HU225234B1 - Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery - Google Patents

Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery Download PDF

Info

Publication number
HU225234B1
HU225234B1 HU0102191A HUP0102191A HU225234B1 HU 225234 B1 HU225234 B1 HU 225234B1 HU 0102191 A HU0102191 A HU 0102191A HU P0102191 A HUP0102191 A HU P0102191A HU 225234 B1 HU225234 B1 HU 225234B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
oxazolidinone derivative
oxo
Prior art date
Application number
HU0102191A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles W Ford
Jeffrey L Watts
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HUP0102191A2 publication Critical patent/HUP0102191A2/hu
Publication of HUP0102191A3 publication Critical patent/HUP0102191A3/hu
Publication of HU225234B1 publication Critical patent/HU225234B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

A találmány tárgya oxazolidinonszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása ezen vegyületek transzdermálisan hatásos mennyiségét tartalmazó, meleg vérű emlősöknél nem helyi fertőzés, mégpedig fül-, bőr- vagy lágyszövet-fertőzés, akne, elfertőződött seb vagy bakterémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Az 5 164 510, 5 231 188, 5 565 571, 5 652 238, 5 688 792, 5 698 574 és 5 627 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban különböző jól ismert oxazolidinonszármazék típusú antibiotikumokat ismertettek.
Az 5 688 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban orálisan, parenterálisan és helyileg beadható oxazolidinonszármazék típusú antibiotikumokat ismertettek. Helyi beadás esetén gél- vagy krémhordozót használtak.
A PCT/US97/07124 számú nemzetközi bejelentésben és a WO97/42954 számú nemzetközi közzétételi iratban szisztémás bakteriális betegség kezelésére és megelőzésére alkalmas, transzdermálisan beadható mikrobaellenes hatású anyagok transzdermális beadását ismertették, amelyhez legalább 10% dimetil-szulfoxidot tartalmazó dimetil-szulfoxid/víz alapú hordozót használtak. Azonban a WO97/42954 számú nemzetközi közzétételi iratban mikrobaellenes anyagként nem használtak oxazolidinonszármazékokat, és a találmányunk szerinti megoldásban nem alkalmazunk dimetil-szulfoxidot.
A 3 743 727 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző típusú mikrobaellenes hatású anyagok állatok külső membránhatárán történő áthatolását elősegítő eljárást ismertettek, ahol a mikrobaellenes anyag áthatolását megfelelő mennyiségű dimetil-szulfoxiddal növelték. Azonban oxazolidinszármazékoktól eltérő mikrobaellenes hatású anyagokat használtak, és a találmányunk szerinti megoldásban nem használunk dimetil-szulfoxidot.
A PCT/US84/00899 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a W085/00108 számú nemzetközi közzétételi iratban dimetil-szulfoxidban antibakteriális szert tartalmazó helyileg alkalmazható készítményt használtak akne kezelésére. Azonban oxazolidinszármazékoktól eltérő mikrobaellenes hatású anyagokat használtak, és a találmányunk szerinti megoldásban nem használunk dimetil-szulfoxidot.
A 4 943 435 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban transzdermális tapaszokat használtak nikotin szabályozott adagolására. Ez kis molekulájú vegyület, és nem aktibakteriális anyag.
Találmányunk tárgya oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása transzdermális úton hatásos mennyiségben beadható, oxazolidinonszármazékot tartalmazó, meleg vérű emlősök nem helyi fertőzései, mégpedig fül-, bőr- és lágyszövet-fertőzései, továbbá akne, elfertőződött seb, bakterémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Az 5 688 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző, orálisan, parenterálisan vagy helyileg beadható oxazolidinonszármazék típusú antibiotikumokat ismertettek. A „helyileg történő beadás” kifejezést nem definiálták, de szokásos értelemben használták. Dorland Illusztrált Orvosi Szótárában [Dorland’s lllustrated Medical Dictionary, 20. kiadás, 1377. oldal (1981)] a helyileg történő alkalmazást a következőképpen definiálja: „egy adott felületre vonatkozóan egy fertőzésgátló szernek a bőr bizonyos területén helyileg történő alkalmazása, amely csak azt a területet érinti, amelyre felvitték. Tehát helyileg történő alkalmazáson a bőr egy meghatározott területén történő alkalmazást értünk, ahol az alkalmazott tétel csak azt a területet érinti, amelyen alkalmazzák. Ez jelentősen különbözik a transzdermális alkalmazástól. A helyi alkalmazás abban különbözik a transzdermális alkalmazástól, hogy a transzdermális beadás egy anyag azon célból történő helyi beadását jelenti, hogy egy anyagot egy szomszédos, alatta elhelyezkedő vagy távolabbi vagy az alkalmazás helyétől eltérő helyre vagy szövetbe juttassuk be. A találmányunk szerinti oxazolidinonszármazékok esetében nyilvánvaló, hogy ezeket a bőr tetején helyileg alkalmazzuk. Ez nem az antibakteriális hatás kifejtésének helye, mivel az alkalmazás helye ez alatt vagy ettől távolabb van. Az oxazolidinonszármazék antibakteriális hatást kifejthet a bőr felületén, ahová felvisszük, de ez véletlenszerűen egyezhet a hatás tervezett helyével. A kezelendő fertőzés nem helyi fertőzés.
Találmányunk oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói transzdermális úton hatásos mennyiségben beadható oxazolidinonszármazékot tartalmazó, ilyen kezelésre szoruló meleg vérű emlősök nem helyi fertőzéseinek, mégpedig fülfertőzés, bőr- és lágyszövet-fertőzés, akne, elfertőződött seb, bakterémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
A találmányunk szerinti megoldásban meleg vérű emlősön embert, kedvtelésből tartott állatokat, például kutyát, macskát és egyéb, kereskedelmi jelentőségű emlőst értünk, például lovat, marhát vagy sertést. Az emlős előnyösen ember, kutya vagy macska, legelőnyösebben ember.
A találmányunk szerinti oxazolidinonszármazékok ismertek, ezek előállítását az 1-6. példákban mutatjuk be. Előnyösek az alábbi oxazolidinonszármazékok:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid, [4(S)-cisz]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamid,
N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)-tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid és (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)-pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid-hidroklorid.
Előnyösebbek az alábbi oxazolidinonszármazékok:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1 -piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
HU 225 234 Β1 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfoliníl)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid és [4(S)-cisz]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamid.
A legelőnyösebb az (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid.
A találmányunk szerinti megoldás fül-, bőr- és lágyszövet-fertőzések, akne, elfertőződött sebek és bakterémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely fertőzések nem helyiek, hanem a lejjebb fekvő szövetek fertőzései.
A fülfertőzéseket Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok vagy ezek keveréke okozhatja. Az esetek körülbelül 60%-ában a fülfertőzést Gram-pozitív baktérium okozza, és ezekben az esetekben a találmányunk szerinti alkalmazásban szereplő készítmények jól alkalmazhatók fülfertőzés kezelésére. A nem sikeres kezelésnek két jelentős következménye van, beszakadhat a dobhártya, ami halláscsökkenéshez vezet, és a fertőzés kiterjedhet a környező szövetekre, beleértve a csontot is, ami életveszélyes lehet. A fülfertőzéseket leggyakrabban Streptococcus pneumoniae és néha egyidejűleg Streptococcus neumoniae és Haemophilus influenzáé okozza. A szakterületen járatos személy számára nyilvánvaló, hogy egy fülfertőzés akkor igényel kezelést, amikor az egyed lázas és fülfájdalmai vannak, vagy amikor az egyednek fáj a füle, és fülvizsgálattal a dobhártya duzzadása és a dobhártya mögött folyadék észlelhető. A fülfertőzéseket úgy kezeljük, hogy a szükséges oxazolidinonszármazéko(ka)t közvetlenül az érintett fülhöz adjuk be oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú gyógyszerkészítmény formájában. Fülfertőzések kezelése esetén az oxazolidinonszármazék transzdermálisan hatásos mennyisége körülbelül 0,1% és körülbelül 10% közötti, előnyösebben a transzdermálisan hatásos mennyiség körülbelül 0,2% és körülbelül 2% közötti. Az oxazolidinonszármazékot naponta 2-4-szer adjuk be 3-14 napon át. Az oxazolidinonszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítményt minden esetben előnyösen 0,25 ml és 1 ml közötti mennyiségben adjuk be.
A bőr- és lágyszövet-fertőzéseket leggyakrabban Staphylococcusok és Streptococcusok okozzák. Ezeket a fertőzéseket nagyon nehéz az ismert antibiotikumokkal kezelni, mivel az ezekkel végzett helyi kezelés eredménytelen, és gyakran van szükség kiegészítő terápiára. A fertőzés kiterjed a bőrre (cellulitisz és felületi fertőzés) és a bőrhöz kapcsolódó lágy szövetekre (szubkután szövetfertőzés és tályogok, továbbá myostis), ahol a (Gram-pozitív) baktériumok a felhámban, a bőrben, a zsírrétegben és/vagy a felhám alatt elhelyezkedő izomrétegben vannak jelen. A szakterületen járatos személyek számára nyilvánvaló, hogy akkor van szükség egy lágyszövet- és/vagy bőrfertőzés kezelésére, amikor a testterület gyulladt, kivörösödött vagy érzékeny, és a beteg lázas. A bőr- és lágyszövet-fertőzéseket úgy kezeljük, hogy a kívánt oxazolidinonszármazékokat megfelelő gyógyszerdózis formában közvetlenül az érintett területre visszük fel. Az oxazolidinonszármazékot előnyösen krém, kenőcs, gél vagy emulzió formájú gyógyszerkészítményben visszük fel, és a gyógyszerkészítményt előnyösen naponta 2-4-szer, előnyösebben naponta kétszer vagy háromszor alkalmazzuk a láz, a kivörösödés, duzzadás és gyulladás elmúlta után még 24 órán át. Bőr és lágy szövetek fertőzése esetén a transzdermálisan hatásosan beadható mennyiség előnyösen körülbelül 0,2% és körülbelül 40% közötti, előnyösebben körülbelül 0,4% és körülbelül 10% közötti. Egyéb, a szakterületen járatos személy számára ismert egészségügyi óvintézkedésekre is szükség van.
Aknén olyan súlyos aknét értünk, amely orvosi kezelésre szorul, ezt Acne vulgárisnak nevezik. Az Acne vulgárist a Propionibacterium acnes nevű anaerob baktérium okozza, amely emberek, különösen tinédzserek bőrében lévő bezáródott és gyulladt faggyúmirigyek vagy -vezetékek okozzák. Ezek a fertőzések jóval a bőrfelület alatt alakulnak ki, és ezen terület kezelését igénylik. Habár nem életveszélyesek, a súlyos akne bőrsérüléseket és érzelmi traumát okozhat. Az aknét előnyösen krém, olaj, gél, emulzió, szuszpenzió, oldat vagy tapasz formájú gyógyszerkészítménnyel kezeljük. Az oxazolidinonszármazékok transzdermálisan hatásos mennyisége előnyösen körülbelül 0,1% és körülbelül 10% közötti, előnyösebben körülbelül 0,2% és körülbelül 6% közötti. Az aknét naponta 2-4 alkalommal kezeljük, a beteg és a kezelőorvos által szükségesnek talált ideig.
Seben természetes okokból keletkezett sebeket értünk, mint a balesetek és például sebészeti úton szándékosan létrehozott sebek. A test felnyitása miatt, például egy mélyen behatoló seb esetében a Gram-pozitív mikroorganizmusok gyakran bejutnak és fertőzést okoznak. Ezek a fertőzések nagyon komolyak, sőt életveszélyesek is lehetnek. Mivel a Staphylococcus organizmusok a bőrünkön vannak, seb keletkezése esetén - a kiváltó októl függetlenül - ezek a mikroorganizmusok a seben át bejutnak a testbe. A seb definíciójából következik, hogy nemcsak a felületen lehet, hanem a bőr alatti fertőzött területeket is magában foglalja. A sebet naponta 2-4 alkalommal kezeljük a fertőzés elmúlásáig.
A bakterémia olyan fertőzés, ahol a baktériumok a véráramban vannak jelen, és vérmintákból mikrobiológiai úton tenyészthetők. A bakterémiát az ilyen betegben azonosított Gram-pozitív organizmusok okozzák, és előnyösen krém, kenőcs, gél, emulzió vagy szuszpenzió formájú, oxazolidinonszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük. Ennek transzdermálisan hatásos mennyisége előnyösen körülbelül 1% és körülbelül 40% közötti, transzdermálisan hatásos mennyisége előnyösebben körülbelül 5% és körülbelül 20% közötti. A bakterémiás fertőzést naponta 2-4 alkalommal kezeljük a fertőzés elmúlásáig.
A találmányunk szerinti oxazolidinonszármazékokkal kezelhető fertőzéseket okozó Gram-pozitív mikroorganizmusok például a Staphylococcusok, a Streptococcusok és az Enterococcusok. Előnyösebben kezel3
HU 225 234 Β1 hetőek a Staphylococcusok által okozott fertőzések. Ezek közül jelentősek a Staphylococcus aureus, a Staphylococcus epidermidin és a Staphylococcus hemolyticus. A találmányunk szerinti oxazolidinonszármazékok Gram-negatív fertőzések kezelésére is alkalmasak, amelyeket anaerobok okoznak, mint a Bacteroides fragilis.
A „fertőzés kezelése” kifejezésen, ahol a fertőzés fül-, bőr- és lágyszövet-fertőzés, akne, fertőzött seb vagy bakterémia, a meleg vérű emlősöknél problémákat okozó fertőzés kezelését értjük, ahol a probléma lehet például láz, fájdalom, például fülfájás, tályog vagy egy szövet vagy seb elfertőződése, begyulladása. A fertőzés kezelése során az emlősnek olyan mennyiségű oxazolidinonszármazékot adunk be, amely az érintett területen a meglévő mikroorganizmusok megöléséhez és/vagy ezek szaporodási (növekedési) sebességének olyan mértékű csökkentéséhez megfelelő oxazolidinonkoncentrációt biztosít, amelyet a szervezet természetes védekezőmechanizmusa le tud csökkenteni a nem kívánt mikroorganizmus olyan szintjére, amely nem okoz klinikai problémákat. A „kezelés” kifejezésbe beleértjük a fertőzés megelőzését is, továbbá olyan kisebb fertőzés megelőzését, amely különösen akne esetében jelentőssé válhat. Elzáródott vagy gyulladt faggyúmirigyek és -vezetékek még akkor is jelen lehetnek kis mennyiségben, ha a beteg nem észleli. A „kezelés” kifejezésbe beletartozik az olyan, korábban aknével kezelt tizenévesek kezelése is, akiknél ennek jövőbeli megjelenését kívánjuk megelőzni.
A találmányunk szerinti megoldásban az oxazolidinonszármazékokat önmagukban vagy kombinálva alkalmazzuk. Ezenkívül ezek más, szájon át szedhető antibakteriális anyagokkal kombináltan is alkalmazhatók. Továbbá az oxazolidinonszármazékok nem antibakteriális hatású anyagokkal együtt is használhatók a találmányunk szerinti megoldás szerint kezelhető fertőzések megszüntetésére.
A pontos dózis és a beadás gyakorisága függ az adott oxazolidinonszármazéktól, a kezelendő tünettől, a kezelendő tünet súlyosságától, az adott páciens korától, tömegétől, általános fizikai állapotától, az esetlegesen szedett további gyógyszerektől, és ezeket a szakterületen járatos személy pontosan meghatározhatja a beteg vérében lévő oxazolidinkoncentráció meghatározásával és/vagy a betegnek a kezelendő tünetekre való reakciójával.
A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése és magyarázata az alábbi:
Az összes hőmérsékletértéket Celsius-fokban (°C) adjuk meg.
A THF rövidítés jelentése tetrahidrofurán.
A DMF rövidítés jelentése dimetil-formamid.
Sóoldaton telített vizes nátrium-klorid-oldatot értünk.
Kromatográfia (oszlop- és flashkromatográfia) kifejezésen a vegyületek megfelelő hordozón, megfelelő eluenssel történő tisztítását/elválasztását értjük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk a kívánt vegyület(ek) előállítására.
Éteren dietil-étert értünk.
TLC rövidítésen vékonyréteg-kromatográfiát értünk.
Oldószerpárok esetén az oldószerarányt térfogat/térfogat arányban fejezzük ki (v/v).
Egy szilárd anyagnak egy oldószerben való oldhatóságának megadásánál a szilárd anyag oldószerre vonatkoztatott arányát tömeg/térfogatban adjuk meg (m/v).
„Gyógyászatilag elfogadható” kifejezésen olyan tulajdonságot és/vagy anyagot értünk, amely a beteg számára farmakológiai/toxikológiai szempontból és az előállító gyógyszervegyész számára fizikai/kémiai szempontból elfogadható, figyelembe véve az összetételt, formálást, stabilitást, a beteg tolerálóképességét és a biológiai hozzáférhetőséget.
A találmányunk szerinti oxazolidinonszármazékon az 1-6. példákban megadott vegyületeket értjük.
Példák
Egy, a szakterületen járatos személy a leírás alapján találmányunkat teljes egészében megvalósíthatja. Az alábbi példákban részletesen ismertetjük a találmányunk szerinti vegyületek előállítását. Ezeket a példákat kizárólag illusztrálás céljából mutatjuk be, és nem kívánjuk találmányunkat az ezekben foglaltakra korlátozni. A szakterületen járatos személy számára nyilvánvaló, hogy az alkalmazott eljárások, reagensek és reakciókörülmények számos változata valósítható meg.
1. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1-piperazinii]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metil]-acetamid Az (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid az 5 652 238 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájából ismert.
2. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metilj-acetamid
Az (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metilj-acetamid az 5 688 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájából ismert.
3. példa [4(S)-cisz]-(-)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetilj-acetamid
4,50 g (a WO 97/09328 számú nemzetközi közzétételi iratból ismert) (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamid-S-oxid és 697 mg platina-oxid 164 ml metanollal készült keverékét Parr berendezésben 276 kPa (40 psi) nyomáson 18 órán át rázzuk hidrogénatmoszférában. Ezután a katalizátort celiten történő szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 350 g szilikagélen (0,064-0,032 mm nyílásméret) kromatografáljuk
HU 225 234 Β1
3/97-7/93 közötti arányú metanol/metilén-klorid elúciós gradiens alkalmazásával. Azokat, amelyeknek vékonyréteg-kromatográfiával kapott Rf-értéke 0,44 (10/90 arányú metanol/kloroform rendszerben), összeöntjük és bepároljuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 203-204 °C.
4. példa
N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid
Az N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1 -il)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid a WO97/27188 számú nemzetközi közzétételi irat 4. példájából ismert.
21,6 g 1-terc-butoxi-karbonil-3-oxo-piperazint oldunk 500 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 24,2 g kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. A keveréket 30 percig keverjük 20-25 °C-on, majd 25,9 g 1-(4metil-fenil-szulfonil-oxi)-2-fluor-etánt [lásd J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980)] adunk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolban oldjuk és izohexánnal hígítjuk, a képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az elegyet szilikagélen kromatografáljuk, 0 és 50% közötti növekvő polaritású izopropanol-izohexán elúciós gradienst használunk, így állítjuk elő az 1-terc-butoxi-karbonil-4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazint.
6,65 g 1-terc-butoxi-karbonil-4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazint oldunk 500 ml diklór-metánban, jeges fürdővel lehűtjük, és 150 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a kapott nyersterméket minimális térfogatú etil-acetátban oldjuk. Lassan étert adunk hozzá, ennek hatására 1-(2-fluoretil)-2-oxo-piperazin monotrifluor-ecetsav-só formában kicsapódik.
6,1 g 1-(2-fluoretil)-2-oxo-piperazin-trifluor-acetátot oldunk 100 ml acetonitrilben. 13 ml N,N-diizopropiletil-amint, majd 3,39 g 3,4-difluor-nitro-benzolt adunk a keverékhez, és visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 0 és 4% közötti növekvő polaritású metanol-diklór-metán elúciós gradienst használunk, így 3-fluor-4-(4-{2-fluoretil}-3-oxopiperazin-1-il)-nitro-benzolt állítunk elő.
4,35 g 3-fluor-4-(4-{2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1 -il)-nitro-benzolt oldunk 250 ml etil-acetát és 5 ml dimetil-formamid elegyében, és az oldatot argonnal átbuborékoltatjuk. 200 mg 10%-os palládium-szenet adunk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A gázfejlődés megszűnése után a keveréket celiten szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk, [gy 5-amino-2-[4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il]-fluor-benzolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
2,6 g 5-amino-2-[4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1 -il]-fluor-benzolt oldunk 50 ml diklór-metánban argonatmoszférában. 1,03 ml piridint adunk hozzá, és az elegyet -20 °C-ra hűtjük. 1,6 ml benzil-klór-formiátot adunk hozzá, és az elegyet -20 °C-on 10 percig keverjük, majd hőmérsékletét 20-25 °C-ra hagyjuk melegedni 1,5 órán át. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk, és nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton vízmentesítjük, az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 0 és 5% közötti növekvő polaritású metanol-diklór-metán elúciós gradiens használunk, így 5-benzil-oxi-karbonil-amino-2(4-[2-fluoretil]-3-oxo-piperazin-1-il)-fluor-benzolt állítunk elő.
Lítium-terc-butoxid-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 2,9 ml 1,6 mol/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot öntünk -10 °C-on argonatmoszférában 0,43 g terc-butanol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben. -70 °C-ra hűtjük, majd 1,5 g 5-benzil-oxikarbonil-amino-2-(4-[2-fluoretil]-3-oxo-piperazin-1il)-fluor-benzol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. 10 perc elteltével 0,67 g (R)-glicidil-butirátot adunk hozzá 15 ml tetrahidrofuránban, és a keverést -70 °C-on további 15 percig folytatjuk. Ezután 20-25 °C-ra hagyjuk melegedni 16 órán át. 10 ml metanolt, majd 20 ml telített nátrium-bikarbonát-oldatot és 10 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 3><25 ml etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 0 és 3% közötti növekedő polaritású metanol-diklór-metán elúciós gradienst használunk, így állítjuk elő az (5R)-3-(3-fluor-4[4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il]-fenil)-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-ont.
0,8 g (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il]-fenil)-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-ont oldunk 15 ml piridinben, és az elegyet 0 °C-ra hűtjük. 0,38 ml trietil-amint és 0,19 ml metánszulfonil-kloridot adunk az elegyhez, és a keverést 20-25 °C-on további 2 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk, vízzel, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük és bepároljuk. A képződő szilárd anyagot éterrel eldörgöljük, így 0,76 g (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1 -il]-fenil)-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont állítunk elő, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
719 mg (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il]-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-ont oldunk 15 ml vízmentes dimetil-formamidban, és az elegyhez 647 mg nátrium-azidot adunk. Az elegyet 80 °C-on 6 órán át hevítjük, majd szárazra pároljuk, A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, vízzel kétszer mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószer eltávolítása után 413 mg (5R)-5-azido-metil-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil)-oxazolidin-2-ont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
HU 225 234 Β1
360 mg (5R)-5-azido-metil-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil)-oxazolidin-2-ont oldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, és az elegyet argonnal átbuborékoltatjuk. 72 mg 10%-os palládium-szenet adunk hozzá, majd 0,17 ml ecetsavanhidridet, és a keveréket 20-25 °C-on hidrogénlégtérben keverjük 3 órán át. A keveréket celiten szűrjük, szárazra pároljuk, és etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 0 és 2,5% közötti növekvő polaritású metanol-diklór-metán elegy elúciós gradienst alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és bepároljuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
5. példa (S)-N-[[3-[5-(3-Piridil)-tiofen-2-il]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid
Az (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)-tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid az 5 698 574 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 124. példájából ismert.
6. példa (S)-N-[[3-[5-(4-Piridil)-pirid-2-il]-2-oxo-5oxazolidinilj-metilj-acetamid-hidroklorid
Az (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)-pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid-hidroklorid az 5 627 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 36. és 52. példájában ismertetett eljárás szerint állítható elő, és az eljárásban nem okoz változást 4-piridinil-adduktum alkalmazása.
A) példa
Akne kezelése embernél oxazolidinonkenőccsel éves, 70 kg tömegű fiú arcán, nyakán, mellkasán és hátán az aknés fertőzést vörös, duzzadt gennyhólyagok bizonyítják. A fiút 30 mg/ml (S)-N-[[3-[3fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo5-oxazolidinil]-metil]-acetamidot tartalmazó kenőccsel kezeljük, amelyet naponta kétszer használunk a vörösödés és a duzzadás megszűnéséig. Az oxazolidinonszármazék beadása után a vörös duzzadt gennyhólyagok nagymértékben csökkennek.
B) példa
Fülfertőzés kezelése embernél oxazolidinonkenőccsel éves, 28 kg testtömegű, középfülgyulladásban szenvedő gyermeknél a dobhártya kidudorodik, és mögötte folyadék észlelhető. A gyermeknek 2 napon át 39 °C-os (102 °F) láza van. 10 napon át naponta kétszer 10 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamidot tartalmazó oldatból 10 cseppet cseppentünk a fülébe egy szemcseppentővei, és a külső hallójáratot vattával azonnal lezárjuk. A láz lemegy, és a fájdalom 10 napon belül elmúlik.
C) példa
Műtét utáni sebelfertöződésben szenvedő ember kezelése oxazolidinontartalmú krémmel
Egy 40 éves nő műtéti beavatkozásának helye a műtétet követő napon gyulladt és vörös, emellett 38,5 °C-os láza van (101 °F). A sebészeti kötözőanyagot eltávolítjuk, és a műtéti beavatkozás helyét 15% [4(S)-cisz]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahidro-1-oxido-2Htiopirán-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamidot tartalmazó krémmel borítjuk be, és új kötszert alkalmazunk. A krémet naponta kétszer-háromszor visszük fel, amíg a testhőmérséklet 24 órán át normális értéken marad, és a kivörösödés és az érzékenység megszűnik.
D) példa
Sebelfertöződésben szenvedő ember kezelése oxazolidinont tartalmazó géllel éves, 65 kg testtömegű nő ujja fáj és erősen duzzadt, mivel ujját két nappal korábban egy rózsatüske megszúrta. A nő ujját 10 napon át naponta kétszer 1 % N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot tartalmazó géllel kezeljük. A gyulladás helyét egy steril kötéssel vékonyan beborítjuk, az antibiotikumterápia után a seb beheged.
E) példa
Bakterémiafertőzésben szenvedő ember krémmel történő kezelése
Egy 46 éves, 74 kg testtömegű nőnek bakterémiafertőzés következtében 3 napja 38,5 °C-nál (101 °F) magasabb láza van. A nőt 10% (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4(hidroxi-acetil)-l-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinílj-metilj-acetamidot tartalmazó krémmel kezeljük. A krémet mindkét karján naponta kétszer alkalmazzuk, amíg testhőmérséklete visszaáll a normális értékre.

Claims (29)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása ezen vegyület transzdermálisan hatásos mennyiségét tartalmazó, meleg vérű emlősöknél nem helyi fertőzés, mégpedig fül-, bőr- vagy lágyszövet-fertőzés, akne, elfertőződött seb vagy bakterémia helyileg történő kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  2. 2. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása meleg vérű emlősként ember kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  3. 3. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása meleg vérű emlősként kutya vagy macska kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  4. 4. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása fül kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
    HU 225 234 Β1
  5. 5. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 4. igénypont szerinti alkalmazása oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú gyógyszerkészítmény előállítására.
  6. 6. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 4. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,1% és körülbelül 10% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségben beadható hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 6. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,2% és körülbelül 2% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségben beadható hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása bőr vagy lágy szövetek fertőzéseinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 9. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 8. igénypont szerinti alkalmazása krém, kenőcs, gél vagy emulzió formájú gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 8. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,2% és körülbelül 40% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  11. 11. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 10. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,4% és körülbelül 10% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása aknefertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  13. 13. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 12. igénypont szerinti alkalmazása krém, kenőcs, gél, emulzió, szuszpenzió, oldat vagy tapasz formájú gyógyszerkészítmény előállítására.
  14. 14. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 12. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,1% és körülbelül 10% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  15. 15. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 14. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,2% és körülbelül 6% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  16. 16. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása elfertőződött seb kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  17. 17. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 16. igénypont szerinti alkalmazása krém, kenőcs, gél, emulzió vagy szuszpenzió formájú gyógyszerkészítmény előállítására.
  18. 18. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 16. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,2% és körülbelül 20% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  19. 19. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 18. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 0,4% és körülbelül 10% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  20. 20. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása bakterémiás fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  21. 21. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 20. igénypont szerinti alkalmazása krém, kenőcs, gél, emulzió vagy szuszpenzíó formájú gyógyszerkészítmény előállítására.
  22. 22. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 20. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 1% és körülbelül 40% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  23. 23. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 22. igénypont szerinti alkalmazása körülbelül 5% és körülbelül 20% közötti transzdermálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
  24. 24. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása Staphylococcusok, Streptococcusok és Enterococcusok által okozott fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  25. 25. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 24. igénypont szerinti alkalmazása Staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  26. 26. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása az alábbi oxazolidinonszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására:
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1 -piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid, [4(S)-cisz]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahidro-1-oxido2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
    N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluoretil)-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)-tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid vagy (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)-pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid-hidroklorid.
  27. 27. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 26. igénypont szerinti alkalmazása az alábbi oxazolidinonszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására:
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hidroxi-acetil)-1-piperaziniljfenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid vagy
    HU 225 234 Β1 [4(S)-cisz]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahidro-1-oxido2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid.
  28. 28. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 27. igénypont szerinti alkalmazása az 5 alábbi oxazolidinonszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására:
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid.
  29. 29. Oxazolidinonszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sói 1. igénypont szerinti alkalmazása az oxazolidinonszármazék napi 2-4 alkalommal történő beadására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU0102191A 1998-06-05 1999-05-26 Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery HU225234B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8828398P 1998-06-05 1998-06-05
PCT/US1999/010463 WO1999062504A2 (en) 1998-06-05 1999-05-26 Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0102191A2 HUP0102191A2 (hu) 2002-05-29
HUP0102191A3 HUP0102191A3 (en) 2003-07-28
HU225234B1 true HU225234B1 (en) 2006-08-28

Family

ID=22210475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0102191A HU225234B1 (en) 1998-06-05 1999-05-26 Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6613349B2 (hu)
EP (1) EP1083900B1 (hu)
JP (1) JP2002516852A (hu)
KR (1) KR100626781B1 (hu)
CN (1) CN1168447C (hu)
AT (1) ATE220548T1 (hu)
AU (1) AU749523B2 (hu)
BR (1) BR9910318A (hu)
CA (1) CA2327326A1 (hu)
CO (1) CO5011042A1 (hu)
CZ (1) CZ292420B6 (hu)
DE (1) DE69902170T2 (hu)
DK (1) DK1083900T3 (hu)
EA (1) EA003699B1 (hu)
ES (1) ES2179658T3 (hu)
HK (1) HK1036593A1 (hu)
HU (1) HU225234B1 (hu)
ID (1) ID23775A (hu)
IL (1) IL139843A0 (hu)
MY (1) MY122454A (hu)
NO (1) NO20006161D0 (hu)
NZ (1) NZ508636A (hu)
PL (1) PL193535B1 (hu)
PT (1) PT1083900E (hu)
SK (1) SK285352B6 (hu)
TR (1) TR200003205T2 (hu)
TW (1) TWI224000B (hu)
WO (1) WO1999062504A2 (hu)
ZA (1) ZA200005886B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562820B2 (en) * 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
US20030096850A1 (en) * 2001-10-11 2003-05-22 Ford Charles W. Treating infections by administration of oxazolidinones
BR0308806A (pt) * 2002-03-29 2005-01-04 Upjohn Co Uso de oxazolidinonas para tratar infecções do tipo pé diabético
US20060222692A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Fairfield Clinical Trials Llc Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications
CN112409285A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 山东金城昆仑药业有限公司 噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743727A (en) 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US4507287A (en) 1983-06-20 1985-03-26 Dixon Glen J Preparation and method for the treatment of acne
JP2558107B2 (ja) 1986-12-18 1996-11-27 第一製薬株式会社 外用剤
US4943435A (en) 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US4960771A (en) 1988-07-12 1990-10-02 Rajadhyaksha Vithal J Oxazolidinone penetration enhancing compounds
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
EP0610265B1 (en) 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
TW203552B (en) * 1992-02-18 1993-04-11 J Baroody Lloyd Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment
US5457194A (en) * 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
JP3698724B2 (ja) 1993-11-22 2005-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
JP4102901B2 (ja) 1994-09-14 2008-06-18 スリーエム カンパニー 経皮薬剤導入用マトリックス
US5604262A (en) * 1995-03-22 1997-02-18 Research Corporation Technologies, Inc. Topical antimicrobial agents
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
ATE229805T1 (de) * 1996-05-10 2003-01-15 Upjohn Co Topische verabreichung von premafloxacin zur behandlung von systemischen bakteriellen erkrankungen
US6040306A (en) * 1997-11-18 2000-03-21 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy
US6312715B1 (en) 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain

Also Published As

Publication number Publication date
DK1083900T3 (da) 2002-11-04
SK285352B6 (sk) 2006-11-03
ID23775A (id) 2000-05-11
NO20006161L (no) 2000-12-04
US20020009483A1 (en) 2002-01-24
CZ20004432A3 (cs) 2001-03-14
ZA200005886B (en) 2002-04-22
CA2327326A1 (en) 1999-12-09
US6613349B2 (en) 2003-09-02
ES2179658T3 (es) 2003-01-16
TR200003205T2 (tr) 2001-05-21
KR20010052555A (ko) 2001-06-25
EP1083900A2 (en) 2001-03-21
ATE220548T1 (de) 2002-08-15
TWI224000B (en) 2004-11-21
PL193535B1 (pl) 2007-02-28
US7892574B2 (en) 2011-02-22
DE69902170T2 (de) 2003-03-13
AU4184899A (en) 1999-12-20
HUP0102191A3 (en) 2003-07-28
CN1298302A (zh) 2001-06-06
US20040072841A1 (en) 2004-04-15
HK1036593A1 (en) 2002-01-11
NZ508636A (en) 2002-03-01
EA003699B1 (ru) 2003-08-28
SK16262000A3 (sk) 2001-06-11
JP2002516852A (ja) 2002-06-11
PL345119A1 (en) 2001-12-03
MY122454A (en) 2006-04-29
CN1168447C (zh) 2004-09-29
CO5011042A1 (es) 2001-02-28
EP1083900B1 (en) 2002-07-17
HUP0102191A2 (hu) 2002-05-29
IL139843A0 (en) 2002-02-10
PT1083900E (pt) 2002-12-31
NO20006161D0 (no) 2000-12-04
DE69902170D1 (de) 2002-08-22
WO1999062504A2 (en) 1999-12-09
BR9910318A (pt) 2001-01-30
KR100626781B1 (ko) 2006-09-22
AU749523B2 (en) 2002-06-27
CZ292420B6 (cs) 2003-09-17
EA200100010A1 (ru) 2001-06-25
WO1999062504A3 (en) 2000-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1096934B1 (en) Oxazolidinones to treat eye infections
EP1167375A1 (en) Erythromycin derivatives
HU225234B1 (en) Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
JP2000351794A (ja) エリスロマイシン誘導体
MXPA00011990A (en) Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery
MXPA01000413A (en) Oxazolidinones to treat eye infections
US20030096850A1 (en) Treating infections by administration of oxazolidinones
CZ2001122A3 (cs) Použití oxazolidinonů
MXPA01009306A (es) Derivados de eritromicina

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees