KR20010106791A - 고순도 (ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법 - Google Patents

고순도 (ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤을 출발물질로 사용하고 이를 수소화붕소 나트륨으로 환원한 후에 생성된 부반응물을 효과적으로 제거하여 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-1,2,4-부탄트리올을 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고순도 (Ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법{A process for preparing (S)-1,2,4-butanetriol}
본 발명은 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤을 출발물질로 사용하고 이를 수소화붕소 나트륨으로 환원한 후에 생성된 부반응물을 효과적으로 제거하여 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-1,2,4-부탄트리올을 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1로 표시되는 (S)-1,2,4-부탄트리올은 AIDS 치료제로 알려져 있는 아제너라제(Agenerase; 글락소 제품)의 원료인 (S)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란, 또는 진통제로 알려져 있는 하이포카(Hypoca; 야마노우치 제품)의 원료인 (S)-3-하이드록시피롤리딘 등을 합성하는데 있어 주요 중간체로 사용됨은 물론 그 밖의 다양한 의약품의 합성에 사용될 수 있는 매우 유용한 키랄 화합물이다.(S)-1,2,4-부탄트리올이 이와 같이 의약품 최종 합성단계의 원료물질로 사용되므로 광학순도 뿐만 아니라 화학순도 역시 매우 중요하다.
(S)-1,2,4-부탄트리올의 종래의 제조방법으로서는 (S)-사과산 디메틸 에스테르의 에테르 용매하에서 수소화알루미늄리튬 환원에 의한 제조방법[J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 9, 2273∼2280], (S)-사과산의 테트라하이드로퓨란 용매중에서의 보란·디메틸설파이드 착체에 의한 환원방법[Tetrahedron Lett., 1985, 26, 42, 5195∼5198], (S)-사과산 디메틸 에스테르의 테트라하이드로퓨란/물(THF/H2O)의 혼합 용매 중에서의 수소화붕소나트륨 환원에 의한 제조방법[J. 0rg. Chem., 1987, 52, 13, 2896∼2901], (S)-사과산 디알킬 에스테르의 알콜/에테르 혼합 용매중에서의 수소화붕소나트륨(NaBH4) 환원에 의한 제조방법[국제특허공개 WO98/08793호], (S)-사과산 디알킬 에스테르의 테트라하이드로퓨란/메탄올 혼합 용매중에서의 수소화붕소리튬 환원에 의한 제조방법[미국특허 제5,808,107호], (S)-사과산 디알킬 에스테르, (S)-3,4-디하이드록시부티릭산 알킬 에스테르 및 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤의 알콜 또는 알콜/에테르 혼합 용매중에서의 수소화붕소나트륨 환원에 의한 제조방법[국제특허공개 WO99/44976호] 등이 보고되어 있다.
그러나, 상술한 종래의 방법에는 다음과 같은 문제가 있다. 수소화알루미늄리튬(LiAlH4)을 환원제로 사용하는 반응의 경우, 폭발성이 있어 취급이 매우 위험하고 그 가격도 고가이며, 또한 반응중에 라세미화가 진행하기 때문에 광학순도의 저하를 막기 위한 다수의 공정이 수반되어야 한다. 보란·디메틸설파이드착체(BH3·S(CH3)2)를 환원제로 사용하는 반응의 경우, 고가이며 수분에 쉽게 분해되므로 반응계내를 무수 조건으로 유지시킬 수 있는 장치가 필요하고 독성으로 인해 산업적으로 적용하기는 적당치 않다. (S)-사과산 디메틸 에스테르의 THF/H2O 혼합 용매중에서의 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 환원제로 사용하는 반응의 경우, 소량 규모(600 mg)의 (S)-사과산 디메틸 에스테르를 과량의 수소화붕소나트륨으로 환원한 것으로서 수율(제시수율 96 %)의 재현성이 없는 것으로 보고 되어 있으며[국제특허공개 WO 98/08793호], 정제가 어렵고 물을 50% 함유하는 유기용매를 사용함으로 인해 수소화붕소나트륨이 물과 접촉시 강렬한 수소기체 발생으로 안정성 문제가 대두된다. 제네카사 특허[국제특허공개 WO 98/08793호]에 개시된 방법의 경우, 환원반응 후에 생성되는 부반응물인 부티릭산(3,4-디하이드록시부티릭산, 2,4-디하이드록시부티릭산)과 이의 알킬 에스테르(알킬은 용매로 사용된 알코올에 따라 다름) 및 붕산이 불순물로 존재하는 바, (S)-1,2,4-부탄트리올이 중간체로서의 상품의 가치를 증대시키기 위해서는 상기 불순물의 제거과정이 필수적이라 할 것이나, 증류 정제하게 되면 상기한 불순물 존재로 인해 증류시 혼합물의 점성이 증가하고 교반이 어려워져 증류자체에 어려움이 있다. 또한, 붕산과 (S)-1,2,4-부탄트리올의 에스테르가 생성 및 고점성의 잔사로 인한 (S)-1,2,4-부탄트리올의 손실로 인하여 수율저하와 같은 문제점이 있다. 또한, 알콜/에테르 혼합 용매중에서 반응한 후에 진한염산 등으로 산성화하게 되므로 테트라하이드로퓨란(THF), 디그림(diglyme)과 같은 고가의 에테르 용매회수가 어려우므로 제조원가면에서 불리하다. 신톤사 특허[미국특허 제5,808,107호] 방법에서도 역시 상술한 불순물 제거 및 용매회수의 문제점이 존재함은 물론, 수소화붕소리튬을 in-situ로 합성하기 위해 염화리튬을 과량으로 사용하게 되는데, 염화리튬은 흡습성이 커서 취급이 어려우며 고가이므로 경제성이 있는 방법이라 할 수 없다. 다이소사 특허[국제특허공개 WO99/44976호] 방법의 경우, 마찬가지로 상술한 불순물 제거문제가 존재하는 바, 붕산 제거를 위해 3급 아민계 음이온 교환수지를 사용하였으나 이를 사용하여도 부티릭산 및 유도체들이 불순물로 존재하므로 이 방법 역시 증류정제에 어려움이 있다. 따라서, 종래 제조방법이 고순도의 (S)-1,2,4-부탄트리올을 대량 생산하기 위해서는 상기의 불순물을 효과적으로 제거하는 방법이 필요하다.
한편, 다이소사 특허[국제특허공개 WO99/44976호]에서는 원료인 (S)-3,4-디하이드록시부티릭산 알킬 에스테르 및 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤을 미생물을 이용한 광학분할법을 사용하여 제조하였으나, 이 경우 광학순도가 낮을 뿐아니라 비경제적인 방법이다. 상기 두가지 원료 즉, (S)-3,4-디하이드록시부티릭산 알킬 에스테르 및 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조방법에 대해서는 여러 가지가 현재 알려져 있으나, 이중 경제적인 방법은 젖당 및 전분 등과 같은 수용성 탄수화물을 산화반응하여 얻은 것이다[미국특허 제5,292,939호]. 그러나 수용성 탄수화물로부터 얻은 (S)-3,4-디하이드록시부티릭산 알킬 에스테르 및 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤 내에는 여전히 다수의 불순물들이 존재하고, 이들은 물에 대한 용해도가 좋고 열에 대한 안정성이 떨어져 추출 및 증류를 통한 정제가 어렵다. 또한, 다이소사 특허[국제특허공개 WO99/44976호] 방법을 적용하여 합성된 (S)-1,2,4-부탄트리올 내에는 다수의 폴리올 화합물이 존재하는 바, 이는 의약 중간체로서 고순도를 요구하는 (S)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란이나 (S)-3-하이드록시피롤리딘 등의 용도로는 적합치 않다.
이상에서 설명한 바와 같이, 의약품의 합성 중간체로 유용한 (S)-1,2,4-부탄트리올을 고순도로 얻기 위해서는 종래 방법상의 문제점 즉, 상업적으로 용이하게 입수할 수 있는 원료를 사용하고 또한 제거가 용이하지 않은 반응부산물의 생성을 최대한 억제시키는 보다 개선된 제조방법이 절실히 요구된다.
본 발명은 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤을 수소화붕소나트륨으로 환원한 후에 생성되는 부산물로서 나트륨염은 무기산으로 산성화하여 제거하고, 또다른 부산물로서 붕산은 메탄올과 반응시켜 제거하고, 또 유기 부반응물인 부티릭산 유도체(3,4-디하이드록시부티릭산 및 알킬 에스테르, 3-아세톡시-4-하이드록시부티릭산 및 알킬 에스테르)는 이온교환수지를 사용하여 완벽히 제거하는 것을 그 주요기술로 하고 있다.
또한, 본 발명이 원료물질로 사용하고 있는 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤은 통상의 방법에 의해 수용성 탄수화물을 산화반응 및 고리화반응하여 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤을 제조하고, 이를 직접 출발물질로 사용하여 환원반응을 수행하는 대신에 일단 아세틸화 반응하여 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤로 전환시킴으로써 상기한 산화반응 및 고리화반응 결과로 생성되는 부산물을 간단한 정제공정에의해 효과적으로 제거한 후에 환원반응을 수행하는 것을 또다른 주요기술로 하고 있다. 즉, 본 발명은 환원반응의 원료물질로서 고순도 제품의 제조가 가능한 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤을 선택 사용하는 것에도 특징이 있다.
따라서, 본 발명은 상기한 주요기술을 토대로 하여 의약품 합성에서 중간체로 유용한 (S)-1,2,4-부탄트리올을 고순도 및 용이한 생산공정에 의해 대량합성이 가능하도록 하는 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤을 원료물질로 사용하여 알코올 용매 중에서 수소화붕소나트륨으로 환원하여 (S)-1,2,4-부탄트리올을 제조하되, 환원반응 후에 정제공정으로서 무기산으로 산성화하는 과정, 메탄올과 반응시키는 과정 및 이온교환수지로 처리하는 과정을 수행하는데 그 특징이 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 제조방법은 환원반응의 원료 선택 사용에 그 첫 번째 특징이 있다. 본 발명이 원료로 사용하는 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤은 수용성 탄수화물로부터 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤을 제조한 후에 이를 아세틸화 반응시켜 제조한 것이다. 수용성 탄수화물로부터 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조는 공지방법[미국특허 제5,292,939호]에 의하는 바, 예컨대 젖당을 산화반응하여 (S)-3,4-디하이드록시부티릭산을 얻은 후 다시 고리화 반응하여 얻는다. 상술한 바와 같이, 수용성 탄수화물로부터 얻은 생성된 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤은 다수의 불순물을 함유하므로 정제가 필요하지만, 물에 대한 용해도가 좋고 열에 대한 안정성이 떨어져 추출 및 증류를 통한 정제가 어렵다. 그러나 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤에 아세틸화 반응을 하여 얻은 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤은 추출 또는 증류, 재결정 등의 정제과정이 용이하여 고순도로 얻을 수 있다. 반응조건은 일반적인 알콜의 아세틸화 반응조건과 유사하다.
본 방법에서 사용되는 환원제는 공업적으로 쉽게 구입 및 사용할 수 있는 수소화붕소나트륨(NaBH4)이다. 수소화붕소나트륨의 사용량은 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤 대비 0.8 ∼ 2 당량이 가능하나, 더욱 바람직하게는 0.8 ∼ 1.0 당량이다. 반응용매로는 알코올 용매를 사용하며 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤 질량 대비 3 ∼ 5 부피배를 사용한다. 알코올 용매로는 탄소수 4 이하의 지방족 알코올로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있으나, 수소화붕소나트륨의 용매내에서의 분해속도 측면에서 이소프로판올이 가장 바람직하다. 환원반응시 온도는 특별히 한정되지는 않지만 바람직하기로는 0 ∼ 80 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ∼ 40 ℃이다. 반응 시간은 반응 온도나 환원제의 사용량에 의해 조정된다. 환원반응 후에 생성된 (S)-1,2,4-부탄트리올 및 (S)-2-아세톡시-1,4-부탄디올의 조성은 반응 온도나 환원제의 사용량에 따라 다르나 다음에 기술한 이온교환수지 처리과정에서 (S)-2-아세톡시-1,4-부탄디올은 (S)-1,2,4-부탄트리올로 전환된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤의 환원반응후에 생성된 부반응물의 효과적인 제거에 그 두 번째 특징이 있다. 환원반응 후 존재하는 나트륨은 염산 또는 황산 등의 무기산을 사용하여 나트륨염 상태로 제거한다. 그리고, 반응혼합물에는 부반응물로서 부티릭산 유도체(예를 들면, 3,4-디하이드록시부티릭산 및 알킬 에스테르, 3-아세톡시-4-하이드록시부티릭산 및 알킬 에스테르) 및 붕산이 존재하는 바, 이들은 각각 다음과 같은 방법으로 제거한다. 붕산은 과량의 메탄올과 반응시켜 붕산 트리메틸 에스테르(Trimethyl borate) 형태로 대부분 제거하도록 하였으나, 이러한 메탄올을 이용한 방법으로는 붕산의 완전한 제거가 어렵다. 이에, 반응혼합물에 존재하는 부반응물인 부티릭산 유도체와 소량의 붕산을 음이온 교환수지를 이용하여 제거하도록 한다. 상기의 불순물들을 제거하기 위해 사용되는 음이온 교환수지는 4급 알킬아민 하이드록실기를 가지며, 시판품으로는 롬앤하스(Rohm & Haas)사의 앰버라이트(Amberlite) IRA 402-OH가 있다. 음이온 교환수지를 사용하여 불순물을 제거시 배치식(batch type) 및 컬럼식(column type)이 모두 가능하다. 배치식(batch type)의 경우 혼합물을 수지와 함께 2 ∼ 12 시간 상온에서 교반 후 여과하면 되고, 컬럼식(column type)의 경우는 수지층의 높이를 최소 70 cm 이상 충진한 상태에서 반응혼합물을 2 BV/hr의 유속으로 흘려주면 된다. 이와 같이 정제 후 증류정제시 교반 장애 및 잔사로 인한 수율저하 등의 문제가 없으며 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올을 얻을 수 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조
종래방법[미국특허 제5,292,939호]에 의해 젖당으로부터 합성된 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤 102.1 g(1 몰)과 무수초산(Ac2O) 153 g(1.5 몰)을 디염화메탄 500 ㎖에 가하고 냉각 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 152 g(1.5 몰)과 디염화메탄 100 ㎖의 혼합용액을 0 ∼ 10 ℃로 3 시간 동안 적가하였다. 적가 및 발열이 완화된 후 반응액을 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 10% 염산 300 ㎖, 수소화 탄산나트륨 용액 300 ㎖ 및 증류수 300 ㎖로 세척 후 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 감압하에서 증류하고 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤 130 g(수율 90 %, 순도 99.5 %, 99.0 %ee)을 얻었다.
수소화붕소나트륨 30.3 g(0.8 몰)과 이소프로판올 400 ㎖을 교반하며, 상기 에서 제조한 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤 144.1 g(1 몰)을 이소프로판올 100 ㎖에 녹인 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 발열이 멈춘 시점에 반응액을 40 ℃로 4 시간 동안 가열하고 냉각한 후, 진한염산 70 ㎖를 가하고 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사에 메탄올 500 ㎖를 가하고 농축하는 과정을 4회 반복하였다. 최종 농축액에 물 100 ㎖와 앰버라이트(Amberlite) IRA 402-OH(Rohm & Haas 社 제조) 100 ㎖를 가해 상온에서 2 시간 교반하고 여과 후 물 100 ㎖로 세척하였다. 물층을 농축하고 감압증류하여 (S)-1,2,4-부탄트리올 81.7 g(수율 80 %, 순도 99.0 %, 99.0 %ee)을 얻었다.
실시예 2 : (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조
수소화붕소나트륨 30.3 g(0.8 몰)과 이소프로판올 400 ㎖을 교반하며, 상기 실시예 1의 제조과정에서 제조된 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤 144.1 g(1 몰)을 이소프로판올 100 ㎖에 녹인 용액을 1시간 동안 적가하였다. 발열이 멈춘 시점에 반응액을 40 ℃로 4 시간 동안 가열하고 냉각한 후, 진한염산 70 ㎖를 가하고 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사에 메탄올 500 ㎖를 가하고 농축하는 과정을 4회 반복하였다. 최종 농축액에 물 100 ㎖을 가한 혼합액을 Amberlite IRA 402-OH(Rohm & Haas 社 제조) 500 ㎖를 충진한 컬럼(내경×길이; 3.0×110 ㎝)에 약 16 ㎖/min으로 흘려준 후 물 500 ㎖를 흘려주었다. 물층을 농축하고 감압증류하여 (S)-1,2,4-부탄트리올 79.6 g(수율 78 %, 순도 99.1 %, 99.0 %ee)을 얻었다.
비교예
에탄올 250 ㎖에 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤 17.2 g(0.20 몰, 95.1 %ee)를 녹이고, 온도를 20 ℃로 유지하면서 수소화붕소나트륨 8.5 g(0.23 몰)을 가하였다. 반응액을 20 ℃에서 15 시간 교반 후, 냉각하고 포화 HC1-EtOH 100 ㎖을 가하여 생성된 불용물을 여과하였다. 여액을 XE-583(올게노제다社 제조) 10O g를 충전한 칼럼을 통해 잔존하는 붕소를 제거하고, 뒤이어 감압농축하였다. 잔사를 진공증류하여 (S)-1,2,4-부탄트리올 15.2 g(수율 71.7 %, 94.8 %ee)를 얻었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤을 직접 환원반응시키는 것을 대신하여 아세틸화하여 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤로 전환시켜 간단한 정제과정을 수행하여 원료의 순도를 향상시켰고, 또한 정제된 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤은 수소화붕소나트륨으로 환원한 후 불순물로서 나트륨염, 붕산 및 부티릭산 유도체(3,4-디하이드록시 부티릭산 및 알킬 에스테르, 3-아세톡시-4-하이드록시 부티릭산 및 알킬 에스테르)를 제거함에 있어 무기산 처리과정, 메탄올 처리과정 및 이온수지 처리과정을 순차적으로 수행하여 완벽히 제거함으로써 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올을 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 공업적인 생산에 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤을 원료물질로 사용하여 알코올 용매 중에서 수소화붕소나트륨으로 환원하여 (S)-1,2,4-부탄트리올을 제조하되, 환원반응 후에 정제공정으로서 무기산으로 산성화하는 과정, 메탄올과 반응시키는 과정 및 이온교환수지로 처리하는 과정을 수행하는 것을 특징으로 하는 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 알코올 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 에틸렌 글리콜 중에서 선택된 단독 용매 또는 2종 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 음이온 교환수지는 4급 알킬아민 하이드록실기를 포함하는 것을 특징으로 하는 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 (S)-3-아세톡시-γ-부티로락톤은 수용성 탄수화물을 산화 및 고리화반응하여 (S)-3-하이드록시-γ-부티로락톤을 제조한 후에, 이를 아세틸화 하고 통상의 정제방법을 수행하여 제조된 고순도의 것을 특징으로 하는 고순도 (S)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법.
KR10-2000-0027754A 2000-05-23 2000-05-23 고순도 (ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법 KR100461571B1 (ko)

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