KR20020074822A

KR20020074822A - 약물의 고미가 차폐된 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20020074822A
Application number: KR1020010014864A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 정시영
Original assignee: 한미약품공업 주식회사
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2002-10-04
Also published as: KR100415857B1

Abstract

본 발명은 약물의 고미 차폐효과가 우수한 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 활성성분으로서 고미를 나타내는 약물 및 저분자 덱스트린을 포함하는 본 발명의 경구투여용 조성물은 약물의 고미 차폐효과가 우수하면서 다양한 경구투여용 제제에 적용가능하다.

Description

약물의 고미가 차폐된 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법{ORAL COMPOSITION OF A DRUG WHEREIN BITTER TASTE THEREOF BEING MASKED AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 약물의 고미를 차폐할 수 있는 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

심한 고미를 나타내는 약물 중 아세트아미노펜(acetaminophen)은 소아에서 노인에 이르기까지 광범위하게 사용되는 약물로 성인 최대 4g까지 경구투여가능한 안전역이 넓은 해열진통제이다. 아세트아미노펜은 특히 해열 및 감기에 의한 동통과 두통, 치통, 근육통, 허리동통, 생리통, 관절통을 완화하는 작용에 유용하다. 그러나 이러한 우수한 약효에도 불구하고 원료약물 자체의 고미로 인해 어린이, 노인 및 쓴맛을 꺼려하는 환자들이 경구로 복용하기 어려운 문제점이 있다. 이런 문제점을 개선시키기 위한 많은 연구들이 있지만 주요한 몇가지를 소개하면 다음과 같다.

얀센(Janssen)사의 어린이용 시판품인 아세트아미노펜 80mg 함유 츄정은 에틸셀룰로오즈로 피복된 원료를 사용하여 쓴맛을 차폐하고 있고, 한국 특허 제 10-0193121 호에는 고미를 차폐하기 위해 셀룰로오즈 아세테이트 및 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트와 하이드록시프로필 셀룰로오즈로 피복된 과립을 함유하는 정제를 개시하고 있다. 그리고 한국 특허공개 제 1999-012353 호에는 피복물질로 50℃ 이상의 융점을 가지는 지방 또는 지방산을 사용한 방법이 개시되어 있다. 또한 미국특허 제 4,771,077 호에는 고미를 차폐하기 위해 아세트아미노펜과 에틸셀룰로오즈를 저급알콜에 용해시키고 이산화규소를 현탁시킨 후 분무건조하는 방법이 개시되어 있고, 또한 WO 98-27931 호는 고미를 차폐하기 위해 아세트아미노펜의 알칼리금속염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.

그러나 이러한 종래의 방법은 피복과 같은 복잡한 생산공정을 거치므로 효율이 낮을 뿐 아니라 고미 차폐율의 재현성이 적으며 완전하지 못하다는 단점이 있다. 또한 난용성 물질을 사용함으로서 적용할 수 있는 제제에 제한이 따르고, 피복된 난용성 물질이 구강내에서 저작 등에 의해 파손되어 쓴맛을 나타내므로 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있었다.

이에 본 발명자들은 약물의 고미를 효과적으로 차단하면서 다양한 제제에 적용할 수 있는 경구투여용 조성물을 제조하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, 저분자 덱스트린을 첨가함으로써 이를 해결할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 약물의 고미가 차폐된 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

도 1은 본 발명에 따른 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 고체분산체의 NIR 스펙트럼(근적외선 스펙트럼)의 분석결과이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 활성성분으로서 고미를 나타내는 약물 및 저분자 덱스트린을 포함하는 경구투여용 조성물을 제공한다.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 고미를 나타내는 약물과 저분자 덱스트린을 용매에 용해시키고 건조시켜 고체 분산체를 제조하는 단계를 포함하는, 경구투여용 조성물의 제조 방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 조성물의 구성 성분을 상세히 설명하면 다음과 같다.

(1) 활성성분

본 발명의 조성물 중 활성성분으로서, 고미를 나타내는 약물은 모두 적용가능하며, 이의 예로는 슈도에페드린, 클로르페니라민, 덱스트로메톨판, 디펜히드라민, 아지쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 아세트아미노펜, 파모티딘 등을 들 수 있으며, 특히 해열진통제로 광범위하게 사용되는 아세트아미노펜이 바람직하다.

(2) 저분자 덱스트린

본 발명의 조성물에서 사용되는 저분자 덱스트린은 기존의 덱스트린보다 저분자화된 것은 모두 사용될 수 있으며, 특히 덱스트로즈 당량(dextrose equivalent)이 20에서 50사이인 것이 바람직하다.

저분자 덱스트린의 대표적인 예는 다음과 같다:

1) 덱스트로즈 당량 21:

덱스트로즈 당량이 20에서 23사이의 원료로 글루코즈 3%, 말토즈 7%, 올리고 및 폴리사카라이드 90%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스(Glucidex)^R21(입수처: 로쿠에떼(Roquette)사, 프랑스)을 들수 있다.

2) 덱스트로즈 당량 28:

덱스트로즈 당량이 28에서 31사이의 원료로 글루코즈 3%, 말토즈 12%, 올리고 및 폴리사카라이드 85%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R28(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

3) 덱스트로즈 당량 29:

덱스트로즈 당량이 28에서 31사이의 원료로 글루코즈 10%, 말토즈 9%, 올리고 및 폴리사카라이드 81%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R29(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

4) 덱스트로즈 당량 32:

덱스트로즈 당량이 31에서 34사이의 원료로 글루코즈 3%, 말토즈 17%, 올리고 및 폴리사카라이드 80%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R32(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

5) 덱스트로즈 당량 33:

덱스트로즈 당량이 31에서 34사이의 원료로 글루코즈 12%, 말토즈 10%, 올리고 및 폴리사카라이드 78%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R33(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

6) 덱스트로즈 당량 38:

덱스트로즈 당량이 36에서 40사이의 원료로 글루코즈 15%, 말토즈 13%, 올리고 및 폴리사카라이드 72%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R38(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

7) 덱스트로즈 당량 39:

덱스트로즈 당량이 38에서 41사이의 원료로 글루코즈 3%, 말토즈 37%, 올리고 및 폴리사카라이드 60%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R39(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

8) 덱스트로즈 당량 40:

덱스트로즈 당량이 38에서 42사이의 원료로 글루코즈 17%, 말토즈 12%, 올리고 및 폴리사카라이드 71%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R40(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

9) 덱스트로즈 당량 47:

덱스트로즈 당량이 43에서 47사이의 원료로 글루코즈 5%, 말토즈 50%, 올리고 및 폴리사카라이드 45%로 구성된 물질로, 예를들면 상품명 글루시덱스^R47(입수처: 로쿠에떼사, 프랑스)을 들 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 저분자 덱스트린은 고미를 차폐하는데 필수적인 성분이다. 이러한 저분자 덱스트린은 활성성분인 약물 1 중량부에 대해 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량부의 양으로 사용된다.

또한 본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 활택제, 부형제 등 제제화를 돕기 위한 약제학적 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 경구투여용 조성물은 다음과 같이 제조될 수 있다. 먼저, 아세트아미노펜과 저분자 덱스트린을 적합한 용매, 예를 들면 에탄올, 정제수 및 이들의 혼합용매에 가하여 교반하면서 용해시키고 이 용액을 용매증발법으로 건조하여 용매를 제거하거나 분무건조 또는 동결건조 등을 실시하여 고미를 나타내는 약물과 저분자 덱스트린을 함유하는 고체 분산체를 제조할 수 있다. 여기에 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 경구투여용 조성물로 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물을 이용하여 통상의 방법에 따라 다양한 경구투여용 제제를 제조할 수 있는데, 예를 들면, 고미를 나타내는 약물, 저분자 덱스트린 및 기타 약제학적 첨가제를 혼합하여 직타로 타정하여 정제로 제조하거나, 통상의 방법에 따라 산제, 속용성 정제, 과립제, 시럽제, 츄정, 젤리 등으로 제형화하거나, 분말 또는 과립의 현태로 경질캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조할 수도 있다.

본 발명의 고미 차폐용 조성물은 사용된 약물의 일반적으로 알려진 1일 투여량이 투여되도록 1회 내지 수회로 나누어 적절히 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 질환, 선택된 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 증상의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

덱스트로즈 당량 40의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R40) 50g을 정제수 약 750㎖에 용해시킨 다음, 아세트아미노펜 50g을 가하고 10분간 교반하여 분산시킨 다음, 이 분산액에 에탄올 250㎖을 가해 투명하게 용해시켰다. 이 용액을 입구온도 125℃, 출구온도 60℃의 조건하에서 분무건조하여 아세트아미노펜과 저분자 덱스트린의 고체 분산체를 제조하였다.

실시예 2

덱스트로즈 당량 32의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R32) 50g을 정제수 800㎖에 용해시킨 다음, 아세트아미노펜 20g 및 에탄올 200㎖를 가하고 분산 교반하여 투명하게 용해시킨 후, 동결건조하여 아세트아미노펜과 저분자 덱스트린의 고체 분산체를 제조하였다.

실시예 3

덱스트로즈 당량 47의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R47) 20g을 정제수 500㎖에 용해시킨 다음, 아세트아미노펜 50g을 가하고 10분간 교반하여 분산시킨 다음, 이 분산액에 에탄올 500㎖를 가해 투명하게 용해시켰다. 이 용액을 상기 실시예 1과 동일한 조건으로 분무건조하여 아세트아미노펜과 저분자 덱스트린의 고체 분산체를 제조하였다.

실시예 4

덱스트로즈 당량 47의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R47) 20g을 정제수 500㎖에 용해시킨 다음, 슈도에페드린 20g을 가하고 10분간 교반하여 분산시킨 다음, 이 분산액에 에탄올 100㎖을 가해 투명하게 용해시켜켰다. 이 용액을 상기 실시예 1과 동일한 조건으로 분무건조하여 슈도에페드린과 저분자 덱스트린의 고체 분산체를 제조하였다.

실시예 5

덱스트로즈 당량 47의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R47) 50g을 정제수 800㎖에 용해시킨 다음, 파모티딘 50g을 가하고 분산 교반시킨다음 이 분산액에 에탄올 200㎖을 가해 투명하게 용해시켰다. 이 용액을 상기 실시예 1과 동일한 조건으로 분무건조하여 파모티딘과 저분자 덱스트린의 고체 분산체를 제조하였다.

실시예 6 : 아세트아미노펜의 산제 제조

덱스트로즈 당량 40의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R40) 2g 및 아세트아미노펜 2g을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.

상기 고체 분산체와 하기와 같은 조성으로 이루어진 산제 제제 성분들을 혼합하여 아세트아미노펜의 경구투여용 산제를 제조하였다.

〔고체분산체〕

아세트아미노펜 2g

글루시덱스^R40 2g

〔산제 제제〕

백당 63g

메틸셀룰로오즈 62mg

옥수수전분 200mg

라우릴황산나트륨 15mg

딸기향 분말 10mg

구연산 5mg

구연산 나트륨 5mg

실시예 7: 아세트아미노펜의 속용성 정제 제조

덱스트로즈 당량 38의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R38) 100mg 및 아세트아미노펜 80mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.

상기 고체 분산체와 하기와 같은 조성으로 이루어진 정제 제제 성분들을 혼합한 후 타정하여 아세트아미노펜의 경구투여용 속용성 정제를 제조하였다.

〔고체분산체〕

아세트아미노펜 80mg

글루시덱스^R38 100mg

〔정제 제제〕

포비돈 6mg

백당 20mg

만니톨 140mg

폴리에틸렌글리콜 3000 10mg

이산화규소 1mg

크로스포비돈 11mg

아스파르탐 3mg

스테아린산 마그네슘 2mg

실시예 8: 아세트아미노펜의 츄정 제조

덱스트로즈 당량 47의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R47) 100mg 및 아세트아미노펜 100mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.

상기 고체 분산체와 하기와 같은 조성으로 이루어진 츄정 제제의 성분들을 혼합한 후 타정하여 아세트아미노펜의 경구투여용 츄정을 제조하였다.

〔고체분산체〕

아세트아미노펜 100mg

글루시덱스^R47 100mg

〔츄정 제제〕

만니톨 200mg

백당 분말 400mg

결정셀룰로오즈 20mg

딸기향 분말 3mg

드링크향 분말 3mg

실시예 9: 젤리의 제조

덱스트로즈 당량 38 해당의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R38) 100mg 및 아세트아미노펜 100mg을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.

하기와 같은 조성의 젤리 제제를 60℃에서 혼합하여 용해시킨 콘시럽 수용액에 상기 고체 분산체를 혼합하여 용해시키고 냉각시켜 아세트아미노펜의 경구투여용 젤리를 제조하였다.

〔고체분산체〕

아세트아미노펜 100mg

글루시덱스^R38 100mg

〔젤리 제제〕

젤라틴 4g

정제수 2g

콘시럽 2g

글리세린 400mg

딸기향 5mg

실시예 10: 시럽제의 제조

덱스트로즈 당량 38 해당의 저분자 덱스트린(글루시덱스^R38) 2g 및 아세트아미노펜 2g을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다.

하기와 같은 조성의 시럽 제제를 60℃에서 혼합하여 용해시킨 다음, 상기 고체 분산체를 혼합하여 용해시켜 아세트아미노펜의 경구투여용 시럽제를 제조하였다.

〔고체분산체〕

아세트아미노펜 2g

글루시덱스^R38 2g

〔시럽 제제〕

백당 40g

고과당 30g

글리세린 10g

소르비톨 16g

폴리소르베이트80 0.1g

딸기향 0.01g

시험예 1: NIR에 의한 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 복합체 확인시험

실시예 1에서 제조된 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 고체 분산체와 대조군으로서 아세트아미노펜 원료를 사용하여 근적외선 분광계(FT-NIR spectrometer, Buchi)로 NIR 스펙트럼 분석을 실시하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 여기에서 보듯이, 대조군에서는 5000㎝^-1부근에는 아세트아미노펜의 고미를 나타내는 두 개의 피크(낮은 파장의 피크는 NH-의 신장 에너지(stretching energy)에 기인한 것이며, 높은 파장의 피크는 HN-C=O중 C=O의 신장 에너지에 기인한 것임)가 나타나는데 반해, 본 발명의 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 고체 분산체에서는 이러한 피크들이 사라졌으며, 이로부터 저분자 덱스트린이 고미를 나타내는 작용기에 작용함으로써 고미를 차폐시킴을 확인할 수 있었다.

시험예 2: 아세트아미노펜과 덱스트린 복합체의 고미차폐효과 비교시험

실시예 1에서 제조된 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 고체 분산체와 대조군으로서 아세트아미노펜 원료(대조군 1) 및 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 물리적 혼합체(대조군 2)를 사용하여 건강한 성인남자 10명을 대상으로 다음과 같은 이중맹검법으로 고미에 대한 관능시험을 수행하였다.

각 실험군을 정제수 10㎖에 아세트아미노펜의 양이 100mg이 되도록 분산, 용해시킨 용액 10㎖씩을 대상자들의 구강내에 10초간 머물게 한 다음, 고미의 정도를 다음과 같은 판정기준으로 평가하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

판정기준 : 1 - 쓴맛이 거의 없음

2 - 약간 쓴맛을 느끼는 정도

3 - 쓴맛이 남

4 - 매우 씀

5 - 매우 써서 구토를 느낌

	A	B	C	D	E	F	G	H	I	J	평균
시험군	1	2	2	1	2	1	2	1	2	1	1.5
대조군 1	3	4	4	3	4	3	4	3	5	3	3.6
대조군 2	2	3	3	3	4	2	3	2	3	2	2.7

상기 표 1에서 보듯이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 실시예 1의 제제에서는 대조군들인 아세트아미노펜 원료 및 아세트아미노펜과 저분자덱스트린의 물리적 혼합물보다 고미의 차폐효과가 유의성 있게 개선되었음을 알 수 있었다.

본 발명은 저분자 덱스트린을 함유하는 경구투여용 조성물은 기존의 고미차폐기술보다 생산이 용이하며 고미의 차폐율이 뛰어나고 복약 순응도가 개선되는 장점이 있다.

Claims

활성성분으로서 고미를 나타내는 약물 및 저분자 덱스트린을 포함하는, 약물의 고미가 차폐된 경구투여용 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 저분자 덱스트린이, 덱스트로즈 당량(dextrose equivalent)이 20에서 50사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 저분자 덱스트린의 함량이, 고미를 나타내는 약물 1 중량부에 대해 0.1 내지 10 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 고미를 나타내는 약물이 슈도에페드린, 클로르페니라민, 덱스트로메톨판, 디펜히드라민, 아지쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 아세트아미노펜 또는 파모티딘임을 특징으로 하는 조성물.
고미를 나타내는 약물과 저분자 덱스트린을 용매에 용해시키고 건조시켜 고체 분산체를 제조하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 경구투여용 조성물의 제조 방법.