JP2002516852A - 経皮的送達のためのオキサゾリジノンの局所投与 - Google Patents
経皮的送達のためのオキサゾリジノンの局所投与Info
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Abstract
(57)【要約】
耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創傷、菌血症よりなる群から選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳動物における非局所的感染を治療する方法が開示され、それは経皮的有効量のオキサゾリジノンを含有する医薬製剤の局所投与を特徴とする。
Description
【０００１】１．発明の分野 本発明は、非局所的感染を治療するための公知の医薬上有用なオキサゾリジノ
ン抗菌剤の局所適用の治療方法である。
ン抗菌剤の局所適用の治療方法である。
【０００２】２．関連分野の記載 米国特許第５,１６４,５１０号、第５,２３１,１８８号、第５,５６５,５７１
号、第５,６５２,２３８号、第５,６８８,７９２号、第５,６９８,５７４号およ
び第５,６２７,１８１号は、すべて当業者によく知られる種々のオキサゾリジン
抗生物質を開示する。
号、第５,６５２,２３８号、第５,６８８,７９２号、第５,６９８,５７４号およ
び第５,６２７,１８１号は、すべて当業者によく知られる種々のオキサゾリジン
抗生物質を開示する。
【０００３】 米国特許第５,６８８,７９２号は、経口投与、非経口投与または局所投与でき
る種々のオキサゾリジノン抗生物質を開示する。その局所適用は、ゲルまたはク
リームビヒクルによってなされる。
る種々のオキサゾリジノン抗生物質を開示する。その局所適用は、ゲルまたはク
リームビヒクルによってなされる。
【０００４】 国際公開ＷＯ９７／４２９５４として公開されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ
９７／０７１２４は、全身性の細菌疾患を治療するまたは予防するための多数の
抗菌剤の経皮的投与方法を開示し、それは少なくとも１０％のＤＭＳＯを含むＤ
ＭＳＯ／水担体の使用を特徴する。国際公開ＷＯ９７／４２９５４の抗菌剤のう
ち、オキサゾリジノンを含有するものはなく、本発明は何らＤＭＳＯを用いない
。
９７／０７１２４は、全身性の細菌疾患を治療するまたは予防するための多数の
抗菌剤の経皮的投与方法を開示し、それは少なくとも１０％のＤＭＳＯを含むＤ
ＭＳＯ／水担体の使用を特徴する。国際公開ＷＯ９７／４２９５４の抗菌剤のう
ち、オキサゾリジノンを含有するものはなく、本発明は何らＤＭＳＯを用いない
。
【０００５】 米国特許第３,７４３,７２７号は、種々のタイプの抗菌剤の動物対象の外部の
膜バリアーへのおよびそれを横切っての浸透を増強する方法を開示し、当該抗菌
剤の浸透を十分に増強するのに十分なＤＭＳＯを含むことを特徴とする。その抗
菌剤のうち、オキサゾリジノンを含有するものはなく、本発明は何らＤＭＳＯを
用いない。
膜バリアーへのおよびそれを横切っての浸透を増強する方法を開示し、当該抗菌
剤の浸透を十分に増強するのに十分なＤＭＳＯを含むことを特徴とする。その抗
菌剤のうち、オキサゾリジノンを含有するものはなく、本発明は何らＤＭＳＯを
用いない。
【０００６】 国際公開ＷＯ８５／００１０８として公開されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ
８４／００８９９は、ＤＭＳＯ中の抗菌剤を含む局所製剤でざ瘡を治療する方法
を開示する。その抗菌剤のうち、オキサゾリジノンを含有するものはなく、本発
明は何らＤＭＳＯを用いない。 米国特許第４,９４３,４３５号は、ニコチンを制御した送達用の経皮パッチを
開示する。これは小分子であって、抗菌剤ではない。
８４／００８９９は、ＤＭＳＯ中の抗菌剤を含む局所製剤でざ瘡を治療する方法
を開示する。その抗菌剤のうち、オキサゾリジノンを含有するものはなく、本発
明は何らＤＭＳＯを用いない。 米国特許第４,９４３,４３５号は、ニコチンを制御した送達用の経皮パッチを
開示する。これは小分子であって、抗菌剤ではない。
【０００７】発明の概要 耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創傷、菌血症よりなる群か
ら選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳動物に用いる非局所的感
染を治療する方法を開示し、それは経皮的有効量のオキサゾリジノンを含有する
医薬製剤の局所投与を特徴とする。
ら選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳動物に用いる非局所的感
染を治療する方法を開示し、それは経皮的有効量のオキサゾリジノンを含有する
医薬製剤の局所投与を特徴とする。
【０００８】発明の詳細な記載 種々のオキサゾリジノン抗生物質を開示した米国特許第５,６８８,７９２号は
、それらを経口投与、非経口投与または局所投与できることを開示した。局所投
与は特に定義されないが、その通常の意味において用いられる。Dorlandの図説
医学大辞典（第２６版、１９８１年、１３７７頁）は、局所的を「皮膚のある領
域に適用され、それが適用される領域だけに影響する局所抗感染剤のように特定
の表面に関係するもの」と定義している。従って、局所投与は、適用された品目
がそれを適用した領域だけに影響する、皮膚のある領域に投与することである。
これは、かなり経皮的とは異なる。局所的は、経皮的投与が適用部位と異なる隣
接する、内在するもしくは離れた部位または組織に薬剤を送達させるための薬物
の局所投与をいう点で、経皮的とは異なる。本発明のオキサゾリジノンでは、局
所適用は抗菌活性の部位ではない皮膚の頂部であり、その抗菌活性の部位は局所
適用の部位より下またはそれから離れていると理解される。オキサゾリジノンは
、それが適用される皮膚の頂部にて抗菌活性を有し得るが、それは意図した作用
部位に付随するものである。治療されるべき感染は、非局所的感染である。
、それらを経口投与、非経口投与または局所投与できることを開示した。局所投
与は特に定義されないが、その通常の意味において用いられる。Dorlandの図説
医学大辞典（第２６版、１９８１年、１３７７頁）は、局所的を「皮膚のある領
域に適用され、それが適用される領域だけに影響する局所抗感染剤のように特定
の表面に関係するもの」と定義している。従って、局所投与は、適用された品目
がそれを適用した領域だけに影響する、皮膚のある領域に投与することである。
これは、かなり経皮的とは異なる。局所的は、経皮的投与が適用部位と異なる隣
接する、内在するもしくは離れた部位または組織に薬剤を送達させるための薬物
の局所投与をいう点で、経皮的とは異なる。本発明のオキサゾリジノンでは、局
所適用は抗菌活性の部位ではない皮膚の頂部であり、その抗菌活性の部位は局所
適用の部位より下またはそれから離れていると理解される。オキサゾリジノンは
、それが適用される皮膚の頂部にて抗菌活性を有し得るが、それは意図した作用
部位に付随するものである。治療されるべき感染は、非局所的感染である。
【０００９】 特許請求された発明は、耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創
傷、菌血症よりなる群から選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳
動物における感染を治療する方法であり、それは経皮的有効量のオキサゾリジノ
ンの局所投与を特徴とする。
傷、菌血症よりなる群から選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳
動物における感染を治療する方法であり、それは経皮的有効量のオキサゾリジノ
ンの局所投与を特徴とする。
【００１０】 本発明の範囲内にある有用な温血哺乳動物には、ヒト、イヌ、ネコのごときペ
ット、およびウマ、ウシ、ブタのごとき商業的に重要な哺乳動物が含まれる。そ
の哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ；より好ましくはヒトであることが好ましい。
ット、およびウマ、ウシ、ブタのごとき商業的に重要な哺乳動物が含まれる。そ
の哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ；より好ましくはヒトであることが好ましい。
【００１１】 本発明のオキサゾリジノンは公知であり、実施例１ないし６（オキサゾリジノ
ン）を参照されたし。該オキサゾリジノンは、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-
２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド、 Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラ
ジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル)アセトアミ
ド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(３-ピリジル)チオフェン-２-イル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(４-ピリジル)ピリド-２-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩よりなる群から選択されることが好ましい。
ン）を参照されたし。該オキサゾリジノンは、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-
２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド、 Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラ
ジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル)アセトアミ
ド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(３-ピリジル)チオフェン-２-イル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(４-ピリジル)ピリド-２-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩よりなる群から選択されることが好ましい。
【００１２】 該オキサゾリジノンは、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-
２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミドよりなる群から選択されることがより好ましく；および 該オキサゾリジノンは、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フ
ェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドであることがさ
らにより好ましい。
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-
２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミドよりなる群から選択されることがより好ましく；および 該オキサゾリジノンは、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フ
ェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドであることがさ
らにより好ましい。
【００１３】 本発明によって治療される感染には、局所感染ではないが、むしろ下部組織の
感染である耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創傷および菌血症
が含まれる。
感染である耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創傷および菌血症
が含まれる。
【００１４】 耳感染は、グラム陽性もしくはグラム陰性の細菌または両者の混合によって引
き起こされかねない。耳感染は、その機会の約６０％がグラム陽性細菌によって
引き起こされ、それらの場合には、本発明の方法は耳感染を治療するのに有用で
あろう。うまく治療されないならば、２つの重要な結果は、鼓膜が断裂して聴力
低下に導きかねなく、また骨を含めた周囲組織が感染し、より生命を脅かす疾患
に導きかねないことである。耳感染は、最もしばしばStreptococcus pneumoniae
によって、時々Streptococcus pneumoniaeおよびHaemophilus influenzaeによっ
て同時に惹起される。当業者ならば、対象が熱があって、患者が耳に痛みを有す
るか、耳試験が腫れた鼓膜を示し、鼓膜の後ろに流体が観察される場合に耳感染
の治療を必要とすることは明かである。耳感染は、液剤、懸濁剤または乳剤であ
る医薬製剤の使用によって、所望のオキサゾリジノンを冒された耳に直接的に投
与することによって治療される。耳感染を治療するためのオキサゾリジノンの経
皮的有効量は、約０.１ないし約１０％であることが好ましく；経皮的有効量は
、約０.２ないし約２％であることがより好ましい。オキサゾリジノンは、１日
２ないし４回で１ないし１４日間投与されるべきである。０.２５ないし１ｍｌ
の医薬製剤を含有するならば、オキサゾリジノンは、投与される各回に投与され
ることが好ましい。
き起こされかねない。耳感染は、その機会の約６０％がグラム陽性細菌によって
引き起こされ、それらの場合には、本発明の方法は耳感染を治療するのに有用で
あろう。うまく治療されないならば、２つの重要な結果は、鼓膜が断裂して聴力
低下に導きかねなく、また骨を含めた周囲組織が感染し、より生命を脅かす疾患
に導きかねないことである。耳感染は、最もしばしばStreptococcus pneumoniae
によって、時々Streptococcus pneumoniaeおよびHaemophilus influenzaeによっ
て同時に惹起される。当業者ならば、対象が熱があって、患者が耳に痛みを有す
るか、耳試験が腫れた鼓膜を示し、鼓膜の後ろに流体が観察される場合に耳感染
の治療を必要とすることは明かである。耳感染は、液剤、懸濁剤または乳剤であ
る医薬製剤の使用によって、所望のオキサゾリジノンを冒された耳に直接的に投
与することによって治療される。耳感染を治療するためのオキサゾリジノンの経
皮的有効量は、約０.１ないし約１０％であることが好ましく；経皮的有効量は
、約０.２ないし約２％であることがより好ましい。オキサゾリジノンは、１日
２ないし４回で１ないし１４日間投与されるべきである。０.２５ないし１ｍｌ
の医薬製剤を含有するならば、オキサゾリジノンは、投与される各回に投与され
ることが好ましい。
【００１５】 皮膚および軟組織の感染は、ブドウ球菌および連鎖球菌によって最もしばしば
引き起こされる感染である。かかる感染は、その位置のために公知の抗生物質で
治療するのは非常に困難であり、この治療の失敗は、しばしばさらなる方針の治
療を必要とする。これらの感染には、（グラム陽性）細菌が表皮、真皮、脂肪層
および/または表皮下にある筋層に存在する皮膚（蜂巣炎および表在性感染）お
よび皮膚関連の軟組織の感染（皮下組織感染および膿瘍ならびに筋炎）が含まれ
る。当業者ならば、対象が、発熱と結び付く、身体の炎症領域、潮紅した領域ま
たは敏感な領域を有する場合に軟組織および/または皮膚の感染につき治療を必
要とすることは明かである。皮膚および軟組織の感染は、所望のオキサゾリジノ
ンを適当な医薬投与形態の使用によって冒された領域に直接的に投与することに
よって治療される。オキサゾリジノンは、クリーム、軟膏、ゲルおよび乳剤であ
る医薬製剤の形態で投与されることが好ましく、また医薬製剤は、発熱が正常に
なり、潮紅、腫脹および炎症がなくなった後２４まで、１日２ないし４回、好ま
しくは１日２ないし３回適用または投与することが好ましい。皮膚および軟組織
の感染を治療するための経皮的有効量は、約０.２ないし約４０％；より好まし
くは約０.４ないし約１０％であることが好ましい。他の衛生上の予防措置は、
当業者に知られるごとく利用されるべきである。
引き起こされる感染である。かかる感染は、その位置のために公知の抗生物質で
治療するのは非常に困難であり、この治療の失敗は、しばしばさらなる方針の治
療を必要とする。これらの感染には、（グラム陽性）細菌が表皮、真皮、脂肪層
および/または表皮下にある筋層に存在する皮膚（蜂巣炎および表在性感染）お
よび皮膚関連の軟組織の感染（皮下組織感染および膿瘍ならびに筋炎）が含まれ
る。当業者ならば、対象が、発熱と結び付く、身体の炎症領域、潮紅した領域ま
たは敏感な領域を有する場合に軟組織および/または皮膚の感染につき治療を必
要とすることは明かである。皮膚および軟組織の感染は、所望のオキサゾリジノ
ンを適当な医薬投与形態の使用によって冒された領域に直接的に投与することに
よって治療される。オキサゾリジノンは、クリーム、軟膏、ゲルおよび乳剤であ
る医薬製剤の形態で投与されることが好ましく、また医薬製剤は、発熱が正常に
なり、潮紅、腫脹および炎症がなくなった後２４まで、１日２ないし４回、好ま
しくは１日２ないし３回適用または投与することが好ましい。皮膚および軟組織
の感染を治療するための経皮的有効量は、約０.２ないし約４０％；より好まし
くは約０.４ないし約１０％であることが好ましい。他の衛生上の予防措置は、
当業者に知られるごとく利用されるべきである。
【００１６】 ざ瘡とは、尋常性ざ瘡と称される医師によって治療されるに十分に重篤なざ瘡
をいう。尋常性ざ瘡は、ヒト、特にティーンエージャーの皮膚においてブロック
され炎症した脂腺または脂管（oil glands or ducts）において見出される嫌気
性細菌のPropionibacterium acnesによって引き起こされる。これらの感染は、
皮膚表面下でよく引き起こされ、その領域にて治療されることを必要とする。生
命を脅かさないが、重篤なざ瘡は、皮膚瘢痕および情緒的なトラウマの双方を引
き起しかねない。ざ瘡は、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤、懸濁剤、液剤およびパ
ッチである医薬製剤で治療されのが好ましい。オキサゾリジノンの経皮的有効量
は、好ましくは約０.１ないし約１０％；より好ましくは約０.２ないし約６％で
ある。ざ瘡は、ざ瘡が患者および治療している医師が満足するまで、１日２ない
し４回処置される。
をいう。尋常性ざ瘡は、ヒト、特にティーンエージャーの皮膚においてブロック
され炎症した脂腺または脂管（oil glands or ducts）において見出される嫌気
性細菌のPropionibacterium acnesによって引き起こされる。これらの感染は、
皮膚表面下でよく引き起こされ、その領域にて治療されることを必要とする。生
命を脅かさないが、重篤なざ瘡は、皮膚瘢痕および情緒的なトラウマの双方を引
き起しかねない。ざ瘡は、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤、懸濁剤、液剤およびパ
ッチである医薬製剤で治療されのが好ましい。オキサゾリジノンの経皮的有効量
は、好ましくは約０.１ないし約１０％；より好ましくは約０.２ないし約６％で
ある。ざ瘡は、ざ瘡が患者および治療している医師が満足するまで、１日２ない
し４回処置される。
【００１７】 創傷とは、事故のごとき自然原因によって引き起こされた創傷、および手術に
よって惹起されたもののごとき故意の創傷をいい、それを含む。貫通性の創傷に
おいてのごとく、身体を開けるために、グラム陽性微生物がしばしば中に入り、
感染を引き起こしかねない。これらの感染は、非常に重篤で、生命さえ脅かしか
ねない。ブドウ球菌（Staphaphlococcus）微生物は、我々の皮膚上におり、一旦
創傷が生じるならば、原因にかかわらず、これらの微生物は創傷を通って身体に
入る。定義によると、創傷はまさに表面上ではなく、皮膚下にある感染領域を含
む。創傷は、感染が消失するまで１日２ないし４回処置される。
よって惹起されたもののごとき故意の創傷をいい、それを含む。貫通性の創傷に
おいてのごとく、身体を開けるために、グラム陽性微生物がしばしば中に入り、
感染を引き起こしかねない。これらの感染は、非常に重篤で、生命さえ脅かしか
ねない。ブドウ球菌（Staphaphlococcus）微生物は、我々の皮膚上におり、一旦
創傷が生じるならば、原因にかかわらず、これらの微生物は創傷を通って身体に
入る。定義によると、創傷はまさに表面上ではなく、皮膚下にある感染領域を含
む。創傷は、感染が消失するまで１日２ないし４回処置される。
【００１８】 菌血症は、細菌が血液中に存在する感染であり、血液試料から微生物学的に培
養できる。本特許において確認されたグラム陽性微生物によって引き起こされた
菌血症は、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤および懸濁剤を含めたオキサゾリジノン
の医薬組成物で好ましくは治療される。経皮的有効量は、約１ないし約４０％で
あるのが好ましく；経皮的有効量は、約５ないし約２０％であるのがより好まし
い。菌血症感染は、感染が消失するまで１日２ないし４回治療される。
養できる。本特許において確認されたグラム陽性微生物によって引き起こされた
菌血症は、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤および懸濁剤を含めたオキサゾリジノン
の医薬組成物で好ましくは治療される。経皮的有効量は、約１ないし約４０％で
あるのが好ましく；経皮的有効量は、約５ないし約２０％であるのがより好まし
い。菌血症感染は、感染が消失するまで１日２ないし４回治療される。
【００１９】 本発明のオキサゾリジノンによって治療される感染を引き起こすグラム陽性微
生物には、ブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌が含まれる。感染は、ブドウ球菌
によって引き起こされるのが好ましい。これらの属の重要な種は、Staphloccus
aureus、Staphloccus epidermidisおよびStaphyloccus hemolyticusである。ま
た、本発明のオキサゾリジノンは、Bacteroides fragilisのごとき嫌気菌によっ
て引き起こされたグラム陰性感染も治療する。
生物には、ブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌が含まれる。感染は、ブドウ球菌
によって引き起こされるのが好ましい。これらの属の重要な種は、Staphloccus
aureus、Staphloccus epidermidisおよびStaphyloccus hemolyticusである。ま
た、本発明のオキサゾリジノンは、Bacteroides fragilisのごとき嫌気菌によっ
て引き起こされたグラム陰性感染も治療する。
【００２０】 耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創傷および菌血症よりなる
群から選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳動物において「感染
を治療すること」とは、哺乳動物が、発熱、耳の痛みのごとき痛み、膿瘍、組織
または創傷の感染および炎症を問わず、それが問題となるような感染を有するこ
とを意味する。感染を治療することとは、存在している微生物を死滅させる、お
よび/または身体の自然の防御機構が所望されていない微生物を臨床的な問題を
引き起こさないレベルにまで低下できる点まで増殖（増加）の速度を低下させる
かのいずれかのために、影響した領域において哺乳動物が十分な濃度を獲得する
ようにオキサゾリジノンを哺乳動物に投与することを意味する。また、「治療す
ること」は、特にざ瘡でより大きなものに増殖する感染を防止し、または小感染
を防止することを含む。患者は、障害されたまたは炎症した脂腺もしくは脂管を
観察できなくとも、それらは依然として大きく低下した段階以外は存在しかねな
い。ざ瘡を有するティーンエージャーを治療してさらなる発生を防止することは
、この特許において用いられるごとき「治療すること」の範囲内に含まれる。
群から選択される、かかる治療を必要とする有用な温血哺乳動物において「感染
を治療すること」とは、哺乳動物が、発熱、耳の痛みのごとき痛み、膿瘍、組織
または創傷の感染および炎症を問わず、それが問題となるような感染を有するこ
とを意味する。感染を治療することとは、存在している微生物を死滅させる、お
よび/または身体の自然の防御機構が所望されていない微生物を臨床的な問題を
引き起こさないレベルにまで低下できる点まで増殖（増加）の速度を低下させる
かのいずれかのために、影響した領域において哺乳動物が十分な濃度を獲得する
ようにオキサゾリジノンを哺乳動物に投与することを意味する。また、「治療す
ること」は、特にざ瘡でより大きなものに増殖する感染を防止し、または小感染
を防止することを含む。患者は、障害されたまたは炎症した脂腺もしくは脂管を
観察できなくとも、それらは依然として大きく低下した段階以外は存在しかねな
い。ざ瘡を有するティーンエージャーを治療してさらなる発生を防止することは
、この特許において用いられるごとき「治療すること」の範囲内に含まれる。
【００２１】 本発明の方法において、オキサゾリジノンは、個々に、または相互に組み合せ
て用いることができる。さらに、それらは、経口投与によって投与されるべき他
の抗菌剤と組み合せて用いることができる。加えて、オキサゾリジノンは、本発
明の感染を治療するのに、非抗菌剤と共に用いることができる。
て用いることができる。さらに、それらは、経口投与によって投与されるべき他
の抗菌剤と組み合せて用いることができる。加えて、オキサゾリジノンは、本発
明の感染を治療するのに、非抗菌剤と共に用いることができる。
【００２２】 投与の正確な用量および頻度は、用いた特定のオキサゾリジノン、治療される
べき特定の疾患、治療されるべき疾患の重篤度、特定の患者の年齢、体重、一般
的な身体状態、当業者によく知られる個人が取り得る他の薬物療法に依存し、患
者の血液中のオキサゾリジノンの血中レベルまたは濃度および/または治療され
るべき特定の疾患に対する患者の応答によってより正確に決定できる。
べき特定の疾患、治療されるべき疾患の重篤度、特定の患者の年齢、体重、一般
的な身体状態、当業者によく知られる個人が取り得る他の薬物療法に依存し、患
者の血液中のオキサゾリジノンの血中レベルまたは濃度および/または治療され
るべき特定の疾患に対する患者の応答によってより正確に決定できる。
【００２３】定義および約束 以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲の双方を含めたこの全文
書を通して用いられる用語に関してである。
書を通して用いられる用語に関してである。
【００２４】定義 全温度は摂氏温度である。 ＴＨＦとは、テトラヒドロフランをいう。 ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドをいう。 セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。 クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグ
ラフィー）とは、（支持体、溶離剤）として表される化合物の精製／分離をいう
。適当な画分をプールし濃縮して、所望の化合物を得ることと理解される。 エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。 溶媒ペアを用いる場合に、用いられた溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である
。 溶媒中の固体の溶解度を用いる場合に、固体−対−溶媒の比は重量／容積（ｗ
ｔ／ｖ）である。 医薬上許容されるとは、薬理学的／毒性学的な観点から患者に許容され、また
組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関する物理
的／化学的な観点から製薬化学者に許容されるその特性および／または物質をい
う。 オキサゾリジノンとは、本発明の実施例１ないし６の化合物をいう。
ラフィー）とは、（支持体、溶離剤）として表される化合物の精製／分離をいう
。適当な画分をプールし濃縮して、所望の化合物を得ることと理解される。 エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。 溶媒ペアを用いる場合に、用いられた溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である
。 溶媒中の固体の溶解度を用いる場合に、固体−対−溶媒の比は重量／容積（ｗ
ｔ／ｖ）である。 医薬上許容されるとは、薬理学的／毒性学的な観点から患者に許容され、また
組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関する物理
的／化学的な観点から製薬化学者に許容されるその特性および／または物質をい
う。 オキサゾリジノンとは、本発明の実施例１ないし６の化合物をいう。
【００２５】実施例 さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならばこれまでの記載を用いて十分に本
発明を実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物
を調製する方法および／または種々の製法を行う方法を記載し、単に例示として
構成され、これまでの開示を何ら限定するものではない。当業者ならば、反応体
ならびに反応の条件および手法の双方に関して手順からの適当な変形を即座に認
識するであろう。
発明を実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物
を調製する方法および／または種々の製法を行う方法を記載し、単に例示として
構成され、これまでの開示を何ら限定するものではない。当業者ならば、反応体
ならびに反応の条件および手法の双方に関して手順からの適当な変形を即座に認
識するであろう。
【００２６】 実施例１ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１- ピペラジニル]-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル] メチル]アセトアミド (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドは公知であり
、米国特許第５,６５２,２３８号、実施例１を参照されたし。
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドは公知であり
、米国特許第５,６５２,２３８号、実施例１を参照されたし。
【００２７】 実施例２ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２- オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドは公知であり、米国特許第５,６８８,７
９２号、実施例５を参照されたし。
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドは公知であり、米国特許第５,６８８,７
９２号、実施例５を参照されたし。
【００２８】 実施例３ [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１- オキシド-２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド メタノール（１６４ｍｌ）中の(Ｓ)-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３,６-ジ
ヒドロ-２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド Ｓ-オキシド（国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８、４.５
０ｇ）および酸化白金（６９７ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下４０ｐｓｉにて１
８時間Ｐａｒｒ装置で振盪する。次いで、触媒はセライトを介する濾過によって
除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲル（２３０-４００メッシュ
、３５０ｇ）のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（３／９
７−７／９３）の勾配にて溶出させる。適当な画分（ＴＬＣによるＲf＝０.４４
の画分；メタノール／クロロホルム、１０／９０）をプールし濃縮して、表題化
合物を得る。ｍｐ＝２０３−２０４°
ヒドロ-２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド Ｓ-オキシド（国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８、４.５
０ｇ）および酸化白金（６９７ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下４０ｐｓｉにて１
８時間Ｐａｒｒ装置で振盪する。次いで、触媒はセライトを介する濾過によって
除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲル（２３０-４００メッシュ
、３５０ｇ）のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（３／９
７−７／９３）の勾配にて溶出させる。適当な画分（ＴＬＣによるＲf＝０.４４
の画分；メタノール／クロロホルム、１０／９０）をプールし濃縮して、表題化
合物を得る。ｍｐ＝２０３−２０４°
【００２９】 実施例４ Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチル)-３- オキソピペラジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン- ５-イルメチル)アセトアミド Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラ
ジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル)アセトアミ
ドは公知であり、国際公開ＷＯ９７／２７１８８（実施例４）を参照されたし。
ジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル)アセトアミ
ドは公知であり、国際公開ＷＯ９７／２７１８８（実施例４）を参照されたし。
【００３０】 １-ｔ-ブトキシカルボニル-３-オキソピペラジン（２１.６ｇ）を乾燥ＤＭＦ(
５００ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（２４.２ｇ）を添加する。
混合物を２０−２５°にて３０分間撹拌させ、次いで１-(４-メチルフェニルス
ルホニルオキシ)-２-フルオロエタン（J. Med. Chem.、２３（９）、９８５-９
０（１９８０）、２５.９ｇ）を添加し、同一温度にて２４時間撹拌を続ける。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させる。有機相を水で洗浄し
、濃縮する。残渣をイソプロパノールに溶解し、イソ−ヘキサンで希釈して、沈
殿を形成させ濾過によって取り出す。混合物をクロマトグラフィー（シリカ；イ
ソ−ヘキサン中の０ないし５０％のイソプロパノールの極性が増加する勾配にて
溶出する）に付して、１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(２-フルオロエチル)-３-
オキソピペラジンを得る。
５００ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（２４.２ｇ）を添加する。
混合物を２０−２５°にて３０分間撹拌させ、次いで１-(４-メチルフェニルス
ルホニルオキシ)-２-フルオロエタン（J. Med. Chem.、２３（９）、９８５-９
０（１９８０）、２５.９ｇ）を添加し、同一温度にて２４時間撹拌を続ける。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させる。有機相を水で洗浄し
、濃縮する。残渣をイソプロパノールに溶解し、イソ−ヘキサンで希釈して、沈
殿を形成させ濾過によって取り出す。混合物をクロマトグラフィー（シリカ；イ
ソ−ヘキサン中の０ないし５０％のイソプロパノールの極性が増加する勾配にて
溶出する）に付して、１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(２-フルオロエチル)-３-
オキソピペラジンを得る。
【００３１】 １-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン（
６.６５ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しトリ
フルオロ酢酸（１５０ｍｌ）を添加する。混合物を同一温度にて２時間撹拌する
。溶媒を除去して、粗生成物を得、最小量の酢酸エチルに溶解させる。エーテル
のゆっくりした添加は、モノトリフルオロ酢酸塩として１-(２-フルオロエチル)
-２-オキソピペラジンの沈殿を生じさせる。
６.６５ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しトリ
フルオロ酢酸（１５０ｍｌ）を添加する。混合物を同一温度にて２時間撹拌する
。溶媒を除去して、粗生成物を得、最小量の酢酸エチルに溶解させる。エーテル
のゆっくりした添加は、モノトリフルオロ酢酸塩として１-(２-フルオロエチル)
-２-オキソピペラジンの沈殿を生じさせる。
【００３２】 １-(２-フルオロエチル)-２-オキソピペラジン トリフルオロ酢酸塩（６.１ｇ
）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解する。N,Ｎ-ジイソプロピルエチルア
ミン（１３ｍｌ）、続いて３,４-ジフルオロニトロベンゼン（３.３９ｇ）を混
合物に添加し、混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をクロマト
グラフィー（シリカ；イソ−ヘキサン中の０ないし４％のメタノールの極性が増
加する勾配にて溶出する）に付して、３-フルオロ-４-(４-{２-フルオロエチル}
-３-オキソピペラジン-１-イル）ニトロベンゼンを得る。
）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解する。N,Ｎ-ジイソプロピルエチルア
ミン（１３ｍｌ）、続いて３,４-ジフルオロニトロベンゼン（３.３９ｇ）を混
合物に添加し、混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をクロマト
グラフィー（シリカ；イソ−ヘキサン中の０ないし４％のメタノールの極性が増
加する勾配にて溶出する）に付して、３-フルオロ-４-(４-{２-フルオロエチル}
-３-オキソピペラジン-１-イル）ニトロベンゼンを得る。
【００３３】 ３-フルオロ-４-(４-{２-フルオロエチル}-３-オキソピペラジン-１-イル)ニ
トロベンゼン（４.３５ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ
）の混合物に溶解させ、溶液をアルゴンでフラッシュする。パラジウム（炭素上
１０％、２００ｍｇ）を添加し、混合物を雰囲気圧下にて水素添加する。気体の
捕捉を終了後、混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去する。残渣を酢酸
エチルに溶解させ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去
して５-アミノ-２-[４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル]フ
ルオロベンゼンを得、それをさらなる精製なくして用いる。
トロベンゼン（４.３５ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ
）の混合物に溶解させ、溶液をアルゴンでフラッシュする。パラジウム（炭素上
１０％、２００ｍｇ）を添加し、混合物を雰囲気圧下にて水素添加する。気体の
捕捉を終了後、混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去する。残渣を酢酸
エチルに溶解させ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去
して５-アミノ-２-[４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル]フ
ルオロベンゼンを得、それをさらなる精製なくして用いる。
【００３４】 ５-アミノ-２-(４-[２-フルオロエチル]-３-オキソピペラジン-１-イル)フル
オロベンゼン（２.６ｇ）をアルゴン下にて、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）
に溶解させる。ピリジン（１.０３ｍｌ）を添加し、混合物を−２０°まで冷却
する。クロロギ酸ベンジル（１.６ｍｌ）を添加し、混合物は、−２０°にて１
０分間撹拌させ、温度を２０−２５°まで１.５時間上昇させる。溶媒を除去し
、残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカ；
ジクロロメタン中の０ないし５％のメタノールの極性が増加する勾配にて溶出す
る）に付して、５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-(４-[２-フルオロエチ
ル]-３-オキソピペラジン-１-イル)フルオロベンゼンを得る。
オロベンゼン（２.６ｇ）をアルゴン下にて、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）
に溶解させる。ピリジン（１.０３ｍｌ）を添加し、混合物を−２０°まで冷却
する。クロロギ酸ベンジル（１.６ｍｌ）を添加し、混合物は、−２０°にて１
０分間撹拌させ、温度を２０−２５°まで１.５時間上昇させる。溶媒を除去し
、残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカ；
ジクロロメタン中の０ないし５％のメタノールの極性が増加する勾配にて溶出す
る）に付して、５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-(４-[２-フルオロエチ
ル]-３-オキソピペラジン-１-イル)フルオロベンゼンを得る。
【００３５】 リチウムｔ−ブトキシドの溶液は、アルゴン下にてｎ-ブチルリチウム（ヘキ
サン中１.６Ｍ、２.９ｍｌ）を−１０°の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔ-ブタ
ノール（０.４３ｇ）の撹拌溶液に添加することによって調製する。−７０°ま
で冷却後、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２
-(４-[２-フルオロエチル]-３-オキソピペラジン-１-イル)フルオロベンゼン（
１.５ｇ）の溶液を添加する。１０分後に、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の(Ｒ)-酪
酸グリシジル（０.６７ｇ）を得られた混合物に添加し、次いで−７０°にて１
５分間撹拌させ、温度を２０−２５°まで１６時間上昇させる。メタノール（１
０ｍｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ
）を添加する。有機相を分離し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、セーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を除去し、残渣をクロマト
グラフィー（シリカ；ジクロロメタン中の０ないし３％のメタノールの極性が増
加する勾配にて溶出する）によって精製して、(５Ｒ)-３-(３-フルオロ-４-[４-
(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル]フェニル)-５-ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン-２-オンを得る。
サン中１.６Ｍ、２.９ｍｌ）を−１０°の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔ-ブタ
ノール（０.４３ｇ）の撹拌溶液に添加することによって調製する。−７０°ま
で冷却後、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２
-(４-[２-フルオロエチル]-３-オキソピペラジン-１-イル)フルオロベンゼン（
１.５ｇ）の溶液を添加する。１０分後に、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の(Ｒ)-酪
酸グリシジル（０.６７ｇ）を得られた混合物に添加し、次いで−７０°にて１
５分間撹拌させ、温度を２０−２５°まで１６時間上昇させる。メタノール（１
０ｍｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ
）を添加する。有機相を分離し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、セーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を除去し、残渣をクロマト
グラフィー（シリカ；ジクロロメタン中の０ないし３％のメタノールの極性が増
加する勾配にて溶出する）によって精製して、(５Ｒ)-３-(３-フルオロ-４-[４-
(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル]フェニル)-５-ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン-２-オンを得る。
【００３６】 (５Ｒ)-３-(３-フルオロ-４-[４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-
１-イル]フェニル)-５-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-２-オン（０.８ｇ）を
ピリジン（１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を０°まで冷却する。トリエチルアミ
ン（０.３８ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０.１９ｍｌ）を混合物に
添加し、２０−２５°にて２時間撹拌を続ける。溶媒を除去し、残渣をジクロロ
メタンに溶解させ、水、セーラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮する。得られた残渣をエーテルでトリチュレートして、(５Ｒ)-３-(３-フルオ
ロ-４-[４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル]フェニル)-５-(
メタンスルホニルオキシメチル)-オキサゾリジン-２-オン（０.７６ｇ）を得、
それをさらなる精製なくして用いる。
１-イル]フェニル)-５-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-２-オン（０.８ｇ）を
ピリジン（１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を０°まで冷却する。トリエチルアミ
ン（０.３８ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０.１９ｍｌ）を混合物に
添加し、２０−２５°にて２時間撹拌を続ける。溶媒を除去し、残渣をジクロロ
メタンに溶解させ、水、セーラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮する。得られた残渣をエーテルでトリチュレートして、(５Ｒ)-３-(３-フルオ
ロ-４-[４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル]フェニル)-５-(
メタンスルホニルオキシメチル)-オキサゾリジン-２-オン（０.７６ｇ）を得、
それをさらなる精製なくして用いる。
【００３７】 (５Ｒ)-３-(３-フルオロ-４-[４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-
１-イル]-５-(メタンスルホニルオキシメチル)オキサゾリジン-２-オン（７１９
ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、次いでアジ化ナトリウム（６４７
ｍｇ）を混合物に添加する。混合物を８０°にて６時間加熱し、次いで、濃縮乾
固する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。溶媒の除去は、(５Ｒ)-５-アジドメチル-３-(３-フルオロ-
４-(４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル)フェニル)オキサゾ
リジン-２-オン（４１３ｍｇ）を与え、それをさらなる精製なくして用いる。
１-イル]-５-(メタンスルホニルオキシメチル)オキサゾリジン-２-オン（７１９
ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、次いでアジ化ナトリウム（６４７
ｍｇ）を混合物に添加する。混合物を８０°にて６時間加熱し、次いで、濃縮乾
固する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。溶媒の除去は、(５Ｒ)-５-アジドメチル-３-(３-フルオロ-
４-(４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラジン-１-イル)フェニル)オキサゾ
リジン-２-オン（４１３ｍｇ）を与え、それをさらなる精製なくして用いる。
【００３８】 (５Ｒ)-５-アジドメチル-３-(３-フルオロ-４-[４-(２-フルオロエチル)-３-
オキソピペラジン-１-イル]フェニル)オキサゾリジン-２-オン（３６０ｍｇ）を
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物をアルゴンで一掃する。パラジウム
（炭素上１０％、７２ｍｇ）、続いて無水酢酸を添加し、混合物をバルーン中に
閉じ込めた水素下で２０−２５°にて３時間撹拌する。混合物をセライトを介し
て濾過し濃縮乾固し、酢酸エチルと水との間に分配させる。有機抽出物をセーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮する。残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；イソ−ヘキサン中の０ないし２.５％のメタノール／ジクロロ
メタンの極性が増加する勾配にて溶出する）に付す。適当な画分をプールし、濃
縮して表題化合物を得る。
オキソピペラジン-１-イル]フェニル)オキサゾリジン-２-オン（３６０ｍｇ）を
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物をアルゴンで一掃する。パラジウム
（炭素上１０％、７２ｍｇ）、続いて無水酢酸を添加し、混合物をバルーン中に
閉じ込めた水素下で２０−２５°にて３時間撹拌する。混合物をセライトを介し
て濾過し濃縮乾固し、酢酸エチルと水との間に分配させる。有機抽出物をセーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮する。残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；イソ−ヘキサン中の０ないし２.５％のメタノール／ジクロロ
メタンの極性が増加する勾配にて溶出する）に付す。適当な画分をプールし、濃
縮して表題化合物を得る。
【００３９】 実施例５ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(３-ピリジル)チオフェン-２-イル]-２-オキソ- ５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(３-ピリジル)チオフェン-２-イル]-２-オキソ-５-オキサ
ゾリジニル]メチル]アセトアミドは公知であり、米国特許第５,６９８,５７４号
（実施例１２４）を参照されたし。
ゾリジニル]メチル]アセトアミドは公知であり、米国特許第５,６９８,５７４号
（実施例１２４）を参照されたし。
【００４０】 実施例６ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(４-ピリジル)ピリド-２-イル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(４-ピリジル)ピリド-２-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩は、米国特許第５,６２７,１８１号の実施例
３６および５２の一般的な手順に従い、また４-ピリジニルアダクトを用いる以
外は重要ではない変形を施し調製する。
ジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩は、米国特許第５,６２７,１８１号の実施例
３６および５２の一般的な手順に従い、また４-ピリジニルアダクトを用いる以
外は重要ではない変形を施し調製する。
【００４１】 実施例Ａ ざ瘡を有するヒトをオキサゾリジノン軟膏で治療する。 顔、首、胸および背中に位置した潮紅し腫脹した膿疱によって明かにされたざ
瘡を有する１４歳７０キロの男性を、潮紅、腫脹が消失するまで、１日２回投与
された３０ｍｇ／ｍｌの(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチ
ル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミドを含有する軟膏の投与によって治療する。オキサゾリジノン投与の後、
潮紅し腫脹した膿疱は大きく減少した。
瘡を有する１４歳７０キロの男性を、潮紅、腫脹が消失するまで、１日２回投与
された３０ｍｇ／ｍｌの(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチ
ル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミドを含有する軟膏の投与によって治療する。オキサゾリジノン投与の後、
潮紅し腫脹した膿疱は大きく減少した。
【００４２】 実施例Ｂ 耳感染を有するヒトをオキサゾリジノン液剤で治療する。 ７歳２８キロの小児は、鼓膜が腫れ、その後ろに液体が観察されることによっ
て明かな中耳炎を有し、また２日間１０２°の発熱を有した。１０ｍｇ／ｍｌの
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-オ
キサゾリジニル]メチル]アセトアミドを含有する溶液の１０滴を点眼器にて１０
日間１日２回耳に滴下し、続いて直ちに綿で外耳管を閉じる。１０日前に、発熱
が下がり、痛みが消失する。
て明かな中耳炎を有し、また２日間１０２°の発熱を有した。１０ｍｇ／ｍｌの
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-オ
キサゾリジニル]メチル]アセトアミドを含有する溶液の１０滴を点眼器にて１０
日間１日２回耳に滴下し、続いて直ちに綿で外耳管を閉じる。１０日前に、発熱
が下がり、痛みが消失する。
【００４３】 実施例Ｃ 外科的な創傷感染のヒトをオキサゾリジノンクリームで治療する。 ４０歳女性は、１０１°を超える発熱を伴う術後１日に炎症し潮紅した切開部
位を有することが判明した。外科用包帯を除去し、切開部位を１５％の[４(Ｓ)-
シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-２Ｈ-チオピ
ラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
を含有するクリームで覆い、新たな包帯を適用する。発熱が２４時間正常になり
、潮紅および敏感さの徴候が持続しなくなるまで、該クリームを１日２ないし３
回適用する。
位を有することが判明した。外科用包帯を除去し、切開部位を１５％の[４(Ｓ)-
シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-２Ｈ-チオピ
ラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
を含有するクリームで覆い、新たな包帯を適用する。発熱が２４時間正常になり
、潮紅および敏感さの徴候が持続しなくなるまで、該クリームを１日２ないし３
回適用する。
【００４４】 実施例Ｄ 創傷感染のヒトをオキサゾリジノンゲルで治療する。 ２日前に指をバラの刺で刺した経歴を持つ重度に腫脹し痛む指を有する２２歳
６５ｋｇの女性を１％ Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチ
ル)-３-オキソピペラジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イ
ルメチル)アセトアミドを含有するゲルを投与することによって１０日間１日２
回治療する。炎症部位は、抗生物質治療に続いて滅菌包帯を軽く覆っておく。創
傷は直る。
６５ｋｇの女性を１％ Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチ
ル)-３-オキソピペラジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イ
ルメチル)アセトアミドを含有するゲルを投与することによって１０日間１日２
回治療する。炎症部位は、抗生物質治療に続いて滅菌包帯を軽く覆っておく。創
傷は直る。
【００４５】 実施例Ｄ 菌血症感染を有するヒトをクリームで治療する。 ３日間１０１°を超える体温により測定されるごとき菌血症感染を有する４６
歳７４ｋｇの女性を１０％の(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシア
セチル)-１-ピペラジニル]-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミドを含有するクリームを投与することによって治療する。該クリーム
を発熱が正常に戻るまで１日２回両腕に適用する。
歳７４ｋｇの女性を１０％の(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシア
セチル)-１-ピペラジニル]-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミドを含有するクリームを投与することによって治療する。該クリーム
を発熱が正常に戻るまで１日２回両腕に適用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/4439 31/4439 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/02 17/02 27/16 27/16 31/04 31/04 Ｃ０７Ｄ 263/38 Ｃ０７Ｄ 263/38 413/10 413/10 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA13 BB04 BC01 4C063 AA01 AA03 BB06 CC52 CC92 CC95 DD12 DD34 DD52 EE01 4C076 AA06 AA11 AA16 AA72 BB12 BB26 BB31 BB36 CC31 4C086 AA01 AA02 BC17 BC50 BC69 BC73 GA04 GA09 MA01 MA04 MA16 MA22 MA23 MA28 MA32 NA14 ZA34 ZA51 ZA90 ZB35 ZC61
Claims (29)
- 【請求項１】 耳感染、皮膚および軟組織の感染、ざ瘡、感染した創傷、菌
血症から選択される非局所的感染の治療における、かかる治療を必要とする有用
な温血哺乳動物に用いる医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許
容される塩の使用であって、経皮的有効量のオキサゾリジノンを含有する医薬製
剤を局所投与することを特徴とする該使用。 - 【請求項２】 該有用な温血哺乳動物が、ヒトである請求項１記載の医薬製
造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項３】 該有用な温血哺乳動物が、イヌまたはネコである請求項１記
載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項４】 該感染が、耳感染である請求項１記載の医薬製造のためのオ
キサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項５】 該医薬製剤が、液剤、懸濁剤または乳剤である請求項４記載
の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項６】 該経皮的有効量が、約０.１ないし約１０％である請求項４
記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用
。 - 【請求項７】 該経皮的有効量が、約０.２ないし約２％である請求項６記
載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項８】 該感染が、皮膚および軟組織の感染である請求項１記載の医
薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項９】 該医薬製剤が、クリーム、軟膏、ゲルおよび乳剤である請求
項８記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の
使用。 - 【請求項１０】 該経皮的有効量が、約０.２ないし約４０％である請求項
８記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使
用。 - 【請求項１１】 該経皮的有効量が、約０.４ないし約１０％である請求項
１０記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の
使用。 - 【請求項１２】 該感染がざ瘡である請求項１記載の医薬製造のためのオキ
サゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項１３】 該医薬製剤が、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤、懸濁剤、液
剤およびパッチである請求項１２記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよ
びその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項１４】 該経皮的有効量が、約０.１ないし約１０％である請求項
１２記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の
使用。 - 【請求項１５】 該経皮的有効量が、約０.２ないし約６％である請求項１
４記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使
用。 - 【請求項１６】 該感染が、感染した創傷である請求項１記載の医薬製造の
ためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項１７】 該医薬製剤が、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤および懸濁剤
である請求項１６記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許
容される塩の使用。 - 【請求項１８】 該経皮的有効量が、約０.２ないし約２０％である請求項
１６記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の
使用。 - 【請求項１９】 該経皮的有効量が、約０.４ないし約１０％である請求項
１８記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の
使用。 - 【請求項２０】 該感染が、菌血症である請求項１記載の医薬製造のための
オキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項２１】 該医薬製剤が、クリーム、軟膏、ゲル、乳剤および懸濁剤
である請求項２０記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許
容される塩の使用。 - 【請求項２２】 該経皮的有効量が、約１ないし約４０％である請求項２０
記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用
。 - 【請求項２３】 該経皮的有効量が、約５ないし約２０％である請求項２２
記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用
。 - 【請求項２４】 該感染が、ブドウ球菌（Staphylococci）、連鎖球菌（Str
eptococci）および腸球菌（Enteriococci）によって引き起こされる請求項１記
載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項２５】 該感染が、ブドウ球菌によって引き起こされる請求項２４
記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用
。 - 【請求項２６】 該オキサゾリジノンが、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-
２Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド、 Ｎ-((５Ｓ)-３-(３-フルオロ-４-(４-(２-フルオロエチル)-３-オキソピペラ
ジン-１-イル)フェニル)-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル)アセトアミ
ド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(３-ピリジル)チオフェン-２-イル]-２-オキソ-５-オキサ
ゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび (Ｓ)-Ｎ-[[３-[５-(４-ピリジル)ピリド-２-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド塩酸塩よりなる群から選択される請求項１記載の医
薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項２７】 該オキサゾリジノンが、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]
-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドおよび [４(Ｓ)-シス]-(-)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１-オキシド-２
Ｈ-チオピラン-４-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]ア
セトアミドよりなる群から選択される請求項２６記載の医薬製造のためのオキサ
ゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項２８】 該オキサゾリジノンが、 (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(４-モルホリニル)フェニル]-２-オキソ-５-
オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドである請求項２７記載の医薬製造のため
のオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項２９】 該オキサゾリジノンが、１日２ないし４回投与される請求
項１記載の医薬製造のためのオキサゾリジノンおよびその医薬上許容される塩の
使用。
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