HRP20030173A2 - Use of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in mr-imaging for the representation of plaques, tumors and necroses - Google Patents

Description

Izum se odnosi na primjenu kompleksa metala, koji stvaraju jednu kritičnu micelarnu koncentraciju < 10-3 mol/l, i pokazuju jedan hidrodinamičan micelarni promjer (2 Rh) > 1nm i jednu protonsku relaksaciju plazme (R1) > 10 l/mmol s, kao kontrastna sredstva za MR-imaging, kao i za detekciju plaka, limfnih čvorića, tkiva oštećenih infarktom i nekrotičnih tkiva, kao i za neovisnu detekciju nekrotičnog tkiva i tumorskih tkiva. Pokazalo se, da kompleksi metala koji sadrže perfluralkil sa takozvanim karakteristikama za neovisnu detekciju plaka, tumora i nekroza s pomoću MR-imaginga su izvanredno primjereni istovremeno isto dijagnostički značajno područje infarkta i imaging neroze mogu pokrivati.

Arterioskleroza je najvažnija i najčešća bolesna promjena arterija s zadebljanjima, gubitkom elasticiteta i smanjenjem protočnosti. Ona je najčešćim uzrokom smrti u zapadnih industrijskih nacija. Promjene na stjenkama krvnih sudova dovode preko naslaga masnoća, razvoja vezivnog tkiva i nagomilavanja kamenca s neravnomjernim rasporedom do nestabilnosti stijenki, suženja sudova i stvaranja naslaga. Uzroci oboljenja su brojne eksogene i endogene noksije, odnosno oboljenja kao npr. hipertonija, hiperlipidemija, hiperfibrinogena anemija, dijabetes melitus, toksini, nikotin, antigen-antitijela kompleksi, upale, hipoksije, psihički stres, starenje i obiteljsko opterećenje.

Ista dovode do smetnji u integritetu unutarnjih površina stijenke, do smetnji u kontroli rasta glatkih mišićnih stanica stijenki žila i do opterećenja razgradnje ostarjelh dijelova stanice. Tretman arterioskleroze nije moguć, ali cilj nastojanja liječnika je spriječavanja kroz smanjivanje rizičnih faktora, npr. pomoću tvari koje snizuju razinu lipida u krvi.

Dijagnoza arterioskleroze u kliničkoj praksi slijedi trenutno isključivo preko angiografije kao zlatnog standarda. Limit kod svih postupaka, koji se baziraju na mjerenjima redukcije lumena krvnih sudova, je rano otkrivanje oboljenja, koje se preko zadebljanja stanične stijenke kod normalnih krvnih sudova uočava (Glagov S., Zarins CK., Quantiting atherosclerosis. U: Bond MG, Insull W, Glagov S, Chandler AB, Cornhill JF (eds.). Clinical Diagnosis of Atherosclerosis. Quantitative Methods of Evaluations. New York: Springer-Verlag, 1983, 11-35).Jedna od daljnjih metoda za dijagnostičku procjenu stanične stijenke i lumena je intravaskularni ili perkutani ultrazvuk.

Magnetska rezonantna tomografija (MRT) je moderan, neinvazivni radiološki postupak, koji omogućuje jednu jako dobru prostornu i vremensku razlučenost pri detekciji fizioloških i patofizioloških struktrura. Primjena specifičnih kontrastnih sredstava sa selektivnim nakupljanjem u određenim tkivima i organima, a može dijagnostičku vrijednost rezultata znatno povećati. Priprema kontrastnih sredstava sa selektivnim nakupljanjem u arteriosklerotičnom plaku, mogli su lokaliziranje i stupanj prepoznavanja u jednom ranom razdoblju omogućiti i time ciljanu terapiju i profilaksu omogućiti i stoga je potraga za primjerenim kontrastnim sredstvima rano počela.

Tako su u US patentu 4,577,636, hamatoporfirinski derivati kao kontrastna sredstva za detekciju arterosklerotičnog plaka zatražena. Kao metode su navedene scintigrafija, rentgen, fluorescencija i za paramagnetične metaloporfirine i NMR-spektrometrija. Kao para-magnetski ioni biti će Gd, Cr, Co, Ni, Ag i Eu navedeni.

Nedostatak tih spojeva je, da se porfirini nagomilavaju u koži i obojenja kože, koja se mogu zadržati i do nekoliko tjedana. Stoga dovode do fotosenzibilizacije. Nadalje postoji opasnost, da kod dužeg vremena zadržavanja in vivo da metaloporfirin gubi metal.

U prijavi WO 95/09856 bili su metaloporfirini (deuteroporfirini) za dijagnozu i terapiju plaka zatraženi. Kao dijagnostičke metode biti će naveden MRI. Isto i za te porfirine vrijedi, da mogu izazvati obojenja kože.

U prijavi WO 95/09013 bili su konjugati iz specifično vezajućih polipeptida i metalnih kompleksa zahtjevani. Ti spojevi se trebaju isto vezati na plak i tako omogućiti njihovu dijagnozu i terapiju. Kao dijagnostičke metode biti će scintigrafija, kompjutorska tomografija i MRI navedene. Dok je scintigrafija eksperimentalno dokazana, nedostaju podaci za MRI.

U US patentu 5,807,536 biti će markirani fitocijanini kao kontrastna sredstva korištena za imaging plaka. Kao dijagnostičke metode biti će navedeni rentgen, komp. Tomografija, scintigrafija, SPECT i MRI. Eksperimentalno je dokazana scintigrafija.

Iz literature su brojna kontrastna sredstva za infarkt i imaging nekroze poznata. Već raniji pokusi, lokalizacija infarkta i nekroza preko korištenja kontrastnih sredstava kod neinvazivnih postupaka, kao scintigrafija ili kern-spin-tomografija, trebala je biti poboljšana. U literaturi zauzimaju pokusi, porfirini za korištenje kod imaginga nekroza, veći prostor. Postignuti rezultati daju ipak jednu nejasnu sliku. Tako su opisali Winkelman i Hoyes u Nature, 200, 903 (1967), da se mangan-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirin (TPPS) selektivno u nekrotičnom dijelu tumora nagomilava.

Lyon et al. (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)) nasuprot, zamijetili su, da se mangan-TPPS u tijelu raspodjeljuje i to u bubrezima, jetri, tumoru i samo jednim malenim dijelom u mišićima. Interesantno je pri tom da, koncentracija u tumoru tek u 4. danu dosegne maksimum i da isto samo, nakon što su autori količinu od 0,12 mmol/kg na 0,2 mmol/kg povećali. Autori govore stoga i o nespecifičnom preuzimanju TPPS-a u tumor. Bockhurst et al. opet izvješćuju u Acta Neurochir. 60, 347 (1994, Suppl.), da MnTPPS selektivno veže na tumorske stanice.

Foster et al. (J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)) našli su sa svoje strane, da se 111 In-5,10,15,20-etrakis-(4-N-metil-piridin)-porfirin (TMPyP) ne u nekrotičnom dijelu, nego u živućim rubnim slojevima, nakuplja. Iz toga slijedi, da jedno porfirin-tkivno-međudjelovanje postoji, vrlo je blizu, ali nije uvijek prisutno.

U Circulation Vol. 90, No. 4, dio 2, str. 1468, sažetak No. 2512 (1994) izvješćuju Ni et al., da su s mangan-tetrafenil-porfirin (Mn-TPP) i jednim gadolinij-mezoporfirin (Gd-MP) mogli snimiti područja infarkta. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 95/31219 bile su obje supstance za infarkt i nekroze-imaging korištene. Autori Marchal i Ni pišu (vidi primjer 3), da je za spoj Gd-MP sadržaj metala bubrega u infarktu slično visok kao onaj kod organa koji nije bio infarktan, da je ipak za miokard kod infarktnog tkiva (primjer 1) bio 9x veći. Iznenađuje da, odnos intenziteta signala kod MRI za inficirani u usporedbi s zdravim tkivom u oba slučaja sa 2,10 odnosno 2,19 bio usporedivo visok. Daljnji metal-porfirini su u prijavi DE 19835082 (Schering AG) opisani.

Porfirini su skloni, da se nagomilavaju u koži, što vodi do fotosenzibilizacije. Senzibilizacija može danima, ili tjednima trajati. Osim toga je terapeutski indeks za porfirine jako malen, da npr. za Mn-TPPS djelovanje tek kod količine od 0,2 mmol/kg djeluje, ali LD50 leži već kod 0,5 mmol/kg.

Kontrastna sredstva koja ne potječu od porfirinskog kostura za nekroze i infarkt-imaging su u DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) i WO 99/17809 (EPIX) opisana.

U DE 19744003 biti će oligomerni spojevi, koji se iz jedne jezgre sastoje, vežu se na 1-3 komplekse metala, zahtjevani.

U prijavi 19744004 biti će lipofilni metalni kompleksi za nekroze i infarkt-imaging zahtjevane. K tim spojevima pripadaju metalnikompleksi poliaminopolikarbonskihkiselina, poliaminopolifosfonske kiseline, porfirini, teksafirini, safirini, peptidi.

U EPIX-prijavi WO 99/17809 biti će primjena DTPA-derivata za imaging nekroza zahtjevan. Najpoznatiji spoj je kompleks gadolinija, jednog fosfodiestera hidroksimetil-DTPA (MS-325).

I perfluoralkilni metalni kompleksi su kao kontrastna sredstva za MR-imaging poznata. Tako otkrivaju WO 97/26017 (Schering) i WO 99/01161 (Schering) primjenu perfluornih metalnih kompleksa kao limfografika. WO 99/01161 opisuju pored toga isto i primjenjivost tih spojeva za spravljanje „vazalnih“ prostora (blood-pool-agensi).

Isto i za pojedinačna identificiranja tumora i nekroza, pomoću MR-imaginga su kontrastna sredstva opisana.

U EP 417870 A1 biti će spojevi za dijagnozu tumora i terapiju otkriveni. Otkriveno je, da isto inkarkti i ishemije mogu biti prikazane. Eksperimentalni dokaz za takve dokaze prijava nije prihvatljiva. Kod zahtjevanih spojeva radi se o helatima kompleksa tipa N2S2 i N3S sa radioizotopima. Kao dijagnostička metoda služi scintigrafija.

U DE 19646762 biti će scintigrafija iato tako kao dijagnostička metoda primjenjena. U opisu su metalni helati kao radiosenzori za terapiju hipoksičnih tumora i za dijagnostiku hipoksičnih stanja i nekroza primjenjeni. U opisanom dijelu biti će, kao dijagnostički postupci NMR-dijagnostika, rentgenska dijagnostika i radio dijagnostika navedeni.

U njemačkoj prijavi DE 19824653 će porfirini biti kao nekrozno afinitetne supstance za terapiju tumora zahtjevane. U prijavi je opisano, da se spojevi u nekrotičnim i hipoksičnim arealima tumora nakupljaju. Spojevi mogu u dijagnostičke svrhe u obliku njihovih derivata metala sa paramagnetskim ionima, odnosno radioizotopima biti upotrijebljeni.

Kod obje prijave –DE 19646762 i DE 19824653 – je zajedničko, da prikaz nekroza i tumora ne slijedi međusobno neovisno, nego da nekroze jesu jedan dio tumora.

Zadaća predočenog izuma je bila, kontrastna sredstva za MR-imaging proizvesti, koja služe za detekciju plaka, limfnih čvorića, infartiranog ili nekrotičnog tkiva, kao i da su primjereni, neovisno, za detekciju nekroza i tumora.

Iznenađujuće je, da se pritom pronašlo, da metalni komleksi koji sadrže perfluoralkil, koji pokazuju kritičnu koncentraciju stvaranja micela < 10-3 mol/l, jedan hidrodinamičan promjer micela (2 Rh) > 1nm i protonski relaksivitet u plazmi (R1) > 10 l/mmol s, kao kontrastna sredstva za MR-imaging za identifikaciju plaka su jako dobro primjenjivi. Pored toga mogu takvi spojevi isto i za detekciju limfnih čvorića, infarktiranog i nekrotičnog tkiva, kao i za neovisno detektiranje nekrotičnih tkiva i tumorskih tkiva biti upotrijebljeni.

Kao za izumom primjerenu primjenu podrazumjevaju se amfifilni spojevi metalnih kompleksa koji sadrže perfluoralkil, koji na nepolarni dio jednog postranog lanca perfluoralkila u molekuli upućuju, koji je isto tako preko jednog lipofilnog veznog elementa sa cijelom molekulom povezan. Polarni dio Izumom predočenih spojeva biti će preko jednog ili više metalnih kompleksa i isto tako prisutnih daljnjih polarnih grupa izgrađen.

U vodenim sustavima pokazuju te amfifilne melekule, koje za klasične tenzide (kao npr. natrijdodecilsulfat, SDS) karakteristične osobine. Tako razgrađuju površinsku napetost vode. Preko tenziometrije, može se tzv. CMC (kritična koncentracija stvaranja micela u mol/l) odrediti. K tomu biti će površinska napetost u ovisnosti o koncentraciji tvari koja se mjeri, određena. CMC se može iz tijeka dobivene funkcije površinske napetosti ( c ) izračunati. Kritična koncentracija nastanka micela izumom predočenih spojeva mora biti < 10-3 mol/l, u prednosti je < 10-4 mol/l.

Izumom predočeni amfifilni spojevi su u otopine asocirani i dolaze kao agregati. Veličina (2 Rh) takvih agregata (npr. miceli, štapići, pločice itd.) mogu se s pomoću foton-korektivnom-spektroskopijom (PCS) određivati.

Kao drugi kriterij služi stoga hidrodinamički promjer micela 2 Rh, koji mora biti > 1 nm. Posebno su izumom predočeni perfluoralkilni metalni kompeksi primjereni, čiji 2Rh ≥ 3 nm iznosi, posebno je u prednosti > 4 nm.

Određivanje CMC-a kao i foton-korelacijska-spektroskopija će biti u H.-D. Dörfler “Grenzflächen und Kolloidchemie „, Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, VSH 1994 opisani.

Kao treći kriterij služi relaksivitet protona u plazmi (R1) na 40ºC i jačina polja od 0,47 Tesla. Relaksivitet, koji je u (l/mmol·s) naveden, je kvantitativna mjera za skraćenje vremena relaksacije T1 protona. U izumom predočenu svrhu mora relaksivitet po mogućnosti biti visok i iznositi > 10 l/mmol·s, u prednosti je > 13 l/mmol·s, a posebno je od prednosti > 15 l/mmol·s.

Relaksivitet R1 (l/mmol·s) izumom predočenog MR-kontrstnog sredstva biti će s pomoću uređaja Minispec P 20 firme Bruker određen. Mjerenja su bila na 40ºC i kod jakosti polja od 0,47 Tesla provedena. Od svake T1-sekvence : 180ºC-IT-90ºC, Inversion Recovery, biti će 8 mjernih točaka napravljeno. Kao medij je služila plazma goveda, firme Kraeber. Koncentracija kontrastnog sredstva (mmol/l) bila je u mjerenim alikvotima između 0,30 i 1,16.

U prvobitnoj verziji predočenog izuma biti će kao spojevi u prednosti, spojevi opće formule I prema zahtjevima 8 do 11 korišteni. Pri tom se radi o poznatim spojevima, koji su u WO 97/ 26017 opisani. Iznenađujuće se pokazalo, da ti spojevi iato i kao MRI-kontrastna sredstva za prikaz plaka mogu biti jako dobro korišteni. Kao posebno prikladni spojevi mogu se koristiti metalni kompleksi I-IV i XI-XIII (usporedi s tabelom 1).

U jednoj daljnjoj verziji predočenog izuma biti će kao spojevi od prednosti, spojevi opće formule Ia, prema zahtjevima 12 do 21 korišteni. Ti spojevi su poznati i u WO 99/1161 opisani. Njihova primjena kao MRI-kontrastna sredstva za prikaz plaka nisu do sada bili opisani. Od tih spojeva može se kao jedan od posebnih izdvojiti metalni kompleks XIV (usporedi tabelu 1), za uporabu.

U jednoj drugoj posebnoj verziji izuma, mogu makrociklični perfluoralkilni spojevi opće formule Ib

[image] (Ib)

pri čemu

K jedan izgrađivač kompeksa ili jedan metalni kompleks opće formule IIb

[image] (IIb)

Označuje

pri čemu

R1 za jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70,

R2 i R3 za jedan atom vodika, jednu C1-C7-alkilnu skupinu, jednu benzilnu skupinu, jednu fenilnu skupinu, -CH2OH ili –CH2OCH3 i

U2 za jedan ostatak L1, pri čemu L1 i U2 nezavisno međusobno, mogu biti isti ili različiti, stoji,

A1 jedan atom vodika, jedna ravnolančana ili razgranjena C1-C30-alkilna skupina, koja je isto tako prekinuta preko 1-15 atoma kisika, i/ili isto tako supstituirana sa 1-10 hidroksi skupinama, 1-2 COOH-skupine, jednom fenilnom skupinom, jednom benzilnom skupinom i/ili 1-5-ORg-skupinama, sa Rg u značenju jednog atoma vodika ili jednog C1-C7-alkilnog ostatka, ili –L1-RF označava,

L1 jednu ravnolančanu ili razgranjenu C1-C30-alkilnu skupinu, koja je isto tako prekinuta preko 1-10 atoma kisika, 1-5 –NH-CO-skupina, 1-5 –CO-NH-skupina, preko jedne isto tako kroz COOH-skupine supstitirane fenilnim skupinama, 1-3 atoma sumpora, 1-2 –N(B1)-SO2-skupine, i /ili 1-2 –SO2-N(B1)-skupine sa B1 koji ima značenje kao A1, jedne NHCO-skupine, jedne CONH-skupine, jedne N(B1)-SO2-skupine, ili jedne –SO2-N(B1)-skupine i/ili je isto tako supstituirana sa ostatkom RF,

ima značenje i

RF jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluorirani alkilni ostatak Formule CnF2nE,

pri čemu

n za brojeve od 3-40 stoji i

E za jedan krajnji atom fluora, atom klora, atom broma, atom joda ili jedan atom vodika stoji,

ima značenje,

i isto tako prisutne “kisele” skupine isto tako kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina mogu biti prisutne,

budu upotrijebljene.

Obzirom da su izumom predočeni spojevi za primjenu u NMR-dijagnostici predodređeni, mora metalni ion skupine koja daje signal biti paramagnetičan. To su u prvom redu dvostruko ili trostruko valentni ioni elemenata rednih brojeva 23-29, 42-46 i 58-70. Primjereni ioni su primjerice krom(III)-, željezo(II)-, kobalt(II)-, nikal(II)-, bakar(II)-, prazeodim(III)-, neodim(III)-, samarij(III)-, i iterbij(III)-ion. Zbog njihovih snažnih magnetskih momenata sa posebice u prednosti gadolinij(III)-, terbij(III)-, disprozij(III)-, holmij(III)-, erbij(III)-, željezo(III)-, i mangan(II)-ioni.

Prednost imaju mangan(II)-, željezo(II)-, željezo(III)-, prazeodim(III)-, neodim(III)-, samarij(III)-, gadolinij(III)-, iterbij(III)-ioni, posebice disprozij(III)-ioni.

Alkilne skupine R2, R3, Rg mogu biti ravnolančane ili razgranjene. Kao primjeri za iste su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil navedeni.

Prednost se daje R2, R3 i Rg vodiku i C1-C4-alkilnim skupinama, a posebno imaju prednost vodik i metilna skupina.

Benzilna skupina i fenilna skupina R2, A1 i B1 mogu u fenilnom prstenu biti supstituirane. Kao supstituenti dolaze u obzir COOH-skupine.

Ako spoj formule Ib istovremeno sadrži ostatke L1 i U2, tada mogu L1 i U2 međusobno biti različiti.

C1-C30-alkilenske skupine U2 mogu biti ravnolančane ili razgranjene. Primjerice su metilen, etilen, propilen, izopropilen, n-butilen, 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, n-pentilen, 1-metilbutilen, 2-metilbutilen, 3-metilbutilen, 1,2-dimetilpropilen, navedeni.

Za U2 u značenju alkilen biti će C1-C10 alkilenske skupine u prednosti, a posebice su to C1-C4-alkilen skupine.

Alkilne skupine C1-C30 za A1 mogu biti ravnolančane ili razgranjene. Primjeri za to su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil, n-heksil, navedene.

C1-C30-alkilne skupine za A1 mogu preko 1-15 atoma kisika prekinute i/ili sa 1-10 hidroksi-, 1-5 alkoksi- ili 1-2 COOH-skupine biti supstitiirani, kao npr.

C2C4-O-CH3, C3H6-O-CH3,

C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3 sa t=0 do 13

C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH, kao i njihovi

razgranjeni izomeri,

CH(OH)CH2OH,

CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]u 1CH2OH, sa u1 = 1-10

CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,

C2H4CH(OH)CH2OH,

(CH2)SCOOH sa s = 1 do 15,

C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH sa t = 0 do 13,

C2H4-O- (C2H4-O)t-C2H4-CnF2nE

sa t = 0 do 13, n = 4 do 20 i E = jedan fluor, vodik, klor, brom ili jod-atom.

Značenja kojima se daje prednost kod A1 su vodik, C1-C10-alkil,

C2C4-O-CH3, C3H6-O-CH3,

C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3 sa x=0 do 5

C2C4OH, C3H6OH,

CH2[CH(OH)]YCH2OH, SA y = 1-6,

CH(OH)CH2OH,

CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,

(CH2)wCOOH sa w = 1 do 10,

C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH sa x = 0 do 5,

C2H4-O- (C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE sa x = 0 do 5, n = 4 do 15 i E = jedan fluor atom.

Ako spoj opće formule Ib sadrži dva ostatka L1-RF, oni mogu biti međusobno različiti.

Za ostatke L1 su primjerice navedeni, pri čemu α stoji za spoj na atom dušika, a β za spoj na ostatku RF:

α -(CH2)s-β, sa s = 1-15

α –CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β, sa s = 1-6

α –CH2-(O-CH2-CH2-)y-β, sa s = 1-6

α –CH2-NH-CO-β

α –CH2-CH2-NH-SO2-β

α –CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β

α –CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β

α –CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β

α –CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β

α –CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β

α –CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β

α –CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β

α –CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β

α –CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β

α –CH2CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β

α –CH2-(CH2-CH2-O)Y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β sa y=1-6

α –CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β

α –CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β

α –CH2-C6H4-O-CH2CH2-β pri čemu su fenilne skupine 1,4 ili 1,3 povezane

α –CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β

α –CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17-β

α –CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β

α –CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2-CH2-β

α –(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β

α –(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β

α –CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β

[image]

[image]

Prednost se daje:

[image]

Izumom predočeno, posebna prednost se daje ostatku L1 koji u primjerima predočenih izumom opisanim i navedenih spojeva.

Za U2 vrijede gore navedeni ostaci za L1 i u prednosti i od posebnog značaja označeni ostaci, kao i za značenje alkilena gore navedeni i posebno istaknuti ostaci, sa mjerilom, da nijedan atom dušika na poziji α i nijedna završna (na β-atomu) SO2- ili CO-skupina smije biti prisutna.

Ostaci B1 koji imaju prednost su vodik, ravnolančani ili razgranjeni C1-C10-alkilni ostaci, koji isto tako kroz 1-5 atoma kisika mogu biti prekinuti i/ili isto tako su supstituirani sa po 1-5 hidroksi skupine, 1-2 COOH-skupine, jednom isto tako preko jedne COOH-skupine supstituirane fenilne skupine, jedne benzilne skupine i/ili 1-5-ORg-skupine, sa Rg, koja označava jedan atom vodika ili jedan C1-C3-alkilni ostatak.

Ostaci koji imaju prednost RF su ravnolančani ili razgranjeni perfluorirani alkilni ostaci fomule CnF2nE, pri čemu n za brojeve 4 do 15, a E za jedan završni atom fluora stoji.

Spravljanje izumom predočenih spojeva opće formule Ib

[image] (Ib)

sa

K u značenju jednog graditelja kompleksa ili jednog metalnog kompleksa opće formule II b

[image] (II b)

može prema slijedećem postupku slijediti:

Postupak A

Karbonska kiselina formule IIIb sadrži već ekvivalent metalnih iona R1.

[image]

(IIIb) (IVb) (Ib)

Isto tako in situ aktivirana karbonska kiselina IIIb sa R1 u značenju jednog ekvivalenta metalnog kompleksa, biti će sa jednim aminom Ivb u jednoj reakciji povezivanja preveden u jedan amid Ib.

Taj postupak za spravljanje metalnih kompeksa amida karbonske kiseline je iz DE 196 52 386 poznat.

U reakciji povezivanja korištena mješavina iz metalnih kompleksa karbonske kiseline IIIb, koja isto tako prisutne karboski i/ili hidroksi skupine u zaštićenom obliku sadrži, i najmanje jednoj otopini sličnoj tvari u količini do 5, od prednosti 0,5-2 molna ekvivalenta u odnosu na metalni kompleks karbonske kiseline, može u jednoj prethodno uključenoj reakcijskoj stepenici biti spravljen i (npr. preko uparavanja, sušenja s pomoću zamrzavanja ili sušenja raspršivanjem jedne vodene ili sa vodom pomiješane otopine sastavnih dijelova ili preko taloženja s jednim organskim otapalom iz jedne takve otopine) bude izolirano i nastavno u DMSO-u sa reagensima koji se mogu odstraniti i isto tako jednom tvari koja potpomaže spajanje pretvara, kao i in situ isto dodavanjem otapala za poticanje reakcije do DMSO suspenzije od metalnih kompeksa karbonske kiseline, reagensa koji odcjepljuje vodu i isto tako jedne pomoćne tvari koja potpomaže vezivanje, biti izgrađena.

Svaka u ovakvom postupku spravljana reakcijska mješavina će biti za predtretman (aktiviranje kiseline) 1 do 24, od prednosti 3 do 12 sati, na temperaturama od 0 do 50ºC, odnosno na sobnoj temp., držana.

Nastavno će biti amin opće formule Ivb

[image] (IVb)

pri čemu ostaci R3,L1,RF i A1 imaju gore navedeno značenje, bez otapala ili otopljeni, npr. u dimetilsulfoksidu, alkoholima, kao npr. metanol, etanol, izopropanol ili njihove mješavine, formamid, dimetilformamid, voda ili mješavine navedenih otapala, posebno u dimetilsulfoksidu, u vodi ili u sa vodom mješanim otapalima, dodani. Za povezivanje amida će biti tako dobivena rakcijska otopina na temp. od 0 do 70ºC, posebno 30 do 60ºC, 1 do 48, posebice 8 do 24 sata pohranjena.

U nekim slučajevima pokazalo se od prednosti, da amin u obliku svojih soli, npr. kao hidrobromid ili hidroklorid bude korišten u reakciji. Za oslobađanje amina u reakciji biti će jedna baza, kao npr. trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, piridin, tripropilamin, tributilamin, litijhidroksid, litijkarbonat, natrijhidroksid ili natrijkarbonat upotrebljen.

Još prisutne zaštitne skupine, biti će nastavno odcijepljene.

Izolacija reakcijskog proizvoda slijedi prema struci poznatim metodama, primjerice preko taloženja sa organskim otapalima, posebice aceton, 2-butanon, dietileter, octeni ester, metil-t.-butileter, izopropanol ili njihove mješavine. Daljnji postupci pročišćavanja mogu primjerice slijediti preko kromatografije, kristalizacije ili ultrafiltracijom.

Kao pomoćna otapala su pogodni alkali, erdalkali, trialkilamonij, tetraalkilamonijeve soli, urinska kiselina, N-hidroksiimidi, hidroksiariltriazoli, supstituirani fenoli i soli heterocikličnih amina. Primjerice su navedeni: litijklorid, litijbromid, litijjodid, netrijbromid, natrijjodid, litijmetansulfonat, natrijmetansulfonat, litij-p-toluolsulfonat, natrij-p-toluolsulfonat, kalijbromid, kalijjodid, natrijjodid, magnezijbromid, magnezijklorid, magnezijjodid, tetraetilamonij-p-toluolsulfonat, tetrametilamonij-p-toluolsulfonat, piridinij-p-toluolsulfonat, trietilamonij-p-toluolsulfonat, 2-morfolinoetilsulfonska kiselina, 4-nitrofenol, 3,5-dinitrofenol, 2,4-diklorfenol, N-hidroksisukcinimid, N-hidroksiftalimid, urinska kiselina, tetrametilurinska kiselina, N-metilpirolidon, formamid kao i cikličke urinske kiseline, pri čemu je prvih 5 navdenih u prednosti.

Kao spojevi koji služe odcijepljenju vode služe sve struci poznata sredstva. Primjerice to su karbodiimidi i Onij-reagensi kao npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid-hidroksiklorid (EDC), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijheksafluorofosfat (BOP) i O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijheksafluorofosfat (HBTU), primjerice DCCI.

U literaturi su npr. slijedeći primjereni postupci opisani:

● Aktiviranje karbonske kiseline. Pregled u Houben-Weyl, Metode organske kemije, vol. XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 (i J. Chem. Research (S) 1996, 302):

● Aktiviranje sa Karbodiimidima. R. Schwyzer u. H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).

● E. Wunsch et al., B 100: 173 (1967).

● Aktiviranje sa Karbodiimidima/Hidroksisukcinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) kao i J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

● Metode anhidrida, 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot.Res., 26: 493 (1985) i J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).

● Imidazolid-metode: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969).

● Metode kiselih klorida, tionilklorid: helv., 42: 1653 (1959).

● Oksalidklorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Kao isto tako primjenjene pomoćne tvari za povezivanje su sve struci poznate iskoristive (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Primjerice navdene su 4-nitrofenol, N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriazol, 1-hidroksi-7-aza-benzotriazol, 3,5-dinitrofenol i pentafluorfenol. Prednost imaju 4-nitrofenol i N-hidroksisukcinimid, posebno je u prednosti pri tome prvobitno navdeni reagens.

Odcjepljivanje zaštitnih skupina slijedi prema struci poznatim metodama, primjerice pomoću hidrolize, hidrogenolize, alkalne saponifikacije estera sa alkalima u vodeno-alkoholnoj otopini na temperaturama od 0ºC do 50ºC, kiselom saponifikacijom sa mineralnim solima ili u slučaju npr. terc.-butilestera s pomoću trifluoroctene kiseline (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991), u slučaju bentiletera sa vodikom/paladijem/ugljenom.

Spravljanje polaznih supstanci, spojeva formule IIIb,

[image]

(IIIb),

je iz DE 196 52 386 poznat.

Amini opće formule Ivb

[image]

(Ivb)

su proizvodi koji se mogu kupiti (Fluorochem, ABCR) ili se mogu dobiti prema slijedećim postupcima iz spojeva opće formule Vb kroz prevođenje s jednim aminom opće formule Vib i nastavne redukcije spojeva opće formule VIIb:

[image]

u kojima

RF, A1, L1 i R3, koji imaju gore navedeno značenje i L` koji ima značenje skupine L1, kod koje α-CH2-skupina još nedostaje, i Rg za vodik ili jednu metilnu skupinu stoji.

Nakon što je već za aktiviranje karbonske kiseline IIIb bio objavljen u literaturi postupak, biti će kiselina Vb prije prevođenja, aktivirana sa Vib. Za Rg u značenju jedne metilne skupine, biti će provedena aminoliza.

Spojevi opće formule Vb su proizvodi koji se mogu kupiti (Fluorochem, ABCR) ili će biti, kao u DE 196 03 033 objavljeno, spravljeni.

Spojevi formule Vib su proizvodi koji se mogu kupiti (Fluorochem, ABCR) ili mogu kao u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96:2268, 1974, 96:2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54:2990 opisano, biti će spravljeno:

Spojevi opće formule IVb biti će na poznati način [helv. Chim. Acta, 77:23(1994)] preko redukcije spojeva opće formule VII npr. diboran ili litijaluminijhidrid i odcjepljenja zaštitne skupine dobiveni.

Postupak B

Kao polazni materijal služi karbonska kiselina formule IIIx sa R1 koji označava vodik – on sadrži još nikakav ekvivalent metalnih iona R1. Karboksilne skupine će biti prema struci poznatim metodama zaštićene i dobiveni spojevi formule IIIy, pri čemu R5 za bilo koju zaštitnu skupinu a R5` za njihove intermedijare stoji.

[image]

(XI) (IIIy)

Kao karboksilne zaštitne skupine dolaze npr. ravnolančane ili razgranjene C1-C6-alkil, aril i aralkilne skupine, primjerice metil, etil, propil, butil, fenil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, bi(p-nitrofenil)metil skupina kao i trialkilsililskupine u obzir. U prednosti je t-butil-skupina.

[image]

(IIIy) (IVb) (Ix)

Pretvorba zaštićene karbonske kiseline IIIy sa aminom formule Ivb i odcijepljenje zaštitne skupine slijedi kao u postupku A opisano a u jednom od slijedećih koraka biti će dobivena karbonska kiselina Ix još sa najmanje jednim metaloksidom ili metalnom soli jednog elementa željenog rednog broja pretvorena, kao što je u DE 195 25 924 otkriveno.

Ako metalni kompleks dobiven iz postupka A ili B sadrži još slobodne COOH-skupine, tako mogu te skupine isto kao soli fiziološki podnošljivih anorganskih ili organskih baza biti prisutne.

Neutralizacija eventelno još prisutnih slobodnih karboksilnih skupina slijedi tada s pomoću anorganskih baza (npr. hidroksida, karbonata ili bikarbonata) od npr. natrija, kalija, litija, magnezija ili kalcija i/ili organskih baza, kao kod drugih primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao npr. etanolamin, morfolin, glukamin, N-metil i N,N-dimetilglukamin, kao i bazičnih aminokiselina, kao npr. lizin, arginin i ornitin ili od amida prvobitno neutralnih ili kiselih aminokiselina.

Izumom predočeno, biti će posebno u prednosti metalni kompleksi V, VII, VIII, IX, X (usporedi tabelu 1) korišteni.

Ti spojevi opće formule Ib su kao MRI-kontrastna sredstva za utvrđivanje plaka, jako dobro iskoristiv.

U jednom drugom izvedbenom obliku izuma, mogu kompleksi koji sadrže perfluoralkil sa šećernim ostacima opće formule Ic

[image]

(Ic)

u kojem

R jedan preko 1-OH ili 1-SH-pozicije povezani mono ili oligosaharidne ostatke predstavlja,

RF jedan perfluorirani, ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika s formulom –CnF2nE, u kojoj E jedan posljednji u redu fluor, klor, brom, jod ili atom vodika predstavlja i n za brojeve 4-30 stoji,

K za jedan metalni kompleks opće formule Iic stoji,

[image]

(IIc)

u kojem

R1 jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 označava,

s mjerom, da najmanje dva R1 za ekvivalent metalnih iona stoji

R2 i R3 međusobno neovisni vodik, C1-C7-alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili –CH2OCH3 predstavljaju i

U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, jedna fenilna skupina, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω ili jedna isto tako preko jednog ili više atoma kisika, 1 do 3-NHCO-, 1 do 3-CONH-skupine prekinute i/ili sa 1 do 3 –(CH2)0-5COOH-skupine supstituirane C1-C12-alkilen ili C7-C12-C6H4-O-skupine predstavlja, pri čemu ω stoji za mjesto vezivanja na –CO-,

ili

opće formule IIIc

[image]

(IIIc)

u kojoj R1 ima gore navdeno značenje, R4 vodik ili jedan pod R1 nazvani ekvivalent metalnih iona predstavlja i U1 – C6H4-O-CH2-ω- predstavlja, pri čemu ω mjesto vezivanja na –CO- predstavlja

ili opće formule Ivc

[image]

(IVc)

u kojoj R1 i R2 gore navdeno značenje imaju

ili opće formule VcA ili VcB

[image]

(VcA)

[image]

(VcB)

u R1, koji ima gore navedeno značenje

ili opće formule VIc

[image]

(VIc)

u kojoj R1 ima gore navedeno značenje,

ili opće formule VIIc

[image]

(VIIc)

u kojem R1 ima gore navedeno značenje i

U1 – C6H4-O-CH2-ω- predstavlja, pri čemu ω označuje mjesto vezivanja na –CO-

ili opće formule VIIIc

[image]

(VIIIc)

u R1 koji ima gore navedeno značenje,

i u ostatku K isto tako prisutne slobodne kisele skupine isto tako kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida amino kiselina mogu biti prisutne,

G za slučaj, da K ima značenje metalni kompleks IIc do VIIc, jedan najmanje trostruko kunkcionalni ostatak odabran iz slijedećih ostataka a) do j) predstavlja

(a)

[image]

(b)

[image]

( c)

[image]

(d)

[image]

(e)

[image]

(f)

[image]

(g)

[image]

(h)

[image]

(i)

[image]

(j)

[image]

i

G za slučaj, da K ima značenje metalnog kompleksa, jedan najmanje trostruko funkcionalan ostatak odabran iz k) ili l) predstavlja,

(k)

[image]

(l)

[image]

pri čemu α označuje mjesto vezanja G na kompleks K, β označuje mjesto vezanja G na ostatak Y, a γ mjesto vezanja G na ostatak Z

Y -CH2-, σ-(CH2)1-5-CO-β, σ-CH2-CHOH-CO-β ili σ-CH(CHOH)-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO- β označuje, pri čemu σ mjesto vezanja na šećerni ostatak R predstavlja a β mjesto vezanja na ostatak G

Z za

[image]

ili

γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε

stoji, pri čemu γ mjesto vezivanja Z na ostatak G predstavlja i ε mjesto vezivanja Z na perfluorirani ostatak RF označuje

i

l1, m1 nezavisni međusobno svi brojevi 1 ili 2 označuju i

p1 cijeli brojevi 1 do 4 označuju,

budu upotrijebljeni.

Obzirom da su izumom predočeni spojevi određeni za primjenu u NMR-dijagnostici, tako mora metalni ion skupine koja daje signal biti paramagnetičan. To su posebice dvo- ili trostruki ioni elemenata rednih brojeva 23-29, 42-46 i 58-70. Primjereni ioni su primjerice krom(III), željezo(II), kobalt(II), nikal(II), bakar(II), frazeodim(III), neodim(III), samarij(III), i jiterbij(III)-ioni. Zbog njihovih snažnih magnetskih momenata su posebice u prednosti gadolinij(III), terbij(III), disprozij(III), holmij(III), erbij(III), željezo(III) i mangan(II)-ioni.

Prednost ima mangan(II), željezo(II), željezo(III), frazeodim(III), neodim(III), samarij(III), gadolinij(III) i jiterbij(III)-ioni, posebice disprozij(III)-ioni.

U R1 isto tako su prisutni kiseli atomi vodika, što znači takvi, koji nisu supstituirani preko centralnog iona, mogu isto tako potpuno ili djelomice preko kationa anorganskih i/ili organskih baza ili aminokiselina ili amida amino kiselina, biti zamjenjene.

Primjereni anorganski kationi su primjerice ion litija, ion kalija, ion kalcija i posebice ion natrija. Primjereni kationi organskih baza su zu druge takvi od primarnih, sekundarnih ili tercijarnih amina, kao npr. etanolamin, dietanolamin, morfolin, glucamin, N,N-dimetilglukamin i posebice N-metilglukamin. Primjereni kationi aminokiselina su primjerice one lizina, arginina ili ornitina, kao i amidi inače kiselih ili neutralnih aminokiselina.

Posebno u prednosti su spojevi opće formule Ic kao takvi sa makrociklusom K opće formule IIc.

Ostatak U u metalnom kompleksu K označuje primjerice –CH2- ili C6H4-O-CH2-ω, pri čemu ω stoje za mjesto vezanja na –CO-.

Alkilenske skupine R2 i R3 u makrociklusu opće formule IIc mogu biti ravnolančani ili razgranjeni. Primjeri za to su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil nazvani. Primjerice označuju R2 i R3 međusobno neovisno vodik ili C1-C4-alkil.

U jednom posebno izvedenom obliku stoji R2 za metil i R3 za vodik.

Benzilne skupine ili fenilne skupine R2 ili R3 u makrociklusu K opće formule IIc može isto u prstenu biti supstituirane.

Ostatak R opće formule Ic označuju jedan preko 1-OH ili 1-SH pozicije povezanih mono- ili oligosaharidnih ostataka ili tiošećernih ostataka, pri čemu se prema izumom predočenom radi i o dezoksi šećerima, koji namjesto jedne ili više OH-skupina jedan H-atom sadrže. U jednom obliku kojem se daje prednost izum označuje R kao jedan monosaharidni ostatak sa 5 do 6 C-atoma, od prednosti glukoza, manoza, galaktoza, riboza, arabinoza ili ksiloza ili njihovi deoksišećeri kao npr. 6-deoskigalaktoza (fukoza) ili 6-deoksimanoza (ramnoza) ili njihovi tiošećeri, pri čemu glukoza, manoza i galaktoza imaju posebnu prednost.

Od izumom predočenih spojeva opće formule Ic su nadalje takvi u prednosti, u kojima RF –CnF2n+1 označuje. n stoji primjerice za brojeve 4-15. Posebno su u prednosti ostaci -C4F9, -C6F17, -C12F25 i –C14F29 kao i ostaci u navedenim primjerima navedeni.

Najmanje trostruko funkcionalan ostatak G u općoj formuli Ic, koji predstavlja “kostur”, označuje u tom izvedbenom obliku izuma kojem se daje prednost ostatak lizina (a) ili (b).

Y i Z označuju oni u općoj formuli Ic navedeni linkeri, pri čemu neovisni međusobno za Z ostatak

[image]

I za Y ostatak σ-CH2CO-β su od prednosti.

Metalni kompleksi sa šećernim ostacima opće formule Ic, koji sadrže perfluoralkil

[image] (Ic)

sa K koji označava metalni kompleks opće formule Iic do VIIc i G čije označenje je dano u formuli a) do j), pri čemu Y, Z, R, RF, m1, p1 i I1 koji imaju gore navdeno značenje, biti će spravljeni, pri čemu na poznati način jedna karbonska kiselina opće formule IIi

[image]

(IIi)

pri čemu R5 jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 ili jedne karboksilne zaštitne skupine označava, i R2, R3 i U koji imaju navdeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule IIIi

[image]

(IIIi)

pri čemu R4, R5 i U1 imaju navedeno značenje

ili jedne karbonske kiselina opće formule Ivi

[image]

(IVi)

pri čemu R5 i R2 imaju navedeno značenje

ili jedne karbonske kiseline opće formule Vi ili Vii

[image]

(Vii)

pri čemu R5 ima navedeno značenje

ili jedne karbonske kiseline opće formule Vii

[image]

(VIi)

pri čemu R5 ima navedeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule VIIi

[image]

(VIIi)

pri čemu R5 i U1 imaju navedeno značenje,

u isto tako aktiviranom obliku s jednim aminom opće formule Ixc

[image]

(IXc)

u kojoj G ima značenje iz formule a) do j) i R, RF, Y, Z, m1 i p1 koji imaju navedeno značenje, u jednoj reakciji vezivanja i isto tako slijedeće odcjepljenje isto tako prisutnih zaštitnih skupina do jednog metalnog kompleksa opče formule Ic prevodi

ili

ako R5 ima značenje jedne zaštitne skupine, nakon odcjepljenja te zaštitne skupine u jednom od slijedećih koraka, na poznati način sa najmanje jednim metaloksidom ili metalnom soli jednog elementa rednog broja 23-29, 42-46 ili 58-70 bude preveden i nastavno, ukoliko se želi, isto tako prisutne kisele atome vodika preko kationa anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselina ili amina aminokiselina supstituira.

[image]

(VIIIi)

pri čemu R5 jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 ili jednu karboksilnu zaštitnu skupinu označava,

s jednom, isto tako aktiviranom, karbonskom kiselinom, opće formule Xc

[image]

(Xc)

pri čemu G ima značenje iz formule k) ili I) i R, RF, Y, Z, m1 i p1 imaju navedeno značenje, u jednoj reakciji vezivanja i isto tako slijedeće odcjepljenje isto tako prisutnih zaštitnih skupina do jednog metalnog kompleksa opće formule Ic bude prevedeno

ili

ako R5 ima značenje jedne zaštitne skupine, nakon odcjepljenja te zaštitne skupine i jednog slijedećeg koraka, koji je na poznati način s najmanje jednim metaloksidom ili metalnom soli jednog elementa rednog broja 23-29, 42-46 ili 58-70 bude prevedeno, i nastavno, ukoliko je poželjno, isto tako prisutne kisele atome vodika preko kationa anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselina ili amida aminokiselina budu supstituirani.

Upotrijebljene karbonske kiseline opće formule IIi do VIIi su ili poznati spojevi ili će biti, prema poznatim opisanim postupcima, spravljeni. Tako je spravljanje karbonskih kiselina opće formule IIi iz DE 196 52 386 poznati. Spravljanje karbonske kiseline opće formule IVi je DE 197 28 954 moguće izuzeti.

Intermedijari za spojeve opće formule VcA je N3-(2,6-dioksomorfolinoetil)-N6-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diaza-dioktanska kiselina, koja je opisana u EP 263 059.

Spojevi opće formule VcB su izvedeni od izomerne dietilentriamin-pentaoctene kiselina, koja preko srednjeg N-atoma veže octenu kiselinu. Ta DTPA je u patentima DE 195 07 819 i DE 195 08 058 opisana.

Spojevi opće formule Vic su izvedeni od N-(karboksimetil)-N-[2-(2,6-diokso-4-morfolinil]-glicin, čija sinteza je u J.Am.Oil.Chem.Soc. (1982), 59 (2), 104-107, opisana.

Spojevi opće formule VIIc su izvedeni od 1-(4-karboksimetoksibenzil)-etilendiamin-tetraoctene kiseline, koja je u patentu US 4,622,420 opisana.

Kao polazna tvar korištene perbenzilirane šećerne kiseline mogu analogno Lockhoff, Angew.Chem. 1998, 110 br. 24, str. 3634ff biti spravljene. Tako slijedi npr. spravljanje 1-O-octene kiseline iz perbenzil-glukoze, preko 2 stupnja, preko trikloracetimidata i reakcija sa etilnim esterom hidroksioctene kiseline, BF3-katalize u THF i nastavna saponifikacija sa NaOH u MeOH/THF.

U jednom povoljnijem postupku, mogu kao polazne tvari korištene perbenzilirane kiseline šećera isto biti spravljene, pri čemu perbenzilirani 1-OH-šećer u otapalu koje nije moguće miješati s vodom, otopljen i sa jednim reagensom za alkiliranje, opće formule Xic

Nu-1-COO-Sg (Xic),

pri čemu Nu jedan nukleotid označava, L –(CH2) (1-5), -CH2-CHOH-, -CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH- je, a Sg je jedna zaštitna skupina, u prisutnosti jedne baze i isto tako jednog fazno-transfernog-katalizatora će biti prevedeni. Kao nukleofug mogu u alkilirajućem reagensu opće formule Xic primjerice ostaci Cl, Br, J, OTs, OMs, OSO2CF3, OSO2C4F9 ili OSO2C8F17 biti sadržani.

Kod zaštitne skupine se radi o jednoj uobičajenoj zaštitnoj kiseloj skupini. Te zaštitne skupine su stručnjacima dobro poznate (Protective Groups in Organic Synthesis, second Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991).

Izumom predviđeno korištenje može na temp. od 0-50ºC, od prednosti na temp. 0ºC do sobne temp. slijediti. Reakcijsko vrijeme iznosi od 10 min do 24 sata, od prednosti od 20 min do 12 sati.

Baza će biti u čvrstom obliku, u prednosti je fini prah ili kao 10-70%, od prednosti je 30-50%, vodena otopina dodana. Kao baze od prednosti služe NaOH i KOH.

Kao organska, s vodom nemješajuća otapala mogu u izumom predočenim postupcima alkiliranja biti upotrijebljeni primjerice toluol, benzol, CF3-benzol, heksan, cikloheksan, dietileter, tetrahidrofuran, diklormetan, MTB ili njihove mješavine.

Kao fazni-transfer-katalizatori služe u izumom predočenom postupku za tu namjenu poznati kvarterni amonij ili fosfonij-soli ili isto tako “Kronen”-eter, kao npr. (15)-Krone-5 ili (18)-Krone-6. Primjerice dolaze kvartarne amonijeve soli sa 4 iste ili različite ugljikovodične skupine na kationu, izdvojene iz metil, etil, propil, izopropil, butil ili izobutila u obzir. Ugljikovodične skupine na kationu moraju biti dovoljno velike, da bi se dobila dobra topljivost alkilirajućeg reagensa u organskom otapalu. Izumom predočeno, posebno je u prednosti N(butil)4+-Cl-, N(butil)4+-HSO4-, ili N(metil)4+-Cl-.

Kao od posebne koristi biti će korišteni spojeve opće formule Ic, izumom predočeni kao metalni kompleks XV iz tab. 1 (primjer 1).

U jednom daljnjem obliku, kojem se daje prednost nalaze se kompleksi koji sadrže perfluoralkil s polarnim ostacima opće formule Id

Primjena

[image]

(Id)

u kojoj

RF jedan perfluorirani, ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika s formulom –CnF2nE je, u kojem je E na kraju lanca, a može biti fluor, klor, brom, jod ili atom vodika, a n stoji za brojeve 4-30,

K za jedan metalni kompleks opće formule Iid stoji,

[image]

(IId)

u kojem

R1 jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 označava,

s mjerilom, da najmanje 2 R1 za ekvivalent metalnih iona stoje,

R2 i R3 međusobno neovisni vodici, C1-C7-alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili –CH2OCH3 predstavljaju i

U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, jedne fenilne skupine, CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω ili jedna isto tako preko jednog ili više atoma kisika, 1 do 3 -NHCO-, 1 do 3 –CONH-skupine neprekinute i/ili sa 1 do 3

-(CH2)0-5COOH-skupina supstituiranih C1-C12-alkilena ili C7-C12-C6H4-O-skupine predstavlja, pri čemu ω stoji za mjesto vezivanja na –CO-

ili

opće formule IIId

[image]

(IIId)

u kojima R1, koji ima gore navedeno značenje, R4 vodik ili jedan pod R1 navedeni ekvivalent metalnih iona predstavlja i U1 –C6H4-O-CH2-ω- predstavlja,

pri čemu ω mjesto spajanja na –CO- označava

ili opće formule Ivd

[image]

(IVd)

u kojoj R1 i R2 imaju gore navedeno značenje

ili opće formule VdA ili VdB

[image]

(VdA)

[image]

(VdB)

u kojima R1 ima gore navedeno značenje,

ili ono opće formule Vid

[image]

(VId)

u kojoj R1 im gore navedeno značenje,

ili ono opće formule VIId

[image]

(VIId)

u kojoj R1 ima gore navedeno značenje i

U1 predstavlja –C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω označava mjesto vezanja na –CO-

a u ostataku K isto tako prisutne slobodne kisele skupine isto kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina mogu biti prisutni,

G jedan najmanje trostruko funkcionalan ostatak, odabran iz slijedećih ostataka a) do g) predstavlja

(a)

[image]

(b)

[image]

(c)

[image]

(d)

[image]

(e)

[image]

(f)

[image]

(g)

[image]

(h) [image] (i) [image]

pri čemu α predstavlja mjesto vezanja od G prema kompleksu K, β je mjesto vezanja od G prema ostataku R, a γ mjesto vezanja od G prema ostataku Z predstavlja

Z za

[image]

stoji, pri čemu γ predstavlja mjesto vezanja od Z prema ostataku G, a ε mjesto vezanja od Z na perfluorirani ostatak RF predstavlja

R predstavlja jedan polarno ostatak odabran iz kompleksa K općih formula Iid do VIId, pri čemu R1 ovdje jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 20, 23-29, 42-46 ili 58-70 označava,

i ostaci R2, R3, R4, U i U1 koji pokazuju gore navedena svojstva

ili

ostatak folne kiseline

ili

jedne preko –CO-, SO2- ili jedne direktne veze na ostatak G povezanog lanca ugljika sa 2-30 C-atoma, označava, ravnolančanih ili razgranjenih, zasićenih ili nezasićenih,

isto tako prekinutih preko 1-10 atoma kisika, 1-5 –NHCO-skupina, 1-5 –CONH-skupina, 1-2 atoma sumpora, 1-5 –NH-skupina ili 1-2 fenilen-skupina, koje isto tako sa 1-2 –OH-skupine, 1-2 NH2-skupine, 1-2 –COOH-skupine ili 1-2 –SO3H-skupine mogu biti supstituirane

ili

isto tako supstituirane s 1-8 OH-skupine, 1-5 –COOH-skupine, 1-2 SO3H-skupine, 1-5 NH2-skupine, 1-5 C1-C4-alkoksi skupine,

i

I1, m1, p2 neovisno međusobno predstavljaju cijele brojeve 1 ili 2.

Obzirom da izumom predočeni spojevi imaju primjenu u NMR-dijagnostici, metalni ion mora biti paramagnetičan u odnosu na skupinu koja daje signale. To su posebice dvo- i trovalentni ioni elemenata rednih brojeva 23-29, 42-46 i 58-70. Primjereni ioni su primjerice krom(III), željezo(II), kobalt(II), nikal(II), bakar(II), prazeodim(III), neodim(III), samarij(III) i iterbij(III). Zbog njihovog jakog magnetskog momenta su posebice u prednosti gadolinij(III), terbij(III), disprozij(III), holmij(III), erbij(III), željezo(III) i mangan(II)-ioni.

Prednost imaju mangan(II), željezo(II), željezo(III), praseodim(III), neodim(III), samarij(III), gadolinij(III) i iterbij(III) ioni, posebno disprozij(III)-ioni. U R1 isto tako prisutne kisele atome vodika, što znači one, koji nisu supstituirani kroz centralni ion, mogu isto tako potpuno ili djelomice preko kationa anorganskih i/ili organskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina biti zamjenjeni.

Primjereni anorganski kationi su primjerice ion litija, ion kalija, ion kalcija i posebno ion natrija. Primjereni kationi organskih baza su uz ostale od primarnih, sekundarnih ili tercijarnih amina, kao npr. etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimetilglukamin i posebno N-metilglukamin. Primjereni kationi aminokiselina su primjerice oni lizina, arginina ili ornitina, kao i amidi inače kiselih ili neutralnih aminokiselina.

Posebno u prednosti od spojeva opće formule Id su takvi sa makrociklusom K opće formule Iid, IIId, VdB ili VIId.

Ostatak U u metalnom kompleksu K označava primjerice –CH2- ili C6H4-O-CH2-ω, pri čemu ω stoji za mjesto vezanja na –CO.

Alkilne skupine R2 i R3 u makrociklusu opće formule Iid mogu ravnolančane ili razgranjene biti. Primjeri za to su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil nazvane. Primjerice označuju R2 i R3, neovisno međusobno vodik ili C1-C4-alkil.

U jednom posebno primjerenom obliku izvedbe stoji R z2a metil, a R3 za vodik.

Benzilne skupine ili fenilne skupine R2 ili R3 u makrociklusu K opće fomule Iid može isto biti supstituiran i u prstenu.

Polarni ostatak R u općoj formuli Id označava u jednom posebnom obliku kompleks K, pri čemu isti primjerice pored jednog Gd 3+ - ili Mn 2+ -kompleksa isto jedan Ca 2+ -komplesk može biti. Posebno su u prednosti kao polarni ostaci R kompleksa K opće formule IId, IIId, VdA ili VIId. Izrazitu prednosti pokazuju ti ostaci kao R1 jedan ekvivalent metalnih iona ili rednih brojeva 20, 25, 39 ili 64.

U jednom drugom izvedbenom obliku, kojemu se daje prednost, ima polarni ostatak R slijedeće značenje:

[image]

[image]

primjerice -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.

U jednom daljnjem izvedbenom obliku označava polarni ostatak R ostatak folne kiseline.

Od izumom predočenih spojeva opće formule Id su nadalje takvi u prednosti, u kojima RF –CnF2n+1 označava. n stoji primjerice za brojeve 4-15. Posebno su u prednosti ostaci –C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25 i –C14F29.

Najmanje trostruko funkcionalizirajući ostatak G u općoj formuli Id, koji predstavlja «kostur», označava u jednom obliku, kojem se daje prednost, izvedbeni oblik izuma ostatka lizina (a) ili (b).

Z označava u općoj formuli Id navedeni «linker» (povezivač), pri čemu ostatak

[image]

ima prednost.

Metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkil sa polarnim ostacima opće formule Id

[image]

(Id)

u kojem K, G, R, Z, RF, I1, m1 i p2 imaju gore navedeno značenje, biti će spravljeni, na način pri kojem se na poznati način jedna karbonska kiselina opće formule Iik

[image]

(IIk)

pri čemu R5 označava ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 ili jednu karboksilnu zaštitnu skupinu označava, i R2, R3 i U, koji imaju navedeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule IIIk

[image]

(IIIk)

pri čemu R4, R5 i U1 imaju navedeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule IVk

[image]

(IV k)

pri čemu R5 i R2 imaju navedeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule Vk ili Vm

[image] [image]

(Vk) (Vm)

pri čemu R5 ima navedeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule VI k

[image]

(VI k)

pri čemu R5 ima navedeno značenje

ili jedna karbonska kiselina opće formule VIIk

[image] (VIIk)

pri čemu R5 i U1 imaju navedeno značenje,

u isto tako aktiviranom obliku s jednim aminom opće formule VIIId

[image] (VIIId)

u kojoj G, R, Z, RF, m1 i p2 imaju navedeno značenje, u jednoj rekaciji povezivanja i isto tako slijedećeg odcijepljenja isto tako prisutnih zaštitnih skupina do jednog metalnog kompleksa opće formule Id bude prevedeno

ili

ako R5 ima značenje jedne zaštitne skupine, nakom odcjepljenja te zaštitne skupine u jednom od slijedećih koraka, na jedan od poznatih načina s najmanje jednim metalnim kompleksom ili soli metala jednog elementa rednog broja 23-29, 42-46 ili 58-70 bude prevedeno i nastavno, ukoliko se želi, isto tako prisutne «kisele» atome vodika preko kationa anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselina ili amida aminokiselina supstituirati.

Upotrijebljene karbonske kiseline opće formule Iik do VIIk su ili poznati spojevi ili će biti prema, u navedenim primjerima opisanim postupcima, spravljeni. Tako je spravljanje karbonske kiseline opće formule Iik iz predmeta DE 196 52 386 poznato. Spravljanje karbonske kiseline opće formule Ivk je iz predmeta DE 197 28 954 moguće oduzeti.

Intermedijar za spojeve opće formule VdA je N3-(2,6-dioksomorfolino-etil)-N6-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diaza-oktadinska kiselina, koja je u EP 263 059 opisana.

Spojevi opće formule VdB izvode se od izomera dietilentriamin-penaoctene kiseline, koja se veže preko srednjeg N-atoma na octenoj kiselini. Ta DTPA je u patentima DE 195 07 819 i DE 195 08 058 opisana.

Spojevi opće formule Vid izvode se od N-(karboksimetil)-N-[2-(2,6-diokso-4-morfolinil]-etil]-glicin, čije spravljanje je opisano u J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59 (2), 104-107.

Spojevi opće formule VIId izvode se od 1-(4-karboksimetoksibenzil)-etilendiamin-tetraoctene kiseline, čije je spravljanje u patentu US 4,662,420, bilo opisano.

Kao spojeve od posebne prednosti među spojevima opće formule Id biti će korišteni prema izumu kompleksi metala XVI iz tab. 1.

U jednom drugom izvedbenom obliku izuma mogu galenske formulacije biti korištene, koje sadrže paramagnetske i dijamagnetske supstance, koje sadrže perfluoralkil. Primjerice, paramagnetske i dijamagnetske supstance dolaze i otopljene u jednom vodenom otapalu.

Kao paramagnetski, perfluoralkilni spojevi, mogu u formulacijama, prema izumu, svi naredni kompleksi metala opće formule I, Ia, Ib, Ic i/ili Id biti korišteni.

Dijamagnetske supstance koje sadrže perfluoralkil su takve opće formule XX:

RF – L2 – B2 (XX)

pri čemu RF predstavlja jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluoralkilni ostatak sa 4 do 30 atoma ugljika, L2 za jedan linker i B2 za jednu hidrofilnu skupinu stoji. Linker L2 je jedna direktna veza, jedna –SO2-skupina ili jedan ravnolančani ili razgranjeni lanac s do 20 atoma ugljika, koji s jednom ili više –OH, -COO-, -SO3-skupine može biti supstituiran i/ili isto tako jedan ili više –O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4--, -NH-, -NR9-skupine, jedan arilni prsten ili jedan piperazin sadrži, pri čemu R9 za jedan C1- do C20-alkilni ostatak stoji, koji opet jedan ili više O-atoma može sadržavati i/ili sa –COO- ili SO3-skupinama može biti supstitiran.

Hidrofilna skupina B2 je jedan mono ili disaharid, jedna ili više susjednih –COO- ili –SO3—skupina, jedna dikarbonska kiselina, jedna izoftalna kiselina, jedna pikolinska kiselina, jedna benzolsulfonska kiselina, jedna tetrahidropirandikarbonska kiselina, jedna 2,6-piridindikarbonska kiselina, jedan kvarterni amonijion, jedna aminopolikarbonska kiselina, jedna aminodipolietilen-glikosulfonska kiselina, jedna aminopolietilenglikolna skupina, jedna SO2-(CH2)2-OH-skupina, jedan polihidroksialkilenski lanac s najmanje dvije hidroksi skupine ili jednim ili više polietilenglikolnim lancem s najmanje dvije glikolne jedinice, pri čemu je polietilenglikolni lanac preko jedne –OH ili –OCH3-skupine terminiran. takve supstance su djelomice već poznate, djelomice su bile takve supstance za spravljanje izumom predočenih formulacija novosintetizirane. Poznate supstance koje sadrže perfluoralkil i njihovo spravljanje biti će u slijedećim publikacijama opisane:

J. G. Riess, Journal of Drug Targeting, 1994, Vol. 2, pp. 455-468;

J. B. Nivet et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, Vol. 26, pp. 953-960;

M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1994, Vol. 106, No. 10, pp. 1146-1148;

M. Lanier et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 14, pp. 2491-2492;

F. Guillod et al., Carbohydrate Research, 1994, Vol. 261, pp. 37-55;

S. Achilefu et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1995, Vol. 70, pp. 19-26;

L. Clary et al., Tetrahedron, 1995, Vol. 51, No. 47, pp. 13073-13088;

F. Szoni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1989, Vol. 42, pp.59-68;

H. Wu et al., Supramolecular Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 175-180;

F. Guileri et al., Angew. Chem. 1994, Vol. 106, No. 14, pp. 1583-1585;

M.-P. Krafft et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, Vol. 26, pp. 545-550;

J. Greiner et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1992, Vol. 56, pp. 285-293;

A. Milius et al., Carbohydrate Research, 1992, Vol. 229,

J. Riess et al., Colloids and Surfaces A, 1994, Vol. 84, pp. 33-48;

G. Merhi et al., J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, pp. 4483-4488;

V. Cirkva et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 83, pp. 151-158;

A. Ould Amanetoullah et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 84, pp. 149-153;

J. Chen et al., Inorg. Chem., 1996, Vol. 35, pp. 1590-161;

L. Clary et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 4, pp. 539-542;

MM. Chaabouni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1990, Vol. 46, pp. 307-315;

A. Milius et al., New J. Chem., 1991, Vol. 15, pp. 337-344;

M.-P. Krafft et al., New J. Chem., 1990, Vol. 14, pp. 869-875;

J.-B. Nivet et al., New J. Chem., 1994, Vol.18, pp. 861-869;

C. Santanaella et al., New J. Chem., 1991, Vol. 15, pp. 685-692;

C. Santanaella et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 399-404;

A. Milius et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 771-773;

F. Szonyi et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1991, Vol. 55, pp. 85-92;

C. Santanaella et al., Angew. Chem., 1993, Vol. 105, No. 5, pp. 783-785;

EP 0 548 096 B1.

Spravljanje novih supstanci koje sadrže perfluoralkil slijedi analogno gore navedenim u literaturi poznatim supstancama i opisano je u primjerima. Radi se pri tom o supstancama opće formule XXI

RF – X1 (XXI)

pri čemu RF jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluoralkilni ostatak s 4 do 30 atoma ugljika predstavlja i X1, jedan ostatak odabran iz skupine slijedećih ostataka (n je pri tom jedan broj između 1 i 10):

[image]

[image]

[image]

Dijamagnetične supstance, koje sadrže perfluoralkil i kojima se daje prednost, su takve s jednim monosaharidom, kao hidrofilnom skupinom B2.

Posebno su u prednosti dijamagnetične supstance, koje sadrže perfluoralkil, a sadrže jedan perfluoralkilni ostatak Rf s 6 do 12 atoma ugljika, jedan linker L2, koji jednu –SO2-skupinu ili jedan ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika s do 20 atoma ugljika predstavlja, koji opet jedan ili više –O-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, NRCO-, -SO2-skupine ili jedan piperazin sadrže, pri čemu R ima gore navedeno značenje i jedan monosaharid kao hidrofilnu skupinu B2.

Nadalje primjereni dijamagnetični spojevi, koji sadrže perfluoralkil su konjugati iz ciklodekstrina i spojevi koji sadrže perfluoralkil. Ti konjugati se sastoje iz α-, β-, ili γ-ciklodekstrin i spojeve opće formule XXII

A1-L3-RF (XXII)

pri čemu A1 za adamantan, bifenil ili molekulu antracena, L3 za jedan linker i RF za jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluoralkilni ostatak sa 4 do 30 atoma ugljika stoji. Linker L3 je jedan ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika sa 1 do 20 atoma ugljika, koji preko jednog ili više atome kisika, jedan ili više CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR-skupine ili jedan piperazin mogu biti prekinuti, pri čemu je R jedan C1-C5-alkilni ostatak.

Supstance, koje su u prednosti su slijedeće:

[image]

[image]

Galenske formulacije predočenog izuma sadrže paramagnetske i dijamagnetske spojeve s perfluoralkilom, u jednom omjeru između 5:95 i 95:5. U prednosti su omjeri između 40:60 i 60:40 obje supstance. Obje supstance su primjenjivane u milimolarnim koncentracijama. Koncentracije između 0,5 i 1000 mmol/l otapala su dostignute. Kao otapalo se najčešće koristi voda. Koncentracije metala istih formulacija leže, u najpovoljnijim uvjetima, u području od 50-250 mmol/l.

Prednost se daje mješavinama iz paramagnetičnih i dijamagnetičnih spojeva, koji sadrže perfluoralkil, kod kojih lanci s perfluoralkilom imaju dužinu od 6 do 12 atoma ugljika. Posebno se prednost daje mješavinama, kod kojih paramagnetični kao i dijamagnetični spojevi sa perfluoralkilom, jedan lanac perfluoralkila s 8 atoma ugljika pokazuje.

Spravljanje galenskih formulacija slijedi na način, da paramagnetični spojevi perfluoralkila (komponenta A) i dijamagnetične perfluoralkilne supstance (komponenta B) u molarnim udjelima između 0,05 i 0,95 na komponente A ili B izvagane i u jednom primjerenom otapalu, budu otopljene. Jedno posebno dobro otapalo je voda. Takvoj otopini se tada dodaju uobičajeni galenski dodaci, kao npr. puferske otopine i Ca-soli izgrađivača kompleksa, u većim količinama. Kod 10 do 100°C, biti će otopine snažno miješane. Alternativno, mogu otopine pri 10 do 100°C u ultrazvučnoj kupelji biti tretirane. Jedna daljnja alternativa se sastoji u tome, da se otopine tretiraju mikrovalovima.

Kod tvari koje se ne otapaju u vodi kao pojedninačne komponente, pokazalo se od prednosti, jedno otapalo, kao alkohol (npr. metanol ili etanol) ili jedno drugo otapalo, koje se može miješati s vodom, dodati i isto tada lagano oddestilirati. Destilacija može uslijediti u vakumu. Ostatak će biti nastavno u vodi otopljen i otopina filtrirana. Isto je moguće, svaku komponentu za sebe u jednom otapalu odvojeno, otopiti, tada pomiješati i kao gore dalje obraditi. Od prednosti se pokazalo, jednu relativno jako koncentriranu otopinu (> 100 mmol) metalnog kompleksa (komponenta A) pripremiti i tada komponentu B, čistu, dodati i kao što je gore napomenuto, otopine miješati ili u ultrazvučnoj kupelji, odnosno mikrovalovima, tretirati.

Zaključno se može reći, da kao spojevi, kojima se daje posebna prednost, koji u tabeli 1 navedeni gadolinij kompleksi I-XVI, izumom predočene kriterije ispunjavaju. Fizikalni parametri tih metalnih kompleksa I-XVI su u tab. 2 navedeni.

Isto tako, izumom predočeni paramagnetični spojevi opće formule I, Ia, Ib, Ic i Id, kao i izumom predočene formulacije iz paramagnetičnih i dijamagnetičnih supstanci, koje sadrže perfluoralkile, su primjerene na izuzetan način kao kontrastna sredstva za MR-imaging za detekciju plaka, tumora i nekroza.

Tabela 1: Izumom posebno odabrani i primjenjivani kompleksi metala

Kompeks Literaturni navod, ime

I WO 97/26017, primjer 33f

Gadolinij-kompleks od 10-[1-metil-2-okso-3-aza-5-okso-{4-perfluorokstil-sulfonil-piperazin-1-il}pentil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

II WO 97/26017, primjer 2c

Gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-aza-5-okso-7-oksa-10,10,11,1112,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadekafluorheptacecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

III WO 97/26017, primjer 34b

Gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-aza-5,9-diokso-9-{4-perfluoroktil)-piperazin-1-il}nonil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

IV WO 97/26017, primjer 1c

Gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-aza-5-okso-7-aza-7-(perfluoroktil-sulfonil)-nonil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

V Primjer 2c, priložena prijava

1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

VI WO 97/26017, primjer 3c

gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-oksa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H6H,6H-perfluorotetradecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

VII primjer 5e, priložena prijava

1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(3,6,9,12,15-pentaoksa)-heksadecil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

VIII primjer 3c, priložena prijava

1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(5-hidroksi-3-oksa-pentil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

IX primjer 6b, priložena prijava

1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-3,6,9,16-tetraoksa-13-aza-14-okso-C19-C26-hepta-dekafluor)heksakozil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

X primjer 1c, priložena prijava

1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-2-metoksietil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

XI WO 97/26017, primjer 32c

gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-aza-5-okso-7-oksa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15, 16,16,17,17,18,18,19,19-henikozafluor-nonadecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

XII WO 97/26017, primjer 38d

gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-aza-5-okso-11-aza-11(perfluoroktil-sulfonil)-tridecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

XIII WO 97/26017, primjer 35d

gadolinij-kompleks od 10-[2-hidroki-4-aza-5-okso-7-aza-7(perfluoroktil-sulfonil)-8-fenil-oktil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

XIV WO 99/01161, primjer 1g

1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-(karboksilatometil)-10-[N-1-metil-3,6-diaza-2,5,8-trioksooktan-1,8-diil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan,Gd-kompleks}-10-N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekanoil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks

XV primjer 21f, priložena prijava

6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karboksimetil-mano-piranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

XVI primjer 54b, priložena prijava

2,6-N,N'-bi-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-piperazin]-amid, Gd-kompleks

Tabela 2:

Fizikalno-kemijski parametri izumom predočenih i primjenjivanih kompleksa prema tabeli 1

[image]

CMC: kritična koncentracija za stvaranje micela

2 Rh: hidrodinamički miselarni promjer

R1: relaksivitet

Izvedbeni primjeri

Primjer 1

2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline-N-(2-metoksi)-etil-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C do jedne otopine iz 4,51 g (60 mmol) 2-metoksietilamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, koji se dokapaju u 200 ml diklormetana. Mješavina se miješa 3 sata, na 0°C i nastavno još 6 sati na sobnoj temp. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/aceton=20:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 30,28 g (91% d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari

Analiza elemenata:

ber.: C 31,10 H 2,44 N 2,42 F 55,76

gef.: C 30,87 H 2,58 N 2,35 F 55,51

b) N-(2-metoksietil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)perfluortridecilamin

30 g (51,79 mmol) naslovne supstance iz primjera 1a, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 16 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 300 ml etanol/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati sati pri 40°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa po 300 ml diklormetana. Organska faza se osuši nad magnezijsulfatom, u vakumu se do suha otpari, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje kromatograma: diklormetan/2 propanol=20:1).

Iskoristivost: 26,93 g (92% d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 31,87 H 2,85 N 2,48 F 57,14

gef.: C 31,69 H 3,10 N 2,27 F 56,88

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(2-metoksietil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

(kompleks metala X)

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctena kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litijklorida, biti će pri 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljene. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 8,98 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 1b. Smjesa se nadalje miješa 10 min i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaložena tvar se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 15,14 g (81%d.Th.), jednog bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 5,7 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 34,70 H 3,77 N 7,14 F 27,44 Gd 13,36

gef.: C 34,51 H 3,94 N 7,02 F 27,25 Gd 13,18

Primjer 2

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa)-perfluortridekanske kiseline-N-(2,3-dihidroksipropil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C do jedne otopine iz 5,47 g (60 mmol) 2,3-dihidroksipropilamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, koji se dokapaju u 200 ml diklormetana. Mješavina se miješa 3 sata, na 0°C i nastavno još 6 sati na sobnoj temp. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/etanol=15:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 29,70 g (87% d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari

Analiza elemenata:

ber.: C 30,32 H 2,20 N 2,36 F 54,35

gef.: C 30,12 H 2,41 N 2,18 F 54,15

b) N-(2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

30 g (48,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 2a, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 50 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 16 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 300 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 300 ml etanol/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati sati pri 60°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa po 300 ml diklormetana. Organska faza se osuši nad magnezijsulfatom, u vakumu se do suha otpari, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje kromatograma: diklormetan/metanol=15:1).

Iskoristivost: 24,07 g (85% d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,05 H 2,61 N 2,41 F 55,66

gef.: C 31,91 H 2,78 N 2,33 F 55,47

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

(kompleks metala X)

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litijklorida, biti će pri 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljene. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 9,21 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 2b. Smjesa se nadalje miješa 10 min i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaložena tvar se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,09 g (85%d.Th.), jednog bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 6,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 34,26 H 3,64 N 7,05 F 27,10 Gd 13,19

gef.: C 34,12 H 3,83 N 6,91 F 26,88 Gd 12,93

Primjer 3

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline-N-(5-hidroksi-3-oksapentil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C do jedne otopine iz 6,25 g (60 mmol) 5-hidroksi-3-oksa-pentilamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, koji se dokapaju u 200 ml diklormetana. Mješavina se miješa 3 sata, na 0°C i nastavno još 6 sati na sobnoj temp. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/aceton=15:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 32,20 g (92 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari

Analiza elemenata:

ber.: C 31,54 H 2,65 N 2,30 F 53,01

gef.: C 31,61 H 2,84 N 2,14 F 52,85

b) N-(5-hidroksi-3-oksa-pentil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

30 g (49,24 mmol) naslovne supstance iz primjera 3a, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 16 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 300 ml etanol/50 ml 10% solne kiseline i 10 sati pri 50°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa po 300 ml diklormetana. Organska faza se osuši nad magnezijsulfatom, u vakumu se do suha otpari, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje kromatograma: diklormetan/2-propanol=20:1).

Iskoristivost: 26,09 g (89% d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,28 H 3,05 N 2,35 F 54,25

gef.: C 32,12 H 3,21 N 2,18 F 54,09

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(5-hidroksi-3-oksa-pentil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

(kompleks metala VIII)

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litijklorida, biti će pri 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljene. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 9,45 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 3b. Smjesa se nadalje miješa 10 min i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaložena tvar se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,10 g (84%d.Th.), jednog bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 5,7 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 34,83 H 3,84 N 6,96 F 26,76 Gd 13,03

gef.: C 34,65 H 3,96 N 6,84 F 26,62 Gd 12,91

Primjer 4

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline-N-(2-hidroksietil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C do jedne otopine iz 3,66 g (60 mmol) 2-aminoetanola i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, koji se dokapaju u 200 ml diklormetana. Mješavina se miješa 3 sata, na 0°C i nastavno još 6 sati na sobnoj temp. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/aceton=20:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 28,90 g (89 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari

Analiza elemenata:

ber.: C 29,75 H 2,14 N 2,48 F 57,14

gef.: C 29,61 H 2,29 N 2,37 F 57,01

b) N-(2-hidroksietil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

28 g (49,54 mmol) naslovne supstance iz primjera 4a, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 16 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 300 ml etanol/50 ml 10% solne kiseline i 10 sati pri 50°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa po 300 ml diklormetana. Organska faza se osuši nad magnezijsulfatom, u vakumu se do suha otpari, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje kromatograma: diklormetan/2-propanol=15:1).

Iskoristivost: 25,12 g (92% d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,50 H 2,56 N 2,54 F 58,59

gef.: C 30,32 H 2,71 N 2,48 F 58,43

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(2-hidroksientil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amin-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litijklorida, biti će pri 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljene. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 8,75 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 4b. Smjesa se nadalje miješa 10 min i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaložena tvar se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,81 g (91%d.Th.), jednog bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 7,2 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 34,08 H 3,64 N 7,23 F 27,77 Gd 13,52

gef.: C 33,91 H 3,82 N 7,14 F 27,58 Gd 13,41

Primjer 5

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluor amid tridekanske kiseline

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 200 ml diklormetana. Tada se na 0°C uvodi u otopinu amonijak u plinovitom stanju, oko 2 sata. Tada se miješa još 4 sata na 0°C i nastavno još 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/aceton=20:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 27,85 g (93 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 27,66 H 1,55 N 2,69 F 61,97

gef.: C 27,49 H 1,72 N 2,54 F 61,81

b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil amin, hidroklorid

27 g (51,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 5a, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 16 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 400 ml etanol/100 ml 10% solne kiseline i 8 sati pri 60°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, a ostatak se iskristalizira iz malo etanola/dietiletera. Iskoristivost: 26,75 g (95% d.Th.) jedne bezbojne, kristalinične tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 26,51 H 2,04 N 2,58 F 59,41 Cl 6,52

gef.: C 26,37 H 2,21 N 2,46 F 59,25 Cl 6,38

c) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanske kiseline-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amin-amid

K 26,5 g (48,74 mmol) naslovne supstance iz primjera 5b i 14,8 g (146,2 mmol) trietilamina, otopljeno u 300 ml diklormetana, doda se na 0°C 14,24 g (50 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekan kiselog klorida i miješa se 3 sata, na 0°C. Zatim se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 30 min. Organska faza se odvoji, preko magnezij sulfata osuši i u vakumu do suha otpari. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (otapalo: diklormetan/aceton: 20:1).

Iskoristivost: 32,03 g (87%d.Th.), jednog bezbojnog ulja

Analiza elemenata:

ber.: C 36,57 H 4,00 N 1,85 F 42,75

gef.: C 36,46 H 4,12 N 1,76 F 42,53

d) N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadecil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-oksa)-perfluortridecil)-amin

31 g (41,03 mmol) naslovne supstance iz primjera 5c, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 25 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 16 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 300 ml etanol/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati pri 40°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, a ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira se 3x s 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se do suha otpari a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje kromatograma: diklormetan/2-propanol=15:1).

Iskoristivost: 27,68 g (91% d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 37,26 H 4,35 N 1,89 F 43,56

gef.: C 37,11 H 4,51 N 1,73 F 43,41

e) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-3,6,9,12,15-pentaoksi)-heksadecil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks (kompleks metala VII)

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litijklorida, biti će pri 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljene. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 11,77 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 5d. Smjesa se nadalje miješa 10 min i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaložena tvar se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 18,05 g (84%d.Th.), jednog bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 6,2 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 37,28 H 4,47 N 6,21 F 23,87 Gd 11,62

gef.: C 37,11 H 4,61 N 6,03 F 23,64 Gd 11,42

Primjer 6

a) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-12-amino-3,6,9-trioksa-dodecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks (kompleks metala VII)

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litijklorida i 3,66 g (31,76 mmol) N-hidroksisukcinimida, biti će pri 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljene. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 3,51 g (17 mmol) N,N`-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se 5 sati. Za odvajanje urinske tvari, otopina se profiltrira. Filtratu se doda 14,66 g (60 mmol) 1,12-diamino-3,6,9-trioksa-dodekana i 2,02 g (20 mmol) trietilamina i miješa se 12 sati pri sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 1500 ml dietiletera/50 ml n-butanola i miješa 30 minuta. Istaložena tvar se odfiltrira, i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 12,66 g (69%d.Th.), jednog bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 3,5 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 30,16 H 4,54 N 8,49 F 27,96 Gd 13,61

gef.: C 30,02 H 4,68 N 8,35 F 27,81 Gd 13,45

d) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-3,6,9,16-tetraoksa-13-aza-14-okso-C19-C26-hepta-dekafluor)-heksakozil]amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks (kompleks metala IX)

11,3 g (21,64 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline, 0,85 g (20 mmol) litij klorida i 4,95 g (43 mmol) N-hidroksisukcinimida, biti će na 25°C u 150 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 6,19 g (30 mmol) N,N`-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se 5 sati, na 15°C. Za odvajanje urinske tvari, otopina se profiltrira. Filtratu se doda 12,5 g (10,82 mmol) naslovne tvari iz primjera 6a i 3,29 g (32,47 mmol) trietilamina i miješa se 12 sati pri sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 1300 ml dietiletera/100 ml acetona i miješa 30 minuta. Istaložena tvar se odfiltrira, i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 13,01 g (90%d.Th.).

Sadržaj vode: 6,7 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 36,86 H 4,30 N 7,34 F 24,17 Gd 11,77

gef.: C 36,68 H 4,41 N 7,25 F 24,03 Gd 11,55

Primjer 7

1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida i 3,66 g (31,76 mmol) N-hidroksisukcinimida, biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 3,51 g (17 mmol) N,N`-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se 5 sati, na 15°C. Za odvajanje urinske tvari, otopina se profiltrira. Filtratu se doda 8,63 g (15,88 mmol) naslovne tvari iz primjera 5b i 5,06 g (50 mmol) trietilamina i miješa se 12 sati pri sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 1500 ml dietiletera/100 ml acetona i miješa 30 minuta. Istaložena tvar se odfiltrira, i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 13,86 g (78%d.Th.) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 9,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 33,28 H 3,42 N 7,51 F 28,87 Gd 14,05

gef.: C 33,12 H 3,61 N 7,37 F 28,69 Gd 13,89

Primjer 8

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluor tridekanska kiselina-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi)-heksilamid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C se doda jednoj otopini iz 10,87 g (60 mmol) glucamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljenoj u 150 ml diklormetana/150 dioksana, koja se dokapa. Tada se miješa još 3 sata na 0°C i nastavno još 8 sati na sobnoj temperaturi. Doda se 400 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/metanol=5:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 30,71 g (78 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 31,55 H 2,94 N 2,04 F 47,13

gef.: C 31,44 H 3,09 N 1,97 F 47,01

b) N-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

30 g (43,77 mmol) naslovne supstance iz primjera 8a, biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 50 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Smjesa se kuha 48 sati, uz povratno hlađenje. Zatim se ohladi na 0°C i dokapa se 500 ml metanola, a nastavno se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini od 500 ml etanol/100 ml 10% solne kiseline i 15 sati pri 60°C miješa. Zatim se otpari u vakumu do suha, a ostatak se otopi u 400 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 5x s 400 ml kloroforma. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se do suha otpari a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer za kromatografiju:diklormetan/metanol=3:1).

Iskoristivost: 19,69 g (67% d.Th.) jedne bezbojne, čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,20 H 3,30 N 2,09 F 48,41

gef.: C 32,05 H 3,43 N 1,97 F 47,93

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-2,3,5,6-pentahidroksi)-heksil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 15,88 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 8b. Otopina se miješa 10 min. i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Zatim se 12 sati na sobnoj temp. miješa. Otopina se izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata, na sobnoj temp. Tada se nastali talog odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,10 g (79%d.Th.) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 6,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 36,64 H 3,93 N 6,55 F 25,17 Gd 12,26

gef.: C 34,49 H 4,13 N 6,48 F 25,03 Gd 12,11

Primjer 9

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluor tridekanska kiselina-N-(2,2-dimetil-5-hidroksi-1,3-dioksepan-6-il)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C se doda jednoj otopini iz 9,67 g (60 mmol) 5-amino-2,2-dimetil-1,3-dioksepan-6-ola i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljeno u 200 ml diklormetana, dokapano. Tada se miješa još 3 sata na 0°C i nastavno još 5 sati na sobnoj temperaturi. Doda se 300 ml vode i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (sredstvo za razvijanje TL-kromatograma: diklormetan/aceton=5:1) kromatografski razvije.

Iskoristivost: 27,62 g (85 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 34,30 H 3,03 N 2,11 F 48,54

gef.: C 34,15 H 3,19 N 2,04 F 48,37

b) N-(1-hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

27 g (14,58 mmol) naslovne supstance iz primjera 9a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 26 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 20 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 300 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 300 ml etanola/100 ml 10% solne kiseline i 6 sati miješa na 60°C. zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 400 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 5x sa 250 ml kloroforma. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha ( otapalo: diklormetan/metanol= 6:1).

Iskoristivost: 20,09 g (80%d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 31,44 H 2,97 N 2,29 F 52,83

gef.: C 31,26 H 3,11 N 2,18 F 52,67

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-1-hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 15,88 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 9b. Otopina se miješa 10 min. i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrochinolina. Zatim se 12 sati na sobnoj temp. miješa. Otopina se izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata, na sobnoj temp. Tada se nastali talog odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 13,40 g (69%d.Th.) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 9,1 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 34,37 H 3,79 N 6,87 F 24,41 Gd 12,86

gef.: C 34,18 H 3,95 N 6,71 F 24,25 Gd 12,70

Primjer 10

a) Perfluoroktilsulfonska kiselina-N-(2-benziloksikarbonilamino)-etil]-amid

40 g (173,4 mmol) 1-benziloksikarbonilamino-2-aminoetan, hidroklorid, 87,1 g (173,4 mmol) perfluorooktilsulfofluorida i 35,42 g (350 mmol) treietilamina, biti će 10 sati na 80°C zagrijavano. Tada se mješavina ohladi na sobnu temp. i doda se direktno na jednu kolonu s Kieselgelom za kromatografijsko pročišćavanje (pufer: diklormetan/aceton=20:1).

Iskoristivost: 42,22 g (36 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,97 H 1,94 N 4,14 F 47,75 S 4,74

gef.: C 31,83 H 2,11 N 4,03 F 47,63 S 4,63

b) Perfluoroktilsulfonska kiselina-N-[(2-amino)-etil]-amid

30 g (44,36 mmol) naslovne supstance iz primjera 10a biti će u 300 ml metanola otopljeno i zatim dodano 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C), mješavina se zatim hidrira preko noći, pri sobnoj temp. Zatim se katalizator odfiltrira, a filtrat se otpari u vakumu do suha.

Iskoristivost: 24,05 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 22,15 H 1,30 N 5,17 F 59,57

gef.: C 22,04 H 1,41 N 5,05 F 59,62

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(2-perfluoroktilsulfonilamino)-etil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida i 3,66 g (31,76 mmol) N-hidroksisukcinimida, biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 3,51 g (17 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i zatim se 5 sati na temp. od 15°C miješa. Za odvajanje urinske tvari, otopina se filtrira. Filtratu se doda 8,61 g (15,88 mmol) naslovne tvari iz primjera 10b i 2,02 g (20 mmol) trietilamina te se miješa 12 sati, pri sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 1500 ml dietiletera/100 ml acetona i miješa 30 minuta. Tada se nastali talog odfiltrira i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 15,76 g (86%d.Th.) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 6,5 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 30,19 H 3,06 N 8,50 F 27,99 Gd 13,63 S 2,78

gef.: C 30,03 H 3,18 N 8,41 F 27,81 Gd 13,50 S 2,61

Primjer 11

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluor tridekanska kiselina-N-(2-benziloksi-karboksilamino-etil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C se doda jednoj otopini iz 13,84 g (60 mmol) 1-benziloksikarbonilamin-2-aminoetana, hidroklorida i 12,14 g (120 mmol) trietilamina, otopljeno u 200 ml diklormetana, dokapano. Tada se miješa još 3 sata na 0°C i nastavno još 5 sati na sobnoj temperaturi. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 33,30 g (83 %d.Th.) jednoe bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,84 H 2,74 N 4,01 F 46,25

gef.: C 37,67 H 2,89 N 3,88 F 46,11

b) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline-N-[(2-amino)-etil]-amid

30 g (42,96 mmol) naslovne supstance iz primjera 11a, biti će u 500 ml metanola otopljeno i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Smjesa se hidrira preko noći, pri sobnoj temp. Zatim se katalizator odfiltrira, a filtrat se u vakumu otpari do suha.

Iskoristivost: 24,24 g (kvantitativno) jedne bezbojne, čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 29,80 H 2,32 N 4,96 F 57,24

gef.: C 29,67 H 2,41 N 4,88 F 57,15

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[3-aza-6-oksa-4-okso-(C9-C19-heptadekafluor)-heksadecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida i 3,66 g (31,76 mmol) N-hidroksisukcinimida, biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 3,51 g (17 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i zatim se 5 sati na temp. od 15°C miješa. Za odvajanje urinske tvari, otopina se filtrira. Filtratu se doda 8,96 g (15,88 mmol) naslovne tvari iz primjera 11b i 2,02 g (20 mmol) trietilamina te se miješa 12 sati, pri sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 1500 ml dietiletera/100 ml acetona i miješa 30 minuta. Tada se nastali talog odfiltrira i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (otapalo: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 15,31 g (82%d.Th.) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 6,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 33,71 H 3,51 N 8,34 F 27,46 Gd 13,37

gef.: C 33,61 H 3,63 N 8,17 F 27,31 Gd 13,20

Primjer 12

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluor tridekanska kiselina-N-(2-hidroksi-etil)-amid

K 24,25 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C se doda jednoj otopini iz 3,66 g (60 mmol) etanolamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljenog u 200 ml diklormetana, dokapano. Tada se miješa još 3 sata na 0°C i nastavno još 6 sati na sobnoj temperaturi. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 24,86 g (93 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,98 H 2,60 N 3,01 F 53,09

gef.: C 30,71 H 2,81 N 2,87 F 52,82

b) N-(2-hidroksietil)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluorundecil)-amin

24 g (51,59 mmol) naslovne supstance iz primjera 12a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 12 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 300 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 20,95 g (90%d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 31,94 H 3,13 N 3,10 F 54,73

gef.: C 31,71 H 3,31 N 3,01 F 54,58

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(2-hidroksi)-etil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)perfluorundecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 8,98 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 12b. Zatim se 10 minuta miješa i doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin. Miješa se narednih 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Tada se nastali talog odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 14,01 g (83%d.Th.) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 35,03 H 3,98 N 7,91 F 23,24 Gd 14,79

gef.: C 34,85 H 4,19 N 7,75 F 23,05 Gd 14,58

Primjer 13

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluor undekanska kiselina-N-(3,6,9,12-tetraoksatridecil)-amid

K 24,25 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalilklorida i miješa se 12 sati, na sobnoj temp. Tada se mješavina u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C se doda jednoj otopini iz 12,44 g (60 mmol) 3,6,9,12-tetraoksa-tridecilamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljenog u 200 ml diklormetana, dokapano. Tada se miješa još 3 sata na 0°C i nastavno još 6 sati na sobnoj temperaturi. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 31,61 g (90 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,33 H 4,29 N 2,29 F 40,40

gef.: C 37,15 H 4,41 N 2,12 F 40,18

b) N-(3,6,9,12-tetraoksatridecil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluorundecil)-amin

31 g (50,7 mmol) naslovne supstance iz primjera 13a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 32 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 300 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 28,17 g (93%d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 38,20 H 4,72 N 2,34 F 41,34

gef.: C 38,05 H 4,83 N 2,40 F 41,50

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(3,6,9,12-tetraoksa)-tridecil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)perfluorundecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 9,49 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 13b. Zatim se 10 minuta miješa i doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin. Miješa se narednih 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Tada se nastali talog odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,13 g (84 %d.Th.).

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 37,75 H 4,67 N 6,95 F 20,43 Gd 13,01

gef.: C 37,91 H 4,81 N 6,83 F 20,60 Gd 13,15

Primjer 14

a) 2-N-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluortridecil)-amino-octene kiseline-t. butilester

K 32,0 g (58,65 mmol) naslovne supstance iz primjera 5b i 24,89 g (180 mmol) kalij karbonata u 300 ml acetonitrila, dokapa se pri 50°C, 6,523 g (40 mmol) t. butilestera-bromoctene kiseline i miješa 3 sata pri istoj temp. Zatim se doda se 300 ml diklormetana, istaložene soli se odstrane filtriranjem, a filtrat se otparava u vakumu do suha. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/2-propanol=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 28,11 g (57 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,80 H 3,24 N 2,25 F 51,98

gef.: C 34,98 H 3,31 N 2,20 F 52,16

b) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(t.butiloksikarbonilmetil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa) perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamolil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Mješavina se ohladi na 15°C i doda se 9,87 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 14a. Zatim se 10 minuta miješa i doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Miješa se narednih 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Tada se nastali talog odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,64 g (85 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 36,04 H 3,92 N 6,82 F 26,19 Gd 12,72

gef.: C 35,92 H 3,83 N 6,91 F 26,29 Gd 12,84

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(karboksimetil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (8,11 mmol) naslovne supstance iz primjera 14b biti će u 50 ml trifluoroctene kiseline otopljeno i 5 sati na sobnoj temp. miješano. Zatim se mješavina otparava do suha u vakumu i ostatak se kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode). Nakon otparavanja frakcija koje koje sadrže navedenu tvar, ostatak se otopi u vodi, a pH otopine se pomoću 5% natrijeve lužine dovede do pH 7,2. Otopina se filtrira, a filtrat se podvrgne suhom zamrzavanju.

Iskoristivost: 10,48 g (91 %d.Th.).

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 33,06 H 3,28 N 7,01 F 26,94 Gd 13,12 Na 1,92

gef.: C 33,19 H 3,40 N 7,20 F 27,14 Gd 13,25 Na 2,00

Primjer 15

a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa-perfluortridekanska kiselina-N-(2-hidroksietil)-amid

K 32,0 g (56,61 mmol) naslovne supstance iz primjera 4a doda se 2,96 g (74 mmol) natrijhidrida (iz 60% natrijhidrida u parafinskom ulju) u 300 ml tetrahidrofurana i miješa se 3 sata na sobnoj temp, pod djelovanjem dušika. Zatim se dokapa 7,67 g (74 mmol) t.butilestera-bromoctene kiseline i miješa 5 sati na 50°C. Nakon toga se doda 50 ml metanola i otpari se do suha, u vakumu. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/2-propanol=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 23,46 g (61 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 35,36 H 3,26 N 2,06 F 47,54

gef.: C 35,52 H 3,40 N 2,17 F 47,40

b) N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-N-[4-t.butiloksikarbonil-3-oksa)butil]-amin

35 g (51,52 mmol) naslovne supstance iz primjera 15a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 300 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 31,88 g (93%d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 36,10 H 3,64 N 2,11 F 48,54

gef.: C 35,90 H 3,75 N 2,20 F 48,71

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(4-t.butiloksikarbonil-3-oksa)butil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa) perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će pri 60°C, u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se mješavina ohladi na 15°C i doda se 10,57 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 15b. Sve se miješa 10 minuta te se doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Sve se miješa 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaloženi ostatak se odfiltrira, otopi u jednoj mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,63 g (82 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 36,68 H 4,10 N 6,58 F 25,29 Gd 12,31

gef.: C 36,81 H4,20 N 6,41 F 25,40 Gd 12,19

d) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-[(4-t.butiloksikarbonil-3-oksa)butil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa) perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

12 g (9,40 mmol) naslovne supstance iz primjera 15c biti će u 50 ml trifluoroctene kiseline otopljeno i 5 sati na sobnoj temp. miješano. Mješavina se otpari u vakumu do suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode). Nakon otparavanja se frakcije, koje sdrže produkt, otope u vodi, a pH se namjesti na 7,2, s pomoću 5% natrijeve lužine. Otopina se filtrira, a filtrat se podrvrgne postupku suhog zamrzavanja.

Iskoristivost: 11,41 g (92 %d.Th.).

Sadržaj vode: 5,8%

Analiza elemenata (izračunata prema suhim supstancama):

ber.: C 33,82 H 3,49 N 6,76 F 25,98 Gd 12,65 Na 1,85

gef.: C 33,95 H 3,60 N 6,88 F 26,15 Gd 12,49 Na 1,93

Primjer 16

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanska kiselina-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i miješa 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C doda jednoj otopini iz 32,62 g (60 mmol) naslovne supstance iz primjera 5b i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljno u 299 ml diklormetana. Sve se miješa 3 sata na 0°C i nastavno 6 sati na sobnoj temp. Nakon toga se doda 300 ml 5% solne kiseline i dobro miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji, osuši preko magnezij sulfata i otpari se do suha, u vakumu. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=15:1) kromatografira.

Iskoristivost: 52,87 g (91 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 28,50 H 1,49 N 1,38 F 63,87

gef.: C 28,65 H 1,61 N 1,50 F 64,01

b) N-bi-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

52 g (51,42 mmol) naslovne supstance iz primjera 16a biti će u 500 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 400 ml etanola/70 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 400 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 400 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 47,18 g (92%d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 28,90 H 1,72 N 1,40 F 64,77

gef.: C 30,03 H 1,81 N 1,55 F 65,00

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-bi-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će pri 60°C, u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se mješavina ohladi na 15°C i doda se 15,84 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 16b. Sve se miješa 10 minuta te se doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Sve se miješa 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaloženi ostatak se odfiltrira, otopi u jednoj mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 20,95 g (82 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 32,10 H 2,82 N 5,22 F 40,14 Gd 9,77

gef.: C 29,87 H 2,91 N 5,09 F 40,28 Gd 9,98

Primjer 17

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanska kiselina-N-(5-hidroksi-3-oksa-pentil)-amid

K 32 g (52,52 mmol) naslovne supstance iz primjera 3a, doda se 2,80 g (70 mmol) natrijhidrida (iz 60% natrijhidrida u parafinskom ulju) u 300 ml tetra hidrofurana i miješa 3 sata na sobnoj temp, pod dušikovim parama . Zatim se dokapa 9,68 g (70 mmol) t.butilestera-bromoctene kiseline, otpljeno u 20 ml tetrahidrofurana i miješa narednih 5 sati na 50°C. nakon toga se doda 50 ml metanola i u vakumu otparava do suha. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/2-propanol=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 19,31 g (59 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 32,76 H 2,91 N 2,25 F 51,82

gef.: C 32,98 H 2,99 N 2,36 F 51,98

b) N-(3,6-dioksa-heptil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

32 g (51,34 mmol) naslovne supstance iz primjera 17a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 28,47 g (91%d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 33,51 H 3,31 N 2,30 F 53,01

gef.: C 33,63 H 3,41 N 2,21 F 52,87

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(3,6-dioksa)-heptil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će pri 60°C, u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se mješavina ohladi na 15°C i doda se 9,68 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 17b. Sve se miješa 10 minuta te se doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Sve se miješa 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaloženi ostatak se odfiltrira, otopi u jednoj mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,09 g (83 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 35,41 H 3,96 N 6,88 F 26,45 Gd 12,88

gef.: C 35,57 H 4,11 N 6,72 F 26,58 Gd 12,97

Primjer 18

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanska kiselina-N-(heksil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i miješa 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C dokapa otopini od 6,07 g (60 mmol) n-heksilamina i 6,07 (60 mmol) trietilamina, otpljeno u 200 ml diklormetana. Otopina se miješa narednih 3 sata na 0°C i nastavno 6 sati na sobnoj temp. Nakon toga se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji i iznad magnezij sulfata otparava do suha. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 30,95 g (89 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 35,72 H 3,33 N 2,31 F 53,35

gef.: C 35,60 H 3,45 N 2,43 F 53,63

b) N-(heksil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

31 g (51,21 mmol) naslovne supstance iz primjera 18a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 28,16 g (93%d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 36,56 H 3,75 N 2,370 F 54,62

gef.: C 36,40 H 3,82 N 2,27 F 54,81

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-(heksil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će pri 60°C, u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se mješavina ohladi na 15°C i doda se 10,98 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 18b. Sve se miješa 10 minuta te se doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Sve se miješa 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaloženi ostatak se odfiltrira, otopi u jednoj mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,29 g (84 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 36,94 H 4,19 N 6,99 F 26,85 Gd 13,07

gef.: C 37,18 H 4,31 N 7,18 F 26,67 Gd 13,19

Primjer 19

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanska kiselina-N-[(10-t.butiloksikarbonil)-decil]-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i miješa 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C dokapa otopini od 15,45 g (60 mmol) 11-amino-t.butil estera-undekanske kiseline i 6,07 (60 mmol) trietilamina, otopljeno u 200 ml diklormetana. Otopina se miješa narednih 3 sata na 0°C i nastavno 6 sati na sobnoj temp. Nakon toga se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji i iznad magnezij sulfata otparava do suha. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 42,04 g (92 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 42,58 H 4,76 N 1,84 F 42,41

gef.: C 42,74 H 4,90 N 1,73 F 42,61

b) N-(10-t.butiloksikarbonil-decil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amin

39 g (51,21 mmol) naslovne supstance iz primjera 19a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 400 ml etanola/70 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 350 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 400 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 34,84 g (91%d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 43,38 H 5,12 N 1,87 F 43,20

gef.: C 43,22 H 5,23 N 1,96 F 43,33

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-(10-t.butiloksikarbonil)-decil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida, biti će pri 60°C, u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se mješavina ohladi na 15°C i doda se 11,87 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 19b. Sve se miješa 10 minuta te se doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Sve se miješa 12 sati na sobnoj temp. Otopina se zatim izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Istaloženi ostatak se odfiltrira, otopi u jednoj mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na

Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 17,92 g (83 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 40,65 H 4,89 N 6,18 F 23,76 Gd 11,57

gef.: C 40,81 H 4,99 N 6,32 F 23,94 Gd 11,73

d) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-(10-karboksi)-decil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks, natrijeva sol

12 g (8,83 mmol) naslovne supstance iz primjera 19c biti će u 50 ml trifluoroctene kiseline otopljeno i 5 sati na sobnoj temp. miješano. Zatim se mješavina otparava do suha u vakumu i ostatak kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode). Nakon otparavanja frakcija koje sadrže produkt, ostatak se u vodi otopi, a pH se namjesti na 7,2 s 5% natrijevom lužinom. Otopina se filtrira, a filtrat se podvrgne suhom zamrzavanju.

Iskoristivost: 12,48 g (92 %d.Th.).

Sadržaj vode: 6,2 %

Analiza elemenata (izračunata na temelju suhe supstance):

ber.: C 38,07 H 4,34 N 6,34 F 24,37 Gd 11,87 Na 1,73

gef.: C 37,89 H 4,44 N 6,22 F 24,51 Gd 12,01 Na 1,80

Primjer 20

a) 15-benzil-3,6,9,12,15-pentaoksa-heksadecilna kiselina-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid

K 19,67 g (57,45 mmol) 15- benzil -3,6,9,12,15- pentaoksa- heksadecilne kiseline u 250 ml diklormetana doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i miješa 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava do suha. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i na 0°C dokapa otopini od 32,62 g (60 mmol) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa- perfluor-tridecilamida, hidroklorida i 6,07 (60 mmol) trietilamina, otopljeno u 200 ml diklormetana. Otopina se miješa narednih 3 sata na 0°C i nastavno 6 sati na sobnoj temp. Nakon toga se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa narednih 15 minuta. Organska faza se odvoji i iznad magnezij sulfata otparava do suha. Ostatak se na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton=20:1) kromatografira.

Iskoristivost: 44,91 g (94 %d.Th.) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 41,89 H 4,12 N 1,68 F 38,84

gef.: C 42,02 H 4,25 N 1,83 F 39,07

b) N-15-benzil-3,6,9,12,15-pentaoksa-heksadecil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amin

43 g (51,72 mmol) naslovne supstance iz primjera 20a biti će u 400 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Mješavina se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se mješavina ohladi na 0°C i dokapa se 200 ml metanola, a nastavno se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u jednoj mješavini iz 400 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40°C. Zatim se ostatak tekućine otpari do suha, ostatak se otopi u 350 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira 3x sa 400 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari so suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu do suha (pufer: diklormetan/2-propanol= 20:1).

Iskoristivost: 39,32 g (93%d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 42,60 H 4,12 N 1,68 F 38,84

gef.: C 42,45 H 4,23 N 1,57 F 38,99

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-15-benzil-3,6,9,12,15-pentaoksa)-heksadecil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-tridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks,

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida biti će na 60°C u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Otopina se ohladi na 15°C i doda se 12,98 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 20b. Zatim se miješa 10 min., a zatim se doda 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin. Miješa se narednih 12 sati na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa 2 sata na sobnoj temp. Talog se otfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 18,48 g (83 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 40,34 H 4,51 N 5,88 F 22,60 Gd 11,00

gef.: C 40,50 H 4,62 N 5,76 F 22,73 Gd 11,16

d) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-14-hidroksi-3,6,9,12-tetraoksa)-tetradecil-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

12 g (8,40 mmol) naslovne supstance iz primjera 20c biti će u 150 ml metanola otopljeno i 1,0 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano, zatim preko noći hidrirano, na sobnoj temp. Katalizator se otfiltrira i otpari se u vakumu do suha.

Iskoristivost: 10,13 g (95 %d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 38,80 H 4,61 N 1,10 F 25,45 Gd 12,39

gef.: C 38,87 H 4,73 N 1,20 F 25,58 Gd 12,50

Primjer 21

a) 2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lisin

100,0 g (356,7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lisina biti će u mješavini iz 1000 ml etilnog estera trifluoroctene kiseline i 500 ml etanola otopljeno, te 24 sata na sobnoj temp. miješano. Mješavina se otparava do suha, a ostatak se kristalizira iz diizopropiletera.

Iskoristivost: 128,9 g (96% teoretski) jednog bezbojnog kristalinog praha.

Talište: 98,5°C

Analiza elemenata:

ber.: C 51,07 H 5,09 N 7,44 F 15,14

gef.: C 51,25 H 5,18 N 7,58 F 15,03

b) 2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lisin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 125,0 g (332,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 21a i 188,7 g (332,0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina (spravljenog prema DE 19603033) u 750 ml tetrahidrofurana, doda se pri 0°C 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etilnog estera karbonske kiseline) i miješa se preko noći na sobnoj temp. U vakumu se otpari do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol= 20:1).

Iskoristivost: 286,0 g (93% teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Talište: 92°C

Analiza elemenata:

ber.: C 36,30 H 2,83 N 6,05 F 41,01 S 3,46

gef.: C 36,18 H 2,94 N 5,98 F 40,87 S 3,40

c) 6-N-benziloksikarbonil-1-lisin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U otopinu iz 280,0 g (302,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 21b u 2000 ml etanola, uvodi se jedan sat amonijak, kao plin, na 0°C. Tada se otparava do suha i ostatak se izdvoji iz vode. Zatim se čvrsta tvar odfiltrira i suši u vakumu na 50°C.

Iskoristivost: 243,5 g (97% teoretski) amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,60 H 3,28 N 6,75 F 38,89 S 3,86

gef.: C 37,55 H 3,33 N 6,68 F 38,78 S 3,81

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K otopini iz 100,0 g (120,4 mol) naslovne supstance iz primjera 21c, 72,1 g (120,4 mol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze i 13,86 g (120,4 mol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 500 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC, 41,27 g (200 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se miješa 3 sata na 0ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se istaloženi urinska tvar odfiltrira, filtrat se otpari u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol= 20:1).

Iskoristivost: 136,1 g (87% teoretski) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47

gef.: C 57,38 H 5,07 N 4,22 F 24,78 S 2,39

e) 2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

130,0 g (100 mmol) naslovne supstance iz primjera 21d biti će u 2000 ml etanola otopljeno i 10 g katalizatora paladija (10% Pd/C) k tome dodano. Hidriranje se vrši narednih 12 sati na sobnoj temp. Tada se katalizator odstrani filtriranjem, a filtrat se otparava u vakumu do suha.

Iskoristivost: 91,7 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,07 H 3,63 N 6,11 S 3,50 F 35,24

gef.: C 33,91 H 3,72 N 6,04 S 3,40 F 35,31

f) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks (kompleks metala XV)

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109 mol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći, na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografski pročisti (RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 79,9 g (91%d.Th., teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,34 H 4,09 N 8,24 S 2,10 F 21,12 Gd 10,28

gef.: C 35,28 H 4,15 N 8,19 S 2,15 F 21,03 Gd 10,14

Primjer 22

a) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109 mol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći, na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografski pročisti (RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 76,0 g (92%d.Th., teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 6,88 %.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,90 H 3,93 N 8,32 S 2,12 F 21,33 Gd 10,38

gef.: C 34,81 H 4,02 N 8,27 S 2,09 F 21,22 Gd 10,19

Primjer 23

a) 2-[4-3-etilni ester oksapropionske kiseline]-metilni ester feniloctene kiseline

K 200,0 g (1204,0 mmol) 4-metilnog estera hidroksifeniloctene kiseline, 212,0 g (2000,0 mmol) natrij karbonata u 2000 ml acetona, doda se 233,8 g (1400,0 mmol) 2-etilnog estera bromoctene kiseline i kuha 5 sati, na povratnom hladilu. Čvrsta tvar se otfiltrira i otparava do suha u vakumu. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/etilni ester octene kiseline = 15:1)

Iskoristivost: 288,5 g (95% teoretski) bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 61,90 H 6,39

gef.: C 61,75 H 6,51

b) 2-[4-3-etilni ester oksapropionske kiseline]-fenil-2-metilni ester bromoctene kiseline

K 285,0 g (1130,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 23a, otopljenog u 2000 ml tetraklorugljika, doda se 201,0 g (1130,0 mmol) N-bromsukcinimida i 100 mg dibenzoilperoksida i kuha se 8 sati, na povratnom hladilu. Zatim se ohladi u ledenoj kupelji, filtrira istaloženi sukcinimid, a filtrat se otparava u vakumu do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/aceton = 15:1)

Iskoristivost: 359,2 g (96% teoretski) bezbojnog gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 47,28 H 4,57 Br 24,16

gef.: C 47,19 H 4,71 Br 24,05

c) 2-[4-(3-etilni ester oksapropionske kiseline]-fenil-2-[1-(1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1-il]-metilni ester octene kiseline

K 603,0 g (3500,0 mmol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekana, u 6000 ml kloroforma, doda se 350,0 g (1057,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 23b i miješa preko noći na sobnoj temp. Zatim se ekstrahira 3x sa po 3000 ml vode, organska faza se osuši, nad magnezij sulfatom i otpari u vakumu do suha. Ostatak se bez daljnjeg pročišćavanja koristi u slijedećoj reakciji (primjer 23d).

Iskoristivost: 448,0 g (kvantitativno) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 59,70 H 8,11 Br 13,26

gef.: C 59,58 H 8,20 Br 13,18

d) 2-[4-(3-oksapropionske kiseline]-fenil-2-[1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina

445 g (1053 mmol) naslovne supstance iz primjera 23c i 496 g (5270,0 mmol) kloroctene kiseline, biti će u 4000 ml vode otopljeno. S 30% natrijevom lužinom se pH namjesti na vrijednost 10 i miješa 8 sati na 70ºC. Nastavno se pH vrijednost reakcijske otopine dodatkom 30% natrijeve lužine namjesti na 13 i kuha 30 min, na povratnom hladilu. Otopina se ohladi u ledenoj kupelji i dodatkom konc. solne kiseline, namjesti na vrijednost pH = 1. Zatim se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 4000 ml metanola i miješa 1 sat na sobnoj temp. Istaložena kuhinjska sol (NaCl) se otfiltrira, a filtrat se otpari do suha i ostatak se pročišćava na RP-18 C (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 403,0 g (69%d.Th., teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,2 %.

Analiza elemenata (izračunato na temelju suhe supstance):

ber.: C 51,98 H 6,18 Br 10,10

gef.: C 51,80 H 6,31 Br 10,01

e) 2-[4-(3-oksapropionske kiseline]-fenil-2-[1,4,7-tris(karboksiatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina, Gd-kompleks

K 400 g (721,3 mmol) naslovne supstance iz primjera 23d) u 2000 ml vode, doda se 130,73 g (360,65 mmol) gadolinij oksida i miješa 5 sati, na 80ºC. Otopina se filtrira, a filtrat se suši zamrzavanjem.

Iskoristivost: 511 g (kvantitativno) amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %.

Analiza elemenata (izračunato na temelju suhe supstance):

ber.: C 40,67 H 4,41 N 7,98 Gd 22,19

gef.: C 40,51 H 4,52 N 8,03 Gd 22,05

f) 6-N-[2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 38,66 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 23e biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Pri 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografski pročišćava (RP-18; pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila) Dobiveni produkt se otopi u malo vode i pH vrijednost se s vodenom natrijevom lužinom namjesti na 7,4.

Zaključno se produktna otopina suši zamrzavanjem.

Iskoristivost: 79,1 g (89%d.Th., teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,3 %.

Analiza elemenata (izračunato na temelju suhe supstance):

ber.: C 36,86 H 3,77 N 6,88 S 1,97 F 19,82 Gd 9,65

gef.: C 36,75 H 3,8 N 6,80 S 2,03 F 19,75 Gd 9,57

Primjer 24

a) 6-N-[1,4,7-tris(t-butiloksikarbonilmetil)-10-karboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-karbonilmetil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

15 g (26,19 mmol) 1,4,7-tris(t-butiloksikarbonilmetil)-10-karboksimetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, 24 g (26,19 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e i 3,01 g (26,19 mmol) N-hidroksisukcinimida biti će u 150 ml dimetilformamida otopljeno i na 0ºC, 8,25 g (40,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida dodano. Mješavina se preko noći miješa na sobnoj temp.Istaložena urinska tvar se odfiltrira, a filtrat se u vakumu otparava do suha. Ostatak se na Kieselgelu kromatografira.

(pufer: diklormetan/metanol = 20:1)

Iskoristivost: 35,45 g (92%d.Th., teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 44,08 H 5,69 N 7,62 F 21,95 S 2,18

gef.: C 44,01 H 5,81 N 7,53 F 21,87 S 2,03

b) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-karbonilmetil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

30 g (20,39 mmol) naslovne supstance iz primjera 24a biti će u 50 ml kloroforma otopljeno i 300 ml trifluoroctene kiseline dodano. Mješavina se miješa 10 min na sobnoj temp.Zatim se u vakumu do suha otpari, a ostatak se otopi u 300 ml vode. Tada se doda 3,69 g (10,19 mmol) gadolinij kompleksa i miješa se 5 sati na 80ºC. Otopina se u vakumu do suha otpari i na Kieselgelu pročisti (RP-18; pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 11,0 g (37%d.Th., teoretski) bezbojne i amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,3%

Analiza elemenata (izračunoato prema suhim supstancama):

ber.: C 34,62 H 3,87 N 7,69 F 22,16 S 2,20 Gd 10,97

gef.: C 34,57 H 3,95 N 7,60 F 22,05 S 2,13 Gd 10,90

Primjer 25

a) 6-N-[3,6,9-tris(karboksimetil)-3,6,9-triazaundekandikiselina-1-karboksi-11-oil)-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 24,0 g (26,19 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, otopljeno u 100 ml dimetilformamida / 30 ml piridina, doda se 12,10 g (30,0 mmol) 3-N-(2,6-dioksomorfolinoetil)-6-N-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diazaoktandikiseline i miješa 5 sati na 50ºC. zatim se u vakumu otparava do suha. Ostatak se otopi u 200 ml vode, a pH vrijednost rezultirajuće otopine se dodatkom 20% vodene otopine natrijeve lužine, namjesti na 13. Miješa se 8 sati na 22ºC i pH vrijednosti 13. Otopina će biti dodatkom konc. solne kiseline na pH vrijednost 7,2 dovedena i nastavno u vakumu do suha otparena. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz vode / etanola /acetonitrila).

Iskoristivost: 17,26 g (51,0% teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 9,3%

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 37,19 H 4,21 N 7,59 F 25,00 S 2,48

gef.: C 37,10 H 4,30 N 7,48 F 25,07 S 2,42

b) 6-N-[3,6,9-tris(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikiselina-1-karboksi-11-oil)-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

K 10,0 g (7,74 mmol) naslovne supstance iz primjera 25a u 100 ml vode, doda se 1,40 g (3,87 mmol) gadolinij oksida i miješa 2 sata, na 70ºC. Otopina se odfiltrira. Filtrat se s 2N natrijevom lužinom na pH-vrijednost od 7,4 namjesti i suši zamrzavanjem.

Iskoristivost: 11,36 g (kvantitativno) jedne amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,5 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 32,72 H 3,43 N 6,68 S 2,18 Gd 10,71 Na 1,57 F 22,00

gef.: C 32,65 H 3,51 N 6,71 S 2,08 Gd 10,61 Na 1,68 F 21,87

Primjer 26

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

50,0 g (60,20 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c, 6,93 g (60,20 mmol) N-hidroksisukcinimida, 5,09 g (120,0 mmol) litij klorida i 37,91 g (60,20 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il), Gd kompleksa, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Pri 10ºC doda se 20,63 g (100,0 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografski pročišćava (Kieselgel RP-18: gradijent iz vode / etanola / acetonitrila).

Iskoristivost: 75,73 g (87,0% teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,1%

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 37,48 H 3,84 N 8,74 S 2,22 F 22,39 Gd 10,90

gef.: C 37,39 H 4,02 N 8,70 S 2,16 F 22,29 Gd 10,75

b) 2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks, 10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

70,0 g (48,53 mmol) naslovne supstance iz primjera 21d, biti će u 500 ml vode / 100 ml etanola otopljeno, sa 5,0 g katalizatora paladija (10% Pd / C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp. u atmosferi vodika (1 atm) hidrirano, sve dok se više ne dešava upijanje vode. Nastavno se katalizator odstrani, temeljito se ispere sa etanolom (2x sa po 75 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 63,5 g (kvantitativno).

Sadržaj vode: 9,8 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 37,48 H 3,84 N 8,74 S 2,22 F 22,39 Gd 10,90

gef.: C 37,39 H 4,03 N 8,65 S 2,20 F 22,31 Gd 10,78

c) 6-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

50,0 g (38,22 mmol) naslovne supstance iz primjera 26b, 4,40 g (38,22 mmol) N-hidroksisukcinimida, 3,39 g (80,0 mmol) litij klorida i 22,88 g (38,22 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze biti će zu lagano zagrijavanje (30 do 40 ºC) u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Kod 10ºC doda se 10,32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. zatim se izlije otopina u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijski pročišćava (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode / etanola / acetonitrila).

Iskoristivost: 64,25 g (89,0% teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,9%

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 46,42 H 4,54 N 6,67 S 1,70 F 17,10 Gd 8,33

gef.: C 46,36 H 4,71 N 6,60 S 1,61 F 17,19 Gd 8,21

d) 6-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

60,0 g (31,77 mmol) naslovne supstance iz primjera 26c bit će u 500 ml etanola otopljeno i sa 6,0 g katalizatora paladija (10% Pd/C) pomiješano. Tako dugo će biti nadalje hidrirano u atmosferi zasićenoj vodikom (1 atm), sve dok ne prestane upijanje vode. Nastavno se katalizator odstrani, ispere temeljito s etanolom (2x s po 150 ml) i reducira u vakumu.

Iskoristivost: 48,55 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 3,9%

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 35,37 H 4,02 N 8,25 S 2,10 F 21,13 Gd 10,29

gef.: C 35,28 H 4,13 N 8,17 S 2,03 F 21,05 Gd 10,20

Primjer 27

a) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-4-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

K 50 g (113,5 mmol) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekana i 66,42 g (113,5 mmol) 2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-aminooctene kiseline (spravljeno prema DE 196 03 033) u 300 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 49,46 g (200 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etilnog estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Mješavina se otpari do suha u vakumu i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan / metanol = 20:1).

Iskoristivost: 65,2 g (57% teoretski) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 42,91 H 3,80 N 6,95 F 32,05 S 3,18

gef.: C 42,85 H 3,90 N 6,87 F 31,98 S 3,15

b) 1,7-bi-(benziloksi)-4-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-10-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

K 60 g (59,53 mmol) naslovne supstance iz primjera 27a i 35,64 g (59,53 mmol) 1-O-α-D-karboksimetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze, spravljeno prema DE 19728954, u 300 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 24,73 g (100 mmol EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etilni ester karbonske kiseline) i mijeüa preko noäi na sobnoj temp. Sve se odpari do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol = 20:1).

Iskoristivost: 76,6 g (81% teoretski) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 54,44 H 4,70 N 4,41 F 20,33 S 2,02

gef.: C 54,37 H 4,81 N 4,35 F 20,25 S 1,96

c) 1-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-7-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

70 g (44,07 mmol) naslovne supstance iz primjera 27b biti će u 800 ml etanola otopljeno i 8 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Hidriranje mješavine se vrši na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira i otpari u vakumu do suha.

Iskoristivost: 42,3 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,04 H 3,99 N 7,30 F 33,65 S 3,34

gef.: C 35,15 H 4,13 N 7,13 F 33,48 S 3,26

d) 1,7-bi-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-4-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-10-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

20 g (20,84 mmol) naslovne supstance iz primjera 27c, 5,09g (120 mmol) litijklorida i 37,78 g (60 mmol) 1,4,7-tris(karbonilatometil)-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd kompleks biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 29,67 g (120 mmol) EEDQ k tome i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografski pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 13,2 g (29 % teoretski) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,8%

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 36,31 H 4,34 N 9,62 S 1,47 F 14,79 Gd 14,41

gef.: C 36,24 H 4,27 N 9,58 S 1,51 F 14,85 Gd 14,25

Primjer 28

a) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-4-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-10-[pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-[1,4,7-tris(karbonilatometil)-Gd-kompleks. 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

50 g (49,61 mmol) naslovne supstance iz primjera 27a, 5,71 g (49,61 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,24 g (100 mmol) litij klorida i 31,24 g (49,61 mmol) i 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(pentanoil-3-aza-okso-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks biti će zu lagano zagrijavanje u 350 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC se doda 15,47 g (75 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 2000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 65,1 g (81 % teoretski) jedne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 7,9 %

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 40,79 H 4,11 N 8,65 S 1,98 F 19,94 Gd 9,72

gef.: C 40,71 H 4,20 N 8,58 S 2,03 F 19,87 Gd 9,68

b) 1-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-7-{pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il-10-[1,4,7-tris(karbonilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks]}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan.

60 g (37,05 mmol) naslovne supstance iz primjera 28a biti će u 600 ml etanola otopljeno i 6,0 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Zatim se katalizator odfiltrira, a filtrat se otpari do suha u vakumu.

Iskoristivost: 50,06 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 3,9 %

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,67 H 4,03 N 10,37 S 2,37 F 23,90 Gd 11,64

gef.: C 34,58 H 4,15 N 10,28 S 2,30 F 23,84 Gd 11,57

c) 1-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-4,10-bi[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-7-{pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-[1,4,7-tris(karbonilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-Gd-kompleks}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan.

40 g (29,60 mmol) naslovne supstance iz primjera 28b, 2,54 g (60 mmol) litij klorida i 44,9 g (75 mmol) 1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze biti će zu lagano zagrijavanje u 300 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 24,73 g (100 mmol) EEDQ i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. zatim se izlije otopina u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar se odfiltrira i nastavno putem kromatografije pročišćava (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 31,98 g (43 % teoretski) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 3,5 %

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 53,06 H 5,05 N 5,57 S 1,28 F 12,85 Gd 6,26

gef.: C 52,95 H 5,19 N 5,48 S 1,23 F 12,77 Gd 6,14

d) 1-[2-(N-etil-N-perfluorookstilsulfonil]-amino]-acetil-4,10-bi[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-7-{pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-[1,4,7-tris(karbonilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-Gd-kompleks}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan.

30 g (11,94 mmol) naslovne supstance iz primjera 28c biti će u 300 ml etanola/30 ml vode otopljeno i 4 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Hidrira se na sobnoj temp, katalizator se odfiltrira, a filtrat se otparava do suha u vakumu.

Iskoristivost: 21,39 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 3,4 %

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 36,89 H 4,39 N 7,82 S 1,79 F 18,03 Gd 8,78

gef.: C 36,80 H 4,50 N 7,87 S 1,68 F 17,91 Gd 8,70

Primjer 29

a) 6-N-[3,6-bi(karboksimetil)-oktan-1,8-dikarbonska kiselina-1-karboksi-8-oil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 27,5 g (30 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, otopljeno u 300 ml dietilformamida / 100 ml piridina, doda se 25,62 g (100 mmol) etilendiamin-N,N,N',N'-di-anhidrida tetraoctene kiselina i miješa 5 sati na 50ºC. Mješavina se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u 300 ml vode, dodatkom 20% natrijeve lužine sve dok se ne dobije pH vrijednost 10 i nastavno se bazična otopina dodatkom konc. solne kis. dovede do pH vrijedonosti 3 i u vakumu zatim otparava do suha. Ostatak se na Kieselgelu RP-18 kromatografira (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 18,22 g (51 % teoretski) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 7,9 %

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 36,31 H 3,98 N 7,06 F 27,12 S 2,69

gef.: C 36,23 H 4,07 N 6,98 F 27,05 S 2,62

b) 6-N-[3,6-bi(karboksimetil)-oktan-1,8-dikarbonska kiselina-1-karboksilato-8-oil]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Mn-kompleks, natrijeva sol

10 g (8,397 mmol) naslovne supstance iz primjera 29a biti će otopljeno u 200 ml vode. Doda se 965 mg (8,397 mmol) mangan(II)karbonata i miješa 3 sata na 60ºC. Otopina će biti sa 5% natrijevom lužinom namještena na vrijednost pH =7,4, filtrirana i nastavno sušena zamrzavanjem.

Iskoristivost: 10,52 g (99 % teoretski) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 7,8 %

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,16 H 3,50 N 6,64 S 2,53 F 25,52 Mn 4,34 Na 1,82

gef.: C 34,06 H 3,61 N 6,58 S 2,47 F 25,47 Mn 4,30 Na 1,97

Primjer 30

a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-α,β-D-manopiranoze

Na analogan način, kao u literaturi opisano (M.L. Wolfrom i A. Thompson u Methods in Carbohydrate Chemistry (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom and J.N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. lI, 53, pp. 211-215, (1963) daje način prevođenja 150 g (832,5 mmol) α,β-D-manopiranoze s mješavinom iz 1500 ml apsolutnog piridina i 1500 ml anhidrida octene kiseline nakon prerade 315 g (96,7%) gore navedene naslovne supstance kao sirovine u obliku jednog viskoznog, bezbojnog ulja. Preko 1H-NMR-spektroskopskih istraživanja tako dobivene naslovne supstance može se odnos α prema β, oba anomera sa 1:4 odrediti. Razdvajanjem α, β-anomera gore navedene naslovne supstance može provođenje slijedećih reakcijskih koraka biti zanemaren.

Analiza elemenata:

ber.: C 49,21 H 5,68

gef.: C 49,12 H 5,78

b) 1-O-α-D-(5-etoksikarbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoze

Na analogan način, kao u literaturi za sintezu aril-glikopiranozida opisano (J. Conchie i G.A. Levvy u Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M.L. Wolfrom and J.N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol.II, 90, pp. 345-347, (1963) vodi prevođenje 156,2 g (400 mmol) naslovne supstance iz primjera 21a kao α,β-mješavine anomera sa 67 ml (400 mmol) 6-hidroksi-etilnog estera heksanske kiseline i 60,8 ml (520 mmol) cin-IV-klorida u ukupno 600 ml 1,2-dikloretana nakon pročišćavanja kromatografijom na koloni (eluent: heksan/etilni ester octene kiseline, 2:1) za nastanak 100,05 g (51% d.Th.) gore navedenih naslovnih supstanci kao bezbojno i viskozno ulje. Preko 1H-NMR-spektroskopskih istraživanja tako dobivene naslovne supstance moglo se dokazati, da se kod gore navedenih naslovnih supstanci isključivo radi o čistom α-anomeru.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,94 H 6,77

gef.: C 52,80 H 6,78

c) 1-O-α-D-(5-karboksi)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze

Jedna miješana suspenzija od 141,0 g (289 mmol) naslovne supstance iz primjera 30b u 200 ml dioksana biti će na sobnoj temp. i pod istovremenim snažnim miješanjem u manjim količinama sa ukupno 238,5 g (4,26 mol) finog kalijhidroksid praha pomiješano. Za povišenje sposobnosti miješanja, reakcijska mješavina će biti sa 200 ml dioksana pomiješana i tako dobivena suspenzija nastavno do ključanja zagrijavana i na istoj temp. sa ukupno 372 ml (3,128 mol) benzilbromida u vremenskom razdoblju od 2 sata pomijašana, a pri tom se ista količina dodaje dokapavanjem. Nakon reakcije od 4 sata na 110ºC, nakon čega slijedi korak od 12 sati na sobnoj temp., pri čemu će reakcijska mješavina u svrhu prerade i sveukupno 2,5 l ledene vode polagano izlivena, a vodena faza nastavno potpuno sa dietileterom ekstrahirana. Nakon ispiranja tako dobivene eterne faze i nastavnog sušenja istog iznad natrij sulfata, biti će sol odstranjena, a dietileter u vakumu odstranjen. Prekomjerni benzilbromid će biti nastavno u uljnoj vakumskoj pumpi kvantitativno kod temp. uljne kupke od 180ºC iz reakcijske mješavine oddestilirana. Tako dobiven, smolasto-uljni ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etilestera octene kiseline/heksan (1:10) kao eluent pročišćen.

Iskoristivost: 172,2 g (91 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku bezbojnog i krajnje viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 75,68 H 7,16

gef.: C 75,79 H 7,04

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

100 g (134,0 mmol) u primjeru 30c spravljene karbonske kiseline i 32,4 g (281,4 mmol) N-hidroksisikcinimida bit će u 500 ml dimetilformamida otopljeno i kod 0ºC sa ukupno 58 g (281,4 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida u manjim količinama pomijašano i biti će 3 sata kod iste temp. miješano. K tako spravljenoj otopini aktivnog estera doda se jedna otopina od 111,3 g (134,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c, ohlađena na 0ºC, otopljene u 300 ml dimetilformamida, dokapavanjem i miješa 2 sata na 0ºC, kao i 12 sati na sobnoj temp. Za dorađivanje filtrira se od istaloženog dicikloheksil-urina i “izvuće” otapalo nastavno do suha. Tako dobiveni ostatak se nastavno na Kieselgelu kromatografira (eluent: diklormetan / etanol; 20:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog gradijenta solvensa sa kontinuiranim dodavanjem udjela etanola).

Iskoristivost: 132,5 g (67,4 % d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 54,02 H 4,88 N 3,82 F 22,01 S 2,19

gef.: C 53,87 H 4,85 N 4,02 F 22,55 S 2,06

e) 2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 800 ml etanola biti će 120 g (81,77 mmol) pod 30d spravljenog spoja otopljeno, sa 4,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp., pod atmosferom zasićenom vodikom (1 atm) hidrirano, sve dok se više ne odvija upijanje vode (ca. 8 sati). Zatim se katalizator odstrani, ispere temeljito sa etanolom (ca. 200 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno i bezbojno ulje.

Iskorištenost: 78,5 g (98,7 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 37,04 H 4,25 N 5,76 F 33,20 S 3,30

gef.: C 36,96 H 4,85 N 5,41 F 34,13 S 3,22

f) 2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]6-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

99,8 g (158,4 mmol; 2,2 molnih ekvivalenata u odnosu na ukorištene komponente amina iz primjera 30e u patentnoj primjeni DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanom Gd-kompleksu 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7-trioctene kiseline i 6,7 g suhog litij klorida (158,4 mmol) biti će na 40ºC u 800 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno. Na istoj temp. će biti u nastavku sa sveukupno 18,2 g (158,4 mmol) N-hidroksisukcinimida i 70 g (71,96 mmol) naslovne supstance iz primjera 30e, otopljeno u 250 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano. Nakon hlađenja na sobnu temp., reakcijska mješavina sa 32,7 g (158,4 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbondiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog taloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, otopljen u vodi, od netopivog dicikloheksilurina odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off : 3000 Da) oslobođen soli i od niskomolekularnog sadržaja očišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjam.

Iskoristivost: 93,0 g (81,6 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 9,53%

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 37,15 H 4,39 N 7,96 F 20,38 S 2,02 Gd 9,92

gef.: C 36,92 H 4,50 N 7,68 F 19,77 S 1,91 Gd 10,08

Primjer 31

a) 2-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]6-N-{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]octene kiseline}-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

Jedna miješana suspenzija iz 5 g (9,06 mmol) naslovne supstance iz primjera 23e u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, biti će na 70ºC sa 0,68 g (15,9 mmol) litij klorida pomiješana. Nakon 30 min. miješanja na 70ºC biti će jasna reakcijska otopina porcionirana sa sveukupno 1,83 g (15,9 mmol) N-hidroksisukcinimida pomijašana, a reakcijska mješavina još 1 sat na istoj temp. zadržana. Nakon hlađenja na 0ºC biti će sa 4,52 g (23,85 mmol) dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i reakcijska otopina još 1 sat nadalje na 0ºC, nakon čega slijedi 12 sati na 22ºC, miješana. Tako dobivena reakcijska mješavina N-hidroksisukcinimidestera, naslovne supstance iz primjera 3e, biti će na 22ºC dokapavanjem s jednom otopinom od 4 g (4,12 mmol) naslovne supstance iz primjera 10Ae u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida pomiješana i daljnjih 12 sati na sobnoj temp. miješana. Za doradu će reakcijska mješavina na 22ºC biti u 900 ml acetona dokapana, pri čemu se naslovna supstanca kao bezbojni talog istaloži. Talog se odstrani odsisavanjem, u 200 ml dest. vode otopi i nastavno sa 1M natrijevom lužinom, pH vrijednost te otopine na točno 7,2 se namjesti. Tako dobivena vodena otopina produkta će biti preko jedne YM3-ultrafiltracijske membrane (AMICON®; cut off: 3000 Da) u svrhu odstranjivanja soli i razdvajanja niskomolekularnih sastavnih dijelova, 3x ultrafiltrirano. Tako dobiven retentat biti će nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 6,33 g (92,4 % d.Th, što se odnosi na korištene komponente amina) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode: 7,38%

Analiza elemenata (obračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,48 H 4,13 N 6,65 F 19,16 S 1,09 Gd 9,33 Na 1,36

gef.: C 39,52 H 4,12 N 6,67 F 19,70 S 1,89 Gd 9,30 Na 1,41

Primjer 32

a) 3,5-bi-benziloksikarbonilamino-benzoe kiselina N- (3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

U jednoj otopinskoj mješavini iz 125 ml suhog tetrahidrofurana i 125 ml suhog dioksana, biti će 20 g (47,5 mmol) 3,5-bibenziloksikarbonilamino-benzoe kiseline (sinteza prema slijedećim literaturnim navodima: Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D.; et. al.; J. Med. Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164), kao i 4,78 g (47,5 mmol) trietilamina, otopljeno. Nakon hlađenja na -15ºC dokapa se zu miješanje otopina od 6,56 g (48 mmol) izobutil estera klor-mravlje kiseline u 30 ml suhog tetrahidrofurana, polagano, pri čemu unutrašnja temp., ispod -10ºC, mora biti zadržana. Nakon jednog reakcijskog vremena od 15 min na -15ºC, dokapa se otopina od 58,6 g (47,5 mmol) 1-amino-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-okso-perfluor-tridekana i 4,78 g (47,5 mmol) trietilamina u 100 ml suhog tetrahidrofurana na -20ºC, k tome. Nakon vremena reakcije od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp., biti će reakcijska mješavina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak će biti u 300 ml etil estera octene kiseline dodan i 2x sa 200 ml zasićene otopine natrij hidrogen karbonata kao i 1x sa 300 ml vode ispran. Nakon sušenja organske faze preko natrijsulfata, sol će biti odstranjena, a etilni ester octene kiseline u vakumu odsisan. Preostali uljni ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/heksana/2-propanola (10:5:1) kao eluent pročišćen.

Iskoristivost: 36,2 g (82,5 % d.Th) naslovne supstance kao bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 46,82 H 3,27 N 4,55 F 34,97

gef.: C 47,21 H 3,31 N 4,61 F 34,48

b) 3,5-di-amino-benzoe kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)]amid

U 300 ml etanola biti će 30,0 g (32,4 mmol) u primjeru 32a spravljenog amida otopljeno i sa 1,2 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano. Hidriranje se vrši tako dugo na sobnoj temp. pod atmosferom vodika (1 atm), sve dok više nije vidljivo preuzimanje vode. Mješavina se odvoji od katalizatora, ispere temeljito sa etanolom (ca. 300 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca će biti kao jako viskozno, žućkasto ulje dobivena.

Iskoristivost: 20,12 g (94,8%, d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 36,66 H 2,77 N 6,41 F 49,28

gef.: C 36,07 H 2,87 N 6,23 F 49,43

c) 3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-5-amino-benzoe kiseline-N-(3-oksa-

1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

10,95 g (18,30 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid (pripremanje kao u patentnom zapisu DE 197 28 954 C1 opisano) biti će u 150 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 2,09 g (18,3 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Mješavina se hladi na 0ºC i doda se 3,78 g (18,3 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se 1 sat na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp. miješa. Otopina se ohladi na 0ºC i dokapa u roku od 3 sata jedna otopina od 24,0 g (36,6 mmol, 2 mol-ekvivalenta, u odnosu na korištenu karbonsku kiselinu) u primjeru 32b opisani diamino spoj, otopljen u 350 ml dimetilformamida, polagano. Nastavno se miješa još jedan sat na 0ºC, tada preko noći na sobnoj temp. Zatim se u vakumu do suha otparava, a ostatak u 300 ml etilestera octene kiseline otopi. Zatim se filtrira istaložena urinska tvar i ispere filtrat 2x sa po 100 ml 5% vodene otopine sode. Organska faza će biti preko magnezij sulfata osušena i u vakumu do suha otparena. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografski pročišćen (pufer: n-heksan/izopropanol 13:1). Dobije se 16,8 g (74,3 % d.Th., koji se odnosi na korištenu karbonsku kiselinu) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja. Povišenjem polariteta sastava eluenta na n-heksan/izopropanol, 5:1, biti će u slijedećim kromatografskim frakcijama ukupno 10,15 g na neiskorištene diamino spojeve 32b ponovno dobiveno, koji ponovno prema gore navedenim reakcijskim koracima mogu biti korišteni.

Analiza elemenata:

ber.: C 54,42 H 4,40 N 3,40 F 26,13

gef.: C 54,32 H 4,49 N 3,48 F 25,94

d) 3-N-[-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-5-amino-benzoe kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

Na analogni način kao za sintezu naslovne supstance iz primjera 32b opisano, daje hidrogenoliza 12,0 g (9,70 mmol) naslovne supstance iz primjera 32c, zu primjenu 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) u jednoj etanol/voda (9:1) mješavini nakon obrade, 8,08 g (96,7 % d.Th.) gore navedenih naslovnih supstanci u obliku jednog žutog, viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,64 H 3,28 N 4,88 F 37,49

gef.: C 37,32 H 3,17 N 4,97 F 37,55

e) 3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-5-N-{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octene kiseline}-benzoe kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

13,6 g (19,2 mmol; 2,2 molna ekvivalenta, u odnosu na korištene amino komponente iz primjera 32d) u primjeru 23Ae opisanog Gd-kompleksa i 0,81 g suhog litij klorida (19,2 mmol) biti će na 40ºC u 100 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, zu miješanje, otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 2,2 g (19,2 mmol) N-hidroksisukcinimida i 7,5 g (8,7 mmol) naslovne supstance iz primjera 32d, otopljeno u 50 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp., reakcijska mješavina će biti sa 3,96 g (19,2 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog taloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopivih dicikloheksilurina odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobođen soli i isto tako od nižih molekula pročišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 11,51 g (84,5 % d.Th.) kao bezbojan liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 6,77%

Analiza elemenata:

ber.: C 40,05 H 3,94 N 6,29 F 20,71 Gd 10,08 Na 1,47

gef.: C 39,98 H 4,00 N 6,31 F 20,73 Gd 10,11 Na 1,42

Primjer 33

a) 3,5-bi-(benziloksikarbonilamino)-1-{N-[1-(4-perfluorokstilsulfonil)-piperazin]}-benzamid

U jednoj otopinskoj mješavini iz 60 ml suhog tetrahidrofurana i 70 ml suhog dioksana biti će 10 g (23,75 mmol) 3,5-bi-benziloksikarbonilamino-benzoeva kiselina 8sinteza prema slijedećoj literaturi: Skulnick, Harvey I.; Johnson, Paul D.; Aristoff, Paul A.; Morris, Jeanette K.; Lovasz, Kristine D.; et al.; J.Med.Chem.; 40; 7; 1997; 1149-1164) kao i 2,39 g (23,75 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon hlađenja na -15ºC, dokapa se zu miješanje jedna otopina iz 3,28 g (24 mmol) izobutilestera klormravlje kiseline u 20 ml suhog tetrahidrofurana, polagano, pri čemu unutarnja temp. ne prelazi -10º. Nakon jednog vremena reakcije od 15 min na -15ºC dokapa se jedna otopina od 23,0 g (23,75 mmol) perfluorooktilsulfonilpiperazina i 2,39 g (23,75 mmol) trietilamina u 50 ml suhog tetrahidrofurana, na -20ºC.

Nakon reakcijskog vremena od 1 sata na -15ºC kao i 2 sata na sobnoj temp., reakcijska mješavina će biti u vakumu do suha reducirana. Preostali dio će biti u 200 ml etilestera octene kiseline otopljeno i 2x sa po 100 ml zasićene otopine natrijhidrogen karbonata, kao i 1x sa 300 ml vode, isprano. Nakon sušenja organske faze, biti će sol odstranjena, a etilni ester octene kiseline u vakumu odsisan. Preostali uljni talog će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/heksan/2-propanol (15:5:1), kao eluent, pročišćeno.

Analiza elemenata:

ber.: C 43,31 H 2,80 N 5,77 F 32,27 S 3,30

gef.: C 43,21 H 2,75 N 5,61 F 33,38 S 3,22

b) 3,5-bi-amino-1-{N-[1-(4-perfluorokstilsulfonil)-piperazin]}-benzamid

U 100 ml etanola biti će 9,70 g (10,0 mmol) u primjeru 33a spravljenog amida otopljeno i sa 0,4 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%,C) pomiješano. Hidriranje se vrši tako dugo, na sobnoj temp., u atmosferi vodika (1 atm), sve dok se više ne odvija upijanje vode. Zatim se katalizator odsiše, ispere temeljito sa etanolom (ca. 150 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno, žuto ulje.

Iskoristivost: 6,9 g (98,2 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 32,49 H 2,15 N 7,98 F 45,98 S 4,56

gef.: C 32,56 H 2,17 N 8,09 F 45,63 S 4,61

c) 5-amino-3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-benzoeve kiseline-N-[1-(4-

perfluorokstilsulfonil)-piperazin]-benzamid

5,48 g (9,15 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid (spravljanje kao u patentnom zapisu DE 197 28 954 C1 opisano) biti će u 100 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 1,04 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Zatim se mješavina ohladi na 0ºC i doda se 1,89 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se 1 sat na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp. miješa. Nakon novog ohlađivanja na 0ºC dokapa se u roku od 3 sata jedna otopina od 12,85 g (18,30 mmol), 2 molna ekvivalenta u odnosu na korištenu karbonsku kiselinu u primjeru 33b opisanog diamino spoja, otopljeno u 250 ml dimetilformamida, polagano. Nastavno se miješa još 1 sat na 0ºC, tada preko noći na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava do suha, a ostatak se otopi u 100 ml etilnog estera octene kiseline. Istaložena urinska tvar se odfiltrira 2x sa po 100 ml 5% vodene otopine sode. Organska faza se suši preko magnezij sulfata i u vakumu suši do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/izopropanol 13:1). Tako se dobije 8,14 g (69,4 % d.Th., što se odnosi na korištenu karbonsku kiselinu) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja. Povišenjem polariteta sastava eluenta za vrijeme kromatografije na 6:1 (n-heksan/izopropanol) biti će u slijedećim kromatograskim frakcijama još sveukupno 4,36 g ne iskorištenih diamino spojeva 33b ponovno dobiveno, koji ponovno prema gore navedenim reakcijskim propisima mogu biti korišteni.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,49 H 4,01 N 4,37 F 25,17 S 2,50

gef.: C 51,60 H 4,19 N 4,28 F 25,14 S 2,44

d) 5-amino-3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-benzoeve kiseline-N-[1-(4-perfluorokstilsulfonil)-piperazin]-amid

Na analogan način kao u sintezi naslovne supstance iz primjera 33b opisano, daje hidrogenoliza 6,4 g (5,0 mmol) naslovnog spoja iz primjera 33c, zu primjenu 0,3 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) u jednoj mješavini iz etanola/vode (8:1), nakon obrade 4,43 g (96,2 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku jednog žuto obojenog i viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,15 H 2,95 N 6,07 F 35,01 S 3,48

gef.: C 35,32 H 3,02 N 5,89 F 35,05 S 3,58

e) 3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-5-N-[1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-benzoe kiseline-N-[1-(4-perfluorooktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

5,54 g (8,8 mmol; 2,2 molna ekvivalenta, u odnosu na korištene amino komponente iz primjera 33d) u patentnom primjeru DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisane Gd-komponente 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,37 g suhog litij klorida (8,8 mmol) biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, zu miješanje, otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 3,7 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 13Ad, otopljeno u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp., reakcijska mješavina će biti sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog taloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopivih dicikloheksilurina odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobođen soli i isto tako od nižih molekula pročišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 5,36 g (87,4 % d.Th.) kao bezbojan liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 6,77%

Analiza elemenata:

ber.: C 36,01 H 3,61 N 8,22 F 21,05 Gd 10,25 S 2,09

gef.: C 35,89 H 3,70 N 8,22 F 20,19 Gd 10,18 S 2,16

Primjer 34

a) 1,4,7-triazaheptan-1,7-bi-(2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin)-diamid

100 g (107,9 mmol) u primjeru 21a spravljene karbonske kiseline i 26,1 g (226,59 mmol) N-hidroksisukcinimida, biti će u 500 ml dimetilformamida otopljeno i na 0ºC sa sveukupno 46,7 g (226,59 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida u manjim količinama pomiješano i 3 sata na istoj temp. miješano. Tako spravljena otopina aktivnog estera doda se na jednu otopinu ohlađenu na 0ºC iz 5,57 g (53,95 mmol) dietiltriamina, otoljeno u 60 ml dimetilformamida, dokapavanjem i miješa se 2 sata na 0ºC kao i 12 sati na sobnoj temp. U svrhu obrade se filtrira istaložena dicikloheksilurinska tvar i “izvuče” se otapalo nastavno sve do suha. Tako dobiveni ostatak će biti nastavno na Kieselgelu kromatografiran (otapalo: diklormetan/etanol, 15:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog gradijenta s kontinuiranim povećanjem udjela etanola).

Iskoristivost: 26,0 g (58,8 % d.Th., što se odnosi na komponente koje se koriste) naslovnu supstancu u obliku jednog bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,74 H 5,78 N 11,96 F 13,90

gef.: C 52,66 H 5,89 N 11,88 F 14,02

b) 1,4,7-triazaheptan-1,7-bi-(2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin)-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluorooktilsulfonil)-amino]-acetil

U jednu otopinu iz 20 g (24,4 mmol) u primjeru 34a spravljenog diamida, otopljeno u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i u atmosferi obogaćenoj dušikom, 16,18 g (27,0 mmol) 2-[N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-aminooctena kiselina (spravljanje prema: DE 196 03 033), otopljeno u 50 ml tetrahidrofurana, pridodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] porcionirano i pusti preko noći na sobnoj temp. miješati te se nastavno reducira u vakumu. Preostalo ulje će nadalje biti na Kieselgelu kromatografirano (otapalo: n-heksan/izopropanol 15:1). Dobije se 24,74 g (72,4% d.Th., što se odnosi na korištenu količinu sec. amina) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 42,01 H 3,96 F 31,19 N 8,00 S 2,29

gef.: C 41,92 H 4,07 F 31,22 N 7,78 S 2,34

c) 1,7-bi-(6-N-benziloksikarbonil-1-lizin)-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan

U 100 ml etanola biti će 22 g (15,7 mmol) u primjeru 34b spravljenog spoja otopljeno i uvođeno na 0ºC u tu otopinu za 40 min amonijak. Nastavno će biti daljnja 4 sata na 0ºC miješano kao i 3 sata na sobnoj temp. i reducirano na 40ºC temp. vodene kupelji do suha. Preostali uljasti talog će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/heksan/2-propanol (20:10:1) kao eluent, pročišćen.

Iskoristivost: 12,92 g (98,4 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojno i jako viskozno ulje.

Analiza elemenata:

ber.: C 44,22 H 4,64 N 9,38 S 2,68 F 27,03

gef.: C 44,31 H 4,72 N 9,30 S 2,74 F 26,99

d) 1,7-bi-[6-N-benziloksikarbonil-2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-1-lizin]-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan

5,47 g (9,15 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-1-O-benzil-α-D-manopiranozid (spravljanje kao što je opisano u patentnom opisu DE 197 28 954 C1) biti će u 80 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 1,05 g (9,15 mmol) N-sukcinimida pomiješano. Zatim se hladi na 0ºC i doda 1,9 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se 1 sat na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp. miješa. Smjesa se ohladi na 0ºC i kapa u vremenu od 3 sata u otopinu od 7,65 g (9,15 mmol) u primjeru 34e opisanom amino spoju, otopljenom u 50 ml dimetilformamida, polagano. Nastavno se miješa još 1 sat na 0ºC, a nakon toga preko noći na sobnoj temp. U vakumu se otpari do suha, a ostatak u 100 ml etil etera octene kiseline pomiješa. Istaložena urinska tvar se otfiltrira, a filtrat se 2x ispere sa 50 ml 5%-vodene soda-otopine. Organska faza se nad magnezij sulfatom osuši i u vakumu otpari do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/izopropanol 20:1). Dobije se 17,01 g (78,9% d.Th., u odnosu na upotrijebljenu karbonsku kiselinu) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 59,13 H 5,43 N 4,76 F 13,71 S 1,36

gef.: C 59,22 H 5,39 N 4,85 F 13,70 S 1,40

e) 1,7-bi-[2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1-lizin]-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan

U 150 ml etanola biti će 15,0 g (6,36 mmol) u primjeru 34d spravljenog amida otopljeno i sa 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano. Mješavina se hidrira tako dugo na sobnoj temp., u atmosferi vodika (1 atm), sve dok više vodik ne bude apsorbiran. Katalizator se nakon toga odstrani, mješavina se ispere temeljito etanolom (ca. 100 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno, žuto ulje.

Iskoristivost: 8,54 g (97,2 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 39,13 H 5,04 N 8,11 F 23,38 S 2,32

gef.: C 39,07 H 4,98 N 8,18 F 23,40 S 2,30

f) 1,7-bi-[2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-6-N-[1,4,7-tri(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin]-diamid-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7-triazaheptan, digadolinij-kompleks

Miješana suspenzija iz 5,7 g (9,06 mmol) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanom Gd-kompleksu 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline u 75 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, biti će na 70ºC sa 0,68 g (15,9 mmol) litij klorida pomiješano. Nakon 30-min. miješanja na 70ºC, biti će bistra reakcijska otopina u manjim količinama sa ukupno 1,83 g (15,9 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješana, a reakcijska mješavina još 1 sat na toj temp. zadržana. Nakon hlađenja na 0ºC, biti će sa 4,52 g (23,85 mmol) dicikloheksildiimida pomiješana, a reakcijska otopina još daljnjih 1 sat na 0ºC, nakon kojih slijedi 12 sati na 22ºC, miješana. Tako dobivena reakcijska mješavina N-hidroksisukcinimidestera Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline, biti će na 22ºC, dokapavanjem sa jednom otopinom iz 2,84 g (2,06 mmol) naslovne supstance iz primjera 34e u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida pomiješano i narednih 12 sati na sobnoj temp. miješano. Za doradu, reakcijska otopina će biti na 22ºC u 500 ml acetona dokapana, pri čemu će se naslovna supstanca istaložiti kao bezbojni talog. Talog će biti odsisan, u 200 ml dest. vode otopljen i preko YM3-ultrafiltracijske membrane (AMICON®; cut off: 3000 Da) u svrhu odstranjivanja soli i odvajanje niskomolekularnih spojeva, 3x ultrafiltriran. Tako dobiven retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 4,80 g (89,6% d.Th., u odnosu na utrošene aminokomponente) kao bezbojan liofilizat, sa sadržajem vode od 8,98 %.

Analiza elemenata (obračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 38,28 H 4,84 N 9,68 F 12,40 S 1,23 Gd 12,07

gef.: C 38,20 H 4,91 N 9,77 F 12,45 S 1,19 Gd 12,10

Primjer 35

a) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U jednu otopinu iz 10,75 g (24,4 mmol) 1,7-bi-[benziloksikarbonil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, otopljeno u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i atmosferi dušika, 16,56 g (24,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 35e, otopljeno u 150 ml tetrahidrofurana, dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim količinama i ostavi preko noći na sobnoj temp. miješati i reducira nastavno u vakumu. Preostalo ulje će biti kromatografirano na Kieselgelu (pufer: n-heksan/izopropanol 12:1). Dobije se17,22 g (64,3 % d.Th., u odnosu na utrošeni sekundarni amin) monoamida kao i 3,8 g (8,8% d.Th.) diamida kao dodatnog proizvoda. Naslovna supstanca će biti izolirana u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenataa suhim supstancama):

ber.: C 43,41 H 3,92 F 29,18 N 7,59 S 2,60

gef.: C 43,52 H 4,07 F 29,24 N 7,67 S 2,55

b) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin-amid}-10-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

10 g (13,4 mmol) u primjeru 30c spravljene karbonske kiseline i 3,24 g (28,1 mmol) N-hidroksisukcinimida biti će u 100 ml dimetilformamida otopljeno i na 0ºC sa ukupno 5,8 g (28,1 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida u manjim količinama pomiješano i biti će 3 sata na toj temp. miješano. K tako spravljenoj otopini aktivnog estera, doda se jedna na 0ºC ohlađena otopina 14,83 g (13,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 35a, otopljene u 100 ml dimetilformamida, dokapavanjem i miješa 2 sata na 0ºC, kao i 12 sati na sobnoj temp. Za doradu se filtrira od istaloženog dicikloheksilurinske tvari i otapalo se “izvuče” sve do suha. Tako dobiveni ostatak će biti nastavno na Kieselgelu kromatografiran (pufer: diklormetan/etilni ester octene kiseline 20:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog tekućeg gradijenta sa kontinuiranim povećanjem udjela etilestera octene kiseline).

Iskoristivost: 18,3 g (78,2% d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog i visoko viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 55,11 H 5,03 N 4,82 F 18,52 S 1,84

gef.: C 54,87 H 4,85 N 4,92 F 18,55 S 1,86

c) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-7-[1-O-a-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 150 ml etanola će biti 17,0 g (9,75 mmol) u primjeru 34b spravljenog spoja otopljeno, sa 1,0 g Pearlamn-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp. pod ujecajem atmosfere zasićene vodikom (1 atm) hidrirano, sve dok se više ne opaža nikakva apsorpcija vodika. Zatim se odsiše katalizator, ispere temeljito sa etanolom (2x sa po 75 ml) i reducira u vakumu sve do suha. Naslovna supstanca će biti dobivena kao jako viskozno i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 10,76% (99% d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 38,78 H 4,61 N 7,54 F 8,97 S 2,88

gef.: C 38,86 H 4,65 N 7,41 F 29,02 S 2,92

d) 1,7-bi-[1,4,7-tri(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleks-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-4-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-2-oksa-acetil]-10-[1-O-α-D-6-karbonilpentil-manopiranoze)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

24,86 G (39,46 mmol; 4,4 mol-ekvivalenata u odnosu na upotrijebljenu aminsku komponentu 35c) u patentnoj prijavi De 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,67 g suhog litijklorida (39,46 mmol) biti će na 40ºC u 200 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, zu miješanje otopljeno i na toj temp. sa ukupno 4,53 g (39,46 mmol) N-hidroksisukcinimida i 10,0 g (8,97 mmol) naslovne supstance iz primjera 34c, otopljeno u 100 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp., reakcijska mješavina će biti sa 8,14 g (39,46 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona, do potpunog istaloženja, gore navedenog spoja, mijašana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopivog dicikloheksilurinskog spoja odfiltriran, a filtrat preko AMICON®YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off: 3000 Da) oslobođen od soli i niskomolekularnih dijelova. Retantat će biti nastavno osušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 16,37 g (79,3% d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 7,65 %.

Analiza elemenata (obračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,01 H 4,61 N 9,58 F 13,81 S 1,37 Gd 13,45

gef.: C 37,92 H 4,55 N 9,58 F 13,77 S 1,31 Gd 13,48

e) 3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-mono-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

25 g (44,0 mmol) 1-perfluorokstilsulfonilpiperazina će biti u 150 ml tetrahidrofurana otopljeno i na sobnoj temp sa ukupno 5,1 g (44 mmol) anhidrida diglikolne kiseline pomiješano te tako dobivena reakcijska otopina na 12 h na povratnom toku kuhana. Nakon hlađenja na sobnu temp. biti će do suha reducirano i preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/2-propanola (16:1) kao eluent pročišćeno.

Iskoristivost: 27,94 g (92,8% d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku bezbojnog i viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 58,52 H 4,27 N 1,98 S 2,26 F 22,80

gef.: C 58,42 H 4,41 N 1,80 S 2,28 F 23,02

Primjer 36

a) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-4-{3-(oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-10-[1-O-β-D-6-karbonilpentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-glukopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 750 ml suhog tetrahidrofurana biti će 68,5 g (91,79 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozida (spravljeno kao u patentnom zapisu DE 197 28 954 C1 opisano) otoljeno i nastavno 9,25 g (91,79 mmol) trietilamina dodano. Nakon hlađenja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC, dokapa se na toj temp. zu miješanje jedna otopina od 12,64 g (92,5 mmol) izobutilestera klormravlje kiseline u 150 ml suhog tetrahidrofurana, polagano, pri čemu se brzina dokapavanje određuje tako, da unutarnja temp. ne prelazi -10ºC. Nakon reakcijskog vremena od 15 min na -15ºC dokapa se nastavno jedna otopina od 101,6 g (91,79 mmol) naslovne supstance iz primjera 35a i 9,25 g (91,79 mmol) trietilamina, kao otopina u 500 ml suhog tetrahidrofurana na -20ºC, polagano. Nakon reakcijskog vremena od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp. biti će reakcijska otopina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak će biti u 450 ml etilnog estera octene kiseline otopljen i 2x sa po 300 ml zasićene otopine natrij-hidrogen-karbonata, kao i 1x sa 400 ml vode, isprano. Nakon sušenja organske faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena a etilni ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/heksana/2-propanola (10:20:1), kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 130,6 g (81,6% d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 55,11 H 5,03 N 4,82 F 18,52 S 1,84

gef.: C 55,20 H 5,09 N 4,91 F 18,48 S 1,80

b) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-7-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 1000 ml etanola će biti 110,0 g (63,08 mmol) u primjeru 36a spravljenog spoja otopljeno, sa 5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i do kvantitativnog “preuzimanja” na vodik, hidrirano. Zatim se katalizator odsiše, ispere sa etanolom i reducira u vakumu do suha.

Naslovna supstanca se dobije kao gusto i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 92,61 g (99,5% d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 52,10 H 5,12 N 5,70 F 21,89 S 2,17

gef.: C 52,20 H 5,09 N 5,71 F 21,87 S 2,20

c) 1,7-bi-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-4-{3-(oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-10-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Digadolinij-kompleks

55,4 g (88,0 mmol; 4,4 mol-ekvivalenata u odnosu na utrošene diaminokomponente iz primjera 33d) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 3,7 g suhog litij klorida (88,0 mmol) biti će na 40ºc u 500 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, zu miješanje, otopljeno i na toj temp. sa ukupno 10,1 g (88,0 mmol) N-hidroksisukcinimida i 29,5 g (20,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 36b, otopljeno u 200 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp., biti će reakcijska otopina sa 18,2 g (88,0 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješano i 12 sati na sobnoj temp. miješano. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog taloženja, gore navedenog spoja pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksilurinske tvari odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON® YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 da) oslobođen od soli i od niskomolekularnih spojeva očišćen. Retentat će biti nastavno zamrzavanjem osušen.

Iskoristivost: 35,96 g (76,9% d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 5,98%

Analiza elemenata (obračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,01 H 4,61 N 8,22 F 13,81 Gd 13,45 S 1,37

gef.: C 37,87 H 4,70 N 8,22 F 13,90 Gd 13,48 S 1,36

Primjer 37

a) 5-(etoksikarbonil)pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-manopiranozid

na analogan način, kao u literaturi za sintezu arilglikopiranozida opisano [J. Conchie i G.A. Levvy u Methods in Carbohydrate Chemistry (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom and J.N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 90, pp. 345-347, (1963)] vodi prevođenju 156,2 g (400 mmol) d-manosepentaacetata kao α,β-(α,β-odnos = 4:1)- mješavina anomera [do sinteze 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-α,β-D-manopiranoze usporedi: M.L. Wolfrom and A.Thompson u Methods in Carbohydrate Chemistry (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom and J.N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II, 53, pp. 211-215, (1963)] sa 67 ml (400 mmol) 6-hidroksi-etilestera heksanske kiseline i 60,8 ml (520 mmol) cin-II-klorida u ukupno 600 ml 1,2-dikloretana, nakon kromatografije na koloni (pufer: heksan/etilni ester octene kiseline 2:1) za stvaranje 100,05 g (51% d.Th.) gore navedenog naslovnog spoja kao bezbojno i viskozno ulje. Preko 1H-NMR-spektroskopskih istraživanja tako dobivenog naslovnog spoja moglo je biti dokazano, da se kod gore navedenog naslovnog spoja radi isključivo o čistom α-anomeru.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,94 H 6,77

gef.: C 52,80 H 6,78

b) 5-(karboksi)pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid

Miješana suspenzija iz 141,0 g (289 mmol) naslovne supstance iz primjera 37a i 200 ml dioksana, biti će na sobnoj temp. i zu istovremeno snažno miješanje u manjim količinama sa ukupno 238,5 g (4,26 mol) sinog praškastog kalijhidroksid praha pomiješano. Za povećanje sposobnosti miješanja biti će reakcijska mješavina sa daljnjih 200 ml dioksana pomiješana i tako dobivena suspenzija u nastavku do ključanja zagrijana i kod iste temp. sa ukupno 372 ml (3,128 mol) benzilbromida, kroz neko vrijeme, od 2 sata, dokapavano. Nakon jednog vremena reakcije od 4 sata na 110ºC slijedi 12 sati na sobnoj temp. biti će reakcijska mješavina iz razloga dorade u sveukupno 2,5 l ledene vode lagano izlivena, a vodena faza nastavno potpuno sa dietileterom ekstrahirana. Nakon pranja tako dobivene eterske faze i nastavnog sušenja eterske faze iznad natrij sulfata biti će od soli odstranjena, adietileter u vakumu odstranjen.

Prekomjerni benzilbromid će biti nastavno u vakumu uljne pumpe kvantitativno, pri temp. vodene kupelji od 180ºC iz reakcijske mješavine oddestilirana. Tako dobiven, smolasto-uljni ostatak biti će na Kieselgelu zu primjenu etil etera octene kiseline/heksana (1:10) kao eluent pročišćen.

Iskoristivost: 172,2 g (91,0% d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku jednog bazbojnog i izuzetno voskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 75,68 H 7,16

gef.: C 75,79 H 7,04

c) 5-[(karboksi)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid]-N-hidroksisukcinimidester

60 g (91,5 mmol) naslovne supstance iz primjera 37b biti će u 750 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 10,4 (91,5 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Smjesa se hladi na 0ºC i doda se 18,9 g (91,5 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Biti će 1 sat na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp. miješano. Otapalo će biti u vakumu odstranjeno i preostali ostatak sa 100 ml etil estera octene kiseline pomiješano i na 0ºC ohlađeno. Biti će istaložena urinska tvar odfiltrirana, a dobiveni filtrat u vakumu do suha reduciran. Tako dobiveni, snolasto-uljni ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil ester octene kiseline/heksana (1:20) kao eluent pročišćavana.

Iskoristivost: 61,23 g (89 % d.Th.) gore navedene naslovne tvari u obliku jednog bezbojnog i viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 70,29 H 6,57 N 1,86

gef.: C 70,39 H 5,64 N 1,91

d) 2,6-bi-{6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoze}-1-lizin}-metilester

U jednu na 0ºC ohlađenu otopinu iz 4,26 g (18,20 mmol; 0,5 mol-ekvivalenata u odnosu na korištenu karbonsku kiselinu) L-lizinmetilester-dihidroklorid (komercijalno se može dobiti kod tvrtke Bachem) i 4,05 g (40,26 mmol)trietilamina u 100 ml dimetilformamida dokapa se jedna otopina iz 27,51 g (36,6 mmol) naslovne supstance iz primjera 37c u 150 ml dimetilformamida. Nakon završetka dodavanja, miješa se još 1 sat na 0ºC i tada još na sobnoj temp., preko noći. Tda će biti u vakumu do suha otpareno, a ostatak u 300 ml etil estera octene kiseline otopljeno.

Istaložena urinska tvar se odfiltrira, a filtrat se 2x ispire sa 100 ml 5% vodene otopine sode. Organska faza će biti nad magnezij sulfatom sušena i tada u vakumu do suha odparavana. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 39,56 g (75,4 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 72,88 H 7,31 N 1,95

gef.: C 72,90 H 7,29 N 2,02

e) 2,6-bi-[6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoze]]-1-lizin

U 150 ml etanola biti će 30,0 g (20,92 mmol) u primjeru 37d spravljenog spoja otopljeno. Zatim se doda otopina od 4 g (100,0 mmol) natrijhidroksida u 10 ml dest. vode i miješa 3 sata na 50ºC. nakon kromatografije na tankom sloju je saponifikacija kvantitativna. U vakumu se reducira do suha, a ostatak se u 300 ml etil estera octene kiseline otopi i ekstrahira organska faza 2x sa 100 ml razrijeđene, vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja nad natrij sulfatom biti će filtrirano i reducirano u vakumu do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (Sredstvo za razvijanje kromatograma: n-Heksan/izopropanol 13:1). Dobije se 25,56 g (88,5% d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 72,88 H 7,31 N 1,95

gef.: C 72,78 H 7,33 N 1,96

f) 2,6-bi-[6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-6-karbonil-pentil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil)-manopiranoze]-1-lizin]-N-hidroksisukcinimidester

14,0 g (9,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 37e biti će u 100 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 1,04 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Mješavina se ohladi na 0ºC i doda se 1,89 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se 1 sat na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp. miješa. Otapalo se nastavno u vakumu odstrani, a ostatak sa 100 ml etilestera octene kiseline pomiješa i na 0ºC ohladi. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, a dobiveni filtrat se u vakumu do suha reducira. Tako dobiveni smolasto-uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/n-heksana (1:20) kao eluenta pročišćeno.

Iskoristivost: 12,94 g (92,4 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku bezbojnog viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 71,40 H 7,05 N 2,74

gef.: C 71,39 H 7,14 N 2,81

g) 2,6-N,N'-bi-[6-Nε-2-Nα-[-[1-O-α-D-(6-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-1-lizin-1,7-(1,4,7-triazaheptan)-diamid

U jednu na 0ºC ohlađenu otopinu iz 0,47 g (4,57 mmol) dietilentriamina u 25 ml dimetilformamida dokapa se otopina iz 14,0 g (9,15 mmol; 2 mol-ekvivalenta u odnosu na korišteni amin) naslovne supstance iz primjera 37f u 100 ml dimetilformamida, polagano. Nakon okončanog dodavanja, miješa se još 1 sat na 0ºC i tada preko noći na sobnoj temp. Zatim se u vakumu do suha otpari, a ostatak u 200 ml etil estera octene kiseline otopi. Zatim se odfiltrira istaložena urinska tvar, afiltrat se ispere 2x sa 50ml 5% vodene soda-otopine. Organska faza se preko magnezij sulfata suši i u vakumu do suha otparava. Ostatak se na Kieselgelu kromatografira (pufer: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 9,53 g (71,4 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 72,79 H 7,42 N 3,36

gef.: C 72,90 H 7,39 N 3,32

h) 2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-6-N-(benziloksikarbonil)-1-lizin-metilester

20,8 g (35,6 mmol) 2-[N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-mravlje kiseline kao i 3,60 g (35,6 mol) trietilamina biti će u 200 ml dimetilformamida otopljeno i biti će 4,09 g (35,6 mol) N-hidroksisukcinimida dodano. Smjesa će biti ohlađena na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp miješana. Zatim se ohladi na 0ºC i dokapa u roku od 10 min jedna otopina iz 11,77 g (35,6 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizin-metilester-hidroklorida i 4,0 g (40 mmol) trietilamina i 100 ml dimetilformamida. Miješa se 1 sat na 0ºC, tada preko noći na sobnoj temp. Zatim se suši u vakumu, aostatak se otopi u 100 ml etil estra octene kiseline. Filtrira se istaložena urinska tvar, a filtrat se ispere 2x sa 100 ml 5%-otopinom sode. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otparava. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/etil ester octene kiseline 20:1). Dobije se 27,43 g (88,0 % d.Th.) bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 38,41 H 3,45 N 4,80 F 36,89 S 3,66

gef.: C 38,45 H 3,38 N 4,88 F 37,02 S 3,71

i) 2-Nα-{[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil}-6-Nε-(benziloksikarbonil)-1-lizin

U 150 ml etanola biti će 25,0 g (28,55 mmol) u primjeru 37h spravljanog spoja, otopljeno. Zatim se doda otopina od 4 g (100,0 mmol) natrij hidroksida u 10 ml destilirane vode i miješa 3 sata na 50ºC. Nakon kromatograma na tankom sloju, saponifikacije je kvantitativna. Mješavina se reducira u vakumu do suha i otopi se preostali ostatak u 300 ml etil estera octene kiseline i eksatrahira organsku fazu 2x sa po 100 ml razrijeđene, vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja nad natrij sulfatom se flitrira i reducira u vakumu do suha. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/izopropanol 10:1). Dobije se 22,73 g (92,4 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,64 H 3,28 N 4,88 F 37,49 S 3,72

gef.: C 37,65 H 3,38 N 4,88 F 37,52 S 3,73

j) 1,4,7-triazaheptan-4-{2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-6-N-benziloksikarbonil}-1-lizin-amid-1,7-bi{2,6-N,N'-bi[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzilmanopiranoze]-1-lizin-diamid}

U 250 ml suhog tetrahidrofurana biti će 15,33 g (17,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 37i kao i 1,80 g (17,8 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon hlađenja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC, dokapa se na toj temp. zu miješanje jedna otopina od 4,92 g (35,6 mmol) izobutilestera klormravlje kiseline, otopljene u 50 ml suhog tetrahidrofurana, polagano, pri čemu je brzina dokapavanja tako odabrana, da unutarnja temp. od -10ºC ne bude prekoračena. Nakon reakcijskog vremena od 15 minuta na -15ºC, dokapa se nastavno otopina od 52,0 g (17,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 37g i 1,80 g (17,8 mmol) Trietilamina u 300 ml suhog tetrahidrofurana, na -20ºC, polagano. Nakon reakcijskog vremena od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp. biti će reakcijska otopina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak će biti u 500 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa po 200 ml zasićene otopine natrij hidrogenkarbonata, kao i 1x sa vodom isprana. Nakon sušenja organske faze nad natrij sulfatom biti će od soli oslobođena, a etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljni ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil esetera octene kiseline/n-heksana (1:20), kao eluent, pročišćen.

Iskoristivost: 54,6 g (81,6% d.Th.) gore navedene naslovne tvari kao bezbojno jako viskozno ulje.

Analiza elemenata:

ber.: C 65,09 H 6,45 N 3,72 F 8,58 S 0,85

gef.: C 65,13 H 4,41 N 3,69 F 8,52 S 0,90

k) 1,4,7-triazaheptan-4-{2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-aceti}-1-lizin-amid-1,7-bi{2,6-N,N'-bi[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-1-lizin-diamid}

U 500 ml etanola biti će 50,0 g (13,28 mmol) u 37j spravljenog spoja otopljeno, sa 4 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp., u atmosferi zasićenoj vodikom (1 atm) hidrirano, sve dok apsorpcija vodika više nije zamjetljiva. Katalizator se odstrani, ispere se temeljito sa etanolom (ca. 400 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca će biti kao jako viskozno i bezbojno ulje dobivena.

Iskoristivost: 26,85 g (93,0 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 45,85 H 6,35 N 6,44 F 14,86 S 1,47

gef.: C 45,76 H 6,35 N 6,41 F 14,92 S 1,39

l) 1,4,7-triazaheptan-4-{2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-aceti-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-1-lizin-amid-1,7-bi{2,6-N,N'-bi[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-1-lizin-diamid}, gadolinij kompleks

5,54 g (8,8 mmol; 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na korištene amino komponente iz primjera 37k u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanom Gd-kompleksu 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,37 g suhog litij klorida (8,8 mmol) biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na toj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 1,84 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 37k, otopljeno u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksildiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljeno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a filtrat preko jedna AMICON® YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobođen od soli i niskomolekularnih spojeva. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 8,77 g (78,7 % d.Th.) kao bezbojnog liofilizata.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 4,43 %

Analiza elemenata:

ber.: C 43,98 H 5,97 N 7,54 F 11,59 Gd 5,64 S 1,15

gef.: C 43,97 H 6,02 N 7,62 F 11,61 Gd 10,18 S 1,15

Primjer 38

a) 2-Nα-6-Nε-bi-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze-1-lizin]-metilester

10,95 g (18,30 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid (spravljanje kao u patenstnom zahtjevu DE 197 28 954 C1 opisano) biti će u 150 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 2,09 g (18,3 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Zatim se ohladi na 0ºC i doda 3,78 g (18,3 mmol) dicikloheksilkarbodiimid. Zatim se nastavno 1sat miješa na 0ºC, a nastavno još 4 sata na sobnoj temp. Sve se ohladi na 0ºC i dokapa u okviru 1 sata otopina od 2,13 g (9,15 mmol; 0,5 mol-ekvivalenata, u odnosu na korištenu karbonsku kiselinu) L-lizinmetilester-dihidroklorid (komercijalno se može kupiti kod tvrtke Bachem) i 2,02 g (20,13 mmol) trietilamina u 70 ml dimetilformamida. Nakon završetka dodavanja miješa se još jedan sat na 0ºC i nakon toga preko noći na sobnoj temp. U vakumu se suši, a ostatak se otopi u 300 ml etilestera octene kiseline. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, a filtrat se ispere sa po 100 ml 5% vodene otopine sode. Organska faza će biti nad magnezij sulfatom sušena, a u vakumu do suha otparena. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 10,05 g (82,3 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 71,94 H 6,79 N 2,10

gef.: C 71,90 H 6,79 N 2,09

b) 2-Nα-6-Nε-bi-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze-1-lizin

Na analogan način, kao u primjeru 37e za sintezu tamo relevantne naslovne supstance opisano, vodi saponifikacija metil-estera od 15 g (11,23 mmol) naslovne supstance iz primjera 38a do stvaranja 13,89 g (93,6 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog i viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 71,80 H 6,71 N 2,12

gef.: C 71,84 H 6,69 N 2,15

c) 2-Nα-6-Nε-bi-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze-1-lizin-N-hidroksisukcinimidester

12,09 g (9,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 38b biti će u 100 ml dimetilformamida otopljeno i sa ukupno 1,04 g (9,15 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Zatim se ohladi na 0ºC i doda 1,89 g (9,15 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se 1 sat na 0ºC i nastavno 4 sata na sobnoj temp. miješa. Otapalo se nastavno u vakumu odstrani, a ostatak sa 100 ml etil estera octene kiseline pomiješa i na 0ºC ohladi. Od istaložene urinske tvari se odstrani, a dobiveni filtrat u vakumu do suha otpari. Tako dobiveni smolasto-uljasti ostatak se na Kieselgelu zu primjenu etilestera octene kiseline/n-heksana (1:20) kao eluenta, pročisti.

Iskoristivost: 12,24 g (94,4 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku bezbojnog, viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 70,27 H 6,47 N 2,96

gef.: C 70,31 H 6,44 N 3,01

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N{[2,6-N,N'-bi-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)]-1-lizin}-[1-(4-perfluorokstilsulfonil)-piperazin]-amid

19,0 g (13,4 mmol) u primjeru 38c spravljenog karbonske kiseline-N-hidroksisukcinimid ester će biti u 75 ml dimetilformamida otopljen i na 0ºC ohlađenu otopinu od 11,13 g (13,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c, otopljeno u 50,0 ml dimetilformamida, dokapavanjem pomijašano. Rezultirajuća reakcijska otopina se miješa 2 sata na 0ºC, kaoi 12 sati na sobnoj temp. Za doradu se filtrira od istaloženog dicikloheksil urinske tvari i otpari otapalo nastavno u vakumu do suha. Tako dobiveni ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 28:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog solventnog gradijenta sa jednim, u tijeku kromatografije kontinuirano u porastu dijelom upotrijebljene polarne komponente kao eluenta (ovdje: etanol).

Iskoristivost: 25,28 g (88,4 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog, jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 59,10 H 5,34 N 3,94 F 15,13 S 1,50

gef.: C 59,18 H 5,35 N 4,02 F 15,15 S 1,56

2-N{[2,6-N,N'-bi-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)]-1-lizin-1-lizin-[1-(4-perfluorokstilsulfonil)-piperazin]-amid

U 200 ml etanola biti će 20,0 g (9,37 mmol) u primjeru 38d spravljenog spoja, otopljeno, sa 1,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp. u atmosferi zasićenoj vodikom (1 atm) hidrirano, sve dok se više ne bude odvijala apsorpcija vodika. Katalizator se odstrani, ispere se temeljito sa etanolom (2x sa po ca. 100 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 11,62 g (97,0% d. Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 38,50 H 4,65 N 6,57 F 25,25 S 2,51

gef.: C 38,46 H 4,65 N 6,51 F 25,23 S 2,52

f) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan)-2-N-{2,6-N,N'-bi[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-1-lizin}-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)piperazin]-amid, gadolinij kompleks

9,98 g (15,84 mmol; 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na upotrijebljenu amino komponentu iz primjera 38e u patenstnom zapisu DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,67 g suhog litij klorida (15,84 mmol) biti će na 40ºC u 100 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 1,82 g (15,84 mmol) N-hidroksisukcinimida i 9,19 g (7,19 mmol) naslovne supstance iz primjera 38e, otopljeno u 50 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomijašano. Nakon hlađenja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 3,27 g (15,84 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješano i 12 sati na sobnoj temp. miješano. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, afiltrat preko jedne AMICON YM 3 ultrafiltracijske membrane (cut off 300 Da) od soli oslobođen i pri tom istovremeno od mogućih, još prisutnih niskomolekularnih spojeva, pročišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 11,85 g (87,2 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 5,54 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,12 H 4,64 N 8,15 F 20,38 S 1,70 Gd 8,32

gef.: C 38,16 H 4,59 N 8,18 F 20,37 S 1,68 Gd 8,28

Primjer 39

a) 1,7-bi(benziloksikarbonil)-4-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U jednu otopinu od 10,75 g (24,4 mmol) 1,7-bi[benziloksikarbonil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, otopljen u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i u atmosferi zasićenoj dušikom 12,74 g (24,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 39g, otopljeno i 150 ml tetrahidrofurana dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim količinama i ostavi preko noći na sobnoj temp. miješati te se nakon toga reducira u vakumu. Preostalo ulje će biti na Kieselgelu kromatografirano (pufer: n-heksan/izopropanol 16:1). Dobije se 15,89 g (69% d.Th., u odnosu na korišteni sek. Amin) monoamida kao i 3,8 g (8,8 % d.Th.) diamida kao sporednog produkta. Naslovna supstanca će biti u obliku bezbojnog ulja izolirana.

Analiza elemenata:

ber.: C 45,77 H 3,95 F 34,19 N 5,93

gef.: C 45,72 H 4,01 F 34,22 N 5,88

b) 1,7-bi(benziloksikarbonil)-4-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-10-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

7,09 g (13,4 mmol) 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-α-D-manopiranozil)-propionske kiseline-N-hidroksisukcinimid ester (spravljanje prema: J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S. and Lee, Y.C. (1973); Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346) biti će u 100 ml dimetilformamida otopljeno i na 0ºC sa jednom na 0ºC ohlađenom otopinom od 12, 65 g (13,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 39a, otopljene u 100 ml dimetilformamida, dokapano. Zatim se miješa 2 sata na 0ºC, kaoi 12 sati na sobnoj temp. Za doradu se otapalo odstrani u vakumu do suha i kromatografira tako dobiveni ostatak nastavno na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etil ester octene kiseline 20:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog gradijenta solvensa sa kontinuiranim dodatkom udjela etil estera octene kiseline).

Iskoristivost: 16, 23 g (88,9 % d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog, jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 46,70 H 4,36 N 4,11 F 23,69 S 2,35

gef.: C 46,66 H 4,35 N 4,12 F 23,65 S 2,30

c) 1-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-7-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 150 ml etanola biti će 15,0 g (11,0 mmol) u primjeru 39b spravljenog spoja otopljeno, sa 1,0 g Pearlman katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp. u atmosferi sa vodikom (1 atm) hidrirano, sve dok se više ne dešava apsorpcija vodika. Zatim se odstrani katalizator, ispere se temeljito sa etanolom (2x sa po 75 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 11,56 g (96,0 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 40,59 H 4,33 N 5,12 F 29,50 S 2,93

gef.: C 40,63 H 4,35 N 5,11 F 29,52 S 2,92

d) 1-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-7-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoze]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

10,0 g (9,13 mmol) naslovne supstance iz primjera 39c biti će u 100 ml apsolutnog metanola suspendirano i na 5ºC sa jednom katalitičnom količinom natrija metanolata pomiješano. Nakon reakcijskog vremena od 3 sata na sobnoj temp., pokazuje kontrolna kromatografija na tankom sloju (eluent: kloroform/metanol 4:1) odvijanje reakcije koje je kvantitativno. Za potrebe dorade, bistra reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)- smole izmjenjivača kationa će biti neutralizirana, od izmjenjivača odvojena, sa metanolom isprana i tako dobiven metanolni filtrat u vakumu do suha odstranjen. Dobiveni uljasti ostatak će biti preko kromatografije na koloni Kieselgela (pufer: diklormetan/n-heksan/etilni ester octene kiseline 15:20:1); provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog solvenstnog gradijenta sa kontinuiranim povećanjem udjela etil estera octene kiseline) pročišćena. Nakon 1H-NMR-spektroskopske provjere naslovne supstance, moglo je na temelju veličine konstante povezivanje J1,2=0,9 Hz bez sumnje prisutnost α-konfiguracije na anomernom središtu D-manopiranoze biti zaključeno. Prisutna α-konfiguracija je na amomernom centru nastavno prisutna konfiguracija, što znači da količina na moguće nastalom β-konfiguriranom anomeru naslovne supstance leži time ispod granice u kojoj je moguće nešto dokazati u 1H-NMR-spektroskopiji. Gore navedena naslovna supstanca biti će nakontoga u obliku čistog α-konfiguriranog anomera spravljena.

Iskoristivost: 8,28 g (98% d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,59 H 4,24 N 6,05 F 34,85 S 3,46

gef.: C 37,57 H 4,28 N 6,02 F 34,85 S 3,44

e) 1-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-7-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoze]-4,10-bi[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks

Amidni konjugat 1,4,7,10-tetraazaciklododekana sa [1,7-bi-[gadolinij kompleks od 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline]; 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-α-D-manopiranoze)-propionske kiseline 2,48 g ((3,94 mmol); 4,4 mol-ekvivalenata u odnosu na korištene diaminokomponente 39d)) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-Okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 167 mg suhog litij klorida (3,94 mmol) biti će na 40ºC u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i kod iste temp. sa ukupno 453 mg (3,94 mmol) N-hidroksisukcinimida i 980 mg (0,895 mmol) naslovne supstance iz primjera 19Ad), otopljeno u 10 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 814 mg (3,946 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopivih dicikloheksil urinskih tvari odfiltriran, afiltrat preko jedne AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) od soli oslobođen i od niskomolekularnih spojeva pročišćen. Retentat će biti nastavno zamrzavanjem sušen.

Iskoristivost: 1,32 g (69,1 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 7,65%

Analiza elemenata (izračunato prema suhim supstancama):

ber.: C 37,43 H 4,45 N 9,12 F 15,02 S 1,49 Gd 14,63

gef.: C 37,42 H 4,50 N 9,18 F 15,07 S 1,51 Gd 14,58

f) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanske kiseline-t-butil ester

25 g (53,8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-dekanol (komercijalno je dostupan kod tvrtke Lancaster), biti će u 250 ml apsolutnog toluola otopljen i na sobnoj temp. s katalit. Količinom (ca. 0,75 g ) tetra-n-butil-amonij hidrogen sulfat pomijašan. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 7,55 g (134,6 mmol; 2,5 equ. Odnosi se na ukorištenu alkoholnu komponentu) fino praškastog kalij hidrogena, slijedi 15,73 g (80,7 mmol; 1,5 equ. Odnosi se na korištenu alkoholnu komponentu) terc. butil ester brom-octene kiseline i ostavi još 2 sata na 0ºC miješati. Tako dobivena reakcijska mješavina biti će 12 sati na sobnoj temp. miješana i iz razloga dorade biti će ukupno 500 ml etil estera octene kiseline i 250 ml vode dodano. Org. faza će biti odvojena i 2x sa vodom isprana. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom biti će sol odstranjena, a solvens u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak bit će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:10) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 26,3 g (84,6 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,23 H 2,61 F 55,85

gef.: C 33,29 H 2,61 F 55,90

g) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanska kiselina

20 g (34,58 mmol) naslovne supstance iz primjera 39f biti će u 200 ml jedne mješavine, koja se sastoji iz metanola i 0,5 M natrijeve lužine u omjeru 2:1 zu miješanje na sobnoj temp. suspendirano i nastavno na 60ºC zagrijano. Nakon jednog reakcijskog vremena od 12 sati na 60ºC biti će bistra reakcijska mješavina zbog dorade pomiješana sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)- smole izmjenjivača kationa će biti neutralizirana, od izmjenjivača odvojena, a metanolni-vodeni filtrat u vakumu do suha odstranjen. Dobiveni amorfno-uljni ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/n-heksana (1:3) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 16,0 g (88,6 % d.Th.) gore navedene naslovne tvari kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 27,60 H 1,35 F 61,85

gef.: C 27,58 H 1,36 F 61,90

Primjer 40

a) 6-benziloksikarbonil-2-[2-(N-etil-N-perfluorokstilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metilester

K 8,0 g (24,4 mmol) ε-karboniloksibenzil-1-lizinmetilester hidroklorida (komercijalno dostupan kod tvrtke Bachem), otopljen u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana, 15 ml kloroforma i 2,62 g (26,0 mmol) trietilamina, biti će na 0ºC i u atmosferi zasićenoj dušikom 16,18 g (27,0 mmol) 2-[N-etil-N-perfluorokstilsulfonil)aminooctene kiseline (spravljanje prema: DE 196 03 033), otopljeno u 50 ml tetrahidrofurana, dokapavanjem dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina] u manjim količinama i ostavi se preko noći na sobnoj temp zu miješanje. Nastavno se vrši redukcija u vakumu i kromatografira se preostalo ulje na Kieselgelu (pufer: n-heksan/izopropanol 15:1). Dobije se 17,0 g (79,6 % d.Th., u odnosu na ukorišteni prim.-amin) naslovna supstanca u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 38,41 H 3,45 F 36,89 N 4,80 S 3,66

gef.: C 38,42 H 3,47 F 36,92 N 4,87 S 3,64

b) 2-[2-(N-etil-N-perfluorokstilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metilester

U 200 ml etanola biti će 15,0 g (20,23 mmol) u primjeru 40a spravljenog spoja otopljeno, sa 800 mg Pearlman-katalizatora (Pd 20% na aktivnom ugljenu) pomiješano i sve do završetka apsorpcije izračunate količine vodika, hidrirano. Zatim se katalizator odsiše, ispere ostatak temeljito etanolom i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao bezbojno ulje.

Iskoristivost: 14,68 g (97,9 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 32,40 H 3,26 F 43,56 N 5,67 S 4,32

gef.: C 32,42 H 3,27 F 43,60 N 5,67 S 4,34

c) 6-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metil ester

U 500 ml suhog tetrahidrofurana biti će 21,31 g (35,6 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid (spravljanje kao u patentnom zapisu DE 197 28 954 C1 opisano) kao i 3,60 g (35,6 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon ohlađivanja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC, dokapa se kod iste temp. zu miješanje jedna otopina od 4,92 g (35,6 mmol) izobutil estera klor mravlje kiseline u 75 ml suhog tetrahidrofurana, polagano, pri čemu je brzina dokapavanja tako odabrana, da unutarnja temp. ne prelazi -10ºC. Nakon reakcijskog vremena od 15 min na -15ºC dokapa se nastavno jedna otopina od 26,39 g (35,6 mmol) naslovne supstance iz primjera 40 b i 3,60 g (35,6 mmol) trietilamina, u 100 ml suhog tetrahidrofurana na -20ºC, polagano. Nakon reakcijskog vremna od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp., biti će reakcijska otopina u vakumu sve do suha reducirana. Preostali ostatak biti će u 250 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa po 100 ml zasićene otopine natrijhidrogen karbonata kao i 1x sa 200 ml vode ispran. Nakon sušenja organske faze nad natrij sulfatom biti će soli odsisane, a etil ester octene kis. u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/n-heksana (1:10) kao eluent, pročišćen.

Iskoristivost: 38,12 g (81,0 % d.Th.) gore navedene naslovne tvari kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 49,92 H 3,92 F 29,18 N 2,53 S 2,90

gef.: C 49,99 H 4,11 F 29,22 N 2,69 S 3,01

d) 6-[1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

U 250 ml metanola biti će 27,65 g (20,92 mmol) u primjeru 40c spravljenog spoja otopljeno. Doda se otopina od 4,0 g (100,0 mmol) natrijhidroksida u 10 ml dest. vode i miješa 3 sata na 50ºC. Nakon kontrole tijeka reakcije pomoću kromatografije natankom sloju je saponifkacija metil estera već kvantitativno uslijedila. Sve se reducira do suha, a preostali ostatak se otopi u 300 ml etil estera octene kiseline i org. faza se ekstrahira 2x sa 100 ml razrijeđene , vodenaste otopine limunske kiseline. Nakon sušenja nad natrij sulfatom, biti će filtrirano i u vakumu do suha reducirano. Dobiveni ostatak će biti kromatografiran na Kieselgelu (pufer: n-heksan/kloroform/izopropanol 15:10:1). Dobije se 24,31 g (88,9 % d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog, viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,46 H 4,70 F 24,71 N 3,21 S 2,45

gef.: C 51,49 H 4,71 F 24,72 N 3,19 S 2,41

e) 6-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

20,0 g (15,30 mmol) naslovne supstance iz primjera 40d biti će u jednoj mješavini, koja se sastoji od 250 ml 2-propanola i 25 ml vode, otopljeno te sa 1,0 g paladij-katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu) pomiješano. Zatim se hidrira 12 sati na sobnoj temp. i vodikovom tlaku od 1 atm. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se u vakumu do suha otparava. Ostatak će biti u 200 ml metanola otopljen, a produkt reakcije miješanjem sa ukupno 800 ml dietilestera do taloženja doveden. Nakon što se dobivena čvrsta tvar odsiše, biti će isti u vakumu na 50ºC sušen.

Iskoristivost: 14,32 g (99,0 % d.Th.) jedne amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,56 H 3,84 F 34,15 N 4,44 S 3,39

gef.: C 35,58 H 3,81 F 34,17 N 4,45 S 3,40

f) 6-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze]-2-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-N-{2-hidroksi-prop-3-il-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]}-amid, Gd-kompleks

7,48 g (7,91 mmol) naslovne supstance iz primjera 40e, biti će na 40ºC u 50 ml dimetilsulfoksida otopljeno i biti će 1,00 g (8,70 mol) N-hidroksisukcinimida dodano. Zatim se suši na 20ºC i doda 1,795 g (8,7 mmol) dicikloheksilkarbodiimida k tome. Zatim se 1 sat na 20ºC i nastavno 4 sata na 40ºC miješa. Nastavno se dokapa na toj temp. unutar 10 min. jedna otopina od 4,53 g (7,91 mmol) Gd-kompleksa od 10-(2-hidroksi-3-aminopropil)-4,7,10-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanina (za spravljanje usporedi: WO 97/02051) u 20 ml dimetilsulfoksida. Sve se miješa 1 sat na 40ºC, tada preko noći na sobnoj temp. Tako dobivena suspenzija će nastavno biti sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navdene supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, otopljen u vodi, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobođen od soli i niskomolekularnih spojeva pročišćen. Retentat će nastavno biti sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 9,71 g (81,7 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 3, 97 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,16 H 4,16 F 21,48 N 7,45 S 2,13 Gd 10,46

gef.: C 35,17 H 4,20 F 21,49 N 7,42 S 2,09 Gd 10,48

Primjer 41

a) 6-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil2,3,4,6-tetra-O-benzil--manopiranoze]-2N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-metil ester

5,23 g (8,0 mmol) u primjeru 30c opisanog 5-(karboksi)pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozida, 1,3 g (8,0 mmol) 1-hidroksi-benzotriazola i 2,6 g (8,0 mmol) 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronij tetrafluorborata (TBTU; Teboc Limited, UK) biti će u 75 ml DMF otopljeno i 15 min. miješano. Ta otopina će nastavno biti sa 5,16 ml (30 mmol) N-etildiizopropilamina i 5,93 g (8 mmol) u primjeru 40b opisanog amina pomiješana i 1,5 dana na sobnoj temp. miješana. Za doradu se odstrani otapalo u vakumu sve do suha i kromatografira tako dobiveni ostatak nastavno na Kieselgelu (pufer: diklormetan/ etil ester octene kiseline 30:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog solventnog gradijenta s kontinuiranim porastom udjela etil estera octene kiseline)

Iskoristivost: 9,70 g (88,0 % d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,29 H 4,97 F 23,43 N 3,05 S 2,33

gef.: C 52,33 H 4,95 F 23,50 N 3,12 S 2,30

b) 6-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil--manopiranoze]-2N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

U 150 ml etanola će biti 9,0 g (12,40 mmol) u primjeru 41a spravljenog spoja otopljeno. Tada se doda otopina od 2,48 g (62,0 mmol) netrij hidroksida u 15 ml dest. vode i miješa se 3 sata na 50ºC. Nakon kontrole tijeka reakcije pomoću kromatografije na tankom sloju je saponifikacija metil estera prema gore navedenom vremenu reakcije, već uslijedila kvantitativno. Zatim se reducira u vakumu do suha i preostali ostatak otopi u 300 ml etil estera octene kiseline i ekstrahira organska faza 2x sa po 100 ml razrijeđene, vodene otopine limunske kiseline. Nakon sušenja nad natrij sulfatom, biti će filtrirano i u vakumu do suha reducirano. Dobiveni ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/kloroform/izopropanol 25:10:1). Dobije se 15,88 g (93,9 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,95 H 4,88 F 23,67 N 3,08 S 2,35

gef.: C 51,99 H 4,91 F 23,70 N 3,09 S 2,33

c) 6-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-2N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin

13,0 g (9,52 mmol) naslovne supstance iz primjera 41b biti će u jednoj mješavini koja se satoji iz 150 ml 2-propanola i 25 ml vode otopljeno i biti će 1,0 g paladij katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu) dodano. Zatim se hidrira 12 sati zu 1 atm tlaka vodika i sobnu temp. Zatim se katalizator odfiltrira, a fitrat u vakumu otpari do suha. Dobiveni ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/kloroform/izopropanol 15:10:1). Dobije se 9,09 g (95,1 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,10 H 4,22 F 32,18 N 4,19 S 3,10

gef.: C 37,09 H 4,21 F 32,20 N 4,19 S 3,13

d) 6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze]-2N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1-lizin-N-{2-hidroksi-prop-3-il-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]}-amid, Gd-kompleks

7,93 g (7,91 mmol) naslovne supstance iz primjera 41c, biti će na 40ºC u 75 ml dimetilsulfoksida otopljeno i biti će 1,00 g (8,70 mol) N-hidroksisukcinimida dodano. Zatim se hladi na sobnu temp. i doda 1,795 g (8,7 mmol) dicikloheksilkarbodiimida k tome. Zatim se 1 sat na 20ºC i nastavno 4 sata na 40ºC miješa. Nastavno se dokapa aktivni ester naslovna supstanca iz primjera 41c dokapa se nastavno na 40ºC unutar 10 min. jedne otopine, koja se sastoji iz 4,53 g (7,91 mmol) gadolinij od 10-(2-hidroksi-3-aminopropil)-4,7,10-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekanina (za spravljanje usporedi: WO 97/02051) u 20 ml dimetilsulfoksida. Sve se miješa 1 sat na 40ºC, tada preko noći na sobnoj temp. Tako dobivena suspenzija će nastavno biti sa mješavinom iz acetona/2-propanola (2:1) sve do potpunog istaloženja gore navdene supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, otopljen u vodi, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobođen od soli i niskomolekularnih spojeva pročišćen. Retentat će nastavno biti sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 9,71 g (78,8 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 6,65 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 36,97 H 4,52 F 20,71 N 7,19 S 2,06 Gd 10,08

gef.: C 37,02 H 4,50 F 20,69 N 7,22 S 2,09 Gd 10,08

Primjer 42

a) 6-N-{4-[2,3-bi-(N,N-bi(t-butiloksikarbonilmetil)-amino-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

5,25 g (7,72 mmol) tetra-t.bu-estera “Tyr-EDTA-karbonske kiseline” i 781 mg (7,72 mmol) trietilamina će biti u 50 ml metilenklorida otopljeno. Na -15ºC dokapa se otopina iz 1,16 g (8,5 mmol) izobutilestera klormravlje kiseline u 10 ml metilklorida u vremenu od 5 min. i miješa se još daljnjih 20 min. na -15ºC. Nastavno se otopina ohladi na -25ºC i dokapa se jedna otopina iz 7,07 g (7,72 mmol) naslovne supstance iz primjera 30e i 2,12 g (21,0 mmol) trietilamina, u 70 ml tetrahidrofurana unutar 30 min te se nastavno miješa još 30 min. na 15ºC i još preko noći na sobnoj temp. Za doradu se otapalo u vakumu odstrani, a preostali uljasti ostatak se otopi u 250 ml kloroforma. Zatim se ekstrahira kloroformska faza 2x sa 100 ml jedne vodenaste otopine amonij klorida, organska faza se suši nad magnezij sulfatom i otparava u vakumu do suha. Ostatak će biti ne Kieselgelu kromatografiran (pufer: metilenklorid/etanol = 20:1).

Iskoristivost: 9,60 g (79,0 % d.Th.) jednog bezbojnog i jako gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 46,39 H 5,55 F 20,45 N 5,32 S 2,03

gef.: C 46,42 H 5,51 F 20,49 N 5,29 S 2,09

b) 6-N-{4-[2,3-bi-(N,N-bi(karboksimetil)-amino-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 150 ml metanola će biti 9,0 g (5,70 mmol) u primjeru 42a spravljenog spoja otopljeno. Zatim se otopini doda otopina od 4,0 g (100,0 mmol) natrijhidroksida u 25 ml dest. vode i miješa se 6 sati na 60ºC. Nakon kontrole tijeka reakcije pomoću krom. na tankom sloju, je saponifikacija tetra-t.-butilestera prema gore navedenom reakcijskom vremenu već uslijedila kvantitativno. Zatim se reducira u vakumu dos uha i uzme se preostali ostatak u 50 ml dimetilsulfoksida, a nastavno se sa dovoljnom količinom mješavine iz acetona/etil estera octene kisline (1:1) sve do potpunog istaloženja gore navedenog naslovnog spoja, pomiješa, tako dobiveni talog odsiše, sa etil esterom octene kiseline dobro ispere, osuši, u vodi otopi, pH-vrijednost otopine produkta pomoću 1M solne kiseline na 3,5 namjesti, od mogućih zaostalih netopivih čestica odfiltrira, afiltrat preko jedne AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobodi od soli i niskomolekularnih spojeva pročisti. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem

Iskoristivost: 6,76 g (87,6 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 3,30 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 39,89 H 4,09 F 23,84 N 6,20 S 2,37

gef.: C 39,92 H 4,15 F 23,92 N 6,22 S 2,29

c) 6-N-{4-[2,3-bi-(N,N-bi(karboksilatometil)-amino-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-2-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Mn-kompleks, dinatrijeva sol

3,0 g (2,22 mmol) naslovne supstance iz primjera 42b će biti u 150 ml mješavine voda/etanol (3:1) u ključajućoj točki otopljena te na 80ºC u manjim količinama sa 0,25 g (2,22 mmol) mangan-II-karbonata pomiješano. Nastavno će dobivena reakcijska otopina 5 sati na povratnom haldilu kuhana. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će mješavina reakcijske otopine iz 200 ml dest. vode/n-butanola (1:1) otopljena. Zu snažno miješanje biti će miješana sa 1N natrijevom lužinom do pH vrijednosti 7,2. Nakon potpunog odstranjivanja n-butanola u vakumu biti će preostala vodena faza preko AMICON YM3 ultra filtracijske membrane (cut off 3000 Da) oslobođena od soli i niskomolekularnih spojeva, očišćena. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristovost: 3,19 g (99,0 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 5,08 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 37,23 H 3,54 F 22,25 Mn 3,78 N 5,79 Na 3,17 S 2,21

gef.: C 37,30 H 3,49 F 22,29 Mn 3,81 N 5,76 Na 3,19 S 2,18

Primjer 43

a) 3-benziloksikarbonilamino-glutar kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-monoamid

Jedna miješana otopina iz 25,0 g (94,96 mmol) 3-N-(benziloksikarbonil)-glutar kiseline-anhidrida (sinteza prema : Hatanaka, Minoru; Yamamoto; Yu-Ichi; Nitta, Hajime; Ishimaru, Toshijasu; TELAY; Tetrahedron Lett.; EN; 22; 39; 1981; 3883-3886) u 150 ml apsolutnog tetrahidrofurana biti će zu miješanje sa jednom otopinom od 53,97 g (95,0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina u 150 ml tetrahidrofurana dokapavanjem dodana i tako dobivena reakcijska otopina za 12 sati na povratnom hladilu kuhana. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će do suha reducirana, a preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/2-propanola (20:1) kao eluent, pročišćena.

Iskoristivost: 75,80 g (96,0 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku bezbojnog i viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,11 H 2,67 F 38,84 N 5,05 S 3,86

gef.: C 36,12 H 2,61 F 38,82 N 5,08 S 3,82

b) 3-amino-glutar kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-monoamid

U 300 ml etanola će biti 31,50 g (37,88 mmol) u primjeru 43b spravljenog spoja otopljeno, sa 2,5 g Pearlaman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i do kvantitativne apsorpcije vodika na 1 atm tlaka vodika, hidrirano. Zatim se odstrani katalizator, ispere sa etanolom i reducira u avkumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao bjelo-žuto viskozno ulje.

Iskoristivost: 25,22 g (95,5% d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 29,28 H 2,31 F 46,31 N 6,03 S 4,06

gef.: C 29,32 H 2,29 F 46,28 N 6,08 S 4,08

c) 3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-glutar kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-monoamid

21,52 g (18,96 mmol) 1-karboksimetiloksi-2,3,4-tetra-O-benzil-α-D-manopiranozid (spravljen prema patentnom zapisu DE 197 28 954 C1 opisano) biti će na sobnoj temp. u 100 ml apsolutnog dimetilformamida otopljena i na 0ºC sa 2,56 g (22,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, nakon čega slijedi 4,55 g (22,2 mmol) dicikloheksilkarbodiimida pomiješana. Nakon reakcijskog vremena od 60 min. na 0ºC i 3 sata na 22ºC filtrira se netopiva dicikloheksil urinska tvar, dokapa se dobivena otopina aktivnog estera gore navedene naslovne tvari na 0ºC polagano k jednoj otopini, koja se miješa, iz 13,22 g (18,96 mmol) spoja iz primjera 43b, otopljenog u 100 ml dimetilformamida. Nakon vremena reakcije od 12 sati na sobnoj temp. biti će otapalo pomoću vakuma odstranjeno a preostali ostatak u 300 ml etil estera octene kiseline otopljen, biti će od urinske tvari odfiltriran, a organski filtrat 2x sa 100 ml zasićene otopine natrijhidrogen karbonata kao i 1x sa 100 ml 10% vodene otopine limunske kiseline i 1x sa vodom isprano. Nakon sušenja organske faze nad natrij sulfatom, biti će od soli odsisano, a preostali etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/ n-heksana (1:15) kao eluenta, pročišćen.

Iskorištenost: 21,39 g (88,3 % d.Th.) gore navedene naslovne tvari kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 49,81 H 4,10 F 25,27 N 3,29 S 2,51

gef.: C 49,89 H 4,11 F 25,22 N 3,32 S 2,51

d) 3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-glutar kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-monoamid

19,55 g (15,30 mmol) naslovne supstance iz primjera 42c biti će u jednoj mješavini, koja se satoji od 250 ml 2-propanola i 25 ml vode, otopljena i sa 1,5 g paladij katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu) pomiješano. Hidriranje se vrši narednih 12 sati na sobnoj temp. zu tlak vodika od 1 atm. Zatim se od katalizatora odfiltrira, afiltrat se u vakumu do suha otpari. Ostatak će biti u 200 ml metanola otopljen, a reakcijski produkt miješanjem sa ukupno 800 ml dietiletera do taloženja doveden. Nakon odstranjivanja tako dobivene čvrste tvari, biti će ista u vakumu na 40ºC sušena.

Iskoristivost: 17,49 g (97,5 % d.Th.) jedne amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,73 H 3,08 F 35,20 N 4,58 S 3,49

gef.: C 32,68 H 3,15 F 35,17 N 4,55 S 3,50

e) 3-N-(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-glutar kiselina-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid-5-N-{2-hidroksi-prop-3-il-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]}-amid, Gd-kompleks

14,43 g (15,84 mmol) naslovne supstance iz primjera 43d i 0,67 g suhog litij klorida (15,84 mmol) biti će na 40ºC u 100 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i kod iste temp. sa ukupno 1,82 g (15,84 mmol) N-hidroksisukcinimida i jednom otopinom iz 9,08 g (15,84 mmol) Gd-kompleksa od 10-(2-hidroksi-3-aminopropil)-4,7,10-tris(karboksi metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan (za spravljanje usporedi: WO 97/02051), u 50 ml dimetilsulfoksida, pomijašano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp, reakcijska otopina će biti sa 3,27 g (15,84 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješano i 12 sati na sobnoj temp. miješano. Dobivena otopina će biti nastavno sa dovoljno acetona do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a fltrat preko AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) od soli oslobođen i pri tom istovremeno od mogućih, još prisutnih niskomolekularnih spojeva očišćen. Retent će nastavno biti sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 18,71 g (80,2 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 4,87%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,24 H 3,83 F 21,92 N 7,61 S 2,18 Gd 10,67

gef.: C 34,26 H 3,79 F 21,87 N 7,58 S 2,18 Gd 10,68

Primjer 44

a) 1,7-bi(benziloksikarbonil)-4-{3oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-1,10-[2,6-N,N'-bi(1-O-α-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-1-lizin-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U jednu otopinu iz 27,0 g (24,4 mmol) u primjeru 35a spravljenog cek. Amina, u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i u atmosferi zasićenoj dušikom 33,04 g (25,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 18c, otopljeno u 250 ml tetrahidrofurana, dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim količinama i pusti se preko noći na sobnoj temp. miješati. Zatim se reducira nasatvno u vakumu do suha, apreostalo ulje se na Kieselgelu kromatografira (pufer: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 45,87 g (78,0 % d.Th., u odnosu na ukorišteni sek. Amin) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 59,30 H 5,39 F 13,40 N 4,65 S 1,33

gef.: C 59,32 H 5,37 F 13,37 N 4,70 S 1,34

b) 1-{3oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bi(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1-lizin-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 250 ml etanola biti će 24,1 g (10,0 mmol) u primjeru 44a spravljene naslovne tvari otopljeno i sa 1,4 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano. Hidriranje se vrši sve dik se više ne odvija apsorpcija vodika, odstrani se katalizator, ispere se etanolom i reducira u vakumu do suha. Produkt se dobije kao žućkasto i jako viskozno ulje.

Iskoristivost: 12,80 g (90,1 % d.Th.)

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 39,72 H 4,89 F 22,73 N 7,88 S 2,26

gef.: C 39,72 H 4,87 F 22,77 N 7,90 S 2,24

c) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bi(1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoze)-1-lizin-4,10-bi[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, digadolinij-kompleks

5,54 g (8,8 mmol; 2,2 mol-ekvivalenata u odnosu na korištenu amin-komponentu iz primjera 44b) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i suhog litij klorida (0,37 g, 8,8 mmol) biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na toj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 5,68 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 44b, otopljeno u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješano u 12 sati na sobnoj temp. Dobivena suspenzija biti će nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedenog spoja, pomiješana, talog odstranjen, osušen, u vodi otopljen, od netopivih dicikloheksil urinskih tvari odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON YM-3 ultra filtracijske membrane (cut off 3000 Da) od soli i niskomolekularnih spojeva pročišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjam.

Iskoristivost: 8,52 g (80,6 % d. Th.; u odnosu na ukorištene diamin komponente) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 6,09%.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,61 H 4,76 F 12,21 N 9,53 Gd 11,89 S 1,12

gef.: C 38,57 H 4,82 F 12,21 N 9,52 Gd 11,93 S 1,15

Primjer 45

a) 1,7-bi(benziloksikarbonil)-4-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-10-[2,6-N,N'-bi(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze)-1-lizin-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U jednoj otopini iz 27,0 g (24,4 mmol) u primjeru 35a spravljenog sek. Amina, u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana u 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i u atmosferi zasićenoj dušikom, 35,80 g (25,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 37e, otopljeno u 250 ml tetrahidrofurana, k tome dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin] u manjim količinama i ostavi se preko noći na sobnoj temp. miješati. Nastavno se vrši redukcija u vakumu do suha, apreostalo ulje će biti na Kieselgelu kromatografirano (pufer: n-heksan/izopropanol 20:1). Dobije se 49,48 g (80,4 % d.Th., u odnosu na ukorišteni sek.-amin) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 60,47 H 5,79 F 12,80 N 4,44 S 1,27

gef.: C 60,52 H 5,77 F 12,77 N 4,50 S 1,30

b) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bi(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze)]-1-lizin-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 250 ml etanola biti će 25,2 g (10,0 mmol) u primjeru 45a spravljene naslovne supstance, otopljeno i sa 1,8 g Pearman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano. Hidriranje se vrši do kvantitativne apsorpcije vodika, katalizator se odstrani, ispere sa etanolom i zatim se reducira u vakumu do suha. Produkt se dobije kao žućkasto obojeno, izuzetno viskozno ulje.

Iskoristivost: 14,11 g (92,5 % d.Th.)

naliza elemenata:

ber.: C 49,60 H 7,20 F 21,17 N 7,34 S 2,10

gef.: C 49,62 H 7,17 F 21,20 N 7,30 S 2,14

c) 1-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonska kiselina-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-7-[2,6-N,N'-bi(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze)-1-lizin-4,10-bi[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, digadolinij-kompleks

5,54 g (8,8 mmol; 2,2 mol-ekvivalenata u odnosu na korištenu amin-komponentu iz primjera 45b) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i suhog litij klorida (0,37 g, 8,8 mmol) biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na toj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 6,10 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 45b, otopljeno u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, primješano. Nakon hlađenja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješano u 12 sati na sobnoj temp. Dobivena suspenzija biti će nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedenog spoja, pomiješana, talog odstranjen, osušen, u vodi otopljen, od netopivih dicikloheksil urinskih tvari odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON YM-3 ultra filtracijske membrane (cut off 3000 Da) od soli i niskomolekularnih spojeva pročišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjam.

Iskoristivost: 9,26 g (84,0 % d. Th.; u odnosu na ukorištene diamin komponente) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 5,89%.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 40,52 H 5,16 F 11,72 N 9,15 Gd 11,41 S 1,16

gef.: C 40,57 H 5,20 F 11,67 N 9,12 Gd 11,43 S 1,18

Primjer 46

6-N-t-butiloksikarbonil-2-N-benziloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

19,02 g (50,0 mmol) α-N-(benziloksikarbonil)-ε-N'-(terc.butiloksikarbonil)-1-lizin (komercijalno dostupan kod tvrtke Bachem) biti će u 150 ml apsolutnog tetrahidrofurana otopljen. Zatim se doda 8,31 g (50,0 mmol) karbonildiimidazola i 5,03 g (50,0 mmol) trietilamina, otopljeno u 75 ml suhog tetrahidrofurana, na 0ºC, dokapavanjem i ostavi se 10 min. na istoj temp. miješati. Nastavno se dokapa jedna otopina od 48,42 g (50,0 mmol) perfluoroktilsulfonilpiperazina i 5,03 g (50,0 mmol) trietilamina u 250 ml suhog tetrahidrofurana u vakumu, a preostalo ulje će biti na Kieselgelu kromatografirana (pufer: n-heksan/izopropanol 15:1). Dobije se 49,48 g (80,4 % d.Th., u odnosu na korišteni sek.amin) naslovne supstance u obliku bezbojnog ulja.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 40,01 H 3,79 F 34,70 N 6,02 S 3,45

gef.: C 40,07 H 3,82 F 34,67 N 6,02 S 3,48

b) 6-N-t-butiloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

30,0 g (32,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 46a biti će u 300 ml izopropanola otopljeno i sa 1,5 g Pearlamn-katalizatora (20% paladij hidroksida na ugljenu) pomiješano. Zatim se hidrira 10 sati na sobnoj temp., pri čemu nakon kontrole tijeka reakcije s pomoću kromatografije na tankom sloju hidrogenolitičko odcijepljenje benziloksikarbonilne-zaštitne skupine prema gore navedenom reakcijskom vremenu je već kvantitativno uslijedilo. Zatim se filtrira od katalizatora i reducira filtrt u vakumu do suha. Preostali ostatak se kromatografira na Kieselgelu.

(pufer: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 25,13 g (98,0 % d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,68 H 3,67 F 40,55 N 7,03 S 4,03

gef.: C 34,727 H 3,70 F 40,60 N 7,01 S 3,98

c) 6-N-t-butiloksikarbonil-2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 300 ml suhog tetrahidrofurana biti će 15,53 g (35,60 mmol) 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-α-D-manopiranozil)-propionske kiseline (spravljanje prema: J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S., and Lee,Y.C. (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346, kao i 3,60 g (35,60 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon ohlađivanja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC, dokapa se na istoj temp., zu miješanje jedna otopina od 4,92 g (35,60 mmol) izobutil estera klormravlje kiseline u 75 ml suhog tetrahidrofurana polagano, pri čemu brzina dokapavanja je tako odabrana, da ne prelazi unutarnju temp. od -10ºC. nakon reakcijskog vremena od 15 min. na -15ºC, dokapa se nastavno jedna otopina od 28,35 g (35,60 mmol) naslovne supstance iz primjera 42b i 3,60 g (35,60 mmol) trietilamina, u 200 ml tetrahidrofurana na 20ºc, polagano. Nakon vremena reakcije od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp., biti će reakcijska otopina u vakumu do suha Reducirana. Preostali ostatak će biti u 250 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa zasićenom otopinom natrij-hidrogen karbonata, kao i 1x sa 200 ml vode isprava. Nakon sušenja organske faze nad natrij sulfatom, biti će sol odsisana, a preostali etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/n-heksana (1:25) kao eluenta pročišćen.

Iskoristvost: 34,21 g (79,1 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 39,54 H 4,23 F 26,58 N 4,61 S 5,28

gef.: C 39,49 H 4,21 F 26,52 N 4,59 S 5,31

d) 6-N-t-butiloksikarbonil-2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

29,93 g (24,64 mmol) naslovne supstance iz primjera 46c biti će u 400 ml apsolutnog metanola suspendirano i na 5ºC s katalitičkom količinom natrij metanolata pomijašeno. Nakon reakcijskog vremena od 3 sata na sobnoj temp. pokazuje kontrola putem kromatografije na tankom sloju (eluent: kloroform/metanol 9:1) tijek reakcije koji teče u smjeru kvantitativnog prevođenja. U svrhu obrade biti će bistra reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)-smole izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odsisana i tako dobiveni metanolični filtrat u vakumu do suha odstranjen. Dobiveni amorfni ostatak će biti kromatografijom na Kieselgelu zu primjenu 2-propanola/etil estera octene kiseline/ n-heksana (1:1:15) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 23,42 g (90,8 % d.Th.) jednog bezbojnog, viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,72 H 4,14 F 30,85 N 5,35 S 6,13

gef.: C 36,69 H 4,11 F 30,82 N 5,35 S 6,11

e) 2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20,93 g (20,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 46d biti će u jednoj mješavini iz 50 ml trifluoroctene kiseline i 100 ml diklormetana na 0ºC zu snažno miješanje otopljeno i 10 min kod iste temp. miješano. Nastavno se odpari u vakumu do suha, a ostatak se u 150 ml vode otopi. PH-vrijednost tog vodenog produkta će biti dokapavanjem 2 M vodene otopine natrijeve lužine na 9,5 namještena. Vodena otopina produkta će biti na AMICON YM3 ultrafiltracijskoj membrani (cut off 3000 Da) oslobođena od soli i pri tom istovremeno od mogućih prisutnih niskomolekularnih spojeva, pročišćena. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 17,79 g (94,2 % d.Th.) slobodnog amina kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 3,09 %.

Analiza elemenata (izračunata prena suhoj supstanci):

ber.: C 34,26 H 3,73 F 34,12 N 5,92 S 6,77

gef.: C 34,26 H 3,79 F 34,07 N 5,88 S 6,80

f) 2-N-[1-S-α-D-(2-karbonil)-etil-manopiranoze]-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

5,54 g (8,8 mmol, 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na korištene aminkomponente iz primjera 46e)) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 c1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,37 suhog litij klorida (8,8 mmol) biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na sitoj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 3,78 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 46e, otopljeno u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješano i 12 sati na sobnoj temp. miješano. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješano, talog odsisan, u vodi otopljen, od netopivih dicikloheksil urinskih tvari odfiltrirano, a filtrat preko AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) od soli oslobođen i od niskomolekularnih spojeva pročišćen. Retantat ne biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 5,17 g (83,0 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 4,43 %.

Analiza elemenata (izračunata prena suhoj supstanci):

ber.: C 35,45 H 4,07 F 20,72 N 8,09 Gd 10,09 S 4,11

gef.: C 35,50 H 4,01 F 20,6 N 8,12 Gd 10,13 S 4,14

Primjer 47

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(1-O-β-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzilglukopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

8,02 g (13,4 mmol) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 iz primjera 46a opisanog naslovnog spoja (1-karboksimetiloksi-2,3,4,6-tetra-O-benzil-β-D-glukopiranozida) i 3,24 g (28,14 mmol) N-hidroksisukcinimida biti će u 100 ml dimetilformamida otopljeno i na 0ºC sa ukupno 5,80 g (28,14 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida u manjim količinama pomiješano. Zatim se 3 sata na istoj temp. miješa. Tako dobivena otopina aktovnog estera doda se na jednu na 0ºC ohlađenu otopinu iz 11,13 g (13,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c, otoljenu u 50 ml dimetilformamida, dokapavanjem i miješa se 2 sata na 0ºC kao i 12 sati na sobnoj temp. Za doradu se odfiltrira istaložena dicikloheksil urinska tvar i “izvlači” otapalo nastavno do suha. Tako dobiveni ostatak će biti nastavno na Kieselgelu kromatografiran (pufer: diklormetan/etanol, 20:1; provedba kromatografije slijedi zu primjenu jednog solventnog gradijenta sa kontinuiranim povećanjem sadržaja etanola).

Iskoristivost: 12,67 g (67,0 % d.Th.) naslovne supstance u obliku bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,77 H 4,50 F 22,89 N 3,97 S 2,27

gef.: C 52,75 H 4,61 F 22,94 N 3,98 S 2,26

b) 2-N-(1-O-β-D-karbonilmetil-glukopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 100 ml etanola će biti 11,52 g (8,17 mmol) u primjeru 47a spravljenog spoja otopljeno, sa 0,5 g Pearlman katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i tako dugo na sobnoj temp. u atmosferi zasićenoj vodikom (1 atm) hidrirano, sve do se više ne odvija apsorpcija vodika. Zatim se katalizator odsiše, ispere se temeljito etanolom (3x sa po 40 ml) i reducira se u vakumu do suha. Naslovna supstanca će biti kao viskozno i bezbojo ulje dobivena.

Iskoristivost: 7,36 g (98,4 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 34,07 H 3,63 F 35,24 N 6,11 S 3,50

gef.: C 34,11 H 3,50 F 35,23 N 6,08 S 3,52

c) 2-N-(1-O-β-D-karbonilmetil-glukopiranoze)-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

9,98 g ((15,84 mmol; 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na korištenu komponentu amina iz primjera 47b)) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,67 g (15,84 mmol) suhog litij klorida biti će na 40ºC u 80 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 1,82 g (15,84 mmol) N-hidroksisukcinimida i 7,25 g (7,19 mmol) naslovne supstance iz primjera 47b, otopljene u 30 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 3,27 g (15,84 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a filtrat preko AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane proćišćen. Retantat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 9,11 g (83,0 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (prema Karl-Fischeru): 4,02 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,37 H 4,02 F 21,13 N 8,25 S 2,10 Gd 10,29

gef.: C 35,42 H 4,07 F 21,09 N 8,18 S 2,06 Gd 10,34

Primjer 48

a) 2-N-trifluoracetil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 100 ml etanola biti će 10,0 g (11,46 mmol) u primjeru 21b spravljenog spoja otopljeno, sa 1,0 g Pearlman katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i do završetka kvantitativne apsorpcije vodika, hidrirano. Zatim se odstrani katalizator, ispere sa etanolom i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao gusto, bezbojno ulja.

Iskoristivost: 8,85 g (97,5 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 30,31 H 2,54 F 47,95 N 7,07 S 4,05

gef.: C 30,36 H 2,50 F 47,99 N 7,11 S 4,00

b) 2-N-trifluoracetil-6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U jednu na 0ºC ohlađenu otopinu iz 29,0 g (36,6 mmol) naslovne supstance iz primjera 48a i 4,05 g (40,26 mmol) trietilamina u 100 ml dimetilformamida, dokapa se jedna otopina iz 27,51 g (36,6 mmol) naslovne supstance iz primjera 37c u 150 ml dimetilformamida. Nakon završetka dodavanja, miješa se još 1 sat na 0ºC i tada preko noći na sobnoj temp. Zatim se u vakumu reducira i ostatak u 300 ml etil estera octene kiseline otopi. Od preostalih netopljivih dijelova se odfiltrira, afiltrat se ispere 2x sa po 100 ml vodene soda otopine. Organska faza će biti nad magnezij sulfatom osušena i u vakumu do suha reducirana. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/izopropanol 25:1). Dobije se 42,05 g (80,4% d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 50,42 H 4,51 F 26,59 N 7,96 S 2,24

gef.: C 50,38 H 4,50 F 26,62 N 7,91 S 2,20

c) 6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 150 ml etanola biti će 20,0 g (14,0 mmol) u primjeru 48b spravljenog spoja otopljeno. Zatim se doda otopina iz 2,8 g (70,0 mmol) natrij hidroksida u 25 ml dest. vode i miješa 0,5 sati na 50ºC. nakon kromatografije na tankom sloju je odcijepljenje zaštitnih skupina u tom trenutku već kvantitativno uslijedilo. Sve se reducira u vakumu do suha, odstrane se tragovi vode višestrukom kodestilacijom sa etanolom. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/izopropanol 20:1). Dobije se 16,66 g (89,3% d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,25 H 4,91 F 24,22 N 4,20 S 2,41

gef.: C 52,30 H 4,90 F 24,22 N 4,18 S 2,38

d) 6-N-[1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze)-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 150 ml jedne 10:1 mješavine iz etanola u vode biti će 15,0 g (11,25 mmol) u primjeru 48c spravljanog spoja otopljeno i sa 1,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20% / C) pomiješano. Nastavno će biti do kvantitativnog preuzimanja vodika na sobnoj temp. i pod 1 atm tlaka vodika, hidrirano. Zatim se katalizator odsiše, ispere se sa etanolom/vodom (10:1) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao gusto i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 10,77 g (98,4 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 37,04 H 4,25 F 33,20 N 5,76 S 3,30

gef.: C 37,06 H 4,20 F 33,19 N 5,81 S 3,30

e) 6-N-(1-O-α-D-(5-karbonil)-pentil-manopiranoze)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

5,54 g ((8,8 mmol; 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na korištenu komponentu amina iz primjera 48b)) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,37 g (8,8 mmol) suhog litij klorida biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 3,89 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 48d, otopljene u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a filtrat preko AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) proćišćen. Retantat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 4,81 g (75,9 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (prema Karl-Fischeru): 8,98 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 37,15 H 4,39 F 20,38 N 7,96 S 2,02 Gd 9,92

gef.: C 37,27 H 4,40 F 20,31 N 8,02 S 1,98 Gd 10,00

Primjer 49

a) 1,7-bi-(benziloksikarbonil)-4-(1-O-β-D-karbonilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-galaktopiranoze)-10-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U jednu otopinu iz 27,0 g (24,4 mmol) u primjeru 35a spravljenog sek. Amina, u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana u 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i u atmosferi zasićenoj dušikom, 35,80 g (25,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 37e, otopljeno u 250 ml tetrahidrofurana, dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,6 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina] u manjim količinama i ostavi se preko noći na sobnoj temp. miješati. Zatim se reducira u vakumu do suha, a preostalo ulje se kromatografira na Kieselgelu (Pufer: n-heksan/izopropanol 20:1). Dobije se 32,11 g (78,0 % d.Th., u odnosu na korišteni sek. Amin) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 54,09 H 4,72 F 19,14 N 4,98 S 1,90

gef.: C 54,12 H 4,77 F 19,17 N 5,03 S 1,90

b) 1-(1-O-β-D-karbonilmetil-galaktopiranoze)-7-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-

perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

U 250 ml etanola biti će 30,0 g (17,77 mmol) u primjeru 49a spravljenog naslovnog spoja otopljenog i sa 3,0 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano. Hidriranje se vrši do kvantitativne apsorpcije vodika, katalizator se nakon toga odstrani, ispere se ostatak dobro etanolom i reducira u vakumu do suha. Produkt se dobije kao žućkasto obojeno i izuzetno viskozno ulje.

Iskoristivost: 17,89 g (95,1 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 36,30 H 4,09 F 30,50 N 7,94 S 3,03

gef.: C 36,26 H 4,12 F 30,46 N 7,90 S 3,04

c) 1-(1-O-β-D-karbonilmetil-galaktopiranoze)-7-{3-oksa-pentan-1,5-dikarbonske kiseline-1-oil-5-[1-(4-

perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid}-4,10-bi[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, di-Gd-kompleks

5,54 g ((8,8 mmol; 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na korištenu komponentu amina iz primjera 49b)) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,37 g (8,8 mmol) suhog litij klorida biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 2,11 g (2,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 49b, otopljene u 25 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran, a filtrat preko AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) proćišćen. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 3,29 g (72,2 % d.Th., u odnosu na ukorišten amino komponentu) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (prema Karl-Fischeru): 5,99 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 36,84 H 4,37 F 14,15 N 9,82 S 1,40 Gd 19,63

gef.: C 36,87 H 4,40 F 14,09 N 9,82 S 1,38 Gd 19,59

Primjer 50

a) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-2-N-benziloksikarbonil-1-lizin-serin-metilester

U 500 ml suhog acetonitrila biti će 21,42 g (39,61 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-manopiranoze (spravljanje prema: F. Kong et al., J. Carbohydr. Chem.; 16; 6; 1997; 877-890) otopljeno. Nakon hlađenja reakcijske otopine na 5ºC dokapa se na toj temp. zu miješanje polagano jedna otopina od 13,23 g (59,52 mmol) trimetilsilil estera trifluormetan sulfonske kiseline u 30 ml acetonitrila, nakon čega slijedi jedna otopina iz 20,06 g (79,21 mmol) N-benziloksikarbonil-1-serinmetilestera ( komercijalno dostupno kod tvrtke Bachem) u 50 acetonitrila, pri čemu je brzina dokapavanja tako odabrana, da ne bude prekoračena unutarnja temp. od 10ºC. Nakon reakcijskog vremena od 15 sati na sobnoj temp., biti će reakcijska otopina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak biti će u 250 ml etil estera octene kiseline i 2x sa po 100 ml zasićene otopine natrijhidrogen karbonata, kao i 1x sa 200 ml vode isprano. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom, biti će od soli oslobođeno, a preostali etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen.

Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kisline / n-heksana (1:5) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 23,60 g (76,8 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 71,21 H 6,37 N 1,81

gef.: C 71,19 H 6,41 N 1,79

b) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-2-N-benziloksikarbonil-1-lizin-serin-metilester

U jednoj mješavini iz 20 ml metanola, 20 ml vode i 50 ml tetrahidrofurana, biti će 10,0 g (12,90 mmol) u primjeru 50a spravljenog spoja otopljena. Zatim se doda 0,47 g (19,35 mmol) litij hidroksida, otopljeno u 25 ml dest. vode, na sobnoj temp. i miješa se nastavno 6 sati na 60ºC. Nakon kontrole tijeka reakcije, pomoću TL-kromatografije (pufer: metilklorid/metanol 10:1) je saponifikacija metil estera iz primjera 30a prema gore navedenom reakcijskom vremenu već uslijedila kvantitativno. U svrhu dorade reducira se otopina produkta u vakumu do suha, a preostali ostatak u 250 ml etil estera octene kiseline na toplini (na 60ºC). Nastavno se tako dobivena faza etil estera octene kiseline 2x sa po 50 ml 15% vodene otopine ispere, kao i 1x sa 100 ml dest. vode. Org. faza se suši nad magnezij sulfatom, filtrira se u vakumu i do suha otpari. Ostatak se na Kieselgelu kromatografira (pufer: n-heksan/etil ester octene kiseline 5:1). Dobije se 8,40 g (85,7 % d.Th.) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 70,94 H 6,22 N 1,84

gef.: C 70,97 H 6,30 N 1,78

c) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze)-2-N-benziloksikarbonil-1-serin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)piperazin]-amid

K 13,86 g (24,40 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina (spravljeno prema DE 196 03 033), otopljeno u jednoj mješavini iz 150 ml tetrahidrofurana i 15 ml kloroforma, biti će na 0ºC i atmosferi zasićenoj dušikom 20,57 g (27,0 mmol) prema primjeru 50b spravljene karbonske kiseline, otopljeno u 50 ml tetrahidrofurana, dokapavanjem dodano. Nastavno se doda na 0ºC ukupno 18,0 g (36,60 mmol) EEDQ [2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina] u manjim količinama i ostavi se preko noći na sobnoj temp. miješati. U svrhu dorade reducira se reakcijska otopina u vakumu i kromatografira preostalo, izuzetno viskozno ulje na Kieselgelu, zu primjenu jednog n-heksan/izopropanol (15:1)-mješavine kao eluentni sustav. Dobije se 17,0 g (79,6 % d.Th., u odnosu na korišteni prim. Amin) naslovne supstance u obliku jednog bezbojnog viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,53 H 4,23 N 3,15 F 25,65 S 2,41

gef.: C 51,48 H 4,27 N 3,10 F 25,71 S 2,35

d) 3-(1-O-α-D-manopiranoze)-1-serin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)piperazin]-amid

U 200 ml etanola biti će 15,0 g (11,41 mmol) u primjeru 50c spravljenog spoja otopljeno i sa 1,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješana. Nastavno će biti reakcijska otopina tako dugo na sobnoj temp. u atmosferi zasićenoj vodikom (1 atm) hidrirana, sve dok nema više apsorpcije vodika (ca. 8 sati). U svrhu dorade odsiše se katalizator, ispere temeljito etanolom (2x sa po 100 ml) i reducira se etanolni filtrat koji sadrži produkt u vakumu do suha. Naslovna supstanca se dobije kao jako viskozno i bezbojno ulje.

Iskoristivost: 8,79 g (94,0 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 30,78 H 3,20 N 5,13 F 39,41 S 3,91

gef.: C 30,87 H 3,14 N 5,19 F 39,50 S 3,88

e) 3-(1-O-α-D-manopiranoze)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-serin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

Jedna miješana suspenzija iz 5,7 g (9,06 mmol; koja odgovara 1,5 mol-ekvivalenta u odnosu na korištenu naslovnu supstancu (primarni amin) iz primjera 50d) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h) opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline u 75 ml apsolutnog dimetilsulfoksida biti će na 70ºC sa 0,68 g (15,9 mmol) litij klorida pomiješana. Nakon 30-min. miješanja na 70ºC biti će bistra reakcijska otopina u manjim količinama sa ukupno 1,83 g (15,9 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješana, areakcijska mješavina još 1 sat na 70ºC držana. Nakon ohlađivanja reakcijske otopine na 10ºC, biti će sa 4,52 g (23,85 mmol) dicikloheksilkarbodiimida pomiješana, a reakcijska otopina još daljnjih 1 sat na 0ºC, zatim 12 sati na 22ºC, miješana. Tako dobivena otopina N-hidroksisukcinimidestera Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekana-1,4,7-trioctene kiseline, biti će na 22ºC dokapavanjem sa jednom otopinom od 4,94 g (6,03 mmol) naslovne supstance iz primjera 30d, u 15 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano i daljnjih 12 sati na sobnoj temp. miješano. Za doradu će reakcijska otopina na 22ºC u jednu otopinsku mješavinu, koja se sastoji iz 250 ml acetona i 250 ml 2-propanola, lagano dokapana, pri čemu naslovna supstanca nakon 12 sati na 10ºC, potpuno kao lagano žuto obojeno ulje bude istaložena. Ona se dekantira od preostale otopinske mješavine i pomiješa se uljasti produkt u 200 ml dest. vode, pri čemu isti potpuno prelazi u otopinu, tako da se dobije jedna žućkasto obojena vodenasta otopina gore navedene naslovne supstance. U nastavku će vodenasta otopina produkta biti najprije preko jednog membranskog filtera filtrirana, a zatim, u svrhu odstranjivanja soli i odvajanja niskomolekularnih spojeva, preko jedne YM3 ultrafiltracijske membrane (AMICON; cut off: 3000 Da) 3x ultrafiltrirana. Tako dobiveni retentat biti će nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 8,63 g (80,2 % d.Th., u odnosu na korištenu naslovnu supstancu iz primjera 30d) kao bezbojni liofilizat s udjelom vode od 7,65 %.

Analiza elemenata (u odnosu na suhu supstancu):

ber.: C 33,57 H 3,80 N 7,83 F 22,57 Gd 10,99 S 2,24

gef.: C 33,57 H 3,76 N 7,82 F 22,63 Gd 11,06 S 2,18

Primjer 51

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[0-β-D-galaktopiranoze(1→4)-glukonozil]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Jedna miješana suspenzija iz 4,89 g (6,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida biti će na sobnoj temp. jedna otopina iz 13,3 g (37,2 mmol) O-β-D-galaktopiranozil-(1→4)-D-glukono-1,5-lakton (laktobionalkon; spravljanje prema: (a) Williams, T.J.; Plessas, N.R., Goldstein, I.J. Carbohydr. Res. 1978, 67, Cl.(b) Kobayashi, K.: Sumitomo, H.; Ina, Y. Polym. J. 1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem., 1995, 6 131-134) u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, dokapavanjem adirana. Tako dobivena reakcijska otopina biti će nastavno za 14 sati na 40ºC miješano. Za doradu biti će na sobnoj temp. sa 500 ml apsolutnog 2-propanola pomiješano, a nastali bezbojni talog pomoću jedne G4-frite odsisan i dobro sa ukupno 250 ml apsolutnog 2-propanola isprano. Tako dobivena čvrsta tvar biti će u 300 ml dest. vode otopljena i preko jedne YM3- ultrafiltracijske membr. (AMICON; cut off: 3000 Da) ukupno 3x ultrafiltrirano. Preko trostruke ultrafiltracije biti će prekomjerni laktobionolakton kao i, moguće još prisutni niskomolekularni dijelovi od željenog produkta odvojen. U ultrafiltracijskoj membrani zaostali ostatak biti će u nastavku potpuno u 300 ml dest. vode otopljeno i zamrzavanjem sušeno.

Iskoristivost: 6,51 g (92,7 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat

Sadržaj vode: 10,03%

Analiza elemenata (u odnosu na suhu supstancu):

ber.: C 38,98 H 4,05 N 4,79 F 27,58 S 2,74

gef.: C 39,04 H 4,09 N 4,82 F 27,61 S 2,71

b) 2-N-[O-β-D-galaktopiranozil(1→4)-glukonozil]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 100 ml etanola biti će 5,0 g (4,27 mmol) u primjeru 51a spravljenog spoja otopljeno, sa 0,5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) pomiješano i kvantitativne apsorpcije vodika na 1 atm tlaka vodika hidrirano. Zatim se odsiše od katalizatora, ispere etanolom i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca će biti kao bezbojno, viskozno ulje dobivena.

Iskoristivost: 4,36 g (98,5 % d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 34,76 H 3,99 N 5,40 F 31,50 S 3,09

gef.: C 34,78 H 4,04 N 5,34 F 31,51 S 3,15

c) 2-N-[O-β-D-galaktopiranozil(1→4)-glukonozil]-6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

5,54 g ((8,8 mmol; 2,2 mol-ekvivalenta u odnosu na korištenu komponentu amina iz primjera 51b)) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanog Gd-kompleksa 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 0,37 g (8,8 mmol) suhog litij klorida biti će na 40ºC u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 1,01 g (8,8 mmol) N-hidroksisukcinimida i 3,85 g (4,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 31Ab, otopljene u 60 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp. biti će reakcijska otopina sa 1,82 g (8,8 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i 12 sati na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija će biti nastavno sa dovoljno acetona/2-propanola (1:1) sve do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odsisan. Tako dobiveni talog biti će nastavno u 300 ml vode otopljen i od netopive dicikloheksil urinske tvari odfiltriran. Filtrat će biti preko AMICON YM3 ultrafiltracijske membrane (cut off 3000 Da) proćišćen. Trostrukim pročišćavanjem na ultrafiltraciji biti će prekomjerni Gd-kompleks, kao i još moguće prisutni, niskomolekularni spojevi od željenog produkta odvojeni. U ultrafiltracijskoj membrani zaostali ostaci biti će u nastvaku potpuno u 500 ml dest. vode otopljeni i zamrzavanjem sušeni.

Iskoristivost: 4,64 g (70,4 % d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (prema Karl-Fischeru): 10,08 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,70 H 4,22 F 19,59 N 7,65 S 1,95 Gd 9,54

gef.: C 35,77 H 4,17 F 19,61 N 7,71 S 1,99 Gd 9,60

Primjer 52

2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-lizin

100 g (356,7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-lizina biti će u jednoj mješavini iz 1000 ml etil estera octene kiseline / 500 ml etanola otopljeno i 24 sata na sobnoj temp. miješano. Zatim se otparava do suha i kristalizira ostatak iz diizopropiletera.

Iskoristivost: 128,9 g (96 % prema teoriji) jednog bezbojnog kristalinog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,07 H 5,09 F 15,14 N 7,44

gef.: C 51,25 H 5,18 F 15,03 N 7,58

b) 2-N-trifluoroacetil-6-N-benziloksikarbonil-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 125 g (332 mmol) naslovne supstance iz primjera 52a i 188,7 g (332 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina, (spravljeno prema DE 19603033) u 800 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC, 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otpari do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 286 g (93% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,30 H 2,83 F 41,01 N 6,05 S 3,46

gef.: C 36,18 H 2,94 F 40,87 N 5,98 S 3,40

c) 6-N-benziloksikarbonil-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U jednu otopinu iz 280 g (302,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 52b i 2000 ml etanola, uvodi se pri temp. od 0ºC 1 sat plin amonijak. Zatim se miješa nastavno 4 sata na 0ºC. Zatim se otparava do suha i ostatak se u vodi pomiješa. Čvrsta tvar se odfiltrira i suši u vakumu (50ºC).

Iskoristivost: 243,5 g (97% prema teoriji) jedne amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,60 H 3,28 F 38,89 N 6,75 S 3,86

gef.: C 37,15 H 3,33 F 38,78 N 6,68 S 3,81

d) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 50 g (60,20 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c i 7,10 g (70 mmol) trietilamina, otopljeno u 350 ml diklormetana, dokapa se na 0ºC otopina iz 19,93 g (70 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksa-klorida heksadekanske kiseline (spravljeno prema Liebigs Ann. Chem. (1980), (6), 852-62) u 50 ml diklormetana i miješa se 3 sata na 0ºC. Zatim se doda 200 ml 5% otopine vodenaste solne kiseline i miješa 5 min. na sobnoj temp. Org. faza se odvoji, nad magnezij sulfatom osuši u vakumu do suha otpari. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 15:1)

Iskoristivost: 53,7 g (93% prema teoriji) bezbojnog, gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,83 H 4,94 F 3,34 N 5,84 S 33,69

gef.: C 33,75 H 5,05 F 3,29 N 5,78 S 33,75

e) 2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

50 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 52d biti će u 500 ml etanola otopljeno i 6 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Zatim se hidrira na sobnoj temp. Odfiltrira se katalizator i otpari se do suha u vakumu.

Iskoristivost: 43,0 g (kvantitativno) jedne bezbojne krute tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 27,68 H 5,01 F 39,17 N 6,79 S 3,89

gef.: C 27,60 H 5,13 F 39,09 N 6,68 S 3,81

f) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

20 g 824,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 52e, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročišćava (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 28,21 g (81 % prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci)

ber.: C 31,78 H 4,84 F 22,49 N 8,78 S 2,23 Gd 10,95

gef.: C 31,74 H 4,98 F 22,39 N 8,69 S 2,15 Gd 10,87

Primjer 53

a) 6-N-[3,9-bi(t butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonska kiselina bi (t butilester)-6-karbonilmetil]-2-N-[3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K jednoj otopini iz 20 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 52e, 14,88 g (24,08 mmol) 3,9-bi(t- butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonska kiselina bi (t butilester) i 2,77 g (24,08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC, 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbo diimida. Miješa se 3 sata na 0ºC, nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se filtrira od istaložene tvari, otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 31,61 g (91% prema teoriji) jednog gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 40,80 H 6,71 F 22,39 N 6,80 S 2,22

gef.: C 40,72 H 6,82 F 22,30 N 6,75 S 2,14

b) 6-N-[6-karbonilmetil-3,9-bi(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarbonska kiselina-1-karboksi-11-

karboksilato]-2-N-[3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-

kompleks, natrijeva sol

30 g (20,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 53a biti će u 300 ml trifluoroctene kiseline otopljeno i 5 sati na sobnoj temp. miješano. Zatim se otpari do suha, ostatak se otopi u 300 ml vode i namjesti se pH sa 10% vodenom NaOH na 2,5. Nastavno se doda 3,77 g (10,4 mmol) gadolinij oksida i miješa 3 sata na 60ºC. Ostavi se da otopina dođe na sobnu temp. i namjesti se s natrijevom lužinom na pH od 7,4. Zatim se otpari do suha, a ostatak se na Kieselgelu RP-18 pročišćava (pufer: gradijent iz vode/acetonitrila).

Iskoristivost: 19,18 g (67% prema teoriji jedna bezbojna, amorfna čvrsta tvar).

Sadržaj vode: 9,8%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 28,80 H 4,25 F 23,47 N 7,12 S 2,33 Gd 11,48 Na 1,67

gef.: C 28,67 H 4,34 F 23,38 N 7,03 S 2,27 Gd 11,37 Na 1,74

Primjer 54

a) Lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-pipreazin]-amid

20 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c biti će u 300 ml etanola otopljeno i 4 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidrira se na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 16,77 g (kvantitativno) čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,04 H 3,04 F 46,38 N 8,04 S 4,60

gef.: C 30,97 H 3,15 F 46,31 N 7,98 S 4,51

b) 2,6-N,N-bi[1,4,7-tris(karboksilatometil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks (metalkompleks XVI)

10 g (14,36 mmol) naslovne supstance iz primjera 54a, 3,34 g (29 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,54 g (mmol) litij klorida i 18,26 g (29 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleksa biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 12,38 g (60 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar biti će odfiltrirana i nastavno kromatografijom pročišćena (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode /etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 19,02 g (69% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema čvrstoj tvari):

ber.: C 35,03 H 4,04 F 16,82 N 10,21 S 1,67 Gd 16,38

gef.: C 34,96 H 4,13 F 16,74 N 10,16 S 1,61 Gd 16,33

Primjer 55

a) 2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-metil ester fenil octene kiseline

K 200 g (1,204 mol) 4-metil ester hidroksi fenil octene kiseline, 212 g (2 mol) natrij karbonata u 2000 ml acetona, doda se 233,8 g (1,4 mol) 2-etil ester-brom octene kiseline i kuha se 5 sati na povratnom hladilu. Zatim se čvrsta tvar odfiltrira i reducira u vakumu do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/etil ester octene kiseline = 15:1).

Iskoristivost: 288,5 g (95% prema teoriji) bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 61,90 H 6,39

gef.: C 61,75 H 6,51

b) 2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-fenil-2-metil ester brom octene kiseline

K 285 g (1,13 mmol) naslovne supstance iz primjera 55a, otopljeno u 2000 ml tetraklorugljika, doda se 201 g (1,13 mol) N-bromsukcinimida i 100 mg dibenzilperoksida i kuha se 8 sati na povratnom hladilu. Zatim se hladi u ledenoj kupelji, filtrira istaloženi sukcinimid i reducira se u vakumu filtrat do suha. Ostatak će biti na Kieselgelu pročišćen (pufer: n-heksan/aceton 15:1).

Iskoristivost: 359,2 g (96 % prema teoriji) bezbojnog, gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 47,28 H 4,57 Br 24,16

gef.: C 47,19 H 4,71 Br 24,05

c) 2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-fenil-2-[1-(1,4,7,10-tetraazaciklododekan-7-il]-metil ester octene kiseline

K 603 g (3,5 mol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekana u 6000 ml kloroforma doda se 350 g (1,057 mol) naslovne supstane iz primjera 55b i miješa se preko noći na sobnoj temp. Zatim se ekstrahira 3x sa 3000 ml vode, suši se org. faza nad magnezij sulfatom i reducira u vakumu do suha. Ostatak će biti, bez daljnje obrade u slijedećem reakcijskom koraku (3d) korišten.

Iskoristivost: 448 g (kvantitativno) jednog gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 59,70 H 8,11 N 13,26

gef.: C 59,58 H 8,20 N 13,18

d) 2-[4-(3-oksapropionske kiseline)]-fenil-2-[1-(1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina

445 g (1,053 mol) naslovne supstance iz primjera 55c i 496 g (5,27 mol) kloroctene kiseline biti će u 4000 ml vode otopljeno. Zatim se pomoću 30% NaOH pH-vrijednost otopine namjesti na 10. Otopina se zagrije na 70ºC i drži se pH-vrijednost, dodavanjem 30% NaOH na pH 10. Otopina se miješa 8 sati na 70ºC. Zatim se pH namjesti na 13 i kuha 13 min. na povratnom hladilu. Otopina se u ledenoj kupelji hladi i dodatkom konc. solne kiseline, spusti se pH na 1. Zatim se otparava u vakumu do suha. Ostatak se otopi u 4000 ml metanola i 1 sat na sobnoj temp. miješa. Zatim se odfiltrira od istaložene kuhinjske soli, otpari se filtrat do suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 403 g (69% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,2 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 51,98 H 6,18 N 10,10

gef.: C 51,80 H 6,31 N 10,01

e) 2-[4-(3-oksapropionske kiseline)]-fenil-2-[1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina, Gd-kompleks

K 400 g (721,3 mmol) naslovne supstance iz primjera 55d u 2000 ml vode, doda se 130,73 g (360,65 mmol) gadolinij oksida i miješa se 5 sati na 80ºc. Otopina se filtrira, afiltrat se suši zamrzavanjem.

Iskoristivost: 511 g (kvantitativno) jedne amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 40,67 H 4,41 Gd 22,19 N 7,98

gef.: C 40,51 H 4,52 Gd 22,05 N 8,03

f) 2,6-N,N'-bi-{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octene kiseline]-lizin-[4-perfluor-oktilsulfonil)-piperazin]-amid, di-Gd-kompleks, dinatrijeva sol

10 g (14,36 mmol) naslovne supstance iz primjera 54a, 3,45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,54 g (60 mmol) litij klorida i 21,26 g (30 mmol) naslovne supstance iz primjera 4Be biti će zu lagano zagrijavanje u 250 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,51 g (80 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 2000 ml acetona i miješa se 10 min. Istaložena čvrsta tvar bude odfiltrirana i nastavno kromatografijom pročišćena (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/ etanola/acetonitrila). Otopi se u malo vode, s NaOH se pH namjesti na 7,4 i suši zamrzavanjem.

Iskoristivost: 21,02 g (69% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,2%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 37,36 H 3,66 F 15,22 Gd 14,82 N 7,92 Na 2,17 S 1,51

gef.: C 37,28 H 3,74 F 15,14 Gd 14,75 N 8,03 Na 2,23 S 1,46

Primjer 56

a) 2,6-N,N'-bi-[6-karboksimetil-3,9-bi(t.butiloksikarbonilmetil)3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonske kiseline-bi (t. butilester)]-lizin-[1-(4-perfluor-oktilsulfonil)-piperazin]-amid

K jednoj otopini iz 10 g (14,36 mmol) naslovne supstance iz primjera 54a, 18,53 g (30 mmol) 3,9-bi(t butiloksikarbonilmetil)-6-karboksimetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonske kiseline-bi(t. butilester) i 3,45 g (30 mol) N-hidroksisukcinimida otopljeno u 150 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 10,32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata na 0ºC, nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se filtrira istaložena urinska tvar, otpari filtrat u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol = 20:1)

Iskoristivost: 19,60 g (72% prema teoriji) jednog gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 49,41 H 6,75 F 17,03 N 7,39 S 1,69

gef.: C 49,35 H 6,82 F 16,92 N 7,32 S 1,62

b) 2,6-N,N-bi-[6-karbonilmetil-3,9-bi(karboksilatometil)3,6,9-triazaundekankarbonske kiseline-1-karboksi-11-karboksilato-lizin-[1-(4-perfluor-oktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

15 g (7,91 mol) naslovne supstance iz primjera 56a, biti će u 50 ml kloroform otopljeno i 200 ml trifluoroctene kiseline dodano. Zatim se miješa 10 min na sobnoj temp. U vakumu će biti otparavano do suha, a ostatak u 150 ml vode otopljen. Zatim se doda 2,87 g (7,91 mmol) gadolinij oksida i miješa 5 sati na sobnoj temp. Ostavi se da se mješavina ohladi na sobnu temp., a pH se namjesti sa 2N NaOH na 7,4. Otopina će biti u vakumu do suha reducirana i na RP-18 pročišćena (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 8,11 g (57% prema teoriji) jedne bezbojne amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 9,6 %.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 30,70 H 3,08 Gd 17,48 N 7,78 Na 2,56 S 1,78

gef.: C 30,58 H 3,19 Gd 17,42 N 7,71 Na 2,68 S 1,72

Primjer 57

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[6-karbonilmetil-3,9-bi(t. butiloksikarbonilmetil)3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonske kiseline-bi(t butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K jednoj otopini iz 20 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c, 14,88 g (24,08 mmol) 3,9-bi(t butiloksikarbonilmetil)-6-karboksimetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonske kiseline-bi(t. butilester) i 2,88 g (25 mol) N-hidroksisukcinimida otopljeno u 100 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 8,25 g (40 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata na 0ºC, nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se filtrira istaložena urinska tvar, otpari filtrat u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol = 20:1)

Iskoristivost: 27,21 g (79% prema teoriji) jednog gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 47,03 H 5,64 F 22,58 N 6,85 S 2,24

gef.: C 46,94 H 5,58 F 22,65 N 6,84 S 2,31

b) 2-N-[karbonilmetil-3,9-bi(t. butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonske kiseline-bi(t butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

25 g (17,48 mmol) naslovne supstance iz primjera 57a biti će u 350 ml etanola otopljeno i 5 g Paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se otparava do suha.

Iskoristivost: 22,66 g (kvantitativno) jedne čvrste bezbojne tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 44,48 H 5,75 F 24,92 N 7,56 S 2,47

gef.: C 44,59 H 5,81 F 25,03 N 7,46 S 2,52

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[6-karbonilmetil-3,9-bi(t. butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarbonske kiseline-bi(t butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

20 g (15,43 mmol) naslovne supstance iz primjera 57b, 1,78 g (15,43 mmol) N-hidroksisukcinimida, 1,48 g (35 mmol) litij klorida i 9,72 g (15,43 mmol) 1,4,7-tris(karboksilmetil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanske kiseline-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks biti će zu lagano zagrijavanje u 150 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 5,16 g (25 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se izlije otopina u 2500 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar biti će odfiltrirana i nastavno kromatografijom pročišćena (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 22,94 g (78% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 7,9%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 42,22 H 5,29 F 16,95 Gd 8,25 N 8,82 S 1,68

gef.: C 42,15 H 5,41 F 16,87 Gd 8,13 N 8,70 S 1,60

d) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-2-N-[6-karbonilmetil-3,9-bi(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekan dikarbonske kiseline-karboksi-11-karboksilato-z]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, di-Gd-kompleks, natrijeva sol

20 g (10,49 mmol) naslovne supstance iz primjera 57c biti će u 200 ml trifluoroctene kiseline otopljeno. Zatim se miješa 60 min na sobnoj temp. Zatim se u do suha otpari, a ostatak u 150 ml vode otopi. Doda se 1,90 g (5,25 mmol) gadolinij oksida i miješa se 5 sati na 80ºC. Ohladi se na sobnu temp. i s pomoću NaOH namjesti pH na vrijednost 7,4. Otopina će biti u vakumu do suha otparena i na Kieselgelu RP-18 pročišćena. (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 11,89 g (61% prema teoriji) bezbojne i amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,2%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 32,97 H 3,47 F 17,39 Gd 16,93 N 9,05 Na 1,24 S 1,73

gef.: C 32,90 H 3,53 F 17,31 Gd 16,87 N 8,92 Na 1,33 S 1,67

Primjer 58

a) 5,6-bi(benziloksi)-3-oksaheksanske kis.-t. butilester

100 g (376,2 mmol) 1,2-di-O-benzil-glicin (spravljen prema Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-227) i 5 g tetrabutilamonijhidrogensulfat biti će u jednoj mješavini iz 400 ml toluola u 200 ml 50% vod. NaOH otopljeno. Na 0ºC dokapava se 30 min. 78 g (400 ml) 2-bromoctene kiseline-t. butilestera i miješa nastavno 3 sata na 0ºC. Org. faza će biti odvojena, nad magnezij sulfatom osušena i u vakumu reducirana. Ostatak će biti na Kieselgelu kromatografiran (pufer: N-heksan/aceton 20:1).

Iskoristivost: 133,4 g (94 % prema teoriji) bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 71,48 H 7,82

gef.: C 71,61 H 7,92

b) 5,6-bi(benziloksi)-3-oksa-heksanska kiselina

130 g (336,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 58a biti će u 200 ml diklormetana otopljeno i na 0ºC, 100 ml trifluor octene kiseline dodano. Miješa se 4 sata na sobnoj temp. i reducira nastavno do suha. Ostatak će biti iz pentana/dietiletera kristaliziran.

Iskoristivost: 102,2 g (92% prema teoriji) vosku slične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 69,07 H 6,71

gef.: C 69,19 H 6,82

c) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

50 g (60,20 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c 6,93 g (60,20 mmol) N-hidroksisukcinimida, 5,09 g (120 mmol) litij klorida i 37,91 g (60,20 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il), Gd-kompleks biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se20,63 g (100 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Otopina se izlije u 3000 ml acetona i miješa se 10 min. Istaložena čvrsta tvar biti će adfiltrirana i nastavno kromatografijom pročišćena (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode /etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 75,53 g (87 % prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,1 %

Analiza vode (izračunata prema čvrstoj tvari)

ber.: C 37,48 H 3,85 F 22,39 Gd 10,90 N 8,74 S 2,22

gef.: C 37,39 H 4,02 F 22,29 Gd 10,75 N 8,70 S 2,22

d) 2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

70 g (48,53 mmol) naslovne supstance iz primjera 58c biti će u 500 ml vode/100 ml etanola otopljeno i 5 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidrira se na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira i u vakumu otparava do suha.

Iskoristivost: 63,5 g (kvantitativno) jedne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 9,8 %

Analiza vode (izračunata prema čvrstoj tvari)

ber.: C 37,48 H 3,85 F 22,39 Gd 10,90 N 8,74 S 2,22

gef.: C 37,39 H 4,03 F 22,31 Gd 10,78 N 8,65 S 2,20

e) 6-N-[5,6-bi(benziloksi)-3-oksaheksanoil]-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

10 g (7,64 mmol) naslovne supstance iz primjera 58d, 3,30 g (10 mmol) naslovne supstance iz primjera 7b, 0,85 g (20 mmol) litij klorida i 1,15 g (10 mmol) N-hidroksisukcinimida biti će zu lagano zagrijavanje u 150 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 3,10 g (15 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i miješa 8 sati na sobnoj temp. Reakcijska otopina biti će u 2000 ml acetona izlivena i isataloženi talog izoliran. Naslovna supstanca biti će na Kieselgelu RP-18 pročišćena (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 11,14 g (90% prema teoriji) bezbojne, amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 4,3%

Analiza vode (izračunata prema čvrstoj tvari)

ber.: C 41,51 H 4,29 F 19,93 Gd 9,70 N 7,78 S 1,98

gef.: C 41,45 H 4,38 F 19,84 Gd 9,58 N 7,70 S 1,90

f) 6-N-[5,6-dihidroksi-3-oksaheksanoil]-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

10 g (6,17 mmol) naslovne supstance iz primjera 58e biti će u 200 ml etanola otopljeno i 3 g paladij katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Zatim se katalizator odfiltrira i reducira se filtrat u vakumu do suha.

Iskoristivost: 8,89 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 3,1%

Analiza vode (izračunata prema čvrstoj tvari)

ber.: C 35,03 H 3,99 F 22,42 Gd 10,92 N 8,75 S 2,23

gef.: C 34,95 H 4,12 F 22,30 Gd 10,78 N 8,71 S 2,18

Primjer 59

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[5,6-bi(benziloksi)-3-oksa-heksanoil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K otopini iz 20 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c, 9,91 g (30 mmol) naslovne supstance iz primjera 7b i 3,45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 1000 ml dimetilsulfoksida, doda se na 0ºC, 9,28 g (45 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata na 0ºC, nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se urinska tvar odfiltrira, reducira se u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 24,50 g (89% prema teoriji) gustog ulja.

Analiza vode:

ber.: C 47,29 H 4,14 F 28,26 N 4,90 S 2,81

gef.: C 47,14 H 4,26 F 28,17 N 4,91 S 2,69

b) 2-N-[5,6-dihidroksi-3-oksa-heksanoil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (17,5 mmol) naslovne supstance iz primjera 52d biti će u 300 ml etanola otopljeno i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira i reducira se filtrat u vakumu do suha.

Iskoristivost: 17,65 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata.

ber.: C 44,05 H 4,10 F 32,02 N 5,55 S 3,18

gef.: C 43,96 H 4,21 F 31,94 N 5,48 S 3,24

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

15 g (14,87 mmol) naslovne supstance iz primjera 59b, 1,73 g (15 mmol) N-hidroksisukcinimida, 1,27 g (30 mmol) litijklorida i 9,48 g (15 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanske kiseline-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks biti će zu lagano zagrijavanje u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 5,16 g (25 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimid i miješa se preko noći na sobnoj temp. zatim se izlije otopina u 1500 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar biti će odfiltrirana i nastavno kromatografijom pročišćena (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 19,28 g (80% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 10,3%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 41,51 H 4,29 F 19,93 Gd 9,70 N 7,78 S 1,98

gef.: C 41,37 H 4,40 F 19,88 Gd 9,58 N 7,67 S 1,85

Primjer 60

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[2,6-N,N'-bi(benziloksikarbonil)-lizil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c i 2,53 g (25 mmol) trietilamina biti će u 200 ml tetrahidrofurana (THF) otopljeno i 14,46 g (27 mmol) di- N,N'-Z-lizinparanitrofenolester dodan. Zatim se miješa 5 sati na 50ºC. U vakumu se otpari do suha i kromatografira ostatak na Kieselgelu. Pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 28,07 g (95% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata.

ber.: C 46,99 H 4,19 F 26,32 N 6,85 S 2,61

gef.: C 47,08 H 4,32 F 26,21 N 6,75 S 2,54

b) 2-N-(lizil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, trihidrobromid

K 25 g (20,37 mmol) naslovne supstance iz primjera 60a doda se u 100 ml brom-vodične kiseline u ledenom octu (48%) i miješa se 2 sata na 40º. Otopina se ohladi na 0ºC, dokapa se 1500 ml dietilestera i filtrira se istaložena čvrsta tvar. Nakon sušenja u vakumu (60º C)dobije se 21,52 g (99% prema teoriji) lagano žućkasto obojene, kristalinične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 27,01 H 3,40 Br 22,46 F 30,26 N 7,87 S 3,00

gef.: C 26,92 H 3,53 Br 22,15 F 30,14 N 7,69 S 2,87

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N]2,6-N,N'-bi[1,4,7-tris-karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, trigadolinij-kompleks

31,49 g (50 mmol) 1,4,7-tri(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil)-5-il)-pentanske kiseline, Gd-kompleks 6,91 g (60 mmol) N-hidroksisukcinimida i 4,24 g (100 mmol) litij klorida biti će u 350 ml dimetilsulfoksida zu lagano zagrijavanje otopljeno. Na 10ºC doda se 16,51 g (80 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se 5 sati na 10ºC. K toj otopini se doda 10 g (9,37 mmol) naslovne supstance iz primjera 60b i 3,03 g (30 mmol) trietilamina i miješa se 12 sati na 60ºC. Zatim se ohladi mješavina na sobnu temp. i izlije u 3000 ml acetona. Istaložena tvar se odfiltrira, na Kieselgelu RP-18 pročisti (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 16,7 g (67% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 7,9%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 36,58 H 4,43 F 12,14 Gd 17,74 N 11,06 S 1,14

gef.: C 36,47 H 4,54 F 12,03 Gd 17,65 N 10,95 S 1,21

Primjer 61

a) 1,7-bi(benziloksikarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

K 18,13 g (68,1 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanska kiselina i 30 g (68,1 mmol) 1,7-di-Z-ciklen spravljen prema z. Kovacs i A.D. Sherry, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1995), 2, 185 u 300 ml tetrahidrofurana, doda se na 0º C 24,73 g (100 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa se preko noći na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otpari do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 19,13 g (42% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 61,03 H 7,61 N 8,13

gef.: C 60,92 H 7,75 N 8,04

b) 1,7-bi(benziloksikarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

K 18 g (26,91 mmol) naslovne supstance iz primjera 61a i 14,05 g (26,91 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline, spravljeno prema DE 19603033, u 300 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºc, 12,36 g (50 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Zatim se mješavina otparava do suha u vakumu i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 21,51 g (67% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 47,32 H 4,82 F 27,07 N 4,70

gef.: C 47,26 H 5,01 F 26,94 N 4,59

c) 1-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-7-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oksaperfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

20 g (16,77 mmol) naslovne supstance iz primjera 52d biti će u 200 ml etanola otopljeno i 2,5 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Katalizator se zatim odfiltrira i filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 15,5 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 40,27 H 4,90 F 34,93 N 6,06

gef.: C 40,15 H 4,99 F 34,87 N 5,94

d) 1,7-bi(1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oksaperfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij-kompleks

15 g (16,22 mmol) naslovne supstance iz primjera 61c, 4,60 g (40 mmol) N-hidroksisukcinimida, 3,39 g (80 mmol) litij klorida i 25,19 g (40 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline, Gd-kompleksa biti će zu lagano zagrijavanje u 300 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 24,73 g (100 mmol) EEDQ i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se i izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 minuta. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno na Kieselgelu RP-18 pročisti (pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 19,86 g (57% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,3%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari):

ber.: C 38,58 H 4,74 F 15,04 Gd 14,64 N 9,13

gef.: C 38,47 H 4,91 F 14,95 Gd 14,57 N 9,04

Primjer 62

a) 3,5-dinitrobenzoeve kiseline-1-[1(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 20 g (35,2 mmol) i 8,1 g (80 mmol) trietilamina, otopljeno u 200 ml diklormetana dokapa se na 0ºC u jednu otopinu iz 8,76 g (38 mmol) 3,5-dinitrobenzoilklorida u 55 ml diklormetana i miješa se 3 sata na 0ºC. Zatim se doda 200 ml 5% otopine solne kiseline i miješa se 5 minuta na sobnoj temp. Org. faza se odvoji, nad magnezij sulfatom osuši i u vakumu do suha otpari. Ostatak će biti kromatografiran na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 15:1)

Iskoristivost: 24,96 g (93% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata.

ber.: C 29,35 H 1,45 F 42,37 N 7,35 S 4,21

gef.: C 29,28 H 1,61 F 42,15 N 7,25 S 4,15

b) 3,5-diaminobenzojeve kiseline-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (26,23 mmol) naslovne supstance iz primjera 62a biti će u 400 ml etanola otopljeno i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira i reducira filtrat u vakumu do suha.

Iskoristivost: 18,43 g (kvantitativno) kremaste čvrste tvari.

Analiza elemenata.

ber.: C 32,49 H 2,15 F 45,98 N 7,98 S 4,57

gef.: C 32,29 H 2,35 F 45,69 N 7,81 S 4,40

c) 3,5-N,N'-bi-(1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-benzoeva kiseline-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, gadolinij-kompleks

10 g (14,24 mmol) naslovne supstance iz primjera 62b, 3,45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,54 g (60 mol) litij klorida i 18,89 g (30 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline, gadolinij-kompleksa biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 10,32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno pročišćava kromatografijom (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 19,74 g (72% prema teoriji) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,8%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj tvari).

ber.: C 35,55 H 3,72 F 16,77 Gd 16,33 N 10,18 S 1,67

gef.: C 35,48 H 3,84 F 16,58 Gd 16,24 N 10,07 S 1,58

Primjer 63

a) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekan karbonske kiseline-t-butil ester

25 g (53,8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-dekanol (komercijalno dostupan kod tvrtke Lancaster) biti će u 250 ml apsolutnog toluola otopljeno i na sobnoj temp. s katalitičkom količinom (ca. 0,75 g) tetra-n-butil-amonijhidrogen sulfata pomiješano. Nasatvno se doda na 0ºc ukupno 7,55 g (134,6 mmol; 2,5 ekvivalenata u odnosu na upotrijebljenu alkoholnu komponentu) fini praškasti kalij hidroksid prah, nakon čega se doda 15,73 g (80,7 mmol; 1,5 ekviv. u odnosu na upotrijebljenu alkoholnu komponentu) bromoctene kis.-terc.-butilestera i ostavi se miješati još 2 sata na 0ºC. tako dobivena reakcijska otopina biti će 12 sati na sobnoj temp. miješana i u svrhu dorade biti će ukupno 500 ml etil estera octene kiseline i 250 ml vode dodano. Faze će biti odvojene i 2x sa vodom isprane. Nakon sušenja, organske faze nad natrij sulfatom, sol će biti odsisana a solvens u vakumu odstranjen. Preostala uljasta tvar biti će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:10) kao eluenta pročišćena.

Iskoristivost: 26,3 g (84,6 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,23 H 2,61 F 55,85

gef.: C 33,29 H 2,61 F 55,90

b) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekan karbonska kiselina

20 g (34,58 mmol) naslovne supstance iz primjera 63a biti će u 200 ml mješavine, koja se sastoji iz metanola i 0,5 molarne Natrijeve lužine u omjeru 2:1, zu miješanje na sobnoj temp. suspendirana i nastavno na 60ºC zagrijana. Nakon reakcije od 12 sati na 60ºC biti će čista reakcijska mješavina zbog dorade miješanjem sa Amberlitom IR (H+-oblik)-smola izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odstranjena i tako dobiveni metanolično-vodenasti filtrat u vakumu do suha odstranjen. Dobiveni amorfno-uljasti ostatak biti će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/n-heksana (1:3) kao eluenta pročišćena.

Iskoristivost: 16 g (88,6 % d.Th.) gore navedene naslovne tvari kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 27,60 H 1,35 F 61,85

gef.: C 27,58 H 1,36 F 61,90

c) 1,7-bi-{[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-dietilentriamin, digadolinij-kompleks

2,48 g ((3,94 mmol); 2,05 mol-ekvivalenta u odnosu na ukorišteni dietilentriamin) u patentnoj prijavi DE 197 28 954 C1 u primjeru 31h opisanom Gd-kompleksu 10-(4-karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 167 mg suhog litij klorida (3,94 mmol) biti će na 40ºC u 40 ml apsolutnog dimetilsulfoksida zu miješanje otopljeno i na istoj temp. sa ukupno 453 mg (3,94 mmol) N-hidroksisukcinimida pomiješano. Nakon ohlađivanja na sobnu temp., biti će tako dobivena reakcijska otopina sa 814 mg (3,946 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida pomiješana i za 2 sata na sobnoj temp. miješana. Dobivena suspenzija aktivnog estera biti će nastavno sa 198,3 mg (1,92 mmol) dietilentriamina, otopljeno u 5 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, pomiješano i 12 sati na sobnoj temp. miješano. U svrhu dorade biti će reakcijska mješavina sa dovoljno acetona do potpunog istaloženja gore navedene supstance pomiješana, talog odsisan, osušen, u vodi otopljen, od netopive dicikloheksilne urinske tvari odfiltrirana, a filtrat preko jedne AMICON YM3- ultra filtr.membrane (cut off 3000 Da) od soli pročišćena i od niskomolekuarnih spojeva. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavnjem.

Iskoristivost: 1,85 g (72,7% d.Th.) kao bezbojni liofilizat.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 3,89%

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,03 H 5,24 N 13,73 Gd 23,71

gef.: C 37,98 H 5,20 N 13,69 Gd 23,78

d) 1,7-bi-{[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-4-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-dietilentriamin, digadolinij-kompleks

U jednu otopinu iz 3,23 g (2,44 mmol) naslovne supstance iz primjera 63 c, u jednoj mješavini iz 30 ml dimetilsulfoksida i 3 ml tetrahidrofurana, biti će na 50ºC u atmosferi zasićenoj dušikom 1,27 g (2,44 mmol) naslovne supstance iz primjera 63b, otopljene u jednoj mješavini iz 15 ml tetrahidrofurana i 15 ml dimetilsulfoksida, dokapavanjem dodano. Nastavno će biti na 0ºC ukupno 1,80 g (3,66 mmol) EEDQ (2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin) u manjim količinama dodano, i miješano preko noći na sobnoj temp. Dobivena reakcijska mješavina će nastavno biti sa dovoljno acetona do potpunog istaloženja gore navedene naslovne supstance pomiješana, talog odstranjen, osušen, u vodi otopljen, od netopivih molekula odfiltriran, a filtrat preko jedne AMICON YM3- ultra filtr.membrane (cut off 3000 Da) odfiltriran, što služi odstranjenju soli, kao i čišćenju naslovne supstance od niskomolekaularnih spojeva. Retentat će biti nastavno sušen zamrzavanjem.

Iskoristivost: 3,54 g (79,4 % d.Th.) kao bezbojnog liofilizata.

Sadržaj vode (Karl-Fischer): 5,87 %.

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj tvari):

ber.: C 35,43 H 4,07 N 9,95 F 17,64 Gd 17,18

gef.: C 35,42 H 4,01 N 9,89 F 17,67 Gd 17,18

Primjer 64

a) 2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin

100 g (356,7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizina biti će u jednoj mješavini iz 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline i 500 ml etanola otopljeno i 24 sata na sobnoj temp. miješano. Zatim se otpari do suha i kristalizira ostatak iz diizopropiletera.

Iskoristivost: 128,9 g (96% teoretski) bezbojnog kristalinog praha.

Talište: 98,5 ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,07 H 5,09 N 7,44 F 15,14

gef.: C 51,25 H 5,18 N 7,58 F 15,03

b) 2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-1-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 125 g (332 mmol) naslovne supstance iz primjera 52a i 188,7 g (332 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina (spravljeno prema DE 19603033) u 750 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil ester karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Zatim se otpari u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol = 20:1).

Iskoristivost: 286 g (93% teoretski) bezbojne čvrste tvari.

Talište: 92 ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,30 H 2,83 N 6,05 F 41,01 S 3,46

gef.: C 36,18 H 2,94 N 5,98 F 40,87 S 3,40

c) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U otopinu iz 280 g (302,2 mol) naslovne supstance iz primjera 52b u 2000 ml etanola, uvodi se na 0ºC jedan sat plin amonijak. Zatim se miješa nastavno 4 sata na 0ºC. Zatim se otparava do suha, a ostatak se odstrani iz vode. Zatim se čvrsta tvar odfiltrira i suši u vakumu do suha na 50ºC.

Iskoristivost: 243,5 g (97% teoretski) amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,60 H 3,28 N 6,75 F 38,89 S 3,86

gef.: C 37,55 H 3,33 N 6,68 F 38,78 S 3,81

d) L-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 1000 ml etanola biti će 200 g (240,8 mmol) u primjeru 64c) spravljenog spoja otopljeno, sa 5 g Pearlman-katalizatora (Pd 20%, C) primješano i tako dugo na sobnoj temp. miješano u atmosferi vodika (1 atm) hidrirano, sve dok ne prestane apsorpcija vodika. Zatim se katalizator odstrani, ispere temeljito etanolom (3x sa po 100 ml) i reducira u vakumu do suha. Naslovna supstanca biti će dobiveno kao jako viskozno i žuto obojeno ulje.

Iskoristivost: 162,5 g (96,9% d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 31,04 H 3,04 N 8,05 F 46,38 S 4,60

gef.: C 31,11 H 3,09 N 8,08 F 46,33 S 4,62

e) 6-N-2N-bi-{4-[2,3-bi-(N,N-bi(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

5,25 g (7,72 mmol) 4-[2,3-bi-(N,N-bi(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionske kiseline i 781 mg (7,72 mmol) trietilamina biti će u 50 ml metilenklorida otopljeno. Na -15ºC dokapa se otopina iz 1,16 g (8,5 mmol) izobutil estera klor-mravlje kiseline u 10 ml metilklorida u vremenu od 5 minuta i miješa se još daljnjih 20 min. na -15ºC. Nastavno se ohladi otopina na -25ºC i dokapa jednu otopinu iz 2,12 g (21 mmol) trietilamina, u 70 ml tetrahidrofurana u vremenu od 30 min. i miješa se još narednih 30 min. na -15ºC i nastavno na sobnoj temp. preko noći. Za doradu biti će otapalo u vakumu otpareno, a preostali uljasti ostatak u 250 ml kloroforma otopljen. Zatim se ekstrahira kloroformska faza 2x sa po 100 ml jedne 10% vodene otopine amonijak klorida, org. faza se suši nad magnezij sulfatom i reducira u vakumu do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: metilenklorid/etanol = 20:1)

Iskoristivost: 5,37 g (68,8 % d.Th.) bezbojnog jako gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,27 H 6,43 N 5,54 F 15,97 S 1,59

gef.: C 52,22 H 6,51 N 5,49 F 15,99 S 1,63

f) 6-N-2N-bi-{4-[2,3-bi-(N,N-bi(karboksilatometil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, okta-natrijeva sol

5 g (2,47 mmol) naslovne supstance iz primjera 64e biti će u 60 ml apsolutnog diklormetana otopljeno. Nastavno će biti na 0ºC sa ukupno 75 ml trifluoroctene kiseline dokapavanjem pomiješano. Nakon reakcijskog vremena od 12 sati na sobnoj temp. biti će u vakumu do suha reducirano. Preostali ostatak će biti sa 100 ml vode pomiješan i ponovno u vakumu do suha otparen. Tako dobiveni ostatak biti će u 200 ml destilirane vode otopljen, a vodenasta otopina produkta gore navedene naslovne supstance 2x sa po 60 ml dietiletera ekstrahirana. Rezultirajuća vodena otopina produkta biti će miješanjem sa vodom na ukupni volumen od 300 ml nadopunjena i od netopivih dijelova odfiltrirana, a filtrat preko AMICON YM-3 ultrafiltracijske membrane (cutt off 3000 Da) ultrafiltriran, što služi kako potpunom odstranjivanju soli, kao i za pročišćavanje naslovne supstance od niskomolekularnih dijelova. Retentat će biti miješanjem s vodom na ukupni volumen od 200 ml nadopunjen i sa 15% natrijevom lužinom će pH te otopine nastavno biti namješten na 10. Bazična, vodena otopina produkta biti će u nastavku zamrzavanjem sušena.

Dobije se 4 g (93,8% d.Th.) naslovne supstance u obliku okta-natrijeve soli kao amorfnog liofilizata.

Sadržaj vode: 5,37%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,46 H 3,28 N 6,41 F 18,47 S 1,83 Na 10,52

gef.: C 38,42 H 3,31 N 6,39 F 18,51 S 1,87 Na 10,38

g) 6-N-2N-bi-{4-[2,3-bi-(N,N-bi(karboksimetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, di-mangan kompleks, tetra-natrijeva sol

1,94 g (1,11 mmol) naslovne supstance iz primjera 64f biti će u 100 ml dest. vode otopljeno, a rezultirajuća otopina biti će miješanjem sa 1M otopinom solne kis. na vrijednost 4 dovedena. Nastavno će biti na 80ºC sa ukupno 0,25 g (2,22 mmol) mangan-II-karbonata pomiješano. Nastavno će biti tako dobivena reakcijska otopina 5 sati na povratnom hladilu kuhana. Nakon ohlađivanja na sobnu temp., biti će pH-vrijednost vodene otopine produkta zu snažno miješanje sa 1N natrijevom lužinom, na 7,2 namješteno i preko AMICON YM-3 ultrafiltracijske membrane (cutt off 3000 Da) od soli oslobođeno. Retentat će biti zamrzavanjem sušen.

Iskoristivost: 1,80 g (92% d.Th.) naslovne supstance kao bezbojnog liofilizata.

H2O-sadržaj (Karl-Fischer): 7,28%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,07 H 3,25 N 6,34 F 18,28 S 1,81 Na 5,20 Mn 6,22

gef.: C 38,01 H 3,29 N 6,36 F 18,29 S 1,78 Na 5,28

Mn 6,21

Primjer 65

a) 6-N-(benziloksikarbonil)-2N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (45,31 mmol) folne kiseline biti će u 300 ml dimetilsulfoksida otopljeno i na 10ºC, 9,49 g (46 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida dodano. Zatim se miješa preko noći na sobnoj temp. K toj mješavini doda se 29,1 g (35 mmol) naslovne supstance iz primjera 52c i 20 ml piridina i miješa se 3 sata na 50ºC. Zatim se ohladi na sobnu temp. i doda se mješavina iz 1500 ml dietiletera/1500 ml acetona. Istaložena tvar će biti odfiltrirana te na RP-18 pročišćena (pufer = gradijent iz vode /etanola / tetrahidrofurana).

Iskoristivost: 21,59 g (38% teoretski) žute čvrste tvari.

H2O-sadržaj: 2,1%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 43,10 H 3,54 N 11,29 F 25,76 S 2,56

gef.: C 43,02 H 3,62 N 11,21 F 25,68 S 2,48

b) 2N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 20 g (15,95 mmol) naslovne supstance iz primjera 65a doda se 200 ml bromvodične kiseline u ledenom octu (48%) i miješa se 2 sata na 40ºC. Zatim se ohladi na 0ºC, dokapa se 2000 ml dietiletera i odfiltrira istaložena tvar. Nakon sušenja u vakumu (60ºC) dobije se 18,96 g (99% teoretski) žute, kristalinične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,01 H 3,27 Br 6,65 N 12,83 F 26,90 S 2,67

gef.: C 36,91 H 3,42 Br 6,31 N 12,72 F 29,75 S 2,56

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N-[(N-pteroil]-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-pipearzin]-amid, Gd-kompleks

0,92 g (8 mmol) N-hidroksisukcinimida, 0,68 g (16 mol) litij klorida i 5,04 g (8 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 80 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 2,06 g (10 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno 3 sata na sobnoj temp. K toj reakcijskoj otopini doda se 5 g (4,16 mmol) naslovne supstance iz primjera 65b i 10 ml piridina. Preko noći se miješa na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 1000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena čvrsta tvar biti će odfiltrirana i nastavno kromatografijom pročišćena (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila. Zatim se otopi u nešto vode, vrijednost pH se namjesti sa natrijevom lužinom na 7,4 i suši se zamrzavanjem.

Iskoristivost: 3,87 g (53% teoretski) žute čvrste tvari.

Sadržaj vode: 5,8%

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 38,36 H 3,74 N 12,78 F 18,42 S 1,83 Gd 8,97 Na 1,31

gef.: C 38,28 H 3,85 N 12,69 F 18,33 S 1,75 Gd 8,85 Na 1,42

Primjer 66

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tri-dekanske kiseline-N-(2,3-dihidroksipropil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tri-dekanske kiseline u 300 ml diklormetana doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava. Ostatak se otopi u 100 ml diklormetana i dokapa, na 0ºC otopini iz 5,47 g (60 mmol) 2,3-dihidroksipropilamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljeno u 200 ml diklormetana. Miješa se 3 sata na 0ºC, a nastavno 6 sati na sobnoj temp. Zatim se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa 15 minuta. Org. faza se odvoji, suši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otparava. Ostatak se na Kieselgelu kromatografira (pufer: diklormetan/etanol = 15:1).

Iskoristivost: 29,70 g (87% d.Th) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,32 H 2,20 N 2,36 F 54,35

gef.: C 30,12 H 2,41 N 2,18 F 54,15

b) N-(2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tri-decil)-amin

30 g (48,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 66a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 50 ml 10M boran dimetil sulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Zatim se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Ohladi se na 0ºc i dokapa se 300 ml metanola, nastavno se u vakumu do suha otparava. Ostatak se doda u jednu mješavinu iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kis. i 8 sati miješa na 60ºC.

Zatim se otpari u vakumu do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstarhira se 3x sa po 300 ml diklormetana. Organska faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se do suha otpari, a ostatak na Kieselgelu kromatografira (pufer: diklormetan/metanol = 15:1).

Iskoristivost: 24,07 g (85% d.Th) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,05 H 2,61 N 2,41 F 55,66

gef.: C 31,91 H 2,78 N 2,33 F 55,47

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[3-aza-4-okso-heksan-5-il]-kiseline-N-(2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida biti će na 60ºC u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se hladi na 15ºC i doda se 9,21 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 66b. Miješa se 10 min i doda se tada još 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. Zatim se 12 sati na sobnoj temp. miješa. Otopina se izlije u jednu mješavinu iz 200 ml acetona / 1300 ml dietiletera i miješa se 2 sata na sobnoj temp. Odfiltrira se istaložena tvar, otopi u mješavini iz nešto etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,09 g (85% d.Th.) bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 6,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,26 H 3,64 N 7,05 F 27,10 Gd 13,19

gef.: C 34,12 H 3,83 N 6,91 F 26,88 Gd 12,93

Primjer 67

a) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[3-aza-4-okso-heksan-5-il]-kiseline-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida i 3,66 g (31,76 mmol) N-hidroksisukcinimida biti će na 60ºC u 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Zatim se hladi na 15ºC i doda se 3,51 g (17 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se 5 sati na 15ºC. Za odvajanje urinske tvari otopina se odfiltrira. Filtratu se doda 8,63 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 68b i 5,06 g (50 mmol) trietilamina i miješa se 12 sati na sobnoj temp. Otopina se izlije u jednu mješavinu iz 1500 ml dietiletera / 100 ml acetona i miješa se 30 minuta. Istaložena tvar se odfiltrira i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 13,86 g (78% d.Th.) bezbojnog, amorfnog praha

Sadržaj vode: 9,3 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 33,28 H 3,42 N 7,51 F 28,87 Gd 14,05

gef.: C 33,12 H 3,61 N 7,37 F 28,69 Gd 13,89

Primjer 68

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tri-dekanske kiseline u 300 ml diklormetana doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i miješa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava. Ostatak se otopi u 200 ml diklormetana. Zatim se na 0ºC dodaje plin amonijk ca. 2 sata. Zatim se miješa na 0ºC 4 sata i nastavno 2 sata na sobnoj temp. Zatim se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa 15 minuta. Org. faza se odvoji, suši nad magnezij sulfatom te se u vakumu do suha otparava. Ostatak se na Kieselgelu kromatografira (pufer: diklormetan/aceton = 15:1).

Iskoristivost: 27,85 g (93% d.Th).

Analiza elemenata:

ber.: C 27,66 H 1,55 N 2,69 F 61,97

gef.: C 27,49 H 1,72 N 2,54 F 61,81

b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil amin, hidroklorid

27 g (51,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 68a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Kuha se 16 sati na povratnom hladilu. Zatim se na 0ºC ohladi i dokapa 200 ml metanola, nastavno će biti u vakumu do suha otpareno. Ostatak će biti dodan u jednu mješavinu iz 400 ml etanola/100 ml 10% solne kiseline i 8 sati na 60ºC miješano. U vakumu se otpari do suha i ostatak se kristalizira zu malo etanola/dietiletera.

Iskoristivost: 26,75 g (95% d.Th) jedne bezbojne, kristaline čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 26,51 H 2,04 N 2,58 F 59,41 Cl 6,52

gef.: C 26,37 H 2,21 N 2,46 F 59,25 Cl 6,38

c) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanske kiseline-N-(1H, 1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil amid

K 26,5 g (48,74 mmol) naslovne supstance iz primjera 68b i 14,8 g (146,2 mmol) trietilamina, otopljeno u 300 ml diklormetana, doda se na 0ºC 14,24 g (50 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksanklorida dekanske kiseline i miješa se 3 sata na 0ºC. Zatim se doda 300 ml 5% solne kiseline i miješa se dobro 30 minuta. Organska faza se odvoji, nad magnezij sulfatom se suši i u vakumu reducira. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 20:1).

Iskoristivost: 32,03 g (87% d.Th.) bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,57 H 4,00 N 1,85 F 42,75

gef.: C 36,46 H 4,12 N 1,76 F 42,53

d) N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadecil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil amid

31 g (41,03 mmol) naslovne supstance iz primjera 68c biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 25 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Zatim se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Ohladi se na 0ºC i dokapa 200 ml metanola, nastavno se u vakumu reducira do suha. Ostatak se ulije u mješavinu iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 8 sati miješa na 40ºC. U vakumu se otparava do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira se 3x sa 300 ml diklormetana. Organksa faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari do suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/2-propanol 15:1).

Iskoristivost: 27,68 g (91% d.Th.)

Analiza elemenata:

ber.: C 37,26 H 4,35 N 1,89 F 43,56

gef.: C 37,11 H 4,51 N 1,73 F 43,41

e) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il]-kiseline-[N-3,6,9,12,15-pentaoksa-heksadeksil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida biti će na 60ºC i 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Ohladi se na 15ºC i doda se 11,77 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 68d. Miješa se 10 min. i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. 12 sati se miješa na sobnoj temp. Otopina se izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa se 2 sata na sobnoj temp. Talog se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 18,05 g (84% d.Th.) bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 6,2 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 37,28 H 4,47 N 6,21 F 23,87 Gd 11,62

gef.: C 37,11 H 4,61 N 6,03 F 23,64 Gd 11,42

Primjer 69

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline-N-(5-hidroksi-3-oksa-pentil)-amid

K 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline u 300 ml diklormetana, doda se 8,90 g (70 mmol) oksalil klorida i mijeüa se 12 sati na sobnoj temp. Zatim se u vakumu otparava. Ostatak će biti u 100 ml diklormetana otopljen i na 0ºC k otopini iz 6,25 g (60 mmol) 5-hidroksi-3-oksa-pentilamina i 6,07 g (60 mmol) trietilamina, otopljen u 200 ml diklormetana, dokapan. Miješa se 3 sata na 0ºC, nastavno 6 sati na sobnoj temp. Doda se 300 ml 5% solne kiseline i promiješa se 15 min. Org. faza se odvoji, nad magnezij sulfatom se suši i u vakumu do suha otparava. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 15:1).

Iskoristivost: 32,20 g (92% d.Th.) bezbojne, čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,54 H 2,65 N 2,30 F 53,01

gef.: C 31,61 H 2,84 N 2,14 F 52,85

b) N-(5-hidroksi-3-oksa-pentil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amin

30 g (49,24 mmol) naslovne supstance iz primjera 69a biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 31 ml 10 M borandimetilsulfida (u tetrahidrofuranu) dodano. Zatim se kuha 16 sati na povratnom hladilu. Ohladi se na 0ºC i dokapa 200 ml metanola, nastavno se u vakumu reducira do suha. Ostatak se ulije u mješavinu iz 300 ml etanola/50 ml 10% solne kiseline i 10 sati miješa na 50ºC. U vakumu se otparava do suha, ostatak se otopi u 300 ml 5% natrijeve lužine i ekstrahira se 3x sa 300 ml diklormetana. Organksa faza se suši nad magnezij sulfatom, u vakumu se otpari do suha, a ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/2-propanol 20:1).

Iskoristivost: 26,09 g (89% d.Th.) bezbojne čvrste tvari

Analiza elemenata:

ber.: C 32,28 H 3,05 N 2,35 F 54,25

gef.: C 32,12 H 3,21 N 2,18 F 54,09

c) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il]-kiseline-[5-hidroksi-3-oksa-pentil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks

10 g (15,88 mmol) gadolinij kompleksa 10-[1-(karboksimetilkarboamoil)-etil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 1,35 g (31,76 mmol) litij klorida biti će na 60ºC i 100 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Ohladi se na 15ºC i doda se 9,45 g (15,88 mmol) naslovne supstance iz primjera 69b. Miješa se 10 min. i doda se 7,42 g (30 mmol) 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolina. 12 sati se miješa na sobnoj temp. Otopina se izlije u mješavinu iz 200 ml acetona/1300 ml dietiletera i miješa se 2 sata na sobnoj temp. Talog se odfiltrira, otopi u mješavini iz malo etanola/vode i kromatografira na Kieselgelu RP-18 (pufer: gradijent iz tetrahidrofurana/acetonitrila/vode).

Iskoristivost: 16,10 g (84% d.Th.) bezbojnog, amorfnog praha.

Sadržaj vode: 5,7 %

Analiza elemenata (izračunata prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,83 H 3,84 N 6,96 F 26,76 Gd 13,03

gef.: C 34,65 H 3,96 N 6,84 F 26,62 Gd 12,91

Primjer 70

a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-α,β-D-manopiranoza

Na analogan način, kao u literaturi opisano (M.L.Wolfrom i A. Thompson u Methods in Carbohydrate Chemistry (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom and J.N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol II, 53, pp. 211-215 (1963)) daje 150 g (832,5 mmol) α,β-D-manopiranoza s mješavinom iz 1500 ml apsolutnog piridina i 1500 ml anhidrida octene kiseline nakon dorade 315 g (96,7 %) gore navedene naslovne supstance kao sirovine u obliku viskoznog i bezbojnog ulja. 1H-NMR-spektroskorijom tako dobivene naslovne supstance mogao je biti određen omjer anomera α i β, koji iznosi 4:1. Odvajanje α,β-anomera gore navedene naslovne supstance, može za provedbu daljnjih reakcijskih koraka, biti izostavljeno.

Analiza elemenata:

ber.: C 49,21 H 5,68

gef.: C 49,12 H 5,78

b) 6-[1-O-α-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-manopiranozil)-etil ester heksanske kiseline]

Na analogan način, kao u literaturi za sintezu aril glikopiranozida opisano (J. Conchie i G.A. Levvy u Methods in Carbohydrate Chemistry (R.L. Whistler, M.L. Wolfrom and J.N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol II, 90, pp. 345-347 (1963)) daje 156,2 g (400 mmol) naslovne supstance iz primjera 70a kao α,β-mješavine anomera sa 67 ml (400 mmol) 6-hidroksi-etil estera heksanske kiseline i 60,8 ml (520 mmol) cin-IV-klorida u ukupno 600 ml 1,2-dikloretana nakon pročišćavanja kromatografijom (eluent: heksan/etiln ester octene kiseline 2:1) za stvaranje 100,05 g (51% d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i viskoznog ulja. Preko 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se dokazati da je dobivena naslovna supstanca isključivo čisti α-anomer.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,94 H 6,77

gef.: C 52,80 H 6,78

c) 6-[1-O-α-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-manopiranozil)-heksanska kiselina

Miješana suspenzija od 141 g (289 mmol) naslovne supstance iz primjera 70b u 200 ml dioksana biti će na sobnoj temp. i zu istovremeno snažno miješanje u malim količinama, sa ukupno 238,5 g (4,26 mol) finog kalij hidroksid praha pomiješano. Za povećanje sposobnosti miješanja biti će reakcijska otopina sa daljnjih 200 ml dioksana pomiješana i tako dobivena suspenzija u nastavku do vrenja zagrijana i na istoj temp. sa ukupno 372 ml (3,128 mol) benzilbromida kroz vremensko razdoblje od 4 sata na 110ºC, nakon toga 12 sati na sobnoj temp. biti će reakcijska otopina u svrhu dodrade u ukupno 2,5 l ledene vode polagano izlivena i vodena faza u nastavku potpuno sa dietileterom ekstrahirana. Nakon ispiranja tako dobivene etrske faze i nastavnog sušenja iste nad natrij sulfatom biti će od soli odstarnjena a dietileter u vakumu odstranjen. Prekomjerni benzil bromid biti će nastavno u uljnoj vakumskoj pumpi kvantitativno kod temperature uljne kupelji od 180ºC iz reakcijske mješavine oddestilirane. Tako dobiveni, smolasto-uljni ostatak biti će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:10) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 172,2 g (91 d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku bezbojnog, izrazito viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 75,68 H 7,16

gef.: C 75,79 H 7,04

d) 6-[1-O-α-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-manopiranozil)-heksanske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

U 1200 ml suhog tetrahidrofurana će biti 100 g (134 mmol) iz primjera 70c opisane kiseline kao i 13,5 g (134 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon ohlađivanja na -15ºC i zu miješanje dokapa se otopina iz 18,45 g (135 mmol) izobutil estera klormravlje kiseline u 200 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu unutarnja temp. ne prelazi -10ºC. Nakon jednog reakcijskog vremena od 15 min. na -15ºC dokapa se otopina od 165,5 g (134 mmol) 1-amino-1H,1H,2H,2H-perfluorodekana i 13,5 g (134 mmol) trietilamina u 250 ml suhog tetrahidrofurana na -20ºC. Nakon reakcijskog vremena od 1 sata na -15ºC kao i 2 sata na sobnoj temp. biti će reakcijska otopina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak će biti u 300 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa po 400 ml zasićene otopina natrij hidrogen karbonata kao i 1x sa 500 ml vode ispran. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena, a etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak biti će zu primjenu diklormetana/heksana/2-propanola (10:5:1) kao eluoent, pročišćena.

Iskoristivost: 143,8 g (86,9% d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 57,38 H 4,98 N 1,13 F 26,15

gef.: C 57,30 H 5,44 N 1,01 F 26,25

e) 6-[1-O-α-D-manopiranozil)-heksanske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

40 g (32,38 mmol) naslovne supstance iz primjera 70d biti će u 750 ml 2-propanola otopljeno i sa 2 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) pomiješano. Reakcijska otopina biti će 12 sati na 22ºC i zu tlak vodika od 1 atm. Nastavno se odfiltrira katalizator, a filtrat se reducira do suha. Preostali ostatak biti će u 300 ml dimetilsulfoksida otopljen i tako dobivena reakcijska otopina dobije se miješanjem sa ukupno 1000 ml dietiletera, nakon odstranjivanja istaložene čvrste tvari od 21,52 g (88 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog, kristalinog praha s točkom tališta i raspadanja na 88,5ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,01 H 5,92 N 1,75 F 40,34

gef.: C 36,07 H 6,08 N 1,76 F 40,66

f) Spravljanje jedne formulacije iz metalnog kompleksa I i 6-[1-O-α-D-manopiranozil)-heksanske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid

K 35 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA) doda se 3,17 g (4,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 70e i dopuni sa 0,9% vodenom otopinom kuhinjske soli na ukupno 98 ml. Zatim se 2 sata zagrijavana 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina će biti ohlađena na sobnu temp. te sa vodenom otopinom 2N natrijeve lužine na pH 7,4 namještena. Zatim se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 71

a) 1-O-α-D-[(1-perfluoroktilsulfonilpiperazin-4-karbonil)-pentil-5-]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-manopiranoze

U 800 ml mješavine iz tetrahidrofurana/acetonitrila (mješavinski odnos 7:3) biti će 74,59 g (100 mmol) u primjeru 71c opisane kiseline kao i 10,11 g (100 mmol) trietilamina otopljeno. Nastavno će biti na sobnoj temp. dokapavanjem sa 500 ml otopine tetrahidrofurana od 58 g (102 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazin; 10,11 g (100 mmol) trietilamina i 16,84 g (110 mmol) 1-hidroksibenzotriazola pomiješano. Tako dobivena reakcijska otopina, biti će na -5ºC s jednom otopinom od 22,7 g (110 mmol) dicikloheksilkarbodiimida, otopljeno u 100 ml tetrahidrofurana, pomiješano i nastavno na -5ºC još daljnja 2 sata miješano. Nakon otapanja reakcijske otopine biti će na sobnoj temp. daljnjih 12 sati miješano, od istaložene dicikloheksil urinske tvari odfiltrirano, a dobiveni filtrat u vakumu do suha reduciran. Preostali ostatak će biti u 600 ml etil estera octne kiseline otopljen i 2x sa 300 ml zasićene otopine natrij hidrogen karbonata kao i 2x sa 300 ml vode isprano. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena, a etil ester octene kis. zu primjenu diklormetana/acetona/2-propanola (16:2:1) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 113,01 g (79,8% d.Th.) bezbojnog i viskoznog ulja

Analiza elemenata:

ber.: C 58,52 H 4,27 N 1,98 S 2,26 F 22,80

gef.: C 58,42 H 4,41 N 1,80 S 2,28 F 23,02

b) 1-O-α-D-[(1-perfluoroktilsulfonil-piperazin-4-karbonil)-pentil-5-]-manopiranoze

50 g (35,30 mmol) naslovne supstance iz primjera 71a biti će u mješavini koja se satoji iz 500 ml 2-propanola i 50 ml vode otopljeno i 2 g paladij-katalizatora (10% Pd na aktivnom ugljenu) dodano. Zatim se hidrira 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odstrani, a filtrat u vakumu do suha otparava. Ostatak će biti u 200 ml metanola otopljen, a reakcijski produkt miješanjem sa ukupno 800 ml dietiletera doveden do taloženja. Nakon odvajanja tako dobivene čvrste tvari, biti će ista u vakumu na 50ºC sušena.

Iskoristivost: 29,51 g (99% d.Th.) amorfne čvrste tvari

Analiza elemenata:

ber.: C 34,13 H 3,46 N 3,32 S 3,80 F 38,23

gef.: C 34,28 H 3,81 N 3,25 S 3,80 F 38,01

c) Spravljanje jedne formulacije iz metalnog kompleksa II i 1-O-α-D-[(1-perfluoroktilsulfonil-piperazin-4-karbonil)-pentil-5-]-manopiranoze

K 47 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (250 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida doda se 9,92 g (11,75 mmol) naslovne supstance iz primjera 71b i i zagrijava se 10 min u mikrovalnoj pećnici. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp, filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 250 mmol/Gd/L).

Primjer 72

a) 2-acetamido-2-deoksi-1,3,4,6-(tetra-O-benzil)-α,β-D-glukopiranoza

K miješanoj suspenziji od 20,16 g (700 mmol; 80% u mineralnom ulju) natrij hidrida u 150 ml dimetilsulfoksida doda se na sobnoj temp. ukupno 24 g (108,5 mmol) 2-acetamido-2-deoksi-α,β-D-glukopiranoze, otopljene u 500 ml apsolutnog dimetilsulfoksida, dokapavanjem. Nastavno ostavi se još 120 min. na sobnoj temp. miješati i dokapa se 159,5 g (1,26 mol) benzilklorida. Tako dobivena reakcijska otopina biti će u nastavku daljnjih 12 sati na sobnoj temp. miješane. Za doradu će reakcijska otopina biti polagano u 1,5L ledene vode izlivena i nastavno sa dietileterom ekstrahirana. Sjedinjene faze dietiletera biti će u nastavku 2x sa po 600 ml zasićene otopine natrijhidrogen karbonata kao i 2x sa po 800 ml vode isprane. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena, a otapalo u vakumu odstranjeno. Preostali uljasti ostatak biti će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:5) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 48,68 g (73,6% d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku viskoznog, bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 70,92 H 6,45 N 6,89

gef.: C 71,43 H 6,44 N 7,02

b) 1-O-benzil-3,4,6-tri-O-benzil-2-amino-2-deoksi-α,β-D-glukopiranoze

30 g (49,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 72a biti će u mješavini koja se sastoji iz 750 ml metanola i 215 ml vode suspendirana i na sobnoj temp. sa ukupno 440 ml (49,2 mmol) jedne 0,112 molarne vodene otopine perklorne kis. dokapavanjem dodano. Nakon prestanka dodavanja, reakcijska otopina će biti još 10 min na sobnoj temp. miješana, a tako dobivena homogena reakcijska otopina, biti će u nastavku u vakumu do suha reducirana. Miješanjem preostalog uljastog ostatka s mješavinom iz jednakih dijelova heksana i diklormetana, biti će ista dovedena do kristalizacije. Kristalini reakcijski produkt će biti odstranjen, sa heksanom ispran i u vakumu na sobnoj temp. osušen.

Iskoristivost: 27,05 g (86% d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku njenog perklorata, koji dolazi kao bezbojni, kristalini spoj.

Talište: 180,5-181,5ºC

Analiza elemenata:

ber.: C 63,68 H 5,98 N 2,19 Cl 5,54

gef.: C 63,43 H 6,04 N 2,02 Cl 5,71

c) 1,3,4,6-O-tetra-O-benzil-2-deoksi-2-[acetil-(2-amino-N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-1-α,β-D-glukopiranoze

U 350 ml suhog tetrahidrofurana biti će 20,8 g (35,6 mmol) 2-[N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino octene kiseline kao i 3,60 g (35,6 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon hlađenja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC, dokapa se na istoj temp. zu miješanje otopina od 4,92 g (35,6 mmol) izobutil estera klormravlje kiseline u 75 ml suhog tetrahidrofurana, pri čemu brzina dokapavanja bude tako odabrana, da unutarnja temp. ne prelazi -10ºC. Nakon reakcijskog vremena od 15 min. na -15ºC, dokapa se nastavno otopina od 22,78 g (35,6 mmol) perklorata (naslovna supstanca iz primjera 72b i 3,60 g (35,6 mmol) trietilamina u 100 ml suhog tetrahidrofurana na -20ºC. nakon reakcijskog vremena od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp. biti će reakcijska otopina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak biti će u 250 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa 100 ml zasićene otopine natrij hidrogen karbonata kao i 1x sa 200 ml vode isprana. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom biti će sol odstranjena i etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:5) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 33,3 g (84,6 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojno i jako viskozno ulje.

Analiza elemenata:

ber.: C 49,92 H 3,92 N 2,53 F 29,18 S 2,90

gef.: C 49,99 H 4,11 N 2,69 F 29,22 S 3,01

d) 2-deoksi-2-[acetil-(2-amino-N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-1-α,β-D-glukopiranoza

20 g (18,06 mmol) naslovne supstance iz primjera 72c biti će u 250 ml 2-propanola otopljeno i sa 1,5 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) pomiješano. Reakcijska otopina će biti 12 sati na 22ºC i 1atm tlaka vodika, hidrirana. Nastavno se katalizator odfiltrira, a filtrat reducira do suha. Preostali ostatak će biti u 300 ml dimetilsulfoksida otopljen i tako dobivena otopina produkta se održava miješanjem sa 750 ml mješavine iz istih dijelova dietilestera i etil estera octene kiseline, nakon odstranjivanja istaložene čvrste tvari 12,65 g (93,8% d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i kristalinog praha. Gore navedena naslovna supstanca dolazi kao mješavina polimera α/β, pri čemu je odnos u odnosu na oba polimera preko 1H-NMR-spektroskopije određivan i iznosi 1:1,2. Stoga se radi kod naslovne supstance o skoro ravnomjernoj mješavini anomera α/β.

Talište: 132,5-133ºC

Analiza elemenata:

ber.: C 28,97 H 2,57 N 3,75 F 43,27 S 4,30

gef.: C 29,09 H 2,56 N 3,84 F 43,36 S 4,42

e) Spravljanje jedne formulacije iz metalnog kompleksa XIV i 2-deoksi-2-[acetil-(2-amino-N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-1-α,β-D-glukopiranoze

K 51 ml jedne otopine metalnog kompleksa XIV (300 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4 / 0,25 mg/L CaNa3DTPA) doda se 4,90 g (6,57 mmol) naslovne supstance iz primjera 3d, otopljeno u 200 ml etanola i miješa se 2 sata na 50ºC. Zatim se otopina u vakumu reducira do suha, a ostatak se sa dest. vodom na ukupno 153 ml nadopuni. Miješa se 10 min na 40ºC , a zatim se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 73

a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-α-D-glukopiranoza

Na analogan način, kao u sintezi naslovne supstance 70a opisano, daje pretvaranje 100 g (555,0 mmol) α-D-glukopiranoze sa jednom mješavinom iz 1000 ml apsolutnog piridina i 1000 ml anhidrida octene kiseline nakon obrade i prekristalizacije iz 95% vodene otopine etanola, 190,6 g (88%) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i kristalinog spoja. Preko 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se utvrditi da je dobivena naslovna supstanca mješavina α/β-anomera, u određenom omjeru, koji je utvrđen da iznosi 98:2. Stoga se kod naslovne supstance radi isključivo o α-konfiguriranom anomeru.

Talište: 110,5ºC

Analiza elemenata:

ber.: C 49,21 H 5,68

gef.: C 49,24 H 5,68

b) 5-(etoksikarbonil)pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glukopiranozid

Na analogan način, kao u sintezi naslovne supstance 70b opisano, daje pretvaranje 130 g (332,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 4a sa 55,8 g (332,8 mmol) 6-hidroksi-etil estera heksanske kiseline i 50,6 ml (520 mmol) cin-IV-klorida u 500 ml 1,2-dikloretana, nakon pročišćavanja na koloni (eluent: heksan/etil ester octene kiseline 2:1), 101,85 g (62,4% d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i viskoznog ulja. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=8,8 Hz jednoznačno na β-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti, koji k tome jedinu prisutnu konfiguraciju na anomernom centru predstavlja. Time se moglo Utvrditi da se kod naslovne supstance radi isključivo o obliku β-konfiguriranom anomeru.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,94 H 6,77

gef.: C 52,77 H 6,70

c) 5-(karboksi)pentil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glukopiranozid

Miješana suspenzija od 100 g (204,96 mmol) naslovne supstance iz primjera 73b u 150 ml dioksana biti će na sobnoj temp. i zu istovremeno snažno miješanje u manjim količinama sa ukupno 169,14 g (3,02 mol) finog kalij hidroksid praha pomiješana. Da bi se povećala sposobnost miješanja biti će reakcijska otopina sa daljnjih 150 ml dioksana pomiješana i tako dobivena suspenzija u nastavku do ključanja zagrijana i na istoj temp. sa ukupno 264 ml (2,218 mol) benzil bromida u vremenskom razdoblju od 2 sata dokapavanjem, pomiješana. Nakon reakcije od 4 sata na 110ºC, nakon čega je uslijedilo 12 sati na sobnoj temp., biti će reakcijska otopina u svrhu dorade u ukupno 2 litre ledene vode lagano izlivena, a vodena faza u nastavku potpuno sa dietileterom ekstrahirana. Nakon ispiranja tako dobivene eterske faze i nastavnog sušenja org. faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena, a dietileter u vakumu odstranjeno. Preostali benzil bromid će biti nastavno u vakumu uljne pumpe kvantitativno na temp. uljne kupke od 180ºC iz reakcijske otopine oddestiliran. Preostali uljasti ostatak biti će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:5) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 128,8 g (84,3% d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku izrazito viskoznog, bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 75,68 H 7,16

gef.: C 75,66 H 7,23

d) 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-O-β-D-[6-heksanske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid]-glukopiranoze

U 825 ml suhog tetrahidrofurana biti će 68,5 g (91,79 mmol) iz primjera 73c opisane kiseline kao i 9,25 g (91,79 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon hlađenja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC, dokapa se na istoj temp. zu miješanje jedna otopina od 12,64 g (92,5 mmol) izobutil estera klormravlje kiseline u 150 ml suhog tetrahidrofurana, polagano , pri čemu brzina dokapavanja bude tako odabrana, da unutarnja temp. ne prelazi -10ºC. nakon vremena reakcije od 15 min. na -15ºC, dokapa se nastavno otopina od 46,40 g (91,79 mmol) 1H,1H,2H,2H-heptadekafluoro-1-(2-aminoetioksi)-dekana i 9,25 g (91,79 mmol) trietilamina, kao otopina u 200 ml suhog tetrahidrofurana, na -20ºC, polagano. Nakon reakcijskog vremena od 1 sat, na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp., biti će reakcijska otopina u vakumu do suha reducirana. Preostali ostatak će biti u 250 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa 300 ml zasićene otopine natrij hidrogen karbonata, kao i 1x sa 400 ml vode isprana. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena, a etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/heksana/2-propanola (10:5:1) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 104,7 g (92,4% d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 57,38 H 4,98 N 1,13 F 26,15

gef.: C 57,27 H 5,09 N 1,11 F 26,08

e) 1-O-β-D-[6-heksanske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid]-glukopiranoze

40 g (32,38 mmol) naslovne supstance iz primjera 73d biti će u 750 ml 2-propanola otopljeno i sa 2 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) pomiješano. Reakcijska otopina će biti 12 sati na 22ºC i 1 atm vodikova tlaka, hidrirana. Nastavno se filtriranjem odstrani katalizator, a filtrat se reducira do suha. Preostali ostatak će biti u 300 ml dimetilsulfoksida otopljen i iz tako dobivene otopine produkta se dobije zu miješanje sa ukupno 1000 ml dietiletera i nastavnim odsisavanjem istaložene čvrste tvari, 22,05 g (90,2 % d.Th.) naslovne supstance kao bezbojnog kristalinog praha sa točkom tališta i raspadanja na 122-124ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,01 H 5,92 N 1,75 F 40,34

gef.: C 36,07 H 6,08 N 1,76 F 40,66

f) Spravljanje jedne formulacije iz naslovne supstance iz primjera 12 iz WO 99/01161 (1,4,7-tris(N-karboksilatometil)-10-(N-1-metil-3-aza-2,5-diokso-pentan-1,5-diil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-komplek}-10-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan) i 1-O-β-D-[6-heksanske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid]-glukopiranoze

K jednoj otopini 1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-karboksilatometil)-10-(N-1-metil-3-aza-2,5-diokso-pentan-1,5-diil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks}-10-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan (300 mmol/L, otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA) doda se 20,29 (25,9 mmol) naslovne supstance iz primjera 73e i dopuni sa 0,9% otopine kuhinjske soli na ukupno 111 ml. Zatim se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina će biti na sobnu temp. ohlađena i sa 2N natrijevom lužinom pH na 7,4 namješten. Zatim se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Tako dobivena otopina može se direktno za biološke eksperimente upotrijebiti. (Koncentracija iznosi 100 mmol Gd/L).

Primjer 74

a) 1-O-(1H,1H,2H,2H-perfluortridecil)-(2,3,4,6-tetra-O-acetil)-α-D-manopiranoza

Pretvaranje 50 g (128,09 mmol) naslovne supstance iz primjera 70a, koja kao mješavina 4:1, u odnosu α,β-anomera koji se koriste, sa jednom otopinom od 75,84 g (128,1 mmol) 1-hidroksi-1H,1H,2H,2H-perfluorodekana u 150 ml 1,2-dikloretana kao i ukupno 19,47 g (166,53 mmol) cin-IV-klorida, analogno kao i kod sinteze naslovne supstance iz primjera 1b i 4b opisano, vodi nakon obrade i kromatografije na koloni (eluent: heksan/etil ester octene kiseline, 2:1) do stvaranja 74,2 g (63,4 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku viskoznog i bezbojnog ulja. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=1,3 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti, koji k tome jedinu prisutnu konfiguraciju na anomernom centru predstavlja. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Analiza elemenata:

ber.: C 44,65 H 2,53 F 35,32

gef.: C 44,77 H 2,61 F 35,09

b) 1-O-(1H,1H,2H,2H-perfluortridecil)-α-D-manopiranoza

25 g (27,33 mmol) naslovne supstance iz primjera 74a biti će u 400 ml apsolutnog metanola suspendirano i na 5ºC sa jednom katalitičkom količinom natrijmetanolata pomiješano. Nakon vremena reakcije od 3 sata na sobnoj temp., pokazuje kontrola kromatografije na tankom sloju (eluent: kloroform/metanol 9:1) reakcijski put koji je kvantitativan. U svrhu dorade biti će čista reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)-smola izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odstranjena i tako dobiveni metabolički filtrat u vakumu do suha otparen. Dobiveni kristalini ostatak biti će kroz dvostruku prekristalizaciju iz etanola pročišćen. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=1,0 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti. Prisutna α-konfiguracija je na anomernom centru isključivo prisutna konfiguracija, što znači da količina moguće prisutne β-konfiguracije na anomeru naslovne supstance leži ispod granice, kojom je moguće dokazati njihovu prisutnost 1H-NMR-spektroskopijom. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Iskoristivost: 16,2 g (94,6 % d.Th.) bezbojne kristalinične čvrste tvari.

Talište: 172-174ºC, zu razgradnju.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,69 H 2,41 F 51,57

gef.: C 30,57 H 2,48 F 51,65

c) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa II i 1-O-(1H,1H,2H,2H-perfluortridecil)-α-D-manopiranoze

K 50 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (150 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4 / 0,25 mg/L CaNa3DTPA) doda se otopina iz 2,01 g (3,21 mmol) naslovne supstance iz primjera 74b, otopljeno u 200 ml etanola i miješa se 2 sata na 50ºC. Zatim se otopina u vakumu reducira do suha, a ostatak se sa dest. vodom na ukupno 75 ml nadopuni. Miješa se 10 min na 40ºC , a zatim se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 75

a) 1-O-(1H,1H,2H,2H-perfluortridecil)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-manopiranoza

Pretvaranje 35 g (89,66 mmol) naslovne supstance iz primjera 70a, koja kao mješavina 4:1, u odnosu α,β-anomera koji se koriste, sa jednom otopinom od 50,60 g (89,7 mmol) 1-hidroksi-1H,1H,2H,2H-perfluorodekana u 100 ml 1,2-dikloretana kao i ukupno 13,63 g (16,61 mmol) cin-IV-klorida, analogno kao i kod sinteze naslovne supstance iz primjera 1b, 4b i 5b opisano, vodi nakon obrade i kromatografije na koloni (eluent: heksan/etil ester octene kiseline, 2:1) do stvaranja 62,49 g (68,7 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku viskoznog i bezbojnog ulja. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=1,4 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti, koji k tome jedinu prisutnu konfiguraciju na anomernom centru predstavlja. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Analiza elemenata:

ber.: C 42,62 H 2,28 F 39,32

gef.: C 42,55 H 2,38 F 39,40

b) 1-O-(1H,1H,2H,2H-perfluorododecil)-α-D-manopiranoza

25 g (24,64 mmol) naslovne supstance iz primjera 75a biti će u 400 ml apsolutnog metanola suspendirano i na 5ºC sa jednom katalitičkom količinom natrijmetanolata pomiješano. Nakon vremena reakcije od 3 sata na sobnoj temp., pokazuje kontrola kromatografije na tankom sloju (eluent: kloroform/metanol 9:1) reakcijski put koji je kvantitativan. U svrhu dorade biti će čista reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)-smola izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odstranjena i tako dobiveni metabolički filtrat u vakumu do suha otparen. Dobiveni kristalini ostatak biti će kroz dvostruku prekristalizaciju iz mješavne 2-propanola/etanola (1:1) pročišćen. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=0,9 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti. Prisutna α-konfiguracija je na anomernom centru isključivo prisutna konfiguracija, što znači da količina moguće prisutne β-konfiguracije na anomeru naslovne supstance leži ispod granice, kojom je moguće dokazati njihovu prisutnost 1H-NMR-spektroskopijom. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Iskoristivost: 16,96 g (90,8 % d.Th.) bezbojne kristalinične čvrste tvari.

Talište: 187-188ºC, zu razgradnju.

Analiza elemenata:

ber.: C 29,77 H 2,08 F 54,93

gef.: C 29,70 H 2,28 F 54,83

c) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa VI i 1-O-(1H,1H,2H,2H-perfluorododecil)-α-D-manopiranoze

K 52 ml jedne otopine metalnog kompleksa VI (180 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida, doda se otopina iz 1,70 g (2,34 mmol) naslovne supstance iz primjera 75b i zagrijava se 10 min u mikrovalnoj pečnici. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp, a zatim se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 180 mmol/Gd/L).

Primjer 76

a) 2,3,4,6-tetra-O-acetil)-1-O-α-D-[3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor-nonadecil]-manopiranoza

Pretvaranje 20 g (51,23 mmol) naslovne supstance iz primjera 70a, koja kao mješavina 4:1, u odnosu α,β-anomera koji se koriste, sa jednom otopinom od 30,54 g (51,23 mmol) 1-hidroksi-tris-(1H,1H,2H,2H-O)-1H,1H,2H,2H-perfluorodekana u 100 ml 1,2-dikloretana kao i ukupno 5,98 g (51,23 mmol) cin-IV-klorida, analogno kao i kod sinteze naslovne supstance iz primjera 1b, 4b i 5b opisano, vodi nakon obrade i kromatografije na koloni (eluent: heksan/etil ester octene kiseline, 1:1) do stvaranja 34,22 g (72,1 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku viskoznog i bezbojnog ulja. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=1,1 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti, koji k tome jedinu prisutnu konfiguraciju na anomernom centru predstavlja, tako da se time moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Analiza elemenata:

ber.: C 38,89 H 3,81 F 34,86

gef.: C 39,02 H 3,77 F 34,90

b) 1-O-α-D-[3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor)-nonadecil]-manopiranoza

20 g (21,58 mmol) naslovne supstance iz primjera 76a biti će u 350 ml apsolutnog metanola suspendirano i na 5ºC sa jednom katalitičkom količinom natrijmetanolata pomiješano. Nakon vremena reakcije od 3 sata na sobnoj temp., pokazuje kontrola kromatografije na tankom sloju (eluent: kloroform/metanol 6:1) reakcijski put koji je kvantitativan. U svrhu dorade biti će čista reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)-smola izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odstranjena i tako dobiveni metabolički filtrat u vakumu do suha otparen. Dobiveni kristalini ostatak biti će kroz dvostruku prekristalizaciju iz mješavne etil estera octene kiseline/2-propanola/etanola (1:0,5:1) pročišćen. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=1,0 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti. Prisutna α-konfiguracija je na anomernom centru isključivo prisutna konfiguracija, što znači da količina moguće prisutne β-konfiguracije na anomeru naslovne supstance leži ispod granice, kojom je moguće dokazati njihovu prisutnost 1H-NMR-spektroskopijom. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Iskoristivost: 15,20 g (92,9 % d.Th.) bezbojne kristalinične čvrste tvari.

Talište: 141ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,84 H 3,59 F 42,58

gef.: C 34,72 H 3,66 F 42,67

c) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance primjera 68 i 1-O-α-D-[3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor)-nonadecil]-manopiranoze

K 38 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 68 (300 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se otopina iz 3,71 g (4,89 mmol) naslovne supstance iz primjera 76b i nadopuni se sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupno 114 ml. Zatim se otopina zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Nakon toga se ohladi na sobnu temp, sa 2N natrijevom lužinom se pH namjesti na 7,4. Otopina se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 77

a) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-α-D-[3-tiopropionske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid]-manopiranoza

U 500 ml suhog tetrahidrofurana biti će 25,0 g (57,28 mmol); (spravljanje prema Ponpipom, Mitree M; Bugianesi, Robert L.; Pobbins, James C.; Doebber, T.W.; Shen, T. Y.; J. Med. Chem.; 24; 12;1981; 1388-1395) 3-(tetra-O-acetil-α-D-manopiranozilmerkapto)-propionska kiselina, kao i 5,77 g (57,28 mmol) trietilamina otopljeno. Nakon ohlađivanja reakcijske otopine na -15ºC do -20ºC dokapa se na toj temp. jedna otopina iz 7,82 g (57,28 mmol) izobutil estera klormravlje kiseline u 100 ml suhog tetrahidrofurana, polagano, pri čemu brzina dokapavanja bude tako odabrana da unutarnja temp. otopine ne prelazi -10ºC. Nakon reakcijskog vremena od 15 min. na -15ºC, dokapa se u nastavku jedna otopina od 29,05 g (57,28 mmol) 1H,1H,2H,2H-heptadekafluoro-1-(2-aminoetoksi)-dekana i 5,77 g (57,28 mmol) trietilamina, kao otopina u 200 ml suhog tetrahidrofurana na -20ºC. Nakon vremena reakcije od 1 sata na -15ºC, kao i 2 sata na sobnoj temp. biti će reakcijska otopina u vakumu do suha otparena. Preostali ostatak će biti u 250 ml etil estera octene kiseline otopljen i 2x sa 200 ml zasićene otopine natrij hidrogen karbonata kao i 1x sa 300 ml vode ispran. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom biti će sol odsisana a etil ester octene kiseline u vakumu odstranjen. Preostali uljasti ostatak će biti na Kieselgelu zu primjenu diklormetana/heksana/2-propanola (8:5:1) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 44,90 g (84,7% d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,63 H 3,48 N 1,51 S 3,46 F 34,89

gef.: C 37,77 H 3,37 N 1,61 S 3,57 F 35,21

b) 1-α-D-[3-tiopropionske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid]-manopiranoza

30 g (32,41 mmol) naslovne supstance iz primjera 77a biti će u 400 ml apsolutnog metanola suspendirano i na 5ºC sa jednom katalitičkom količinom natrijmetanolata pomiješano. Nakon vremena reakcije od 3 sata na sobnoj temp., pokazuje kontrola kromatografije na tankom sloju (eluent: kloroform/metanol 9:1) reakcijski put koji je kvantitativan. U svrhu dorade biti će čista reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)-smola izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odstranjena i tako dobiveni metabolički filtrat u vakumu do suha otparen. Dobiveni kristalini ostatak biti će kroz dvostruku prekristalizaciju iz mješavne etil estera octene kiseline/metanola (0,5:1) pročišćen. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=1,1 Hz jednoznačno na α-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti. Prisutna α-konfiguracija je na anomernom centru isključivo prisutna konfiguracija, što znači da količina moguće prisutne β-konfiguracije na anomeru naslovne supstance leži ispod granice, kojom je moguće dokazati njihovu prisutnost 1H-NMR-spektroskopijom. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste α-konfiguracije anomera.

Iskoristivost: 23,76 g (96,8 % d.Th.) bezbojne kristalinične čvrste tvari.

Talište: 113-114,5ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,30 H 3,19 N 1,85 S 4,23 F 42,64

gef.: C 33,21 H 3,26 N 1,96 S 4,08 F 42,77

c) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance primjera 66 i 1-α-D-[3-tiopropionske kiseline-N-(3-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil)-amid]-manopiranoze

K 47 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 66 (330 mmol/L) otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se otopina iz 27,41 g (36,19 mmol) naslovne supstance iz primjera 77b, otopljeno u 200 ml etanola i miješa se 2 sata na 50ºC. Otopina će biti u vakumu do suha reducirana, a ostatak sa dest. vodom na ukupno 155 ml nadopunjen. Zatim se otopina miješa 10 min. na 40ºC, a zatim se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 78

a) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-β-D-[3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor)-nonadecil]-glukopiranozil uronska kiselina

20,2 g (50,85 mmol) metil(1-bromo-2,3,4-tri-O-acetil-α-D-glukopiranozid)uronat (spravljanje prema: Pelzer; Hoppe-Seyler's Z. Physiol.Chem.: 314; 1949; 234,237 kao i Goebels; Babers; J. Biol. Chem.; 111; 1935; 347, 350 i Bollenback et al.; J. Amer.Chem.Soc.; 77; 1955; 3310-3313) i 60,64 g (101,7 mmol) 3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor)-nonadekan-1-ol biti će u 250 ml suhog acetonitrila otopljeno i na sobnoj temp. sa 13 g svježe istaloženog srebrnog oksida pomiješano. Nakon reakcijskog vremena od 12 sati na sobnoj temp., biti će netopljive soli odfiltrirane, soli sobro sa diklormetanom isprane i tako dobiven filtrat u vakumu do suha otparen. Preostali ostatak će biti kromatografijom na koloni pročišćen (eluent: heksan/etil ester octene kiseline 3:1).

Iskoristivost: 22,99 g (53,3 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog i jako viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 41,05 H 3,92 F 38,06

gef.: C 41,20 H 3,76 F 38,22

b) 1-O-β-D-[3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor)-nonadecil]-glukopiranozil uronska kiselina

10 g (11,78 mmol) naslovne supstance iz primjera 78a biti će u 200 ml mješavine iz metanola suspendirano i 0,5 M natrijeve lužine, u omjeru 2:1, zu miješanje na sobnoj temp., pomiješanana. Nakon vremena reakcije od 12 sati na sobnoj temp., biti će čista reakcijska otopina miješanjem sa amberlitom IR 120 (H+-oblik)-smola izmjenjivača kationa neutralizirana, od izmjenjivača odstranjena i tako dobiveni metabolički-vodenasti filtrat u vakumu do suha otparen. Dobiveni kristalini ostatak biti će kroz dvostruku prekristalizaciju iz mješavne etil estera octene kiseline/metanola (0,25:1) pročišćen. Nakon 1H-NMR-spektroskorije tako dobivene naslovne supstance moglo se temeljem veličine konstante povezivanja od J1,2=9,2 Hz jednoznačno na β-konfiguraciju na anomernom centru zaključiti. Prisutna β-konfiguracija je na anomernom centru isključivo prisutna konfiguracija, što znači da količina moguće prisutne β-konfiguracije na anomeru naslovne supstance leži ispod granice, kojom je moguće dokazati njihovu prisutnost 1H-NMR-spektroskopijom. Time se moglo zaključiti da naslovna supstanca dolazi u obliku čiste β -konfiguracije anomera.

Iskoristivost: 23,76 g (96,8 % d.Th.) bezbojne kristalinične čvrste tvari.

Talište: 78,5ºC.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,21 H 3,26 F 41,81

gef.: C 34,38 H 3,26 F 41,90

c) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i 1-O-β-D-[3,6,9-trioksa-(C12-C19-heptadekafluor)-nonadecil]-glukopiranozil uronske kiseline

K 38 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se otopina iz 19,18 g (24,83 mmol) naslovne supstance iz primjera 78b i nadopuni se sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupno 53,2 ml. Zatim se zagrijava 2 sata na 60ºC u Ultrazvučnoj kupelji. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp. te sa vodenom otopinom 2N natrijeve lužine na pH 7,4 namjesti. Otopina se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 200 mmol/Gd/L).

Primjer 79

a) 6-(2-oksa-1H,1H,2H,2H,4H,4H-perfluortridecil)-O1,O2,O3,O4-diizopropildien-α-D-galaktopiranoza

K jednoj miješanoj otopini iz 2,01 g (70 mmol; 80% u mineralnom ulju) natrij hidrida u 25 ml dimetilformamida, doda se na sobnoj temp. ukupno 12,15 g (46,66 mmol) O1,O2,O3,O4-diizopropildien-α-galaktopiranoze (spravljanje prema: Levene; Meyer; J.Biol.Chem.; 64; 1925; 473 kao i McCreath; Smith; J. Chem. Soc.; 1939; 387, 389 i Freudenberg; Hixon; Chem.Ber.; 56; 1923; 2119, 2122) otopljeno u 200 ml apsolutnog dimetilformamida, dokapavanjem. Nastavno se još miješa 120 min. na sobnoj temp. i dokapava u nastavku ukupno 30,09 g (48 mmol) 1-brom-1H,1H,2H,2H-perfluorododekana, otopljenog u 150 ml apsolutnog dimetilformamida, polagano. Tako dobivena reakcijska otopina će biti u nastavku daljnjih 12 sati na sobnoj temp. miješana. Za doradu, biti će reakcijska otopina lagano u 1 L ledene vode izlivena i nastavno izdašno eksatrahirana sa dietileterom. Tako dobivene org. faze biti će u nastavku 2x sa po 200 ml zasićene otopine natrijhidrogen karbonata, kao i 2x sa po 200 ml vode isprana. Nakon sušenja org. faze nad natrij sulfatom, sol će biti odstranjena, a otapalo u vakumu otpareno. Preostali uljasti ostatak, biti će na Kieselgelu zu primjenu etil estera octene kiseline/heksana (1:10) kao eluenta, pročišćen.

Iskoristivost: 29,8 g (79,3% d.Th.) gore navedene naslovne supstance u obliku viskoznog, bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,75 H 2,87 F 49,47

gef.: C 35,64 H 2,98 F 49,54

b) 6-(2-oksa-1H,1H,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-α-D-galaktopiranoza

20 g (24,8 mmol) naslovne supstance iz primjera 79a biti će u 300 ml 1% vodene otopine sumporne kiseline primješana i 3 sata na 80ºC miješana. Nakon ohlađivanja na sobnu temp., biti će miješanjem sa vodenom otopinom barij hidroksida, neutralizirana i u nastavku od istaloženog barij sulfata odfiltrirana, a tako dobivena bistra vodena otopina produkta sušena zamrzavanjem. Preko 1H-NMR-spektroskorije naslovne supstance, moglo se jednoznačno dokazati prisutnost obje konfiguracije na anomernom centru, pri čemu je α/β-konfiguracijski odnos nakon 1H-NMR-spektroskorije, sa 1;1,4 (α:β) na anomernom centru određen. Stoga je gore navedena naslovna supstanca u obliku 1:1,4 (α:β)-anomernoj mješavini izolirana, što znači da se od razdvajanja anomera odustalo.

Iskoristivost: 15,28 g (98,4 % d.Th.) gore navedene naslovne supstance kao bezbojnog liofilizata.

Analiza elemenata (u odnosu na suhe supstance):

ber.: C 35,75 H 2,87 F 49,47

gef.: C 35,64 H 2,98 F 49,54

c) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 67 i 6-(2-oksa-1H,1H,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-α-D-galaktopiranoze

K 43 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 67 (250 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se otopina iz 1,68 g (2,69 mmol) naslovne supstance iz primjera 79b, otopljeno u 200 ml etanola, i miješa se 2 sata na temp. 50ºC. Zatim se otopina u vakumu reducira do suha, a ostatak se sa dest. vodom nadopuni do volumena od 107,5 ml. Otopina se miješa 10 min. na 40ºC, filtrira se preko filtera od 0,2 μm. Filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 80

a) 1-O-α-D-[(1-perfluoroktilsulfonilpiperazin-4-karbonil-)-metil]-manopiranoza

30 g (52,8 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina (spravljanje opisano u DE 196 03 033) i 31,73 g (53 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-karboksimetil-manopiranoze (spravljanje opisano u DE 197 28 954) biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno. Na 0ºC, doda se 24,73 g (100 mmol) EEDQ (1,2-dihidro-2-etoksikinolin-1-etil ester karbonske kiseline) i miješa se 3 sata na 0ºC, a nastavno 6 sati na sobnoj temp. Nakon toga, otopina se reducira u vakumu do suha, a ostatak se preko Flash-kromatografije na Kieselgelu pročišćava (pufer: heksan/octeni ester 10:1). Frakcije koje sadrže produkt biti će do suha reducirane, ostatak u mješavini iz 200 ml metanola/ 150 ml diklormetana otopljene i 8 sati nad paladijem/ugljenom (10% Pd/C, 2 g) hidrirane. Zatim se filtrira od katalizatora za hidriranje i reducira se filtrat do suha. Ostatak će biti iz acetona/dietiletera prekristaliziran.

Iskoristivost: 30,39 g (73 % d.Th.) vosku slične, bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,47 H 2,68 F 40,96 N 3,55 S 4,07

gef.: C 30,61 H 2,75 F 41,10 N 3,46 S 4,12

b) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i 1-O-α-D-[(1-perfluoroktilsulfonilpiperazin-4-karbonil-)-metil]-manopiranoze

K 32 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 4,71 g (5,97 mmol) naslovne supstance iz primjera 80a i nadopuni sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na konačni volumen od 55 ml. Zatim se mješavina zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa vodenom 2N otopinom natrijeve lužine, namjesti na pH 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 200 mmol/Gd/L).

Primjer 81

a) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor tridekanska kiselina, natrijeva sol

20 g (38,3 mmol) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor tridekanske kiseline (spravljanje opisano u DE 196 03 033) biti će u 300 ml etanola otopljeno i 7,7 ml 5N vodene otopine natrijeve lužine dodano. Zatim se otparava do suha, a ostatak se suši u vakumskom suhom ormaru (8 sati, 60ºC).

Iskoristivost: 20,85 g (kvantitativno) jednog bezbojnog, kristaliničnog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 26,49 H 1,11 F 59,35 Na 4,22

gef.: C 26,60 H 1,19 F 59,47 Na 4,30

b) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor tridekanske kiseline, natrijeva sol

K 32 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 2,09 g (3,84 mmol) naslovne supstance iz primjera 81a i nadopuni sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na konačni volumen od 90 ml. Zatim se mješavina zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa vodenom 2N otopinom natrijeve lužine, namjesti na pH 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

c) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor tridekanske kiseline, natrijeva sol

K 32 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 1,00 g (1,84 mmol) naslovne supstance iz primjera 81a i nadopuni sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na konačni volumen od 90 ml. Zatim se mješavina zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa vodenom 2N otopinom natrijeve lužine, namjesti na pH 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

d) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor tridekanske kiseline, natrijeva sol

K 32 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 0,54 g (1,0 mmol) naslovne supstance iz primjera 81a i nadopuni sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na konačni volumen od 90 ml. Zatim se mješavina zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa vodenom 2N otopinom natrijeve lužine, namjesti na pH 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 82

a) 1-perfluoroktilsulfonil-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-piperazin

20 g (35,2 mmol) perfluoroktilsulfonilpiperazina (vidi primjer 80a) biti će u 300 ml diklormetana otopljeno i 5,06 g (50 mmol) trietilamina dodano. Zatim se hladi na 0ºC i dokapa, u vremenu od 20 min. 14,24 g (50 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksanske kiseline klorida i miješa se 3 sata na 0ºC. Zatim se doda 400 ml 5% vodene otopine solne kiseline i dobro promiješa. Org. faza se odvoji, nad magnezij sulfatom osuši te u vakumu do suha otpari. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 15:1).

Iskoristivost: 26,44 (92% d.Th.) vosku slične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,83 H 3,58 N 3,43 F 39,55 S 3,93

gef.: C 33,96 H 3,66 N 3,50 F 39,67 S 3,82

b) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i 1-perfluoroktilsulfonil-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-piperazin

K 47 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 4,61 g (5,64 mmol) naslovne supstance iz primjera 82a i nadopuni sa 0,9% otopinom kuhinjske soli na konačni volumen od 66 ml. Zatim se mješavina zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa vodenom 2N otopinom natrijeve lužine, namjesti na pH 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 200 mmol/Gd/L).

Primjer 83

a) 1H,1H,2H,2H-perfluor decil-p-estera toluol sulfonske kiseline

20 g (43,1 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordekanola biti će u 200 ml piridina otopljeno i na 0ºC u malim količinama 9,53 g (50 mmol) p-toluol sulfonske kiseline klorida, dodano. Zatim se miješa 5 sati na sobnoj temp. Otopina će biti u 1000 ml ledene vode izlivena i 10 min. miješana. Talog se odfiltrira, ispere sa puno vode i nastavno iz acetona iskristalizira.

Iskoristivost: 22,04 (97% d.Th.) bezbojne, kristalinične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 22,78 H 0,76 F 61,26 S 6,08

gef.: C 22,89 H 0,70 F 61,39 S 6,15

c) C18-C25-heptadeka-fluor-3,6,9,12,15-pentaoksa-pentakozan-1-ol

20 g (37,94 mmol) naslovne supstance iz primjera 83a), 35,74 g (150 mmol) pentaetilen glikola i 1 g 18-Krone-6 biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i 10,1 g (180 mmol) finog praha kalij hidroksida dodano. Zatim se miješa 10 sati na sobnoj temp. Talog se odfiltrira, a filtrt se reducira u vakumu do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 15:1).

Iskoristivost: 5,45 (21% d.Th.) bezbojnog, viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,10 H 3,68 F 47,19

gef.: C 35,22 H 3,77 F 47,10

c) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 69 i C18-C25-heptadeka-fluor-3,6,9,12,15-pentaoksa-pentakozan-1-ol

K 53 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 69 (310 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida, doda se 44,98 g (65,72 mmol) naslovne supstance iz primjera 83b i zagrijava se 10 min u mikrovalnoj pečnici. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp., nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 310 mmol/Gd/L).

Primjer 84

a) N,N-bi(8-hidroksi-3,6-dioksa-oktil)-perfluoroktilsulfonske kiseline amid

15 g (29,23 mmol) perfluoroktilsulfonske kiseline amida i 22,16 g (87,7 ml) 9-(tetrahidropirn-2-il)-3,6,9-trioksa-nonilklorida biti će u 200 ml acetonitrila otopljeno. Doda se 41,46 g (300 mmol) kalij karbonata i 1 g (6 mmol) kalij jodida te se kuha 10 sati na povratnom hladilu. Čvrsta tvar se odfiltrira, a filtrat se u vakumu otpari do suha. Ostatak se otopi u 400 ml etanola i doda se 30 ml 10% vodene otopine solne kiseline. Zatim se miješa 2 sata na sobnoj temp. Sa natrijevom lužinom se pH namjesti na 7, a otopina se u vakumu reducira. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 10:1).

Iskoristivost: 11,38 (51% d.Th.) bezbojnog, viskoznog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,46 H 3,43 N 1,83 F 42,30 S 4,20

gef.: C 31,59 H 3,50 N 1,90 F 42,46 S 4,08

b) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa I i N,N-bi(8-hidroksi-3,6-dioksa-oktil)-perfluoroktilsulfonske kiseline amida

K 37 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 7,91 g (10,36 mmol) naslovne supstance iz primjera 84a i nadopuni se 0,9% vodenom otopinom kuhinjske soli na ukupno 104 ml. Zagrijava se 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp., a pH se s 2N natrijevom lužinom namjesti na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 85

a) N,N-bi(t-butiloksikarbonilmetil)-perfluoroktilsulfonske kiseline amid

20 g (38,97 mmol) perfluoroktilsulfonske kiseline amida i 20,73 g (150 mol) kalij karbonata biti će u 200 ml acetonitrila otopljeno i 17,56 g (90 mmol) terc.-butilestera bromoctene kiseline. Zatim se mješavina kuha 3 sata na povratnom hladilu. Čvrsta tvar se odfiltrira, a filtrat se u vakumu otpari do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: n-heksan/octeni ester 10:1).

Iskoristivost: 23,53 (83% d.Th.) bezbojne, vosku slične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,02 H 3,05 N 1,93 F 44,40 S 4,41

gef.: C 33,19 H 3,11 N 1,99 F 44,30 S 4,32

b) N,N-bi(karboksimetil)-perfluoroktilsulfonske kiseline amid, di-natrijeva sol

23 g (31,62 mmol) naslovne supstance iz primjera 85a biti će u 300 ml trifluoroctene kiseline otopljeno i 5 sati na sobnoj temp. miješano. Zatim se u vakumu otparava do suha i kristalizira ostatak iz acetona. Kristali se odsišu i u vakumu na 50ºC suše.

Iskoristivost: 17,7 g (91 % d.Th.) jednog bezbojnog, kristalinog praha.

17 g (27,63 mmol) tako dobivene di-kiseline će biti u 100 ml vode/300 ml etanola otopljeno i 9,2 ml vodene otopine 3N natrijeve lužine dodano. Sve se miješa 20 min. na sobnoj temp. i otparava nastavno u vakumu do suha. Ostatak se u vakumu (60ºC / 8 sati) suši.

Iskoristivost: 18,2 g bezbojnog, kristalinog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 21,87 H 0,61 N 2,12 F 49,00 S 4,86 Na 6,98

gef.: C 22,00 H 0,70 N 2,20 F 49,17 S 4,93 Na 7,10

c) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa II i N,N-bi(karboksimetil)-perfluoroktilsulfonske kiseline amida, di-natrijeva sol

K 41 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (250 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 2,89 g (4,39 mmol) naslovne supstance iz primjera 85b i nadopuni se 0,9% vodenom otopinom kuhinjske soli na ukupno 52 ml. Zagrijava se 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp., a pH se s 2N natrijevom lužinom namjesti na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 200 mmol/Gd/L).

Primjer 86

a) 1H,1H,2H,2H-perfluordodecil-monoester sumporne kiseline, natrijeva sol

10 g (17,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordodekanola biti će u 300 ml kloroforma otopljeno i na 0ºC 2,82 g (17,73 mmol) sumportrioksid-piridin-kompleksa dodano. Miješa se 1 sat na 0ºC i otparava nastavno u vakumu do suha. Ostatak se otopi u 300 ml etanola i sa 17,8 ml 1N vodene otopine natrijeve lužine pomiješa. Otopina se do suha otparava, a ostatak se u vakumu suši (60ºC / 2h).

Iskoristivost: 11,81 g (kvantitativno).

Analiza elemenata:

ber.: C 21,64 H 0,61 F 59,89 S 4,81 Na 3,45

gef.: C 21,70 H 0,72 F 60,00 S 4,92 Na 3,57

b) Spravljanje formulacije iz metalnog kompleksa VI i 1H,1H,2H,2H-perfluordodecil-monoester sumporne kiseline, natrijeva sol

K 38 ml jedne otopine metalnog kompleksa VI (290 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida, doda se 4,90 g (7,35 mmol) naslovne supstance iz primjera 86a i zagrijava se 10 min. u mikrovalnoj pećnici. Zatim se otopina ohladi na sobnu temp., a nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm, a filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 290 mmol/Gd/L).

Primjer 87

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-penta-dekanska kiselina, natrijeva sol

10 g (16,07 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-penta-dekanske kiseline biti će u 300 ml etanola otopljeno i sa 16,1 ml 1N vodene otopine natrijeve lužine pomiješano. Otopina se do suha otparava, a ostatak u vakumu suši (60ºC/2h).

Iskoristivost: 10,35 g (kvantitativno) jednog bezbojnog, amorfnog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 26,10 H 0,94 F 61,94 Na 3,57

gef.: C 26,22 H 1,00 F 62,05 Na 3,66

b) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 66 i 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-penta-dekanske kiseline, natrijeva sol

K 45 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 66 (270 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se otopina iz 3,36 g (5,21 mmol) naslovne supstance iz primjera 87a, otopljeno u 200 ml etanola i miješa se 2 sata na 50ºC. Otopina se u vakumu do suha reducira, a ostatak se s dest. vodom nadopuni do 122 ml. Mješa se 10 min na 40ºC, a nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm. Filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 88

a) Etilendiamin-N,N-tetraoctena kiselina-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-monoamid

K 30 g (117,1 mmol) EDTA-bis-anhidrida suspendirano u 200 ml dimetilformamida i 50 ml piridina doda se na 50ºC u manjim količinama 10,14 g (20 mmol) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecilamina i miješa 6 sati na 50ºC. Zatim se doda 10 ml vode, miješa 10 min na 50ºC i otpari ostatak do suha. Ostatak će biti u malo vode otopljen te sa ledenim octom na pH 4 namješten. Netopivi talog će biti odfiltriran i na RP-18 kromatografiran (pufer: acetonitril/voda/gradijent).

Iskoristivost: 9,58 g (61 % d.Th.) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8 %.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,64 H 3,59 N 5,35 F 41,12

gef.: C 33,51 H 3,69 N 5,44 F 41,24

b) Etilendiamin-N,N-tetra octena kiselina-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-monoamid, kalcijeva sol, natrijeva sol

9 g (11,46 mmol) naslovne supstance iz primjera 88a biti će u 300 ml vode suspendirano i 11,4 ml 1N vodene otopine natrijeve lužine dodano. Nastavno se doda 1,15 g (11,46 mmol) kalcij karbonata i miješa se 5 sati na 50ºC. Otopina će biti filtrirana, a filtrat zamrzavanjem sušen.

Iskoristivost: 9,7 g (100 % d.Th.) bezbojne, amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 7,5 %.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,25 H 2,98 N 4,97 F 38,20 Na 2,72 Ca 4,74

gef.: C 31,40 H 3,09 N 5,104 F 38,07 Na 2,81 Ca 4,82

c) Spravljanje formulacije iz matalnog kompleksa I i Etilendiamin-N,N-tetra octena kiselina-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecil)-monoamid, kalcijeva sol, natrijeva sol

K 43 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 2,54 g (3,01 mmol) naslovne supstance iz primjera 88b i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 121 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 89

a) 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-(2,2-dimetil-5-hidroksi-1,3-dioksepan-6-il)-eter

30 g (64,64 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordekanola biti će u 200 ml tetrahidrofurana otopljeno i na 0ºC 1,68 g (70 mmol) natrij hirida dodano. Zatim se miješa 2 sata na sobnoj temp., tada 4 sata na 60ºC. Otopina će biti u jedan metalni autoklav stavljena, zatim 9,31 g (64,64 mmol) 2,2-dimetil-1,3,6-trioksa-bi-ciklo[5.1.0]oktana dodano i nastavno 10 sati na 150ºC zagrijavano. Reakcijska otopina će biti na ledenu vodu izlivena i 2x sa dietileterom ekstrahirana. Sjedinjene organske faze će biti do suha reducirane, a ostatak na Kieselgelu kromatografiran (pufer: diklormetan/aceton 10:1)

Iskoristivost: 16,12 g (41 % d.Th.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,57 H 2,82 F 53,10

gef.: C 33,69 H 2,90 F 53,35

b) 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-(1-hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-eter

15 g (24,66 mmol) naslovne supstance iz primjera 89a biti će u 300 ml etanola otopljeno i 30 ml 10% vodene otopine solne kiseline dodano. Zatim se zagrijava 5 sati na povratnom hladilu. Sa natrijevom lužinom se pH namjesti na 7, a tada se do suha reducira, te se ostatak na RP-18 kromatografira (pufer: acetonitril(voda/gradijent).

Iskoristivost: 12,75 g (91 % d.Th.) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 4,5 %

Analiza elemenata:

ber.: C 29,59 H 2,31 F 56,84

gef.: C 29,48 H 2,37 F 56,99

c) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 12 iz DE 99/01161 (1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-karboksilatometil)-10-(N-1-metil-3-aza-2,5-diokso-pentan-1,5-diil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks}-10-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan) i 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-(1-hidroksimetil-2,3-dihidroksipropil)-eter

K 37 ml jedne otopine 1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-karboksilatometil)-10-(N-1-metil-3-aza-2,5-diokso-pentan-1,5-diil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks}-10-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan (300 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 9,46 g (16,65 mmol) naslovne supstance iz primjera 89b i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 111 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 90

a) 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-[1,2-bi(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-2-hidroksietil]-eter

30 g (64,64 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordekanola biti će u 200 ml tetrahidrofurana otopljeno i na 0ºC 1,68 g (70 mmol) natrij hirida dodano. Zatim se miješa 2 sata na sobnoj temp., tada 4 sata na 60ºC. Otopina će biti u jedan metalni autoklav stavljena, zatim 15,78 g (64,64 mmol) 1,2-bi-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-oksirana dodano i nastavno 10 sati na 150ºC zagrijavano. Reakcijska otopina će biti na ledenu vodu izlivena i 2x sa dietileterom ekstrahirana. Sjedinjene organske faze će biti do suha reducirane, a ostatak na Kieselgelu kromatografiran (pufer: diklormetan/aceton 10:1)

Iskoristivost: 14,2 g (31 % d.Th.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,30 H 3,56 F 45,59

gef.: C 37,48 H 3,66 F 45,71

b) 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-[1,2-bi(1,2-dihidroksi-etil)-2-hidroksietil]-eter

14 g (19,76 mmol) naslovne supstance iz primjera 90a biti će u 300 ml etanola otopljeno i 30 ml 10% vodene otopine solne kiseline dodano. Zatim se zagrijava 5 sati na povratnom hladilu. Sa natrijevom lužinom se pH namjesti na 7, tada se do suha reducira, a ostatak se na RP-18 kromatografira (pufer: acetonitril/voda/gradijent).

Iskoristivost: 10,55 g (85 % d.Th.) bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 3,2%

Analiza elemenata:

ber.: C 30,59 H 2,73 F 51,41

gef.: C 30,73 H 2,81 F 51,58

c) Spravljanje formulacije iz matalnog kompleksa II i 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-[1,2-bi(1,2-dihidroksi-etil)-2-hidroksietil]-eter

K 41 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (300 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 11,98 g (19,07 mmol) naslovne supstance iz primjera 90b i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 64 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 200 mmol/Gd/L).

Primjer 91

a) Perfluoroktil sulfonska kiselina-N,N-bi[8-monoestar-sumporne kiseline, natrijeva sol)-3,6-dioksaoktil]-amid

13,54 g (17,73 mmol) naslovne supstance iz primjera 84a biti će u 300 ml kloroforma otopljeno i na 0ºC 2,82 g (17,73 mmol) sumportrioksid-piridin-kompleksa dodano. Zatim se miješa 1 sat na 0ºC, a nastavno se u vakumu suši. Ostatak se u 300 ml etanola otopi i sa 17,8 ml 1N natrijeve lužine pomiješa. Otopina se do suha otpari, a ostatak se u vakumu osuši (60ºC/2h).

Iskoristivost: 17,15 g (kvantitativno).

Analiza elemenata:

ber.: C 24,83 H 2,50 F 33,83 N 1,45 S 9,94 Na 4,75

gef.: C 24,96 H 2,62 F 33,97 N 1,53 S 10,05 Na 4,86

b) Spravljanje formulacije iz matalnog kompleksa I i Perfluoroktil sulfonska kiselina-N,N-bi[8-monoestar-sumporne kiseline, natrijeva sol)-3,6-dioksaoktil]-amid

K 43 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (380 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 142,29 g (147,06 mmol) naslovne supstance iz primjera 91a i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 164 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 92

a) 2-(2H,2H,4H,4H,5H,5H,6H,6H-1,4-dioksaperfluortetradek-1-il)-bernštajn kiseli dietilester

30 g (59,03 mmol) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluordekanola biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i na 0ºC 1,68 g (70 mmol) natrij hirida dodano. Zatim se miješa 1 sat na 0ºC, tada 5 sati na 40ºC. U tu 40ºC toplu otopinu, dokapa se u vremenu od 10 min. 20,25 g (80 mmol) 2-brom-dietil estera bernštajnske kiseline i miješa se nastavno 12 sati na istoj temp. Zatim se doda 500 ml ledene vode i eksatrahira se 2x sa 300 ml dietiletera. Sjedinjene organske faze će biti do suha reducirane, a ostatak na Kieselgelu kromatografiran (pufer: n-heksan/etanol 20:1)

Iskoristivost: 12,05 g (30 % d.Th.).

Analiza elemenata:

ber.: C 35,31 H 3,11 F 47,47

gef.: C 35,19 H 3,20 F 47,59

b) 2-(2H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-1,4-dioksa-perfluortetradek-1-il)-bernštajn kiselia, dinatrijeva sol

K 11,5 g (16,90 mmol) naslovne supstance iz primjera 92a, otopljene u 300 ml metanola, doda se 50 ml 3N vodene otopine natrijeve lužine i rekluktira se 8 sati. Zatim se otparava do suha, a ostatak se otopi u 300 ml vode. Vodena faza se eksatrahira 2x sa 300 ml dietiletera. Zatim se vodena faza zakiseli sa konc. solnom kiselinom na pH 1 i eksatrahira 2x sa 300 ml kloroforma. Sjedinjene kloroformska faze se suše nad magnezij sulfatom i reduciraju do suha. Ostatak se u 300 ml vode otopi te se sa 5% natrijevom lužinom pH namjesti na 7,4. Zaključno se ostatak suši zamrzavanjem.

Iskoristivost: 10,50 g (93% d.Th.) bezbojne, amorfne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 5,7%

Analiza elemenata:

ber.: C 28,76 H 1,66 F 48,33 Na 6,88

gef.: C 28,88 H 1,71 F 48,25 Na 6,95

c) Spravljanje formulacije iz matalnog kompleksa II i 2-(2H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-1,4-dioksa-perfluortetradek-1-il)-bernštajn kiselie, dinatrijeva sol

K 57 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (300 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 1,14 g (1,71 mmol) naslovne supstance iz primjera 92b i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 154 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 93

a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanska kiselina-N-(sukcin-2-il)-amid

K 20 g (38,30 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline i 9,21 g (80 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC, 16,51 g (80 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se 3 sata na istoj temp. K tako spravljenoj otopini aktivnog stera, doda se na 0ºC ohlađena otopina od 5,10 g (38,30 mmol) L-asparaginske kiseline, otopljene u 300 ml 5% otopine natrij-karbonata i miješa se 2 sata na 0ºC. zatim se sve izlije u 500 ml ledene vode, filtrira se istaložena dicikloheksil urinska tvar i konc. se namjesti na pH 1 sa solnom kiselinom. Zatim se eksatrahira 3x sa kloroformom. Sjedinjene org. faze će biti do suha reducirane, a ostatak na RP-18 kromatografiran (pufer: acetonitril/voda/gradijent). Tako dobivena di-kiselina će biti u 400 ml vode otopljena i pH na 7,4 sa 1N natrijevom lužinom namješten. Zatim se filtrira,a filtrat se suši zamrzavanjem.

Sadržaj vode: 6,3 %.

Iskoristivost: 21,13 g (81% d.Th.) bezbojnog, amorfnog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 28,21 H 1,48 N 2,06 F 47,41 Na 6,75

gef.: C 28,30 H 1,53 N 2,11 F 47,53 Na 6,83

b) Spravljanje formulacije iz matalnog kompleksa XIV i 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline-N-(sukcin-2-il)-amida

K 37 ml jedne otopine metalnog kompleksa XIV (300 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 422 mg (0,62 mmol) naslovne supstance iz primjera 93a i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 111 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 94

Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 67 i Perfluoroktan sulfonske kiseline, natrijeva sol

K 43 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 67 (250 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se otopina iz 1,34 g (2,69 mmol) Perfluoroktan sulfonske kiseline, natrijeva sol, otopljene u 200 ml etanola, miješa se 2 sata na 50ºC. Otopina će biti u vakumu do suha reducirana, a ostatak sa dest. vodom nadopunjen na volumen od 108 ml. Zatim se miješa 10 min. na 40ºC i filtrira preko filtera od 0,2 μm. Filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 95

Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 68 i Perfluordekan sulfonske kiseline, natrijeva sol

K 49 ml jedne otopine naslovne supstance iz primjera 68 (310 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine natrij klorida, doda se 3,03 g (5,06 mmol) Perfluordekan sulfonske kiseline, natrijeva sol, i zagrijava se 10 min. u mikrovalnoj pećnici. Otopina se ohladi na sobnu temp., i filtrira preko filtera od 0,2 μm. Filtrat se puni u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 310 mmol/Gd/L).

Primjer 96

a) (1H,1H,2H,2H-perfluordecil)-5-[(1,3-dikarboksi, dinatrijeva sol)-fenil]-etar

K 20 g (80,62 mmol) trinatrijeve soli 5-hidroksi-izoftalne kiseline u 300 ml dimetilformamida, doda se 42,5 g (80,62 mmol) naslovne supstance iz primjera 14a i miješa se 10 sati na 60ºC. Zatim se izlije u 1500 ml ledene vode i pH se nemjesti na 1 pomoću konc. solne kiseline. Ekstrakcija se radi 3x sa 300 ml kloroforma. Sjedinjene org. faze će biti do suha reducirane, a ostatak na RP-18 kromatografiran (pufer: acetonitril/voda/gradijent). Tako dobivena di-kiselina će biti u 400 ml vode otopljena i pH na 7,4 sa 1N natrijevom lužinom namješten. Zatim se filtrira,a filtrat se suši zamrzavanjem.

Sadržaj vode: 5,0 %.

Iskoristivost: 20,05 g (37% d.Th.) bezbojnog, amorfnog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,16 H 1,05 F 48,05 Na 6,84

gef.: C 32,30 H 1,15 F 48,20 Na 6,95

b) Spravljanje formulacije iz naslovne supstance iz primjera 12 iz WO 99/01161 (1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-karboksilatometil)-10-(N-1-metil-3-aza-2,5-diokso-pentan-1,5-diil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks}-10-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan) i 1H,1H,2H,2H-perfluordecil-5-[(1,3-dikarboksi, dinatrijeva sol)-fenil]-eter

K 51 ml jedne otopine 1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-karboksilatometil)-10-(N-1-metil-3-aza-2,5-diokso-pentan-1,5-diil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks}-10-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil)-amino]-acetil-1,4,7,10-tetraazaciklododekan (300 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 6,86 g (10,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 96a i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 153 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml).

Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 97

Spravljanje formulacije iz matalnog kompleksa XIV i 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanske kiseline, natrijeva sol

K 4 ml jedne otopine metalnog kompleksa XIV (320 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 434 mg (0,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 80a i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 12,8 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 98

a) (adamant-1-il)-3-oksa-t-butilester-propionske kiseline

K 15,22 g (100 mmol) 1-adamantola u 300 ml 50% kalijeve lužine, 200 ml toluola, doda se na 0ºC, 29,26 g (150 mmol) terc. Butilestera bromoctene kiseline i miješa se sanažno 2 sata. Zatim se mješavina izlije na 1500 ml vode i ekstrahira 2x sa 300 ml dietilestera. Sjedinjene org. faze će biti nad magnezij sulfatom sušene i u vakumu do suha otparene. Ostatak če biti kromatografiran na Kieselgelu (pufer: n-heksan/dietileter 20:1)

Iskoristivost: 21,58 g (81% d.Th.) viskoznog, bezbojnog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 72,14 H 9,84

gef.: C 72,26 H 9,95

b) (adamant-1-il)-3-oksa-propionska kiselina

20 g (75 mmol) naslovne supstance iz primjera 98a biti će na 0ºC u 200 ml trifluoroctene kiseline otopljeno i 8 sati na sobnoj temp. miješano. Mješavina se otparava do suha, a ostatak se kristalizira iz diizopropiletera.

Iskoristivost: 14,68 g (93% d.Th.) bezbojnih listića.

Analiza elemenata:

ber.: C 68,55 H 8,63

gef.: C 68,41 H 8,74

c) 1-(perfluoroktilsulfonil)-4-[(adamant-1-il)-oksa-propionil]-piperazin

14 g (66,6 mmol) naslovne supstance iz primjera 98b i 37,50 g (66,6 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina biti će u 300 ml tetrahidrofurana otopljeno i na 0ºC 32,15 g (130 mmol) 1,2-dihidro-2-etoksikinolina-1-etil estera karbonske kiseline (EEDQ) dodano. Zatim se mijeaša 5 sati na sobnoj temp. Otopina se u vakumu reducira, a ostatak na Kieselgelu kromatografira (pufer: diklormetan/dietileter 30:1).

Iskoristivost: 43,05 g (85% d.Th.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,90 H 3,31 N 3,68 S 4,22 F 42,47

gef.: C 38,04 H 3,42 N 3,49 S 4,11 F 42,30

d) Spravljanje formulacije iz 0,5 dijelova metalnog kompleksa I i 0,5 dijelova završnog spoja iz β-ciklodekstrin-hidrata i 1-(perfluoroktilsulfonil)-4-[(adamant-1-il)-oksa-propionil]-piperazin

K 32 ml jedne otopine metalnog kompleksa I (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 6,81 mg (8,96 mmol) naslovne supstance iz primjera 98c, 10,33 g (8,96) iz β-ciklodekstrin-mono hidrata i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 98 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 99

a) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanske kiseline-N-(1-adamantil)-amid

K 15,12 g (100 mmol) 1-amino-adamantana, 52,21 g (100 mmol) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanske kiseline i 11,51 g (100 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 300 ml tetrahidrofurana, doda sena 0ºC, 30,95 g (150 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se miješa 2 sata na 0ºC, a nastavno još 6 sati na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se reducira do suha i kromatografira ostatak na Kieselgelu (pufer: diklormetan/acetin 30:1).

Iskoristivost: 54,4 g (83% d.Th.) vosku slične čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 40,32 H 3,38 N 2,14 F 49,28

gef.: C 40,47 H 3,49 N 2,03 F 49,09

b) Spravljanje formulacije iz 0,6 dijelova metalnog kompleksa II i 0,4 dijelova završnog spoja iz β-ciklodekstrin-hidrata i 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanske kiseline-N-(1-adamantil)-amid

K 41 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (250 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 4,48 mg (6,83

mmol) naslovne supstance iz primjera 99a i 7,87 g (6,83 mmol) iz β-ciklodekstrin-mono hidrata i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 103 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 100

a) 2-[N-(etil)-N-(perfluoroktilsulfonil)-amino]-octena kiselina-N-(adamantil)-amid

K 15,12 g (100 mmol) 1-amino-adamantana, 58,52 g (100 mmol) N-(etil)-N-(perfluoroktilsulfonil)-amino-octene kiseline i 11,51 g (100 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 300 ml tetrahidrofurana, doda sena 0ºC, 30,95 g (150 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se miješa 2 sata na 0ºC, a nastavno još 6 sati na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se reducira do suha i kromatografira ostatak na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 30:1).

Iskoristivost: 55,65 g (79% d.Th.) amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,51 H 3,29 N 1,99 F 45,85 S 4,55

gef.: C 37,64 H 3,41 N 2,12 F 45,99 S 4,43

b) Spravljanje formulacije iz 0,6 dijelova metalnog kompleksa II i 0,4 dijelova završnog spoja iz β-ciklodekstrin-hidrata i 2-[N-(etil)-N-(perfluoroktilsulfonil)-amino]-octena kiselina-N-(adamantil)-amida

K 32 ml jedne otopine metalnog kompleksa II (280 mmol/L), otopljeno u 0,45% otopine kuhinjske soli (pH 7,4; 0,25 mg/L CaNa3DTPA), doda se 4,20 g (5,97 mmol) naslovne supstance iz primjera 100a i 6,88 g (5,97 mmol) iz β-ciklodekstrin-mono hidrata i nadopuni se s 0,9% otopinom kuhinjske soli na ukupni volumen od 90 ml. Otopina se zagrijava 2 sata na 60ºC u ultrazvučnoj kupelji. Otopina se ohladi na sobnu temp. i sa 2N natrijevom lužinom namjesti pH na 7,4. Nakon toga se filtrira preko filtera od 0,2 μm i puni se filtrat u tubes (male plastične posudice od 1,5-2 ml). Jedna tako dobivena otopina, može se direktno koristiti u biološkim eksperimentima. (Konc. iznosi 100 mmol/Gd/L).

Primjer 101

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 50 g (60,20 mmol9 naslovne supstance iz primjera 1c i 7,10 g (70 mmol) trietilamina, otopljeno u 350 ml diklormetana, dokapa se na 0ºC jedna otopina iz 16,85 g (70 mmol) 3,6,9,12-tetraoksatridekanske kiseline klorida u 50 ml diklormetana i miješa se 3 sata na 0ºC. zatim se doda 200 ml 5% otopine solne kiseline i miješa se 5 min. na sobnoj temp. Org. faza se odvoji, nad natrij sulfatom osuši te u vakumu do suha otparava. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 15:1).

Iskoristivost: 30,94 g (92 % d.Th.) bezbojnog, gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 40,63 H 4,19 N 5,41 F 31,21 S 3,10

gef.: C 40,75 H 4,08 N 5,58 F 31,29 S 3,25

b) 2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]

53,96 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 101a biti će u 500 ml etanola otopljeno i 6 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Zatim se hidrira na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se u vakumu otpari do suha.

Iskoristivost: 43 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,01 H 4,14 N 6,22 F 35,86 S 3,56

gef.: C 36,20 H 4,23 N 6,38 F 35,99 S 3,71

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

21,84 (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 101b, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Iataložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 28,21 g (81% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 36,53 H 4,33 N 8,34 F 21,36 S 2,12 Gd 10,40

gef.: C 36,64 H 4,48 N 8,29 F 21,39 S 2,15 Gd 10,57

Primjer 102

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(propil-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 50 g (60,20 mmol) naslovne supstance iz primjera 1c i 7,10 g (70 mmol) trietilamina, otopljeno u 250 ml suhog tetrahidrofurana, dokapa se na 50ºC jedna otopina iz 7,33 g (60 mmol) propansultona i miješa se 3 sata na 60ºC. Zatim se doda 200 ml 5% otopine solne kiseline i miješa se 5 min. na sobnoj temp. Org. faza se odvoji, nad natrij sulfatom osuši te u vakumu do suha otparava. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 15:1).

Iskoristivost: 45,16 g (79 % d.Th.) bezbojnog, gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,56 H 3,49 N 5,88 F 33,99 S 6,73

gef.: C 36,72 H 3,35 N 5,78 F 33,79 S 6,75

b) 2-N-(propil-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

49,68 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 102a biti će u 500 ml etanola otopljeno i 6 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Zatim se hidrira na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se u vakumu do suha reducira.

Iskoristivost: 42,69 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,81 H 3,32 N 6,84 F 39,46 S 7,83

gef.: C 30,64 H 4,1 N 6,68 F 39,29 S 7,89

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-(propil-3-sulfonske kiseline)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

19,85 g (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 102b, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 28,13 g (81% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 33,27 H 3,70 N 8,73 F 22,36 S 4,44 Gd 10,89

gef.: C 32,41 H 3,88 N 8,69 F 22,49 S 4,35 Gd 10,97

Primjer 103

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N,N-bi (propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 50 g (60,20 mmol) naslovne supstance iz primjera 1c i 12,14 g (120 mmol) trietilamina, otopljeno u 250 ml suhog tetrahidrofurana, dokapa se na 50ºC jedna otopina iz 14,65 g (120 mmol) 1,3-propansultona u 100 ml tetrahidrofurana i miješa se 3 sata na 60ºC. Zatim se doda 400 ml 5% otopine solne kiseline i miješa se 5 min. na sobnoj temp, pomiješa sa natrij kloridom, odvoji org. faza, osuši nad magnezij sulfatom i reducira u vakumu do suha. Ostatak se kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/aceton 15:1).

Iskoristivost: 52,24 g (81 % d.Th.) bezbojnog, gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,76 H 3,66 N 5,21 F 30,05 S 8,95

gef.: C 35,75 H 3,55 N 5,08 F 30,19 S 9,04

b) 2-N,N-bi (propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

53,74 g (52,12 mmol) naslovne supstance iz primjera 103a biti će u 500 ml etanola otopljeno i 6 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Zatim se hidrira na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 49,06 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,64 H 3,54 N 5,96 F 34,33 S 10,23

gef.: C 30,69 H 3,71 N 6,08 F 34,19 S 10,38

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N,N-(propil-3-sulfonske kiseline)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, dinatrijeva sol

38,76 g (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 103b, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 31,63 g (81% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 32,07 H 3,57 N 7,83 F 20,06 S 4,44 Gd 9,76 Na 2,86

gef.: C 31,94 H 3,48 N 7,69 F 20,19 S 5,85 Gd 9,87 Na 2,99

Primjer 104

a) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-benzil ester

100 g (421,5 mmol) L-glutaminske kiseline-5-benzil estera biti će u mješavini iz 1000 ml etil estera trifluor octene kiseline / 500 ml etanola otopljeno i 24 sata na sobnoj temp. miješano. Zatim se mješavina otparava do suha, a ostatak se kristalizira iz diizopropil etera.

Iskoristivost: 140,47 g (96% prema teoriji) jednog bezbojnog kristalinog praha.

Analiza elemenata:

ber.: C 50,46 H 4,23 N 4,20 F 17,10

gef.: C 51,35 H 4,18 N 4,28 F 17,03

b) 2-N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-benzil ester-N-bi(2-hidroksietil)-amid

K otopini iz 24,9 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 104a, 2,53 g (24,08 mmol) dietanolamina i 2,77 g (24,08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se miješa 3 sata. na 0ºC, i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 9,11 g (90% teoretski.) bezbojnog, gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,43 H 5,51 N 6,66 F 13,56

gef.: C 51,22 H 5,41 N 6,75 F 13,40

c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bi(2-hidroksietil)-monoamid

21,92 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 104b biti će u 500 ml etanola otopljeno i 3 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidrira se na sobnoj temp. Zatim se katalizator odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 43,0 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 40,01 H 5,19 N 8,48 F 17,26

gef.: C 39,84 H 5,13 N 8,68 F 17,09

d) Trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bi(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 10,96 g (33,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 104a i 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil)-piperazina, (spravljeno prema DE 196 03 033) u 80 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 30,93 g (93% teoretski.) bezbojnog čvrste tavri.

Analiza elemenata:

ber.: C 39,61 H 2,89 N 6,19 F 35,66 S 3,54

gef.: C 39,68 H 2,74 N 6,13 F 35,81 S 3,40

e) L-glutaminska kiselina-N-bi(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

4 u 200 ml etanola, uvodi se na 0ºC 1 sat amonijak u obliku plina. Zatim se miješa nastavno 4 sata na 0ºC. Do suha se reducira, a ostatak se u vodi otopi. Čvrsta tvar se odfiltrira i suši u vakumu (50ºC).

Iskoristivost: 26,55 g (97% teoretski.) amorfne čvrste tavri.

Analiza elemenata:

ber.: C 41,12 H 2,89 N 6,19 F 35,66 S 3,54

gef.: C 41,15 H 2,83 N 6,28 F 35,78 S 3,71

e) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-bi(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amin, Gd-kompleks

211,96 g (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 104e, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 27,43 g (81% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,41 H 3,83 N 9,03 F 23,13 S 2,30 Gd 11,26

gef.: C 34,34 H 3,98 N 9,19 F 23,29 S 2,15 Gd 11,07

Primjer 105

a) N-trifluoroacetil-1-glutaminska kiselina-5-benzilester-N-dimetil-bi(1,1-dihidroksimetil)-amid

K jednoj otopini iz 8,03 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 104a, 3,98 g (24,08 mmol) dimetil-bi(1,1-dihidroksimetil)-amina i 2,77 g (24,08 mmol9 N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC , 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Zatim se mijeüa 3 sata na 0ºC, nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se istaložena urinska tvar odfiltrira, filtrat se reducira u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 110,53 g (91% teoretski.) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 50,00 H 5,66 N 7,18 F 11,86

gef.: C 50,17 H 5,82 N 7,15 F 11,80

b) N-trifluoroacetil-1-glutaminska kiselina-5-benzilester-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20,05 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 105a biti će u 500 ml etanola otopljeno i 6 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. zatim se katalizator odfiltrira, a filtrat se u vakumu reducira do suha.

Iskoristivost: 20,36 g (kvantitativno.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 40,00 H 5,42 N 7,18 F 14,60

gef.: C 40,10 H 5,53 N 7,28 F 14,69

c) N-trifluoroacetil-1-glutaminska kiselina-N-dimetil-bi(1,1-dihidroksimetil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 12,96 g (33,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 105a i 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil)-piperazina, (spravljeno prema DE 196 03 033) u 800 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 28,42 g (91% teoretski.) bezbojnog čvrste tavri.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,93 H 3,00 N 5,96 F 40,40 S 3,41

gef.: C 32,08 H 2,94 N 5,88 F 40,57 S 3,31

d) L-glutaminska kiselina-N-[dimetil-bi(1,1-dihidroksimetil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U otopinu iz 28,41 g (30,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 105c u 200 ml etanola, uvodi se na 0ºC 1 sat amonijak u obliku plina. Zatim se miješa nastavno 4 sata na 0ºC. Do suha se reducira, a ostatak se u vodi otopi. Čvrsta tvar se odfiltrira i suši u vakumu (50ºC).

Iskoristivost: 24,74 g (97% teoretski.) amorfne čvrste tavri.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,71 H 3,46 N 6,63 F 38,24 S 3,80

gef.: C 32,75 H 3,33 N 6,68 F 38,38 S 3,81

e) 2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-[dimetil-bi(1,1-dihidroksimetil)-amid]-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amin, Gd-kompleks

20,48 g (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 105d, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 29,05 g (83% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,12 H 3,91 N 8,73 F 22,38 S 2,22 Gd 10,90

gef.: C 34,24 H 3,98 N 8,69 F 22,39 S 2,15 Gd 10,87

Primjer 106

a) N-trifluormetilacetil-1-glutaminska kiselina-5-benzilester-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 11,06 g (33,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 104a i 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil)-piperazina, (spravljeno prema DE 196 03 033) u 80 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 27,28 g (93% teoretski.) bezbojnog čvrste tavri.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,35 H 2,40 N 4,76 F 43,01 S 3,63

gef.: C 35,48 H 2,51 N 4,73 F 42,87 S 3,50

b) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

21,92 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 106a biti će u 500 ml etanola otopljeno i 3 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 41,37 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 28,76 H 1,91 N 5,30 F 47,89 S 4,04

gef.: C 28,84 H ,03 N 5,28 F 47,79 S 4,19

c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bi(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K jednoj otopini iz 24,9 g 824,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 106a, 2,53 g (24,08 mmol) dietanolamina i 2,77 g (24,08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata na 0ºC, nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 9,11 g (91% teoretski.) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 31,37 H 2,75 N 6,36 F 43,15 S 3,64

gef.: C 31,22 H 2,61 N 6,25 F 43,30 S 3,81

d) L-glutaminska kiselina-N-bi(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U otopinu iz 26,61 g (30,22 mmol) naslovne supstance iz primjera 106c u 200 ml etanola, uvodi se na 0ºC 1 sat amonijak u obliku plina. Zatim se miješa nastavno 4 sata na 0ºC. Do suha se reducira, a ostatak se u vodi otopi. Čvrsta tvar se odfiltrira i suši u vakumu (50ºC).

Iskoristivost: 23,93 g (97% teoretski.) amorfne čvrste tavri.

Analiza elemenata:

ber.: C 30,89 H 3,09 N 6,86 F 39,56 S 3,93

gef.: C 30,75 H 3,13 N 6,75 F 39,78 S 3,81

e) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-bi-(2-dihidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amin, Gd-kompleks

16,43 g (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 106d, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanske kiseline]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 28,10 g (83% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,41 H 3,83 N 9,03 F 23,13 S 2,30 Gd 11,26

gef.: C 34,44 H 4,98 N 8,89 F 23,19 S 2,15 Gd 11,17

Primjer 107

a) N-trifluoracetil-glutaminska kiselina-5-benzilester-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 11,06 g (33,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 104a i 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (spravljano prema DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 27,28 g (93% teoretski.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 35,35 H 2,40 N 4,76 F 43,01 S 3,63

gef.: C 35,48 H 2,54 N 4,73 F 42,87 S 3,40

b) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

21,92 g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 107a biti će u 500 ml etanola otopljeno i 3 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 41,37 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 28,76 H 1,91 N 5,30 F 47,89 S 4,04

gef.: C 28,84 H 1,81 N 5,28 F 47,79 S 4,16

Primjer 108

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)L-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K jednoj otopini iz 100 g (120,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c u 500 ml suhog tetrahidrofurana, dokapa se na 50ºC jedna otopina iz 21,45 g (120,4 mol) 5-glukonolaktona u 50 ml tetrahidrofurana. Miješa se 3 sata na 60ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 98,37 g (82 % teoretski.) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 38,10 H 3,70 N 5,55 F 32,02 S 3,18

gef.: C 38,22 H 3,79 N 5,42 F 32,02 S 3,29

b) 2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)L-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

100,9 g (100 mmol) naslovne supstance iz primjera 108a biti će u 2000 etanola otopljeno i 10 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 87,46 g (kvantitativno.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,96 H 3,57 N 6,41 F 36,93 S 3,67

gef.: C 32,91 H 3,72 N 6,34 F 36,78 S 3,50

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amin, Gd-kompleks

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 75,9 g (91% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,34 H 4,09 N 8,24 F 21,12 S 2,10 Gd 10,28

gef.: C 35,28 H 4,15 N 8,19 F 21,03 S 2,15 Gd 10,14

Primjer 109

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)L-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K jednoj otopini iz 100 g (120,4 mmol) naslovne supstance iz primjera 21c i 12,18 g (120,4 mmol) trietilamina u 500 ml suhog tetrahidrofurana, dokapa se na 50ºC jedna otopina iz 21,45 g (120,4 mol) 5-glukonolaktona u 50 ml tetrahidrofurana. Miješa se 3 sata na 60ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Tada se doda 400 ml 5% vodene otopine solne kiseline, miješa 5 min. na sobnoj temp., pomiješa sa natrij kloridom, odvoji se org. faza, suši se nad magnezij sulfatom, istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 100,97 g (82 % teoretski.) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 37,58 H 3,45 N 5,48 F 31,58 S 3,14

gef.: C 37,72 H 3,59 N 5,42 F 31,72 S 3,29

b) 2-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksanoil)L-lizin-1-[(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

100,9 g (100 mmol) naslovne supstance iz primjera 108a biti će u 2000 etanola otopljeno i 10 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 87,46 g (kvantitativno.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 32,96 H 3,57 N 6,41 F 36,93 S 3,67

gef.: C 32,91 H 3,72 N 6,34 F 36,78 S 3,50

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-karboksi-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 75,9 g (91% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,34 H 4,09 N 8,24 F 21,12 S 2,10 Gd 10,28

gef.: C 35,28 H 4,15 N 8,19 F 21,03 S 2,15 Gd 10,14

Primjer 110

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-glukopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K otopini iz 100 g (120,4 mol) naslovne supstance iz primjera 21c, 72,1 g (120,4 mol) 1-O-α-D-karboksilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-glukopiranoze i 13,86 g (120,4 mol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 500 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 41,27 g (200 mmol) N,N-dicikloheksailkarbidiimida. Zatim se miješa 3 sata na 0ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se u vakumu do suha otparava i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 136,1 g (87% prema teoriji) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47

gef.: C 57,48 H 5,04 N 4,20 F 24,69 S 2,38

b) 2-N-[1-O-α-D-karboksilmetilglukopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

130 g (100 mmol) naslovne supstance iz primjera 110a biti će u 2000 etanola otopljeno i 10 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 91,7 g (kvantitativno.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,07 H 3,63 N 6,11 F 35,24 S 3,50

gef.: C 33,92 H 3,71 N 6,02 F 35,33 S 3,42

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 21e, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 75,9 g (91% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,34 H 4,09 N 8,24 F 21,12 S 2,10 Gd 10,28

gef.: C 35,26 H 4,18 N 8,14 F 21,01 S 2,158 Gd 10,13

Primjer 111

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-galaktopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K otopini iz 50 g (60,2 mol) naslovne supstance iz primjera 21c, 36,05 g (60,2 mol) 1-O-α-D-karboksilmetil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-galaktopiranoze i 6,93 g (60,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 500 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 20,64 g (100 mmol) N,N-dicikloheksailkarbidiimida. Zatim se miješa 3 sata na 0ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se u vakumu do suha otparava i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 68,1 g (87% prema teoriji) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 57,32 H 4,89 N 4,31 F 24,86 S 2,47

gef.: C 57,47 H 5,05 N 4,19 F 24,72 S 2,29

b) 2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-galaktopiranoze]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

65 g (50 mmol) naslovne supstance iz primjera 111a biti će u 1000 ml etanola otopljeno i 5 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidriranje se vrši 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se reducira u vakumu do suha.

Iskoristivost: 45,85 g (kvantitativno.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 34,07 H 3,63 N 6,11 F 35,24 S 3,50

gef.: C 33,93 H 3,74 N 6,01 F 35,05 S 3,39

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-galaktopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

50 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 111b, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 37,95 g (91% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,34 H 4,09 N 8,24 F 21,12 S 2,10 Gd 10,28

gef.: C 35,22 H 4,17 N 8,18 F 20,91 S 2,19 Gd 10,12

Primjer 112

a) N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-mono-benzil ester

100 g (421,5 mmol) L-glutaminske kiseline-mono-benzil ester biti će u mješavini iz 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline / 500 ml etanola otopljeno i 24 sata na sobnoj temp. miješano. Zatim se otparava do suha, a ostatak se kristalizira iz diizopropiletera.

Iskoristivost: 140,47 g (96% prema teoriji) jedne bezbojnog kristalinog praha.

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 50,46 H 4,23 N 4,20 F 17,10

gef.: C 51,35 H 4,28 N 8,18 F 17,03

b) 2-N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-mono-benzilester-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksil)-amid

K jednoj otopini iz 24,9 g (24,08 mmol) naslovne supstance iz primjera 112a i 2x g (24,08 mmol) N-metilglukamina i 2,77 g (24,08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida, dokapa se na 0ºC jedna otopina iz 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se 3 sata na 0ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 9,xx g (89 % teoretski.) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 51,43 H 5,51 N 6,66 F 13,56

gef.: C 51,22 H 5,41 N 6,75 F 13,40

c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-(N)-metil-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksil)-amid

21,9xx g (52,15 mmol) naslovne supstance iz primjera 112b biti će u 500 ml etanola otopljeno i 3 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidrira se na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se u vakumu reducira do suha.

Iskoristivost: 43 g (kvantitativno) jedne bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 40,01 H 5,19 N 8,48 F 17,26

gef.: C 39,84 H 5,13 N 8,68 F 17,09

d) Trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K 10,96 g (33,2 mmol) naslovne supstance iz primjera 112c i 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazin (spravljeno prema DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolina-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa se preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 28,67 g (92 % teoretski.) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 39,61 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54

gef.: C 39,68 H 2,74 F 35,81 N 6,13 S 3,40

e) L-glutaminska kiselina-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U jednu otopinu iz 28,36 g (30,22 mmol) naslovne supstance iz primjera 112d i 200 ml etanola, uvodi se na 0ºC 1 sat plin amonijak. Zatim se miješa 4 sata na 0ºC. Otparava se do suha, a ostatak se iz vode odvoji. Istaložena tvar se odfiltrira i suši u vakumu (50ºC).

Iskoristivost: 24,19 g (95 % teoretski.) amorfne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 41,12 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54

gef.: C 41,15 H 2,83 F 35,78 N 6,28 S 3,71

f) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-5-N-(metil)-N-(2,3,4,5-pentahidroksi-heksil)-amid-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks

20,43 g (24,25 mmol) naslovne supstance iz primjera 112e, 2,79 g (24,25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2,12 g (50 mmol) litij klorida i 15,27 g (24,25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 8,25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 28,45 g (79% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 11,0 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 34,41 H 3,83 N 9,03 F 23,13 S 2,30 Gd 11,26

gef.: C 34,34 H 3,98 N 9,19 F 23,29 S 2,15 Gd 11,07

Primjer 113

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-(2,3,4-tri-O-benzil-glukuronska kiselina-benzilester]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

K otopini iz 100 g (120,4 mol) naslovne supstance iz primjera 21c, 73,77 g (120,4 mol) 1-O-α-D-karboksilmetil-2,3,4-tri-O-benzil-glukuronska kiselina-benzilester i 13,86 g (120,4 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 500 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 41,27 g (200 mmol) N,N-dicikloheksailkarbidiimida. Zatim se miješa 3 sata na 0ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se u vakumu do suha otparava i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 147,58 g (86% prema teoriji) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 52,25 H 4,31 N 3,93 F 22,66 S 2,45

gef.: C 52,38 H 4,17 N 4,12 F 22,78 S 2,39

b) 2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-glukuronska kiselina]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

142,52 g (100 mmol) naslovne supstance iz primjera 113a biti će u 2000 ml etanola otopljeno i 10 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidrira se 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se otparava u vakumu do suha.

Iskoristivost: 93,06 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,56 H 3,36 N 6,02 S 3,45 F 34,71

gef.: C 33,31 H 3,42 N 6,04 S 3,40 F 35,51

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karboksilmetil-glukuronska kiselina]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol

50,76 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 113b, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 75,14,9 g (88% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,53 H 3,80 N 8,05 Na 1,47 F 20,63 S 2,05 Gd 10,05

gef.: C 34,38 H 3,95 N 8,19 Na 1,63 F 20,83 S 2,15 Gd 10,14

Primjer 114

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-1-lizin

31,82 g (113,5 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizina i 66,42 g (113,5 mmol) 2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino octene kiseline (spravljene prema DE 196 03 033) u 300 ml tetrahidrofurana, doda se na 0ºc 49,46 g (200 mmol) EEDQ (2-etoksi-1,2-dihidrokinolina-1-etil estera karbonske kiseline) i miješa se preko noći na sobnoj temp. Istaložena tvar se otparava u vakumu do suha i kromatografira na Kieselgelu (pufer: diklormetan/metanol 20:1).

Iskoristivost: 55,79 g (58 % teoretski.) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 36,85 H 3,09 F 38,11 N 4,96 S 3,78

gef.: C 36,85 H 3,19 F 38,28 N 4,87 S 3,95

b) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-1-lizin-N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amin

K otopini iz 51,02 g (60,2 mol) naslovne supstance iz primjera 114a, 11,75 g (60,2 mol) N-metil-glukamina i 6,93 g (60,2 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 250 ml dimetilformamida, doda se na 0ºC 20,64 g (100 mmol) N,N-dicikloheksailkarbidiimida. Zatim se miješa 3 sata na 0ºC i nastavno preko noći na sobnoj temp. Istaložena urinska tvar se odfiltrira, filtrat se u vakumu do suha otparava i kromatografira na Kieselgelu

(pufer: diklormetan/etanol 20:1).

Iskoristivost: 53,05 g (86% prema teoriji) gustog ulja.

Analiza elemenata:

ber.: C 38,68 H 4,03 N 5,47 F 31,52 S 3,13

gef.: C 38,49 H 4,17 N 5,32 F 31,70 S 3,29

c) 2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-1-lizin-N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid

102,48 g (100 mmol) naslovne supstance iz primjera 114a biti će u 2000 ml etanola otopljeno i 10 g paladij-katalizatora (10% Pd/C) dodano. Hidrira se 12 sati na sobnoj temp. Katalizator se odfiltrira, a filtrat se otparava u vakumu do suha.

Iskoristivost: 89,06 g (kvantitativno) bezbojne čvrste tvari.

Analiza elemenata:

ber.: C 33,72 H 3,96 N 6,29 S 3,60 F 36,26

gef.: C 33,91 H 3,82 N 6,14 S 3,47 F 36,31

d) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[2-(N-etil-N-perfluoroktilsulfonil]-amino]-acetil-1-lizin-N-metil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid, Gd-kompleks

48,58 g (54,55 mmol) naslovne supstance iz primjera 114, 6,28 g (54,55 mmol) N-hidroksisukcinimida, 4,62 g (109,0 mmol) litij klorida i 34,35 g (54,55 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(karboksi-3-aza-4-okso-5-metil-pent-5-il)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks, biti će zu lagano zagrijavanje u 400 ml dimetilsulfoksida otopljeno. Na 10ºC doda se 16,88 g (81,8 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida i miješa se nastavno preko noći na sobnoj temp. Zatim se otopina izlije u 3000 ml acetona i miješa 10 min. Istaložena tvar se odfiltrira i nastavno kromatografijom pročisti (Kieselgel RP-18, pufer: gradijent iz vode/etanola/acetonitrila).

Iskoristivost: 73,27 g (89,4% prema teoriji) jedne bezbojne čvrste tvari.

Sadržaj vode: 8,6 %

Analiza elemenata (izračunato prema suhoj supstanci):

ber.: C 35,18 H 4,23 N 4,23 F 21,50 S 2,13 Gd 10,47

gef.: C 35,28 H 4,15 N 4,19 F 21,33 S 2,18 Gd 10,61

Primjer 115:

MRT-prikaz arterosklerotičnog plaka nakon intravenozne aplikacije izumom predočenih kompleksa metala

U kunića s genetski induciranom arteriosklerozom (Watanabe-kunići) moglo se 5-60 min. kao i 24 h i 48 h nakon intravenozne aplikacije 25 μmol Gd/kg KGW izumom predočenoh spojeva u T1-važećim-eho gradijentnim-snimkama (TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, Flipwinkel α 15º) jedno značajno povećanje u arteriosklerotičnim plakovima promatrati. Zdrava stijenka žila nije pokazala nikakvo ili vrlo malo preuzimanje kontrastnih sredstava i pokazala je stoga nikakve ili vrlo malo povećanje signala u T1-važećim snimkama. Na temelju kontrasta između plaka, koji je bogat signalima i stijenke žile koja nije pokazivala signale, bila je dijagnoza arteriosklerotičnih promjena na stijenkama krvnih žila moguća.

Prikaz 1 pokazuje MR-snimke aorte, kao i 24h i 48 h nakon intravenozne aplikacije 25 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa XV u Watanabe-kunića (genetski inducirana arterioskleroza). T1-važeće gradijent-eho-snimke (1.5 T; TR: 11,1 ms, TE: 4,3 ms; NA:2; matrix: 213*256; debljina sloja:1,0 mm) pokazale su jedno snažno povećanje signala u arteriosklerotičnom plaku. Lokalizacija plaka, posebno u luku aorte, kao i na izlazima iz krvne žile, bila je pomoću Sudan-3-bojanja potvrđena.

Primjer 116:

MRT-prikaz arterosklerotičnog plaka nakon intravenozne aplikacije metalnog kompleksa XV u štakora, kao i korelacija post mort. Tvorevina sa Sudan-III-bojanjem

Prikaz 2 pokazuje MR-snimke aorte, kao i 35, 60 min i 24 h nakon intravenozne aplikacije 10 μmol Gd/kg KGW Gad metalnog kompleksa XV u Watanabe-kunićia (genetski inducirana arterioskleroza). T1-važeća-eho gradijentna-snimka (MPRage; 1.5 T; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, NA: 2; matrix: 213*256; debljina sloja:1,0 mm) pokazala je jedno značajno povećanje u arteriosklerotičnim plakovima. Lokalizacija plaka, posebno u luku aorte, kao i na izlazima iz krvne žile, bila je pomoću Sudan-III-bojanja potvrđena. Nastavno je bilo stvaranje MR, koji je bio stavljen u agarske preparate ponovljeno sa jednom T1-gradijent-eho-sekvencom (MPRage; 1.5T; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, Flipwinkel α 15º; NA:2; matrix: 213*256), kao i jedna spin-eho-sekvenca (1.5T; TR 400 ms, TE 15 ms, NA:16; matrix: 256*256) bila istražena (post mortem image). Pri tom se pokazaloa izvanredna korelacija odsječaka aorte sa snažnim signalom i obojenim plakom, koji potvrđuje snimku izumom predočenih spojeva u arteriosklerotičnom plaku.

Primjer 117:

Prikaz infarkta (MRT) nakon intravenozne aplikacije metalnog kompleksa XV u štakora

Prikaz 3 pokazuje MR-snimke srca (in vivo i post mortem) 24 sata nakon intravenozne aplikacije od 100 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa XV u štakora akutno induciranih infarktom srca. T1-spin-eho-snimke (1.5T; TR 400 ms, TE 6 ms, NA: 4; debljina sloja: 2,5 mm) razjasnili su snažno povećanje signala u arealu infarkta.

Uspješna indukcija jednog akutnog infarkta miokarda bila je pomoću NBT-bojanja potvrđena.

Metalni kompleks XV, 100 μmol i.v.; T1-SE, TR/TE 400/6 ms; strelica: infarkt miokarda.

Primjer 118:

Prikaz infarkta (MRT) nakon intravenozne aplikacije metalnog kompleksa I u štakora

Prikazi 4 pokazuju MR-snimke srca (in vivo i post mortem) 24 sata nakon intravenozne aplikacije 100 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa I u štakora akutno induciranog infarktom srca. T1-spin-eho-snimka (1.5T; TR 400 ms, TE 6 ms, NA: 4; matrix: 128*128; debljina sloja: 2,5 mm) razjasnili su snažno povećanje signala u arealu infarkta.

Uspješna indukcija jednog akutnog infarkta miokarda bila je pomoću NBT-bojanja potvrđena.

Primjer 119:

Prikaz limfnog čvorića (MRT) nakon intravenozne aplikacije metalnog kompleksa XV u kunića, nositelja VX2-tumora

Prikaz 5 pokazuje MR-snimke iliakalnih limfnih čvorića, prekontrast kao i do 24 h nakon intravenozne aplikacije od 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa XV u kunića sa i.m. implantiranim VX2-tumorom. T1-gradijent-eho-snimke (1.5T; sekvenca: MPRange; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms, α 15º) pojasnili su snažno povišenje signala u zdravom limfnom čvoriću. Zone bez povišenja signala unutar limfnog čvora bile su kao metastaze dijagnosticirane i histološki (H/E-bojanjem presjeka limfnog čvora) dokazane. Kasnije (24h) nakon aplikacije kontrastnog sredstva moglo se nasuprot tome na iznenađenje, opažati obrat signala. Signalno povećanje u zdravom limfnom čvoru je bilo reducirano, nasuprot tome matastaze su sada pokazivale značajniji porast signala.

Na iznenađenje, moglo se neposredno nakon aplikacije, jedno značajnije povećanje primarnog tumora (posebno perifernog) opažati. Kasnije (24 h p.i.) proširilo se povećanje u smijeru centra tumora.

Primjer 120:

Prikaz tumora (MRT) nakon intravenozne aplikacije metalnog kompleksa I u kunića, nositelja VX2-tumora

Prikaz 6 pokazuje MR-snimke jednog ilikalnog limfnog čvora kao i primarnog tumora (i.m. implantiranog VX2-tumora) prekontrastno; 60 min. kao i 20 h nakon intravenozne aplikacije 100 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa I u kunića. T1-gradijent-eho-snimke (1.5T; sekvenca: MPRange; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms, α 15º) pojasnili su jačinu signalnog povećanja u zdravom tkivu limfnog čvora.

Ranije nakon aplikacije (60 min. p.i.) moglo se jedno znatno povećanje primarnog tumora (posebno na periferiji) promatrati.

U drugom vremenskom razdoblju (20 h p.i.) proširuje se pojaćanje signala isto i na centralnu regiju tumora.

Posebno značajno je da povećanje jedne patološke strukture (ev. Sekundarni tumori ili nekroze) na kontralateralnoj strani, koja je tek u kasnijim snimkama bila vidljiva (“late enhancement”).

Metalni kompleks X

Primjer 121:

Prikaz infarkta (MRT) nakon intravenozne aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Prikaz 7 pokazuje MR-snimke srca (in vivo i post mortem) 6 h nakon intravenozne aplikacije 100 μmol Gd/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks X) u štakora sa akutno induciranim infarktom srca. T1, EKG- spin-eho-snimke (1.5T; TR (efektivno) 400 ms, TE 12 ms, NA: 4; matrix: 128*128; debljina sloja: 2,5 mm) pojasnili su jačinu signalnog povećanja u arealu infarka. Uspješna indukcija jednog akutnog infarkta miokarda bila je pomoću NBT-bojanja potvrđena.

Primjer 122:

Raspodjela u organima (uključujući nakupljnje u limfnim čvorovima) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Nakon intravenske aplikacije od 100 μmol ukupnog gadolinija/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks X) u štakora, bilo je 24 h nakon aplikacije metalnog sadržaja u različitim organima kao i u limfnim čvorovima (prikupljano kao mezenterijalni i periferni limfni čvorovi) utvrđeno (MW, n=2).

[image]

Primjer 123:

Prikaz limfnih čvorova (MRT) nakon intravenozne aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

U prikazu 8 je pokazano na primjeru MR-snimki ilikanih limfnih čvorova prekontrast kao i 60 min. nakon intravenozne aplikacije 100 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa X u štakora.

T1-gradijent-eho-snimka (1.5T; sekvenca: MPRange; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms, α 15º) pojasnili su jačinu signala u zdravom tkivu limfnih čvorova već u vrlo ranom stadiju nakon injekcije. Tako je iznosilo povećanje 263 % u trenutku 15 min. p.i. (post injekt.) i 254% u trenutku 60 min. p.i.

Primjer 124:

Prikaz limfnog čvora (MRT) nakon intravenozne aplikacije kontrastnog sredstva u kunića sa VX2-tumorom

U prikazu 9 prikazano je na primjeru MR-snimka ilikalnih limfnih čvorova prekontrast kao i 60 min. nakon venske aplikacije od 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa X u kunića sa i.m. implantiranim VX2-tumorom. T1-gradijent-eho-snimka (1.5T; sekvenca: MPRange; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms, α 15º) pojašnjavaju snažni signal u zdravom tkivu limfnog čvora. Povećanje u zdravom limfnom čvoru iznosi 382% u trenutku 15 min. p.i. i 419% u trenutku 60 min. p.i.. Zona bez signala unutar limfnog čvora bila je dijagnosticirana kao metastaza i histološki (H/E-bojanje presjeka limfnog čvora) dokazana. Odnos intenziteta signala zdravog tkiva limfnog čvora u usporedbi sa metastazom iznosio je 3,0 u trenutku 15 min. p.i. i 3,4 u trenutku 60 min p.i.

Iznenađujuće se moglo već nakon aplikacije znatno povećanje ne samo u limfnom čvoru, nego isto tako i primarnog tumora (posebice periferije) promatrati (do 24 h p.i.) širi se to povećanje i u smjeru centra tumora (24 h p.i.: 217%).

Metalni kompleks V

Primjer 125:

Prikaz infarkta (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Prikaz 10 pokazuje MR-snimke srca (in vivo i post mortem) 24 h nakon intravenozne aplikacije od 100 μmol Gd/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks V) u štakora sa akutno induciranim infarktom srca. T1, EKG-spin-eho-snimka (1.5T; TR (efektivno): 400 ms, TE 12 ms; NA: 4; matrix: 128*128; debljina sloja: 2,5 mm) pojašnjavaju snažno povećanje signala u arealu infarkta. Uspješna indukcija jednog akutnog infarkta miokarda biti će s pomoću NBT-bojanja dokazana.

Primjer 126:

Raspodjela u organima (uključujući i nakupljanje u limfnim čvorovima) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Nakon intravenske aplikacije od 200 μmol ukupnog gadolinija/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks V) u štakora biti će 24 h nakon aplikacije sadržaj metala u različitim organima kao i u limfnim čvorovima (nakupljani u mezenterijalnim i perifernim limfnim čvorovima) određivano (MW, n=2).

[image]

Primjer 127:

Prikaz limfnih čvorova (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

U prikazu 11 pkazuje se na primjeru MR-snimka ilikalnog limfnog čvora prekontrast kao i do 60 min nakon intravenske aplikacije od 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa V u štakora. T1-gradijent-eho snimka (1.5T; sekvenca: MPRange; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms; α 15º) pojašnjavaju snažno povećanje signala u zdravog limfnog čvora već u vrlo ranom trenutku nakon injekcije. Tako je povećanje iznosilo 147% u trenutku 15 min. p.i. i 230% u trenutku 60 min p.i..

Primjer 128:

Prikaz limfnog čvora (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u kunića sa VX2-tumorom

Prikaz 12 pokazuje primjereno MR-snimke ilikalnih limfnih čvorova prekontrastno kao i 60 min nakon intravenske aplikacije 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa V u kunića sa i.m. implantiranim VX2-tumorom. T1-gradijent-eho snimka (1.5T; sekvenca: MPRange; TR 11,1 ms, TE 4,3 ms; α 15º) pojašnjavaju snažno povećanje signala u zdravom tkivu limfnog čvora. Povećanje u zdravom tkivu limfnog čvora iznosilo je 246% u trenutku 15 min p.i. i 282% u trenutku 60 min p.i.. Zone bez povećanja signala unutar limfnog čvora bile su dijagnosticirane kao metastaze i histološki (H/E-bojanje presjeka limfnih čvorova) povrđene. Odnos intenziteta signala zdravog tkiva limfnog čvora prema metastazama iznosio je 2,5 naprama trenutku 15 min. p. i. i 1,7 u trenutku 60 min p.i..

Iznenađujuće se moglo već neposredno nakon aplikacije znatno povećanje ne samo u limfnom čvoru, nego i u primarnom tumoru (posebno u periferiji) promatrati (15 min p.i. 350%). Kasnije u trenutku (do 24 h p.i.) proširilo se povećanje i u smjeru centra tumora (24 h p.i.: 106%).

Metalni kompleks XIV

Primjer 129:

Prikaz infarkta (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Prikaz 13 pokazuje MR-snimke srca (in vivo i post mortem) nakon intravenske aplikacije od 100 μmol Gd/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks XIV) u štakora sa akutno induciranim infarktom srca. T1-EKG-spin-eho snimke (1.5T; TR (efektivno): 400 ms, TE 12 ms; NA: 4; matrix: 128*128; debljina sloja: 2,5 mm) pojašnjavaju pojačanje signala u arealu infarkta. Uspješna indukcija jednog akutnog infarkta miokarda bila je pomoću NBT-bojanja potvrđena.

Primjer 130:

Nakupljenje u organima (uključujući nakupljenje tumor- i limfnih čvorova) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora s karcinomom prostate

Nakon intravenske aplikacije od 200 μmol Gd/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks XIV) u štakora (Cop-oplodnja, sa 12 dana prethodno i.m. implantiranim karcinomom prostate Dunning R3327 MAT-Lu) bilo je 10 min, 1 i 24 sata nakon aplikacije sadržaja metala u različitim organima, u tumoru kao i u limfnim čvorovima (prikupljeno kao mezenterijalni i periferni limfni čvorovi) određivano (MW ± SD, n=3).

[image]

Pojašnjenje: Leber=jetra; Milz=slezena; Pankreas=gušterača; Niere=bubreg; Lunge=pluća; Herz=srce; Gehirn=mozak; Muskel=mišić; Tumor=tumor; Femur=natkoljenična kost; mes. LK= mezent. Limfni čvor; periph. LK= periferni limfni čvor; Magen(entleert)=želudac,ispražnjen; Blut=krv; Restkorper=ostatak tijela;

* Blutproben sind im Restkorper enthalten = krvne probe su u ostalom dijelu tijela sadržane

** 58 ml Blut/kg KGW = 58 ml krvi/kg KGW (težini tijela)

*** Bilanz ohne Blutwerte, da diese im Restkorper enthalten = bilanca bez vrijednosti za krv, koje su sadržane u ostatku tijela

**** nur Gewebealiquot = samo alikvot tkiva

Primjer 131:

Prikaz limfnih čvorova (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u zamoraca

Prikaz 14 pokazuje primjerno MR-snimke ilikalnih i inlingualnih limfnih čvorova prekontrastno kao i do 24 h nakon intravenozne aplikacije 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa XIV u zamoraca sa stimuliranim limfnim čvorovima (Freund Adjuvant). T1-gradijent-eho snimke (2,0T; TR: 10 ms, TE 5 ms; α 40º) pojašnjavaju pojačanje signala u zdravom tkivu limfnih čvorova več u vrlo ranom trenutku nakon injekcije. Tako je povečanje iznosilo 127% u trenutku 60 min p.i..

Primjer 132:

Prikaz limfnih čvorova (MRT) nakon intravenozne aplikacije kontrastnog sredstva u kunića sa VX2-t-tumorom

Prikaz 15 pokazuje primjerno MR-snimke ilikalnih limfnih čvorova prekontrastno kao i 23 h nakon intravenozne aplikacije 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa XIV u kunića sa i.m. implantiranog VX2-tumora. T1-gradijet-eho snimke (1.5T; sekvenca : MPRange; TR : 11,1 ms, TE 4,3 ms; α 15º) pojašnjavaju pojačanje signala u zdravom tkivu limfnog čvora. Povećanje u zdravom tkivu limfnog čvora iznosi 297% u trenutku 10 min. p.i. i 269% u trenutku 60 min. p.i.. Zone bez povećanja signala bile su dijagnosticirane kao metastaze i histološki (H/E-bojanjem presjeka limfnih čvorova) potvrđene. Odnos intenziteta signala zdravog tkiva limfnog čvora u odnosu na metastaze iznosio je 5,1 u trenutku 10 min. p.i. i 9,1 u trenutku 60 min p.i..

Iznenađujuće se moglo već nakon aplikacije znatno povećanje ne samo u limfnom čvoru, već i u primarnom tumoru (posebno na periferiji) promatrati (15 min p.i.: 594%). U kasnijim trenutcima (do 24 h p.i.) proširilo se povećanje isto u smjeru centra tumora (120 min p.i.: 162 %):

Metalni kompleks III

Primjer 133:

Prikaz infarkta (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Prikaz 16 pokazuje MR-snimke srca (in vivo i post mortem) 22 sata nakon intravenske aplikacije od 100 μmol Gd/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks III) u štakora sa akutno induciranim infarktom srca. T1, EKG-spin-eho-snimke (1.5T; TR (efektivno): 400 ms, TE 12 ms; NA: 4; matrix: 128*128; debljina sloja: 2,5 mm) pojašnjavaju pojačanje signala u arealu infarkta. Uspješna indukcija jednog akutnog infarkta miokarda bila je pomoću NBT-bojanja dokazana.

Primjer 134:

Rasprostranjenost u organima (uključujući nagomilavanje u limfnim čvorovima) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Nakon intravenske aplikacije od 200 μmol ukupnog gadolinija/kg KGW jednog polarnog Gd-kelata sa perfluoriranim postranim lancima (metalni kompleks III) u štakora bilo je 24 sata nakon aplikacije sadržaja metala u različitim organima kao i u limfnim čvorovima (nakupljeno kao mezenterijalni i periferni limfni čvorovi) određivano (MW, n=2).

[image]

Primjer 135:

Prikaz limfnih čvorova (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u štakora

Prikaz u primjeru 17 pokazuje primjerno MR-snimke ilikalnih limfnih čvorova prekontrastno kao i 60 min nakon intravenozne aplikacije 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa III u štakora. T1-gradijent-eho snimke (1.5T; sekvenca: MPRange; TR : 11,1 ms, TE 4,3 ms; α 15º) pojašnjava snažno povećanje signala u zdravom tkivu limfnog čvora već u ranim trenucima nakon injekcije. Tako iznosi povećanje 320% u trenutku 15 min p.i. i 401% u trenutku 60 min p.i..

Primjer 136:

Prikaz limfnih čvorova (MRT) nakon intravenske aplikacije kontrastnog sredstva u kunića sa VX2-tumorom

Prikaz 18 pokazuje primjerno MR-snimke ilikalnih limfnih čvorova prekntrastno kao i 60 min nakon intravenske aplikacije 200 μmol Gd/kg KGW metalnog kompleksa III u kunića sa i.m. implantiranim VX2-tumorom. T1 gradijent-eho-snimke (1.5T; sekvenca: MPRange; TR : 11,1 ms, TE 4,3 ms; α 15º) pojašnjava snažno povećanje signala u zdravom tkivu limfnog čvora. Povećanje u zdravom tkivu limfnog čvora iznosi 195% u trenutku 15 min p.i. i 233% u trenutku 60 min p.i.. Zone bez povećanja signala bile se dijagnosticirene kao metastaze i histološki (H/E-bojanje presjeka limfnog čvora) potvrđene. Odnos intenziteta signala zdravog tkiva limfnog čvora u odnosu na metastazu iznosi 1,9 u trenutku 15 min p.i. i 1,8 u trenutku 60 min p.i.

Iznenađujuće se moglo već neposredno nakon aplikacije znatno povećanje ne samo u limfnom čvoru, nego i u primarnom tumoru (posebno na periferiji) promatrati (15 min p.i.: 232%).

Claims (50)

1. Primjena metalnih kompleksa, koji sadrže perfluoralkile, imaju kritičnu koncentraciju micelne građe <10-3 mol/l, hidrodinamičan promjer micela (2 Rh)>1 nm i pokazuju releksivitet protona u plazmi (R1) )>10 l/mmol.s , kao kontrastnih sredstava u MR-imagingu za prikaz plaka.

2. Primjena prema zahtjevu 1, naznačena time, da metalni kompleksi isto kao MRI-kontrastna sredstva za prikaz limfnih čvorova budu korištena.

3. Primjena prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da metalni kompleksi isto kao MRI-kontrastna sredstva za prikaz infarktičnih i nekrotičnih tkiva budu korištena.

4. Primjena prema zahtjevu 1 ili 3, naznačena time, da metalni kompleksi isto kao MRI-kontrastna sredstva za neovisne prikaze nekroza i tumora budu korištena.

5. Primjena prema zahtjevu 1, naznačena time, da metalni kompleksi budu korišteni, čija koncentracija stvaranja micela < 10-4 mol/l.

6. Primjena prema zahtjevu 1, naznačena time, da metalni kompleksi budu korišteni, čiji je hidrodinamički promjer ≥ 3 nm, odnosno u prednosti je > 4 nm.

7. Primjena prema zahtjevu 1, naznačena time, da metalni kompleksi budu korišteni, koji pokazuju relaksivitet protona u plazmi > 13 l/mmol·s, odnosno u prednosti je > 15 l/mmol·s.

8. Primjena prema zahtjevima 1 do 7, naznačena time, da metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkile spojeve opće formule I RF-1-K (I) pri čemu RF jedna perfluoriran, ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika formule –CnF2nE je, u kojem E jedan krajnji fluor, klor, brom, jod ili atom vodika predstavlja i n za brojeve 4 –30 stoji, L direktna veza, metilna skupina, jedna –NHCO-skupina, jedna skupina [image] pri čemu p brojeve od 0 do 10, q i u neovisno međusobno, brojeve 0 ili 1 i Ra atom vodika, metilnu skupinu, jednu –CH2-OH-skupnu, jednu –CH2-CO2H-skupinu ili jedan C2-C15-lanac je, koji je prekinut preko 1 do 3 atoma kisika, 1 do 2 > CO-skupine ili jedne isto tako supstituirane arilne skupine i/ili je supstituiran sa 1 do 4 hidroksi skupine, 1 do 2 C1-C4-alkoksi skupine, 1 do 2 karboksi skupine, jednu skupinu –SO3H- označava, ili jedan ravnolančani, razgranjeni, zasićen ili nezasićen C2-C30 lanac ugljika je, koji isto tako 1 do 10 atoma kisika, 1 do 3 –Nra-skupine, 1 do 2 atoma sumpora, jedan piperazin, jednu –CONRa-skupinu, jednu –NRaCO-skupinu, jednu –SO2-skupinu, jednu –NRa-CO2-skupinu, 1 do 2 –CO-skupine, jednu skupinu CO – N – T –N(Ra) – SO2 – RF ili 1 do 2 isto tako supstituirane arile sadrži i/ili preko te skupine je prekinuta, i/ili isto tako supstituirana je sa 1 do 3 –Ora-skupinom, 1 do 2 oksi-skupine, 1 do 2 –NH-CORa-skupine, 1 do 2 –CONHRa-skupine, 1 do 2 –(CH2)p-CO2H-skupine, 1 do 2 skupine –(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF, pri čemu Ra, RF i p i q, koji imaju gore navedeno značenje i T označava C2-C10-lanac, koji isto tako preko 1 do 2 atoma kisika ili 1 do 2 –NHCO-skupine je prekinut, K za jedan izgrađivač kompleksa ili metalni kompleks ili njihove soli organskih i/ili anorganksih baza ili amino kiselina ili amida amino kiselina stoji, i to za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule II [image] u kojem Rc, R1 i B su naovisni međusobno i Rc koji značenje od Ra ima ili –(CH2)m-1-RF označava, pri čemu m 0,1 ili 2 je i L i RF imaju gore navedeno značenje, R1 neovisno međusobno jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 22 – 29, 42 – 46 ili 58 – 70 označuju, B OR1 ili [image] označava, pri čemu R1, L, RF i Rc imaju gore navedeno značenje, ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule III [image] U kojem Rc i R1 pokazuju gore navedeno značenje i Rb koji značenje od Ra ima ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule IV [image] (IV) u kojoj R1 gore navedeno značenje ima ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule V [image] (V) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje i o i q za brojke O ili 1 stoje i sumu o+q = 1 daje, ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule VI [image] (VI) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule VII [image] (VII) u kojoj R1 i B imaju gore navedeno značenje ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule VIII [image] (VIII) u kojoj Rc i R1 ima gore navedeno značenje i Rb koji ima gore navedeno značenje od Ra. ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule IX [image] (IX) u kojoj Rc i R1 ima gore navedeno značenje, ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule X [image] (X) u kojoj Rc i R1 ima gore navedeno značenje, ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule XI [image] u kojoj Rc p i q imaju gore navedeno značenje i Rb značenje od Ra ima, ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule XII [image] (XII) u kojoj L, RF i R1 imaju gore navedeno značenje, ili za jedan izgrađivač kompleksa ili kompleks opće formule XIII [image] (XIII) u kojoj R1 gore navedeno značenje ima, budu korišteni.

9. Primjena prema zahtjevu 8, naznačena time, da spojevi opće formule I budu korišteni, u kojima L za [image] [image] stoji i prethodno α mjesto vezivanja za graditelja kompleksa ili metalni kompleks K i β mjesto vezivanja za ostatak fluora, predstavlja.

10. Primjena prema zahtjevu 8 ili 9, time naznačena, da spojevi formule I budu korišteni, u kojih n u formuli –CnF2nE za brojeve 4-15 stoji i/ili E u toj formuli jedan atom fluora označava.

11. Primjena prema zahtjevima 8 do 10, time naznačenih, da se slijedeči spojevi koriste: Gadolinij kompleks 10-[1-metil-2-okso-3-aza-5-okso-{4-perfluorooktilsulfonil-piperazin-1-il}-pentil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-aza-5-okso-7-oksa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadekafluorheptacecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-aza-5,9-diokso-9-{4-perfluorooktil)-piperazin-1-il}-nonil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-aza-5-okso-7-aza-7-(perfluorooktil-sulfonil)-nonil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-oksa-1H,1H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-aza-5-okso-7-oksa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15,16,16,17,17,18, 18,19,19-henikosafluor-nonadecil]-1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-aza-5-okso-11-aza-11-(perfluoroktil-sulfonil)-tridecil]-1,4,7-tris(karboksi metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gadolinij kompleks 10-[2-hidroksi-4-aza-5-okso-7-aza-7-(perfluoroktil-sulfonil)-8-fenil-oktil]-1,4,7-tris(karboksi metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan,

12. Primjena prema zahtjevima 1 – 7, naznačenih time, da kao metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkil, spojevi opće formule Ia A – RF (Ia) pri čemu A je jedan dio molekule, koji 2 do 6 metalnih kompleksa sadrži, koji su direktno preko jednog “linkera” na jedan atom ugljika jednog lanca kostura kružnog oblika vezani i RFje jedan perfluorirani, ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika formule –CnF2nE, u kojoj E jedan krajnji fluor, klor, brom, jod ili atom vodika predstavlja i n za brojeve 4 – 30 stoji pri čemu dio molekule A pokazuje slijedeću strukturu: [image] pri čemu q1 jedan broj 0,1,2 ili 3 je, K za jedan izgrađivač kompleksa ili metalni kompleks ili njihove soli organskih i/ili anorganskih baza ili amino kiselina ili amida aminokiselina stoji, X jednu direktnu vezu k skupini perfluoralkila, jedne fenilne skupine ili jednog C1-C10-alkilnog lanca, koji isto tako 1 –15 kisika, 1-5 sumpornih atoma, 1-10 karbonil, 1-10 (NRd), 1-2 NRdSO2, 1-10 CONRd, 1 piperidin, 1-3 SO2, 1-2 fenilne skupine sadrži ili isto tako preko 1-3 ostatka RF je supstituirana, pri čemu Rd za jedan atom vodika, jedne fenil, benzil ili jedne C1-C15-alkilne skupine stoji, koja isto tako 1-2 NHCO, 1-2 CO-skupine, 1-5 atoma kisika sadrži i isto tako preko 1-5 hidroksi, 1-5 metoksi, 1-3 karboksi, 1-3 RF-ostataka je supstituirana V jedna direktna veza ili jedan lanac opće formule IIa ili IIIa je: [image] pri čemu Re je atom vodika, jedna fenilna skupina, jedna benzilna skupina ili jedna C1-C7 alkilna skupina je, koja je isto tako supstituirana sa po jednom karboksi, jedne metoksi ili jedne hidroksi skupine, W jedna direktna veza, jedna skupina poliglikoletera sa do 5 glikolnih elemenata ili jedan dio molekule opće formule IVa - CH(Rh) – (IVa) pri čemu Rh jednu C1-C7-karbonsku kiselinu, jednu fenilnu skupinu, jednu benzilnu skupinu ili jednu –(CH2)1-5-NH-K-skupine je, α veza na atom ugljika lanca kostura, β vezu k izgrađivaču kompleksa ili metalnog kompleksa K predstavlja, i u kojima varijable k i m za prirodne brojeve između 0 i 10 i I za 0 ili 1 stoji, i pri čemu D za CO ili SO2-skupine je, bude korišteno.

13. Primjena prema zahtjevu 12, naznačena time, da spojevi opće formule Ia budu korištene, u kojima q je broj 1.

14. Primjena prema zahtjevu 12, naznačen time, da spojevi opće formule Ia budu korišteni, u kojima dio molekule X jedan lanac alkilena je, koji 1-10 CH2CH2O ili 1-5 COCH2NH-skupina sadrže, jednu direktnu vezu ili jednu od slijedećih struktura [image] [image] [image] pri čemu γ na D i б na RF veže.

15. Primjena prema zahtjevu 12, naznačena time, da spojevi opće formule Ia budu korišteni, u kojima je V jedan dio molekule s jednom od slijedećih struktura [image] [image]

16. Primjena prema zahtjevu 12, naznačena time, da spojevi opće formule Ia budu korišteni, u kojima K jedan kompleks opće formule Va, Via, VIIa ili VIIIa predstavlja [image] (Va) [image] (VIa) [image] (VIIa) [image] (VIIIa) pri čemu R1 međusobno neovisno, za jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalih iona elemenata rednog broja 23-29, 42-46 ili 58-70 je, R8 jedan atom vodika ili jedan ravnolančani, razgranjeni, zasićeni ili nezasićeni C1-C30-alkilni lanac je, koji isto tako je supstituiran preko 1-5 hidroksi, 1-3 karboksi ili 1 fenilnu skupinu/e i/ili isto tako preko 1-10 atoma kisika, 1 fenilen ili 1 fenilenoksi-skupinu bude prekinuta R6 jedan atom vodika, jedan ravnolanačani ili razgranjeni C1-C7-alkilni ostatak, jedan fenil ili benzil ostatak je, R7 jedan atom vodika, jednu metil ili etilnu skupinu, koja je isto tako supstituirana ili preko jedne hidroksi ili karboksi skupine, U3 jedna isto tako 1-5 imino, 1-3 fenilen, 1-3 fenilenoksi, 1-3 fenilenamino, 1-5 amid, 1-2 hidracid, 1-5 karbonil, 1-5 etilenoksi, 1 urinska tvar, 1 tiourinska tvar, 1-2 karboksialkilamino, 1-2 esterne skupine, 1-10 kisik, 1-5 sumpor i/ili 1-5 atomi ugljika koji sadrže i/ili isto tako kroz 1-5 hidroksi, 1-2 merkapto, 1-5 okso, 1-5 tiookso, 1-3 karboksi, 1-5 karboksialkil, 1-5 ester i/ili 1-3 amino-skupine supstituirane, ravnolančane, razgranjene, zasićene ili nezasićene C1-C20-alkilen skupine, pri čemu su isto tako sadržane fenilen skupine kroz 1-2 karboksi, 1-2 sulfon ili 1-2 hidroksi skupine mogu biti supstituirane. T1 za jednu –CO-β, -NHCO-β ili –NHCS-β-skupinu stoji, pri čemu β predstavlja mjesto vezanja na V.

17. Primjena prema zahtjevu 16, naznačen time, da za U3 postojeći C1-C20-alkilen lanac, skupine –CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-, -NHCOCH2C6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- sadrži i/ili je preko skupina –COOH, -CH2COOH supstituiran.

18. Primjena prema zahtjevu 16, naznačena time, da U3 za jednu –CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4- skupine stoje.

19. Primjena prema zahtjevu 12, time naznačena, da spojevi opće formule Ia budu korišteni, u kojima K jednu od slijedećih struktura pokazuje: [image] [image] [image]

20. Primjena prema jednom od zahtjeva 12 do 19, time naznačena, da spojevi opće formule Ia budu korišteni, u kojih perfluoralkilni lanac RF-C6F13, -C8F17, -C10F21 ili C12F25 je.

21. Primjena prema jednom od zahtjeva 12 do 20, naznačena time, da gadolinij-kompleks 1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-(karboksilatometil)-10-[N-1-metil-3,6-diaza-2,5,8-trioksooktan-1,8-diil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd-kompleks}-10-[N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanoil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan bude korišten.

22. Primjena prema jednom od zahtjeva 1 do 7, naznačenih time, da kao perfluoralkil sadržavajući kompleksi metala, spojevi opće formule Ib [image] (Ib) pri čemu K jedan “graditelj” kompleksa ili jedan metalni kompleks opće formule IIb [image] (IIb) pri čemu R1 za jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70, R2 i R3 za jedan atom vodika, jednu C1-C7-alkilnu skupinu, jednu benzilnu skupinu, jednu fenilnu skupinu, CH2OH ili –CH2-OCH3, U2 za ostatak L1, pri čemu L1 i U2 međusobno neovisno isti ili različiti mogu biti, stoji označava A1 jedan atom vodika, jedna ravnolančana ili razgranjena C1-C30-alkilna skupina, koja je isto tako prekinuta kroz 1-15 atoma kisika, i/ili isto je tako supstituirana sa 1-10 hidroksi skupina, 1-2 COOH-skupine, jednom fenilnom skupinom, jednom benzilnom skupinom i/ili 1-5-ORg-skupinom, sa Rg u značenju jednog atoma vodika ili jednog C1-C7-alkilnog ostatka, ili –L1-RF-označava, L1 jednu ravnolančanu ili razgranjenu C1-C30-alkilnu skupinu, koja je isto tako prekinuta ili preko 1-10 atoma kisika, 1-5 –NH-CO-skupine, 1-5 –CO-NH-skupine, preko jedne isto tako kroz COOH-skupinu supstituirane fenilne skupine, 1-3 atoma sumpora, 1-2 –N(B1)-SO2-skupine, i/ili 1-2 –SO2-N(B1)-skupine sa B1 koji ima značenje A1, jedne NHCO-skupine, jedne CONH-skupine, jedne N(B1)-SO2-skupine, ili jedne –SO2-N(B1)-skupine i/ili isto tako je supstituirana sa ostatkom RF znači i RF jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluorirani alkilni ostatak formule CnF2nE, pri čemu n za brojeve 4-30 stoji i e za jedan krajnji atom fluora, atom klora, atom broma, atom joda ili za jedan atom vodika stoji, ima značenje, i isto tako prisutne “kisele” skupine isto tako kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina mogu biti prisutne, budu upotrijebljeni.

23. Primjena prema zahtjevu 22, naznačena time, da spojevi opće formule Ib budu upotrijebljeni, u kojima R2, R3 i Rg neovisno međusobno vodik ili jednu C1-C4-alkilne skupine označava.

24. Primjena prema zahtjevu 22, naznačena time, da spojevi opće formule Ib budu korišteni, u kojima A1 vodik, jedan C1-C15-alkilni ostatak, ostatke C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, [image] označava, pri čemu s za cijele brojeve 1 do 15, t za cijele brojeve 0 do 13, u1 za cijele brojeve 1 do 10, n za cijele brojeve 4 do 20 stoji, i E za vodik, fluor, klor, brom ili atom joda kao i, ako je moguće, njihove razgranjene izomere.

25. Primjena prema zahtjevu 22, naznačena time, da spojevi opće formule Ib budu korišteni, u kojih A1 vodik, C1-C10-alkil, [image] C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE znači, pri čemu x za cijele brojeve 0 do 5, y za cijele brojeve 1 do 6, w za cijele brojeve 1 do 10, n za cijele brojeve 4 do 15 i E za jedan atom fluora stoji, kao i, ako je moguće, njihove razgranjene izomere.

26. Primjena prema zahtjevu 22, naznačena time, da spojevi opće formule Ib budu korišteni, u kojih L1 [image] pri čemu je fenilna skupina 1,4 ili 1,3 povezana [image] [image] označava, pri čemu s za cijele brojeve 1 do 15 i y za cijele brojeve 1 do 6 stoji.

27. Primjena prema zahtjevu 22, naznačena time, da spojevi opće formule Ib budu korišteni, u kojih L1 [image] označava, pri čemu y za cijele brojeve 1 do 6 stoji.

28. Primjena prema zahtjevu 22, naznačena time, da spojevi opće formule Ib budu korišteni, u kojih RF jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluorirani alkilni ostatak formule CnF2nE označava, pri čemu n stoji za brojeve 4 do 15, a E za jedan krajnji atom fluora.

29. Primjena prema jednom od zahtjeva 22 do 28, naznačena time, da slijedeči spojevi budu korišteni: -1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(2,3-dihidroksipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil)-amid]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks -1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(3,6,9,12,15-pentaoksa)-heksadecil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks -1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-5-hidroksi-3-oksa-pentil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks -1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-[N-3,6,9,15-tetraoksa-12-aza-15-okso-C17-C26-hepta-dekafluor)heksakozil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks -1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-il)-kiselina-N-(2-metoksietil)-N-(1H,1H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecil]-amid}-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, gadolinij kompleks.

30. Primjena prema zahtjevu jednog od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, da kao perfluoralkil sadržavajući metalni kompleksi spojeve s ostacima šećera opće formule Ic [image] (Ic) u kojoj R jedan preko 1-OH- ili 1-SH-pozicije vezani mono- ili oligosaharida predstavlja, RF jedna perfluorirani, ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika formule –CnF2nE je, u kojem E jedan krajnji fluor, klor, brom, jod, ili atom vodika predstavlja i n za brojeve 4-30 stoji, K za jedan metalni kompleks opće formule IIc stoji, [image] (IIc) u kojoj R1 jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnog iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 označava, sa mjerom, da najmanje 2 R1 za ekvivalente metalnih iona, stoje R2 i R3 neovisno međusobno vodik, C1-C7-alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili –CH2OCH3 predstavlja i U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω-, jednu fenilnu skupinu, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω ili jednu isto tako preko jednog ili više atoma kisika, 1 do 3-NHCO-, 1 do 3 –CONH-skupine prekinute i/ili sa 1 do 3 –(CH2)0-5COOH-skupine supstituirane C1-C12-alkilen ili C7-C12-C6H4-O-skupine predstavlja, pri čemu ω za mjesto vezivanja na –CO- stoji, ili opće formule IIIc [image] (IIIc) u kojoj R1 gore navedeno značenje ima, R4 vodik ili jedan pod R1 navedeni ekvivalent metalnih iona predstavlja i U1 –C6H4-O-CH2-ω predstavlja, pri čemu ω mjesto vezanja na –CO- predstavlja ili opću formulu IVc [image] (IVc) u kojoj R1 i R2 imaju gore navedeno značenje ili opća formula VcA ili VcB [image] (VcA) [image] (VcB) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, ili opće formule VIc [image] (VIc) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, ili opće formule VIIc [image] (VIIc) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje i U1 -C6H4-O-CH2-ω- predstavlja, pri čemu ω mjesto vezivanja na –CO-označava ili opće formule VIIIc [image] (VIIIc) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, i u ostatku K isto tako prisutne slobodne skupine kiselina isto tako kao soli organksih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina mogu biti prisutne, G za slučaj, da K metalne komplekse Iic do VIIc označava, jedan najmanje trostruko funkcionalni ostatak odabran iz slijedećih ostataka a) do j) predstavlja a) [image] b) SKAN [image] c) SKAN [image] d) SKAN [image] e) [image] f) [image] g) [image] h) [image] i) SKAN [image] j) [image] i G za slučaj, da K metalni kompleks VIIIc označava, jedan najmanje trostruko funkcionalan ostatak odabran iz k) ili l) predstavlja, k) [image] l) [image] pri čemu α mjesto vezanja G na kompleksu K označava, β mjesto vezanja od G k ostatku Y je, a γ mjesto od G k ostatku Z predstavlja Y -CH2-, б-(CH2)(1-5)CO-β, б-CH2-CHOH-CO-β ili б-CH(CHOH-CH2Oh)-CHOH-CHOH-CO-β označava, pri čemu б mjesto vezanja k ostatku šećera R predstavlja, a β mjesto vezanja k ostatku G je Z za [image] stoji, pri čemu γmjesto vezanja od Z k ostatku G predstavlja i ε mjesto vezanja od Z na perfluorirani ostatak RF označava i I1, m1 međusobno nevisno cijele brojeve 1 ili 2 označava i p cijele brojeve 1 do 4 označava, budu korišteni.

31. Primjena prema zahtjevu 30, naznačena time, da spojevi opće formule Ic budu korišteni, u kojih R jedan ostatak monosaharida sa 5 do 6 C-atoma ili njihovih dezoksi-spojeva predstavlja, pri čemu prednost ima glukoza, manoza ili galaktoza.

32. Primjena prema zahtjevu 30, naznačena time, da spojevi opće formule Ic budu korišteni, u kojih R2 i R3 međusobno neovisno vodik ili C1-C4-alkil označavaju i/ili E u formuli –CnF2nE jedan atom fluora označava.

33. Primjena prema zahtjevu 30, naznačena time, da spojevi opće formule Ic budu korišteni, u kojih G jedan lizin-ostatak (a) ili (b) predstavlja.

34. Primjena prema zahtjevu 30, nazanačena time, da spojevi opće formule Ic budu korišteni, u kojih Z SKAN Označava, pri čemu γ mjesto vezanja Z k ostatku G predstavlja i ε mjesto vezanja od Z na perfluorirani ostatak RF označava i/ili Y б-CH2CO-β mjesto vezanja k ostatku G predstavlja.

35. Primjena prema zahtjevu 30, naznačena time, da spojevi opće formule Ic budu korišteni, u kojih U u metalnom kompleksu K –CH2- ili –C6H4-O-CH2-ω predstavlja, pri čemu za mjesto vezanja na –CO-stoji.

36. Primjena prema zahtjevu 30, naznačena time, da gadolinij kompleks 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazacikododekan-10-N-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-α-D-karbonilmetil-manopiranoza]-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid bude korišten.

37. Primjena prema jednom od zahtjeva 1 do 7, naznačenih time, da kao metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkile su spojevi sa polarnim ostacima opće formule Id [image] (Id) u kojem RF jedan perfluorirani, ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika formule –CnF2nE je, u kojem E jedan krajnji fluor, klor, brom, jod ili atom vodika predstavlja i n za brojeve 4-30 stoji, K za jedan metalni kompleks opće formule Iid stoji, [image] (IId) u kojem R1 jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnog iona rednih brojeva 23-29, 42-46 ili 58-70 označava, sa mjerom, da najmanje 2 R1 za ekvivalente metalnih iona, stoje R2 i R3 neovisno međusobno vodik, C1-C7-alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili –CH2OCH3 predstavlja i U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω-, jednu fenilnu skupinu, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω ili jednu isto tako preko jednog ili više atoma kisika, 1 do 3-NHCO-, 1 do 3 –CONH-skupine prekinute i/ili sa 1 do 3 –(CH2)0-5COOH-skupine supstituirane C1-C12-alkilen ili C7-C12-C6H4-O-skupine predstavlja, pri čemu ω za mjesto vezivanja na –CO- stoji, ili opće formule IIId [image] (IIId) u kojoj R1 gore navedeno značenje ima, R4 vodik ili jedan pod R1 navedeni ekvivalent metalnih iona predstavlja i U1 –C6H4-O-CH2-ω predstavlja, pri čemu ω mjesto vezanja na –CO- predstavlja ili opću formulu Ivd [image] (IVc) u kojoj R1 i R2 imaju gore navedeno značenje ili opća formula VdA ili VdB [image] (VdA) [image] (VdB) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, ili opće formule VId [image] (VId) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, ili opće formule VIIc [image] (VIId) u kojoj R1 ima gore navedeno značenje i U1 -C6H4-O-CH2-ω- predstavlja, pri čemu ω mjesto vezivanja na –CO-označava i u ostatku K isto tako prisutne slobodne skupine kiseline isto tako kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiselina ili amida aminokiselina mogu dolaziti, G jedan najmanje trostruko funkcionalan ostatak odabran iz slijedećih ostataka a) do i) predstavlja a) [image] b) [image] c) [image] d) [image] e) [image] f) [image] g) [image] h) [image] pri čemu α mjesto vezanja G na kompleksu K označava, β mjesto vezanja od G k ostatku Y je, a γ mjesto od G k ostatku Z predstavlja Z za [image] stoji, pri čemu γmjesto vezanja od Z k ostatku G predstavlja i ε mjesto vezanja od Z na perfluorirani ostatak Rf označava R jedan polarni ostatak je odabran iz kompleksa K opće formule Iid do VIId predstavlja, pri čemu R1 ovdje jedan atom vodika ili jedan ekvivalent metalnih iona rednih brojeva 20, 23-29, 42-46 ili 58-70 označava, i ostaci R2,R3,R4,U i U1 koji pokazuju gore navedeno značenje ili ostatak folne kiseline ili jedan preko –CO-, SO2- ili jedne direktne veze na ostatak G vezani lanac ugljika sa 2–30 atoma označava, ravnolančani ili razgranjeni, zasićeni ili nezasićeni, isto tako neprekinut preko 1-10 atoma kisika, 1-5 NHCO-skupine, 1-5 –CONH-skupine, 1-2 atoma sumpora, 1-5 NH-skupine ili 1-2 fenilne skupine, koje isto tako sa 1-2 OH-skupine, 1-2 NH2-skupine, 1-2 –COOH-skupine ili 1-2-SO3H-skupine mogu biti supstituirane ili isto tako supstituirana sa 1-8 OH-skupine, 1-5 –COOH-skupine, 1-2 SO3H-skupine, 1-5 NH2-skupine, 1-5 C1-C4-alkoksi skupine i I1, m1, p2 međusobno nevisno cijele brojeve 1 ili 2 označava i budu korišteni.

38. Primjena prema zahtjevu 37, naznačena time, da spojevi opće formule Id budu korišteni, u kojima K za jedan metalni kompleks opće formule IId, IIId, VdB ili VIId stoji.

39. Primjena prema zahtjevu 37, naznačena time, da spojevi opće formule Id budu korišteni, u kojima R značenje kompleksa K ima, a prednost ima kompleks K opće formule IId, IIId, VdA ili VIId stoji.

40. Primjena prema zahtjevu 37, naznačena time, da spojevi opće formule Id budu korišteni, u kojima ostatak R ima slijedeće značenje: [image] [image] Prednost se daje –C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.

41. Primjena prema zahtjevu 37, naznačena time, da spojevi opće formule Id budu korišteni, u kojima je polarni ostatak R ostatak folne kiseline.

42. Primjena prema zahtjevu 37, naznačena time, da spojevi opće formule Id budu korišteni, u kojima G predstavlja ostatak lizina (a) ili (b).

43. Primjena prema zahtjevu 37, naznačena time, da spojevi opće formule Id budu korišteni, u kojima U u metalnom kompleksu K skupine –CH2- ili –C6H4-O-CH2-ω predstavljaju, pri čemu ω stoji za mjesto vezanja na –CO-.

44. Primjena prema jednom od zahtjeva 37-43, naznačena time, da gadolinij kompleks 2,6-N,N'-bi[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-piperazin]-amid bude korišten.

45. Primjena prema jednom od zahtjeva 1-7, naznačena time, da metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkile galeničkih formulacija budu korišteni, paramagnetički metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkile, općih formula I, Ia, Ib, Ic i/ili Id i diamagnetike supstance koje sadrže perfluoralkile, pri ćemu su u prednosti oni otopljeni u jednom vodenom otapalu.

46. Primjena prema zahtjevu 45, naznačen time, da diamagnetike supstance koje sadrže perfluoralkile, takve opće formule XX budu primjenjene: RF-L2-B2 (XX) pri čemu RF jedna ravnolančani ili razgranjeni perfluoralkilni ostatak sa 4 do 30 atoma ugljika predstavlja, L2 za jedan “linker” i B2 za jednu hidrofilnu skupinu stoji.

47. Primjena prema zahtjevu 45, naznačen time, da “linker” L2 jedna direktna veza, jedna –SO2-skupina ili jedan ravnolančani ili razgranjeni lanac ugljika sa do 20 atoma ugljika je, koji sa jednom ili više -OH, -COOH-, -SO3-skupine supstituirani mogu biti i/ili isto tako jednu ili više –O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4--, -NH-, -NR9-skupina, jedan arilni prsten ili jedan piperazin sadrži, pri čemu R9 za jedan C1 do C20-arilni ostatak stoji, koji opet jedan ili više O-atoma može sadržavati i/ili sa –COO- ili SO3-skupinom može biti supstituiran.

48. Primjena prema zahtjevu 46, naznačena time, da hidrofilna skupina B2 jedan mono- ili disaharid, jednu ili više susjednih –COO- ili –SO3-— skupine, jednu dikarbonsku kiselinu, jednu izoftalnu kiselinu, jednu pikolinsku kiselinu, jednu benzosulfonsku kiselinu, jednu tetrahidropirandikarbonsku kiselinu, jednu 2,6-piridindikarbonsku kiselinu, jedan kvarterni amonij ion, jednu aminopolikarbonsku kiselinu, jednu aminodipolietilenglikolsulfonsku kiselinu, jednu aminopolietilenglikolnu skupinu, jednu SO2-(CH2)2-OH-skupinu, jedan polihidroksialkilni lanac sa najmanje 2 hidroksi skupine ili jedan ili više polietilenglikolna lanca sa najmanje 2 glikolne jedinice je, pri čemu je polietilenglikolni lanac preko jedne –OH ili –OCH3-skupine terminiran.

49. Primjena prema zahtjevu 45, naznačena time, da kao diamagnetičke supstance koje sadrže pefluoralkil, konjugate iz α-, β-, ili γ-ciklodekstrina i spojevi opće formule XXII budu korišteni: A2-L3-RF (XXII) Pri čemu A2 za jedan adamantan, bifenil ili antracen molekulu, L3 za jedan “linker” i RF za jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluoralkilni ostatak sa 4 do 30 atoma ugljika stoji; i pri tom “linker” L3 jedan ravnolančani ugljikovodični lanac sa 1 do 20 atoma ugljika je, koji preko jednog ili više atoma kisika, jednog ili više CO-, SO2-, CONH-, CONR10-, NR10CO-, NH-, NR10-skupine ili jedan piperazin može biti prekinut, pri čemu je R10 jedan C1-C5-alkilni ostatak.

50. Primjena prema zahtjevu 45, naznačena time, da kao diamagnetične perfluoralkilne supstance takve kao one opće formule XXI budu korištene: RF-X1 (XXI) pri čemu RF jedan ravnolančani ili razgranjeni perfluoralkilni ostatak sa 4 do 30 atoma ugljika predstavlja i X1 jedan ostatak odabran iz skupine slijedećih ostataka je (n je pri tom jedan broj između 1 i 10): [image] [image] [image] [image]