CZ292420B6

CZ292420B6 - Léčivo pro léčbu netopických infekcí

Info

Publication number: CZ292420B6
Application number: CZ20004432A
Authority: CZ
Inventors: Charles W. Ford; Jeffrey L. Watts
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2003-09-17
Also published as: DK1083900T3; SK285352B6; ID23775A; NO20006161L; US20020009483A1; CZ20004432A3; ZA200005886B; CA2327326A1; US6613349B2; ES2179658T3; TR200003205T2; KR20010052555A; EP1083900A2; ATE220548T1; TWI224000B; PL193535B1; US7892574B2; DE69902170T2; AU4184899A; HUP0102191A3

Abstract

P°edm tem °eÜen je pou it oxazolidinon a jejich farmaceuticky p°ijateln²ch sol pro v²robu l iva pro l bu netopick²ch infekc ze skupiny obsahuj c uÜn infekce, infekce k e a m kk²ch tk n , akn , zan cen ran a bakter mie.\

Description

Léčivo pro léčbu netopických infekcí

Oblast techniky

Vynález se týká použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro léčbu netopických infekcí.

Dosavadní stav techniky

Patenty US 5 164 510, 5 231 188, 5 565 571, 5 652 238, 5 688 792, 5 698 574 a 5 627 181 uvádějí různá oxazolidinonová antibiotika, která jsou dobře známá odborníkům v oboru.

Patent US 5 688 729 uvádí různá oxazolidinonová antibiotika, která mohou být podávána orálně, parenterálně nebo topicky. Topická aplikace je uskutečněna pomocí vehikula jenž má charakter krému, nebo gelu.

PCT patentová přihláška PCT/US97/07124 publikovaná jako WO97/42 954 uvádí metodu pro transdermální podávání mnoha antimikrobiálních látek pro léčbu, nebo prevenci systémových bakteriálních chorob, které zahrnují použití nosiče na bázi DMSO/voda, které obsahovaly alespoň 10% DMSO. Žádná z antimikrobiálních látek publikace WO97/42 954 nezahrnovala oxazolidinony a podle vynálezu není nikde užito DMSO.

Patent US 3 743 727 uvádí metodu pro zvýšení penetrace antibakteriálních látek různých typů do a přes vnější membránovou bariéru pokusného zvířete, který zahrnoval dostatečné množství DMSO pro dostatečné zvýšení penetrace antimikrobiální látky. Žádná z těchto látek nebyla oxazolidinonem a podle vynálezu není nikde užito DMSO.

PCT patentová přihláška PCT/US84/00899 publikovaná jako W085/00 108 uvádí postup léčby akné topickými přípravky obsahujícími antibakteriální látky v DMSO. Žádná z antibakteriálních látek nezahrnuje oxazolidinony a podle vynálezu není nikde užito DMSO.

Patent US 4 943 435 uvádí transdermální náplast pro kontrolované dodávání nikotinu. Jedná se o malou molekulu a není to antibakteriální látka.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva použitelného pro léčbu netopických infekcí ze skupiny obsahující ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícených ran, bakterémii, vhodného pro teplokrevné savce, kteří potřebují takovou léčbu, která zahrnuje topickou aplikaci farmaceutických formulací obsahujících transdermálně účinná množství oxazolidinonů.

Patent US 5 688 729 uvádí různá oxazolidinonová antibiotika, která mohou být podávána orálně, parenterálně, nebo topicky. Topické podávání není detailně specifikováno, ale je používáno ve svém obvyklém významu. Dorlandův ilustrovaný lékařský slovník (26. vydání, 1981, strana 1377) definuje pojem topický jako „týkající se určité oblasti, topický anti-infekční prostředek je aplikován na určitou oblast kůže a účinkuje pouze na oblast na níž je aplikován.“ Topické podání je tedy aplikace na jistou oblast kůže přičemž aplikovaná látka působí pouze na oblast na níž je aplikována. Tento přístup se naprosto liší od transdermálního podání. Topické podání se od transdermálního liší tím, že transdermální podání znamená topické podání látky za účelem dodání látky do sousední, níže uložené, nebo vzdálené tkáně, nebo místa, které se liší od míst aplikace. Co se oxazolidinonů podle vynálezu týká, je jasné, že topické podání se uskutečňuje na povrch

-1 CZ 292420 B6 kůže, která není místem antibakteriální aktivity, které je níže, nebo vzdáleno od místa topické aplikace. Oxazolidinon může antibakteriálně působit na povrchu kůže, kde je aplikován, to je však pouze vedlejší místo zamýšleného účinku. Infekce, které máme v úmyslu léčit, nejsou topickými infekcemi.

Nárokovaný vynález je použitím oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro léčbu netopických infekcí ze skupiny obsahující ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícených ran, bakterémii, vhodného pro teplokrevné savce, kteří potřebují takovou léčbu, která zahrnuje topickou aplikaci farmaceutických formulací obsahujících transdermálně účinná množství oxazolidinonů.

Vhodní teplokrevní savci, kteří jsou zahrnuti v rozsahu vynálezu, jsou lidé, domácí zvířata například psi, kočky a komerčně významní savci, například koně, hovězí dobytek, prasata. S výhodou mohou těmito savci být lidé, psi, nebo kočky; nejlépe lidé.

Oxazolidinony podle vynálezu jsou známy, viz příklady 1 až 6 (oxazolidinony). S výhodou jsou oxazolidinony vybrány ze skupiny obsahující:

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazol idinyljmethy 1] acetam id,

N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyljacetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.

S výhodou jsou oxazolidinony vybrány ze skupiny obsahující:

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethyljacetamid;

a nejlépe je oxazolidinonem (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl)acetamid.

Infekce léčené podle vynálezu zahrnují ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícené rány a bakterémie, které nejsou topickými infekcemi, ale spíše infekcemi nižších tkání.

Ušní infekce mohou být způsobeny jak gram-pozitivními, tak gram-negativními bakteriemi, nebo směsí obou. Asi v 60 % případů jsou ušní infekce způsobeny gram-pozitivními bakteriemi a v těchto případech je pro léčbu těchto infekcí vhodné použití podle vynálezu. V případě neúspěšnosti léčby může být následkem protržení ušního bubínku vedoucí k redukci sluchu a může dojít k infekci okolní tkáně včetně kosti, což vede až ke stavům ohrožujícím život. Ušní infekce jsou nej častěji způsobeny Streptococcus pneumoniae a někdy současně Streptococcus

-2CZ 292420 B6 pneumoniae a Haemophilus influenzae. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že pacient vyžaduje léčbu ušní infekce, má-li horečku a pociťuje-li bolest v uchu, nebo pociťuje-li bolest v uchu a vyšetření ucha prokáže oteklý ušní bubínek a kapalinu za ušním bubínkem. Ušní infekce jsou léčeny podáváním vhodného oxazolidinonu(ů) přímo do postiženého ucha ve formě farmaceutických formulací zahrnujících roztok, suspenzi, nebo emulzi. S výhodou je transdermálně účinné množství oxazolidinonu pro léčbu ušní infekce asi od 0,1 do 10%; s výhodou asi od 0,2 do 2 %. Oxazolidinon by měl být podáván dvakrát až čtyřikrát denně po 3 až 14 dní. S výhodou je vždy podáno 0,25 ml až 1 ml farmaceutického přípravku obsahujícího oxazolidinon.

Infekce kůže a měkkých tkání jsou nejčastěji způsobeny stafylokok}' a streptokoky. Tyto infekce jsou velmi těžko léčitelné známými antibiotiky pro jejich umístění a časté selhávání léčby, což vyžaduje další metody léčby. Tyto infekce zahrnují kožní infekce (celulitidu a povrchové infekce) a infekce s kůží spojených měkkých tkání (infekce subkutánních tkání a abscesy stejně jako myozitida), kde (gram-pozitivní) bakterie jsou přítomny v epidermu, dermu, tukové vrstvě a/nebo svalové vrstvě pod epidermem. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že pacient potřebuje léčbu infekce měkkých tkání a/nebo má-li pacient zanícené, zrudlé, nebo citlivé místo na těle, které je příčinou horečky. Infekce kůže a měkkých tkání jsou léčeny podáváním vhodného oxazolidinonu(ů) přímo na postižené místo pomocí vhodné farmaceutické dávkové formy. S výhodou je oxazolidinon podáván ve farmaceutické formě krému, masti, gelu emulze a s výhodou je farmaceutická forma aplikována dvakrát až čtyřikrát denně, s výhodou dvakrát, nebo třikrát denně a ještě 24 hodin poté co se upraví horečka a zrudnutí, otok a zánět. S výhodou je transdermálně účinné množství pro léčbu infekcí kůže a měkkých tkání asi od 0,2 do 40 %, výhodněji asi od 0,4 do 10 %. Další léčebná opatření jsou odborníku v oboru známá.

Akné se rozumí akné natolik vážné, že je léčeno lékařem, označované jako akné vulgaris. Akné vulgaris je způsobeno anaerobní bakterií Propionibacterium acnes, která se nalézá v ucpaných a zanícených mazových žlázách, nebo kanálcích v kůži lidí, zvláště dospívajících. Tyto infekce se vyskytují velmi hluboko pod povrchem kůže a musí být léčeny topicky. Ačkoliv neohrožuje život může vážné akné způsobit jizvy na kůži a emocionální trauma. S výhodou je akné léčeno farmaceutickými formami jako jsou krémy, masti, gely, emulze, suspenze, roztoky a náplastmi. Transdermálně účinné množství oxazolidinonu je s výhodou asi od 0,1 do 10 %, výhodněji asi od 0,2 do 6 %. Akné je léčeno dvakrát až čtyřikrát denně, dokud neustoupí ke spokojenosti pacienta a lékaře.

Ranami jsou myšleny rány způsobené přirozeně například při nehodě a záměrné rány jako jsou ty způsobeny chirurgickým řezem. Protože dojde k otevření těla, u ran pronikajících kožní bariérou, jsou gram-pozitivní bakterie schopny se dostat do nitra a způsobit infekci. Tyto infekce jsou často velmi vážné a život ohrožující. Protože se stafylokoky nacházejí na povrchu kůže, jakmile se objeví rána, proniknou tyto organismy ránou do těla. Podle své definice není rána jen povrchovým jevem, ale zahrnuje také níže ležící oblasti případně zanícené pod kůží. Rána je léčena dva až čtyřikrát denně, dokud infekce neodezní.

Bakterémie je taková infekce, kde bakterie jsou přítomny v krvi a mohou být kultivovány ze vzorků krve. Bakterémie způsobené gram-pozitivními organismy mohou být podle vynálezu s výhodou léčeny farmaceutickými směsmi obsahujícími oxazolidinony, které zahrnují krémy, masti, gely, emulze a suspenze. S výhodou jsou transdermálně účinná množství asi od 1 do 40 %, výhodněji je transdermálně účinné množství asi od 5 do 20 %. Bakterémie jsou léčeny dvakrát až čtyřikrát denně dokud infekce neodezní.

Gram-pozitivní mikroorganismy, které způsobují infekce léčené oxazolidinony podle vynálezu zahrnují stafylokoky, streptokoky a enterokoky. S výhodou jsou léčeny infekce způsobené stafylokoky. Důležitými zástupci tohoto rodu jsou Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis a Staphylococcus hemolyticus. Oxazolidinony podle vynálezu jsou často také vhodné pro léčbu infekcí způsobených anaeroby, například Bacteroides fragilis.

-3CZ 292420 B6 „Léčba infekce“ vybraná ze skupiny sestávající z ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícené rány a bakterémie u vhodných teplokrevných savců, kteří vyžadují takovou léčbu, znamená, že savci trpí infekcí, která jim způsobuje problémy, například horečku, bolest jako je bolest ucha, absces, infekce a zánět tkáně, nebo rány. Léčba infekce znamená podávání, těmto savcům, oxazolidinonů, takže tito savci obdrží dostatečnou koncentraci těchto oxazolidinonů do postižené oblasti takže buď zabijí přítomné mikroorganismy, a/nebo sníží rychlost jejich množení (růstu) pod hranici, kdy přirozené obranné mechanismy těla mohou snížit množství nežádoucích mikroorganismů na hladinu, která již nezpůsobuje klinické problémy. „Léčba“ také zahrnuje prevenci infekce, nebo zamezení zárodku infekce se rozšířit zvláště u akné. Dokonce ačkoliv pacienti nemusí pozorovat ucpané nebo zanícené mazové žlázy, nebo kanálky mohou být tyto stále přítomny, i když v omezené míře. Léčba dospívajících, jejímž cílem je prevence budoucího výskytu akné, je zahrnuta v termínu „léčba“, jak je používán v přihlášce vynálezu.

Podle vynálezu mohou být oxazolidinony používány buď jednotlivě, nebo v kombinaci několika. Dále mohou byt použity v kombinaci s jinými antimikrobiálními látkami, které jsou podávány orálně. Navíc mohou byt oxazolidinony užívány s jinými než antibakteriálními látkami při léčbě infekcí podle vynálezu.

Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na konkrétním použití oxazolidinonů, konkrétním stavu, který je léčen, závažnosti stavu, který je léčen, věku, váze, všeobecné fyzické kondici konkrétního pacienta, další léčba, které může být pacient podroben, jak je dobře známo odborníku v oboru, může byt přesněji určena měřením krevní hladiny, nebo koncentrace oxazolidinonu v krvi pacienta, nebo měřením odezvy stavu, který je u pacienta léčen.

Definice a vysvětlivky uvedené níže se týkají termínů používaných v celém tomto dokumentu včetně nároků.

Všechny teploty jsou ve stupních celsia.

THF označuje tetrahydrofuran.

DMF označuje dimethylformamid.

Solný roztok označuje nasycený vodný roztok chloridu sodného.

Chromatografie (kolonová) označuje purifikaci/separaci sloučenin pomocí náplně a eluentu.

Je zřejmé, že příslušné frakce jsou spojeny a zahuštěny za získání žádané sloučeniny (sloučenin).

Ether označuje diethylether.

TLC označuje tenkovrstevnou chromatografíi.

Jsou-li užita směsná rozpouštědla je poměr rozpouštědel vyjádřen jako objem/objem (v/v).

Je-li vyjádřena rozpustnost pevné látky v rozpouštědle je obsah pevné látky vyjádřen jako hmotnost/objem (hmotn./obj.).

Farmaceuticky přijatelné znamená takové vlastnosti a/nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienty z farmakologicky/toxikologického pohledu, přičemž je bráno do úvahy složení, formulace, stability, přijatelnosti pro pacienta a biologické dostupnosti.

Oxazolidinon označuje sloučeniny podle příkladů 1 až 6 podle vynálezu.

-4CZ 292420 B6

Příklady provedení vynálezu

Bez dalšího rozvádění věříme, že odborník v oboru je schopen, pomocí tohoto popisu, využít vynález v jeho úplnosti. Následující detailní příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo uskutečnit různá použití podle vynálezu a jsou uvedeny pro ilustraci a nemají za cíl omezit vynález v jakémkoli směru. Odborníci v oboru rychle rozeznají příslušné varianty postupů, pokud jde o reaktanty, nebo reakční podmínky a techniky.

Příklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metlhyljacetamid (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid je znám, viz patent US 5 652 238, příklad 1.

Příklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (Sj-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid je znám, viz patent US 5 688 792, příklad 5.

Příklad 3 [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethyljacetamid

Směs S-oxid (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (WO 97/09 328, 4,50 g) a oxid platiny (697 mg) v methanolu (164 ml) byl třepán v Farrově aparátu ve vodíkové atmosféře za tlaku 276 kPa po 18 hodin. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací přes celit a filtrát je poté zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek je chromatografován na silikagelu (91 až 158 ok.cm'¹ (230 až 400 mesh), 350 g), eluován v gradientu methanol/dichlormethan (3/97 - 7/93). Příslušné frakce (tzn. frakce sRf=0,44 na TLC; methanol/chloroform, 10/90) jsou spojeny a zahuštěny za získání titulní sloučeniny, t_t = 203 až 204 °C.

Příklad 4

N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyljacetamid,

N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyljacetamid, je znám, viz WO 97/27 188 (příklad 4).

l-t-butoxykarbonyl-3-oxopiperazin (21,6 g) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (500 ml) a je přidán kalium t-butoxid (24,2 g). Směs je míchána při 20 až 25 °C 30 minut, poté byl přidán l-(4-methylfenylsulfonyloxy)-2-fluorethan (J.Med.Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g) a směs je dále míchána při stejné teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo je poté odstraněno a zbytek je rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze je poté promyta vodou a zahuštěna. Zbytek je rozpuštěn v isopropanolu a zředěn isohexanem za vzniku sraženiny, která je odstraněna filtrací. Směs je

-5CZ 292420 B6 poté chromatografována (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 50% isopropanolu v isohexanu) za získání l-t-butoxykarbonyl-4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin.

l-t-butoxykarbonyl-4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin (6,65 g) je rozpuštěn v dichlormethanu (500 ml), zchlazen v ledové lázni a je přidána kyselina trifluoroctová. Směs je poté míchána za stejné teploty 2 hodiny. Rozpouštědlo je odstraněno za získání surového produktu, který rozpuštěn v minimálním objemu ethylacetátu. Poté je pomalu přidáván ether za vzniku sraženiny l-(2fluorethyl)-2-oxopiperazinu jako soli trifluoroctové kyseliny.

1- (2-fluorethyl)-2-oxopiperazin (6,1 g) je rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml). Do směsi je přidán N,N-diisopropylethylamin (13 ml) a následně 3,4-difluomitrobenzen (3,39 g) a směs je zahřívána k varu po 18 hodin. Rozpouštědlo je poté odstraněno a zbytek je chromatografován (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 4% methanolu v dichlormethanu) za získání 3fluor-4-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-l-yl)nitrobenzen.

3-fluor-4-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-l-yl)nitrobenzen (4,35 g) je rozpuštěn ve směsi ethylacetátu (250 ml) a DMF (5 ml) a směs je promyta argonem. Je přidáno paladium (10% na aktivním uhlí, 200 mg) a směs je hydrogenována za normálního tlaku. Poté, co byl přívod plynu přerušen, byla směs zfiltrována přes celit a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl převeden do ethylacetátu, dvakrát promjt vodou, vysušen nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo je odstraněno za získání 5-amino-2-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fluorbenzen, který je dále použit bez další purifíkace.

5-amino-2-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fluorbenzen (2,6 g) je rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (50 ml) v argonové atmosféře. Je přidán pyridin (1,03 ml) a směs je zchlazena na -20 °C. Je přidán benzylchlorformiát (1,6 ml) a směs je míchána 10 minut při -20 °C a poté bylo chlazení odstraněno a teplota směsi se během asi 1,5 hodiny zvýšila na 20 až 25 °C. Rozpouštědla jsou odstraněna a zbytek je rozpuštěn v dichlormethanu a promyt hydrogenuhličitanem sodným. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla je zbytek chromatografován (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 5% methanolu v dichlormethanu) za získání 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-[2-fluorethyl]-3-oxopiperazin1 -yl] fluorbenzenu.

Roztok lithium t-butoxidu je připraven přidáním n—butyllithia (1,6 M v hexanu, 2,9 ml) do míchaného roztoku t-butanol (0,43 g) v bezvodém THF (10 ml) při -10 °C v argonové atmosféře. Po ochlazení na -70 °C je přidán roztok 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-[2-fluorethyl]-3oxopiperazin-l-yl]fluorbenzenu (1,5 g) v bezvodém THF (15 ml). Po deseti minutách je přidán do směsi (R)-glycidylbutyrát (0,67 g) v bezvodém THF (15 ml) a tato směs je míchána při -70 °C dalších 15 minut a poté se směs postupně po dobu 16 hodin ohřívá na teplotu 20 až 25 °C. Je přidán methanol (10 ml), nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a voda (10 ml). Organická fáze je oddělena a extrahována do ethylacetátu (3 x 25 ml), promyta solným roztokem a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo je odstraněno a zbytek je puriflkován chromatografií (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 3% methanolu v dichlormethanu) za získání (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu.

(5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-

2- on (0,8 g) je rozpuštěn v pyridinu (15 ml) a směs je zchlazena na 0 °C. Do směsi je přidán triethylamin (0,38 ml) a methansulfonylchlorid (0,19 ml) a směs je dále míchána dvě hodiny při 20 až 25 °C. Rozpouštědlo je odstraněno a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou, solným roztokem, vysušen síranem hořečnatým a zahuštěn. Výsledný zbytek byl rozetřen s etherem za získání (5R)-3-(3-fluor—4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fenyl)-5(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-onu (0,76 g), který je dále použit bez další purifíkace.

-6CZ 292420 B6 (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]-5-(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (719 mg) je rozpuštěn v bezvodém DMF (15 ml) a do směsi je přidán azid sodný (647 mg). Směs je ohřátá na 80 °C a ponechána 6 hodin a poté zahuštěna do sucha. Výsledný zbytek je rozpuštěn v ethylacetátu, dvakrát promyt vodou a vysušen síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytlo (5R)-5-azidomethyl-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3oxopiperazin-l-yl)fenyl)oxazolidin-2-on (413 mg), který je dále použit bez další purifikace.

(5R)-5-azidomethyl-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)oxazolidin-2on (360 mg) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (20 ml) a směs byla promyta argonem. Bylo přidáno paladium (10% na aktivním uhlí, 72 mg) a poté acetanhydrid (0,17 ml) a směs byla míchána při 20 až 25 °C ve vodíkové atmosféře zajišťované balónem po 3 hodiny. Směs byla zfiltrována přes celit, zahuštěna do sucha a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt je promyt solným roztokem, vysušen síranem hořečnatým a zahuštěn. Zbytek je chromatografován (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 2,5% methanolu v dichlormethanu). Příslušné frakce jsou spojeny a zahuštěny za získání titulní sloučeniny.

Příklad 5 (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl]acetamid je znám, viz patent US 5 698 574 (příklad 124).

Příklad 6

Hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu

Hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu byl připraven na základě základního postupu patentu US 5 627 181 příklady 36 a 52 přičemž byla provedena změna použitím aduktu 4-pyridinylu, což nezměnilo podstatu postupu.

Příklad A

Lidský pacient trpící akné je léčen oxazolidinonovou mastí

Čtrnáctiletý 70 kg vážící muž, který trpí akné, jak je patrno ze zarudnutých a oteklých puchýřků na jeho tváři, krku a zádech je léčen podáváním masti obsahující 30 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluor4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu dvakrát denně dokud zarudnutí a opuchnutí nezmizí. Po podávání oxazolidinonu se zarudnuté a oteklé puchýřky z větší části zredukovaly.

Příklad B

Lidský pacient trpící ušní infekcí je léčen oxazolidinonovým roztokem

Sedm roků staré 28 kg vážící dítě trpí zánětem středního ucha, jak je patrno z vypouklého ušního bubínku, za kterým je tekutina, a které má dva dny horečku 38,9 °C. Do ucha je deset dní dvakrát denně kapáno deset kapek roztoku obsahujícího 10 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu očním kapátkem a po podání je kanál vnějšího ucha vždy okamžitě uzavřen vatou. Ještě před uplynutím těchto deseti dnů horečka opadla a bolest ustala.

Příklad C

Lidský pacient s infikovanou ranou po chirurgickém zákroku je léčen oxazolidinonovým krémem

Čtyřicetiletá žena jeden den po chirurgickém zákroku zjistila, že má zarudlou a zanícenou ránu a stav je spojen s horečkou větší než 38,3 °C. Byl odstraněn obvaz a rána byla pokryta krémem obsahujícím 15 % [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a poté přiložen nový obvaz. Krém je aplikován dva až třikrát denně dokud horečka nezmizí na dobu delší než 24 hodin a nezmizely známky zarudnutí a citlivost.

Příklad D

Lidský pacient s infikovanou ranou je léčen oxazolidinonovým gelem

Dvacetidvouletá žena vážící 65 kg, která má silně opuchlý a bolestivý prst po píchnutí trnem růže před dvěma dny, byla léčena podáváním gelu obsahujícího 1 % N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl methyl)acetamidu dvakrát denně po 10 dnů. Místo zánětu je po aplikaci antibiotika udržováno lehce překryto sterilním obvazem. Rána se zhojila.

Příklad E

Lidský pacient trpící bakterémií je léčen oxazolidinonovým krémem

Žena vážící 74 kg (46 let), která trpí bakterémií, což se projevuje teplotou vyšší než 38 °C po tři dny je léčena podáváním krému obsahujícího 10% (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu. Krém je aplikován na obě její ruce dvakrát denně, dokud se teplota neupravila na normál.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva použitelného pro léčbu netopických infekcí vybraných ze skupiny sestávající z ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícených ran, bakterémií, vhodného pro teplokrevné savce, kteří léčbu potřebují, která zahrnuje topickou aplikaci farmaceutických formulací obsahujících transdermálně účinná množství oxazolidinonů.
2. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde vhodnými teplokrevnými savci jsou lidé.
3. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde vhodnými teplokrevnými savci jsou kočky a psi.
4. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je ušní infekce.

-8CZ 292420 B6
5. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 4, kde farmaceutickou formulací je roztok, suspenze, nebo emulze.
6. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 4, kde transdermálně účinné množství je od 0,1 do 10 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
7. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 4, kde transdermálně účinné množství je od 0,2 do 2 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
8. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je infekce kůže a měkkých tkání.
9. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 8, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, nebo emulze.
10. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 8, kde transdermálně účinné množství je od 0,2 do 40 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
11. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 10, kde transdermálně účinné množství je od 0,4 do 10 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
12. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je akné.
13. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 12, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, emulze, suspenze, roztok, nebo náplast.
14. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 12, kde transdermálně účinné množství je od 0,1 do 10 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
15. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 14, kde transdermálně účinné množství je od 0,2 do 6 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
16. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je infikovaná rána.
17. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 16, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, emulze a suspenze.
18. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 16, kde transdermálně účinné množství je od 0,2 do 20 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
19. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 18, kde transdermálně účinné množství je od 0,4 do 10 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
20. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je bakterémie.

-9CZ 292420 B6
21. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 20, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, emulze a suspenze.
22. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 20, kde transdermálně účinné množství je od 1 do 40 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
23. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 22, kde transdermálně účinné množství je od 5 do 20 hmotn. % na celkovou hmotnost léčiva.
24. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekce je způsobena kmeny Staphylococcus, Streptococcus a Enterococcus.
25. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekce je způsobena kmenem Staphylococcus.
26. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde oxazolidinon je vybrán ze skupiny sestávající z:

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethyljacetamidu,

N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl methyl)acetamídu, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.
27. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 26, kde oxazolidinon je vybrán ze skupiny sestávající z:

(S}-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamidu, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, a [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-A-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran^l-yl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethyljacetamidu.
28. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 27, kde oxazolidinon je vybrán ze skupiny sestávající z:

(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.
29. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde oxazolidinon je podáván dvakrát až čtyřikrát denně.