EA003699B1 - Способ лечения бактериальной инфекции и фармацевтическая композиция для его осуществления - Google Patents

Способ лечения бактериальной инфекции и фармацевтическая композиция для его осуществления Download PDF

Info

Publication number
EA003699B1
EA003699B1 EA200100010A EA200100010A EA003699B1 EA 003699 B1 EA003699 B1 EA 003699B1 EA 200100010 A EA200100010 A EA 200100010A EA 200100010 A EA200100010 A EA 200100010A EA 003699 B1 EA003699 B1 EA 003699B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetamide
methyl
oxo
pharmaceutical composition
oxazolidinyl
Prior art date
Application number
EA200100010A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100010A1 (ru
Inventor
Чарльз В. Форд
Джеффри Л. Ваттс
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200100010A1 publication Critical patent/EA200100010A1/ru
Publication of EA003699B1 publication Critical patent/EA003699B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Раскрывается способ лечения нелокальной инфекции, выбираемой из группы, состоящей из ушных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, акне, инфицированных ран, бактериемии у полезных теплокровных млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающее в себя местное применение фармацевтической композиции, содержащей трансдермально эффективное количество оксазолидинона.

Description

Настоящее изобретение представляет собой способ лечебного местного применения известных фармацевтически приемлемых оксазолидиноновых антиибактериальных агентов для лечения нелокальных инфекций.
В патентах США № 5164510, 5231188, 5565571, 5652238, 5688792, 5698574 и 5627181 раскрываются различные оксазолидиноновые антибиотики, хорошо известные специалистам в данной области.
В патенте США № 5688792 раскрываются различные оксазолидиноновые антибиотики, предназначенные для перорального, парентерального или местного применения.
В заявке на патент РСТ РСТ/ϋδ 97/07124, опубликованной в качестве Международной публикации \νϋ 97/42954, раскрывается способ трансдермального применения ряда антимикробных агентов, предназначенных для лечения или профилактики системных бактериальных заболеваний, предусматривающих применение носителя ДМСО/вода, содержащего, по меньшей мере, 10% ДМСО. Ни один из антимикробных агентов Международной публикации νθ 97/42954 не содержит оксазолидинонов, а в настоящем изобретении не используется ДМСО.
В патенте США № 3743727 раскрывается способ усиления проникновения внутрь и через внешний мембранный барьер животного объекта антимикробных агентов различных типов, содержащих достаточное количество ДМСО для достаточного усиления проникновения антимикробного агента. Описанные антимикробные агенты не содержат оксазолидиноны, а в настоящем изобретении не используется ДМСО.
В заявке на патент РСТ РСТ/ϋδ 84/00899, которая опубликована как Международная патентная публикация νθ 85/00108, раскрывается способ лечения угрей с помощью препаратов местного действия, включающих в свой состав антибактериальный агент в среде ДМСО. Ни один из описанных антибактериальных агентов не включает в себя оксазолидиноны, а в настоящем изобретении не используется ДМСО.
В патенте США № 4943435 раскрывается трансдермальный пластырь для регулируемой доставки никотина. Это вещество представляет собой мелкую молекулу, а не антибактериальный агент.
Описывается способ лечения нелокальной инфекции, выбранной из группы, состоящей из ушных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, угрей, инфицированных ран, бактериемии, у полезных теплокровных млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, заключающийся в местном применении фармацевтической композиции, содержащей трансдермально эффективное количество оксазолидинона.
В патенте США № 5688792 раскрываются различные оксазолидиноновые антибиотики и указывается, что они могут применяться перорально, парентерально или локально. Местное применение специально не отмечается, но этот термин используется в своем обычном значении. В иллюстрированном медицинском словаре Бог1аий (двадцать шестое издание, 1981, стр.1377) термин местное применение определяется как действие, имеющее отношение к конкретной поверхности и представляющее собой локальное противоинфекционное воздействие, применяемое на некоторой площади кожи, проявляющее эффект только на участке применения. В связи с этим, местное применение представляет собой воздействие на некоторый участок кожи, где используемый объект воздействует только на участок применения. Такое определение существенно отличается от трансдермального. Локальное применение отличается от трансдермального тем, что трансдермальное применение относится к местному применению агента с целью доставки агента на соседний, расположенный под ним, или удаленный участок или ткань, причем этот участок отличается от места применения. Что касается оксазолидинона настоящего изобретения, то следует иметь в виду, что местное применение осуществляют поверх кожи, которая не является участком антибактериальной активности, тогда как сам этот участок находится ниже или на расстоянии от участка местного применения. Оксазолидинон может обладать и накожной антибактериальной активностью в случае применения поверх кожи, однако это является случайным по отношению к участку предполагаемого действия. Подвергаемая лечению инфекция является инфекцией нелокального происхождения.
Заявленное изобретение представляет собой способ лечения инфекции, выбранной из группы, состоящей из ушных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, угрей, инфицированных ран, бактериемии, у полезных теплокровных млекопитающих, нуждающихся в лечении, причем этот способ заключается в местном применении трасдермально эффективного количества оксазолидинона.
Полезные теплокровные млекопитающие, охватываемые сферой настоящего изобретения, включают в себя людей, таких домашних животных, как собаки, кошки, и таких коммерчески используемых млекопитающих, как лошади, крупный рогатый скот, свиньи. Предпочтительно, чтобы в качестве млекопитающего использовали людей, собак и кошек; более предпочтительно - людей.
Оксазолидиноны настоящего изобретения являются известными веществами, см. примеры 1-6 (раздел Оксазолидиноны). Предпочтительно, чтобы оксазолидиноны выбирались из группы, состоящей из (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида, (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(4-(морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида, [4(§)-цис]-(-)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида,
Ν-((58)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5илметил)ацетамида, (8)-Ж[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и гидрохлорида (8)-Ж[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.
Более предпочтительно, чтобы оксазолидинон выбирали из группы, состоящей из (8)-Ж[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида, (8)-Ж[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и [4(8)-цис]-(-)-Ж[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида;
и еще более предпочтительно, чтобы оксахолидинон представлял собой (8)-Ж[[3-[3-фтор4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
Инфекции, которые можно лечить с помощью настоящего изобретения, включают в себя ушные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, угри, инфицированные раны, бактериемию, которые не являются местными инфекциями, а скорее представляют собой инфекции нижележащей ткани.
Ушные инфекции могут вызываться как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями или их смесью. Около 60% времени ушные инфекции вызываются грамположительными бактериями, и в этих случаях способ настоящего изобретения оказывается полезным для лечения ушных инфекций. Если не осуществлять успешное лечение, могут иметь место два серьезных осложнения: барабанная перепонка уха может разрушаться, что приводит к снижению слуха, и окружающие ткани, включая костные ткани, могут подвергаться инфицированию что может приводить к состояниям, угрожающим жизни пациента. Наиболее часто ушные инфекции вызываются 8!гер!ососсик рпеишошае и иногда - одновременным воздействием 8!гер!ососсик рпеишошае и НаешорЫ1ик шПиепхае. Специалист в этой области знает, что субъект нуждается в лечении ушной инфекции в случае наличия температуры и ощущения болей в ухе, либо в том случае, когда ощущаются боли в ухе и при обследовании ушной раковины наблюдается разбухшая барабанная перепонка и наличие жидкости за барабанной перепонкой. Ушные инфекции лечат путем применения оксазолидинона непосредственно на пораженном ухе путем использования фармацевтической композиции, представляющей собой раствор, суспензию или эмульсию. Предпочтительно, чтобы трансдермально эффективное количество оксазолидинона для лечения ушной инфекции составляло 0,110%; более предпочтительно, когда такое трансдермально эффективное количество составляет 0,2-2%. Оксазолидинон следует применять два-четыре раза в день в течение 3-14 дней. Предпочтительно, когда при лечении каждый раз применяют 0,25-1 мл фармацевтической композиции, содержащей оксазолидинон.
Инфекции кожи и мягких тканей представляют собой инфекции, которые, как правило, вызываются стафилококками и стрептококками. Эти инфекции очень трудно поддаются лечению известными антибиотиками из-за их локализации и, в случаях неудачного лечения, часто требуются дополнительные курсы терапии. Такие инфекции включают в себя кожные (целлюлит и поверхностные инфекции) и инфекции мягких тканей, связанных с кожей (инфекции подкожной основы и абсцессы, а также миозит), когда (грамположительные) бактерии присутствуют в эпидермисе, дерме, жировом слое и/или мышечных слоях под эпидермисом. Специалисту в данной области ясно, что субъект нуждается в лечении инфекционного заболевания кожи и/или мягких тканей, когда у объекта лечения обнаруживается воспаленный, покрасневший, болезненный при пальпировании участок тела и при этом наблюдается лихорадочное состояние. Инфекции кожи и мягких тканей подвергают лечению путем применения оксазолидинона непосредственно на пораженном участке путем использования соответствующей фармацевтической дозированной формы. Предпочтительно, чтобы оксазолидинон применялся в виде фармацевтической композиции, представляющей собой крем, мазь, гель и эмульсию, и предпочтительно, чтобы такая фармацевтическая композиция накладывалась или принималась двачетыре раза в день, предпочтительно два или три раза в день, вплоть до 24 дней после нормализации лихорадочного состояния и исчезновения признаков покраснения, распухания и воспаления. Предпочтительно, чтобы трансдермально эффективное количество для лечения инфекций кожи и мягких тканей составляло примерно от 0,2 до 40%; более предпочтительно примерно от 0,4 до 10%. Могут использоваться и другие санитарно-профилактические меры, известные специалисту в данной области.
Угри, которые являются достаточно серьезной проблемой, чтобы их лечить, имеют название акне вулгарис (аспе уи1даг1к, угри обыкновенные). Угри обыкновенные вызываются анаэробными бактериями РгорюшЬас!егшш аспек, которые обнаружены в закупоренных и воспаленных сальных железах или протоках в коже человека, особенно подростков. Такие инфекции возникают достаточно глубоко под поверхностью кожи и нуждаются в лечении на этом участке. Не представляя угрозы для жизни, серьезные случаи акне могут приводить к образованию шрамов на коже и эмоциональным травмам. Предпочтительно лечить угри с помощью фармацевтической композиции, представляющей собой кремы, мази, гели, эмульсии, суспензии, растворы и повязки. Трансдермально эффективное количество оксазолидинона предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 10%; более предпочтительно - примерно от 0,2 до 6%. Угри лечат 2-4 раза в день до достижения состояния, которое удовлетворяет пациента и лечащего врача.
Термин раны относится и включает в себя раны, вызванные естественными причинами, например несчастными случаями, и искусственные раны, образующиеся в случае хирургических операций. В результате проникновения через раны грамположительные микроорганизмы часто способны вызывать инфицирование организма. Такие инфекции могут иметь очень серьезный характер и даже представлять угрозу жизни. Стафилококковые микроорганизмы существуют на нашей коже, и при возникновении раны, независимо от вызвавшей ее причины, такие микроорганизмы проникают в организм через такую рану. По определению, рана не всегда находится на поверхности, но также включает в себя инфицированный участок, находящийся ниже поверхности кожи. Раны лечат 2-4 раза в день до прекращения инфицирования.
Бактериемия представляет собой инфекцию, при которой бактерии присутствуют в крови и могут быть микробиологически культивированы, будучи полученными из образцов крови. Бактериемия вызывается грамположительными микроорганизмами, идентифицируемыми у пациента, и это заболевание предпочтительно лечат фармацевтическими композициями оксазолидинона, включающими в себя крем, мазь, гель, эмульсию и суспензию. Предпочтительно, чтобы трансдермально эффективное количество составляло примерно от 1 до 40%; более предпочтительно, чтобы трансдермально эффективное количество составляло примерно от 5 до 20%. Бактериемическое инфекционное заболевание лечат от 2 до 4 раз в день до исчезновения инфекции.
Грамположительные микроорганизмы, ответственные за возникновение инфекционных заболеваний, которые лечат оксазолидинонами согласно настоящему изобретению, включают в себя 81арйу1ососс1, 81гер1ососс1 и Еи1егососсг Предпочтительно, чтобы инфекция вызывалась микроорганизмом 81арйу1ососсг Важными разновидностями таких возбудителей болезней могут служить 81арЫоссик аигеик, 81арЫоссик ер16егш1615 и 81арйу1оссик йето1уйси5. Оксазолидиноны настоящего изобретения также излечивают грамотрицательные инфекции, вызываемые такими анаэробными бактериями как Вас1его16ек йадШк.
Под термином лечение инфекции, выбранной из группы, состоящей из ушных инфекций, инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей, акне, инфицированных ран и бактериемии у теплокровных млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, подразумевается, что млекопитающее имеет инфекцию, которая создает для него проблему, будь это лихорадка, такой болевой синдром, как ушная боль, абсцесс, инфекция или воспаление ткани или раны. Лечение такой инфекции означает применение на млекопитающем оксазолидинона таким образом, что млекопитающее получает достаточную концентрацию оксазолидинона, распределенную на пораженном участке, в результате чего существующие там микроорганизмы погибают и/или скорость их размножения (увеличения количества особей) уменьшается до такого значения, когда естественные защитные механизмы организма смогут уменьшать количество нежелательных микроорганизмов до уровня, не вызывающего клинических проблем. Термин лечение включает в себя также профилактику инфекционного заболевания или профилактические меры, предотвращающие перерастание небольшой инфекции в более объемную форму, особенно в случае угрей. Даже в том случае, когда пациент может не наблюдать закупоренные или воспаленные сальные железы или протоки, они все еще могут присутствовать, но стадия их проявления сильно уменьшена. Лечение подростков, имеющих акне, с целью профилактики будущего проявления, входит в сферу термина лечение, используемого в настоящем изобретении.
Согласно способу настоящего изобретения, оксазолидиноны могут применяться в индивидуальном порядке или в комбинации друг с другом. Кроме этого, они могут использоваться в комбинации с другими антибактериальными агентами, применяемыми перорально. Более того, при лечении инфекционных заболеваний настоящего изобретения оксазолидиноны могут использоваться совместно с агентами, не обладающими антибактериальными свойствами.
Точная дозировка и частота применения зависят от типа применяемого оксазолидинона, конкретного состояния болезни, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, при этом может использоваться другое медикаментозное лечение пациента, что хорошо известно специалисту в данной области медицины, причем выбор может стать более точным, если контролировать кровяное давление или оценивать концентрацию оксазолидинона в крови пациента и/или учитывать реакцию пациента на конкретное состояние, подлежащее лечению.
Ниже приведены определения и разъяснения терминов, используемых в настоящем до003699 кументе, включая описание и формулу изобретения.
Все температуры выражены в градусах Цельсия.
Сокращение ТГФ означает тетрагидрофуран.
ДМФ означает диметилформамид.
Солевой раствор относится к насыщенно му водному раствору хлористого натрия.
Термин хроматография (колоночная и флэш-хроматография) относится к очистке/разделению соединений с использованием таких выражений как носитель, элюэнт. Следует иметь в виду, что соответствующие фракции сливают и концентрируют с получением требуемого соединения(ий).
Термин эфир относится к диэтиловому эфиру.
Сокращение ТСХ относится к тонкослойной хроматографии.
При использовании пар растворителей, их соотношения приведены в терминах объем/объем (об./об.).
При использовании значения растворимости твердого вещества в растворителе их соотношение приводится в терминах вес/объем (вес./об.).
Термин фармацевтически приемлемый относится к таким свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с фармакологически/токсилогической точки зрения, а также выпускаемым фармацевтическим химическим веществам с физико-химической точки зрения, касающейся состава, рецептуры, стабильности, переносимости лекарственного средства пациентом и биодоступности.
Термин оксазолидинон относится к соединениям примеров 1-6 настоящего изобретения.
Примеры
Предполагается, что без дополнительных уточнений специалист в данной области с помощью предшествующего описания сможет реализовать настоящее изобретение на практике в наиболее полной степени. В следующих ниже подробных примерах описывается, как приготовить различные соединения и/или осуществить различные процессы изобретения, причем эти примеры носят исключительно иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают предшествующее описание. Специалист в данной области сможет быстро оценить соответствующие отклонения от таких способов, как в отношении используемых реагентов, так и условий проведения реакций и используемой техники.
Пример 1. (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1 -пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид.
(8)-Ы-[[3-[3-Фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид представляет собой известное вещество, описанное в примере 1 патента США 5652238.
Пример 2. (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(8)-Ы-[[3-[3-Фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид представляет собой известное вещество, раскрытое в примере 5 патента США № 5688792.
Пример 3. [4(8)-цис]-(-)-Ы-[[3-[3-фтор-4(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
Смесь (8)-оксида (8)-(-)-Ы-[[3-[3-фтор-4(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо5-оксазолидинил] метил] ацетамида (Международная патентная публикация № XVО 97/09328, 4,50 г) и оксида платины (697 мг) в метаноле (164 мл) встряхивали в аппарате Пара в течение 18 ч под давлением азота в 2,8 кг/см2. Затем катализатор удаляли фильтрацией через целит (СеШе) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле (230-400 меш, 350 г), проводя элюирование градиентом смеси метанол/хлористый метилен (3/97-7/93). Соответствующие фракции (фракции с К.(=0,44 согласно ТСХ; метанол/хлороформ, 10/90) сливали и концентрировали с получением целевого соединения, т.пл.=203-204°С.
Пример 4. N-((5 8)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1 -ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 -ил-метил)ацетамид.
№((58)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин5-илметил)ацетамид представляет собой известное вещество, раскрытое в Международной публикации νθ 97/27188 (пример 4).
1-трет-Бутоксикарбонил-3 -оксопиперазин (21,6 г) растворяли в сухом ДМФ (500 мл) и добавляли трет-бутилат калия (24,2 г). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 20-25°С, затем добавляли 1-(4-метилфенилсульфонилокси)-2-фторэтан (1. Мей. Сйеш., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 г) и перемешивание продолжали при той же температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и концентрировали. Остаток растворяли в изопропаноле и разбавляли изогексаном с образованием осадка, который удаляли фильтрацией. Полученную смесь подвергали хроматографической очистке (диоксид кремния; элюирование градиентом системы изопропанол/изогексан с повышающейся полярностью от 0 до 50%) с получением 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазина.
1-трет-Бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)-3 оксопиперазин (6,65 г) растворяли в дихлорметане (500 мл), охлаждали на бане со льдом и добавляли трифторуксусную кислоту (150 мл).
Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением сырого продукта, который растворяли в минимальном объеме этилацетата. В результате медленного добавления эфира происходило осаждение 1-(2-фторэтил)-2-оксопиперазина в виде соли монотрифторуксусной кислоты.
Трифторацетат 1-(2-фторэтил)-2-оксопиперазина (6,1 г) растворяли в ацетонитриле (100 мл). К смеси добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13 мл) с последующим введением 3,4-дифторнитробензола (3,39 г) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляли и остаток подвергали хроматографической очистке (диоксид кремния; элюирование градиентом с повышающейся полярностью от 0 до 4% метанола в дихлорметане) с получением 3-фтор-4-(4-{2фторэтил }-3-оксопиперазин-1-ил)нитробензола.
3-Фтор-4-(4-{2-фторэтил}-3-оксопиперазин-1-ил)нитробензол (4,35 г) растворяли в смеси этилацетата (250 мл) и ДМФ (5 мл) и полученный раствор продували аргоном. Добавляли палладий (10% на угле, 200 мг) и полученную смесь гидрировали при окружающем давлении воздуха. После прекращения поглощения газа, полученную смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель. Остаток переносили в этилацетат, дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с образованием 5-амино-2-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фторбензола, который использовали без дополнительной очистки.
5-Амино-2-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фторбензол (2,6 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) в атмосфере аргона. Добавляли пиридин (1,03 г) и полученную смесь охлаждали до -20°С. Добавляли бензилхлорформиат (1,6 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -20°С, после чего температуре давали повышаться до 20-25°С в течение 1,5 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителя остаток подвергали хроматографической очистке (диоксид кремния, элюирование градиентом с повышающейся полярностью от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с образованием 5-бензилоксикарбониламино-2-(4-[2-фторэтил]-3-оксопиперазин-1-ил)фторбензола.
Раствор трет-бутилата лития готовили добавлением н-бутиллития (1,6М в гексане, 2,9 мл) к перемешиваемому раствору трет-бутанола (0,43 г) в безводном ТГФ (10 мл) при -10°С в атмосфере аргона. После охлаждения до -70°С добавляли раствор 5-бензилоксикарбониламино-2-(4-[2-фторэтил]-3-оксопиперазин-1-ил) фторбензола (1,5 г) в сухом ТГФ (15 мл). Через 10 мин к полученной смеси добавляли (В)глицидилбутират (0,67 г) в сухом ТГФ (15 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин при -70°С, после чего температуре давали повышаться в течение 16 ч до 20-25°С. Добавляли метанол (10 мл), затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и воду (10 мл). Органическую фазу отделяли и экстрагировали в этилацетат (3 х25 мл), промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали методом хроматографии (диоксид кремния; элюирование градиентом с повышающейся полярностью от 0 до 3% метанола в дихлорметане) с образованием (5В)-3 -3 -фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3 -оксопиперазин-1-ил] фенил-5 -гидроксиметилоксазолидин-2она.
(5В)-3-3-Фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1 -ил]-фенил-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он (0,8 г) растворяли в пиридине (15 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли триэтиламин (0,38 мл) и хлористый метансульфонил (0,19 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 20-25°С. Растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный в результате остаток обрабатывали эфиром с образованием (5В)-3-3-фтор-4-[4-(2фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил] фенил-5(метансульфонилоксиметил)оксазолидин-2-она (0,76 г), который использовали без дополнительной очистки.
(5В)-3-(3-Фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1 -ил]-5 -(метансульфонилоксиметил)) оксазолидин-2-он (719 мг) растворяли в сухом ДМФ (15 мл) и к смеси добавляли азид натрия (647 мг). Полученную смесь нагревали в течение 6 ч при 80°С и затем концентрировали досуха. Полученный в результате остаток растворяли в этилацетате, дважды промывали водой и сушили над сульфатом магния. В результате удаления растворителя получали (5В)-5-азидометил-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)фенил)оксазолидин-2-он (413 мг), который использовали без дополнительной очистки.
(5В)-5-Азидометил-3-(3-фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1 -ил] фенил)оксазолидин-2-он (360 мг) растворяли в сухом ДМФ (20 мл) и полученную смесь продували аргоном. Добавляли палладий (10% на угле, 72 мг), после чего добавляли уксусный ангидрид (0,17 мл) и полученную смесь перемешивали при 20-25°С в атмосфере водорода, подаваемого из баллона в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит, концентрировали досуха и распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали хроматографической очистке (силикагель;
элюирование градиентом с увеличивающейся полярностью от 0 до 2,5% метанола в дихлорметане). Соответствующие фракции сливали и концентрировали с получением целевого соединения.
Пример 5. (8)-№[[3-[5-(3-Пиридил)тиофен2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(8)-Ы-[[3-[5-(3-Пиридил)тиофен-2-ил]-2оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид представляет собой известное соединение, раскрытое в патенте США 5698574 (пример 124).
Пример 6. Гидрохлорид (8)-Ν-[[3-[5-(4пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида.
Гидрохлорид (8)-№[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида получали, следуя общей методике, описанной в примерах 36-52 патента США 5627181, производя изменения, не имеющие решающего значения, но с применением 4-пиридинильного аддукта.
Пример А. Лечение человека, страдающего акне, оксазолидиновой мазью.
Мужчину в возрасте 14 лет, весом 70 кг с симптомами акне, о чем свидетельствовало наличие покрасневших, разбухших гнойничков на лице, шее, груди и спине, лечили путем применения мази, содержащей 30 мг/мл (8)-Ν-[[3-[3фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, применяли дважды в день до исчезновения симптомов покраснения и отекания. После применения оксазолидинона число покрасневших и отекших гнойничков значительно уменьшалось.
Пример В. Лечение человека с ушной инфекцией оксазолидиноновым раствором.
Ребенок в возрасте 7 лет, весом 28 кг имел симптомы воспаления среднего уха, о чем свидетельствовала распухшая барабанная перепонка, позади которой наблюдалось наличие жидкости, и лихорадочное состояние с температурой 102°Г в течение 2 дней. Десять капель раствора, содержащего 10 мг/мл (8)Л-||3-|3-фтор4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, закапывали в ухо глазной пипеткой дважды в день в течение десяти дней и сразу после этого наружный ушной канал закрывали ватой. За 10 дней лихорадочное состояние уменьшалось и болевой синдром проходил.
Пример С. Лечение человека с постхирургической раневой инфекцией оксазолидиноновой пастой.
Было установлено, что у женщины в возрасте 40 лет образовался воспаленный и покрасневший участок резаной раны через день после хирургической операции, что сопровождалось жаром с температурой 101°Г. Хирургические повязки снимали и участок разреза покрывали пастой, содержащей 15% [4(8)-цис]-(-)Ν-[[3-[3 -фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, после чего накладывали свежие повязки. Пасту применяли 2-3 раза в день до нормализации лихорадочного состояния в тече ние 24 ч, при этом исчезают симптомы покраснения и болезненности при дотрагивании.
Пример Ό. Лечение человека с раневой инфекцией оксазолидиноновым гелем.
Женщине 22 лет весом 65 кг с симптомами сильного отека и боли в пальце, после того как она двумя днями ранее уколола палец шипом розы, назначили лечение путем применения геля, содержащего 1% N-((58)-3-(3-фтор-4-(4-(2фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 -илметил)ацетамида, который применяли дважды в день в течение 10 дней.
Участок воспаления держали слегка прикрытым стерильной повязкой, после чего проводили лечение антибиотиками. Рана зажила.
Пример Е. Лечение человека с бактериемией с помощью пасты.
Женщину 46 лет весом 74 кг, инфицированную бактериемией, о чем свидетельствовало наличие температуры 101°Г в течение 3 дней, лечили путем применения пасты, содержащей 10% (8)-№[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида. Пасту применяли дважды в день на обеих верхних конечностях до нормализации лихорадочного состояния.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения инфекции, выбранной из группы, состоящей из ушных инфекций, инфекций мягких тканей и акне и расположенной не на поверхности кожи полезного теплокровного млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает в себя нанесение на такой участок кожи, который не является пораженным участком, фармацевтической композиции, содержащей трансдермально эффективное количество оксазолидинона, выбранного из группы, состоящей из (8)-№[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида, (8)-№[[3-[3-фтор-4-4-(морфолинил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, [4(8)-цис]-(-)-№[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, №((58)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5илметил)ацетамида, (8)-№[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, гидрохлорида (8)-№[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и их фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Способ по п.1, где оксазолидинон выбран из группы, состоящей из (8)-№[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида, (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]2-оксо-5 -оксазолидинил] метил] ацетамида и [4(8)-цис]-(-)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-
    1- оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида.
  3. 3. Способ по п.1, где оксазолидинон представляет собой (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-
    2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
  4. 4. Способ по пп.1-3, где указанным теплокровным млекопитающим является человеком.
  5. 5. Способ по пп.1-3, где указанным полезным теплокровным млекопитающим является собака или кошка.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая трансдермально эффективное количество оксазолидинона, выбранного из группы, состоящей из (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида, (8)-Ы-[[3-[3-фтор-4-4-(морфолинил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, [4(8)-цис]-(-)-Ы-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида,
    Ν-((58)-3-(3 -фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5илметил)ацетамида, (8)-Ш[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, гидрохлорида (8)-Ш[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и их фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения инфекции, выбранной из группы, состоящей из ушных инфекций, инфекций мягких тканей и акне, и расположенной не на поверхности кожи полезного теплокровного млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где инфекция представляет собой ушную инфекцию.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, которая представляет собой раствор, суспензию или эмульсию.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где трансдермально эффективное количество оксазолидинона составляет примерно от 0,1 до 10%.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где трансдермально эффективное количество оксазолидинона составляет примерно от 0,2 до 2%.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.6, где инфекция представляет собой инфекционное поражение мягких тканей.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, которая представляет собой пасту, мазь, гель и эмульсию.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где трансдермально эффективное количество составляет примерно от 0,2 до 40%.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, где трансдермально эффективное количество составляет примерно от 0,4 до 10%.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.6, где инфекция представляет собой акне.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая представляет собой пасту, мазь, гель, эмульсию, суспензию, раствор и повязку.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где трансдермально эффективное количество составляет примерно от 0,1 до 10%.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где трансдермально эффективное количество составляет примерно от 0,2 до 6%.
  19. 19. Способ по п.1, где инфекция вызвана стафилококками, стрептококками и энтерококками.
  20. 20. Способ по п.1, где инфекция вызвана стафилококками.
  21. 21. Способ по п.1, где оксазолидинон назначают 2-4 раза в день.
EA200100010A 1998-06-05 1999-05-26 Способ лечения бактериальной инфекции и фармацевтическая композиция для его осуществления EA003699B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8828398P 1998-06-05 1998-06-05
PCT/US1999/010463 WO1999062504A2 (en) 1998-06-05 1999-05-26 Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100010A1 EA200100010A1 (ru) 2001-06-25
EA003699B1 true EA003699B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=22210475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100010A EA003699B1 (ru) 1998-06-05 1999-05-26 Способ лечения бактериальной инфекции и фармацевтическая композиция для его осуществления

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6613349B2 (ru)
EP (1) EP1083900B1 (ru)
JP (1) JP2002516852A (ru)
KR (1) KR100626781B1 (ru)
CN (1) CN1168447C (ru)
AT (1) ATE220548T1 (ru)
AU (1) AU749523B2 (ru)
BR (1) BR9910318A (ru)
CA (1) CA2327326A1 (ru)
CO (1) CO5011042A1 (ru)
CZ (1) CZ292420B6 (ru)
DE (1) DE69902170T2 (ru)
DK (1) DK1083900T3 (ru)
EA (1) EA003699B1 (ru)
ES (1) ES2179658T3 (ru)
HK (1) HK1036593A1 (ru)
HU (1) HU225234B1 (ru)
ID (1) ID23775A (ru)
IL (1) IL139843A0 (ru)
MY (1) MY122454A (ru)
NO (1) NO20006161D0 (ru)
NZ (1) NZ508636A (ru)
PL (1) PL193535B1 (ru)
PT (1) PT1083900E (ru)
SK (1) SK285352B6 (ru)
TR (1) TR200003205T2 (ru)
TW (1) TWI224000B (ru)
WO (1) WO1999062504A2 (ru)
ZA (1) ZA200005886B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562820B2 (en) * 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
US20030096850A1 (en) * 2001-10-11 2003-05-22 Ford Charles W. Treating infections by administration of oxazolidinones
BR0308806A (pt) * 2002-03-29 2005-01-04 Upjohn Co Uso de oxazolidinonas para tratar infecções do tipo pé diabético
US20060222692A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Fairfield Clinical Trials Llc Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications
CN112409285A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 山东金城昆仑药业有限公司 噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743727A (en) 1970-11-16 1973-07-03 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
US4507287A (en) 1983-06-20 1985-03-26 Dixon Glen J Preparation and method for the treatment of acne
JP2558107B2 (ja) 1986-12-18 1996-11-27 第一製薬株式会社 外用剤
US4943435A (en) 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US4960771A (en) 1988-07-12 1990-10-02 Rajadhyaksha Vithal J Oxazolidinone penetration enhancing compounds
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
EP0610265B1 (en) 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
TW203552B (en) * 1992-02-18 1993-04-11 J Baroody Lloyd Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment
US5457194A (en) * 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
JP3698724B2 (ja) 1993-11-22 2005-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
JP4102901B2 (ja) 1994-09-14 2008-06-18 スリーエム カンパニー 経皮薬剤導入用マトリックス
US5604262A (en) * 1995-03-22 1997-02-18 Research Corporation Technologies, Inc. Topical antimicrobial agents
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
ATE229805T1 (de) * 1996-05-10 2003-01-15 Upjohn Co Topische verabreichung von premafloxacin zur behandlung von systemischen bakteriellen erkrankungen
US6040306A (en) * 1997-11-18 2000-03-21 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy
US6312715B1 (en) 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain

Also Published As

Publication number Publication date
DK1083900T3 (da) 2002-11-04
SK285352B6 (sk) 2006-11-03
ID23775A (id) 2000-05-11
NO20006161L (no) 2000-12-04
US20020009483A1 (en) 2002-01-24
CZ20004432A3 (cs) 2001-03-14
ZA200005886B (en) 2002-04-22
CA2327326A1 (en) 1999-12-09
US6613349B2 (en) 2003-09-02
ES2179658T3 (es) 2003-01-16
TR200003205T2 (tr) 2001-05-21
KR20010052555A (ko) 2001-06-25
EP1083900A2 (en) 2001-03-21
ATE220548T1 (de) 2002-08-15
TWI224000B (en) 2004-11-21
PL193535B1 (pl) 2007-02-28
US7892574B2 (en) 2011-02-22
DE69902170T2 (de) 2003-03-13
AU4184899A (en) 1999-12-20
HUP0102191A3 (en) 2003-07-28
CN1298302A (zh) 2001-06-06
US20040072841A1 (en) 2004-04-15
HK1036593A1 (en) 2002-01-11
NZ508636A (en) 2002-03-01
SK16262000A3 (sk) 2001-06-11
JP2002516852A (ja) 2002-06-11
PL345119A1 (en) 2001-12-03
MY122454A (en) 2006-04-29
HU225234B1 (en) 2006-08-28
CN1168447C (zh) 2004-09-29
CO5011042A1 (es) 2001-02-28
EP1083900B1 (en) 2002-07-17
HUP0102191A2 (hu) 2002-05-29
IL139843A0 (en) 2002-02-10
PT1083900E (pt) 2002-12-31
NO20006161D0 (no) 2000-12-04
DE69902170D1 (de) 2002-08-22
WO1999062504A2 (en) 1999-12-09
BR9910318A (pt) 2001-01-30
KR100626781B1 (ko) 2006-09-22
AU749523B2 (en) 2002-06-27
CZ292420B6 (cs) 2003-09-17
EA200100010A1 (ru) 2001-06-25
WO1999062504A3 (en) 2000-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU773881B2 (en) Nitroimidazole external preparations for dermatosis
JP4987209B2 (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
ES2249020T3 (es) Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares.
EA003699B1 (ru) Способ лечения бактериальной инфекции и фармацевтическая композиция для его осуществления
MXPA00011990A (en) Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery
US20030096850A1 (en) Treating infections by administration of oxazolidinones
Thomas et al. Results obtained in treating genito-urinary tuberculosis with streptomycin
MXPA01000413A (en) Oxazolidinones to treat eye infections
CZ2001122A3 (cs) Použití oxazolidinonů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU