KR20010099861A - 광학 활성 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 I 및 II:
(상기 화학식에서, R1은 수소, 또는 임의 치환된 C1-8알킬잔기, 아릴잔기 또는 시클로알킬잔기이고, R2은 임의 치환된 아릴임)의 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체들을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 언급한 방법에 따라, 화학식 III:
(상기 화학식에서, R1은 위에서 정의된 것과 같음)의 라세믹 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체는 아실화제의 존재하에서 가수분해 효소를 이용하여 전환된다.
Description
본 발명은 하기 화학식:
(상기 화학식에서, R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이고, R2은 아릴임)의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체들을 제조하는 신규한 방법, 및 특히 상기 화학물들을 좀더 반응시켜 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IV:
의 상응하는 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 화합물을 제공하는 것에 관한 것이다.
예를 들어, (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔과 같은 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 화합물(화학식 IV)은 예를 들어, 카르보비르(carbovir)같은 카르보시클릭 뉴클레오사이드를 제조하는데 중요한 중간체이다(Campbell 등의 J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
이하에서, "거울상 이성질체가 풍부한" 화합물은 20 % 초과의 거울상 이성질체의 초과량을 갖는 화합물로 이해한다.
(1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔을 제조하는 많은 방법이 현재까지 공지되어 있다. 예를 들어, WO 97/45,529 는 라세믹 시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔을 이를 유일한 탄소원, 유일한 질소원 또는 유일한 질소 및 탄소원으로 이용하는 미생물을 이용하여 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔을 제조하는 생물공학적 방법을 개시한다. 이 방법은 발효조에서 실시되어야 한다는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 I 및 II 의 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체 및 화학식 IV 의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 화합물을 제조하는, 대안적이고단순하고, 비용효율적인 방법을 제공하는 것이다.
이 목적은 특허 청구범위 제 1, 5 및 7 항에 따른 방법에 의해 달성된다.
본 발명에서, 이 목적은 특허 청구범위 제 1 항에 따라, 하기 화학식 III:
(상기 화학식에서, R1은 수소, 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-8-알킬 라디칼, 아릴라디칼 또는 시클로알킬 라디칼임)의 라세믹 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체를 아크릴화제 존재하에서 가수분해 효소를 이용해서 반응시켜 화학식 I, II:
(상기 화학식에서, R1은 위에서 정의된 것과 같고, R2는 임의 치환된 아실임)의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체로 전환하여 달성된다.
출발물질인, 화학식 III 의 라세믹 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체는 WO 97/45,529 에 따라, (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온으로 출발하여 제조될 수 있다. 시스-라세믹 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬" 은 선형 또는 분지형 알킬 둘다 포함한다. C1-8-알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 및 그 이성질체, 헥실 및 그 이성질체, 헵틸 및 그 이성질체 또는 옥틸 및 그 이성질체이다. 치환된 C1-8-알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, OR3또는 NR3R4(R3및 R4는 동일하거나 다르며, 수소 또는 분지형 또는 선형 C1-8-알킬, 아릴 또는 시클로알킬임)로 치환된 C1-8-알킬이다. 사용되는 할로겐원자는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있다. NR3R4의 예로는 메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 1-피페리디닐 또는 아미노메틸이 있다. OR3의 예로는 메톡시, 메톡시메틸, 에톡시, 프로폭시 및 페녹시가 있다.
아릴은 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 페닐로 이해된다. 치환된 아릴은 이하에서 하나이상의 할로겐 원자, C1-4-알킬기, C1-4-알콕시기, 아미노, 시아노 또는 니트로기로 치환된 아릴로 이해된다. 사용되는 치환된 벤질은 바람직하게는 클로로- 또는 브로모벤질이고, 사용되는 치환된 페닐은 바람직하게는 브로모- 또는 클로로페닐이다.
시클로알킬은 유리하게는 치환되거나 치환되지 않은 C3-7-시클로알킬이며, 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다. 적당한 치환체의 예로는 아릴을 위해서 언급된 것 들이 있다.
아실은 사용되는 아실화제의 산 구성성분에 해당한다.
아실은 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 원자, C1-4알콕시, 아릴, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로 및/또는 COOR(R 이 C1-4-알킬임)로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알카노일이다. 비치환 또는 치환된 아실라디칼의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 시아노아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시에타노일, 히드록시부티로일, 히드록시 헥사노일, 페닐카르보닐, 클로로페닐카르보닐 및 벤질카르보닐이 있다.
적합한 아실화제는 일반적으로 카르복시아미드, 카르복실산 무수물 또는 카르복실산 에스테르같은 카르복실산 유도체이다.
사용되는 카르복실산 에스테르는 에틸 메톡시아세테이트 또는 프로필 메톡시아세테이트같은 알콕시카르복실산 에스테르, 부틸 아세테이트, 에틸 부티레이트, 페닐 부티레이트, 트리클로로에틸 부티레이트, 에틸헥사노에이트, 비닐 부티레이트와 같은 C1-6-카르복실산 에스테르, 트리부티린(글리세릴 트리부티레이트)와 같은 글리세롤 에스테르, 글리콜 디부티레이트, 또는 디에틸 디글리코레이트와 같은 글리콜 에스테르, 또는 비닐 숙시네이트같은 디카르복실산 에스테르, 시아노아세트산에스테르 같은 시아노-치환 에스테르, 또는 부티로락톤, 카프로락톤과 같은 시클릭 카르복실산 에스테르일 수 있다.
사용되는 카르복시아미드는 상기 언급된 에스테르에 상응하는 아미드일 수 있다.
사용되는 카르복실산 무수물은 부티르산 무수물, 아세틸 벤조에이트, 숙신산 무수물 같은 단일, 혼합 또는 시클릭 무수물일 수 있다.
사용되는 가수분해 효소는 리파아제, 에스테라제 또는 프로테아제일 수 있다. 리파아제로 사용에 적합한 것으로 예를 들어, 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae)의 노보(Novo)-리파아제 SP523(Novozym 398), 아스페르길루스 오리자에의 노보-리파아제 SP524(리파아제는 Novo 에서 공급되는 팔라타아제(Palatase)20000L), 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)의 노보-리파아제 SP525(고정화된 리파아제 B Novozym 435), 칸디다 안타르크티카의 노보-리파아제 SP526(고정화된 리파아제 A = Novozym 735), 플루카(Fluka)의 리파아제 키트(1 & 2), 아마노(Amano)P 리파아제, 수도모나스 종의 리파아제, 칸디다 킬린드라시아(Candida cylindracea)의 리파아제, 칸디다 리포릴티카(Candida lipolytica)의 리파아제, 무코르 미에헤이(Mucor miehei)의 리파아제, 무코르 자바니쿠스(Mucor javanicus)(Amano)의 리파아제 M, 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger)의 리파아제, 바실러스 써모카테눌라투스(Bacillus thermocatenulatus)의 리파아제, 칸디다 안타르크티카의 리파아제, 리파아제 AH (Amano; 고정화된), 리파아제 P(나가아제(Nagase)), 칸디다 루고사(Candidarugosa)의 리파아제 AY, 리파아제 G(Amano 50), 리파아제 F(Amano F-AP15), 리파아제 PS(Amano), 리파아제 AH(Amano), 리파아제 D(Amano), 수도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)의 리파아제 AK, 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)의 리파아제 PS, 리조푸스 니베우스(Rhizopus niveus)의 뉴라아제(Newlase)I, 리파아제 PS-CI(수도모나스 세파시아의 고정화된 리파아제)같은 통상적인 리파아제들이 있다.
기술분야에 당업자에게 공지된 것 처럼, 이러한 리파아제들은 세포-프리(free)효소 추출물로, 그렇지 않으면 상응하는 미생물세포내에서 사용될 수 있다.
적당한 프로테아제들도 마찬가지로, 예를 들어, 서브틸리신(subtilisin)과 같은 세린 프로테아제같은 상업적으로 이용가능한 프로테아제가 있다. 사용되는 서브틸리신는, 예를 들어, 바실러스 종의 사비나아제, 알카라아제(alcalase), 바실러스 리케니포르미스(Baillus licheniformis)의 서프틸리신 및 아스페르길루스, 리조퍼스(Rizopus), 스트렙토마이세스 또는 바실러스 종의 프로테아제들이 있다.
어느 가수 분해 효소가 선택되는지에 따라, 라세믹의 두 거울상 이성질체중 하나, 예를 들어, 시스-라세믹, 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔(화학식 III)가 아실화되고(화학식 I 의 화합물), 반면에 다른 하나의 거울상 이성질체는 변경되지않고 잔존한다(화학식 II 의 화합물). 이후 두 거울상 이성질체는 분리될 수 있다.
다른 가수 분해 효소는 다른 입체 특이성을 갖을 수 있다. 만약, 예를들어 시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 리파아제 M 및 아실화제와 반응하면, (1R, 4S)-거울상 이성질체가 특이적으로 아실화되고, 비 아실화된 (1S, 4R)-거울상 이성질체와 분리될 수 있게 된다. 만일 사용된 가수분해 효소가 예를 들어, 사비나아제(바실러스 종의 프로테아제)라면, (1S, 4R)-거울상 이성질체가 특이적으로 아실화되고, 반면에 (1R, 4S)-거울상 이성질체는 보전된다.
가수분해 효소-촉매 아실화는 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 15 내지 45 ℃ 의 온도에서 수행되는 것이 유리하다.
가수분해 효소-촉매 아실화는 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매에서 수행될 수 있다. 적당한 비양성자성 유기 용매에는 에테르, 지방족 탄화수소, 유기 염기 및 카르복실산 유도체가 있다. 사용될 수 있는 에테르는 t-부틸메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란이 있다. 적당한 지방족 탄화수소로는 헥산, 헵탄, 옥탄이 있다. 적당한 유기 염기로는 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 트리알킬아민이 있다. 가능한 카르복실산 유도체로는 예를들어, 에틸 아세테이트 또는 상술한 아실화제가 있다.
가수분해 효소-촉매 아실화로 생성된 화학식 I 또는 II 의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔은, 분리후에 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IV:
의 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 이성질체로 직접적으로 화학적으로 가수분해될 수 있다.
그와 다르게는, 분리되어진 화학식 I 의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체는 적당한 가수분해 조건을 선택함으로써 화학식 II의 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체로 다시 단계별로 가수분해될 수 있으며, 원한다면, 그후 이를 더 화학적 가수 분해를 하여, 화학식 IV 의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔으로 전환될 수 있다.
화학적 가수분해는 알카리 금속 수산화물 또는 암모니아를 이용하여 수행되는 것이 바람직하다. 사용된 알카리 금속 수산화물은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨일 수 있다.
화학적 가수분해는 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
바람직한 거울상 이성질체가 풍부한 일반 화학식 I 의 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체는 (1R,4S)- 및 (1S,4R)-N-아세틸-1-아미노-4-(프로필카르보닐옥시메틸)시클로펜트-2-엔(R1= CH3, R2=프로필카르보닐)이고, 바람직한 화학식 II 의 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체는 (1R,4S)- 및 (1S,4R)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이고, 그후 이를 화학적으로 바람직하게 가수분해되어 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 된다 .
실시예 1
시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 50 mg 및 비닐 부티레이트 250 ㎕ 을 2-메틸-2-부탄올 5 ml에 용해 시킨다. 리파아제 M (무코르 자바니쿠스(Mucor javanicus); Amano)300 mg 을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 교반한다. 16 시간 후에, (1S,4R)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 98.5 % 의 거울상 이성질체의 초과량으로 나타난다(GC).
형성된 (1S,4R)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 및 (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-(프로필카르보닐옥시메틸)시클로펜트-2-엔을 분리후 (실리카 겔 60 상 크로마토 그래피), 두 화합물을 각각 2 M 의 수산화나트륨 수용액에 넣는다. (1S,4R)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔은 80 ℃ 에서 70 시간 교반한 후에 순전히 거울상 이성질체적로 또는 거울상 이성질체가 풍부한 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔으로 전환되며, 반면에 (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-(프로필카르보닐옥시메틸)시클로펜트-2-엔은 상온에서 5 시간동안 교반함으로 순전히 거울상 이성질체적로 또는 거울상 이성질체가풍부한 시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔으로 전환된다.
실시예 2
시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 10 mg 및 비닐 부티레이트 50 ㎕ 을 디옥산 1 ml에 용해 시킨다. 리파아제 M (무코르 자바니쿠스; Amano)30 mg 을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 교반한다. 20 시간 후에, (1S,4R)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 91.0 % 의 거울상 이성질체의 초과량으로 나타난다(GC).
실시예 3
시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 10 mg 및 비닐 부티레이트 50 ㎕ 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml에 용해 시킨다. 사비나아제 (바실러스 종의 프로테아제; Novo Nordisk)40 mg 을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 교반한다. 20 시간 후에, (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 91.7 % 의 거울상 이성질체의 초과량으로 나타난다(GC).
실시예 4
시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 10 mg 및 비닐 부티레이트 50 ㎕ 을 디옥산 1 ml에 용해 시킨다. 사비나아제 (바실러스 종의 프로테아제; Novo Nordisk)40 mg 을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 교반한다. 200 시간 후에, (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 81.7 % 의 거울상 이성질체의 초과량으로 나타난다(GC).
실시예 5
시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 100 mg 및 비닐 부티레이트 0.5 mmol 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml에 용해 시킨다. 리파아제 PS (수도모나스 세파시아)20 mg 을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 교반한다. 21 시간 후에, (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 44 % 의 거울상 이성질체의 초과량으로 나타난다(GC).
실시예 6
시스-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 10 mg 및 트리부티린 0.03 mmol 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml에 용해 시킨다. 리파아제 PS (수도모나스 세파시아)20 mg 을 첨가하고, 현탁액을 상온에서 교반한다. 200 시간 후에, (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔이 32 % 의 거울상 이성질체의 초과량으로 나타난다(GC).
Claims (7)
- 하기 화학식 III:(상기 화학식에서, R1은 수소, 또는 임의 치환된 C1-8-알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼임)의 라세믹 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체를 아크릴화제 존재하에서 가수분해 효소를 이용해서 반응시켜 화학식 I, II:(상기 화학식에서, R1은 위에서 정의된 것과 같고, R2는 임의 치환된 아실)의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체를 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 사용된 가수분해 효소가 프로테아제, 에스테라제 또는 리파아제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 가수분해 효소-촉매 아실화가 0 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해 효소-촉매 아실화가 양성자성 또는 비 양성자성 유기 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 III:(상기 화학식에서, R1은 제 1 항에서 정의된 것과 같다)의 라세믹 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체를 아실화제 존재하에서 가수분해 효소를 이용해서, 하기 화학식 I:(R1및 R2은 제 1 항에서 정의된 것과 같다)의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체로 전환시키고, 그 후 이들을 화학식 II 의 상응하는 거울상 이성질체로 화학적으로 가수분해하는 것을 특징으로하는 하기 화학식 II:의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체를 제조하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 화학적 가수분해가 20 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 III:(상기 화학식에서, R1은 제 1 항에서 정의된 것과 같다)의 라세믹 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체를 아실화제 존재하에서 가수분해 효소를 이용해서, 하기 화학식 I, II:(R1및 R2은 제 1 항에서 정의된 것과 같다)의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 유도체로 전환시키고, 그 후 이들을 상응하는 화학식 IV 의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔 이성질체로 화학적으로 가수분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 IV:의 거울상 이성질체가 풍부한 1-아미노-4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-엔을 제조하는 방법.
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