KR20010052555A

KR20010052555A - 경피 수송을 위한 옥사졸리디논의 국소 투여

Info

Publication number: KR20010052555A
Application number: KR1020007013712A
Authority: KR
Inventors: 찰스 더블유. 포드; 제프리 엘. 와트스
Original assignee: 로렌스 티. 마이젠헬더; 파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2001-06-25
Also published as: EA003699B1; KR100626781B1; CO5011042A1; HUP0102191A2; DE69902170D1; HK1036593A1; ES2179658T3; NZ508636A; US20020009483A1; NO20006161L; ATE220548T1; WO1999062504A3; EP1083900A2; PT1083900E; EA200100010A1; CZ20004432A3; MY122454A; DK1083900T3; EP1083900B1; CN1298302A

Abstract

본 발명은 옥사졸리디논의 경피 유효량을 함유하는 제약 제형의 국소 투여를 포함하는, 귀 감염, 피부 및 연부조직 감염, 여드름, 감염상처, 균혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 비국소적 감염의 치료를 필요로하는 유용한 정온동물에서 상기 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

경피 수송을 위한 옥사졸리디논의 국소 투여 {Topical Administration of Oxazolidinones for Transdermal Delivery}

미국 특허 제5,164,510호, 제5,231,188호, 제5,565,571호, 제5,652,238호, 제5,688,792호, 제5,698,574호 및 제5,627,181호 모두에 당업자들에게 공지된 여러 옥사졸리디논 항균제가 개시되어 있다.

미국 특허 제5,688,792호에 경구, 비경구 또는 국소로 투여할 수 있는 여러 옥사졸리디논 항균제가 개시되어 있다. 젤 또는 크림 비히클에 의해 국소로 투여된다.

국제 공개 제WO97/42954호로서 공개된 PCT 특허 출원 제PCT/US97/07124호에 10% 이상의 DMSO를 포함하는 DMSO/물 담체의 사용을 포함하는, 전신 세균성 질환의 치료 또는 예방을 위한 여러 항균제들의 경피 투여 방법이 개시되어 있다. 국제 공개 제WO97/42954호의 어떤 항균제도 옥사졸리디논을 포함하지 않으며 본 발명은 DMSO를 사용하지 않는다.

미국 특허 제3,743,727호에 항균제의 침투를 충분히 증가시키기 위한 충분량의 DMSO를 포함하는 여러 유형의 항균제가 동물 개체의 외부 막 장벽을 가로질러 안으로 침투하는 것을 증가시키는 방법이 개시되어 있다. 상기 항균제 중 어떤 것도 옥사졸리디논을 포함하지 않으며 본 발명은 DMSO를 사용하지 않는다.

국제 공개 제WO85/00108호로서 공개된 PCT 특허 출원 제PCT/US84/00899호에 DMSO에 항균제를 함유하는 국소용 제제에 의한 여드름의 치료 방법이 개시되어 있다. 상기 항균제 중 어떤 것도 옥사졸리디논을 포함하지 않으며 본 발명은 DMSO를 사용하지 않는다.

미국 특허 제4,943,435호에 니코틴의 제어 수송을 위한 경피 패치(patch)가 개시되어 있다. 니코틴은 작은 분자이며 항균제가 아니다.

＜발명의 요약＞

본 발명은 비국소적 감염을 치료하기 위한 공지된 제약학상 유용한 옥사졸리디논 항균제의 국소 투여 치료 방법에 관한 것이다.

여러 옥사졸리디논 항균제가 개시된 미국 특허 제5,688,792호는 이 항균제가 경구, 비경구 또는 국소로 투여될 수 있다고 개시하고 있다. 국소 투여가 구체적으로 정의되어 있진 않지만 통상적 의미로 사용된 것이다. Dorland's Illustrated Medical Dictionary (제26판, 1981, 페이지 1377)에 국소적이란 "피부의 어떤 영역에 사용되어 그 영역에서만 효과를 나타내는 국소 항감염제와 같이, 특정의 표면과 관계가 있는"이라고 정의되어 있다. 그러므로, 국소 투여는 사용되는 영역에서만 효과를 나타내는 사용되는 용품(item)을 피부의 특정 영역에 투여하는 것이다. 이는 경피와는 상당히 다르다. 경피 투여가 투여 부위와는 다른 인접, 그 아래 또는 원위 부위 또는 조직으로 약제를 수송하기 위한 약제의 국소 투여를 말한다는 점에서 국소는 경피와 다르다. 본 발명의 옥사졸리디논에 대한 국소 투여는 국소 투여 부위의 아래 또는 그 부위에서 멀리 떨어진 부위인 항균 작용 부위가 아닌 피부의 최상부에의 투여란 점을 이해해야 한다. 옥사졸리디논은 투여되는 부위인 피부의 최상부(투여되는 부위이긴 하지만 의도된 작용 부위에 대해 부수적임)에서 항균 작용을 나타낼 수 있다. 치료될 감염은 비국소적 감염이다.

본 청구된 발명은 옥사졸리디논의 경피 유효량의 국소 투여를 포함하는, 귀 감염, 피부 및 연부조직 감염, 여드름, 감염상처, 균혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 감염의 치료를 필요로하는 유용한 정온동물에서 상기 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 범위내에 있는 유용한 정온동물에는 사람, 개, 고양이와 같은 애완동물 및 말, 양, 돼지와 같은 상업적으로 중요한 포유동물이 있다. 포유동물이 사람, 개 또는 고양이인 것이 바람직하며; 포유동물이 사람인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 옥사졸리디논은 공지되어 있다(실시예 1 내지 6 참조). 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드,

(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 및

(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 및

[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하며, 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 것이 더욱더 바람직하다.

본 발명에 의해 치료되는 감염에는 국소 감염은 아니지만 아래 조직의 감염인 귀 감염, 피부 및 연부조직 감염, 여드름, 감염상처 및 균혈증이 있다.

귀 감염은 그람 양성 또는 그람 음성 세균에 의해 또는 그 둘 모두에 의해 유발될 수 있다. 귀 감염 중 약 60%가 그람 양성 세균에 의해 유발되며, 이 경우, 본 발명의 방법이 귀 감염의 치료에 유용할 것이다. 성공적으로 치료되지 않을 경우 중요한 두 가지 결과는 고막이 파열되어 청력 감소를 일으킬 수 있다는 것과, 뼈를 포함하는 주변 조직이 감염되어 생명이 위태로운 상태에 이를 수 있다는 것이다. 귀 감염은 대부분 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)에 의해 유발되며 종종 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)에 의해 동시에 유발된다. 열이 있고 귀에 통증이 있거나, 귀에 통증이 있고 귀 검사에서 고막이 팽윤되고 고막뒤에서 액체가 관찰되는 환자가 귀 감염의 치료를 필요로 한다는 것은 당업자들에게 명백하다. 귀 감염은 액제, 현탁제 또는 유제인 제약 제형을 사용하여 목적 옥사졸리디논(들)을 효과가 나타나는 귀에 직접 투여하여 치료된다. 귀 감염의 치료를 위한 옥사졸리디논의 경피 유효량은 약 0.1 내지 약 10%가 바람직하며; 약 0.2 내지 약 2%가 더욱 바람직하다. 옥사졸리디논은 3 내지 14 일 동안 1일 2 내지 4회 투여되어야 한다. 제약 제형의 0.25 내지 1 mL가 투여될 옥사졸리디논의 1회량을 함유하는 것이 바람직하다.

피부 및 연부조직 감염은 대부분 스타필로콕시(staphylococci) 및 스트렙토콕시(streptococci)에 의해 유발되는 감염이다. 이러한 감염은 그의 편재성때문에 공지된 항균제로 치료하기가 매우 어려우며, 치료 실패는 종종 치료법의 추가 과정을 필요로 한다. 이러한 감염에는 (그람 양성) 세균이 표피, 표피 밑의 진피, 지방층 및(또는) 근육층에 존재하는 피부 감염(봉소염 및 표재성 감염) 및 피부 연관 연부조직 감염(피하조직 감염 및 농양 뿐만 아니라 근염)이 있다. 개체가 열과 함께 몸에 염증, 발적 또는 연화 영역을 갖는 경우 상기 개체가 연부조직 및(또는) 피부 감염의 치료를 필요로 한다는 것은 당업자들에게 명백하다. 피부 및 연부조직 감염은 적절한 제약 투여 제형을 사용하여 목적 옥사졸리디논(들)을 직접 효과가 나타나는 영역에 투여하여 치료된다. 옥사졸리디논은 크림제, 연고제, 젤 및 유제인 제약 제형의 형태로 투여되는 것이 바람직하며 제약 제형은 열이 정상이고 발적, 종창 및 염증이 사라진 후 24 시간까지 바람직하게는 1일 2 내지 4회, 더욱 바람직하게는 1일 2 또는 3회 투여된다. 피부 및 연부조직 감염을 치료하기 위한 경피 유효량은 바람직하게는 약 0.2 내지 약 40%; 더욱 바람직하게는 약 0.4 내지 약 10%이다. 다른 위생상 주의점들은 당업자들에게 공지된 바와 같이 사용되어야 한다.

여드름은 보통여드름(acne vulgaris)이라 불리는 의사에 의해 치료받아야할 정도로 충분히 심한 여드름을 말한다. 보통여드름는 사람 특히 십대들의 피부의 막히고 염증이 있는 피지선 또는 피지관에서 발견되는 혐기성 세균인 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes)에 의해 유발된다. 이러한 감염은 피부의 표면 밑에서 잘 유발되며 그 영역에서 치료되는 것을 요한다. 생명에 지장이 있진 않지만 심한 여드름은 피부 반흔 및 감정적 상처 모두를 유발할 수 있다. 여드름은 크림제, 연고제, 젤, 유제, 현탁제, 액제 및 패치인 제약 제형으로 치료되는 것이 바람직하다. 옥사졸리디논의 경피 유효량은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10%; 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 6%이다. 여드름은 환자 및 치료하는 의사가 만족할 때까지 1일 2 내지 4회 치료된다.

상처란 교통사고와 같은 자연적 원인에 의해 생긴 상처 및 수술에 의해 생긴 의도적 상처를 말하며 이를 포함한다. 몸의 구멍때문에 그람 양성 미생물이 상처안으로 투과하여 들어가 감염을 일으킬 수 있다. 이러한 감염은 매우 심각하며 심지어 생명을 위태롭게 할 수 있다. 스타필로코커스 유기체는 우리 피부위에 존재하기 때문에 한번 상처가 생기면 원인에 상관없이 이러한 미생물들이 상처를 통해 몸안으로 들어온다. 정의에 따르면 상처는 단지 표면위에만 존재하는 것이 아니라, 피부밑의 감염된 아래 영역을 포함한다. 상처는 감염이 사라질 때까지 1일 2 내지 4회 치료된다.

균혈증은 세균이 혈중에 존재하는 감염이며 혈중 샘플로부터 미생물학적으로 배양될 수 있다. 균혈증은 본 특허에서 정의한 그람 양성 유기체에 의해 유발되며 바람직하게는 크림제, 연고제, 젤, 유제 및 현탁제를 포함하는 옥사졸리디논의 제약 조성물로 치료된다. 경피 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 40%이고; 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 20%이다. 균혈증 감염은 감염이 사라질 때까지 1일 2 내지 4회 치료된다.

본 발명의 옥사졸리디논에 의해 치료되는 감염을 유발하는 그람 양성 미생물에는 스타필로콕시, 스트렙토콕시 및 엔테로콕시(Enterococci)가 있다. 감염은 우선적으로 스타필로콕시에 의해 유발된다. 이들 속 중 중요한 종이 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 및 스타필로코커스 헤몰리티커스(Staphylococcus hemolyticus)이다. 본 발명의 옥사졸리디논은 또한 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis)와 같은 혐기성균에 의해 유발되는 그람 음성 감염을 치료한다.

귀 감염, 피부 및 연부조직 감염, 여드름, 감염상처 및 균혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 감염의 치료를 필요로하는 유용한 정온동물에서 상기 "감염을 치료하다"는 포유동물이 열, 이통과 같은 통증, 농양, 조직 또는 상처의 감염 및 염증 문제를 일으키는 감염을 갖고 있다는 것을 의미한다. 감염을 치료하다는 포유동물에 옥사졸리디논을 투여하여 존재하는 미생물을 죽이고(거나) 그들의 복제(증가) 속도를 감소시키기에 충분한 농도의 옥사졸리디논을 포유동물이 효과가 나타나는 영역에 얻어 몸의 자연적 방어 메카니즘이 임상적 문제를 일으키지 않는 수준으로 원하지 않는 미생물을 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다. "치료하다"는 또한 감염을 예방하거나 경한 감염이 더 큰 감염으로 특히 여드름과 함께 성장하는 것을 예방하는 것을 포함한다. 환자에게서 막히거나 염증이 있는 피지선 또는 피지관이 관찰되지 않더라도 감염은 매우 감소된 상태로 여전히 존재할 수 있다. 미래에 감염이 생길 것을 예방하기 위해 여드름이 있는 십대를 치료하는 것은 본 특허에서 사용되는 "치료하다"의 범위내에 포함된다.

본 발명의 방법에서 옥사졸리디논들은 개별적으로 또는 함께 사용될 수 있다. 또한 이들은 경구 투여에 의해 투여되는 다른 항균제들과 함께 사용될 수 있다. 또한 옥사졸리디논은 본 발명의 감염을 치료하는데 비항균제들과 함께 사용될 수 있다.

투여되는 정확한 용량 및 횟수는 당업자들에게 공지된 바와 같이 사용되는 특정 옥사졸리디논, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 심각도, 특정 환자의 나이, 몸무게, 일반적 물리상태, 환자가 받고 있을 수 있는 다른 약물치료에 따라 좌우되며, 더욱 정확하게는 환자의 옥사졸리디논의 혈중 수준 또는 농도 및(또는) 치료될 특정 증상에 대한 환자의 반응에 의해 결정될 수 있다.

정의 및 합의

하기 정의 및 설명은 본 명세서 및 청구의 범위를 포함하는 전체 문서에서 사용되는 용어에 대한 것이다.

정의

모든 온도는 섭씨 온도이다.

THF는 테트라히드로푸란을 말한다.

DMF는 디메틸포름아미드를 말한다.

식염수는 수성 포화된 염화나트륨 용액을 말한다.

크로마토그래피(컬럼 및 플래시 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)으로서 표현되는 화합물의 정제/분리를 말한다. 적절한 분획들을 합하고 농축하여 목적 화합물(들)을 얻는 것을 이해해야 한다.

에테르는 디에틸 에테르를 말한다.

TLC는 박층 크로마토그래피를 말한다.

용매 쌍이 사용되는 경우 사용되는 용매들의 비는 부피/부피(v/v)이다.

용매에서의 고상물의 용해도가 사용되는 경우 고상물 대 용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.

제약학상 허용가능한은 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용가능하며 약제사가 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용율에 대하여 물리적/화학적 관점에서 제조하는 물질 및(또는) 그의 특성을 말한다.

옥사졸리디논들은 본 발명의 실시예 1 내지 6의 화합물들을 말한다.

추가 설명없이도 당업자들이 상기 설명을 이용하여 본 발명을 완전하게 실행할 수 있을 것으로 믿어진다. 하기 상세한 실시예는 여러 화합물들을 제조하는 방법 및(또는) 본 발명의 여러 공정들을 수행하는 방법을 설명하며 어떠한 방법으로든 상기 기재내용을 제한하려는 것이 아니라 단지 예시하려는 것이다. 방법에서 반응물로서 그리고 반응 조건 및 기술로서 모두에 적절한 변형을 가할 수 있음을 당업자들은 즉시 인지할 수 있을 것이다.

＜실시예 1＞

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 공지되어 있다(미국 특허 제5,652,238호의 실시예 1 참조).

＜실시예 2＞

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 공지되어 있다(미국 특허 제5,688,792호의 실시예 5 참조).

＜실시예 3＞

[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

메탄올(164 mL) 중 (S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S-옥사이드(국제 공개 제WO97/09328호, 4.50 g) 및 산화백금(697 mg)의 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 18 시간 동안 40 psi의 수소대기하에서 교반시켰다. 그후 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 감압하에서 농축하고 잔여물을 실리카겔(230~400 메쉬, 350 g)에서 메탄올/메틸렌 클로라이드의 기울기(3/97~7/93)로 전개하여 크로마토그래피하였다. 적절한 분획들(메탄올/클로로포름 = 10/90으로 TLC하여 R_f가 0.44인 분획들)을 합하고 농축하여 표제 화합물(융점 = 203~204℃)을 얻었다.

＜실시예 4＞

N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드

N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드는 공지되어 있다(국제 공개 제WO97/27188호의 실시예 4 참조).

1-t-부톡시카르보닐-3-옥소피페라진(21.6 g)을 건조 DMF(500 mL)에 용해시키고 칼륨 t-부톡사이드(24.2 g)를 가하였다. 혼합물을 20~25℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 1-(4-메틸페닐술포닐옥시)-2-플루오로에탄(J. Med. Chem., 23(9), 985~90(1980), 25.9 g)을 가하고 동일한 온도에서 24 시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고 농축하였다. 잔여물을 이소프로판올에 용해시키고 이소-헥산으로 희석하여 형성된 침전물을 여과시켜 제거하였다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카; 극성이 증가하는 기울기인 이소-헥산 중 이소프로판올 0%부터 50%까지로 전개함)하여 1-t-부톡시카르보닐-4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진을 얻었다.

1-t-부톡시카르보닐-4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진(6.65 g)을 디클로로메탄(500 mL)에 용해시키고 얼음조에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산(150 mL)을 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물(최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킴)을 얻었다. 에테르를 천천히 가하여 침전물인 모노 트리플루오로아세트산 염으로서 1-(2-플루오로에틸)-2-옥소피페라진을 얻었다.

1-(2-플루오로에틸)-2-옥소피페라진 트리플루오로아세테이트(6.1 g)를 아세토니트릴(100 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(13 mL)을 혼합물에 가한 후, 3,4-디플루오로니트로벤젠(3.39 g)을 가하고 혼합물을 18 시간 동안 환류온도로 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 크로마토그래피(실리카; 극성이 증가하는 기울기인 디클로로메탄 중 메탄올 0%부터 4%까지로 전개함)하여 3-플루오로-4-(4-{2-플루오로에틸}-3-옥소피페라진-1-일)니트로벤젠을 얻었다.

3-플루오로-4-(4-{2-플루오로에틸}-3-옥소피페라진-1-일)니트로벤젠(4.35 g)을 에틸 아세테이트(250 mL) 및 DMF(5 mL)의 혼합물에 용해시키고 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 팔라듐(탄소상 10%, 200 mg)을 가하고 혼합물을 주변 압력하에서 수소화시켰다. 기체 주입을 멈춘 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 5-아미노-2-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]플루오로벤젠(더 정제하지 않고 사용됨)을 얻었다.

5-아미노-2-(4-[2-플루오로에틸]-3-옥소피페라진-1-일)플루오로벤젠(2.6 g)을 아르곤하에서 건조 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 피리딘(1.03 mL)을 가하고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포름에이트(1.6 mL)를 가하고 혼합물을 10 분 동안 -20℃에서 교반시킨 후 온도가 20~25℃로 상승하도록 1.5 시간 동안 방치하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거한 후 잔여물을 크로마토그래피(실리카; 극성이 증가하는 기울기인 디클로로메탄 중 메탄올 0%부터 5%까지로 전개함)하여 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-[2-플루오로에틸]-3-옥소피페라진-1-일)플루오로벤젠을 얻었다.

-10℃ 아르곤하에서 교반시킨 무수 THF(10 mL) 중 t-부탄올(0.43 g)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 2.9 mL)을 가하여 리튬 t-부톡사이드의 용액을 제조하였다. -70℃로 냉각시킨 후 건조 THF(15 mL) 중 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-[2-플루오로에틸]-3-옥소피페라진-1-일)플루오로벤젠(1.5 g)의 용액을 가하였다. 10 분 후 건조 THF(15 mL) 중 (R)-글리시딜부티레이트(0.67 g)를 얻어진 혼합물에 가하고 -70℃에서 15 분 동안 계속 교반시킨 후 온도가 20~25℃로 상승하도록 16 시간 동안 방치하였다. 메탄올(10 mL)을 가한 후 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL) 및 물(10 mL)을 가하였다. 유기상을 분리하고 에틸 아세테이트(3×25 mL)로 추출하고 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔여물을 크로마토그래피(실리카; 극성이 증가하는 기울기인 디클로로메탄 중 메탄올 0%부터 3%까지로 전개함)에 의해 정제하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온을 얻었다.

(5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(0.8 g)을 피리딘(15 mL)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.38 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.19 mL)를 혼합물에 가하고 20~25℃에서 2 시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 얻어진 잔여물을 에테르로 분쇄하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-(메탄술포닐옥시메틸)옥사졸리딘-2-온(0.76 g, 더 정제하지 않고 사용됨)을 얻었다.

(5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-(메탄술포닐옥시메틸)옥사졸리딘-2-온(719 mg)을 건조 DMF(15 mL)에 용해시키고 나트륨 아지드(647 mg)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열시킨 후 농축하여 건조시켰다. 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(413 mg, 더 정제하지 않고 사용됨)을 얻었다.

(5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)옥사졸리딘-2-온(360 mg)을 건조 DMF(20 mL)에 용해시키고 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 팔라듐(탄소상 10%, 72 mg)을 가한 후 아세트산 무수물(0.17 mL)을 가하고 혼합물을 20~25℃에서 풍선에 갇힌 수소하에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 건조시키고 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카; 극성이 증가하는 기울기인 디클로로메탄 중 메탄올 0%부터 2.5%까지로 전개함)하였다. 적절한 분획들을 합하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

＜실시예 5＞

(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 공지되어 있다(미국 특허 제5,698,574호의 실시예 124 참조).

＜실시예 6＞

(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 히드로클로라이드

(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 히드로클로라이드를 미국 특허 제5,627,181호의 실시예 36 및 52의 일반적 방법에 따라 부가물인 4-피리디닐을 사용한 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 하여 제조하였다.

＜실시예 A＞

여드름이 있는 사람을 옥사졸리디논 연고제로 치료함

얼굴, 목, 가슴 및 등에 있는 발적 및 종창 농포에 의해 확인된 여드름이 있는 14세 70 kg의 남성을 발적 및 종창이 사라질 때까지 30 mg/mL의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 함유하는 연고를 1일 2회 도포하여 치료하였다. 옥사졸리디논을 도포한 후 발적 및 종창 농포가 상당히 감소되었다.

＜실시예 B＞

귀 감염이 있는 사람을 옥사졸리디논 액제로 치료함

7세 28 kg의 아이에게 융기된 고막 및 그 뒤에 있는 액체의 존재에 의해 확인된 중이염이 있었으며 2일 동안 38.9℃(102℉)의 열이 있었다. 10 mg/mL의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 함유하는 액제 10 적을 10 일 동안 1일 2회 점안기로 귀안에 가하고 즉시 면으로 외이관을 막았다. 10 일 후 열이 내리고 통증이 사라졌다.

＜실시예 C＞

수술후 상처감염이 있는 사람을 옥사졸리디논 크림제로 치료함

40세의 여성에서 수술후 1일째에 38.3℃(101℉) 이상의 열과 함께 절개 부위에 염증 및 발적이 있는 것으로 나타났다. 수술 붕대를 제거하고 절개 부위를 15%의 [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 함유하는 크림제로 덮은 후 새 붕대를 하였다. 열이 24 시간 동안 정상이고 발적 및 압통의 증상이 보이지 않을때까지 크림을 1일 2 또는 3회 도포하였다.

＜실시예 D＞

상처감염이 있는 사람을 옥사졸리디논 젤로 치료함

2일전에 장미가시에 찔린 손가락이 심하게 팽윤되고 통증이 있는 22세 65 kg의 여성을 1% N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드를 함유하는 젤을 10 일 동안 1일 2회 도포하여 치료하였다. 염증 부위를 멸균 붕대로 살짝 덮은 상태를 유지시킨 후 항균제 치료를 하였다. 상처는 치유되었다.

＜실시예 E＞

균혈증 감염이 있는 사람을 크림제로 치료함

3 일 동안 38.3℃(101℉) 이상의 열에 의해 판단된 균혈증 감염이 있는 46세 74 kg의 여성을 10% (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 함유하는 크림제를 도포하여 치료하였다. 열이 정상으로 돌아올 때까지 크림제를 그녀의 양쪽 팔에 1일 2회 도포하였다.

Claims

옥사졸리디논의 경피 유효량을 함유하는 제약 제형의 국소 투여를 포함하는, 귀 감염, 피부 및 연부조직 감염, 여드름, 감염상처, 균혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 비국소적 감염의 치료를 필요로하는 유용한 정온동물에서 상기 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 유용한 정온동물이 사람인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 유용한 정온동물이 개 또는 고양이인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 감염이 귀 감염인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제4항에 있어서, 제약 제형이 액제, 현탁제 또는 유제인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제4항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.1 내지 약 10%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제6항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.2 내지 약 2%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 감염이 피부 및 연부조직 감염인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제8항에 있어서, 제약 제형이 크림제, 연고제, 젤 및 유제인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제8항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.2 내지 약 40%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제10항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.4 내지 약 10%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 감염이 여드름인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제12항에 있어서, 제약 제형이 크림제, 연고제, 젤, 유제, 현탁제, 액제 및 패치인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제12항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.1 내지 약 10%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제14항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.2 내지 약 6%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 감염이 감염상처인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제16항에 있어서, 제약 제형이 크림제, 연고제, 젤, 유제 및 현탁제인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제16항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.2 내지 약 20%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제18항에 있어서, 경피 유효량이 약 0.4 내지 약 10%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 감염이 균혈증인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제20항에 있어서, 제약 제형이 크림제, 연고제, 젤, 유제 및 현탁제인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제20항에 있어서, 경피 유효량이 약 1 내지 약 40%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제22항에 있어서, 경피 유효량이 약 5 내지 약 20%인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 감염이 스타필로콕시, 스트렙토콕시 및 엔테로콕시에 의해 유발되는 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제24항에 있어서, 감염이 스타필로콕시에 의해 유발되는 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드,

(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 및

(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제26항에 있어서, 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 및

[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제27항에 있어서, 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 옥사졸리디논이 1일 2 내지 4회 투여되는 의약의 제조를 위한 옥사졸리디논 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.