атом водню, метильну групу, -СНо-ОН-групу, -СН»А-СОз»Н-групу або Оо- Сіз-ланцюг, який необов'язково перерваний 1-3 атомами кисню, 1-2 »"СО-групами або необов'язково заміщеною арильною групою і/або заміщений 1-4 гідроксильними групами, 1-2 Сі-Слалкоксигрупами, 1-2 карбоксигрупами, групою -503Н-, або означає прямий, розгалужений, насичений або ненасичений С2-Сзо-вуглецевий ланцюг, який необов'язково містить від І до 10 атомів кисню, від І до 3 -МК"-груп, від І до 2 атомів сірки, піперазин, -«СОМК"-групу, -МК"СО-групу, -502-групу, -МК"-СОз-групу, від 1 до 2 -СО-груп, групу -СО-М-Т-М(К")-502-КЕ або від І до 2 необов'язково заміщених арильних груп 1/або перерваний вказаними групами 1/або необов'язково заміщений 1-3 -ОК"групами, 1-2 оксогрупами, 1-2 -МНА-СОК"-групами, 1-2-СОМНК"-групами, 1-2 -««СНо)р-СО»Н-групами, 1-2 групами -«(СНо)р-(О)2-СНоСНОо-В, де В», КЕ, р і д мають вищевказані значення, а Т являє собою С2-Сіо-ланцюг, який необов'язково перерваний 1-2 атомами кисню або 1-2 -ЧНСО-групами, 1 К означає комплексоутворювач або металевий комплекс або їх солі з органічними 1/або неорганічними основами або амінокислотами або аміди амінокислот, а саме, означає комплексоутворювач або комплекс загальної формули П ри /бсн с-м со м М сов не 7 Ка Ов м' сов сов ; а у якій КУ, В В мають незалежні один від одного значення, і Е: має вказані для КЕ? значення або означає -«СНо)тп-І -В, де т означає 0, І або2, а
І. і КЕ" мають вказані вище значення, В у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 22-29, 42-46 або 58-70, 1 В означає групу -ОВ! або групу сніснИАТІ-ВЕ сх -кк ши - М М-50, 1-8 о або -0-0- , де ВК! І, В" ї В" мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули Ш Я-С60,8! с во М буя лллАА-СН,СНУ Ї М о ! м бо! х-сбо,8В! 7,0) у якій ВУ В! мають вказані вище значення, а В? має вказані для БК" значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ІМ Я -С06,18! ос о00/-йх й М ! м бо! Мч В! ах) у якій В! має вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули У бо І х--60,8В! пост сн щ-к А - 608! М у й М осов! шк (У) у якій ВЕ! має вказані вище значення, а о 1 д означають числа 0 або 1, при цьому сума о4-і1, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули МІ пос У бов! й вч У 1 Сов 7 МУ у якій В має вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули УП тосту у бов! що с х / сов СО,В! г ; СМІЇ) у якій В! і В мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули МШ пО- щі збо! ше Сов! ? тт (У) у якій ВУ В! мають вказані вище значення, а Е? має вказані вище для В значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ІХ о - щі у бож 0) он М М шо 1 й і .) у якій Ві В! мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули Х вості боя он М М шин сов! 0) у якій Ві В! мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ХІ ВО, н тиИУхх бо М М З ( (мн-СН. (СН) СОМ Ск сов! де 8О2- ; ОО)
у якій ВУ, рії д мають вказані вище значення, а Е? має вказані вище для ВК: значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ХП о -М М - М ра 2 І х--60,8!
М. со у Й, ЯУ-26б-М 000 М-80,-І-ВЕ М с "осо ? ; (ХП) у якій І, Вії В! мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ХШ м А - бо В! Ї сов! Мо -690--М. М--80,- Я ! ц А - 600,8! х сов! Со, . (ХП) зо 1 .- у якій К. має вказані вище значення. -СН, - СН.СН, - -(СН.дУ - -3-15,0- СН.О - СН.СН, - -СнН,-(0-СН,-сСН,.-), - . " й 97 "Застосування за" п. в Яке відрізняється тим, що Зустосовують сполуки Загальної вала НН од о-СН,-МН-СО- СН, - М(СН.СООН)-50, - Д, Формули ; р) якій Ї; означає б- СН.МН- СО - СН, - М(С,Н.)- 50, - В, а-СсН,-МнН-СО - СН, - М(СоН.;)-50, -В,а- СН, - МН- СО - СН, - М(С,Н.з) -50, - В, а-СН,-МН-СО-(СН,) - М(С.Н.)-50, -В,а-СН, -МН-сО- СН, - Щ(-СН, - СН.) -50, -Д, а-СН,-МнН-сО-сНн, - М(-СН, - СН, -ОН)5О, - В,а- СН, - МНСО - (СН); -5- СН.СН, - В, а-СН,МНСОСН, -0-СН,СН, - В, а.- СН, МНСО(СН,) 0 - СН. СН, - Д, а-СН,-С,Н,-О-СН,СН, -В,а- СН, -О- СН, -С(СН, -ОСН.СН, -С,Е.); - СН, - ОСН, - СН, - Д, « - СН» - ЧМНСОСТЬСНЬСОМ- СЬСНоМНСОСТМ (Сон )5О»сСві 7 сн - СЬМНСОСНМ(Сонв) - ЗО» - В, о - сно -0- сно - СНО, оНаз ) - сно -0- Сснсн, - Во - (снНМноСО, - сно - Сснсн, - р. о - (снНМнсСОз - сно - снсн, - Дос - сн, - осн нон) - сн, -0- снсн, - р. в--СН ФЩСОСв (3 о фни-хНгО-ед, -СІВніе-НСО- СН, -0- СН. СН, - Р, а-МН-СО -В,а- Мне - СН, - МІСН.СООН)-50, -В,а- МН-СО -СН.М(С.Н.) -50, -В, а-МнНСО-сН, -М(СЬнН,) ЄфОНВ, а - МН- СО -СН, - М(С.Н.з)-50, -В,а- МН-СО -(СН,)- М(С.Н.з) -50, -В, а-Мн-СОо-сн,-Мм(-СН, -С,Н.)-50,-В,а0- МН-СО -СН, - М(-СН, - СН, -ОН)5О, - В, а-МнН-СОо-СсН,-В,а-СН,-0-сС,нН,-О-сСН, - СН, -В, о -Снь -СеН. -0 - СН» - СНь - ДФ, о- М(СаНв) - БО» - До; - МЩСвНв) - 5О» - Д,х- М(СтоНаї) -5О» - р, о - М(СеНі з) - ЗО» - В ос - МС2НАОН) - ЗО» - В ос - МмСНьСООН) - ЗО» - Во. - М(СНьЬСеНБв) - ЗО» - р. ос -М-|СН(СНоОН)»1- 505 - В, - М- |ІСНІСНСОНІСН(СНОН)) - 80» - В, де х означає місце приєднання до комплексоутворювача або металевого комплексу К, а Р означає місце приєднання до фторзаміщеного залишку.
10. Застосування за п. 8 або 9, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки формули І, у якій п у формулі -СоЕвЕ означає числа від 4 до 15 1/або Е у цій формулі означає атом фтору.
11. Застосування за будь-яким з пп. 8-10, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки: - гадолінієвий комплекс 10-ПІ-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-14- перфторооктилсульфонілпіперазин- 1-іл | пентил |-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-(2-тідрокси-4-аза-5-оксо-7-окса- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-гептадекафторгептадецил |-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-|2-гідрокси-4-аза-5,9-діоксо-9-І4-перфтороктилпіперазин- 1- іл |ноніл|-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-|2-гідрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)ноніл |- 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідрокси-4-окса- ІН, ІН,2Н.ЗН.ЗН,5Н,5Н,оН,еН- перфтортетрадецил |-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-(2-тідрокси-4-аза-5-оксо-7-окса- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-генікозафторнонадецил|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідрокси-4-аза-5-оксо-11-аза-11- (перфтороктилсульфоніл)тридецил|-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)-8- фенілоктил|-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану.
12. Застосування за будь-яким 3 пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули Іа А-В", (Іа) у якій А являє собою фрагмент молекули, що містить 2-6 металевих комплексів, які безпосередньо або через лінкер приєднані до атома азоту циклічного ланцюга-скелета, 1 ЕР являє собою перфторований прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -Со»Е, де Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа від 4 до 30, при цьому вказаний фрагмент молекули А має наступну структуру: Кк у ак к-У-мМ М--р-х-- Ми у к у якій д означає число 0, 1, 2 або 3, К означає комплексоутворювач або металевий комплекс або їх солі з органічними 1/або неорганічними основами або амінокислотами або аміди амінокислот, Х означає прямий зв'язок з перфторалкільною групою, феніленову групу або Сі- Сісалкіленовий ланцюг, що необов'язково містить 1-15 атомів кисню, 1-5 атомів сірки, 1-10 карбонільних груп, 1-10 (МЕ)-груп, 1-2 МВЯ5О»-групи, 1-10 СОМ -груп, 1 піперидинову групу, 1-3 5Оо-групи, 1-2 феніленові групи або необов'язково заміщений 1-3 залишками В", при цьому ВІ являє собою атом водню, фенільну, бензильну або Сі-Сізалкільну групу, яка необов'язково містить 1-2 МНСО-групи, 1-2 СО-групи, 1-5 атомів кисню і необов'язково заміщена 1-5 гідроксигрупами, 1-5 метоксигрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-3 залишками В", М означає прямий зв'язок або ланцюг загальної формули Ца або Ша не ів) В щ - сна (сно (Па) ІФ) вВ-м-сн.-0-М о Й ОО (сну бо о 270-5 К- я ст б ії Н Н (Ша де КУ являє собою атом водню, фенільну групу, бензильну групу або С;-Сзалкільну групу, яка необов'язково заміщена карбокси-, метокси- або гідроксигрупою, МУ являє собою прямий зв'язок, групу полігліколевого ефіру, що містить до 5 глікольних ланок, або фрагмент молекули загальної формули ІМа -СН(ВЗ)-, Уа) у якій ВЕ: означає Сі-Слкарбонову кислоту, фенільну групу, бензольну групу або -«СН»)1-5-МН- К-групу, о означає зв'язок з атомом азоту ланцюга-скелета, В означає зв'язок з комплексооутворювачем або металевим комплексом К, Кі т означають натуральні числа від 0 до 10 1 1 означає 0 або 1, 1 Р являє собою СО- або 5О2-групу.
13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули а, у якій 4 означає число 1.
14. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій фрагмент молекули Х являє собою алкіленовий ланцюг, що містить 1-10 СНоСН»оО-груп або 1-5 СОСНоМН-груп, або являє собою далі прямий зв'язок або одну з наступних структур: уУ-сн-0-(СНУ,- 5, То у-сн.-М-50,--5, "тбнавтм о сн, -30,7 5, сон» н Сон у-сн.-М-80,--5, -7- п у сН-М-50,- 5, у-(Снув о (Сн в, СеН.: у-сн.-М-50,-5, у сне ТМ во, -, с Сіон, де 7 означає приєднання до І, а З означає приєднання до В".
15. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій М являє собою фрагмент молекули, що має одну з наступних структур:
ів) о петенятв « -б-СНАМН-- В, сн.сооН ів) ів) є -30-СН-АМН-В «ж (З0-СН-МН- Р, Сну сн(сН.), ів) ? сон ? нн « босН-МН.в є -0-СНАСН-МН-В « -0-СНА СН- МН. Р, (СН); - МНАК
16. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій К являє собою комплекс загальної формули Ма, МІа, УПа або УШа й соов: де 0 М Ще А - М дова в'сОС чи Що о й соов: 5 ве І М ще А 4 в'єОС чу он пращ ра 7 де Сов М Хо --- й Що соов М соон ; (Упа) ів) п'єс руту М М М пос що щ І соове соон ; (МПа) де В у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70,
ВО означає атом водню, лінійний або розгалужений Сі-Слалкільний залишок, фенільний залишок або бензильний залишок, В/ означає атом водню, метильну або етильну групу, яка необов'язково заміщена гідрокси- або карбоксигрупою, О означає лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену Сі-Сооалкіленову групу, яка необов'язково містить 1-5 іміногруп, 1-3 феніленові групи, 1-3 феніленоксигрупи, 1-3 феніленіміногрупи, 1-5 амідних груп, 1-2 гідразидні групи, 1-5 карбонільних груп, 1-5 етиленоксигруп, І сечовинну групу, 1 тіосечовинну групу, 1-2 карбоксіалкіліміногрупи, 1-2 групи складного ефіру, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки і/або 1-5 атомів азоту і/або необов'язково заміщену 1-5 гідроксигрупами, 1-2 меркаптогрупами, 1-5 оксогрупами, 1-5 тіооксогрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-5 карбоксіалкільними групами, 1-5 групами складного ефіру 1/або 1-3 аміногрупами, при цьому необов'язково присутні феніленові групи можуть бути заміщені 1-2 карбоксигрупами, 1-2 сульфоновими групами або 1-2 гідроксигрупами, 1 Т означає групу 99-Б-МНОСО-Р або групу "МНОБЗ-Р, де Р означає місце приєднання ДО У.
17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що вказаний як значення для І Сі- Сосалкіленовий ланцюг містить групи -СН»МНСО-, -МНСОСНоО-, -МНСОСНоОСсенА-, - М(СНСОН)О-, -СПОСН»о-, -МЖНСОСНСеНА-, -МНСЗМНСсеНА-, -СН:ОсС»НА-, -СНСН»оО- і/або заміщений групами -«СООН, -ССООН.
18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що О означає -Сно--СТСН»о-, -СНСНСН»-, -СеНа-, -СеНіо-, -СНоСеНьА-, -СПМНСОСНСН(СН»СОН)-СеНа-, -«СНОМНСОСНоОСНО- або -СНОМНСОСН»оСеНа-групу.
19. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій К має одну з наступних структур: Ссоови о - вн й З ІФ) УМ тв в'сос І с НО ни и М о) щ пООС шо щ І соов Ссоови (ооо осо М Я тбоов: й М бУбо--- щ Що ит. р й ово юс чи щ ши і, М й о бот о оіоіви дсоо Бо --- /З-2М М МО А воос/1 ЩО чи он Н ост
20. Застосування за будь-яким з пп. 12-19, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій перфторалкільний ланцюг В" являє собою -СеРіз, -Св8Еі7, -Сі0б»1 або -С1і2Е5.
21. Застосування за будь-яким з пп. 12-20, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс 1,4,7-трис/ 1,4,7-трис(М-(карбоксилатометил)-10-|М-1-метил-3,б-діаза- 2,5,8-триоксооктан- 1,8-діїл |)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Сд-комплекс Ї-10-|М-
2Н.2НАНН,ЗН,ЗН-З-оксаперфтортридеканоїл |-1,4,7,10-тетраазациклододекану.
22. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули ІБ А ком ам у якій К являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної формули ЦЬ Ссоов -ак М М що мух соов чи ів)
-. осо (ПВ) де В означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, ВЕ ї ВЗ означають атом водню, Сі-Слалкільну групу, бензильну групу, фенільну групу, - СОН або -СНО-ОСН», 1 І являє собою залишок І, при цьому І ії Ю незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення, А являє собою атом водню, лінійну або розгалужену Сі-Сзоалкільну групу, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню і/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООН-групами, фенільною групою, бензильною групою і/або 1-5 -ОКР- групами, де ВЕ означає атом водню або Сі-Сталкільний залишок, або -17-В7, І// являє собою лінійну або розгалужену Сі-Сздалкіленову групу, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -МН-СО-групами, 1-5 -СО-МН-групами, необов'язково заміщеною карбоксилом феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2. -М(В)-5О2-групами і/або 1-2 -502-М(В')-групами, де В! має вказані для А! значення або означає МНСО-групу, СОМН-групу, М(В)-502-групу або -505-М(В!)-групу і/або необов'язково заміщена залишком Ві
В. являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули СаЕоое, де п означає числа від 4 до 30, а Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, при цьому необов'язково присутні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних 1/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот.
23. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій ВУ, В і В? незалежно один від одного означають водень або Сі-Сзалкільну групу.
24. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій А означає водень, Сі-Сізалкільний залишок, залишок СоНА-О-СН»з, залишок СзНе-О-СНз, залишок. СоНаі-0О-(С2На-0)-С2НА-ОН, залишок. СоНаі-О-(СоНа-О)-СоНа-
ОСН», залишок СоНАаОН, залишок СзНеОН, залишок САНеОН, залишок С5НіООН, залишок СеНі2ОН, залишок С7/Ні0ОН, залишок СН(ОН)СН»ООН, залишок СН(ІОНІ)СН(ОН)СЕСОН, залишок СН»У|(СН(ОН))шШСН»ОН, залишок СНІСНХОН)СН(ООН)СНоОН, / залишок СНАСН(ОН)СН»ОН, залишок (СН»О»СООН, залишок СоНі-0О-(С2НА-О)-СНоСООН або залишок СоНА-О-(СоНа-О)АСоНа-СаовЕ, де означає цілі числа від І до 15, ї означає цілі числа від 0 до 13, и! означає цілі числа від 1 до 10, п означає цілі числа від 4 до 20, 1 Е означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, а також застосовують, якщо це можливо, їх розгалужені ізомери.
25. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій А означає водень, Сі-Сіоалкіл, СоНА-О-СНз, СзНе-О-СНз, СоНа-О-(С2На- О-СоНА-ОН, / СоНі-О-(С2На-0).-СоНА-ОСНіІ, СоБОН, сСзНнеОнН, СНпІСНОНСНОН, СсСНІСНХОН)СН(ОН)СІООН, (СНАСООН, СоНА-О-(СНА-0О)О-СНСООН або СоНа4-О-(СоНа- ОХ-СоНа-СаЕЕ, де х означає цілі числа від 0 до 5, у означає цілі числа від І доб, ху означає цілі числа від І до 10, п означає цілі числа від 4 до 15,1 Е означає атом фтору, а також застосовують, якщо це можливо, їх розгалужені ізомери. о - (СНАЗО- Вастогування-3ю нс, -яне» відрізняється сти Ніде ввстреввуютьстмнуююзагальної формулисів, умщіївБ. овначає» Мн со- сно - СНЬСООН) - 50» - В, с -Снь -МН-А СО- СНь - М(СоНвь) - 80» - В.о; - СНь - МН- СО -- СНЬ - М(СіоНої) - ЗО» - В,
о.- СН» -МН-А СО- СНЬ - М(СеНіз) - 5О» - В, - СНь - МН-- СО --(СНЬ)зо - МЩ(СоНь) - БО» - В, о -Сна-МН-СО- СН -М-СНЬ - СеНв) - 5О» - В.о; - СНь - МН--СО- СН» - Щ-СНь - СНь - ОН)ВО» - В, с -Сн -МНСО-(СНе)о -8- СНоСНь - Д,о;- СТЬМНСОСЬЬ - О- СНЬСНЬ - р, с -Сн - СТЬМНСОСЬ -О- СнеСНь - В, о; - СН» - (СН - СНь - 0); - (СН»)зЗМНСО- Снь -0- СС» - р, с - СТЬМНОДСНЬ зо -О- СНЬСН» - Во; - СННСНМНОО(СНЬь)зо - 0 - СНЬСНЬ - р, с - СНь - СвН; -0-СНоСНЬ - В,
о.-Снь -0 СН - С(СНь -ОСНЬСНЬ - Сея)» - СН» - ОСЬ - В кон КД ВОВК ВР ІВ КО кон аб 1, о - Снь - СНЬМНСОСНІМСьНв) - 5О» - Д, о. - СН» - О- СН» - СНОС:оН»ої)- СН» -0-СНЬСН, - р, є - (СННМНСО) - СНьО - СЬСНЬ - В, - (СНЬМНСОз - СНЬО - СЬСНЬ -- ВД, ос - Сн» - ОСНЬС(СНоОН)» - СНо - О- СНЬСН» - р, дж о о сн.-о шк ! с - СННЄМНСОСНМ(СеНь) - 5О» - В.о: - МНСО- СНь - СНь - В.о; - МНСО- СНь -О- СНЬСНЬ - В, а -МНАСО- до - МОВ сн -М(СТСООН)- 805 - В.о - МН- СО-- СН» - МЩ(СоНь)- 805 - В, є -МН- СО- СНь - М(СзоН»ї) - 5О» - В.о; - МН-- СО- СНь - М(СеНіз) - ЗО» - В, - МН--СО-(СНе о - -М(СоНь)- 80» - В,«- МН-- СО - Снь - Щ-СНь - СеНв)- 80» - В,
о -МН-СО- СН -М(СН» - СН» - ОН)БО» - б, о. - МН- СО- СНь - Фо. - СНо -0- Сен, -0- СН, -СНо - р, о -СНь - Сен; -0- СНь - СНь - До - МЩС»оНь)- ЗО» - До. - МОСбНв)- 5О» - До - МС оНаз) - 505 - р, о -М(СеНіз)- 50» - ВД, о. - ЩС2НАОН) - БО» - ДФ, о. - С НоСООН) - 505 - Д, о. - ЩО НоСеНбв) - 50» - р, о - МА ІСН(СНЬОН)»1- 50» - В або ох - М-- |(ІСНІСНСОНІСНОНУСНЬОН) - 80» -- р, де 5 означає цілі числа від І до 15,4 у означає цілі числа від І до 6. сн 25 Заргорування дат. си кр відрізняється пиМнІО дастосовують сролуки загальної формули Іб, у якій І. означає у у о -СНь-СнН-МН- БО» - Д,о.- СНМНСОСН, -О -СНоСН» - Л,о.- СН». - СНОМНСОСН -0- Но - р, о -СНье -(Сно -СнНь - 0), - (СН;)ізМНнСО- Сн -0-СНЬСН» - р,
о.- СНЬМНОО(СНЬ)о - 0 - СНеСНЬ - В.о - СНЯСНоМНО ДСН» )зо - 0 - СНЬСН» - В, о -СН -0-СН»-СНОС:оН»ї)- СНо -0-СНЬСНЬ - В, - СНь -О-СеНІО - СНь - СН» - В або о -СНо- Сен; -0-СНЬ - СН» - В, де у означає цілі числа від | до 6.
28. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій В" означає лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули СлЕовЕ, де п означає числа від 4 до 15, а Е являє собою кінцевий атом фтору.
29. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки: -14,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(2,3- дигідроксипропіл)-М-(1Н.ІН.2Н.2Н.аНН,ЗН,5Н-З-окса)перфтортридецил)амід-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -14,7-трис(карбоксилатометил)-10-1(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(3,6,9,12,15- пентаоксагексадецил)-(1Н.1Н.2Н.2Н.аН.Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил |амід )-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -14,7-трис(карбоксилатометил)-10-1(3-аза-4-оксогексан-5-1л)-кислота-М-5-гідрокси-3- оксапентил)-М-(1Н,1Н.2Н.2НаНаН,5Н,ЗН-З3-окса)перфтортридецил|амід /-1,4,7,10- тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -14,7-трис(карбоксилатометил)-10-1(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-|М-3,6,9,15-тетраокса- 12-аза-15-оксо(С17-Совгептадекафтор)гексакозил |амід | -1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|(3-аза-4-оксогексан-5-1л)-кислота-М-(2-метоксіетил)-М- (НІН.2Н.2ННН,ЗН,5Н-З-окса )перфтортридецил|амід )-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс.
30. Застосування за будь-яким 3 пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки з залишками цукрів загальної формули Іс ши зт (М-Ар1 , ас) у якій Н означає приєднаний через 1-ОН- або І-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок, В означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули - СоЕоЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30, К означає металевий комплекс загальної формули Пс г Ссоов! че Ще ваг ій о ом х в УМ М у я в'ООС М ів)
-. озон (Пе) у якій В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали В! означають еквіваленти іонів металів, В? і В незалежно один від одного означають водень, Сі-С7алкіл, бензил, феніл, - СНоОН або -СОСН,», 1 ОЦ являє собою 7СеНа 79 СНь 75 -(СНо)і в 595 феніленову групу, -сн, - МНСО- СНнь - СнСНсСООН) - СенА -В?2-,- Сен, - (ОСНЬСН»)о. 4 - МСНьЬСООН) - СНнь БВ?хОо-, або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНСО-групами, 1-3 - СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНо)о5«СООН-групами Сі-Сігалкіленову або С7-С12-СеНи- О-групу, при цьому 9 означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули Шс й СОов! с Що сон о ЗМ М р М ХХ п'єс С щ С Сов! , (Шо), у якій ВЕ! має вищевказані значення, ВЕ означає водень або вказаний для В. еквівалент іона металу, і І означає 76На 7О-СНь-о де в означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМс лося че шк вд: / ЯКЖА-- -Я М М Й Вп'сос й ЩІ
М
-. осов (ІМс) у якій В/ї ВЕ? мають вказані вище значення, або загальної формули УсА або УсВ М ЖКЖ- бом ЧІ м сов! ра М ін Ф0)о; М -«-бо0ов р
А -соов! М о І М оосоов! КА -М ми-б м боов! р 1 у якій В має вказані вище значення, або загальної формули МІс поос-- / у ц ЮЯМ-бОм М '0с - М ' у якій В має вказані вище значення, або загальної формули У Пс ів) В'ООС А М в'є0С -- Шк В'ООС М пост (УП) у якій КЕ! має вказані вище значення, а ІЛ -6Н, -0-сн, -- Ф : означає де 9 означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули МШес й соов! що ЮУКЖЗ- М М М ОО ше М он Сон! (Шо) у якій В має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, (Є) у тому випадку, якщо К означає металеві комплекси формул Це-МПЦс, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків (а)-(1): (а) . о ше - «сно, -59 - 560--ми7У МН В 5 (Б) Н уи-со -6-(сн тв ій о 5 (с)
! М М шк - (д В Ї що о М- - М М --ями у - В з (є) 7 Ї со швоши (0 мМн-с -сн-- (СНУ); МН Ум о й ін щ ! мМн-А-С -- сн--(СН.) МН Ум с чн
В з (в)
В І" й -с0--сн--(СНА;--МНАМ в м-с0-- СН (Сн; МН о Г у Мн-со--сн--(сно)/ МН м р МН В 5 (п) сн с М-с60 що - (сн М-ии о ме - 2)4 бе! | ( 2)4 Н р г 7 В (0) о Н В м-н 67607 М--м у Ї чи р Ф , Ф ях У--МН-АСНА-СО--м у р 1 С у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс формули МШес, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків (І) 1 (1): (0ю В м-смн-(сн; ново о Т 7 5 (0) о м-бо- сн, сН-СНУ бо м у Т В 5 при цьому х означає місце приєднання С до комплексу К, 7 означає місце приєднання С до залишку У, а 7 означає місце приєднання С до залишку 7,
У означає сть (СТ) есО-в-сь -снОонН- СО- р або 5- СНСНОН- СНОН) - СНОН- СНОН- СО- В, де 5 означає місце приєднання до залишку цукру КВ. а 7 означає місце приєднання до залишку б, 7, означає групу у-М М-50; 5 у-СОСНУ-МозНь)- 80» -е, у-сОост -0-(СНЬ»)» - 5О5 -є, ів) ів)
Ж. | х ув о007--к М. 80578 ! або у-МНССНЬ -О- СНоСНЬ - є, де 7 означає місце приєднання 7; до залишку СО, а є означає місце приєднання / до перфторованого залишку В", І, т! незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2, 1 р' означає цілі, числа від 1 до 4.
31. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій К означає моносахаридний залишок з 5-6 С-атомами або його дезоксисполуку, переважно глюкозу, манозу або галактозу.
32. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій В і ВЕ? незалежно один від одного означають водень або Сі-Слалкіл і/або Е у формулі -СоЕопЕ; означає атом фтору.
33. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій С означає залишок лізину (а) або (б).
34. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій 7, означає групу у-мМ М-50,5 ко де 7 означає місце приєднання 7, до залишку 0, а є означає місце приєднання 7; до перфторованого залишку В, і/або У означає групу 5-СНСО-В де 6 означає місце приєднання до залишку цукру Б, а Р означає місце приєднання до залишку б.
35. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій М у металевому, комплексі К означає -СНо- або -Сб56Н4-О0- СН» - о, девдозначає місце гриєднання до -СО-.
36. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс |1-(4-перфтороктилсульфоніл )піперазин|аміду 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-1л)|-2-М-(1-0-е-0- карбонілметилманопіраноза |-І -лізину.
37. Застосування за будь-яким 3 пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки з полярними залишками загальної формули Ід ще Й ТА (РОрег ад у якій
В" означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули - СоЕЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30, К означає металевий комплекс загальної формули ЦЯ ї соов! (т У г їй ІФ) кої, ЯМ й зу ос Чи Що о М у якій В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали В! означають еквіваленти іонів металів, В? і В незалежно один від одного означають водень, Сі-С7алкіл, бензил, феніл, - СНоОН або -СОСН,», 1 -СвНу -О еєнфчавє-,-(СНь); 5 -о-, феніленову гру пу - СН» - МНСО- СНь - СНІСНЬСООН) - СеНу - о-, -СвН, - (ОСНЬСНЬ)д. 1 - МСНоСООН) - СН» - в - або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНСО-групами, 1-3 - СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНо)о5«СООН-групами Сі-Сігалкіленову або С7-С12-СеНи- О-групу, де 2? означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ШО й соов! С Ще соОпт о /-к дра Ах В'оОС С щ й СОов! , (Ша) у якій ВЕ має вказані вище значення, ВЕ означає водень або вказаний для В. еквівалент іона металу, і ІЛ означає "Сен. -О- СН» о де ? означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМ й й Соов чо ЩЕ ваг К- -лМ те в'сос С Що о
М .осов Уа у якій В/ї ВЕ? мають вказані вище значення, або загальної формули УдДА або УаВ
М КЖ- бом ЧІ М осоов' М р пОос М -«Ж-бо0ов ко А -соов! -М о с оосоов! КА -М ми-б м боов! »-соов! (ав) у якій КЕ! має вказані вище значення, або загальної формули МІЙ поОос- / х МУ М В'є0С--- м ! у якій КЕ! має вказані вище значення, або загальної формули УЦаЯ ІФ) В'ОС--, М в'єоС --- три Во, М пост (УП) у якій ВЕ! має вказані вище значення, а (Л означає 76й470-СН Со де Ф означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, С означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків (а)-(1): (а) у « М (СН; -6 -60-м у ЇТ В 5 (Б) Н у мостом В Її (ой (с)
о що р м-ЯОМ М -А-- хи у я А Шо 2 (а) р со МА - -І1М М му я щ В 2 (е) у (Ф;6) р Ше М о ( н н о й -(сн;), он -с60 Щі (сн,), ЧУ р МН 1 7 В , (в) Мн о, у р , (в) 7-60 без он -60--м В їй о 2 0) в; -Оо емюз он -0-мо ій о де х означає місце приєднання С до комплексу К,
В означає місце приєднання С до залишку В. а 7 означає місце приєднання С до залишку 7, 7, означає групу у-МХ М -50, 5 ко уУ-Фб(О)СНОо(СНЬ)» в де 7 означає місце приєднання 7; до залишку ОС, а 5 означає місце приєднання 7, до перфторованого залишку В", ВЕ являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул Па-УпПа, причому в цьому випадку К означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а залишки В", КУ, В", 0 і ТЛ мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти або приєднаний через -СО-, 5025- або прямим зв'язком до залишку (С вуглецевий ланцюг з 2-30 С-атомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 --УНСО-групами, 1-5 -СОМН-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -МН-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 МНОо- групами, 1-2 -СООН-групами або 1-2 -5О3Н-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН- групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 5ОзН-групами, 1-5 МНо-групами, 1-5 Сі-Слалкоксигрупами, і, т, р" незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2.
38. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій К означає металевий комплекс загальної формули ПО, Ша, Уав або УПа.
39. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій полярний залишок К має вказані для комплексу К значення, переважно означає комплекс К загальної формули Па, Ша, МЯА або УП.
40. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій полярний залишок К має наступні значення: -СКЮ)СНС»5ОЗН, -Ч«О)СПОСТСТОСТСНоОН, -ССО)СНПОСТсСНоН, -СЮОСТОСТСН(ОНСТОН, -ССЮСНМНАС(ОСНТСООН, -ІсОСТСН(ОН)СНОН, -С(О)СОСТСООН, -БГЮСНІСНТСООН, -С(О0)-СеНз- -см-СООН)», -ККО)СНоО(СН»І)2-СеНз-(м-СООН)», -С(О)СНо»О-СеНаі-л-5ОЗН, -СсООСТМНСоОсНтМнеоОхснНостсСОон, -КО)СНОСТтСНОСТсСоООН, -«0устОосТСсНн(ОнНСНн:ІО-СТСНОоН, -«О)СОСТСН(ОНСТОСНо- -СН(ОН)-СОН, -(О)СНоВОЗН, -СОХСТСТСООН, -ЯЧО)СН(ОН)СН(ОН)СНОН-С(О)СНОО | (СНо)20115-СНіАС(О)СН»ОЇ (СНО | 9-Н, -ФКО)СТОСН(СТЬОН)», -Ч(0)СТОСН(ІСН»ООСТСООН)», -С(О)-СеНз- -см-0ОСТСООН)», -СО-СН:О-«СНОЬ О(СНІ2ЬОо-(СНО о О(СНО2ОСН,», переважно -СЮОЮХСН»О КГ (СН»)2О|-СН.
41. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій полярний залишок К. являє собою залишок фолієвої кислоти.
42. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій С являє собою залишок лізину (а) або (Б).
43. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій |) у металевому комплексі К являє собою групу -СНо- або -С6Н.-О- СН - о, де ? означає місце приєднання до -СО-.
44. Застосування за будь-яким з пп. 37-43, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс |1-(4-перфтороктилсульфонілпіперазин|аміду /2,6-М,М'-біс(1,4,7- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил- 5-іл)|лізину.
45. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують галенові композиції, які містять парамагнітні перфторалкілвмісні металеві комплекси загальних формул І, Іа, ІБ, Іс 1/або Ід 1 діамагнітні перфторалкілвмісні речовини, переважно у вигляді розчину у водному розчиннику.
46. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують такі загальної формули ХХ ВЕІ2-В? (ХХ) у якій В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, І? означає лінкер, і В" означає гідрофільну групу.
47. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що лінкер І" являє собою прямий зв'язок, -5О2-групу або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -ОН, -СОО-, -503 і/або необов'язково містить одну або декілька -О-, -5-, -СО-, -СОМН-, -МНСОО-, -СОМЕ--, - МЕСО-, -505-, -РОз-, -МН-, -МЕ-груп, арильне кільце або піперазин, при цьому ВЕ" означає Сі-Совсалкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька О-атомів 1/або може бути заміщений -СОО- або 5Оз-групами.
48. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що гідрофільна група В" являє собою моно- або дисахарид, одну або декілька суміжних -СОО- або -5О3-груп, дикарбонову кислоту, ізофталеву кислоту, піколінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, тетрагідропірандикарбонову кислоту, 2,6-піридиндикарбонову кислоту, іон четвертинного амонію, амінополікарбонову кислоту, амінодиполіетиленглікольсульфонову кислоту, амінополіетиленглікольну групу, 502-(СНо)»-ОН-групу, полігідроксіалкільний ланцюг принаймні з двома гідроксильними групами або один або декілька поліетиленглікольних ланцюгів принаймні з двома глікольними ланками, при цьому поліетиленглікольні ланки закінчуються групою -ОН або -ОСН».
49. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують кон'югати Р або у - (иклодекстрину і сполук загальної формули ХХ А?РІА-ВІ, (ХХІ) у якій А"? означає молекулу адамантану, біфенілу або антрацену, І означає лінкер, і В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, при цьому лінкер І7 являє собою прямий вуглеводневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може бути перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома СО-, 505-, СОМН-, МНСО-, СОМЕ"-, МК СО-, МН-, МВ О-групами або піперазином, при цьому ВЗ являє собою Сі-Сзалкільний залишок.
50. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують такі загальної формули ХХІ ВАХ! (ХХІ) у якій В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, а Х! означає залишок, вибраний із групи наступних залишків (при цьому п означає число від І до 10): он он но о ето ; от дит ів) ;
он (і он нн но ІФ) рек Кене я па о 2 он но о ето, НМ т д-ви Пи о 2 он ОН но |в) но ом а Ге) ІФ) па я Зв до он Н но (в М щ шо флісу ит но о он он но (о но дитя о - ---- Ї ТИ он о он Ху но (в) м? но т х мо р о он он о фо дити тт Н о о но |в) інф) ото он он в по но ОН (св) о 2 Б вв вю. в) 6) ри Я зо-Яр- ен о 2 с 85--кх І 79 он в) ----в--М І о о хо, он в) у вою ---85--кКХМ Ї М -с600 в) Со: о т Саг- ша и й й соо Со: що 50 иа З пря но он он рим ОН но но он СО: вив Ге) (0:00 СО:
9:00 о Со
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040380A DE10040380B4 (de) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| PCT/EP2001/008498 WO2002013874A2 (de) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel im mr-imaging zur darstellung von plaques, tumoren und nekrosen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82642C2 true UA82642C2 (uk) | 2008-05-12 |
Family
ID=7652860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032067A UA82642C2 (uk) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в магнітно-резонансній томографії для візуалізації бляшок, пухлин і некрозів |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307236A2 (uk) |
| JP (1) | JP2004506025A (uk) |
| KR (1) | KR20030022387A (uk) |
| CN (1) | CN1469757A (uk) |
| AR (1) | AR034139A1 (uk) |
| AU (2) | AU2001277549B2 (uk) |
| BG (1) | BG107542A (uk) |
| BR (1) | BR0113188A (uk) |
| CA (1) | CA2419223A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003392A3 (uk) |
| DE (1) | DE10066210B4 (uk) |
| EE (1) | EE200300061A (uk) |
| HR (1) | HRP20030173A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0300736A3 (uk) |
| IL (1) | IL154385A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03001287A (uk) |
| NO (1) | NO20030604L (uk) |
| NZ (1) | NZ523932A (uk) |
| PL (1) | PL365596A1 (uk) |
| RU (1) | RU2290206C2 (uk) |
| SK (1) | SK1572003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI296931B (uk) |
| UA (1) | UA82642C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002013874A2 (uk) |
| YU (1) | YU10603A (uk) |
| ZA (1) | ZA200301949B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| DE102005008309A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone |
| DE102006021495A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| US7887835B2 (en) * | 2006-09-19 | 2011-02-15 | Fujifilm Corporation | Compound comprising a fluorine-substituted alkyl group and a liposome contrast medium comprising the compound |
| DE102006049821A1 (de) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| DE102007015598A1 (de) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren |
| JP2011190183A (ja) * | 2010-03-11 | 2011-09-29 | Noguchi Institute | フルオラス化糖結合型クラウンエーテル誘導体 |
| US9976072B2 (en) | 2014-03-26 | 2018-05-22 | Chevron U.S.A. Inc. | Multicarboxylate compositions and method of making the same |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN109715597A (zh) | 2016-09-14 | 2019-05-03 | 大金工业株式会社 | 含支链含氟化合物 |
| WO2018096082A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CA3120665A1 (en) | 2018-11-23 | 2020-05-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
| CN109867635A (zh) * | 2019-02-14 | 2019-06-11 | 华东师范大学 | 一种t1型胶束磁共振成像造影剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| JPH10112939A (ja) * | 1996-10-07 | 1998-04-28 | Nec Corp | 電源切替回路 |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
-
2000
- 2000-08-11 DE DE10066210A patent/DE10066210B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-23 CA CA002419223A patent/CA2419223A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 YU YU10603A patent/YU10603A/sh unknown
- 2001-07-23 CN CNA018172717A patent/CN1469757A/zh active Pending
- 2001-07-23 AU AU2001277549A patent/AU2001277549B2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 KR KR10-2003-7002023A patent/KR20030022387A/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 UA UA2003032067A patent/UA82642C2/uk unknown
- 2001-07-23 JP JP2002519012A patent/JP2004506025A/ja active Pending
- 2001-07-23 HU HU0300736A patent/HUP0300736A3/hu unknown
- 2001-07-23 EE EEP200300061A patent/EE200300061A/xx unknown
- 2001-07-23 SK SK157-2003A patent/SK1572003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 PL PL01365596A patent/PL365596A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 IL IL15438501A patent/IL154385A0/xx unknown
- 2001-07-23 NZ NZ523932A patent/NZ523932A/en unknown
- 2001-07-23 AU AU7754901A patent/AU7754901A/xx active Pending
- 2001-07-23 RU RU2003105810/15A patent/RU2290206C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 WO PCT/EP2001/008498 patent/WO2002013874A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 MX MXPA03001287A patent/MXPA03001287A/es active IP Right Grant
- 2001-07-23 CZ CZ2003392A patent/CZ2003392A3/cs unknown
- 2001-07-23 EP EP01955366A patent/EP1307236A2/de not_active Withdrawn
- 2001-07-23 BR BR0113188-5A patent/BR0113188A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 AR ARP010103833A patent/AR034139A1/es unknown
- 2001-08-10 TW TW090119643A patent/TWI296931B/zh active
-
2003
- 2003-02-07 NO NO20030604A patent/NO20030604L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-02-07 BG BG107542A patent/BG107542A/bg unknown
- 2003-03-10 ZA ZA200301949A patent/ZA200301949B/en unknown
- 2003-03-10 HR HR20030173A patent/HRP20030173A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7754901A (en) | 2002-02-25 |
| ZA200301949B (en) | 2004-12-14 |
| BR0113188A (pt) | 2003-06-24 |
| EE200300061A (et) | 2004-12-15 |
| WO2002013874A8 (de) | 2002-06-13 |
| SK1572003A3 (en) | 2003-10-07 |
| YU10603A (sh) | 2006-05-25 |
| HUP0300736A3 (en) | 2010-01-28 |
| EP1307236A2 (de) | 2003-05-07 |
| IL154385A0 (en) | 2003-09-17 |
| WO2002013874A2 (de) | 2002-02-21 |
| JP2004506025A (ja) | 2004-02-26 |
| NZ523932A (en) | 2007-07-27 |
| MXPA03001287A (es) | 2003-10-06 |
| BG107542A (bg) | 2003-09-30 |
| NO20030604D0 (no) | 2003-02-07 |
| CN1469757A (zh) | 2004-01-21 |
| CA2419223A1 (en) | 2003-02-11 |
| RU2290206C2 (ru) | 2006-12-27 |
| DE10066210B4 (de) | 2008-02-28 |
| HRP20030173A2 (en) | 2005-04-30 |
| AU2001277549B2 (en) | 2007-02-08 |
| TWI296931B (en) | 2008-05-21 |
| KR20030022387A (ko) | 2003-03-15 |
| AR034139A1 (es) | 2004-02-04 |
| NO20030604L (no) | 2003-04-11 |
| CZ2003392A3 (cs) | 2003-09-17 |
| HUP0300736A2 (hu) | 2003-09-29 |
| PL365596A1 (en) | 2005-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108368067B (zh) | 二聚造影剂 | |
| UA82642C2 (uk) | Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в магнітно-резонансній томографії для візуалізації бляшок, пухлин і некрозів | |
| JPH0819005B2 (ja) | 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 | |
| CN109963838B (zh) | 二聚造影剂 | |
| RU2280644C2 (ru) | Перфторалкилсодержащие комплексы с остатками сахаров, способы их получения | |
| JP2001518471A (ja) | 梗塞および壊死の造影のための造影剤 | |
| US6818203B2 (en) | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses | |
| BRPI0613407A2 (pt) | Complexos contendo perfluoralquila, bem como composição farmacêutica, uso e processos de preparação dos mesmos | |
| US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| JPWO2008044443A1 (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| JP2001504843A (ja) | 大環状金属錯体カルボン酸、その使用並びにその製造法 | |
| DE10040380A1 (de) | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques, Tumoren und Nekrosen | |
| ES2835065T3 (es) | Agentes de contraste | |
| WO1999001160A1 (de) | Saccharid-konjugate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| JP5384030B2 (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| JP2008081454A (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| JP2007277132A (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| JP2007320937A (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 |