ES2197879T3 - Derivados de ester de acido 1,4-dihidropiridina-5-carboxilico y su proceso de fabricacion. - Google Patents
Derivados de ester de acido 1,4-dihidropiridina-5-carboxilico y su proceso de fabricacion.Info
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Abstract
Ésteres derivados del ácido 1, 4-dihidropiridina-5- carboxílico con la fórmula general I, **fórmula** en la que R= CN, NO2 o un grupo -COOR¿, en el que R¿ representa un grupo alquilo más bajo; R1= R6 o R4; R2= un grupo alcoxi más bajo o R4; R3= H o R4; R4= un grupo cumarino con la fórmula II **fórmula** R5= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, halógeno, nitro, hidroxilo, o amino; R6= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, benciloxi, ciano, nitro, ácido carboxílico, opcionalmente esterificado con un alcanol más bajo, carboxamida opcionalmente substituido con grupos 1-2 alquilo más bajos; X= un enlace simple, -(CH2)n-O-, de -(CH2)m-Y-(CH2)k-O, en el que n varía de 1 a 6, m y k son cada uno igual o mayor que 1 y la suma de m y k es menor o igual a 4; e Y= fenileno, cicloalquileno, o un átomo de carbono substituido con 1 ó 2 grupos C1-C2-alquilo; con la condición de que el alquilo más bajo, el alcoxi más bajo, el alcanol más bajo, el benciloxi, el fenileno y el cicloalquileno pueden ser opcionalmente substituidos con grupos 1-3 escogidos de hidroxilo, ciano, amino, halógeno, en particular cloro o flúor, y nitro; con la condición de que como mínimo 1 de los grupos R1, R2 y R3 sea el mismo que R4, así como el N- óxido, los estereoisómeros y/o las sales de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; en el que el término -alquilo más bajo- representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, el término -alcanol más bajo- representa un alquil más bajo substituido con un grupo hidroxilo; el término -alcoxi más bajo- representa un grupo alcoxi opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono; y el término -cicloalquilo- representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
Description
Derivados de éster de ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico
y su proceso de fabricación.
La presente invención se refiere a ésteres
derivados del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico
con la fórmula general I,
en la
que
- R= CN, NO_{2} o un grupo -COOR', en el que R' representa un grupo alquilo más bajo;
- R_{1}= R_{6} o R_{4};
- R_{2}= un grupo alcoxi más bajo o R_{4};
- R_{3}= H o R_{4};
- R_{4}= un grupo cumarino con la fórmula II;
- R_{5}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, halógeno, nitro, hidroxilo, o amino;
- R_{6}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, benciloxi, ciano, nitro, ácido carboxílico, opcionalmente esterificado con un alcano más bajo, carboxamida opcionalmente substituido con grupos 1-2 alquilo más bajos
- X= un enlace simple, -(CH_{2})_{n}-O-, de B(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- O, en el que n varía de 1 a 6, m y k son cada uno igual o mayor que 1 y la suma de m y k es menor o igual a 4; e
- Y= fenileno, cicloalquileno, o un átomo de carbono substituido con 1 ó 2 grupos C_{1}-C_{2}-alquilo;
con la condición de que el alquilo más bajo, el
alcoxi más bajo, el alcanol más bajo, el benciloxi, el fenileno y el
cicloalquileno pueden ser opcionalmente substituidos con grupos
1-3 escogidos de hidroxilo, ciano, amino, halógeno,
en particular cloro o flúor, y nitro; con la condición de que como
mínimo 1 de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} sea el mismo que
R_{4}, así como el N-óxido, los estereoisómeros y/o las sales de
adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente
aceptable;
en el que el término ``alquilo más bajo''
representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, el
término ``alcanol más bajo'' representa un alquil más bajo
substituido con un grupo hidroxilo;
el término ``alcoxi más bajo'' representa un
grupo alcoxi opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono; y
el término ``cicloalquilo'' representa un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
Es remarcable que más de 1 de los grupos R_{1},
R_{5} y R_{6} pueden estar presentes.
El halógeno debe ser entendido como un átomo de
halógeno escogido del grupo consistente en flúor, cloro, bromo o
iodo, preferentemente flúor o cloro.
El grupo más grande de compuestos antivíricos
conocido en este campo comprende análogos de nucleósidos. Una
importante desventaja de los mismos es que las cepas de virus
progresivamente desarrollan una resistencia contra los mismos. Por
esta razón, existe una gran necesidad de compuestos nuevos que
tengan una actividad antivírica.
Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo
con la presente invención, que no son análogos de nucleósidos,
presentan una excelente actividad antivírica.
En la bibliografía, está descrito que los
derivados de cumarino tienen una actividad antivírica. Por ejemplo,
la solicitud de la Patente Internacional WO92/18123 describe los
derivados de cumarino y derivados de alcoxicumarino como compuestos
más próximamente relacionados. Se indica que dichos compuestos son
adecuados para la inhibición de la replicación de los
retrovirus.
La presente invención se refiere a tres métodos
para la preparación de un éster derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico.
La presente invención se caracteriza porque
tanto
A.
i) un derivado de cumarino de fórmula
III
es convertido en un éster de acetoacetato de
fórmula general
IV;
ii) el éster de acetoacetato así formado se hace
reaccionar con un benzaldehído de fórmula V y un
R'-aminocrotonato, en el que R' es tal como se ha
definido anteriormente, proporcionando el éster deseado derivado del
ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico;
o,
B.
i) un derivado de benzaldehído de fórmula
V,
\newpage
en el que R_{1} y R_{6} son tal como se ha
definido anteriormente, se hace reaccionar con un
R_{2}-4-cloroacetoacetato, en el
que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente, proporcionando
un bencilideno de fórmula VI;
ii) el bencilideno formado en la etapa anterior
se hace reaccionar con un
R'-3-aminocrotonato, en el que R' es
tal como se ha definido anteriormente, proporcionando un derivado de
5-clorometil-1,4-dihidropiridina
de fórmula
VII;
iii) el derivado de
5-clorometil-1,4-dihidropiridina
formado en la etapa ii) se hace reaccionar bajo condiciones básicas
con un derivado de cumarino de fórmula III, en el que X y R_{5}
son tal como se ha definido anteriormente, proporcionando el éster
deseado derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico;
o,
C.
i) un derivado de cumarino de fórmula
VIII;
en la que Z representa un grupo saliente y
R_{5} es tal como se ha definido anteriormente, mientras A
representa -(CH_{2})_{n}-, o
-(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- en los que n, m y
k son tal como se ha definido para X, se hacen reaccionar bajo
condiciones básicas con un derivado de benzaldehído de fórmula V, en
el que R_{1} y R_{6} significan lo que se ha definido
anteriormente, proporcionando un éter de Williamson de fórmula
IX;
ii) el éter de Williamson se hace reaccionar con
un derivado de R'-3- aminocrotonato proporcionando
el éster deseado derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico.
Por lo que respecta al método descrito como A, es
remarcable que la etapa A. i) se lleva a cabo como está descrito por
Clemens R.J. y colaboradores (J. Org. Chem. 50, páginas
646-652, 1980). La etapa A. ii) se refiere a una
reacción de adición de Michael que se lleva a cabo de manera
adecuada en un disolvente polar (tal como metanol, etanol o
2-propanol) y se encuentra descrita por Stout D.M. y
colaboradores (Chem. Rev. 82, páginas
233-243, 1982).
Por lo que respecta al método descrito como B, es
remarcable que el producto (VI) obtenido en la etapa B.i) no
requiere ser aislado, pero puede ser condensado inmediatamente en la
etapa subsiguiente con el 3-aminocrotonato. La
última etapa B.iii) concierne a una preparación del denominado éter
de Williamson ((Meerwein H., ``Methoden der Organischen Chemie''
(Houben Weyl) 6/3, p. 6-140).
Finalmente, por lo que respecta al método
descrito como C, es remarcable que la etapa C.i) concierne a la
preparación de un éter de Williamson, que se lleva a cabo bajo la
influencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio o de
sodio, hidruro de sodio, o trietilamina) en un disolvente polar
inerte (por ejemplo metanol, acetona, dimetilformamida o dioxano).
La segunda etapa C.ii) es de nuevo una adición de Michael, como se
describe en la etapa A.ii).
La presente invención además se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con
la invención juntamente con un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Finalmente, la presente invención se refiere a
una composición farmacéutica que contiene como compuesto activo un
éster derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico
de acuerdo con la invención, adecuada para el tratamiento de una
afección vírica, presión sanguínea alta o glaucoma.
Las afecciones víricas pueden ser afecciones
víricas causadas por:
- 1
- Adenovirus tipo 2
- 2
- Virus coxsackie B4
- 3
- Citomegalovirus (cepa AD-169, cepa de Davis)
- 4
- Virus de herpes simple 1 (KOS; F; Mcintyre; TK-B2006, TK-VMW1837; TK-Cheng C158/77;TK-Field C137/101)
- 5
- Virus de herpes simple 2 (G; 196; Lyons)
- 6
- VIH-1
- 7
- VIH-2
- 8
- Virus de la Influenza A
- 9
- Virus de la Influenza B
- 10
- Virus de la Parainfluenza-3
- 11
- Virus de la Polio
- 12
- Reovirus
- 13
- Virus respiratorio sincitial
- 14
- Virus de la selva Semliki
- 15
- Virus de la Síndbis
- 16
- Virus de la Vaccinia
- 17
- Virus de la Varicela zoster (TK^{+} cepa OKA; TK^{+} cepa YS; TK^{-} cepa 07/1; TK^{-} cepa YS/R);
- 18
- Virus vesicular estomatitus.
La presente invención se elucidará a continuación
con referencia a las siguientes realizaciones a modo de ejemplo y
experimentos in vivo. Los materiales de partida se encuentran
disponibles comercialmente, o son análogos a compuestos conocidos
preparados fácilmente por una persona especializada en la técnica.
Los materiales de partida conocidos se describen en la patente PCT
WO 94/12488.
La hoja de fórmulas a la que se hace referencia
en esta especificación está compuesta por dibujos que, aparte de las
fórmulas I y II, muestran esquemáticamente los tres métodos.
Primera etapa: preparación de un acetoacetato de
cumariniloxialquilo.
Una mezcla de 50 mmoles de un
hidroxialcoxicumarino, 50 mmoles de
2,2,6-trimetil-(1,3)-dioxin-4-ona
y 5 mmoles de ácido 4-toluensufónico se calientan
durante 5 horas a una temperatura de 110-120ºC.
Subsecuentemente, el crudo de producto final así obtenido se
purifica utilizando una columna cromatográfica sobre sílice (Baker
7024-02). La elución se lleva a cabo usualmente con
1:1 acetato de etilo:éter pet.(60-80). Además o
alternativamente, la purificación se lleva a cabo mediante
cristalización en el disolvente indicado. El rendimiento habitual es
aproximadamente del 60%.
Segunda etapa: formación de una
cumariniloxialcoxi carbonildihidropiridina.
Una disolución de 10 mmoles de acetoacetato de
cumariniloxialquilo, obtenidos en la primera etapa, 10 mmoles de un
benzaldehído y 1 mmol de acetato de bencilamonio en 50 ml de
2-propanol se calienta a reflujo durante 18 horas.
Después de añadir 10 mmoles de un 3-aminocrotonato
de alquilo, se continúa calentando a reflujo durante otras 24 horas.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en
acetato de etilo y se lava con una disolución de hidróxido de
potasio 1 N. La disolución de acetato de etilo se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora. El tratamiento se realiza como
se ha descrito en la primera etapa. El rendimiento habitualmente es
aproximadamente del 35%.
Primera etapa: preparación de
2-clorometil-1,4-dihidropiridina.
Una mezcla de 0,1 moles de un benzaldehído, 0,1
moles de 4-cloroacetoacetato de etilo y 5 mmoles de
acetato de bencilamonio en 100 ml de 2-propanol se
agita durante 3 días a temperatura ambiente, transcurridos los
cuales el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en 250 ml de
metanol y se añaden 0,1 moles de un 3-aminocrotonato
de alquilo. La disolución resultante se agita durante 7 días a
temperatura ambiente. Después de añadir 5 ml de ácido clorhídrico
concentrado se continúa agitando durante otras 24 horas a
temperatura ambiente, después de las cuales la mezcla se filtra. El
volumen de la disolución se reduce hasta aproximadamente un 20% del
volumen original utilizando un rotavapor, después de lo cual el
producto intermedio cristaliza. Rendimiento habitual:
aproximadamente 40%.
Segunda etapa: preparación de
2-cumariniloximetil-1,4-dihidropiridina.
Una mezcla de 10 mmoles de un hidroxicumarino, 10
mmoles del producto intermedio obtenido en la etapa anterior y 10
mmoles de carbonato de potasio se calienta durante 90 minutos en 25
ml de dimetilformamida anhidra a 70-80ºC. Después de
enfriar, se añaden 200 ml de agua y la disolución se extrae con 200
ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica
utilizando una columna cromatográfica y/o por cristalización, como
se describe para el método A. Rendimiento habitual: aproximadamente
25%.
Primera etapa: preparación de un
(formilfenoxi)alcoxicumarino.
Una mezcla de 50 mmoles de un
bromoalcoxicumarino, 50 mmoles de un hidroxibenzaldehído y 70 mmoles
de carbonato de potasio anhidro en 100 ml de dimetilformamida
anhidra se calienta durante 2 horas a 90-110ºC bajo
una corriente de nitrógeno anhidro. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añaden 300 ml de agua y la mezcla se extrae con 300 ml
de acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora utilizando un rotavapor.
El residuo se purifica utilizando una columna cromatográfica
(eluyente 1:1 acetato de etilo:éter pet. (60-80)).
Se cristaliza de éter dietílico. Rendimiento habitual:
aproximadamente 70%.
Segunda etapa: preparación de una
4-(cumariniloxialcoxifenil) dihidropiridina.
Una disolución de 10 mmoles de un
(formilfenoxi)alcoxicumarino (primera etapa), 25 mmoles de un
3-aminocrotonato de alquilo y 1 mmol de acetato de
bencilamonio en 100 ml de 2-propanol se calienta a
reflujo durante 18 horas. Después de evaporar el disolvente, el
residuo se purifica mediante cristalización, proporcionando el
producto con un rendimiento habitual de aproximadamente 40%.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos
1-18 se prepararon de acuerdo con el método A.
Preparación del intermedio acetoacetato de
2-(cumarin-4-iloxi)-etilo.
Material de partida:
4-(2-hidroxietoxi)cumarino. Cristalizado de
acetato de etilo. Fp.: 111-115ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo.
Cristalizado de metanol. Fp.:
186-192ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
2,33 (s; 3H; CH_{3}); 2,40 (s; 3H; CH_{3});
3,60 (s; 3H; OCH_{3});
4,13-4,70 (m; 4H;
CH_{2}-CH_{2});
4,98 (s; 1H, Ar-H); 5,61 (s; 1H;
Ar-H); 5,86 (sa; 1H; NH); 7,00-7,80
(m; 9H; Ar-H).
Preparación del intermedio acetoacetato de
2-(4-metilcumarin-7-iloxi)etilo.
Material de partida:
7-(2-hidroxietoxi)-4-metilcumarino.
Cristalizado de acetato de etilo. Fp.: 90-95ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
1,98 (s; 0,3H; CH_{3}-CO forma enólica);
2,30 (s; 2,7H; CH_{3}-CO forma
ceto); 2,45 (s; 3H; CH_{3}-cum);
3,54 (s; 2H;
CO-CH_{2}-CO);
4,21-4,32 (m; 2H;
cum-O-CH_{2});
4,48-4,62 (m; 2H,
CO-O-CH_{2}); 5,09 (s; 0,1H;
CH=C-);
6,18 (s; 1H; Ar-H);
6,79-6,95 (m; 2H; Ar-H);
7,45-7,58 (m; 1H;
Ar-H).
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-nitrobenzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de
metanol. Fp.: 198-201ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
2,38-2,47 (m; 9H; 2,6-diCH_{3},
CH_{3}-cum);
3,67 (s; 3H; CH_{3}-O);
4,09-4,24 (m; 2H;
cum-O-CH_{2});
4,29-4,60 (m; 2H,
CO-O-CH_{2}); 5,10 (s; 1H;
DHP-H_{4});
5,93 (s; 1H; NH); 6,18 (s; 1H;
Ar-H);
6,70-6,86 (m; 2H;
Ar-H); 7,20-8,10 (m; 5H;
Ar-H).
La primera etapa es idéntica a la del Ejemplo
2.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
3-nitrobenzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: acetato de etilo). Cristalizado
de metanol. Fp.: 213-217ºC.
Preparación del intermedio acetoacetato de
3-(cumarin-4-iloxi)-1-propilo.
Material de partida:
4-(3-hidroxi-1-propoxi)cumarino.
Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato
de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de acetato
de etilo. Fp.: 71-75ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de acetato de etilo. Fp.:
205-207ºC.
La primera etapa es idéntica a la del Ejemplo
4.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:pet.
(60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.:
174-177ºC.
Preparación del intermedio acetoacetato de
3-(cumarin-4-iloxi)-2,2-dimetil-1-
propilo. Material de partida:
4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-1-propiloxi)cumarino.
Cristalizado de éter dietílico. Fp.: 107-110ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de éter dietílico. Fp.:
152-156ºC.
Preparación del intermedio acetoacetato de
2-{2-[2-(cumarin-4-
iloxi)etoxi]etoxi}-etilo.
Material de partida:
4-{2-[2-(2-Hidroxietoxi)etoxi]-etoxi}cumarino.
Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato
de etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de éter
dietílico. Fp.: 70-74ºC.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida: benzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de éter dietílico. Fp.:
46-49ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 4.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.:
153-155ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 2.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.:
194-197ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 2.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.:
80-82ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 6.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de acetato de etilo/éter pet.
(60-80). Fp.: 186-190ºC.
Preparación del intermedio acetoacetato de
3-(4-metilcumarin-7-iloxi)-1-
propilo. Material de partida:
7-(3-hidroxi-1-propoxi)-4-metilcumarino.
Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato
de etilo:éter pet. (60-80)). Fp.:
61-66ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de acetato de etilo/éter pet.
60-80. Fp.: 74-76ºC.
Preparación del intermedio acetoacetato de
4-[(cumarin-4-
iloxi)metil][trans]ciclohexilmetilo.
Material de partida:
4-[{4-hidroximetil[trans]ciclohexil)metoxi]cumarino.
Purificado utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato
de etilo:éter pet. (60-80)). Fp.:
72-76ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de metanol. Fp.:
83-85ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 4.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de isopropilo. Purificado
utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de
etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol.
Fp.: 155-156ºC.
Preparación del intermedio acetoacetato de
2-(3,4,8-trimetilcumarin-7-
iloxi)etilo. Material de partida:
7-(2-hidroxietoxi)-3,4,8-trimetilcumarino.
Cristalizado de acetato de etilo. Fp.:
114-116ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de isopropilo. Purificado
utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de
etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol.
Fp.: 78-81ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 15.
Preparación del compuesto deseado:
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído y
3-aminocrotonato de metilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.:
79-82ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 15.
Preparación del producto deseado:
Materiales de partida:
2-benciloxibenzaldehído y
3-aminocrotonato de isopropilo. Purificado
utilizando columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de
etilo:éter pet. (60-80)). Cristalizado de etanol.
Fp.: 187-191ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 15.
Materiales de partida:
2-benciloxibenzaldehído y
3-aminocrotonato de etilo. Purificado utilizando
columna cromatográfica (eluyente: 1:1 acetato de etilo:éter pet.
(60-80)). Cristalizado de etanol. Fp.:
103-106ºC.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos
19-27 se prepararon de acuerdo con el método B.
Preparación del intermedio
2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(3-
nitrofenil)-1,4-dihidropiridina.
Materiales de partida:
3-nitrobenzaldehído,
4-cloroacetoacetato de etilo y 3- aminocrotonato de
etilo. Fp.: 116-118ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida:
7-hidroxi-4-metilcumarino.
Fp.: 235-238ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
1,15-1,35 (m; 6H; 2 x éster CH_{3});
2,53 (s; 3H; CH_{3}); 4,03-4,21
(m; 4H; 2 x éster CH_{2});
5,14 (s; 1H, Ar-H); 5,38 (s; 2H;
cum-CH_{2});
6,20 (s; 1H; NH); 6,87-7,03 (m;
3H; Ar-H);
7,50 (t; J=7,0Hz; 1H; Ar-H);
7,51-7,70 (m; 2H, Ar-H);
8,00-8,17 (m; 2H,
Ar-H).
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 19.
Preparación del producto deseado:
Material de partida:
4-hidroxicumarino. Fp.: 76-79ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 19.
La preparación del producto deseado:
Material de partida:
4-hidroxi-3-metilcumarino.
Fp.: 161-164ºC.
La preparación del intermedio
2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2-
nitrofenil)-1,4-dihidropiridina.
Materiales de partida:
2-nitrobenzaldehído,
4-cloroacetoacetato de etilo y 3- aminocrotonato de
etilo. Fp.: 93-95ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida:
7-hidroxi-4-metilcumarino.
Fp.: 167-171ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 19.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida:
3-etil-4-hidroxicumarino.
Fp.: 172-173ºC.
La preparación del intermedio
2-clorometil-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-(2-
trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina.
Materiales de partida:
2-trifluorometilbenzaldehído,
4-cloroacetoacetato de etilo y
3-aminocrotonato de etilo. Fp.:
160-161ºC.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida:
4-hidroxicumarino. Fp.:
179-181ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 24.
Preparación del producto deseado:
Material de partida:
3-(\alpha-acetonilbencil)-4-hidroxicumarino.
Fp.: 201- 202ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 19.
Preparación del compuesto deseado:
Material de partida:
3-cloro-7-hidroxi-4-metilcumarino.
Fp.: 255-260ºC.
La preparación del intermedio se describe en el
Ejemplo 19.
Material de partida:
3-bromo-7-hidroxi-4-metilcumarino.
Fp.: 221-224ºC.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos
siguientes se prepararon de acuerdo con el método C.
Preparación del intermedio
7-{4-(2-formilfenoxi)-1-butoxi}-4-
metilcumarino.
Materiales de partida:
7-(4-bromo-1-butoxi)-4-metilcumarino
y salicilaldehído. Fp.: 110-111ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
1,96-2,19 (m; 4H;
C-CH_{2}-CH_{2}-C);
2,32-2,46 (m; 3H; cum.-CH_{3});
4,01-4,32 (m; 4H; 2 x OCH_{2});
6,08-6,19 (m; 1H; cum.-H_{3});
6,75-7,16 (m; 4H; Ar-H);
7,39-7,92 (m; 3H,
Ar-H); 10,55 (s; 1H; CHO).
Preparación del producto deseado:
Material de partida:
3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de etanol.
Fp.: 202-205ºC.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
1,88-2,48 (m; 13H;
C-CH_{2}-CH_{2}-C;
2,6-diCH_{3};
cum-CH_{3}); 3,59 (s; 6H; 2 x OCH_{3});
3,93-4,30 (m; 4H; 2 x OCH_{2});
5,29(s; 1H; DHP-H_{4});
5,87 (sa; 1H; NH); 6,13-6,23 (m;
1H; cum-H_{3});
6,71-7,64 (m; 7H,
Ar-H).
Preparación del intermedio
4-{4-(2-formilfenoxi)-1-butoxi}cumarino.
Materiales de partida:
4-(4-bromo-1-butoxi)cumarino
y salicilaldehído. Fp.: 192-196ºC. Preparación del
compuesto deseado:
Material de partida:
3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de etanol.
Fp.: 204-206ºC.
Preparación del intermedio
7-{2-(2-formilfenoxi)etoxi}cumarino.
Materiales de partida:
7-(2-bromo-etoxi)cumarino y
salicilaldehído. Fp.: 131-134ºC. Preparación del
compuesto deseado:
Material de partida:
3-aminocrotonato de metilo. Cristalizado de una
mezcla de metanol y acetato de etilo. Fp.:
201-203ºC.
La actividad antivírica de los compuestos fue
probada por el Instituto Rega (Leuven, Bélgica).
Los experimentos estándar para la determinación
de la actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la
invención se llevaron a cabo con CMV (Citomegalovirus), virus de
varicela zoster, y RSV (virus respiratorio sincitial). Los detalles
se muestran en las Tablas 1 a 3.
Citomegalovirus
\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline
Compuesto de acuerdo con
\+\multicolumn{2}{|c|}{IC _{50} (mg/ml) }\+
CC _{50} (mg/ml) \\\dddcline{2}{3} el Ejemplo 24 \+ Cepa
AD-169 \+ Cepa de Davis \+ \\\hline \+ 2,4 \+
2,3 \+ >200 \\\hline\multicolumn{4}{|l|}{Compuestos de
referencia}\\\hline DHPG \+ 1,8 \+ 1,8 \+ >200 \\
(S)-HPMPC \+ 0,2 \+ 0,4 \+ 200
\\\hline\multicolumn{4}{|c|}{IC _{50} : concentración a la que la
producción de virus se inhibe a
un}\\\multicolumn{4}{|c|}{50%.}\\\multicolumn{4}{|c|}{CC _{50} (mg/ml):
concentración necesaria para reducir el
crecimiento}\\\multicolumn{4}{|c|}{celular a un
50%.}\\\multicolumn{4}{|c|}{DHPG=
9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]guanina.}\\\multicolumn{4}{|c|}{(S)-HPMPC=
(s)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina.}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Virus de varicela
zoster
\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|}\hline
Compuesto de acuerdo
\+\multicolumn{4}{|c|}{IC _{50} (mg/ml) }\+
CC _{50} (mg/ml) \\\dddcline{2}{5} con los Ejemplos nº
\+\multicolumn{2}{|c|}{TK+VZV
}\+\multicolumn{2}{|c|}{TK-VZV}\+ \\\hline \+ cepa
\+ cepa \+ cepa \+ cepa \+ \\ \+ OKA \+ YS \+ 07/1 \+ YS/R
\+ \\\hline 1 \+ 2,4 \+ 1,0 \+ 1,5 \+ 1,0 \+ 4,5 \\ 6 \+ 6,0
\+ 2,5 \+ 2,0 \+ 1,0 \+ 8,5 \\ 20 \+ 0,18 \+ 0,07 \+ 0,07
\+ 0,05 \+ 1,6 \\ 21 \+ 0,4 \+ 0,64 \+ 0,2 \+ 0,3 \+ 26 \\
24 \+ ND \+ 2,5 \+ 2,5 \+ 1,5 \+ >200
\\\hline\multicolumn{6}{|l|}{Compuestos de referencia}\\\hline ACV
\+ 0,03 \+ 0,08 \+ 5 \+ 4 \+ >200 \\ BVDU \+ 0,001 \+
0,001 \+ 20 \+ 40 \+ >200
\\\hline\multicolumn{6}{|c|}{IC _{50} : concentración a la que la
producción de virus se inhibe a
un}\\\multicolumn{6}{|c|}{50%.}\\\multicolumn{6}{|c|}{CC _{50} (mg/ml):
concentración necesaria para reducir el
crecimiento}\\\multicolumn{6}{|c|}{celular a un
50%.}\\\multicolumn{6}{|c|}{ACV=
\delta -(L- \alpha -aminoadipil-L-cisteinil-D-valina.}\\\multicolumn{6}{|c|}{BVDU=
bromovinildeoxiuridina carbocíclica.}\\\multicolumn{6}{|c|}{ND: no
determinado.}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Virus respiratorio
sincitial
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
Compuesto de acuerdo con Ejemplo nº \+ IC _{50} (mg/ml) \+
MTC(mg/ml) \\\hline 1 \+ 2,4 \+ 100 \\ 4 \+ 0,16 \+ 2,8
\\ 24 \+ 0,8 \+ 4,0 \\ 30 \+ 4,0 \+ 100
\\\hline\multicolumn{3}{|l|}{IC _{50} : concentración a la que la
producción de virus se inhibe a
un}\\\multicolumn{3}{|c|}{50%.}\\\multicolumn{3}{|l|}{MTC:
Concentración mínima tóxica. La concentración que causa
un}\\\multicolumn{3}{|l|}{camblo microscópicamente detectable en la
morfología normal de la}\\\multicolumn{3}{|l|}{célula de
células-HeLa.}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Las tablas anteriores muestran que los compuestos
de acuerdo con la invención son substancias antivíricamente
activas.
Claims (4)
1. Ésteres derivados del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico
con la fórmula general I,
en la
que
- R= CN, NO_{2} o un grupo -COOR', en el que R' representa un grupo alquilo más bajo;
- R_{1}= R_{6} o R_{4};
- R_{2}= un grupo alcoxi más bajo o R_{4};
- R_{3}= H o R_{4};
- R_{4}= un grupo cumarino con la fórmula II;
- R_{5}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, halógeno, nitro, hidroxilo, o amino;
- R_{6}= H, alquilo más bajo, alcoxi más bajo, benciloxi, ciano, nitro, ácido carboxílico, opcionalmente esterificado con un alcanol más bajo, carboxamida opcionalmente substituido con grupos 1-2 alquilo más bajos;
- X= un enlace simple, -(CH_{2})_{n}-O-, de B(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- O, en el que n varía de 1 a 6, m y k son cada uno igual o mayor que 1 y la suma de m y k es menor o igual a 4; e
- Y= fenileno, cicloalquileno, o un átomo de carbono substituido con 1 ó 2 grupos C_{1}-C_{2}-alquilo;
con la condición de que el alquilo más bajo, el
alcoxi más bajo, el alcanol más bajo, el benciloxi, el fenileno y el
cicloalquileno pueden ser opcionalmente substituidos con grupos
1-3 escogidos de hidroxilo, ciano, amino, halógeno,
en particular cloro o flúor, y nitro; con la condición de que como
mínimo 1 de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} sea el mismo que
R_{4}, así como el N-óxido, los estereoisómeros y/o las sales de
adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente
aceptable;
en el que el término ``alquilo más bajo''
representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, el
término ``alcano más bajo'' representa un alquil más bajo
substituido con un grupo hidroxilo;
el término ``alcoxi más bajo'' representa un
grupo alcoxi opcionalmente ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono; y
el término ``cicloalquilo'' representa un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
2. Éster derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico,
según la reivindicación 1, caracterizado porque R, R_{2},
R_{5} o R_{6} comprende un grupo alquilo, dicho grupo alquilo
comprende como mínimo 2 átomos de carbono.
3. Éster derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico,
según la reivindicación 1, caracterizado porque R, R_{2},
R_{5} o R_{6} comprende un grupo alcoxi, dicho grupo alcoxi
comprende como mínimo 2 átomos de carbono.
4. Método para la preparación de un éster
derivado del ácido 1,4-
dihidropiridina-5-carboxílico,
caracterizado porque tanto,
A.
i) un derivado de cumarino de fórmula
III
es convertido en un éster de acetoacetato de
fórmula general
IV;
iii) el éster de acetoacetato así formado se hace
reaccionar con un benzaldehído de fórmula V y un
R'-aminocrotonato, en el que R' es tal como se ha
definido anteriormente, proporcionando el éster deseado derivado del
ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico;
o,
B.
i) un derivado de benzaldehído de fórmula V,
en el que R_{1} y R_{6} son tal como se ha
definido anteriormente, se hace reaccionar con un
R_{2}-4-cloroacetoacetato, en el
que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente,
proporcionando un bencilideno de fórmula
VI;
ii) el bencilideno formado en la etapa anterior
se hace reaccionar con un
R'-3-aminocrotonato, en el que R' es
tal como se ha definido anteriormente, proporcionando un derivado de
5-clorometil-1,4-dihidropiridina
de fórmula
VII;
iii) el derivado de
5-clorometil-1,4-dihidropiridina
formado en la etapa ii) se hace reaccionar bajo condiciones básicas
con un derivado de cumarino de fórmula III, en el que X y R_{5}
son tal como se ha definido anteriormente, proporcionando el éster
deseado derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico;
o,
C.
i) un derivado de cumarino de fórmula
VIII;
en la que Z representa un grupo saliente y
R_{5} es tal como se ha definido anteriormente, mientras A
representa B(CH_{2})_{n}-, o
B(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{k}- en los que
n, m y k son tal como se ha definido para X, se hace reaccionar
bajo condiciones básicas con un derivado de benzaldehído de fórmula
V, en el que R_{1} y R_{6} significan lo que se ha definido
anteriormente, proporcionando un éter de Williamson de fórmula
IX;
ii) el éter de Williamson se hace reaccionar con
un derivado de R'-3- aminocrotonato proporcionando
el éster deseado derivado del ácido
1,4-dihidropiridina-5-carboxílico.
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