KR20020038739A - 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체와그들의 제조방법 - Google Patents

1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체와그들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체에, 여기서 R1, R2, R3은 쿠마린 그룹, 관한 것이다. 이들 화합물은 항바이러스 활성을 가진다. 이 분야에 종래 알려진 항바이러스 화합물의 대부분은 뉴클레오시드 유도체이었다. 그러나 이들에 대해 내성이 있는 바이러스가 많아지고 있다. 본 발명에 의한 화합물은 뉴클레오시드 유도체가 아니므로, 종래 항바이러스 화합물을 대체하는데 적절한 형태이다. 그리고 본 발명은 본 발명에 의한 항바이러스 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체와 그들의 제조방법{1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and method for the preparation thereof}
본 발명은 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅰ의 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체에 관한 것이다.
여기서,
R = CN, NO2또는 COOR' 그룹, 여기서 R'는 저급 알킬 그룹;
R1= R6또는 R4;
R2= 저급 알콕시 또는 R4;
R3= 수소 또는 R4;
R4= 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅱ의 쿠마린 그룹;
R5= 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실 또는 아미노;
R6= 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 시아노, 니트로, 저급 알카놀로 임의 에스테르화된 카르복실산, 1-2 저급 알킬 그룹으로 임의치환된 카르복사마이드;
X = 단일결합, -(CH2)n-O-, -(CH2)m-Y-(CH2)k-O, 여기서 n은 1에서 6의 범위이고, m과 k는 각각 1 보다 크거나 같고, m과 k의 합은 4보다 작거나 같고;
Y = 페닐렌, 사이크로알킬렌 또는 C1-C2-알킬 그룹 1 또는 2로 치환된 탄소원자;
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카놀, 벤질옥시, 페닐렌과 사이크로알킬렌이 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, 특히 염소 또는 불소 및 니트로 중에서 선택된 1 - 3 그룹으로 선택적으로 치환된다는 조건부로;
상기 조건하에서, N-옥사이드, 입체이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기를 가지는 그들의 부가적인 염 뿐만아니라 R1, R2및 R3그룹 중에서 최소한 하나는 R4와 동일하다.
R1, R5및 R6그룹이 하나 이상 존재한다.
본 출원에서 저급 알킬이라 함은 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 탄소원자를 가지는 임의로 브랜치된 알킬 그룹으로 이해되어 질 것이다. 저급 알카놀은 하이드록실 그룹으로 치환된 저급 알킬이다.
본 출원에서 저급 알콕시라 함은 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 탄소원자를 가지는 임의로 브랜치된 알콕시 그룹으로 정의된다.
본 출원에서 사이크로알킬이라 함은 3 내지 8 탄소원자를 가지는 사이클로알킬 그룹으로 정의된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나의 할로겐 원소이다.
종래 항바이러스 화합물로 알려진 것 중에 대부분은 뉴클레오시드-유도체로 구성된다. 이들의 중요한 문제점은 바이러스가 점진적으로 이들에 대하여 내성이 생긴다는 것이다. 때문에 항바이러스 활성이 가지는 새로운 화합물이 절실히 필요한 실정이다.
본 발명에 의한 화합물은 뉴클레오시드-유도체가 아니면서도 항바이러스 활성이 높다는 것이 밝혀졌다.
문헌에는, 쿠마린 유도체가 항바이러스 활성을 가지는 것으로 기재되어 있다. 예컨대, 국제특허출원 WO92/18123에 쿠마린 유도체와 가장 밀접하게 관련된 알콕시쿠마린이 기재되어 있다. 이는 상기 화합물이 레트로바이러스의 복제를 억제한다는 것을 나타낸다.
본 발명은 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체를 제조하는 3가지 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 방법 중 하나로 특징지워진다.
A. ⅰ) 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅲ의 쿠마린 유도체는 일반식 시트의 일반식 Ⅳ의 아세토아세테이트-에스테르로 전환되고,
ⅱ) 생산된 아세토아세테이트-에스테르는 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅴ의 벤즈알데하이드와 R'-아미노크로토네이트와, 여기서 R'는 앞에서 정의한 것과 같고, 반응하여 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 바람직한 유도체를 생산하고; 또는,
B. ⅰ)일반식 Ⅴ의 벤즈알데하이드 유도체는, 여기서 R1및 R6는 앞에서 정의한 것과 같고, R2-4-클로로아세토아세테이트와, 여기서 R2는 앞에서 정의 한 바와 같고, 반응하여 일반식 시트의 일반식 Ⅵ의 벤질리덴을 생산하고;
ⅱ) ⅰ)단계에서 생산된 벤질리덴은 R'-3-아미노크로네이트와, 여기서 R'는 앞에서 정의한 것과 같고, 반응하여 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅶ 의 5-클로로메틸-1,4 디하이드로피리딘 유도체를 생산하고;
ⅲ) ⅱ)단계에서 생산된 5-클로로메틸-1,4 디하이드로피리딘 유도체는 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅲ의 쿠마린 유도체와, 여기서 X와 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, 기본 조건에서 반응하여 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 바람직한 에스테르 유도체를 생산하고; 또는,
C. ⅰ) 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅷ의 쿠마린 유도체는, 여기서 Z는 이탈기(leaving group)을 나타내고, R5는 앞에서 정의한 바와 같고, A는 -(CH2)n-O-, 또는 -(CH2)m-Y-(CH2)k-를 나타내고, 여기서 n, m 그리고 k는 X를 정의내린 것과 같으며, 기초 조건에서 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅴ 의 벤즈알데히드 유도체와, 여기서 R1와 R6는 앞에서 정의한 바와 같고, 반응하여 일반식 시트의 일반식 Ⅸ의 윌리암슨 에테르를 생산하고;
ⅱ) 윌리암슨 에테르는 R'-3-아미노크로토네이트 유도체와 반응하여 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 바람직한 에스테르 유도체를 생산한다.
A 방법에 관하여는 A. ⅰ) 단계는 Clemens R.J. 등(J. Org. Chem.50, 646-652 페이지, 1980)에 의하여 기재된 것으로 실시할 수 있고, A. ⅱ) 단계는 극성 용매(메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은)에서 실시하는데 적합한 미카엘-부가반응에 관한 것이고, 이는 Stout D.M. 등(Chem. Rev.82, 233-243 페이지, 1982)에 기재되어 있다.
B 방법에 관하여는 B. ⅰ) 단계에서 얻어지는 화합물(Ⅵ)은 분리되어 지지는 않으나 3-아미노크로토네이트와 반응하는 다음 단계에서 순간적으로 농축되어 질 수 있다. 마지막 단계인 B. ⅲ)는 소위 윌리암슨 에테르 제조에 관한 것이다((Meerwein H., Methoden der Organischen Chemie(Houben Weyl)6/3, p.6-140).
마지막으로 C 방법에 관하여는 C. ⅰ) 단계는 극성 비활성 용매(예컨대 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디옥산)에 적절한 염기(칼륨- 또는 탄산나트륨, 소듐하이드라이드, 또는 트리에틸아민 같은)가 있는 조건하에서 실시되는 윌리암슨 에테르의 제조에 관한 것이다. 두 번째 단계인 C.ⅱ)는 A.ⅱ) 단계에서 기술한 미카엘-부가반응이다.
더 나아가 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제와 본 발명에 의한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 바이러스성 질병, 고혈압 또는 녹내장의 치료에 적합한 활성화합물로서 본 발명에 의한 1,4-디히드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바이러스성 질병에는 하기와 같은 바이러스에 의하여 유발되는 질병일 수 있다.
1. 아데노바이러스 타입 2
2. 콕사키 바이러스 B4
3. 거대세포 바이러스(Cytomegalovirus)(AD-169 strain, Davis strain)
4. 헤르페스 심프렉스 바이러스 1 (KOS; F; McIntyre; TK-B2006; TK-VMW1837;TK-Cheng C158/77;TK-Field C137/101)
5. 헤르페스 심프렉스 바이러스-2(G; 196; Lyons)
6. HIV-1
7. HIV-2
8. 인플루엔자 바이러스 A
9. 인플루엔자 바이러스 B
10. 파라인플르엔자-3 바이러스
11. 폴리오 바이러스-1
12. 레오바이러스
13. 호흡기 신시티윰 바이러스(Respiratory syncytial virus)
14. 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki forest virus)
15. 신드비스 바이러스(Sindbis virus)
16. 우두 바이러스(Vaccinia virus)
17. 수두 대상포진 바이러스(Varicella zoster virus, TK+OKA 균주; TK+YS 균주; TK+07/1 균주; TK-YS/R 균주;
18. 소포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitus virus)
본 발명은 하기 실시예와 in vivo 실험을 통하여 명백해 질 것이다. 출발물질은 상업적으로 판매되고 있거나, 본 발명의 기술분야의 당업자가 쉽게 제조할 수 있는 공지 화합물들이다. 공지된 출발물질은 PCT WO 94/12488에 기재되어 있다.
본 명세서와 관련된 일반식 시트는 일반식 Ⅰ 및 Ⅱ을 제외하고, 세가지 방법을 체계적으로 도시한 도면에 의하여 나태내어진다.
A 방법에 의한 일반적 제조공정
1 단계 : 쿠마리닐옥시알킬아세토아세테이트의 제조.
하이드록시알콕시쿠마린 50 m몰, 2,2,6-트리메틸-(1,3)-디옥신-4-온 50 m몰 및 4-톨루엔술폰산 5 m몰을 혼합한 다음 110 -120℃에서 5시간 동안 가열한다. 그 다음에 정제되지 않은 산물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(Baker 7024-02)를 사용하여 정제한다. 용리액은 에틸아세테이트 : 석유에테르(60-80) 1:1로 실시한다. 정제 과정은 상기 방법이외에 표시된 용매하에서 결정하는 방법으로 실시될 수도 있다. 일반적인 수율은 60%이다.
2단계 : 쿠마리닐옥시알콕시카르보닐디하이드로피리딘의 제조.
1단계에서 생산된 쿠마리닐옥시알킬아세토아세테이트 10 m몰 용액, 2-프로판올 50 ml에 용해시킨 벤즈알데하이드 10 m몰와 벤질암모니윰아세테이트 1m몰을 18시간 동안 가열 환류하였다. 그 다음 알킬-3-아미노크로토네이트 10 m몰을 첨가하고 다시 24시간 동안 가열 환류하였다. 용매의 증발 후에 잔여물은 에틸아세테이트에 용해시키고, 1N 수산화칼륨 용액으로 세척한다. 에틸아세테이트 용액은 황산마그네슘으로 건조되고, 여과 및 증발되어 진다. 워킹 업(working up)은 첫 번째 단계에서 기술되어 있다. 수율은 약 35%이다.
B 방법에 의한 일반적 제조공정
1단계 : 2-클로로메틸-1,4-디하이드로피리딘의 제조
벤즈알데히드 0.1 몰, 에틸-4-클로로아세토테이트 0.1 몰 및 벤질암모니윰아세테이트 5 m몰을 2-프로판올 100 ml에 혼합한 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반한 다음에 용매는 증발시킨다. 잔여물은 메탄올 250ml에 용해시키고, 알킬-3-아미노크로네이트 0.1몰을 첨가한다. 이와 같이 제조된 용액을 상온에서 7일동안 교반한다. 진한 염산 5 ml을 넣은 후에 상온에서 24시간 동안 교반을 하고, 혼합물을 여과시킨다. 회전식 증발기를 이용하여 용액의 부피가 원부피에 비하여 약 20%가 감소되었으며, 그 다음에 중간산물이 재결정된다. 수율은 약 40%이다.
2단계 : 2-쿠마리닐옥시메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조
하이드록시쿠마린 10 m몰, 1단계에서 생산된 중간산물 10m몰 및 탄산칼륨 10m몰의 혼합물에 무수 디메틸포름아미드 25ml을 가하고 70-80℃에서90분간 가열한다. 냉각한 다음에 200 ml 물을 가하고, 용액을 에틸아세테이트 200 ml으로 추출한다. 유기층을 분리시켜, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시킨다. A 방법에 기재한 컬럼크로마토그래피 및/또는 결정을 이용하여 산물을 정제한다. 수율은 약 25% 이다.
C 방법에 의한 일반적 제조공정
1 단계 : (포르밀페녹시)알콕시쿠마린의 제조.
무수 디메틸포름아미드 100 ml에 브로모알콕시쿠마린 50 m몰, 하이드록시벤즈알데하이드 50 m몰 및 무수 탄산칼륨 70 m몰을 혼합하여 무수 질소의 유출하에 90-110℃에서 2시간동안 가열하였다. 상온에서 냉각시킨 다음, 물 300ml을 가하고, 혼합물을 300ml 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 회전식 증발기를 사용하여 증발을 시킨다. 잔여물은 컬럼크로마토그래피(용출: 1:1 에틸아세테이트: 석유에테르(60-80))을 이용하여 정제시킨다. 디에틸에테르로부터 결정화를 한다. 수율은 약 70%이다.
2단계 : 4-(쿠마리닐옥시알콕시페닐)디하이드로피리딘의 제조.
2-프로판올 100ml에 1 단계에서 제조된 (포르밀페녹시)알콕시쿠마린 10 m몰, 알킬-3-아미노크로토네이트 25 m몰 및 벤질암모니윰아세테이트 1 m몰을 혼합시킨 용액을 18시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증발시키고, 잔여물은 결정방법에 의하여 정제한다. 수율은 약 40%이다.
실시예 1-18에 의한 화합물은 A 방법에 의하여 제조된 것이다.
실시예 1:
2,6-디메틸-4-페닐-5-메톡시카르보닐-3-[{2-쿠마린-4-일옥시)에톡시}카르보닐]-1,4,-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-(쿠마린-4-일옥시)-에틸-아세토아세테이트의 제조
출발물질 : 4-(2-하이드록시에톡시)쿠마린. 에틸아세테이트로 결정화. Fp. : 111-115℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
메탄올로 결정화. Fp.: 186-192℃.
1H-NMR(CDCl3): 2,33 (s; 3H; CH3); 2,40 (s; 3H; CH3);
3,60 (s; 3H; OCH3); 4,13-4,70 (m; 4H; CH2-CH2);
4,98 (s; 1H; Ar-H); 5,61 (s; 1H; Ar-H); 5,86 (bs; 1H; NH); 7,00-7,80 (m; 9H; Ar-H).
실시예 2:
2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-3-[{2-(4-메틸쿠마린-7-일옥시)에톡시}카르보닐]-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-(4-메틸쿠마린-7-일옥시)에틸아세토아세테이트의 제조
출발물질 : 7-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸쿠마린. 에틸아세테이트로 결정화. Fp.: 90-95℃.
1H-NMR(CDCl3): 1,98 (s; 0,3H; CH3-CO 에놀 폼);
2,30 (s; 2,7H; CH3-CO keto form); 2,45 (s; 3H; CH3-coum);
3,54 (s; 2H; CO-CH2-CO); 4,21-4,32 (m; 2H; coum-O-CH2);
4,48-4,62 (m; 2H; CO-O-CH2); 5,09 (s; 0,1H; CH=C-);
6,18 (s; 1H; Ar-H); 6,79-6,95 (m; 2H; Ar-H);
7,45-7,58 (m; 1H; Ar-H).
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-니트로벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
메탄올로 결정화. Fp.: 198-201℃.
실시예 3:
2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-3-[{2-(4-메틸쿠마린-7-일옥시)에톡시}카르보닐]-4(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
1H-NMR(CDCl3): 2,38-2,47 (m; 9H; 2,6-diCH3, CH3-coum);
3,67 (s; 3H; CH3-O); 4,09-4,24 (m; 2H; coum-O-CH2);
4,29-4,60 (m; 2H; CO-O-CH2); 5,10 (s; 1H; DHP-H4);
5,93 (s; 1H; NH); 6,18 (s; 1H; Ar-H);
6,70-6,86 (m; 2H; Ar-H); 7,20-8,10 (m; 5H; Ar-H).
1 단계는 실시예 2와 동일하다.
상기 제목 산물의 제조:
출발물질 : 2-니트로벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피(용출 : 에틸아세테이트). 메탄올로 결정화. Fp.: 213-217℃.
실시예 4:
3-[{3-(쿠마린-4-일옥시)-1-프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5--메톡시카르보닐-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 3-(쿠마린-4-일옥시)-1-프로필아세토아세테이트의 제조
출발물질 : 4-(3-하이드록시-1-프로폭시)쿠마린. 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)).
에틸아세테이트로 결정화. Fp.: 71-75℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에틸아세테이트로 결정화. Fp.: 205-207℃.
실시예 5:
3-[{3-(쿠마린-4-일옥시)프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5--메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
1 단계는 실시예 4와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 메탄올로 결정화. Fp.: 174-177℃.
실시예 6:
3-[{3-(쿠마린-4-일옥시)-2,2-디메틸-1-프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5--메톡시카르보닐-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 3-(쿠마린-4-일옥시)-2,2-디메틸-1-프로필아세토아세테이트의 제조
출발물질 : 4-(3-하이드록시-2,2-디메틸-1-프로폭시)쿠마린.
디에틸에테르로 결정화. Fp. : 107-110℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 디에틸에테르로 결정화. Fp.: 152-156℃.
실시예 7:
2,6-디메틸-4-페닐-5-메톡시카르보닐-3-[{2-(쿠마린-4-일옥시)에톡시}카르보닐]-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-{2-[2-(쿠마린-4-일옥시)에톡시]에톡시}에틸아세토아세테이트의 제조
출발물질 : 4-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}쿠마린. 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)).
디에틸에테르로 결정화. Fp.: 70-74℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 디에틸에테르로 결정화. Fp.: 46-49℃.
실시예 8:
3-[{3-(쿠마린-4-일옥시)-1-프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 4에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 에틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에탄올로 결정화. Fp.: 153-155 ℃.
실시예 9:
2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-3-[{2-(4-메톡시쿠마린-7-일옥시)에톡시}카르보닐]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 2에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 메탄올로 결정화. Fp.: 194-197℃.
실시예 10:
2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-3-[{2-(4-메톡시쿠마린-7-일옥시)에톡시}카르보닐]-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 2에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 메탄올로 결정화. Fp.: 80-82℃.
실시예 11:
3-[{3-(쿠마린-4-일옥시)-2,2-디메틸-1-프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-(2트리플루오로메틸)페닐-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 6에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 에틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에틸아세테이트/석유에테르(60-80)로 결정화. Fp.: 186-190 ℃.
실시예 12:
3-[{3-(4-메틸쿠마린-7-일옥시)-1-프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 3-(4-메틸쿠마린-7-일옥시)-1-프로필아세토아세테이트의 제조
출발물질 : 7-(3-하이드록시-1-프로폭시)-4-메틸쿠마린.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). Fp.:61-66℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 에틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에틸아세테이트/석유에테르 60-80로 결정화. Fp.: 74-76 ℃.
실시예 13:
3-[{4-(쿠마린-4-일옥시)메틸[트랜스]사이클로헥실}메톡시카르보닐]-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 4-[(쿠마린-4-일옥시)메틸[트랜스]사이클로헥실메틸아세토아세테이트의 제조.
출발물질 : 4-[(4-하이드록시메틸[쿠마린]사이클로헥실)메톡시]쿠마린.
컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). Fp.: 72-76℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 에틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 메탄올로 결정화. Fp.: 83-85 ℃.
실시예 14:
3-[{3-(쿠마린-4-일옥시)-1-프로폭시}카르보닐]-2,6-디메틸-5-이소프로폭시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 4에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 이소프로필-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에탄올로 결정화. Fp.: 155-156 ℃.
실시예 15:
2,6-디메틸-5-이소프로필옥시카르보닐-4-(2-트리퓨오르메틸페닐)-3-[{2-(3,4,8-트리메틸쿠마린-7-일옥시)에톡시}카르보닐]-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-(3,4,8-트리메틸쿠마린-7-일옥시)에틸아세토아세테이트의 제조.
출발물질 : 7-(2-하이드록시에톡시)-3,4,8-트리메틸쿠마린.
에틸아세테이트로 결정화. Fp.: 114-116℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 이소프로필-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에탄올로 결정화. Fp.: 78-81 ℃.
실시예 16:
2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4(2-트리플루오로메틸페닐)-3-[{2-(3,4,8-트리-메틸-쿠마린-7일옥시)에톡시)}카르보닐]-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 15에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 메틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에탄올로 결정화. Fp.: 79-82 ℃.
실시예 17:
4-(2-벤질옥시페닐)-2,6-디메틸-5-이소프로필시카르보닐-3-[2-{(3,4,8-트리메틸-쿠마린-7-일)옥시에톡시}카르보닐]-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 15에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-벤질옥시벤즈알데하이드와 이소프로필-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에탄올로 결정화. Fp.: 187-191 ℃.
실시예 18:
4-(2-벤질옥시페닐)-2,6-디메틸-5-에톡시카르보닐-3-[2-{(3,4,8-트리메틸쿠마린-7-일)옥시에톡시}카르보닐]-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 15에 기재된 바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 2-벤질옥시벤즈알데하이드와 에틸-3-아미노크로토네이트.
컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제(용출: 1:1 에틸아세테이트:석유에테르(60-80)). 에탄올로 결정화. Fp.: 103-106 ℃.
실시예 19 - 27에 의한 화합물은 B 방법에 의하여 제조되었다.
실시예 19:
2-(4-메틸쿠마린-7-일옥시메틸)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-클로로메틸-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘의 제조
출발물질 : 3-니트로벤즈알데하이드, 에틸-4-클로로아세테이트와 에틸-3-아미노크로토네이트. Fp.: 116-118 ℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 7-하이드록시-4-메틸쿠마린. Fp.: 235-238 ℃.
1H-NMR(CDCl3): 1,15-1,35 (m; 6H; 2 x 에스테르 CH3);
2,53 (s; 3H; CH3); 4,03-4,21 (m; 4H; 2 x 에스테르 CH2);
5,14 (s; 1H; Ar-H); 5,38 (s; 2H; coum-CH2);
6,20 (s; 1H; NH); 6,87-7,03 (m; 3H; Ar-H);
7,50 (t; J = 7,0Hz; 1H; Ar-H); 7,51-7,70 (m; 2H; Ar-H);
8,00-8,17 (m; 2H; Ar-H)
실시예 20:
2-(쿠마린-4-일옥시메틸)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 19에 기재된 것과 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 4-하이드록시쿠마린. Fp.: 76-79 ℃.
실시예 21:
2-(3-메틸쿠마린-7-일옥시메틸)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 19에 기재된 것과 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 4-하이드록시-3-메틸쿠마린. Fp.: 161-164 ℃.
실시예 22:
2-(4-메틸쿠마린-7-일옥시메틸)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(2-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-클로로메틸-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘의 제조
출발물질 : 2-니트로벤즈알데하이드, 에틸-4-클로로아세테이트와 에틸-3-아미노크로토네이트. Fp.: 93-95 ℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 7-하이드록시-4-메틸쿠마린. Fp.: 167-171 ℃.
실시예 23:
2-(3-에틸쿠마린-4-일옥시메틸)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 19에 기재된 것과 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 3-에틸-4-하이드록시쿠마린. Fp.: 172-173 ℃.
실시예 24:
2-(쿠마린-4-일옥시메틸)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물인 2-클로로메틸-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘의 제조
출발물질 : 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드, 에틸-4-클로로아세토아세테이트와 에틸-3-아미노크로토네이트. Fp.: 160-161 ℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 4-하이드록시쿠마린. Fp.: 179-181 ℃.
실시예 25:
2-클로로메틸-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(2-트리플루오루메톡시페닐)-1,4-디하이드로피리딘.
중간산물의 제조는 실시예 24에 기재된 것바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 3-(α-아세토닐벤질)-4-하이드록시쿠마린. Fp.: 201-202 ℃.
실시예 26:
2-(3-클로로-4-메틸쿠마린-7-일록시메틸-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)1,4-디하이드로피리딘
중간산물의 제조는 실시예 19에 기재된 것바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 3-클로로-7-하이드록시-4-메틸쿠마린. Fp.: 255-260 ℃.
실시예 27:
2-(3-브로모-4-메틸쿠마린-7-일옥시메틸)3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘
중간산물의 제조는 실시예 19에 기재된 것바와 동일하다.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 3-브로모-7-하이드록시-4-메틸쿠마린. Fp.: 221-224 ℃.
하기의 실시예에 의한 화합물은 C 방법에 의하여 제조된다.
실시예 28:
4-[{4-(4-메틸-7-쿠마리닐옥시)-1-부톡시}페닐]-3,5-디메톡시카르보닐-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘
중간산물인 7-{4-(2-포르밀페녹시)-1-부톡시}-4-메톡실쿠마린의 제조.
출발물질 : 7-(4-브로모-1-부톡시)-4-메틸쿠마린과 살리실알데하이드. Fp. : 110-111 ℃.
1H-NMR(CDCl3): 1.96-2.19 (m; 4H; C-CH2-CH2-C);
2.32-2.46 (m; 3H; coum. -CH3); 4.01-4.32 (m; 4H; 2xOCH2);
6.08-6.19 (m; 1H; coum. -H3); 6.75-7.16 (m; 4H; Ar-H);
7.39-7.92 (m; 3H; Ar-H); 10.55 (s; 1H; CHO).
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 메틸-3-아미노크로토네이트. 에탄올로 결정화. Fp.: 202-205℃.
1H-NMR(CDCl3): 1,88-2,48 (m; 13H; C-CH2-CH2-C;2,6-diCH3;
coum-CH3); 3,59 (s; 6H; 2xOCH3);
3,93-4,30 (m; 4H; 2xOCH2); 5,29 (s; 1H; DHP-H4);
5,87 (bs; 1H; NH); 6,13-6,23 (m; 1H; coum H3);
6,71-7,64 (m; 7H; Ar-H).
실시예 29:
4-[{4-(쿠마리닐옥시)-1-부톡시}페닐]3,5-디메톡시카르보닐-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘
중간산물인 4-{4-(2-포르밀페녹시)-1-부톡시}쿠마린의 제조.
출발물질:4-(4-브로모-1-부톡시)쿠마린과 살리실알데하이드. Fp. : 192-196 ℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 메틸-3-아미노크로토네이트. 에탄올로 결정화. Fp.: 204-206 ℃.
실시예 30:
4-[{2-(7-쿠마리닐옥시)에톡시}페닐)-3,5-디메톡시카르보닐-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘.에틸아세테이트
중간산물인 7-{2-(2-포르밀페녹시)에톡시}쿠마린의 제조.
출발물질:7-(2-브로모-에톡시)쿠마린과 살리실알데하이드. Fp.: 131-134 ℃.
상기 제목의 화합물 제조:
출발물질 : 메틸-3-아미노크로토네이트. 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합물로 결정화. Fp.: 201-203 ℃.
IN VITRO 실험
상기 화합물에 대한 항바이러스 활성에 관한 실험은 레가 기관(Rega Institute)(Leuven, Belgium)에서 실시되었다.
본 발명에 의한 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위한 실험은 CMV(Cytomegalovirus, 거대세포바이러스), 수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus) 및 RSV(respiratory syncytial virus, 호흡기 신시티윰 바이러스)로 실시하여, 그 결과를 표 1 내지 3에 나타내었다.
거대세포바이러스(Cytomegalovirus)
표 1
본 발명의실시예 24에의한 화합물 IC50(mg/ml) CC50(mg/ml)
AD-169 균주 다비스 균주
2,4 2,3 >200
비교 화합물
DHPG(S)-HPMPC 1,80,2 1,80,4 >200200
IC50: 바이러스 생산을 50% 억제하는 농도
CC50(mg/ml) : 세포 성장을 50% 감소시키기 위하여 필요한 농도
DHPG = 9-[(1,3-디하이드록시-2-프로폭시)메틸]구아닌
(S)-HPMPC = (S)-1-(3-하이드록시-2-포스포닐메톡시프로필)사이토신.
수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus)
표 2
본 발명의 실시예에 의한 화합물(실시예 번호) IC50(mg/ml) CC50(mg/ml)
TK+VZV TK-VZV
OKA 균주 YS 균주 07/1 균주 YS/R 균주
16202124 2,46,00,180,4ND 1,02,50,070,642,5 1,52,00,070,22,5 1,01,00,050,31,5 4,58,51,626>200
비교 화합물
ACVBVDU 0,030,001 0,080,001 520 440 >200>200
IC50: 바이러스 생산을 50% 억제하는 농도
CC50(mg/ml) : 세포 성장을 50% 감소시키기 위하여 필요한 농도
ACV = δ-(L-α-아미노이디필-L-시스테닐-D-발린
BVDU = 카르보사이클릭 브로모비닐데옥시유리딘
ND : 측정되지 않음.
RSV(respiratory syncytial virus, 호흡기 신시티윰 바이러스)
표 3
본 발명의 실시예에의한 화합물(실시예 번호) IC50(mg/ml) MTC (mg/ml)
142430 2,40,160,84,0 1002,84,0100
IC50: 바이러스 생산을 50% 억제하는 농도
MTC : 최소 독성 농도. HeLa-세포의 정상 세포에서 현미경상의 형태학적 변화가 유발되는 농도.
상기 표에 의해 본 발명의 화합물이 항바이러스 활성이 있는 물질임을 알 수 있다.

Claims (4)

  1. 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅰ의 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체, 여기서,
    R = CN, NO2또는 COOR' 그룹, 여기서 R'는 저급 알킬 그룹이고;
    R1= R6또는 R4;
    R2= 저급 알콕시 또는 R4;
    R3= 수소 또는 R4;
    R4= 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅱ의 쿠마린 그룹;
    R5= 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실 또는 아미노;
    R6= 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 시아노, 니트로, 저급 알카놀로 임의 에스테르화된 카르복실산, 1-2 저급 알킬 그룹으로 임의치환된 카르복사마이드;
    X = 단일결합, -(CH2)n-O-, -(CH2)m-Y-(CH2)k-O, 여기서 n은 1에서 6의 범위이고, m과 k는 각각 1 보다 크거나 같고, m과 k의 합은 4보다 작거나 같고; 및
    Y = 페닐렌, 사이크로알킬렌 또는 C1-C2-알킬 그룹 1 또는 2로 치환된 탄소원자;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카놀, 벤질옥시, 페닐렌과 사이크로알킬렌이 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, 특히 염소 또는 불소 및 니트로 중에서 선택된 1 - 3 그룹으로 임의 치환된다는 조건부로;
    상기 조건하에서 N-옥사이드, 입체이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기를 가지는 그들의 부가적인 염 뿐만아니라 R1, R2및 R3그룹 중에서 최소한 하나는 R4와 동일하다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R, R2, R5또는 R6가 알킬 그룹을 포함하는 경우 상기 알킬 그룹은 최소한 2개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체.
  3. 제 1항에 있어서,
    R, R2, R5또는 R6가 알콕시 그룹을 포함하는 경우 상기 알콕시 그룹은 최소한 2개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체.
  4. A. ⅰ) 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅲ의 쿠마린 유도체는 일반식 시트의일반식 Ⅳ의 아세토아세테이트-에스테르로 전환되고,
    ⅱ) 생산된 아세토아세테이트-에스테르는 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅴ의 벤즈알데하이드와 R'-아미노크로토네이트와, 여기서 R'는 앞에서 정의한 것과 같고, 반응하여 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 바람직한 유도체를 생산하고; 또는,
    B. ⅰ)일반식 Ⅴ의 벤즈알데하이드 유도체는, 여기서 R1및 R6는 앞에서 정의한 것과 같고, R2-4-클로로아세토아세테이트와, 여기서 R2는 앞에서 정의 한 바와 같고, 반응하여 일반식 시트의 일반식 Ⅵ의 벤질리덴을 생산하고;
    ⅱ) ⅰ)단계에서 생산된 벤질리덴은 R'-3-아미노크로네이트와, 여기서 R'는 앞에서 정의한 것과 같고, 반응하여 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅶ 의 5-클로로메틸-1,4 디하이드로피리딘 유도체를 생산하고;
    ⅲ) ⅱ)단계에서 생산된 5-클로로메틸-1,4 디하이드로피리딘 유도체는 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅲ의 쿠마린 유도체와, 여기서 X와 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, 기본 조건에서 반응하여 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 바람직한 에스테르 유도체를 생산하고; 또는,
    C. ⅰ) 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅷ의 쿠마린 유도체는, 여기서 Z는 이탈기(leaving group)을 나타내고, R5는 앞에서 정의한 바와 같고, A는 -(CH2)n-O-, 또는 -(CH2)m-Y-(CH2)k-를 나타내고, 여기서 n, m 그리고 k는 X를 정의내린 것과 같으며, 기초 조건에서 일반식 시트에 나타낸 일반식 Ⅴ 의 벤즈알데히드 유도체와, 여기서 R1와 R6는 앞에서 정의한 바와 같고, 반응하여 일반식 시트의 일반식 Ⅸ의 윌리암슨 에테르를 생산하고;
    ⅱ) 윌리암슨 에테르는 R'-3-아미노크로토네이트 유도체와 반응하여 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 바람직한 에스테르 유도체를 생산하는 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산의 에스테르 유도체의 제조방법.
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