KR20010075070A - 수성 시약 및 수성검체용 공기차단제, 수성 시약 및 수성검체의 안정 보존 방법 - Google Patents

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Abstract

수성 시약 또는 수성 검체(이하 "수성 시약 등"으로 표기)와 혼화하지 않으며, 또한 당해 수성 시약 등보다 비중이 가벼운 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물을 유효성분으로 하는 수성 시약 등의 공기차단제; 및 수성시약 등의 표면에 혼합물을 중층하는 수성 시약 등의 안정보존방법이 개시되어 있다.
이 수성 시약 등으로 사용되는 공기차단제를 수성시약 또는 수성 검체의 표면에 중층함으로써 수성 분석시약의 유효성분 및 수성 검체 중의 측정성분을 안정하게 유지할 수 있으며, 더욱이 자동분석장치 등에서 그의 반응용기에 혼입한 경우에도 이를 오염시키지 않는다.

Description

수성 시약 및 수성검체용 공기차단제, 수성 시약 및 수성 검체의 안정 보존방법{AIR SHUTOFF AGENT FOR AQUEOUS REAGENT AND AQUEOUS SPECIMEN, AND METHOD FOR STORING AQUEOUS REAGENT AND AQUEOUS SPECIMEN WITH STABILITY}
현재, 임상검사에 사용되고 있는 많은 시약은 액상 또는 동결건조 형태로 사용자에 공급되고 있으며, 측정시 액상품은 그대로, 동결건조품은 용해하여 사용되고 있다. 이러한 시약을 자동분석장치에서 사용중 또는 장치에 시약을 셋트한 상태에서 보존하는 경우는 냉소에 개봉상태로 방치되는 것이 일반적이다.
개봉 상태의 시약의 안정성은 반드시 충분한 것은 아니고, 시약성분의 성질에 따라 경시적으로 측정치 또는 감도가 저하되거나, 시약의 착색이나 블랭크치(blank value)의 상승이 종종 일어나고, 진단약으로서 가장 중요한 정확성이나 정밀성이 경시적으로 열화되는 것이 문제점으로 되고 있다. 예를 들면, 생체중 칼슘을 측정할 때, OCPC법을 이용한 시약이 있으나, 그의 베이스 완충액으로서 모노에탄올아민이 사용되고 있기 때문에, 공기중의 이산화탄소를 흡수하여 용액의 pH가 산성쪽으로 시프트하여 측정치에 영향을 끼치는 것 등을 들 수 있다.
또한, 검체에 따라서는, 측정할 성분이 공기 중의 산소에 의해 쉽게 산화되는 것이 있으며, 이러한 검체에 대해서는 채취 후 즉시 공기와의 접촉으로부터 차단하여 산화를 방지할 필요가 있다.
이들 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자는 이미 시약이나 검체의 상기 문제를 해결하기 위한 기술로써, 이들 시약 등에 당해 시약 등과 혼화하지 않고, 또한, 이들 시약보다 비중이 가벼운 공기차단제를 중층하는 시약 등의 안정화 방법을 제안하였다(일본국 특개평 10-185927).
이 방법은 각종 시약 및 검체에 응용할 수 있으나, 이를 자동분석장치용의 시약으로 적용하는 경우에는 때 문제가 발생하는 것을 발견하였다. 즉, 시약의 상층에 있는 공기차단제가 자동분석장치의 시약 흡인토출노즐에 부착하여, 반응용기에 시약을 토출할 때, 공기차단제가 시약과 동시에 반응용기내로 미량이지만 혼입되는 경우가 있다. 그 때, 최근 사용되는 각종 플라스틱제 반응용기에서는 혼입한 공기차단제가 그의 반응용기 벽면에 부착하고, 그 자체에 의하거나 또는 다른 물질과 상호작용에 의하여 반응용기 벽 면을 오염을 일으키는 문제점이 있었다.
따라서, 자동분석장치 등에 있어서, 공기차단제를 중층한 시약을 토출할 때, 공기차단제가 동시에 반응용기로 혼입한 경우에도 반응용기가 어떠한 재질이더라도이를 오염시키지 않는 공기차단제 물질이 요구되고 있다.
본 발명은 수성 시약 또는 수성 검체를 공기로부터 차단하여 시약성분 또는 측정할 물질을 안정하게 보존하기 위한 공기차단제에 관한 것으로, 더 상세히는 수성 시약 또는 수성 검체의 표면에 공기차단제를 중층하므로서 시약성분이나 측정할 물질을 안정하게 보존함과 동시에 자동분석장치에서 반복 사용하여도 자동분석기의 측정부에 오염 등을 부착시키지 않는 공기차단제 및 이를 이용하는 수성시약 또는 수성 검체의 안정보존방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명품 1 및 비교품 1을 사용한 경우의 오염의 발생상황을 비교한 도이다.
도 2는 중성 지방측정시약의 발색제를 함유하는 제 1액에 본 발명 공기차단제를 가한 경우의 경시적인 시약의 착색변화를 공기차단제를 함유하지 않은 것과 비교한 도면이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명에 있어서, 공기차단제로서 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물이 사용되나, 이 혼합물은 대상으로 되는 수성 시약 또는 수성 검체(이하, "시약 등"이라 한다)에 혼화되지 않고, 또한 비중(밀도)이 낮은 것이 필요하다. 일반적으로 임상검사시약 등의 시약의 비중은 1 전후이므로, 혼합물의 비중이 0.7∼0.95 정도, 특히 0.86 정도까지인 것이 바람직하다. 또한, 더욱 바람직하기로는 혼합물이 상온에서 액상이고, 시약과의 비중차가 0.05∼0.3 정도인 것이다.
상기 혼합물을 구성하는 성분 중, 사슬상 탄화수소로는 점도가 37cSt미만이고, 인화점이 46℃이상인 것이 사용되며, 그의 구체예로서는 옥탄, 노난, 데칸, 운데칸, 도데칸, 트리데칸, 테트라데칸 등을 들 수 있다. 그 중, 인화점이 80℃이상인 사슬상 탄화수소가 실용상 다루기 쉽다.
또한, 혼합물을 구성하는 다른 성분인 실리콘 오일로는 폴리알킬실록산, 폴리알킬페닐실록산, 폴리알킬수소실록산 등을 이용할 수 있으나, 통상, 실리콘 오일로는 시판되고 있는 하기 식으로 표시되며, n치가 다분포를 갖는 각종 분자량의 혼합물인 직쇄상 디메틸폴리실록산을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 직쇄 디메틸폴리실록산으로는 다양한 동점도를 가지고 있는 것이 알려져 있으나, 약 1.5∼100 cSt 정도, 더욱 바람직하게는 3∼50 cSt의 것이 바람직하다.
이상의 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일을 혼합한 혼합물인 경우 그의 혼합비율은, 혼합물중의 실리콘 오일의 비율이 1∼99%이면 좋고, 바람직하게는 약 10∼90%, 더욱 바람직하게는 30∼50%이다.
이렇게 하여 얻어진 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물을 공기차단제로서 사용하기 위하여는 액상 또는 동결건조품을 용해하여 얻은 수성 시약 또는 수성 검체의 표면상에 이를 중층하는 것이 좋다. 공기차단제 사용량은 특히 제한되는 것은 아니나, 시약의 개방면(공기차단제층이 없어 공기와 접촉하는 면) 1㎠당 0.03㎖∼1.0㎖ 으로 되는 양으로 하는 바람직하다.
또한, 액상 시약을 통상의 방법으로 용기에 충진한 후, 시약의 상면에미리 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물층을 형성하거나, 또는, 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물을 용기에 첨가한 후, 액상 시약을 주입하여 혼합물층을 형성하는 안정한 시약 유니트를 조제할 수 있다. 이 경우, 시약 유니트의 용기는 유리, 금속, 플라스틱 등의 재료를 사용할 수 있으며, 공기를 투과시키지 않고, 그의 개구부가 좁은 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 시약 또는 검체와 공기차단제가 혼화되지 않고, 자동분석장치의 시약의 흡인 노즐, 피펫, 주사침 등을 사용하여 시약만을 취하여 시험, 검사에 이용하는 것이 중요하다.
그런 의미에서, 시약 중에 공기차단제를 유화시키는 계면활성제 등이 존재하면, 본 발명은 충분히 그의 효과를 발휘할 수 없는 경우가 있으므로, 주의할 필요가 있다. 또한, 시약중의 측정에 관여하는 어떤 성분이 공기차단제에 대한 친화성이 극히 높은 경우는 당해 성분이 공기차단제층으로 이행하기 때문에 시약자신이 그 자체의 효과를 발휘할 수 없는 경우가 있으므로 이 경우도 주의를 요한다.
본 발명자는 이러한 문제의 회피방법에 대하여 예의 검토한 결과, 공기차단제로서 사용하는 것이 가능한 사슬상(직쇄 또는 분지상) 탄화수소에 실리콘 오일을 배합함으로써 반응용기와의 친화성을 억제하고, 그의 오염을 회피함과 동시에 어떠한 재질로 된 반응용기에도 널리 이용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 수성 시약 또는 수성 검체와 혼화하지 않고, 더욱이 시약 또는 검체보다 비중이 가벼운 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물을 유효성분으로 하는 분석시약 또는 검체용 공기차단제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 혼합물을 수성 분석시약 또는 수성 검체의 표면에 중층함을 특징으로 하는 수성 분석시약 또는 수성 검체의 안정보존방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명은 실시예를 들어 더 구체적으로 설명하나, 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
칼슘측정시약에 적용
이소파라핀과 실리콘(폴리디메틸실록산, 200R FLUID, 동점도: 5cSt. 알드리치사제)을 6대 4의 비율로 혼합하여 공기차단제(본 발명품 1)를 조제하였다.
이 공기차단제를 하기 조성과 같이, 칼슘측정시약의 제 1액에 공기차단제로서 중층을 만들었다. 히타치 7170 자동분석장치에서 검체 4 ㎕에 제 1액 150 ㎕를 첨가하고, 교반 후 37℃에서 5분간 가온하였다. 이어서, 제 2액을 첨가하고, 교반한 후, 37℃에서 5분간 가온한 후, 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
동일 반응용기(폴리메틸펜텐 플라스틱제)를 사용하여 상기 측정을 계속적으로 4회 반복 실시하고, 그 후, 반응용기의 오염 상태를 육안으로 관찰하고, 하기 기준으로 평가하였다. 또한, 오염발생 상황을 도 1에 나타낸다.
또, 비교로서는 본 발명품의 제 1액에 있어서, 이소파라핀과 실리콘의 6대 4의 혼합물 대신 이소프로핀만을 함유하는 것(비교품 1)을 이용하였다.
(본 발명품 1의 시약 조성)
제 1액
모노에탄올아민 : 0.5 M
이소파라핀과 실리콘의 혼합물 (비율 = 6:4) : 3 ㎖
(70 ㎖ 용기당)
제 2액
o-크레솔프탈레인 콤플렉존 : 0.13 mM
8-히드록시-5-술폰산 : 10 mM
아세트산 완충용액 : 0.24 M (pH 6.0)
(비교품의 제 1액)
모노에탄올아민 : 0.5 M
이소파라핀 : 3 ㎖
(70 ㎖ 용기당)
(반응용기 오염의 평가 기준)
평가 내용
- 전혀 오염 없음
± 거이 오염 없음
+ 약간의 오염
++ 오염
+++ 현저한 오염
(결과)
반응용기의 오염 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
시약 오염정도
본 발명품 1비교품 1 -+++
상기 결과로부터 명백해지듯이, 본 발명품 1을 사용하였을 경우, 연속하여 4회 측정하여도 반응용기는 전혀 오염되지 않았다. 이에 대해 비교품 1을 사용한 경우는 반응용기 내부 벽은 오염되었다.
또한, 도 1에서 나타난 바와 같이, 본 발명품 1을 사용한 경우의 측정종료후 반응용기의 외관(도 1에서 우측)에서는 오염이 전혀 관찰되지 않았으나, 비교품을 사용한 경우의 외관 (도 1에서 좌측)에서는 중앙부에 오염이 관찰되었다.
이상으로부터 사슬상 탄화수소와 실리콘의 혼합물을 사용하는 본 발명의 공기차단제는 반복 사용하여도 반응용기를 오염시키지 않는 것이 밝혀졌다.
실시예 2
알카리 포스파타제 측정시약에 적용
하기 조성의 알카리 포스파타제 측정시약의 제 1액에 각종 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물(공기차단제)을 중층하고, 개봉상태에서 냉소(8℃)에 보관하였다. 이 알카리 포스파타제 측정시약을 사용하여 하기 방법에 따라 경시적으로 사람 혈청중의 알카리 포스파타제의 활성을 측정하고, 측정치의 변화를 비교, 검사하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(시약 조성)
제 1액
에틸아미노에탄올 완충용액 : 1.0 M (pH 9.9)
염화 마그네슘 : 0.5 mM
공기차단제*(표 2) : 0.2 ㎖/㎠
제 2액
p-니트로페닐포스포스페이트 : 15 mM
*시약용기의 개방면적 1 ㎠당 첨가량을 나타낸다.(이하, 각 실시 예에서도 동일하다.)
(측정 방법)
검체 4 ㎕에 제 1액 260 ㎕를 첨가하고 교반한 후, 37℃에서 5분간 가온하였다. 다시, 제 2액 130 ㎕를 첨가하고 교반한 후, 시약 블랭크를 대조군으로, 히티치 7150 자동분석장치를 사용하여 파장 450 nm에서의 흡광도 변화량을 37℃에서 2분에서 5분까지 측정하였다. 또한, 시약 블랭크로서는 생리식염수를 사용하고, 알카리 포스파타제(ALP) 활성은 반응 생성물인 p-니트로페닐인산의 분자흡광계수로부터 유도되는 환산계수와 흡광도의 변화량으로부터 산출하였다.
(결과)
공기차단제 ALP 측정치
0일째 7일째 14일째 22일째
운데칸 + 실리콘 444 442 443 442
도데칸 + 실리콘 442 444 441 443
트리데칸 + 실리콘 442 441 443 442
테트라데칸 + 실리콘 443 441 442 444
이소파라핀 + 실리콘 443 444 442 442
무첨가(대조군) 443 385 329 237
이 결과로부터 명백해 지듯이, 공기차단제를 첨가하지 않은 경우(대조)는 경시적으로 측정치가 현저하게 저하한 것에 대해, 본 발명의 공기차단제를 사용한 경우 22일 후에도 측정치의 저하가 전혀 나타나지 않았다. 즉, 본 발명의 공기차단제를 이용하면 알카리 포스파타제 활성을 장기간 정확히 측정할 수 있음이 확인되었다.
실시예 3
담즙산 측정시약에 적용
하기 조성과 같이, 담즙산 측정시약 제 2액에 공기차단제로서 운데칸과 실리콘(혼합비율 = 6: 4)의 혼합물을 첨가하고(본 발명품 2), 이를 개봉상태에서 냉소에 보관하였다. 이 담즙산 측정 시약 제 2액을 사용하여 경시적으로 담즙산 표준용액 (50 uM)을 측정하고, 측정감도의 변화를 비교 검토하였다. 그 결과는 도 3에 나타낸다. 또, 대조로서는 상기 혼합물을 함유하지 않은 제 2액 (비교품 2)을 사용하였다.
(시약 조성)
제 1액
β-티오니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 산화형 : 0.99 ㎎/㎖
글리신 완충용액 : 0.03 M (pH 4.0)
제 2액
β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 환원형 : 5.04 ㎎/㎖
3α-히드록시스테로이드 데히드로겐아제 : 9.5 U/㎖
운데칸과 실리콘 혼합물 : 0.3 ㎖/㎠
디에탄올아민 완충 용액 : 0.2 M (pH 9.2)
(측정 방법)
검체 3 ㎕에 제 1액 260 ㎕를 첨가, 교반한 후, 37℃에서 5분간 가온하고, 다시 제 2액 130 ㎕를 첨가하고, 교반하였다. 히티치 7150 자동분석기를 사용하고, 시약 블랭크를 대조로 405 nm에서의 흡광도 변화를 37℃에서 1분에서 3분까지 측정하였다. 또, 시약 블랭크로서는 생리식염수를 사용하였다.
(결과)
보존일수 담즙산 측정감도(mAbs/min)
본 발명품 2 비교품 2
0일째 34 34
8일째 33 24
16일째 33 22
24일째 32 19
이 결과로 명백해지듯이, 공기차단제를 첨가하지 않은 경우 (비교품 2)에서는 측정 감도가 경시적으로 현저하게 저하는 것에 반하여, 공기차단제를 사용하는 경우(본 발명품 2)에서는 측정 감도의 저하는 전혀 나타나지 않았다. 즉, 본 발명의 공기차단제를 사용하는 방법은 담즙산을 장기간 정확하게 측정할 수 있는 방법임이 확인되었다.
실시예 4
크레아티닌 측정 시약에 적용
하기 조성과 같이, 크레아티닌 측정시약 제 1액에 공기차단제로서 트리데칸과 실리콘(혼합비율= 6: 4)의 혼합물을 첨가(본 발명품 3)하고, 이를 개봉상태에서 냉소에 보관하였다. 크레아티닌 측정시약 제 1액을 사용하여, 경시적으로 크레아티닌 표준액(10.0 ㎎/㎗)을 측정하고, 측정감도의 변화를 비교 검토하였다. 그 결과를 도 4에 나타낸다. 또, 대조로서는 상기 혼합물을 함유하지 않는 제 1액 (비교품 3)을 사용하였다.
(시약 조성)
제 1액
수산화나트륨 : 0.2 M
트리데칸과 실리콘의 혼합물 : 0.2 ㎖/㎠
제 2액
2, 4, 6-트리니트로페놀 : 28.4 mM
(측정 방법)
검체 15 ㎕에 제 1액 300㎕을 첨가하고 교반한 후, 37℃에서 5분간 가온하였다. 이어서, 제 2액 75 ㎕를 첨가하고, 교반한 후 37℃에서 5분간 가온하였다. 히티치 7150 자동분석기를 사용하여 505 nm에서의 흡광도를 시약 블랭크를 대조로 하여 측정하였다. 또, 시약 블랭크로서는 생리식염수를 사용하였다.
(결과)
보존일수 크레아티닌측정감도(mAbs/100 mg/ dl)
본 발명품 3 비교품 3
0일째 931 930
8일째 930 371
16일째 931 94
이 결과로 명백해지듯이, 공기차단제를 첨가하지 않은 경우(비교품 3)에서는 측정 감도가 경시적으로 현저하게 저하되는 것에 대하여 본 발명의 공기차단제가 사용된 경우(본 발명품 3)에서는 측정 감도의 저하는 전혀 나타나지 않았다. 즉, 본 발명의 공기차단제를 사용하는 방법은 크레아티닌을 장기간 정확히 측정할 수 있는 방법임을 확인하였다.
실시예 5
중성지방 측정시약에 적용
하기 조성과 같이, 중성지방 측정시약의 발색제를 함유하는 제 1액에 공기차단제로서 테트라데칸과 실리콘(혼합비율= 6: 4)의 혼합물)를 첨가하고(본 발명품 4), 아룰 냉소에서 보관되었다. 제 1액의 경시적인 시약의 발색 정도를, 하기 측정방법에 따라 상기 테트라데칸/실리콘 혼합물을 함유하지 않는 제 1액(대조품 4)과 비교하였다 . 결과를 도 2에 나타낸다.
(시약 조성)
제 1액
글리세롤 키나제 : 900 U/l
글리세롤 3- 인산 옥시다제: 3800 U/l
퍼옥시다제 : 1950 U/l
3, 5-디메톡시-N-에틸-N-(2-히드록시-3-술포프로필)-아닐린 나트륨 : 1.8 mM
테트라데칸과 실리콘의 혼합물 : 0.2 ㎖/㎠
굿(Good) 완충용액 : 0.2 M (pH 6.5)
(측정 방법)
시약 제 1액 10㎖를 개봉상태에서 냉소에 40일간 보존후, 벡크만 DU640형 분광광도계를 사용하여 파장 400nm∼800nm의 흡수스펙트럼을 블랭크를 대조로 하여 측정하였다. 또, 블랭크로는 증류수를 사용하였다.
(결과)
도 2에서 명백해지듯이, 공기차단제를 첨가하지 않은 경우(비교품 4)에는 공기중의 산소가 시약에 녹아 들어가는 것에 의해 발색제의 산화반응이 진행하고, 도 2(a)에 나타난 바와 같이, 590 nm부근에서 흡수 피크를 나타내는 현저한 청색의 착색이 관찰되었다.
이와는 반대로, 공기차단액을 사용한 경우(본 발명품 4)에는 도 2(b)에 나타난 바와 같이, 시약의 산화 및 착색은 관찰되지 않았다. 즉, 본 발명의 공기차단제 사용하는 방법은 중성지방 측정시약의 착색을 억제하여 장기간 안정하게 보존할 수 있는 방법임이 확인되었다.
본 발명의 공기차단제는 각종 시약 등에 중층함으로써, 시약 등과 공기의 접촉을 방지하여 우수한 보존 안정성을 시약 등에 부여할 수 있는 것이며, 장기간에 걸친 측정을 가능하게 하는 것이다.
또한, 본 발명의 공기차단제는 유리, 석영, 플라스틱(폴리프로필렌, 폴리스티렌, 메타아크릴레이트, 폴리메틸펜텐 등) 등, 자동분석장치에서 반응용기로서 사용되는 가능성이 있는 재질을 오염시키지 않기 때문에, 자동분석장치에서도 반복하여 사용 가능하다.
이와 같이, 본 발명은 시약 등과 공기의 접촉을 유효하게 차단하는 작용을 가지며, 또한, 자동분석장치의 반응용기를 오염시키지 않기 때문에 자동분석장치에 의한 분석에서 사용하는 시약, 예를 들면, 알카리 포스파타제 측정시약, 칼슘 측정시약, 담즙 측정시약, 크레아티닌 측정시약 및 중성지방 측정시약 등 또는 검체에 유리하게 이용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 수성 시약 또는 수성 검체와 혼화하지 않고, 또한 당해 시약 또는 검체보다 비중이 가벼운 사슬상 탄화수소와 동점도 100 cSt이하 실리콘 오일의 혼합물을 유효성분으로 하는 수성시약 또는 수성 검체용 공기차단제.
  2. 제 1항에 있어서, 사슬상 탄화수소가 유동 파라핀, 이소파라핀, 데칸, 운데칸, 도데칸 또는 트리데칸임을 특징으로 하는 공기차단제
  3. 제 1항에 있어서, 실리콘 오일이 폴리알킬실록산, 폴리알킬페닐실록산, 또는 폴리알킬수소실록산임을 특징으로 하는 공기차단제
  4. 제 1항에 있어서, 사슬상 탄화수소와 실리콘 오일의 혼합물의 비중이 0.7∼0.95임을 특징으로 하는 공기차단제
  5. 제 1항, 제 3항 또는 제 4항의 어느 한 항에 있어서, 실리콘 오일의 혼합률이 1%∼99%임을 특징으로 하는 공기차단제
  6. 제 1항에 있어서, 수성 시약이 자동분석장치에서 사용되는 것임을 특징으로 하는 공기차단제
  7. 제 1항에 있어서, 수성 검체가 자동분석장치에 의해 분석되는 것임을 특징으로 하는 공기차단제
  8. 수성 시약 또는 수성 검체의 표면에, 당해 수성 시약 또는 수성 검체와 혼화하지 않고, 또한 당해 시약 또는 검체보다 비중이 가벼운 사슬상 탄화소소와 실리콘 오일의 혼합물을 중층으로 함을 특징으로 하는 수성 분석시약 또는 수성 검체의 안정보존방법.
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