KR20030022371A - 벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 용도 - Google Patents

벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 멜라노코르틴 수용체에 대한 리간드 및/또는 멜라노코르틴 시스템의 질병의 치료를 위한 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 활성이 있는 그의 염의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 H 또는 OH이고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 다르며, 수소, 할로겐, 1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 히드록시와 같은 전자공여기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 또는 아미드로부터 선택된 전자수용기, 알킬아미노, 벤조일옥시, 니트록시, 페닐, 또는 술포로부터 선택된 것이다.

Description

벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의 멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 용도{The use of benzylideneaminoguanidines and hydroxyguanidines as melanocortin receptor ligands}
수많은 커다란 선형 펩티드 및 시클릭 펩티드가 멜라노코르틴(MC) 수용체에 매우 특이적으로 결합한다는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 펩티드의 촉진 및/또는 길항 특성이 또한 공지되어 있다("Melanocortin Recepter ligands and methods of using same", Dooley, Girten 및 Houghten(WO99/21571) 참조). 그러나, 멜라노크로틴 수용체에 대한 촉진 또는 길항 특성을 나타내는 저분자량의 화합물을 제공할 필요성이 남아 있다.
히드록시구아니딘이 잔틴 옥시다제/잔틴 디하이드로게나제 효소에 대해 입증된 저해효과가 있다는 것이 당해 기술분야에 이미 공지되어 있다(예: WO98/23267). 당해 기술분야에 공지된 다른 화합물은 항우울 효과를 나타내는 벤질리덴아미노 구아니딘이다(US 4060640). 당해 기술분야에 공지된 약물학적으로 활성이 있는 구아니딘의 다른 예가 특허 US 3982020 및 GB 1223491에 보고된 바 있다. 다른 적용분야 또한 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 특허 US 3896332, DE 1165013, 및 US 3941825에 보고되었다. 구아나벤즈(Guanabenz)는 항고혈압약으로서 당해 기술분야에 잘 알려져있는 화합물이다(US Pharmacopeia, 1999, The United States Pharmacopeial Convention, Inc, ISBN 1-889788-03-1). 구아나벤즈가 본 발명의 화합물과 구조상 유사한 것으로 보이지만 멜라노코르틴 수용체에 대한 친화성을 나타내지는 않는다. 그러므로, 본 발명의 벤질리덴아미노 구아니딘 화합물이 촉진제 및/또는 길항제로서 멜라노코르틴 수용체에 대한 친화성을 나타낸다는 것은 매우 놀라운 사실이다.
본 발명은 비만, 거식증, 염증, 정신질환, 및 멜라노코르틴 수용체 또는 관련 시스템(예: 멜라닌세포 자극 호르몬)과 연관된 그 외의 질병을 치료하기 위한 벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의 용도에 관한 것이다.
그러므로 일 측면에 있어서, 본 발명은 멜라노코르틴 수용체에 대한 활성을 나타내는 저분자량 화합물을 제공한다. 상기 저분자량 화합물은 경구투여될 수 있으며, 뇌혈액관문을 통해 잘 침투할 수도 있다.
본 발명은 멜라노코르틴 수용체에 대한 리간드 및/또는 멜라노코르틴 시스템의 질병의 치료를 위한 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 활성이 있는 그의 염의 용도를 제공한다:
상기 화학식 1에서,
X는 H 또는 OH이고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 다르며, 수소, 할로겐, 1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 히드록시와 같은 전자공여기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 또는 아미드로부터 선택된 전자수용기, 알킬아미노, 벤조일옥시, 니트록시, 페닐, 또는 술포로부터 선택된 것이다.
상기 정의에 있어서, 용어 "알킬"은 지방족 시클릭 그룹뿐만 아니라 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기 의미하며; 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기 또는 헤테로시클릭 그룹이며; 그리고 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
바람직하게는, 상기 "1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필과 같은 저급 알킬이다.
바람직하게는, 상기 "1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시와 같은 저급 알콕시이다.
바람직하게는, 상기 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
바람직하게는, 상기 트리플루오로알킬은 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 또는 트리플루오로이소프로필이다.
상기 용어 "알킬아미노"는 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 말하며, 바람직하게는 디알킬아미노기이고, 가장 바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.
R1-R5중두 개 이상이 -O-(CH2)n-O-와 같은 링커 그룹에 의해 연결될 수도 있으며, 상기 n은 바람직하게는 1, 2, 또는 3이다. 가장 바람직하게는 상기 링커는 메틸렌디옥시기이며, 특히 바람직하게는 1,2-, 3,4-, 또는 4,5-메틸렌디옥시기이다.
더욱 바람직한 화합물은 R1이 니트록시 또는 술포이고; R3가 페닐이고; 그리고 R1, R2, 및 R3가 모두 벤조일옥시인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, 및 R5중 1개 또는 2개가 H인 화합물이다.
화학식 1의 화합물은 염기성이므로, 생리학적으로 허용가능한 적절한 산, 예를 들어 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로판산, 글리콜산, 젖산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 파모산, 또는 p-톨루엔-술폰산과 같은 유기산으로 처리함으로써 치료학적으로 활성이 있는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
역으로, 상기 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기형태로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 중 일부를 멜라노코르틴 시스템에서 생물학적으로 시험한 결과, 놀랍게도 기능적 어세이(functional assay)에서 활성을 나타내었을 뿐만 아니라 멜라노코르틴 수용체에 결합할 수 있는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물 중 일부는 특정 MC-수용체 또는 수많은 MC-수용체, 예를 들어 MC1, MC3, MC4 또는/및 MC5 수용체의 촉진제이거나 길항제 중 어느 하나이다.
MC-수용체는 7개의 막횡단 도메인을 형성하는 단일 폴리펩티드로부터 형성된 G-단백질 결합 수용체군에 속한다. MC1, MC2, MC3, MC4 및 MC5라고 불리는 다섯 개의 그러한 수용체 유형이 보고된 바 있다. 상기 MC 수용체의 신호는 주로 cAMP를 통해 매개되지만, 다른 신호 전달 경로 또한 공지되어 있다. 그것들은 신체에 뚜렷하게 분포되어 있다.
MC-수용체는 MC-수용체의 여러 써브타입에 의해 매개된다고 여겨지는 다양한 생리학적 작용과 연관되어 있다. 그러나, 많은 경우에 있어서 어떤 써브타입이 어떤 효과와 관련이 있는지 완전히 명백하지는 않다.
MSH-펩티드가 나트륨뇨증(Lin 등, Hypertension. 1987, 10, 619-627)을 포함한 분만 및 나트륨뇨증과 관련된 다른 사건뿐만 아니라 동기유발, 학습, 기억, 행동(감정 및 성적 행동 포함), 염증(면역자극 및 면역억제 포함), 체온, 통증 인지, 혈압, 심장박동수, 혈관 긴장도, 뇌혈류, 다른 장기에서의 자극 효과, 다른 장기에서의 영양 효과, 신경 성장, 태반 발육, 내분비 및 외분비 기능, 알도스테론의 합성 및 분비, 티록신 분비, 정자형성, 난소 무게, 프롤락틴 및 FSH 분비, 그 외의 호르몬에 대한 효과, 여성의 자궁 출혈, 피지 및 페로몬 분비, 혈장 수치, 자궁내 태아 성장과 같은 수많은 다양한 과정에 영향을 미칠 수도 있다는 것이 오래 전에 알려져 있었다(Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, phisiology and mechani는 of action. Basel: Karger, Switzerland. 1998, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, 및 Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt 등, J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898-905).
α-MSH의 면역조절 작용이 면역촉진 및 면역억제 효과 모두를 포함한다는 것이 또한 잘 알려져 있다. 여러 연구에 의해 α-MSH가 IL-1α, IL-1β, IL-6 및 TNFα와 같은 프로-염증 시토킨의 효과를 길항하고 항염증 시토킨, IL-10의 생성을 유도한다는 것이 밝혀졌다(Catania & Lipton, 1993 참조).
식이 행태(eating behaviour)는 중추 신경계 및 말초 신경계 모두와 관련된 생리학적 조절 경로의 복잡한 네트워크에 의해 조절된다. 렙틴, 인슐린, NPY(뉴로펩티드 Y), 오렉신, CRF(코르티코트로핀-분비 인자, 분비 호르몬), 및 멜라노코르틱 펩티드(Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385-386)와 같은 인자가 체중, 체지방량, 및 성장속도에 영향을 미칠 수 있는 단기 및 장기 모두의 음식 섭취량을 조절하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 의해, MC-수용체, 특히 MC4 수용체의 음식섭취 조절 역할이 밝혀졌으며, 멜라노코르틴 및 MC4 수용체가 렙틴의 하향조절에 중요한 인자라는 것을 알려주는 증거가 있다. 멜라노코르틱 펩티드 α-MSH 및ACTH(1-24)의 뇌실내 주사는 음식섭취를 현저히 제한하는 것으로 나타났다(Poggioli 등, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni 등, Neuropeptides, 1986, 7, 153-158).
MC5-수용체는 최근에 외분비선 기능을 조절하는 역할을 하는 것으로 나타났다(van der Kraan 등, Endocrinol, 1998, 139, 2348-2355; Chen 등, Cell. 1997, 91, 789-798).
뿐만 아니라, 멜라노코르틱 펩티드는 수컷의 발기를 유발하는 점에 있어서 성적 기능에 대한 명백한 효과를 가지며(Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316), 이는 MC-수용체에 대한 펩티드의 중추적 촉진효과에 의해 매개되는 것으로 추측된다. MC-수용체 차단제는 멜라노코르틱 펩티드의 발기유발 효과를 억제할 수 있다(Vergoni 등, Eur. J. Pharmacol, 1998, 362;95-101).
화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 정신병, 우울증, 불안증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 약물남용질환, 및 거식증과 대식증 같은 섭취장애와 같은 정신장애를 치료하는데 유용한 귀중한 약물학적 특성을 갖는다.
화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 과다 월경, 자궁내막증, 분만 관련 사건, 프롤락틴 관련 기능장애, 성장 호르몬 관련 기능장애, 테스토스테론 관련 기능장애, 에스트로겐 관련 기능장애, 글루코코르티코이드 관련 기능장애, 유산 유도, 유산의 방지, 및/또는 분만 관련 사건의 치료를 위한 황체형성호르몬 및 난포 자극 호르몬 관련 기능장애와 같은 내분비계 및 그 외의호르몬계의 기능장애를 치료하는데 유용한 귀중한 약물학적 특성을 갖는다.
화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 남성의 발기를 유발하는 것과 같은 성적기능/기능장애를 치료하는데 유용한 귀중한 약물학적 특성을 가지기 때문에, 동물의 번식을 유도하거나, 교미시키기 어려운 동물, 특히 희귀종 또는 귀중한 품종, 애완동물, 고양이, 개, 말의 성교를 촉진시키거나, 동물, 예를 들어 애완동물, 고양이 등의 성적 행동을 자제시키거나, 발기부전과 남성 및 여성 모두의 성적 욕망의 결여 또는 비정상적 성적 욕망을 포함한 성적 욕망 관련 질환을 치료할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 니트릭 옥사이드의 생성과 관련된 염증, 유도성 니트릭 옥사이드 신타아제량의 증가(상향조절된 양)와 관련된 염증, 전사 활성화인자의 활성화와 관련된 염증, 핵 인자 카파 베타와 관련된 염증, 마크로파지, 호중구, 단핵구, 각질세포, 섬유아세포, 멜라닌세포, 색소세포, 및 내피세포와 관련된 염증, 예를 들어 인터루킨, 특히 인터루킨 1(IL-1), 인터루킨 6(IL-6)과 같은 염증 시토킨 및 종양괴사인자 α(TNF-α)의 생성 및/또는 분비의 증가와 관련된 염증과 같은 염증을 치료하는데 유용한 귀중한 약물학적 특성을 갖는다.
본 명세서에서, "생성 증가"는 환자에서의 내인성 화합물이 건강한 개체서의 내인성 화합물의 양에 비해 국소적, 국부적, 또는 전신적으로 형성 증가, 분비 증가, 또는 양이 증가하는 것을 말한다. 본 명세서에서, "상향조절"은 건강한 개체에 비해 화합물의 활성 및 양이 증가하는 것을 말한다.
본 명세서에서, "생성 감소"는 환자에서의 내인성 화합물이 건강한 개체서의 내인성 화합물의 양에 비해 형성 감소, 분비 감소, 또는 양이 감소하는 것을 말한다. 본 명세서에서, "하향조절"은 건강한 개체에 비해 화합물의 활성 및 양이 감소하는 것을 말한다.
특히, 확실한 치료효과 및 예방 효과가 염증 또는 염증-유사 상태가 알레르기, 고혈압, 세균감염, 바이러스 감염, 독성물질에 의해 유발된 염증, 열, 자가면역질환, UV-조사, X-선 조사, γ-선 조사, α- 또는 β-입자를 포함한 여하한 원인에 의한 방사선 손상, 태양열 화상, 온도상승 또는 기계에 의한 부상 중 하나 이상에 의해 유발되거나 하나 이상과 연관된 상태에서 나타날 수 있다. 게다가, 저산소증에 의한 염증은, 경우에 따라 저산소 지역에서의 재산소화가 수반되며, 전형적으로 심각한 염증으로 이어지고, 그러한 상태는 본 발명의 화합물로 치료함으로써 확실한 효과가 있을 수 있다.
본 발명의 매우 구체적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 염증 성분을 갖는 피부질환을 포함한 여하한 원인에 의한 피부(진피 또는 표피를 포함)의 염증 질환을 예방 또는 치료하기 위해서도 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예의 구체적인 예로는 접촉성 피부염, 태양열 화상, 여하한 원인의 화상, 및 화학물질에 의해 유발된 피부염증, 건선, 혈관염, 괴저농피증, 원판상 홍반루프스, 습진, 수장 족저농피증, 및 심상성 천포창이 있다.
본 발명은 또한 염증 성분을 갖는 복부질환을 포함한 복부의 염증 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는것을 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료 가능한 그러한 질병의 구체적인 예로는 미지의 원인 중 하나에 의한 위염, 악성 위염(위축성 위염), 궤양성 대장염, 크론병, 전신 경화증, 십이지장궤양, 대장질환, 식도염, 및 위궤양이 있다.
본 발명은 또한 자가면역 특성을 갖는 질환 및 일반적 특성을 갖는 다른 염증성 질환을 포함한 전신 또는 전반적 및/또는 국소적 면역학적 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 전신 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 베게너 육아종증, 유육종증, 호산구성 근막염, 반응성 동맥염, 베크테레브병, 전신성 홍반성 루프스, 측두 동맥염, 베체트병, 버거병, 구드패스츄어 증후군, 호산구성 육아종, 섬유근통, 근염, 및 혼합성 결합조직 질환의 치료가 있다. 거기에는 또한 미지의 원인에 의한 동맥염을 포함한 동맥염이 포함된다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 말초 및/또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 있어서, 뇌혈관염, 다발성 경화증, 자가면역 안염, 및 다발성신경병증의 치료가 포함된다. 본 발명은 또한 중추 신경계의 염증을 치료함으로써 세포자멸사를 방지하기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물 중 일부는 신경 재생을 유도하는 뚜렷한 능력을 나타내기 때문에, 이러한 부위에서의 세포 손상과 관련된 중추 신경계 질환에 확실한 치료효과가 종종 나타난다. 이러한 측면에 있어서, 본 발명은 또한 중추신경계의 외상성 부상, 뇌 부종, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 중추 신경계에서의 세균 및 바이러스 감염, 뇌졸증, 및 중추 신경계에서의 출혈을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 눈 및 눈물샘의 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 그러한 질환의 구체적인 예로는 전방 및 후방 안염, 망막혈관염, 시신경염, 시신경척수염, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 상공막염, 눈에 영향을 미치는 유육종증, 및 눈에 영향을 미치는 다발성 연골염이 있다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 귀의 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하며, 그러한 질환의 구체적인 예로는 귀에 영향을 미치는 다발성 연골염과 이도염이 있다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 코의 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하며, 그러한 질환의 구체적인 예로는 유육종증, 다발성 연골염, 및 코의 중심선 육아종이 있다.
본 발명은 또한 입, 인두 및 침샘의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 베게너 육아종증, 중심선 육아종, 쇼그렌 증후군, 및 이러한 부위에서의 다발성 연골염이 있다.
본 발명은 또한 폐에서의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 특발성 폐포염, 원발성 폐고혈압증, 기관지염, 만성 기관지염, 유육종증, 염증성 전신 질환에서의 폐포염, 염증성 전신질환에서의 폐고혈압증, 베게너 육아종증, 및 구드패스츄어 증후군의 치료가 있다.
본 발명은 또한 심장의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 심막염, 특발성 심막염, 심근염, 타카야스 동맥염, 가와사키병, 관상동맥 혈관염, 염증성 전신질환에서의 심막염, 염증성 전신질환에서의 심근염, 심내막염, 및 염증성 전신질환에서의 심내막염의 치료가 있다.
본 발명은 또한 간의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 간염, 만성 반응성 간염, 담관성 간경변증, 독성물질에 의한 간손상, 인터페론 유도 간염, 바이러스 감염에 의한 간염, 무산소증에 의해 유도된 간손상, 및 기계적 외상에 기인한 간손상의 치료가 있다.
본 발명은 또한 췌장의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 당뇨병, 급성 췌장염, 및 만성 췌장염의 치료(및 예방)가 있다.
본 발명은 또한 갑상선의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 구현예의 구체적인 예로는 갑상선염, 자가면역 갑상선염, 하시모토 갑상선염의 치료가 있다.
본 발명은 또한 신장의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 사구체신염, 전신성 홍반성 루프스에서의 사구체신염, 결절성 동맥주위염, 베게너 육아종증, 구드패스츄어 증후군, HLAb27 관련 질환, IgA 신염(IgA= 면역글로불린 A), 신우신염, 만성 신우신염, 및 간질성 신염의 치료가 있다.
본 발명은 또한 관절의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 베크테레브병, 건선 관절염, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염에서의 관절염, 크론병에서의 관절염, 전신성 홍반성 루프스에서의 관절의 질환, 전신 경화증, 혼합 결합조직 질환, 반응성 관절염, 라이터 증후군의 치료가 있다. 더욱이, 본 발명의 이러한 구현예는 여하한 관절의 관절증, 특히 손가락 관절, 무릎, 및 엉덩이의 관절증의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 혈관의 염증과 관련된 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 측두 동맥염, 결절성 동맥주위염, 죽상경화증, 타카야스 동맥염, 가와사키병의 치료가 있다. 죽상경화증에 대한 방어 및 예방이 가능한 본 발명의 일부 화합물의 효능은 특히 유익하다. 이것은 산화된 저밀도지단백(LDL)의 내피세포 및 혈관벽에 대한 작용에 의해 유도되는 유도성 니트릭 옥사이드 합성(iNOS)의 유도를 예방하는 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염의 능력에 부분적으로 기인하는 것이다.
본 발명은 또한 혈액세포 및 혈액세포 생성 기관(예: 골수 및 림프조직)에 영향을 주는 약물유발성 고혈압(약물 고혈압 포함)을 포함한 혈관계 및 림프계의 약물유발성 질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면의 구체적인 예로는 빈혈, 과립구 감소증, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소증, 및 자가면역성 과립구 감소증의 치료가 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 급속 알레르기 질환(I형 알레르기)의 치료를 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예로는 아나필락시스 반응, 아나필락시스양 반응, 천식, 알레르기형 천식, 원인불명의 천식, 비염, 건초열, 및 꽃가루 알레르기의 치료가 있다.
본 발명은 또한 여하한 원인에 의한 감염과 관련된 염증을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 예로는 바이러스, 세균, 윤충, 및 원충에 의한 감염에 대해 이차적인 염증의 치료가 있다.
본 발명은 또한 외상 및/또는 여하한 원인에 의한 조직 부상과 관련된 염증을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 혈압 관련 질환, 심박수, 혈관 긴장도, 나트륨뇨증, 출혈, 쇼크, 허혈 관련 질환, 경색증, 구산(repercussion) 부상, 심장 부정맥, 특히 허혈시의 심장 부정맥의 치료를 위해또는 이전의 심장의 허혈 기간의 재산소화와 연관된 부정맥의 치료를 위해 유용한 귀중한 약물학적 특성을 갖는다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 중추적 원인에 의한 통증, CNS의 손상 후에 나타나는 통증, 뇌졸중, 경색증, 말초적 원인에 의한 통증, 만성 통증, 신경병증, 및 뇌수도관주위회백부위의 수용체의 자극에 의해 치료효과를 얻을 수 있는 질환을 치료하는데 유용한 귀중한 약물학적 특성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 외피세포에서 색소형성을 자극할 수 있기 때문에, 미용을 위해, 백반증의 치료를 위해, 또는 피부색이 어두워지기를 원하는 여하한 그 외의 상태를 위해 피부를 그을리는 것을 유도하는데 유용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 또한 피부세포에서의 색소형성을 억제할 수 있기 때문에 미용을 위해, 또는 더 밝은 피부색을 원하는 여하한 상태를 위해 더 밝은 피부색을 유도하는데 유용할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 피부 그을림을 유도하여 피부색을 어둡게 하기 위해, 피부에서의 멜라닌 합성을 유도하기 위해, 피부 그을음을 감소시켜 피부색을 밝게 하기 위해, 피부에서의 멜라닌 합성을 차단하거나 감소시키기 위해, 피부에서의 항염증작용을 유도하기 위해, 외피 성장을 조절하기 위해, 상처 치료를 촉진하기 위해, 여드름, 주사성 여드름, 피부 분비선(예: 피지선)의 기능부전 관련 질환, 및 피지의 생성과다 또는 생성감소를 치료하기 위해 유용한 귀중한 약물학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 cAMP와 같은 2차 메신저 요소의 in vivo 형성을 억제하거나 촉진하는데 유용하다. 그러한 억제/촉진은 세포, 또는 예를 들어 분석 또는 진단 목적을 위해 in vitro에서 분쇄된 세포 시스템에 이용될 수도 있다.
분석 또는 진단 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 MC-수용체의 조직 위치측정뿐만 아니라 정량을 위해, 해리/결합 상수의 분석을 위해, 그리고 신티그래피, 양전자 방출 단층촬영술(PET), 또는 단일양자방출전산화 단층촬영술의 사용에 의한 in vivo 결합 이미지를 위해, 또는 악성세포가 MC 수용체를 함유하는 여하한 악성종양의 진단 및 치료를 위해, 방사리간드 결합에 사용될 수 있도록 하나 이상의 방사능 라벨 또는 감마 혹은 양전자 방출 동위원소를 포함하는 방사능 형태로 사용될 수 있다.
또 다른 방법으로는, 본 발명의 화합물들에 이들 각각의 화합물의 검출을 가능하게 하는, 예를 들어 감마-조사, 광자, 혹은 생화학적 처리, 또는 빛이나 UV-선(후자는 광친화성 기술에 의해 MC 수용체의 공유 라벨링을 위해 유용한 화합물을 얻기 위한 것이다)에 의해 활성화되는 라벨, 형광, 비오틴, NMR, MRI와 같은 임의의 유형의 라벨을 부착시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염에 또한 독성물질(예: 독소루비신, 리신, 디프테리아 독소 또는 그 외의 독소)을 부착시켜 MC 수용체를 갖는 악성 세포에 표적화된 전달을 위해 사용할 수 있으며, 면역 시스템을 자극시키기 위해 내인성 면역 시스템을 활성화할 수 있는 화합물(예: T-세포 항원, 예를 들어 CD3 또는 그 외의 항원과 결합할 수 있는 화합물, 단일 클론 항체, 또는 그 외의 물질)을 부착시켜 악성 종양 및 다른 MC 수용체 발현 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 그리하여 형성된 하이브리드 화합물은 세포독성 세포를 악성 흑색종 세포 또는 MC1-수용체를 갖는 악성세포로 이동시켜 종양성장을 억제할 것이다.
화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용가능한 그의 염은 공유 또는 비공유결합에 의해 화학적으로 항체에 부착될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물, 특히 인간의 질병, 질환, 및/또는 병리학적 상태의 치료 및 진단을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 동물 또는 인간에게 투여시 본 발명의 화합물로 전환되는 프로드럭에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용가능한 그의 염의 프로드럭(prodrug)은 하기 실시예에 게시된 것뿐만 아니라 본 발명의 화합물에 대하여 본 명세서에서 기재한 바와 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 수 개의 원하는 구조(들)을 갖는 다른 분자(들)과 공유결합으로 또는 비공유결합으로 결합될 수 있다: 그리하여 형성된 변형된 화합물 또는 복합체는 본 발명의 화합물에 대하여 본 명세서에서 기재한 바와 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 특히 중요한 구현예에서, 방사능 라벨이 부착된 분자를 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염에 공유결합시켜, 화학식 1의 화합물 또는 약물학적으로 허용가능한 그의 염에 방사능 라벨을 부착시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 멜라닌 세포 자극 호르몬 수용체와 관련된 다양한 의료 및 수의학적 실습을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류의 잔틴 옥시다아제에 대한 효과를 갖는다.
제조방법
화학식 1의 화합물은 다음의 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1.
화학식 2의 화합물을 아미노구아니딘(화학식 3)과 반응시킨 다음, 필요하거나 바람직한 경우 탈보호에 의해 화학식 1의 화합물을 생성시킨다. 상기 화학식 2에서, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 화학식 3에서, X는 상기 정의된 바와 같다.
하기 실시예는 거명된 화합물들이 의도하는 목적을 위해 특별한 관심의 대상이 된다고 할지라도, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고 다만 설명하기 위한 것이다. 이러한 화합물들을 숫자 코드, a:b로 지정하였으며, 여기서 a는 화합물의 제조방법이 기재된 실시예의 번호를 의미하며, b는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물의 순서를 의미한다. 그러므로, 실시예 1:2는 방법 1에 따라 제조된 두 번째 화합물을 의미한다.
실시예 1
IR, NMR, MS, 및 원소분석에 의해 화합물의 구조를 확인하였다. 녹는점(m.p.)이 주어질 경우, 이것들은 교정되지 않은 것이다.
화합물 1:1의 제조
메탄올 15ml 중 2-클로로-3,4-디메톡시벤즈알데히드(1.0g, 5mmol), 아미노구아니딘 바이카보네이트(0.68g, 5mmol) 및 아세트산(1ml)의 용액을 10분 동안 환류가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 잔류물을 여과하여 버렸다. 여액을 진공에서 증발시키고, 생성물을 에탄올에서 결정화하였다. 표제 화합물 1:1의 수율은 1.1g(79%) 였으며, M.p는 198-200℃ 였다.
화합물 1:2 - 1:164의 제조
화합물 1:2 - 1:164를 방법 1을 이용하여 제조한 1:1과 동일한 방법을 필수적으로 이용하여 제조하였다. 제조한 화합물을 그것의 데이터와 함께 하기에 나타내었다.
1 N-(2-클로로-3,4-디메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 198-200℃
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110 N-(2,4-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 191-193℃
111 N-(2,6-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 176-179℃
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118 N-(3,5-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트 디하이드레이트, m.p. 251-254℃(분해)
119 N-(2,6-디플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 138.5-141℃
120 N-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 141-144℃
121 N-(2-브로모-4-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 145-147℃
122 N-(2-브로모-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 205-208℃(분해)
123 N-(2-요오도벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 136-139℃
124 N-(2-요오도벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 171-173℃
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126 N-(2-히드록시-4-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 174-176℃
127 N-(2-히드록시-4-메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 161-164℃
128 N-(4-브로모-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 152-153℃
129 N-(6-클로로-2,3-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 153-154.5℃
130 N-(3-브로모-4-메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 261-262.5℃
131 N-(3-요오도벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 203-204℃
132 N-(3-요오도벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 193.5-195℃
133 N-(2-술포벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. >260℃
134 N-(2-술포벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘, m.p. 243.5-244℃
135 N-(3,4-디클로로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 138-140℃
136 N-(2-클로로-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 222-224℃(분해)
137 N-(4-클로로-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 136-139℃(분해)
138 N-(4-플루오로-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p.222-224℃(분해)
139 N-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 144-147℃(분해)
140 N-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 176-178℃
141 N-(3,5-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 210.5-213℃
142 N-(5-브로모-2,3,4-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 195-197℃
143 N-(3-클로로-4-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 204-207℃
144 N-(2,3-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 196-197.5℃
145 N-(3,5-디플루오로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 176-178℃
146 N-(3,5-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트, m.p. 205-207℃
147 N-(3,5-디플루오로2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 231-233℃
148 N-(3,5-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p.88-91℃
149 N-(2-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 243-246℃
150 N-(2-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 헤미아세테이트, m.p. 227-230℃
151 N-(3-클로로-4-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘, m.p. 255-258℃(분해)
152 N-(3,5-디클로로-4-메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 185-190℃
153 N-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 163-166℃
154 N-(2,3,4-트리메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 181-183℃
155 N-(4-클로로-2-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 196-199℃
156 N-(3,6-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 219.5-221℃
157 N-(2-히드록시-4-메틸-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 229-230℃
158 N-(2-브로모-5-클로로-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,m.p. 136.5-137℃
159 N-(3-히드록시-4-메틸-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 240-241℃
160 N-(5-브로모-4-메틸-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 246.5-248℃
161 N-(5-브로모-2-히드록시-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. >250℃
162 N-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드, m.p. 258-259℃
163 N-(2,4-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 207-210℃
164 N-(4-브로모-2-플루오로-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트, m.p. 175-198℃(분해)
실시예 2
이 실시예는 화학식 1의 화합물 및 치료학적으로 활성이 있는 그의 산부가염의 정신질환 치료 효능을 보여준다.
시험 1. MC1-수용체에 대한 친화도
결합 어세이(binding assay)를 필수적으로 Lunec 등, Melanoma Res 1992;2;5-12에 보고된 방법에 따라, I125-NDP-αMSH를 리간드로 이용하여 수행하였다.
시험 2. MC3-수용체, MC4-수용체, 및 MC5-수용체에 대한 친화도
결합 어세이를 필수적으로 Szardenings 등, J Biol Chem 1997; 272; 27943-27948 및 Schioth 등, FEBS Lett 1997; 410; 223-228에 기재된 방법에 따라, I125-NDP-αMSH를 리간드로 이용하여 수행하였다.
시험 3. cAMP
cAMP를 자극(stimulation)하는 시험을 필수적으로 Schioth 등, Br J Pharmacol 1998; 124; 75-82에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
[표 1]
MC-수용체에 대한 친화도
화합물 Ki(μM)
MC1 MC3 MC4 MC5
1:3 42 91 62 47
1:4 42 68 61 33
[표 1b]
cAMP에 대한 영향
MC1c MC3c MC4c MC5c
1:3 8.4 16 31.8 4.7
1:4 6.4 1 17.1 8.7
실시예 3
하기 제제들은 본 발명의 약물학적으로 활성이 있는 화합물 모두에 대해 대표적인 것이다.
캡슐을 포함하는 제제의 예
캡슐당
염으로서의 활성성분5mg
락토오스250mg
전분120mg
스테아린산 마그네슘 5mg
총385mg 까지
더 많은 양의 활성성분을 사용할 경우에는, 락토오스의 사용량을 감소시킬 수 있다.
적절한 정제 제제화의 예
정제당
염으로서의 활성성분5mg
감자전분90mg
콜로이드 실리카10mg
탈크20mg
스테아린산 마그네슘2mg
5% 젤라틴 수용액 25mg
총385mg 까지
수용성인 활성성분의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 수용액으로, 바람직하게는 0.1중량% 내지 5중량%의 농도로 주사에 의한 비경구 투여용 액제를 제조할 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있다.

Claims (45)

  1. 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 및/또는 멜라노코르틴 시스템에 관련된 질병의 치료를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약물학적으로 활성이 있는 염의 용도:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    X는 H 또는 OH이고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 다르며, 수소, 할로겐, 1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 히드록시와 같은 전자공여기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 또는 아미드로부터 선택된 전자수용기, 알킬아미노, 벤조일옥시, 니트록시, 페닐, 또는 술포로부터 선택된 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 X는 H인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 X는 OH인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5중 하나 이상이 1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5중 하나 이상이 알콕시인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 알콕시는 메톡시인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5중 하나 이상이 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 1 N-(2-클로로-3,4-디메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    2 N-(3-브로모벤질이덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    3 N-(3-브로모-4-메톡시벤질이덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    4 N-(5-클로로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    5 N-(2,4-디히드록시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    6 N-(2,3-디히드록시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    7 N-(2,4,5-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘,
    8 N-(3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    9 N-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    10 N-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    11 N-(4-클로로-3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    12 N-(4-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    13 N-(2-브로모벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    14 N-(2,3,4-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    15 N-(2-히드록시-4,6-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    16 N-(2,5-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    17 N-(2,3-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    18 N-(2,5-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    19 N-(5-브로모-2-히드록시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    20 N-(4-디메틸아미노벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    21 N-(4-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    22 N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    23 N-(3-클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    24 N-(2-히드록시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    25 N-(2,3,4-트리벤질옥시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    26 N-(벤질이덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    27 N-(3,4,5-트리메톡시벤질이덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    28 N-(4-클로로벤질이덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    29 N-(3,4-메틸렌디옥시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    30 N-(4-브로모벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    31 N-(4-디에틸아미노벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    32 N-(2-히드록시-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    33 N-(4-히드록시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    34 N-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    35 N-(2,3,4-트리히드록시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    36 N-(3-히드록시-4-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    37 N-(2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    38 N-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    39 N-(2,4-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    40 N-(2-클로로-6-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    41 N-(3,5-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    42 N-(5-히드록시-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    43 N-(3,6-디메톡시-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    44 N-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    45 N-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)구아니딘,
    46 N-(벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    47 N-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 1.5 하이드로클로라이드,
    48 N-(2,3-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.3 하이드레이트,
    49 N-(2,3-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.3 하이드레이트,
    50 N-(2,3-디메톡시-5,6-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.15 하이드레이트,
    51 N-(2,6-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    52 N-(2,3-디메톡시-6-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    53 N-(5-브로모-2,4-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘,
    54 N-(2-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.1,
    55 N-(2-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    56 N-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    57 N-(2,3-메틸렌디옥시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    58 N-(4-브로모-3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    59 N-(5-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    60 N-(3-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    61 N-(2,3-디니트로-6-클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    62 N-(3,6-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    63 N-(2,6-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    64 N-(2-클로로-3,4-디메톡시-6-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    65 N-(2,4-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    66 N-(2-클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    67 N-(4-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.25 하이드레이트,
    68 N-(3-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.2 하이드레이트,
    69 N-(4-시아노벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.2 하이드레이트,
    70 N-(3,5-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.5 하이드레이트,
    71 N-(4-플루오로-3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    72 N-(2-클로로-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.2 하이드레이트,
    73 N-(4-클로로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.25 하이드레이트,
    74 N-(3,4-디클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    75 N-(2,4-디클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.5하이드레이트,
    76 N-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘,
    77 N-(2,3-디클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    78 N-(2-플루오로-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.4 하이드레이트,
    79 N-(2-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.7 하이드레이트,
    80 N-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.4 하이드레이트,
    81 N-(2-브로모-5-클로로-3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    82 N-(3-브로모-2,6-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.5 하이드레이트 1.8 프로판올,
    83 N-(3,5-디니트로-2-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.2 하이드레이트,
    84 N-(5-브로모-2-히드록시-3-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.1 하이드레이트,
    85 N-(3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    86 N-(2-히드록시-4,6-디메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    87 N-(4-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    88 N-(3-메톡시-2,6-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    89 N-(3-브로모-4-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    90 N-(2,3-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    91 N-(4-클로로-3-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.5 하이드레이트,
    92 N-(4-브로모-3-플루우로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.6 하이드레이트,
    93 N-(3-브로모-4-플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    94 N-(2,3-디플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    95 N-(4-클로로-3-플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    96 N-(3-메톡시-2,6-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    97 N-(3-브로모-2,6-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    98 N-(2,3-디메톡시-5,6-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    99 N-(5-브로모-2,4-디메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트 0.5 하이드레이트,
    100 N-(2,3-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    101 N-(3,4-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    102 N-(4-페닐벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    103 N-(3-클로로-2,6-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    104 N-(4-페닐벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    105 N-(3,4-디플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 토실레이트,
    106 N-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.3 하이드레이트,
    107 N-(2-플루오로-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    108 N-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    109 N-(2-브로모-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    110 N-(2,4-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 하이드로클로라이드,
    111 N-(2,6-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    112 N-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    113 N-(3,5-디클로로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    114 N-(2-브로모-4-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    115 N-(3,5-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트 0.5 하이드레이트,
    116 N-(2,3-디니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    117 N-(3,5-디클로로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    118 N-(3,5-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트 디하이드레이트,
    119 N-(2,6-디플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    120 N-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    121 N-(2-브로모-4-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    122 N-(2-브로모-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    123 N-(2-요오도벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    124 N-(2-요오도벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    125 N-(2,3-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    126 N-(2-히드록시-4-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    127 N-(2-히드록시-4-메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    128 N-(4-브로모-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    129 N-(6-클로로-2,3-디니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    130 N-(3-브로모-4-메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    131 N-(3-요오도벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    132 N-(3-요오도벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    133 N-(2-술포벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    134 N-(2-술포벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘,
    135 N-(3,4-디클로로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    136 N-(2-클로로-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    137 N-(4-클로로-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    138 N-(4-플루오로-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    139 N-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    140 N-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    141 N-(3,5-디플루오로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    142 N-(5-브로모-2,3,4-트리메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    143 N-(3-클로로-4-메톡시벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    144 N-(2,3-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 하이드로클로라이드,
    145 N-(3,5-디플루오로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    146 N-(3,5-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)-N'-히드록시구아니딘 토실레이트,
    147 N-(3,5-디플루오로2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    148 N-(3,5-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    149 N-(2-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    150 N-(2-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 헤미아세테이트,
    151 N-(3-클로로-4-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘,
    152 N-(3,5-디클로로-4-메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    153 N-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    154 N-(2,3,4-트리메톡시벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    155 N-(4-클로로-2-메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    156 N-(3,6-디클로로-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    157 N-(2-히드록시-4-메틸-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    158 N-(2-브로모-5-클로로-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    159 N-(3-히드록시-4-메틸-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    160 N-(5-브로모-4-메틸-2-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    161 N-(5-브로모-2-히드록시-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    162 N-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 하이드로클로라이드,
    163 N-(2,4-디메톡시-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트,
    164 N-(4-브로모-2-플루오로-5-니트로벤질리덴아미노)구아니딘 아세테이트로부터 선택된 화합물 또는 약물학적으로 허용 가능한 그의 염의, 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 및/또는 멜라노코르틴 시스템 관련 질환의 치료를 위한 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨, 바람직하게는 방사능 라벨 또는 독성물질이 부가적으로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 및/또는 멜라노코르틴 시스템에 관련된 질병의 치료를 위해서 사용되는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 in vivo에서 형성되는 프로드럭의 용도.
  12. 하나 이상의 아쥬반트, 담체 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물에 포함되기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  13. 염증 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제11항의 프로드럭의 용도.
  14. 정신 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  15. 내분비계 또는 호르몬계 기능장애 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  16. 성적 기능 및/또는 성적 기능장애 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  17. 혈관계 및/또는 림프계의 약물유발성 질환 또는 그 외의 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  18. 알레르기 질환을 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  19. 심혈관계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  20. 통증 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  21. 피부 그을림 또는 더 밝은 피부색을 유도하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  22. 제 Ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  23. 비만 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  24. 암, 악액질(cachexia), 노환, HIV, 외상, 및 생리학적 상태에 의해 유발되는 것과 같은 거식증 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  25. 말초신경 재생을 유도하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  26. 중추신경 재생을 유도하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 염증의 치료방법.
  28. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 정신 장애의 치료방법.
  29. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 내분비계 또는 호르몬계 기능장애의 치료방법.
  30. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 성적 기능 및/또는 성적 기능장애의 치료방법.
  31. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 혈관계 및/또는 림프계 약물유발성 질환의 치료방법.
  32. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 심혈관계 질환의 치료방법.
  33. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료방법.
  34. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 피부 그을림 또는 더 밝은 피부색을 유도하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 제 Ⅱ 형 당뇨병의 치료방법.
  36. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료방법.
  37. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는, 암, 악액질(cachexia), 노환, HIV, 외상, 및 생리학적 상태에 의해 유발되는 것과 같은 거식증의 치료방법.
  38. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 말초신경 재생을 유도하는 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 중추신경 재생을 유도하는 방법.
  40. 흑색종을 포함한 피부질환을 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  41. 흑색종 및 전이와 같은 암을 치료 및/또는 진단용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  42. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 흑색종을 포함한 피부질환의 치료방법.
  43. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 흑색종 및 전이와 같은 암을 치료 및/또는 진단하는 방법.
  44. 허혈 및/또는 허혈/재관류를 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭의 용도.
  45. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 프로드럭을 사용하거나 투여하는 것을 포함하는 허혈 및/또는 허혈/재관류의 치료방법.
KR20037001846A 2000-08-07 2001-08-07 벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 용도 KR100929363B1 (ko)

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