CZ20004432A3 - Topická aplikace oxazolidinonů pro transdermální podání - Google Patents

Topická aplikace oxazolidinonů pro transdermální podání Download PDF

Info

Publication number
CZ20004432A3
CZ20004432A3 CZ20004432A CZ20004432A CZ20004432A3 CZ 20004432 A3 CZ20004432 A3 CZ 20004432A3 CZ 20004432 A CZ20004432 A CZ 20004432A CZ 20004432 A CZ20004432 A CZ 20004432A CZ 20004432 A3 CZ20004432 A3 CZ 20004432A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxazolidinones
manufacture
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
medicament according
Prior art date
Application number
CZ20004432A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292420B6 (cs
Inventor
Charles W. Ford
Jeffrey L. Watts
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ20004432A3 publication Critical patent/CZ20004432A3/cs
Publication of CZ292420B6 publication Critical patent/CZ292420B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Topická aplikace oxazolidinonů pro transdermální podání
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu topické aplikace známých farmaceuticky vhodných oxazolidinonových antibakteriálních látek pro léčbu netopických infekcí
Dosavadní stav techniky
US patenty 5164510, 5231188, 5565571, 5652238, 5688792, 5698574 a 5627181 uvádějí různá oxazolidinonová antibiotika, která jsou dobře známá odborníkům v oboru.
US patent 5688729 uvádějí různá oxazolidinonová antibiotika, která mohou být podávána orálně, parenterálně nebo topicky. Topická aplikace je uskutečněna pomocí vehikula jenž má charakter krému, nebo gelu.
PCT patentová přihláška PCT/US97/07124 publikovaná jako WO97/42954 uvádí metodu pro transdermální podávání mnoha antimikrobiálních látek pro léčbu, nebo prevenci systémových bakteriálních chorob, které zahrnují použití nosiče na bázi DMSO/voda, které obsahovaly alespoň 10% DMSO. Žádná z antimikrobiálních látek publikace WO97/42954 nezahrnovala oxazolidinony a podle vynálezu není nikde užito DMSO.
US patent 3743727 uvádí metodu pro zvýšení penetrace antibakteriálních látek různých typů do a přes vnější membránovou bariéru pokusného zvířete, který zahrnoval dostatečné množství DMSO pro dostatečné zvýšení penetrace antimikrobiální látky. Žádná z těchto látek nebyla oxazolidinonem a podle vynálezu není nikde užito DMSO.
PCT patentová přihláška PCT/US84/00899 publikovaná jako W085/00108 uvádí způsob léčby akné topickými přípravky obsahujícími antibakteriální látky v DMSO. Žádná z antibakteriálních látek nezahrnuje oxazolidinony a podle vynálezu není nikde užito DMSO.
US patent 4943435 uvádí transdermální náplast pro kontrolované dodávám nikotinu. Jedná se o malou molekulu a není to antibakteriální látka.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu léčby netopických infekcí ze skupiny obsahující ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkám, akné, zanícených ran, bakteremií vhodného pro teplokrevné savce, kteří potřebují takovou léčbu, která zahrnuje topickou aplikaci farmaceutických formulací obsahujících transdermálně účinná množství oxazolidinonů.
US patent 5688729 uvádí různá oxazolidinonová antibiotika, která mohou být podávána orálně, parenterálně, nebo topicky. Topické podávání není detailně specifikováno, ale je používáno ve svém obvyklém významu. Dorlandův ilustrovaný lékařský slovník (26 vydání, 1981, strana 1377) definuje pojem topický jako „týkající se určité oblasti, topický anti-infekční prostředek je aplikován na určitou oblast kůže a účinkuje pouze na oblast na niž je aplikován.“ Topické podání je tedy aplikace na jistou oblast kůže, přičemž aplikovaná látka působí pouze na oblast na niž je aplikována. Tento přístup se naprosto liší od transdermálního podání. Topické podání se od transdermálního liší tím, že transdermální podání znamená topické podání látky za účelem dodání látky do sousední, níže uložené, nebo vzdálené tkáně, nebo místa, které se liší od míst aplikace. Co se oxazolidinonů podle vynálezu týká, je jasné, že topické podání se uskutečňuje na povrch kůže, která není místem antibakteriální aktivity, které je níže, nebo vzdáleno od místa topické aplikace, oxazolidinon může antibakteriálně působit na povrchu kůže, kde je aplikován, to je však pouze vedlejší místo zamýšleného účinku. Infekce, které máme v úmyslu léčit, nejsou topickými infekcemi.
Nárokovaný vynález je způsobem léčby infekcí ze skupiny obsahující ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícených ran, bakteremií vhodného pro teplokrevné savce, kteří potřebují takovou léčbu, která zahrnuje topickou aplikaci farmaceutických formulací obsahujících transdermálně účinná množství oxazolidinonů.
Vhodní teplokrevní savci, kteří jsou zahrnuti v rozsahu vynálezu, jsou lidé, domácí zvířata například psi, kočky a komerčně významní savci, například koně, hovězí dobytek, prasata. S výhodou mohou těmito savci být lidé, psi, nebo kočky; nejlépe lidé.
oxazolidinony podle vynálezu jsou známy, viz. příklady 1 až 6 (oxazolidinony). S výhodou jsou oxazolidinony vybrány ze skupiny obsahující:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamíd,
N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxoexazolidin-5-ylmethyl)acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.
S výhodou jsou oxazolidinony vybrány ze skupiny obsahující: (S)-N-[[3~[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid a [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-I-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi• 9 • 9 ♦ ·♦ • 9 * · · ί * * * · · ί ♦9 nyl]methyl]acetamid;
a nejlépe je oxazolidinonem (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid.
Infekce léčené podle vynálezu zahrnují ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícené rány a bakteremie, které nejsou topickými infekcemi, ale spíše infekcemi nižších tkání.
Ušní infekce mohou být způsobeny jak gram-positivními tak gram-negativními bakteriemi, nebo směsí obou. Asi v 60% případů jsou ušní infekce způsobeny gram-positivními bakteriemi a v těchto případech je pro léčbu těchto infekcí vhodný způsob podle vynálezu. V případě neúspěšnosti léčby může být následkem protržení ušního bubínku vedoucí k redukci sluchu a může dojít k infekci okolní tkáně včetně kosti, což vede až ke stavům ohrožujícím život. Ušní infekce jsou nejčastěji způsobeny Streptococcus pneumoniae a někdy současně Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že pacient vyžaduje léčbu ušní infekce, má-li horečku a pociťuje-li bolest v uchu, nebo pociťuje-li bolest v uchu a vyšetření ucha prokáže oteklý ušní bubínek a kapalinu za ušním bubínkem. Ušní infekce jsou léčeny podáváním vhodného oxazolidinonu(ů) přímo do postiženého ucha ve formě farmaceutických formulací zahrnujících roztok, suspensi, nebo emulsi. S výhodou je transdermálně účinné množství oxazolidinonu pro léčbu ušní infekce asi od 0,1 do 10 %; s výhodou asi od 0,2 do 2 %. oxazolidinon by měl být podáván dvakrát až čtyřikrát denně po 3 až 14 dní. S výhodou je vždy podáno 0,25 ml až 1 ml farmaceutického přípravku obsahujícího oxazolidinon.
Infekce kůže a měkkých tkání jsou nejčastěji způsobeny stafylokoky a streptokoky. Tyto infekce jsou velmi těžko léčitelné známými antibiotiky pro jejích umístění a časté selhávání léčby, což vyžaduje další způsoby léčby. Tyto infekce zahrnuje kožní infekce (celulitidu a povrchové infekce) a infekce s kůží spojených měkkých tkání (infekce subkutálních tkání a abscesy stejně jako myozitida), kde (gram-pozitivní) bakterie jsou přítomny v epidermu, dermu, tukové vrstvě a/nebo svalové vrstvě pod epidermem. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že pacient potřebuje léčbu infekce měkkých tkání a/nebo má-li pacient zanícené, zrudlé, nebo citlivé místo na těle, které je příčinou horečky. Infekce kůže a měkkých tkání jsou léčeny podáváním vhodného oxazolidinonu(ů) přímo na postižené místo pomocí vhodné farmaceutické dávkové formy. S výhodou je oxazolidinon podáván ve farmaceutické formě krému, masti, gelu emulse a s výhodou je farmaceutická forma aplikována dvakrát až čtyřikrát denně, s výhodou dvakrát, nebo třikrát denně a ještě 24 hodin poté co se upraví horečka a zrudnutí, otok a zánět. S výhodou je • · transdermálně účinné množství pro léčbu infekcí kůže a měkkých tkání asi od 0,2 do 40 %; výhodněji asi od 0,4 do 10%. Další léčebná opatření jsou odborníku v oboru známá.
Akné se rozumí akné natolik vážné, že je léčeno lékařem, označované jako akné vulgaris. Akné vulgaris je způsobeno anaerobní bakterií Propionibacterium acnes, která se nalézá v ucpaných a zanícených mazových žlázách, nebo kanálcích v kůži bdí, zvláště dospívajících. Tyto infekce se vyskytují velmi hluboko pod povrchem kůže a musí být léčeny topicky. Ačkobv neohrožuje život může vážné akné způsobit jizvy na kůži a emocionální trauma. S výhodou je akné léčeno farmaceutickými formami jako jsou krémy, masti, gely, emulse, suspense, roztoky a náplastmi. Transdermálně účinné množství oxazobdinonu je s výhodou asi od 0,1 do 10 %; výhodněji asi od 0,2 do 6 %. Akné je léčeno dvakrát až čtyřikrát denně, dokud neustoupí ke spokojenosti pacienta a lékaře.
Ranami jsou myšleny rány způsobeny přirozeně například při nehodě a záměrné rány jako jsou ty způsobeny chirurgickým řezem. Protože dojde k otevření těla, u ran pronikajících kožní barierou, jsou gram-positivní bakterie schopny se dostat do nitra a způsobit infekci. Tyto infekce jsou často velmi vážné a život ohrožující. Protože se stafylokoky nacházejí na povrchu kůže, jakmile se objeví rána, proniknou tyto organismy ránou do těla. Podle své definice není rána jen povrchovým jevem, ale zahrnuje také níže ležící oblasti případně zanícené pod kůží. Rána je léčena dva až čtyřikrát denně, dokud infekce neodezní.
Bakteriemie je taková infekce, kde bakterie jsou přítomny v krvi a mohou být kultivovány ze vzorků krve. Bakteremie způsobené gram-pozitivními organismy mohou být podle vynálezu s výhodou léčeny farmaceutickými směsmi obsahujícími oxazobdinony, které zahrnují krémy, masti, gely, emulse a suspense. S výhodou jsou transdermálně účinné množství asi od 1 do 40 %; výhodněji je transdermálně účinné množství asi od 5 do 20 %. Bakteremie jsou léčeny dvakrát až čtyřikrát denně dokud infekce neodezní.
Gram-positivní mikroorganismy, které způsobují infekce léčené oxazobdinony podle vynálezu zahrnují stafylokoky, streptokoky a enterokoky. S výhodou jsou léčeny infekce způsobené stafylokoky. Důležitými zástupci tohoto rodu jsou Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis a Staphylococcus hemolyticus. oxazobdinony podle vynálezu jsou často také vhodné pro léčbu infekcí způsobených anaeroby, například Bacteroides fragilis.
„Léčba infekce“ vybraná ze skupiny sestávající z ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkám', akné, zanícené rány a bakteremie u vhodných teplokrevných savců, kteří vyžadují takovou léčbu, znamená, že savci trpí infekcí, která jim způsobuje problémy, například horečku, bolest jako je bolest ucha, absces, infekce a zánět tkáně, nebo rány. Léčba infekce znamená podávání, těmto • · ♦ · .· · · • «·· • · »·· · ·« savcům, oxazolidinonů, takže tito savci obdrží dostatečnou koncentraci těchto oxazolidinonů do postižené oblasti takže buď zabijí přítomné mikroorganismy a/nebo sníží rychlost jejich množení (růstu) pod hranici, kdy přirozené obranné mechanismy těla mohou snížit množství nežádoucích mikroorganismů na hladinu, která již nezpůsobuje klinické problémy. „Léčba“ také zahrnuje prevenci infekce, nebo zamezení zárodku infekce se rozšířit zvláště u akné. Dokonce ačkoliv pacienti nemusí pozorovat ucpané nebo zanícené mazové žlázy, nebo kanálky mohou být tyto stále přítomny, i když v omezené míře. Léčba dospívajících, jejímž cílem je prevence budoucího výskytu akné, je zahrnuta v termínu „léčba“, jak je používán v přihlášce vynálezu.
Ve způsobech podle vynálezu mohou být oxazolidinony používány buď jednotlivě, nebo v kombinaci několika. Dále mohou být použity v kombinaci s jinými antimikrobiálními látkami, které jsou podávány orálně. Navíc mohou být oxazolidinony užívány s jinými než antibakteriálními látkami při léčbě infekcí podle vynálezu.
Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na konkrétním použití oxazolidinonů, konkrétním stavu, který je léčen, závažnosti stavu, který je léčen, věku, váze, všeobecné fyzické kondici konkrétního pacienta, další léčba, které může být pacient podroben, jak je dobře známo odborníku v oboru, může být přesněji určena měřením krevní hladiny, nebo koncentrace oxazolidinonů v krvi pacienta, nebo měřením odezvy stavu, který je u pacienta léčen.
Definice a vysvětlivky uvedené níže se týkají termínů používaných v celém tomto dokumentu včetně nároků.
Všechny teploty jsou ve stupních celsia.
THF označuje tetrahydroíuran.
DMF označuje dimethylformamid.
Solný roztok označuje nasycený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografie (kolonová) označuje purifikaci/separaci sloučenin pomocí náplně a eluentu. Je zřejmé, že příslušné frakce jsou spojeny a zahuštěny za získání žádané sloučeniny (sloučenin).
Ether označuje diethylether.
TCL označuje tenkovrstevnou chromatografii.
Jsou-li užita směsná rozpouštědla je poměr rozpouštědel vyjádřen jako objem/objem (v/v).
Je-li vyjádřena rozpustnost pevné látky v rozpouštědle je obsah pevné látky vyjádřen jako hmotnost/objem (hmotn./obj.).
Farmaceuticky přijatelné znamená takové vlastnosti a/nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienty z farmakologicky/toxikologického pohledu, přičemž je bráno do úvahy složení, formulace, stability, přijatelnosti pro pacienta a biologické dostupnosti.
Oxazolidinon označuje sloučeniny podle příkladů 1 až 6 podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího rozvádění věříme, že odborník v oboru je schopen, pomocí tohoto popisu, využít vynález v jeho úplnosti. Následující detailní příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo uskutečnit různé způsoby podle vynálezu a jsou uvedeny pro ilustraci a nemají za cíl omezit vynález v jakémkoli směru. Odborníci v oboru rychle rozeznají příslušné varianty postupů, pokud jde o reaktanty, nebo reakční podmínky a techniky.
Příklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (S)-N - [ [ 3 - [3 -fluor-4- [4-(hydroxyacety l)-l-piperaziny 1]-feny l]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyljacetamid je znám, viz US patent 5652238, příklad 1.
Příklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid je znám, viz. US patent 5688792, příklad 5.
Příklad 3 [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylJacetamid
Směs S-oxid (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamídu (WO 97/09328, 4,50 g) a oxid platiny (697 mg) v methanolu (164 ml) byl třepán v Parrově aparátu ve vodíkové atmosféře za tlaku 276 kPa po 18 hodin. Katalysátor byl poté odstraněn filtrací přes celit a filtrát je poté zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek je chromatografován na silikagelu (230 - 400 mesh, 350 g), eluován v gradientu methanol/dichlormethan (3/97 - 7/93). Příslušné frakce (tzn. frakce sRf= 0,44 na TLC; methanol/chloroform, 10/90) jsou spojeny a zahuštěny za získání titulní sloučeniny, tt = 203 až 204°C.
Příklad 4
N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yI)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl methyl)acetamid,
N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl methyl)acetamid, je znám, viz WO 97/27188 (příklad 4).
l-t-butoxykarbonyl-3-oxopiperazin (21,6 g) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (500 ml) a je přidán kalium t-butoxid (24,2 g). Směs je míchána při 20 až 25 °C 30 minut, poté byl přidán l-(4methylfenylsulfonyloxy)-2-fluorethan (J.Med.Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g) a směs je dále míchána při stejné teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo je poté odstraněno a zbytek je rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze je poté promyta vodou a zahuštěna. Zbytek je rozpuštěn v isopropanolu a zředěn isohexanem za vzniku sraženiny, která je odstraněna filtrací. Směs je poté chromatografována (silikagel, eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 50% isopropanolu v isohexanu) za získání 1-t-butoxykarbonyl-4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin.
l-t-butoxykarbonyl-4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin (6,65 g) je rozpuštěn v dichlormethanu (500 ml), zchlazen v ledové lázni a je přidána kyselina trifluoroctová. Směs je poté míchána za stejné teploty 2 hodiny. Rozpouštědlo je odstraněno za získání surového produktu, který rozpuštěn v minimálním objemu ethylacetátu. Poté je pomalu přidáván ether za vzniku sraženiny l-(2-fluorethyl)-2-oxopiperazinu jako soli trifluoroctové kyseliny.
1-(2-fluorethyl)-2-oxopiperazin (6,1 g) je rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml). Do směsi je přidán N,N-diisopropylethylamin (13 ml) a následně 3,4-difluornitrobenzen (3,39 g) a směs je zahřívána k varu po 18 hodin. Rozpouštědlo je poté odstraněno a zbytek je chromatografován (silikagel, eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 4% methanoíu v dichlormethanu) za získám 3-fluor-4-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1 -yljnitrobenzen.
3-fluor-4-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-l-yl)nitrobenzen (4,35 g) je rozpuštěn ve směsi ethylacetátu (250 ml) a DMF (5 ml) a směs je promyta argonem. Je přidáno paladium (10% na aktivním uhlí, 200 mg) a směs je hydrogenována za normálního tlaku. Poté, co byl přívod plynu přerušen, byla směs zfiltrována přes celit a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl převeden do ethylacetátu, dvakrát promyt vodou, vysušen nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo je odstraněno za získání 5-amino-2-[4-(2fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fluorbenzen, který je dále použit bez další purifikace.
5-amino-2-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fluorbenzen (2,6 g) je rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (50 ml) v argonové atmosféře. Je přidám pyridin (1,03 ml) a směs je zchlazena na -20 °C. Je přidán benzylchlorformiát (1,6 ml) a směs je míchána 10 minut při -20 °C a poté bylo chlazení odstraněno a teplota směsi se během asi 1,5 hodiny zvýšila na 20 až 25 °C. Rozpouštědla jsou odstraněna a zbytek je rozpuštěn v dichlormethanu a promyt hydrogenuhličitanem sodným. Po vysušením nad síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla je zbytek chromatografován (silikagel, eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 5% methanoíu v dichlormethanu) za získání 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-[2-fluorethyl]-3-oxopiperazin-1 -yljfluorbenzenu.
Roztok lithium t-butoxidu je připraven přidáním n-butyllithia (1,6 M v hexanu, 2,9 ml) do míchaného roztoku t-butanol (0,43 g) v bezvodém THF (10 ml) při -10 °C v argonové atmosféře. Po ochlazení na -70 °C je přidán roztok 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-[2-fluorethyl]-3-oxopiperazin-l• · • ·
-yl]fluorbenzenu (1,5 g) v bezvodém THF (15 ml). Po deseti minutách je přidán do směsi (R)~ -glycidylbutyrát (0,67 g) v bezvodém THF (15 ml) a tato směs je míchána při -70 °C dalších 15 minut a poté se směs postupně po dobu 16 hodin ohřívá na teplotu 20 až 25 °C. Je přidán methanol (10 ml), nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a voda (10 ml). Organická fáze je oddělena a extrahována do ethylacetátu (3 x 25 ml), promyta solným roztokem a vysušena síranem horečnatým. Rozpouštědlo je odstraněno a zbytek je purifíkován chromatografií (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 3% methanolu v dichlormethanu) za získání (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1 -yl]fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu.
(5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (0,8 g) je rozpuštěn v pyridinu (15 ml) a směs je zchlazena na 0 °C. Do směsi je přidán triethylamin (0,38 ml) a methansulfonylchlorid (0,19 ml) a směs je dále míchána dvě hodiny při 20 až 25 °C. Rozpouštědlo je odstraněno a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou, solným roztokem, vysušen síranem horečnatým a zahuštěn. Výsledný zbytek byl rozetřen s etherem za získání (5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]fenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-onu (0,76 g), který je dále použit bez další purifikace.
(5R)-3-(3-fluor-4-[4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl]-5-(methansulfonyloxymethyl) oxazolidin-2on (719 mg) je rozpuštěn v bezvodém DMF (15 ml) a do směsi je přidán azid sodný (647 mg). Směs je ohřátá na 80 °C a ponechána 6 hodin a poté zahuštěna do sucha. Výsledný zbytek je rozpuštěn v ethylacetátu, dvakrát promyt vodou a vysušen síranem hořecnatým. Odstranění rozpouštědla poskytlo (5R)-5-azidomethyl-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1 -yl)fenyl)oxazolidin-2-on (413 mg), který je dále použit bez další purifikace.
(5R)-5-azidomethyl-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)oxazolidin-2-on (360 mg) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (20 ml) a směs byla promyta argonem. Bylo přidáno paladium (10% na aktivním uhlí, 72 mg) a poté acetanhydrid (0,17 ml) a směs byla míchána při 20 až 25 °C ve vodíkové atmosféře zajišťované balónem po 3 hodiny. Směs byla zfiltrována přes celit, zahuštěna do sucha a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt je promyt solným roztokem, vysušen síranem horečnatým a zahuštěn. Zbytek je chromatografován (silikagel; eluce gradientem zvyšující se polarity od 0 do 2,5% methanolu v dichlormethanu). Příslušné frakce jsou spojeny a zahuštěny za získání titulní sloučeniny.
Příklad 5 (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid je znám, viz US patent 5698574 (příklad 124).
• · • ·
9 • ·· ···· ·· • ·
9 9 •9 9 • · · • ·
Příklad 6
Hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
Hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu byl připraven na základě základního postupu US patentu 5627181 příklady 36 a 52 přičemž byla provedena změna použitím aduktu 4-pyridinylu, což nezměnilo podstatu postupu.
Příklad A
Lidský pacient trpící akné je léčen oxazolidinonovou mastí
Čtrnáctiletý 70 kg vážící muž, který trpí akné, jak je patrno ze zarudnutých a oteklých puchýřků na jeho tváři, krku a zádech je léčen podáváním masti obsahující 30 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu dvakrát denně dokud zarudnutí a opuchnutí nezmizí. Po podávání oxazolidinonu se zarudnuté a oteklé puchýřky z větší části zredukovaly.
Příklad B
Lidský pacient trpící ušní infekcí je léčen oxazolidinonovým roztokem
Sedm roků staré 28 kg vážící dítě trpí zánětem středního ucha, jak je patrno z vypouklého ušního bubínku, za kterým je tekutina, a které má dva dny horečku 38,9 °C. Do ucha je deset dní dvakrát denně kapáno deset kapek roztoku obsahujícího 10 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyI)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyljacetamidu očním kapátkem a po podání je kanál vnějšího ucha vždy okamžitě uzavřen vatou. Ještě před uplynutím těchto deseti dnů horečka opadla a bolest ustala.
Příklad C
Lidský pacient s infikovanou ranou po chirurgickém zákroku je léčen oxazolidinonovým krémem
Čtyřiceti létá žena jeden den po chirurgickém zákroku zjistila, že má zarudlou a zanícenou ránu a stav je spojen z horečkou větší než 38,3 °C. Byl odstraněn obvaz a rána byla pokryta krémem obsahujícím 15 % [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyljacetamidu a poté přiložen nový obvaz. Krém je aplikován dva až třikrát denně dokud horečka nezmizí na dobu delší než 24 hodin a nezmizely známky zarudnutí a citlivost.
Příklad D
Lidský pacient s infikovanou ranou je léčen oxazolidinonovým gelem
Dvacet dvou létá žena vážící 65 kg, která má silně opuchlý a bolestivý prst po píchnutí trnem růže před dvěma dny, byla léčena podáváním gelu obsahujícího 1 % N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3’ · · · • · 0 * 0 00 0 • 0
0000 ·« oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl methyl)acetamidu dvakrát denně po 10 dnů. Místo zánětu je po aplikaci antibiotika udržováno lehce překryto sterilním obvazem. Rána se zhojila.
Příklad E
Lidský pacient trpící bakteremií je léčen oxazolidinonovým krémem
Žena vážící 74 kg (46 let), která trpí bakteremií, což se projevuje teplotou vyšší než 101 °C po tři dny je léčena podáváním krému obsahujícího 10 % (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu. Krém je aplikován na obě její ruce dvakrát denně dokud se horečka neupravila na normál.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY gfídMt/ic
    1. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva použitelných- pro léčbu netopíckých infekcí vybraných ze skupiny sestávající z ušní infekce, infekce kůže a měkkých tkání, akné, zanícených ran, bakteremií, vhodné pro teplokrevné savce, kteří léčbu potřebují, která zahrnuje topickou aplikaci farmaceutických formulací obsahujících transdermálně účinná množství oxazolidinondf^
  2. 2. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde vhodnými teplokrevnými savci jsou lidé.
  3. 3. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde vhodnými teplokrevnými savci jsou kočky a psi.
  4. 4. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je ušní infekce.
  5. 5. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 4, kde farmaceutickou formulací je roztok, suspense, nebo emulse.
  6. 6. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 4, kde transdermálně účinné množství je asi od 0,1 do 10 %.
  7. 7. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 4, kde transdermálně účinné množství je asi od 0,2 do 2 %.
  8. 8. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je infekce kůže a měkkých tkání.
  9. 9. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 8, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, nebo emulse.
  10. 10. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 8, kde transdermálně účinn^množství je asi od 0,2 do 40 %.
    • · · · • · · · , • · · · ·· ·· • ··· • · ···· ·· ···
  11. 11. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 10, kde transdermálně efektivní množství je asi od 0,4 do 10 %.
  12. 12. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je akné.
  13. 13. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle podle nároku 12, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, emulse, suspense, roztok, nebo náplast.
  14. 14. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 12, kde transdermálně účinné množství je asi od 0,1 do 10 %.
  15. 15. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 14, kde transdermálně efektivní množství je asi od 0,2 do 6 %.
  16. 16. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je infikovaná rána.
  17. 17. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 16, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, emulse a suspense.
  18. 18. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 16, kde transdermálně účinné množství je asi od 0,2 do 20 %.
  19. 19. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 18, kde transdermálně efektivní množství je asi od 0,4 do 10 %.
  20. 20. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekcí je bakteremie.
  21. 21. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 20, kde farmaceutickou formulací je krém, mast, gel, emulse a suspense.
  22. 22. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 20, kde transdermálně efektivní množství je asi od 1 do 40%.
    ··· 9 ·· ·· • · • · . ::
  23. 23. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 22, kde transdermálně efektivní množství je asi od 5 do 20 %.
  24. 24. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekce je způsobena Staphylococci, Streptococci a Enterococci.
  25. 25. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde infekce je způsobena Staphylococci.
  26. 26. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde oxazolidinon je vybrán ze skupiny sestávající z:
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamidu,
    N-((5S)-3-(3-fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamidu, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.
  27. 27. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 26, kde oxazolidinon je vybrán ze skupiny sestávající z:
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, a [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-l-oxido-2H-thiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamidu.
  28. 28. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 27, kde oxazolidinon je vybrán ze skupiny sestávající z:
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.
  29. 29. Použití oxazolidinonů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva podle nároku 1, kde oxazolidinon je podáván dvakrát až čtyřikrát denně.
CZ20004432A 1998-06-05 1999-05-26 Léčivo pro léčbu netopických infekcí CZ292420B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8828398P 1998-06-05 1998-06-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004432A3 true CZ20004432A3 (cs) 2001-03-14
CZ292420B6 CZ292420B6 (cs) 2003-09-17

Family

ID=22210475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004432A CZ292420B6 (cs) 1998-06-05 1999-05-26 Léčivo pro léčbu netopických infekcí

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6613349B2 (cs)
EP (1) EP1083900B1 (cs)
JP (1) JP2002516852A (cs)
KR (1) KR100626781B1 (cs)
CN (1) CN1168447C (cs)
AT (1) ATE220548T1 (cs)
AU (1) AU749523B2 (cs)
BR (1) BR9910318A (cs)
CA (1) CA2327326A1 (cs)
CO (1) CO5011042A1 (cs)
CZ (1) CZ292420B6 (cs)
DE (1) DE69902170T2 (cs)
DK (1) DK1083900T3 (cs)
EA (1) EA003699B1 (cs)
ES (1) ES2179658T3 (cs)
HU (1) HU225234B1 (cs)
ID (1) ID23775A (cs)
IL (1) IL139843A0 (cs)
MY (1) MY122454A (cs)
NO (1) NO20006161D0 (cs)
NZ (1) NZ508636A (cs)
PL (1) PL193535B1 (cs)
PT (1) PT1083900E (cs)
SK (1) SK285352B6 (cs)
TR (1) TR200003205T2 (cs)
TW (1) TWI224000B (cs)
WO (1) WO1999062504A2 (cs)
ZA (1) ZA200005886B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6562820B2 (en) 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
WO2003030906A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Treating infections by administration of oxazolidinones to the skin
IL164195A0 (en) * 2002-03-29 2005-12-18 Upjohn Co Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections
US20060222692A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Fairfield Clinical Trials Llc Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications
CN112409285A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 山东金城昆仑药业有限公司 噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743727A (en) 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US4507287A (en) 1983-06-20 1985-03-26 Dixon Glen J Preparation and method for the treatment of acne
JP2558107B2 (ja) 1986-12-18 1996-11-27 第一製薬株式会社 外用剤
US4943435A (en) 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US4960771A (en) 1988-07-12 1990-10-02 Rajadhyaksha Vithal J Oxazolidinone penetration enhancing compounds
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
ATE146783T1 (de) 1991-11-01 1997-01-15 Upjohn Co Substituierte aryl- und heteroaryl- phenyloxazolidinone
TW203552B (en) * 1992-02-18 1993-04-11 J Baroody Lloyd Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment
US5457194A (en) * 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
WO1995014684A1 (en) 1993-11-22 1995-06-01 The Upjohn Company Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
ATE194281T1 (de) 1994-09-14 2000-07-15 Minnesota Mining & Mfg Matrix für transdermale wirkstofffreisetzung
US5604262A (en) * 1995-03-22 1997-02-18 Research Corporation Technologies, Inc. Topical antimicrobial agents
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
DK0898477T3 (da) * 1996-05-10 2003-03-24 Upjohn Co Topisk indgivelse af prenafloxcin til behandlingen af systemiske bakterielle sygdomme
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6040306A (en) * 1997-11-18 2000-03-21 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy
US6312715B1 (en) 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain

Also Published As

Publication number Publication date
MY122454A (en) 2006-04-29
EA003699B1 (ru) 2003-08-28
JP2002516852A (ja) 2002-06-11
PT1083900E (pt) 2002-12-31
EP1083900B1 (en) 2002-07-17
CN1298302A (zh) 2001-06-06
DE69902170T2 (de) 2003-03-13
HUP0102191A2 (hu) 2002-05-29
EA200100010A1 (ru) 2001-06-25
HUP0102191A3 (en) 2003-07-28
DK1083900T3 (da) 2002-11-04
SK285352B6 (sk) 2006-11-03
CO5011042A1 (es) 2001-02-28
US6613349B2 (en) 2003-09-02
KR20010052555A (ko) 2001-06-25
IL139843A0 (en) 2002-02-10
EP1083900A2 (en) 2001-03-21
NO20006161L (no) 2000-12-04
SK16262000A3 (sk) 2001-06-11
AU749523B2 (en) 2002-06-27
US20020009483A1 (en) 2002-01-24
CA2327326A1 (en) 1999-12-09
TR200003205T2 (tr) 2001-05-21
NZ508636A (en) 2002-03-01
AU4184899A (en) 1999-12-20
US7892574B2 (en) 2011-02-22
HU225234B1 (en) 2006-08-28
ES2179658T3 (es) 2003-01-16
CZ292420B6 (cs) 2003-09-17
BR9910318A (pt) 2001-01-30
DE69902170D1 (de) 2002-08-22
PL345119A1 (en) 2001-12-03
PL193535B1 (pl) 2007-02-28
US20040072841A1 (en) 2004-04-15
ID23775A (id) 2000-05-11
WO1999062504A2 (en) 1999-12-09
KR100626781B1 (ko) 2006-09-22
ZA200005886B (en) 2002-04-22
CN1168447C (zh) 2004-09-29
HK1036593A1 (en) 2002-01-11
NO20006161D0 (no) 2000-12-04
TWI224000B (en) 2004-11-21
WO1999062504A3 (en) 2000-02-24
ATE220548T1 (de) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100671879B1 (ko) 니트로이미다졸 함유 피부 질환용 외용제
AU740781B2 (en) Oxazolidinones to treat eye infections
CZ20004432A3 (cs) Topická aplikace oxazolidinonů pro transdermální podání
MXPA00011990A (en) Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery
HK1036593B (en) Use of oxazolidinones in the manufacture of a medicament for treating non-topical infections
US20030096850A1 (en) Treating infections by administration of oxazolidinones
CZ2001122A3 (cs) Použití oxazolidinonů
MXPA01000413A (en) Oxazolidinones to treat eye infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070526