PL193535B1

PL193535B1 - Miejscowe podawanie oksazolidynonów do aplikowania przezskórnego

Info

Publication number: PL193535B1
Application number: PL99345119A
Authority: PL
Inventors: Charles W. Ford; Jeffrey L. Watts
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2007-02-28
Also published as: DK1083900T3; SK285352B6; ID23775A; NO20006161L; US20020009483A1; CZ20004432A3; ZA200005886B; CA2327326A1; US6613349B2; ES2179658T3; TR200003205T2; KR20010052555A; EP1083900A2; ATE220548T1; TWI224000B; US7892574B2; DE69902170T2; AU4184899A; HUP0102191A3; CN1298302A

Abstract

1. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania srodka leczniczego do stosowania w leczeniu nie-miejscowych infekcji wybranych z grupy obejmu- jacej infekcje ucha, infekcje skóry i tkanki miekkiej, tradzik, zakazone rany, bakteremie, u cieplo- krwistych ssaków wymagajacych takiego leczenia, polegajace na miejscowym podawaniu prepara- tu farmaceutycznego zawierajacego przezskórnie skuteczna ilosc oksazolidynonu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu miejscowego aplikowania znanych, farmaceutycznie stosowanych oksazolidynonowych substancji przeciwbakteryjnych do leczenia nie-miejscowych infekcji.

Opisy patentowe US 5164510, 5231188, 5565571, 5652238, 5688792, 5698574 i 5627181 omawiają różne antybiotyki oksazolidynonowe, które są znane fachowcom.

Opis patentowy US 5688792 omawia różne antybiotyki oksazolidynonowe, które można podawać doustnie, pozajelitowe albo miejscowo. Podawanie miejscowe prowadzi się przy użyciu podłoża żelu lub kremu.

Zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US97/07124 opublikowane jako WO97/42954 opisuje sposób przezskórnego podawania różnych środków przeciwbakteryjnych do leczenia lub zapobiegania w przypadku systemicznych chorób bakteryjnych, który to sposób polega na stosowaniu nośnika DMSO/woda zawierającego co najmniej 10% DMSO. Żaden ze środków przeciwbakteryjnych z międzynarodowej publikacji WO97/42954 nie zawiera oksazolidynonów, a zgodnie z wynalazkiem nie stosuje się DMSO.

Opis patentowy US 3743727 opisuje sposób zwiększania penetracji do i poprzez barierę błon zewnętrznych organizmów żywych przez środki przeciwbakteryjne różnych typów, które zawierają wystarczającą ilość DMSO do dostatecznego zwiększenia penetracji środka przeciwbakteryjnego. Żaden z tych środków przeciwbakteryjnych nie zawiera oksazolidynonów, a zgodnie z wynalazkiem nie stosuje się DMSO.

Zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US84/00899 opublikowane jako międzynarodowa publikacja WO85/Q0108 omawia sposób leczenia trądziku za pomocą preparatów miejscowych zawierających środek przeciwbakteryjny w DMSO. Żaden z tych środków przeciwbakteryjnych nie zawiera oksazolidynonów, a zgodnie z wynalazkiem nie stosuje się DMSO.

Opis patentowy US 4943435 przedstawia plaster do poprzezskórnego kontrolowanego dostarczania nikotyny. Jest to mała cząsteczka i nie jest środkiem przeciwbakteryjnym.

Wynalazek dotyczy sposobu leczenia nie-miejscowej infekcji wybranej z grupy obejmującej infekcje ucha, skóry i infekcje tkanki miękkiej, trądzik, zakażone rany, bakteremię, u ssaków ciepłokrwistych wymagających takiego leczenia, który to sposób polega na miejscowym podawaniu preparatu farmaceutycznego zawierającego przezskórnie skuteczną ilość oksazolidynonów.

Opis patentowy US 5688792, który omawia różne antybiotyki oksazolidynonowe, podaje, że można je podawać doustnie, pozajelitowo albo miejscowo. Miejscowe podawanie nie jest specyficznie określone, lecz użyte w swym zwykłym znaczeniu. Publikacja Dorland's Illustrated Medical Dictionary (26. wydanie, 1981, str. 1377) definiuje stosowanie miejscowe w ten sposób dotycząc szczególnej powierzchni jest miejscowo przeciw zakaźne stosowane na określony obszar skóry i oddziaływuje tylko na obszar, na który jest stosowane. Tak więc podawanie miejscowe jest podawaniem na określony obszar skóry, przy czym stosowany czynnik oddziaływuje tylko na obszar, na który jest stosowany. Różni się to w sposób znaczący od stosowania przezskórnego. Stosowanie miejscowe różni się od przezskórnego tym, że podawanie przezskórne stanowi miejscowe podawanie środka w celu dostarczenia tego środka do miejsca przyległego, podległego lub odległego albo do tkanki, która jest różna od miejsca aplikowania. W przypadku oksazolidynonów według wynalazku rozumie się, że aplikowanie miejscowe prowadzi się na powierzchnię skóry, która nie jest miejscem działania przeciwbakteryjnego, które to miejsce jest poniżej albo oddalone od miejsca miejscowego aplikowania. Oksazolidynony mogą wykazywać działanie przeciwbakteryjne na powierzchnię skóry, gdzie są stosowane, lecz jest to działanie przypadkowe wobec miejsca założonego działania. Leczona infekcja jest infekcją nie-miejscową.

Wynalazek dotyczy sposobu leczenia infekcji wybranej z grupy obejmującej infekcje ucha, skóry i infekcje tkanki miękkiej, trądzik, zakażone rany, bakteremię, u ssaków ciepłokrwistych wymagających takiego leczenia, który to sposób polega na miejscowym podawaniu przezskórnie skutecznej ilości oksazolidynonu.

Ciepłokrwiste ssaki, których dotyczy wynalazek, obejmują ludzi, zwierzęta domowe, takie jak psy, koty oraz ssaki ważne handlowo, takie jak konie, bydło, świnie. Korzystnie ssakiem jest człowiek, pies lub kot, zwłaszcza człowiek.

Oksazolidynony według wynalazku są znane, patrz przykłady 1do 6 (oksazolidynony). Korzystnie oksazolidynony są wybrane z grupy obejmującej:

PL 193 535 B1 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid,

[4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahydro-1-tleno-2H-tio-piran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid,

N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fenylo)-2-oksooksazolidyn-5-ylo-metylo)-acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-pirydylo)-tiofen-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid i chlorowodorek (S)-N-[[3-[5-(4-pirydylo)-piryd-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu.

W szczególności oksazolidynony są wybrane z grupy obejmującej:

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid i

[4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahydro-1-tleno-2H-tio-piran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid, a zwłaszcza korzystnym oksazolidynonem jest (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid.

Infekcje leczone za pomocą niniejszego wynalazku obejmują infekcje ucha, skóry i infekcje tkanki miękkiej, trądzik, zakażone rany i bakteremię, które nie są infekcjami miejscowymi, a raczej infekcjami tkanki stanowiącej podłoże.

Infekcje ucha mogą być wywoływane przez bakterie gram dodatnie i gram ujemne albo przez mieszaninę obydwu z nich. W około 60% infekcje ucha wywoływane są przez bakterie gram dodatnie i w takich przypadkach sposób według wynalazku jest użyteczny w leczeniu infekcji ucha. Jeśli nie leczy się jej z powodzeniem, to dwoma ważnymi skutkami mogą być przerwanie błony bębenkowej, co prowadzi do osłabienia słuchu, oraz zakażenie otaczających tkanek włącznie z kością, co może prowadzić do stanu zagrażającego życiu. Infekcje ucha powodowane są najczęściej przez Streptococcus pneumoniae, a czasem równocześnie przez Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Jest oczywistym dla fachowca, że osobnik wymaga leczenia infekcji ucha, gdy występuje gorączka i pacjent odczuwa ból w uchu, albo pacjent odczuwa ból w uchu i badanie ucha wykazuje obrzęk błony bębenkowej i poza błoną bębenkową obserwuje się ciecz. Infekcje ucha leczy się drogą podawania żądanych oksazolidynonów bezpośrednio do chorego ucha, stosując preparat farmaceutyczny stanowiący roztwór, zawiesinę lub emulsję. Korzystnie przezskórnie skuteczna ilość oksazolidynonu do leczenia infekcji ucha wynosi od około 0,1 do około 10%; szczególnie korzystnie przeskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,2 do około 2%. Oksazolidynon powinien być podawany 2 do 4 razy dziennie w ciągu 3 do 14 dni. Korzystnie 0,25 do 1 ml preparatu farmaceutycznego zawierającego oksazolidynon podaje się podczas każdorazowego aplikowania.

Infekcje skóry i tkanki miękkiej są infekcjami powodowanymi najczęściej przez stafylokoki i streptokoki. Takie infekcje są bardzo trudne do leczenia za pomocą znanych antybiotyków ze względu na ich położenie i niewydolność leczenia, co często wymaga dodatkowego leczenia. Infekcje takie obejmują infekcje skóry (zapalenie tkanki łącznej i infekcje powierzchniowe) oraz związane ze skórą infekcje tkanki miękkiej (infekcje tkanki podskórnej i ropnie oraz zapalenie mięśni), gdzie (gram dodatnie) bakterie występują w naskórku, skórze właściwej, warstwie tłuszczowej i/lub w warstwach mięśni leżących pod naskórkiem. Wiadomo fachowcom, że osobnik wymaga leczenia infekcji tkanki miękkiej i/lub skóry, gdy wykazuje stan zapalny, zaczerwienienie albo wrażliwość na dotyk obszaru ciała w połączeniu z gorączką. Infekcje skóry i tkanki miękkiej leczy się przez podawanie żądanych oksazolidynonów bezpośrednio do zaatakowanego obszaru, stosując odpowiednie farmaceutyczne postacie do dawkowania. Korzystnie oksazolidynony podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego, takiego jak krem, maść, żel i emulsja, a w szczególności preparat farmaceutyczny stosuje się lub podaje 2 do 4 razy dziennie, korzystnie 2 lub 3 razy dziennie aż do 24 godzin od chwili, gdy temperatura jest normalna, i po ustąpieniu zaczerwienienia, obrzęku i stanu zapalnego. Korzystnie przezskórnie skuteczna ilość do leczenia infekcji skóry i tkanki miękkiej wynosi od około 0,2 do około 40%, zwłaszcza od około 0,4 do około 10%. Można stosować inne sanitarne środki ostrożności znane fachowcom.

Trądzik dotyczy przypadków poważnych do tego stopnia, aby były leczone przez lekarza, o nazwie acne vulgaris. Acne vulgaris wywołują bakterie beztlenowe Propionibacterium acnes, które występują w zablokowanych i będących w stanie za palnym gruczołach lub przewodach łojowych w skórze ludzi, zwłaszcza nastolatków. Infekcje te występują pod powierzchnią skóry i wymagają leczenia w tym obszarze. Choć nie zagrażają życiu, to jednak poważne przypadki trądziku mogą powodować

PL 193 535 B1 blizny na skórze i urazy emocjonalne. Korzystnie trądzik leczy się przy użyciu preparatu farmaceutycznego, takiego jak krem, maść, żel, emulsja, zawiesina, roztwór lub plaster. Przezskórnie skuteczna ilość oksazolidynonu wynosi korzystnie od około 0,1 do około 10%, zwłaszcza od około 0,2 do około 6%. Trądzik traktuje się 2 do 4 razy dziennie aż do powstrzymania trądziku ku zadowoleniu pacjenta i leczącego lekarza.

Rany obejmują rany spowodowane naturalnymi przyczynami, takimi jak wypadki, oraz rany zamierzone, takie jak spowodowane zabiegami chirurgicznymi. Ze względu na otwarcie ciała, jak w przypadku rany, gram dodatnie mikroorganizmy są często zdolne do wnikania tam i powodowania infekcji. Infekcje takie mogą być bardzo poważne i nawet zagrażające życiu. Ponieważ organizmy Staphylococcus występują na naszej skórze, to w przypadku wystąpienia rany, bez względu na przyczynę, mikroorganizmy te wnikają do ciała poprzez ranę. Zgodnie z definicją rana nie występuje tylko na powierzchni, lecz obejmuje zakażone obszary występujące pod skórą. Ranę traktuje się 2 do 4 razy dziennie aż do ustąpienia infekcji.

Bakteremia jest infekcją, w której bakterie występują we krwi i można wyodrębniać ich mikrobiologiczne kultury z próbek krwi. Bakteremia jest wywoływana przez organizmy gram dodatnie omówione w tym opisie patentowym i korzystnie leczy się ją za pomocą kompozycji farmaceutycznych oksazolidynonu, takich jak krem, maść, żel, emulsja i zawiesina. Korzystnie przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 1 do około 40%, zwłaszcza przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 5 do około 20%. Infekcję bakteremii traktuje się 2 do 4 razy dziennie aż do ustąpienia zakażenia.

Jako gram dodatnie mikroorganizmy powodujące infekcję, traktowane oksazolidynonami według wynalazku wymienia się Staphylococci, Streptococci i Enterococci. Korzystnie traktuje się infekcje wywoływane przez Staphylococci. Jako ważne rodzaje tych bakterii wymienia się Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus hemolyticus. Oksazolidynonami według wynalazku można też leczyć infekcje gram ujemne wywoływane przez bakterie beztlenowe, takie jak Bacteroides fragilis.

Określenie leczenie infekcji wybranych z grupy obejmującej infekcje ucha, infekcje skóry i tkanki miękkiej, zakażone rany i bakteremię u ciepłokrwistych ssaków wymagających takiego leczenia oznacza, że ssak ma infekcję powodującą problem, taki jak gorączka, ból, taki jak ból ucha, ropień, zakażenie i stan zapalny tkanki albo rany. Leczenie infekcji oznacza podawanie ssakom oksazolidynonu tak, aby ssak otrzymał dostateczne stężenie oksazolidynonu do zaatakowanego obszaru w celu zabicia występujących mikroorganizmów i/lub w celu zmiejszenia stopnia ich rozmnażania (wzrostu) do punktu, w którym naturalny mechanizm obronny organizmu może zwalczyć niepożądany mikroorganizm do poziomu, który nie powoduje już problemów klinicznych. Leczenie obejmuje również zapobieganie infekcjom, albo zapobieganie w tym celu, aby mniejsza infekcja nie przerodziła się w większą, zwłaszcza w przypadku trądziku. Nawet gdy pacjent nie obserwuje zablokowanych lub będących w stanie zapalnym gruczołów lub przewodów łojowych, to są one zawsze obecne, lecz w znacznie zmniejszonym stopniu. Traktowanie nastolatka, który już miał trądzik, przed przyszłym wystąpieniem choroby jest również objęte zakresem określenia leczenie stosowanym w tym opisie patentowym.

W sposobie według wynalazku oksazolidynony można stosować indywidualnie albo w kombinacji z innymi. Ponadto można je stosować w kombinacji z innymi środkami przeciwbakteryjnymi, które są podawane doustnie. Dodatkowo oksazolidynony można stosować wraz ze środkami nieprzeciwbakteryjnymi do leczenia infekcji zgodnie z wynalazkiem.

Dokładna dawka i częstotliwość podawania zależy od danego stosowanego oksazolidynonu, od leczonego stanu chorobowego, od stopnia leczonego schorzenia, od wieku, wagi, ogólnego stanu psychicznego danego pacjenta, od innego leczenia stosowanego u osobnika, jak wiadomo fachowcom, przy czym dawkę tę można określać bardziej dokładnie przez pomiar poziomu we krwi albo stężenia oksazolidynonów we krwi pacjenta i/lub na podstawie odpowiedzi pacjenta w stosunku do danego leczonego schorzenia.

Poniżej podaje się definicje i wyjaśnienia terminów stosowanych w niniejszym opisie i zastrzeżeniach.

Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.

THF oznacza tetrahydrofuran. DMF oznacza dimetyloformamid.

Solanka oznacza wodny nasycony roztwór chlorku sodu.

Chromatografia (kolumnowa i szybka chromatografia) oznacza oczyszczanie/oddzielanie związków określone za pomocą (nośnika, eluentu).

PL 193 535 B1

Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża, uzyskując żądany związek (związki).

Eter oznacza eter dietylowy. TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.

Gdy stosuje się pary rozpuszczalników, to stosunek rozpuszczalników jest wyrażony jako objętość/objętość (v/v). Gdy podaje się rozpuszczalność substancji stałej w rozpuszczalniku, to stosunek substancji stałej do rozpuszczalnika jest wyrażony jako waga/objętość (wt/v).

Farmaceutycznie dopuszczalne oznacza takie właściwości i/lub substancje, które są dopuszczalne dla pacjenta z punktu widzenia farmakologicznego/toksykologicznego i dla wytwarzającego substancje farmaceutyczne chemika z punktu widzenia fizyczno/chemicznego pod kątem kompozycji, preparatu, trwałości, akceptacji przez pacjenta i biodostępności.

Oksazolidynony oznaczają związki z przykładów 1 do6 według wynalazku.

Bez dalszego opracowywania bierze się pod uwagę, że fachowiec może, stosując powyższy opis, wykonywać niniejszy wynalazek w najpełniejszym zakresie. Następujące szczegółowe przykłady opisują, jak się wytwarza różne związki i/lub jak się przeprowadza różne procesy według wynalazku, przy czym są one skonstruowane w celach ilustracyjnych i nie ograniczają wynalazku w żadnej mierze. Fachowiec jest w stanie szybko rozpoznać odpowiednie warianty postępowania zarówno pod kątem reagentów jak i warunków reakcji i stosowanych technik.

P r z y k ł a d 1. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid jest znany, patrz opis patentowy US 5652238, przykład 1.

P r z y k ł a d 2. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid jest znany, patrz opis patentowy US 5688792, przykład 5.

P r z y k ł a d 3. [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(tetrahydro-1-tleno-2H-tiopiran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid

Mieszaninę S-tlenku (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,6-dihydro-2H-tiopiran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu (Międzynarodowa Publikacja WO 97/09328, 4,50 g) i tlenku platyny (697 mg) w metanolu (164 ml) wytrząsa się w urządzeniu Parra w atmosferze wodoru pod ciśnie₂ niem 40 psi (40 x 0,7 KG/cm²) w ciągu 18 godzin. Następnie katalizator usuwa się drogą sączenia przez celit i przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 oczek, 350 g), eluując gradientem metanol/chlorek metylenu (3/97 - 7/93). Odpowiednie frakcje (frakcje o wartości Rf=0,44 przy TLC, metanol/chloroform, 10/90) łączy sięi zatęża, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 203-204°.

P r z y k ł a d 4. N-((5S)-3-(3-Fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fenylo)-2-oksooksazolidyn-5-ylo-metylo)-acetamid

N-((5S)-3-(3-Fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fenylo)-2-oksooksazolidyn-5-ylo-metylo)-acetamid jest znany, patrz Międzynarodowa Publikacja WO 97/27188 (przykład 4).

1-t-Butoksykarbonylo-3-oksopiperazynę (21,6 g) rozpuszcza się w bezwodnym DMF (500 ml) i dodaje się t-butanolan potasu (24,2 g). Mieszaninę miesza się w temperaturze 20-25° w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 1-(4-metylofenylosulfonyloksy)-2-fluoroetan (J. Med. Chem. 23(9), 98590 (1980), 25,9 g) i miesza się dalej w tej samej temperaturze w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w izopropanolu i rozcieńcza się izoheksanem, przy czym wytrąca się osad, który odsącza się. Mieszaninę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, eluowanie za pomocą gradientu o wzrastającej polarności od 0 do 50% izopropanolu w izoheksanie) i otrzymuje się 1-t-butoksykarbonylo-4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazynę.

1-t-Butoksykarbonylo-4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazynę (6,65 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (500 ml), chłodzi się w kąpieli lodowej i dodaje się kwas trifluorooctowy (150 ml). Mieszaninę miesza się w tej samej temperaturze w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując surowy pro dukt, który rozpuszcza się w niewielkiej ilości octanu etylu. W wyniku powolnego dodawania eteru wytrąca się 1-(2-fluoroetylo)-2-oksopiperazyna w postaci mono-trifluorooctanu.

Trifluorooctan 1-(2-fluoroetylo)-2-oksopiperazyny (6,1 g) rozpuszcza się w acetonitrylu (100 ml). Do mieszaniny dodaje się N,N-diizopropyloetyloaminę (13 ml), a następnie 3,4-difluoronitrobenzen (3,39 g) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy,

PL 193 535 B1 eluowanie za pomocą gradientu o wzrastającej polarności od 0 do4% metanolu w dichlorometanie) i otrzymuje się 3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-nitrobenzen.

3-Fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-nitrobenzen (4,35 g) rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu (250 ml) i DMF (5 ml) i roztwór przepłukuje się argonem. Dodaje się pallad (10% osadzony na węglu, 200 mg) i mieszaninę uwodornia się pod normalnym ciśnieniem. Po zakończeniu pobierania gazu mieszaninę sączy się przez celit i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa się dwukrotnie wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa się rozpuszczalnik, otrzymując 5-amino-2-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo]-fluorobenzen, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

5-Amino-2-(4-[2-fluoroetylo]-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fluorobenzen (2,6 g) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) w atmosferze argonu. Dodaje się pirydynę (1,03 ml) i mieszaninę chłodzi się do temperatury -20°. Dodaje się chloromrówczan benzylu (1,6 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -20°, po czym pozostawia się do osiągnięcia temperatury 20-25° w ciągu 1,5 godziny. Rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, eluowanie gradientem o wzrastającej polarności od 0 do 5% metanolu w dichlorometanie) i otrzymuje się 5-benzyloksykarbonyloamino-2-(4-[2-fluoroetylo]-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fluorobenzen.

Roztwór t-butanolanu litu wytwarza się drogą dodawania n-butylolitu (1,6 M w heksanie, 2,9 ml) do mieszanego roztworu t-butanolu (0,43 g) w bezwodnym THF (10 ml) w temperaturze -10° w atmosferze argonu. Po ochłodzeniu do temperatury -70° dodaje się roztwór 5-benzy-loksykarbonyloamino-2-(4-[2-fluoroetylo]-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fluorobenzenu (1,5 g) w bezwodnym THF (15 ml). Po upływie 10 minut do otrzymanej mieszaniny dodaje się maślan (R)-glicydylu (0,67 g) w bezwodnym THF (15 ml) i miesza się dalej w temperaturze -70° w ciągu 15 minut, po czym pozostawia się do osiągnięcia temperatury 20-25° w ciągu 16 godzin. Dodaje się metanol (10 ml), a następnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i wodę (10 ml). Fazę organiczną oddziela się i ekstrahuje octanem etylu (3 x 25 ml), przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii (żel krzemionkowy, eluowanie gradientem o wzrastającej polarności od 0do 3% metanolu w dichlorometanie) i otrzymuje się (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo]-fenylo)-5-hydroksymetylooksazolidyn-2-on.

(5R)-3-(3-Fluoro-4-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo]-fenylo)-5-hydroksymetylooksazolidyn-2-on (0,8 g) rozpuszcza się w pirydynie (15 ml) i mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°. Do mieszaniny dodaje się trietyloaminę (0,36 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,19 ml) i miesza się dalej w temperaturze 20-25° w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, przemywa się wodą, solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się. Uzyskaną pozostałość rozciera się z eterem i otrzymuje się (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo]-fenylo)-5-(metanosulfonyloksymetylo)-oksazolidyn-2-on (0,76 g), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

(5R)-3-(3-Fluoro-4-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo]-5-(metanosulfonyloksymetylo)-oksazolidyn-2-on (719 mg) rozpuszcza się w bezwodnym DMF (15 ml) i do mieszaniny dodaje się azydek sodu (641 mg). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80° w ciągu 6 godzin, po czym zatęża się do sucha. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa się dwukrotnie wodą i suszy się nad siarczanem mag nezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się (5R)-5-azydometylo-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo]-fenylo)-oksazolidyn-2-on (413 mg), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

(5R)-5-Azydometylo-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1ylo]-fenylo)-oksazolidyn-2-on (360 mg) rozpuszcza się w bezwodnym DMF (20 ml) i mieszaninę przepłukuje się argonem. Dodaje się pallad (10% osadzony na węglu, 72 mg), a następnie bezwodnik kwasu octowego (0,17 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze 20-25° w atmosferze wodoru ograniczonej balonem w ciągu 3 godzin. Mieszaninę są czy się przez celit, zatęża się do sucha i rozdziela się po między octan etylu i wodę. Wyciąg organiczny przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się. Pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, eluowanie gradientem o wzrastającej polarności od 0do 2,5% metanolu w dichlorometanie). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża, otrzymując związek tytułowy.

PL 193 535 B1

Pr z y k ł a d 5. (S)-N-[[3-[5-(3-Pirydylo)-tiofen-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid (S)-N-[[3-[5-(3-Pirydylo)-tiofen-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid jest znany, patrz opis patentowy US 5698574 (przykład 124).

P r z y k ł a d 6. Chlorowodorek (S)-N-[[3-[5-(4-pirydylo)-piryd-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu

Chlorowodorek (S)-N-[[3-[5-(4-pirydylo)-piryd-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu otrzymuje się postępując według ogólnego sposobu z opisu patentowego US 5627181, przykłady 36 i 52 i stosując nie krytyczne warianty, lecz z zastosowaniem adduktu 4-pirydynylowego.

Przykład A. Człowieka z trądzikiem traktuje się maścią oksazolidynonową

Chłopca 14-letniego o wadze 70 kg z trądzikiem, co stwierdzono na podstawie zaczerwienionych i obrzmiałych krost umiejscowionych na jego twarzy, szyi, klatce piersiowej i plecach, traktuje się maścią zawierającą 30 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu 2 razy dziennie aż do ustąpienia zaczerwienienia i obrzęku. Po podaniu oksazolidynonu zaczerwienione i obrzmiałe krosty znacznie się zmniejszyły.

Przykład B. Człowieka z infekcją ucha traktuje się roztworem oksazolidynonu

U dziecka 7-letniego o wadze 28 kg stwierdzono zapale nie ucha środkowego na podstawie obrzęku błony bębenkowej z cieczą występującą poza nią i gorączki 102° w ciągu 2 dni. Po 10 kropli roztworu zawierającego 10 mg/ml (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu wkrapla się do ucha 2 razy dziennie w ciągu 10 dni za pomocą zakraplacza do oczu i natychmiast zamyka się kanał ucha zewnętrznego watą. Przed upływem 10 dni gorączka spada i ból ustępuje.

Przykła d C. Człowieka z infekcją rany po zabiegu chirurgicznym traktuje się kremem oksazolidynonowym

U kobiety 40-letniej stwierdzono stan zapalny i zaczerwienienie w miejscu nacięcia po upływie 1 dnia po zabiegu chirurgicznym i gorączkę wyższą niż 101°. Usuwa się opatrunki chirurgiczne i miejsce nacięcia pokrywa się kremem zawierającym 15% [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahydro-1-tleno-2H-tiopiran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu, po czym nakłada się świeży opatrunek. Krem stosuje się 2 do 3 razy dziennie aż do chwili, gdy temperatura będzie normalna w ciągu 24 godzin i nie będą występowały objawy zaczerwienienia i wrażliwości na dotyk.

Przykład D. Człowieka z infekcją rany traktuje się żelem oksazolidynonowym

Kobietę 22-letnią o wadze 65kg, u której stwierdzono bardzo spuchnięty i obolały palec, w który ukłuła się ona kolcem róży 2 dni wcześniej, traktuje się żelem zawierającym 1% N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fenylo)-2-oksooksazolidyn-5-ylometylo)-acetamidu 2 razy dziennie w ciągu 10 dni. Po terapii antybiotykowej miejsce zapalne lekko pokrywa się sterylnym bandażem. Rana goi się.

Przykła d E. Człowieka z bakteremią traktuje się kremem

Kobietę 46-letnią o wadze 74 kg z bakteremią i temperaturą wyższą niż 101° w ciągu 3 dni traktuje się kremem zawierającym 10% (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu. Krem stosuje się na obydwa ramiona 2 razy dziennie aż do ustąpienia gorączki.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego do stosowania w leczeniu nie-miejscowych infekcji wybranych z grupy obejmującej infekcje ucha, infekcje skóry i tkanki miękkiej, trądzik, zakażone rany, bakteremię, u ciepłokrwistych ssaków wymagających takiego leczenia, polegające na miejscowym podawaniu preparatu farmaceutycznego zawierającego przezskórnie skuteczną ilość oksazolidynonu.
2. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że ciepłokrwistym ssakiem jest człowiek.
3. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że ciepłokrwistym ssakiem jest pies lub kot.
4. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że infekcją jest infekcja ucha.

PL 193 535 B1
5. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 4, znamienne tym, że preparatem farmaceutycznym jest roztwór, zawiesina lub emulsja.
6. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 4, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,1 do około 10%.
7. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 6, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,2 do około 2%.
8. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że infekcją jest infekcja skóry i tkanki miękkiej.
9. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 8, znamienne tym, że preparatem farmaceutycznym jest krem, maść, żel i emulsja.
10. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 8, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,2 do około 40%.
11. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 10, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,4 do około 10%.
12. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że infekcją jest trądzik.
13. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 12, znamienne tym, że preparatem farmaceutycznym jest krem, maść, żel, emulsja, zawiesina, roztwór i plaster.
14. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 12, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,1 do około 10%.
15. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 14, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,2 do około 6%.
16. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że infekcją jest zakażona rana.
17. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 16, znamienne tym, że preparatem farmaceutycznym jest krem, maść, żel, emulsja i zawiesina.
18. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 16, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,2 do około 20%.
19. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 18, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 0,4 do około 10%.
20. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że infekcją jest bakteremia.
21. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 20, znamienne tym, że preparatem farmaceutycznym jest krem, maść, żel, emulsja i zawiesina.
22. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 20, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 1 do około 40%.
23. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 22, znamienne tym, że przezskórnie skuteczna ilość wynosi od około 5 do około 20%.
24. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że infekcja jest wywołana przez Staphylococci, Streptococci i Enterococci.

PL 193 535 B1
25. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 24, znamienne tym, że infekcja jest wywołana przez Staphylococci.
26. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że oksazolidynon jest wybrany z grupy obejmującej:

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyloj-metylo]-acetamid, [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahydro-1-tleno-2H-tio-piran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid,

N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetylo)-3-oksopiperazyn-1-ylo)-fenylo)-2-oksooksazolidyn-5-ylometylo)-acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-pirydylo)-tiofen-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid i chlorowodorek (S)-N-[[3-[5-(4-pirydylo)-piryd-2-ylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamidu.
27. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 26, znamienne tym, że oksazolidynon jest wybrany z grupy obejmującej:

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid i [4(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahydro-1-tleno-2H-tio-piran-4-ylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid.
28. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 27, znamienne tym, że oksazolidynonem jest (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]-metylo]-acetamid.
29. Zastosowanie oksazolidynonu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego według zastrz. 1, znamienne tym, że oksazolidynon podaje się 2 do 4 razy dziennie.