KR20010050704A - 카르바메이트 케톨라이드 항생제의 합성 방법 - Google Patents

카르바메이트 케톨라이드 항생제의 합성 방법 Download PDF

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KR20010050704A
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다꾸시 카네꼬
로버트 윌리엄 맥라플린
윌리엄 토마스 맥밀른
데이빗 해롤드 브라운 리핀
브라이언 클레멘트 반더플라스
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데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 15의 마크롤라이드 항생제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식 중에서, R1, R2, R3, R4, R5는 명세서에 정의되는 바와 같다. 이 항생제는 인간을 포함한 포유류 뿐만 아니라 어류 및 조류에 있어서 항균제 및 항원생동물제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 마크롤라이드 항생제를 제조함으로써 만들어지는 신규 화합물을 포함한다.

Description

카르바메이트 케톨라이드 항생제의 합성 방법 {Synthesis of Carbamate Ketolide Antibiotics}
본 발명은 인간을 포함한 포유류 뿐만 아니라 어류 및 조류에 있어서 항균제 및 항원생동물제로서 유용한 마크롤라이드 항생제의 제조 방법에 관한 것이다.
마크롤라이드 항생제는 포유류, 어류 및 조류에 대한 광범위한 세균성 및 원생동물 감염의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다. 이러한 항생제에는 시판되고 있으며 본 명세서에 전문이 참조로 인용된 미국 특허 제4,474,768호 및 동 제4,517,359호에 기재되어 있는 아지트로마이신과 같은 에리트로마이신 A의 각종 유도체가 포함된다. 다른 마크롤라이드 항생제는 미국을 지정국으로 하여 1998년 12월 17일에 간행된 PCT 국제 공개 제98/56800호 및 미국 가출원 제60/111,728호 및 동 제60/101,263호에 기재 및 청구되어 있고, 이는 본 명세서에 전문이 참조로 인용되어 있다.
본 발명의 목적은 각종 세균성 및 항원동물 감염에 대해 활성을 갖는 마크롤라이드 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 14의 화합물을 친핵체로 처리 또는 가용매분해하여 R6보호기를 분할하는 것을 포함하는 하기 화학식 15의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
〈화학식 15〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
바람직한 실시형태에서, R6보호기는 임의로는 염기를 가하여 반응을 가속시키면서 알콜 또는 수성 용매 중에서 가용매분해에 의해 제거할 수 있다. 화학식 15의 화합물의 제조 방법에 있어, 적합한 알콜 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 염기의 예에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
또한, R6보호기는 수산화 암모늄, 모노알킬 아민, 디알킬-아민, 알칸 티올 또는 수산화물이 포함되나 이에 국한되지 않는 친핵체에 의해 제거될 수 있다. 유용한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, 아세토니트릴, 디메틸 아세트아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게는 탈보호는 메탄올 중 실온에서 탄산 칼륨을 첨가함으로써 수행된다.
본 발명에 따라 화학식 14의 화합물은 스원 (Swern) 조건 하에서 화학식 13의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
상기 식 중에서, R1내지 R6는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 스원 조건은 하기로부터 선택된다:
(a) 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 테트라클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서, 옥살릴 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 술푸릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 활성화제로 디메틸술폭사이드를 예비활성화하고, 이어서 화학식 13의 화합물을 첨가한다. 약 5분 내지 24 시간 후 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 트리알킬아민 염기를 첨가한다;
(b) 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 상기 불활성 용매 중 어느 하나 중에서 예비혼합한 후, 상기 활성화제를 첨가하고, 약 5분 내지 24 시간동안 트리알킬아민 염기를 첨가한다. 이는 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 메틸렌 클로라이드 중 약 -5℃ 내지 5 ℃에서 수행하는 것이 바람직한데, 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 예비혼합한 후 트리플루오로아세트산 무수물로 활성화한다. 그 다음, 약 2시간 후 트리에틸아민을 첨가한다. 그 후, 반응물을 실온으로 가온한다.
본 발명에 따라, 산성 조건하에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노브로히드라이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 금속 수소화물 환원제로 화학식 12의 화합물을 환원시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R1내지 R6는 상기 정의한 바와 같다.
용매에는 아세트산, 아세토니트릴, 또는 아세트산과 같은 산 첨가제가 있는 알콜 용매가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 알콜 용매에는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량을 사용하여 아세트산 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 중성 또는 산성 조건하 불활성 용매 중에서 화학식 11의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R1내지 R6는 상기 정의된 바와 같고, C 및 D는 함께 옥소를 형성할 수 있거나 C 및 D는 독립적으로 히드록시, C1-C10알콕시, 또는 C1-C10아실옥시일 수 있다.
산성 조건의 예에는 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 산 첨가제를 사용하는 것이 포함되고, 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸-포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 또한, 반응은 산 첨가제 없이 상기 용매들 중 어느 하나 중 약 80 ℃ 내지 110 ℃에서 반응물을 가열함으로써 중성 조건하에서 수행할 수 있다. 반응은 실온에서 아세트산 또는 아세트산이 있는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 9의 화합물을 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 H2NOR5의 시약과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R1및 R6는 상기 정의된 바와 같다.
메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중의 염기에는 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행한다. 반응은 이소프로판올 중에서 메톡실아민 히드로클로라이드 과잉량을 사용하여 약 80 ℃ 내지 85 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매의 존재하에서 화학식 2의 화합물을 물과 함께 또는 없이 산과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서,
R1및 R6는 상기 정의된 바와 같고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산이 포함되나 이에 국한되지는 않고, 온도는 약 -25 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응은 12 N HCl를 사용하여 메탄올 중 약 30 내지 40 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 불활성 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스-벤조트리아졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트리아졸 또는 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸이 포함되나 이에 국한되지는 않는 카르복실원, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 (DBU), 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 헥사메틸디실라잔이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기와 화학식 1의 화합물을 반응시킨 후 히드라진으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서,
R1및 R6는 상기 정의된 바와 같고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
불활성 용매에는 이소프로필에테르, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트다미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 또는 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 이 반응에서는 화학식 5의 중간체의 형성에 대해 모니터한다.
상기 식 중에서,
R1및 R6는 상기 정의된 바와 같고;
R7은 화학식의 기이고, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OSi(R10)3, -OC(O)X 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고,
X는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 히드록시벤조트리아졸 또는 벤조트라이졸이다.
반응은 이소프로필에테르와 함께 또는 없이 에테르 용매, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 CDI 및 DBU를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
중간체 5로의 전환이 일단 완결되면, 히드라진 또는 히드라진 수화물을 약 -78 ℃ 내지 50 ℃에서 반응물에 첨가한다. 히드라진을 약 10 ℃ 내지 20 ℃에서 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 측면에서, 스원 조건하에서 화학식 13의 화합물을 산화함으로써 화학식 15의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 13〉
〈화학식 15〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시 C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 수소이다.
바람직하게는, 스원 조건은 하기로부터 선택된다:
(a) 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 테트라클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서, 옥살릴 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 술푸릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 활성화제로 디메틸술폭사이드를 예비활성화하고, 이어서 화학식 13의 화합물을 첨가한다. 약 5분 내지 24 시간 후 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 트리알킬아민 염기를 첨가한다;
(b) 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 상기 불활성 용매 중 어느 하나 중에서 예비혼합한 후, 상기 활성화제를 첨가하고, 약 5분 내지 24 시간 동안 트리알킬아민 염기를 첨가한다. 이는 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 메틸렌 클로라이드 중 약 -5℃ 내지 5 ℃에서 수행하는 것이 바람직한데, 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 예비혼합한 후 트리플루오로아세트산 무수물로 활성화한다. 그 다음, 약 2시간 후 트리에틸아민을 첨가한다. 그 후, 반응물을 실온으로 가온한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 화학식 2의 화합물을 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서 산부가염 형태의 화학식 H2NOR5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 시약과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조한다.
〈화학식 2〉
〈화학식 10〉
상기 식 중에서,
R1내지 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R6는 H, -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로 O, S, 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중의 염기에는 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행된다. 반응은 약 75 ℃ 내지 85 ℃에서 메톡실아민 히드로클로라이드 과잉량 및 2,6-루티딘의 1당량으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에서, 산성 조건하 각종 용매 중에서 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 10〉
〈화학식 11〉
상기 식 중에서, R1, R2, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같고,
C 및 D는 함께 옥소를 형성하거나, C 및 D는 독립적으로 히드록시, C1-C10알콕시 또는 C1-C10아실옥시이다.
용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 아세트산은 첨가제, 용매 또는 보조용매로서 사용할 수 있다. 반응은 실온에서 아세트산 또는 아세트산이 있는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응에서는 화학식 12의 중간체로의 전환에 대해 모니터한다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 금속 수소화물 환원제로 화학식 12의 중간체를 처리한다. 화학식 12의 중간체를 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량으로 처리하여 화학식 13의 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에서, 산성 조건하 알콜 용매 중에서 화학식 20의 화합물을 화학식(여기서 R2및 R3는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 12〉
상기 식 중에서,
R1내지 R6는 상기 정의된 바와 같고,
각 R11은 H, -C(O)(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임) 및 SO2NR2R3(여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 -C(O)(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임) 및 SO2NR2R3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 여기서 상기 알킬, 알콕시 또는 알카노일기의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)으로부터 독립적으로 선택된다.
알콜 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않고, 산에는 아세트산 또는 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 이 반응에서는 화학식 11의 중간체의 형성에 대해 모니터하고, 이 시점에서 상기 화학식 10의 화합물을 첨가한다. 반응은 실온에서 아세트산이 있는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 산성 조건하에서 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화학식 20의 화합물을 화학식(여기서, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물 및 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 10〉
〈화학식 13〉
〈화학식 20〉
상기 식 중에서, R1내지 R5및 R11은 상기 정의된 바와 같고,
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
첨가제 또는 보조용매로서 사용되는 산은 아세트산 및 포름산이고, 용매에는 아세트산, 포름산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 또는 테트라히드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 이 반응에서는 화학식 12의 중간체의 형성에 대해 모니터하고, 이 시점에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제로 처리한다. 반응은 보조용매로서 디클로로메탄을 사용하거나 또는 사용하지 않으면서, 이염산염 형태의 화학식 20 화합물 과잉량을 사용하여 아세트산 중 실온에서 수행한 후, 화학식 12의 화합물이 형성된 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 산성 조건하에서 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화학식 20의 화합물을 화학식(여기서, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물 및 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 10〉
〈화학식 12〉
〈화학식 20〉
상기 식 중에서, R1내지 R6및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
첨가제 또는 보조용매로 사용되는 산은 아세트산 및 포름산이고, 용매에는 아세트산, 포름산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 또는 테트라히드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 또다른 측면에서, 산성 조건하 각종 알콜 용매 중에서 화학식 20의 화합물을 화학식(여기서 R2및 R3는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 11〉
〈화학식 20〉
상기 식 중에서,
R2내지 R4및 R11은 상기 정의된 바와 같고,
C 및 D는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 C 및 D는 독립적으로 히드록시, C1-C10알콕시 또는 C1-C10아실옥시이다.
용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 첨가제 또는 보조용매로서 사용할 수 있는 산에는 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 실온에서 아세트산과 함께 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 21의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서,
Y는 각각 독립적으로 N 또는 CR12로부터 선택되고;
R12는 각각 독립적으로 수소, C(O)C(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임) 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 염소, 브롬 또는 요오드이고;
R11은 상기 정의된 바와 같고;
R13은 수소, C(O)R4, -Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
반응은 팔라듐(II) 아세테이트가 포함되나 이에 국한되지는 않는 팔라듐 촉매 및 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸-포스핀 또는 트리-o-톨릴포스핀이 포함되나 이에 국한되지는 않는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 약 25 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 수행되며 염기에는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨이 포함되나 이에 국한되지는 않고, 용매에는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 환류온도에서 팔라듐(II) 아세테이트, 트리페닐 포스핀 및 탄산 세슘을 사용하여 디메틸포름아미드 중 벤질이미다졸 및 3-브로모피리딘으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 23의 화합물을 화학식 24 또는 25의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서,
R14은 히드록시, C1-C10알콕시 및 C1-C10알킬 (여기서, 알킬 또는 알콕시의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)으로부터 선택되며;
Y, R11및 R13은 상기 정의된 바와 같고;
R15은 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.
반응은 약 25 ℃ 내지 125 ℃의 온도에서 불활성 용매, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 약 30 분 내지 48 시간 동안 수행한다. 염기에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 적합한 팔라듐 촉매에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 또한 임의로는, 반응 매질은 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 함유할 수 있고, 예로는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 및 트리-t-부틸포스핀 및 또한 테트라부틸암모늄 요오다이드도 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매에는 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 환류 온도에서 수산화 칼륨, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드를 사용하여 디메틸포름아미드 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 포함하나 이에 국한되지는 않는 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 24 또는 25의 화합물을
(a) 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 (여기서 알킬에는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이 포함되나 이에 국한되지는 않음) 또는 마그네슘(0)을 포함하나 이에 국한되지는 않는 시약과 반응시킨 후, 염화 아연, 브롬화 아연 또는 요오드화 아연으로 처리하거나, 또는
(b) 알킬아연 클로라이드, 알킬 아연 브로마이드 또는 알킬아연 요오다이드 (여기서, 알킬에는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸이 포함되나 이에 국한되지는 않음) 또는 아연 (0) 및 염화 아연, 브롬화 아연 또는 요오드화 아연과 같은 시약과 반응시킨 후,
화학식 21의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 21〉
〈화학식 24〉
〈화학식 25〉
상기 식 중에서, R11, R13, R15, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 반응 매질은 임의로는 트리페닐포스핀, 트리(O-톨릴)포스핀 및 트리t-부틸포스핀을 포함하나 이에 국한되지는 않는 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 함유할 수 있다. 불활성 용매에는 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 테트라히드로푸란 중에서 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시킨 다음 염화 아연으로 처리하고, 이후에 화학식 21의 화합물 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 수행하고, 반응은 약 실온 내지 70 ℃에서 가열하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 약 120 ℃ 내지 220 ℃의 승온에서 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 26의 화합물을 포름아미드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 포름아미드 중 약 150 ℃ 내지 170 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서 극성 용매 중 약 25 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 26의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 26〉
상기 식 중에서, Y는 상기 정의된 바와 같다.
극성 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 포름아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 염기의 예에는 아세트산 칼륨 및 아세트산 나트륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 아세트산 칼륨과 함께 디메틸포름아미드 중 약 60 ℃ 내지 70 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서 화학식 19의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 H2NOR5의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R1내지 R4및 R6는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중의 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기를 사용하여 수행하는 것을 포함한다. 반응은 통상적으로 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행한다. 반응은 약 75 ℃ 내지 85 ℃에서 이소프로판올 중 메톡시아민 히드로클로라이드 과잉량으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 약 -25 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산 또는 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중에서 물과 함께 또는 없이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰한, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산과 화학식 17의 화합물을 반응시켜 화학식 19의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서,
R1내지 R4및 R6는 상기 정의된 바와 같고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OSi(R10)3, -OC(O)X 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소가 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나,
R8및 R9은 함께
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성함)을 형성하거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
반응은 약 30 ℃ 내지 40 ℃에서 12 N HCl을 사용하여 메탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 이소프로필에테르, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 화학식 16의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 5〉
상기 식 중에서,
R1, R2, R3, R4, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같고,
X는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 히드록시벤조트리아졸 또는 벤조트리아졸이다.
이 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다. 반응을 환류하 아세토니트릴 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 불활성 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스-벤조트리아졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트리아졸 또는 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸이 포함되나 이에 국한되지는 않는 카르복실원 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 헥사메틸디실라잔이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기와 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 1〉
상기 식 중에서, R1, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
불활성 용매에는 이소프로필에테르, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 또는 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 바람직하게는 에테르 용매 중, 가장 바람직하게는 이소프로필에테르와 함께 또는 없이 테트라히드로푸란 중 CDI 및 DBU로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 메탄올, 에탄올 이소프로필, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴 및 디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기와 함께 또는 없이 화학식 17의 화합물을 산 부가염 형태의 화학식 H2NOR5(R5는 상기 정의한 바와 같음)의 시약과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 t-부탄올 중 약 70 ℃ 내지 90℃에서 메톡실아민 클로라이드 과잉량 및 2,6-루티딘 약 1당량으로 수행하는 것이 바람직하다.
〈화학식 17〉
상기 식 중에서, R1내지 R4, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면에서, 불활성 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스-벤조트리아졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트리아졸 또는 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸이 포함되나 이에 국한되지는 않는 카르복실원 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 (DBU), 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 나트륨헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 헥사메틸디실라잔이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기와 화학식 1의 화합물을 반응시킨 후 화학식 16의 화합물과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다.
〈화학식 1〉
상기 식 중에서, R1, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
불활성 용매에는 이소프로필에테르, 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 또는 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 아세토니트릴 중 CDI 및 DBU로 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응에서는 화학식 5의 중간체의 형성에 대해 모니터한다.
〈화학식 5〉
상기 식 중에서, R1, R6, X 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 5의 중간체로의 전환이 일단 완결되면, 화학식 16의 화합물을 약 0 ℃ 내지 150 ℃에서 반응물에 첨가한다. 바람직하게는 첨가는 약 25 ℃ 내지 75 ℃에서 수행한다.
본 발명에 따라, R16보호기를 제거하기에 적합한 조건하에서 화학식 32의 화합물을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R16은 -C(O)OR5이다.
R16이 t-부틸카르바메이트 (BOC)인 경우, 반응은 약 25 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 온도에서 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 각종 극성 또는 비극성 용매 중에서 물과 함께 또는 없이 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산, 또는 트리플루오로아세트산으로 수행한다. 반응은 6 N HCl로 메탄올 중 약 40℃ 내지 60℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 31의 화합물을 불활성 용매중에서 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀 및 화학식(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 시약과 반응시켜 화학식 32의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
포스핀의 예에는 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리t-부틸포스핀 또는 트리부틸포스핀이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매의 예에는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게는, 반응은 테트라히드로푸란 중 약 0 ℃ 내지 실온에서 트리페닐포스핀 및 디t-부틸아자디카르복실레이트로 수행한다.
본 발명에 따라,
물과 함께 또는 물 없이, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 또는 비극성 용매 중 약 25 ℃ 내지 200 ℃에서
a) R17이 삼치환된 실릴, 이치환된 케탈 또는 일치환된 아세탈인 경우, 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산과 반응시키거나; 또는
b) R17이 삼치환된 실릴인 경우, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소산, HF-피리딘, 불화 칼륨, 불화 세슘 및 불화 나트륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불소원과 반응시키는 알콜 보호기 R17을 제거하기에 적합한 조건하에서 화학식 30의 화합물을 반응시켜 화학식 31의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서,
R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R17은 Si(R10)3, R5, R6또는 C(O)OR5이다.
R17이 t-부틸디메틸실릴이고, 반응을 테트라히드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 수행하는 것이 바람직하다.
R17이 -C(O)OR5또는 R16인 경우, 보호기를 친핵체로 분할시키는 단계도 포함된다. 즉,
a) 반응을 가속시키기에 적합한 염기를 첨가하면서 알콜 또는 수성 용매 중에서 가용매분해한다. 알콜 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 유용한 염기의 예에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
b) 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는 용매 중에서 수산화 암모늄, 모노알킬아민, 디알킬아민, 알칸티올 또는 수산화물이 포함되나 이에 국한되지는 않는 친핵체로 수행한다.
바람직하게는, 탈보호는 탄산 칼륨을 첨가하면서 메탄올 중 실온에서 수행한다.
본 발명에 따라, 화학식 29의 화합물을 극성 용매 중에서 화학식 20의 화합물 및 염기와 반응시켜 화학식 30의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R2, R3및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
염기의 예에는 수소화 나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 및 리튬 디이소프로필아미드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 용매의 예에는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 디메틸포름아미드 중에서 수소화 나트륨으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 28의 화합물을 불활성 용매 중에서 메실화제 및 염기와 반응시켜 화학식 29의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R2, R3및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
메실화제에는 메스산 무수물, 메실 클로라이드 및 메실 브로마이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 유용한 염기에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘, 루티딘 및 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 디클로로메탄 중에서 메실 클로라이드 및 트리에틸아민으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 톨루엔, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 비양성자성 용매 중에서 삼치환된 실릴 클로라이드, 삼치환된 실릴 이미다졸, 삼치환된 실릴 트리플레이트, 산 염화물, 산 무수물, 클로로포르메이트, 카르보네이트 무수물, 혼합된 무수물 및 이소시아네이트가 포함되나 이에 국한되지는 않는 시약, 및 이미다졸, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘, 루티딘 및 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기로 화학식 27의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식 28의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 약 -5 ℃ 내지 5 ℃ 범위에서 디클로로메탄 중에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로 수행하는 것이 바람직하다.
〈화학식 27〉
상기 식 중에서, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 33의 화합물을 산성 조건하 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제와 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, R2, R3, R4및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
용매에는 아세트산, 아세토니트릴, 또는 아세트산과 같은 산 첨가제를 포함하는 알콜 용매가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 알콜 용매에는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량을 사용하여 아세트산 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 중성 또는 산성 조건하에서 화학식(여기서, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 R16NHNH2(여기서, R16은 상기 정의된 바와 같음)의 시약과 반응시켜 화학식 33의 화합물을 제조할 수 있다.
첨가제, 용매 또는 보조용매로서 포함되는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 중성 조건의 예는 산 첨가제가 없는 용매 중 약 80 ℃ 내지 110 ℃에서 반응물을 가열하는 것이다. 반응은 아세트산 또는 아세트산을 포함하는 에탄올 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 산성 조건하 각종 용매 중에서 화학식(여기서, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식 R16NHNH2(여기서, R16은 상기 정의된 바와 같음)의 시약과 반응시킨 후, 산성 조건하에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 포함하는 금속 수소화물 환원제로 환원시켜 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다. 첨가제, 용매 또는 보조용매로 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산에는 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않으며, 용매에는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 아세트산 중 실온에서 수행하고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드로 환원하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에는 화학식 14의 화합물이 포함된다.
〈화학식 14〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 둘다 H가 아니고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 여기서 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 13의 화합물을 포함한다.
〈화학식 13〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서 R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 둘다 H가 아니고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 12의 화합물에 관한 것이다.
〈화학식 12〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고; R1은 -CH2CH3일 수 없고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 둘다 H가 아니고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 10의 화합물을 포함한다.
〈화학식 10〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서 R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고; R1은 -CH2CH3가 아니고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 9의 화합물을 포함한다.
〈화학식 9〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서 R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고; R1은 -CH2CH3일 수 없고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 포함한다.
〈화학식 2〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서 R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다.
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있는데, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이고, 여기서 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함한다.
〈화학식 1〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서 R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식[여기서, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)임]의 기인데, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, -Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이고, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없고;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
또한, 본 발명은 화학식 34의 화합물을 포함한다.
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3의 히드록실기로 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서 R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고; R1은 -CH2CH3일 수 없으며;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일이고 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 19의 화합물을 포함한다.
〈화학식 19〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 둘 다 H가 아니고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 17의 화합물을 포함한다.
〈화학식 17〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 둘다 H가 아니고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
또한, 본 발명은 화학식 18의 화합물을 포함한다.
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3가 둘 다 H일 수 없다는 것 외에, R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
단, R1이 -CH2CH3이고 R7이 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼인 경우, R2및 R3중 하나는 H 이외의 것이어야 한다.
또한, 본 발명은 화학식 3의 화합물을 포함한다.
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
단 R1이 -CH2CH3이고 R2및 R3가 각각 독립적으로 H인 경우, R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없다.
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 포함한다.
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
단 R1이 -CH2CH3인 경우, R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없다.
또한, 본 발명은 화학식 5의 화합물을 포함한다.
〈화학식 5〉
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
X는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 히드록시벤조트리아졸 또는 벤조트리아졸이고;
단 R1이 -CH2CH3이고, R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼인 경우, X는 이미다졸 이외의 기이어야 한다.
또한, 본 발명은 화학식 6의 화합물을 포함한다.
상기 식 중에서,
R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
〈화학식 1a〉
(상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R6는 H, -C(O)R4또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, -OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
R8및 R9은 함께 화학식
(여기서, X는 O 또는 S이고,
Y는 O 또는 S이고,
R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)의 라디칼을 형성할 수 있거나,
또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
단 R1이 -CH2CH3인 경우 R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없다.
또한, 본 발명은 화학식 16의 화합물을 포함한다.
〈화학식 16〉
상기 식 중에서,
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이다.
또한, 본 발명은 화학식 32의 화합물을 포함한다.
〈화학식 32〉
상기 식 중에서,
R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
R16은 각각 독립적으로 H 또는 -C(O)OR5이다.
화학식 15의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상이성질 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 15의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 15의 마크롤라이드 고리의 C-10 위치에서 메틸기의 R 및 S 형상 모두, 및 화학식 15의 마크롤라이드 고리의 C-9 위치에서의 옥심 잔기의 질소에 결합된 -OR1기의 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 15로 나타낸 것과 동일하지만 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량 번호와 다른 원자량 또는 질량 번호를 갖는 원자에 의해 치환된 등방성-표지된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl가 포함된다. 본 발명의 화합물, 그의 프로드러그, 및 다른 원자의 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약상 허용가능한 염이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 등방성-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사선활성 동위원소는 약물 및(또는) 기재 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 감지의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환으로 더 양호한 대사안정성, 예를 들어 증가된 체내 반감기 또는 감소된 투여 필요성으로부터 기인하는 특정 치료학적 잇점을 제공할 수 있으므로, 몇몇 경우에서는 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 15의 등방성-표지된 화합물 및 그의 프로드러그는 통상적으로 용이하게 사용할 수 있는 등방성 표지된 화합물을 비-등방성 표지된 화합물로 대체하여 반응식 및(또는) 하기 실시예 및 제조예에 기재된 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 15의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 화학식 15의 화합물의 프로드러그를 투여함으로써 세균성 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 화학식 15의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 프로드러그에는 아미노산 잔기, 또는 2 이상 (예, 2, 3 또는 4의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 15의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기에는 통상적으로 세글자 기호로 지정되는 20개의 천연 아미노산이 포함되나 이에 국한되지는 않으며, 이에는 또한 4-히드록시프롤린, 히드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰이 포함된다.
프로드러그의 추가 형태도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 아미드 및 에스테르 잔기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 국한되지는 않는 기를 포함할 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌 [D. Fleischer, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115]에 기재된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기를 포함하나 이에 국한되지는 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노기의 카바메이트 프로드러그, 예를 들어 히드록시기의 술페이트 에스테르 및 카보네이트 프로드러그도 또한 포함된다. 아실기가 임의로는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 국한되지는 않는 기로 치환될 수 있는 알킬 에스테르일 수 있거나 또는 아실기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시기를 유도체화하는 것도 또한 포함된다. 이러한 형태의 프로드러그는 문헌 [R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10]에 기재되어 있다.
프로드러그 측쇄의 선택적인 도입은 히그로마이신 A 핵 분자의 히드록시기 상에서 수행할 수 있다. 예를 들어, t-부틸 디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 히그로마이신 A의 6개의 히드록실기의 소모성 실릴화를 수행할 수 있다. 헥사실릴 유도체에 실온에서 메탄올 중 탄산 칼륨을 작용시키면 페놀성 실릴기가 선택적으로 제거된 후 그 위치에서 추가의 선택적인 변형이 일어난다. 다른 예로서, 히그로마이신 A의 불완전한 실릴화로 C-2" 히드록실기가 없는 펜타실릴 유도체가 제공된다 (문헌 [PC 10186, R. Linde, 2"-deoxy hygromycin A derivatives, 미국 가특허출원 제60/084,058호, 1998년 5월 4일 출원] 참조). 선택적인 아실화, 알킬화 등은 이 유도체 상에서 수행되어 C-2"에서 프로드러그 결합을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물의 제법을 하기 반응식 1 내지 4에 도시하였다. 하기 반응식 및 설명에서, 달리 언급하지 않는 한, R1내지 R17, R24, X, X1, C, D, Y, Z는 상기 기재된 바와 같다. 하기 반응식 및 설명은 화학식 1 내지 26의 화합물의 제법을 기재한 것이다.
반응식 1의 단계 1에서, 이소프로필에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스벤조트라이졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트리아졸 또는 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸이 포함되나 이에 국한되지는 않는 카르보닐원 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디살라잔 또는 테트라메틸구아니딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기로 화합물 1을 처리하였다. 반응에서는 화학식 5의 중간체의 형성에 대해 모니터한다. 바람직하게는, 반응은 이소프로필에테르와 함께 또는 없이 에테르 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 CDI 및 DBU로 수행한다. 화합물 5로의 전환이 일단 완결되면, 히드라진 또는 히드라진 수화물을 -78 ℃ 내지 50 ℃에서 반응물에 첨가한다. 히드라진 수화물은 -10 ℃ 내지 10 ℃에서 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 히드라진을 첨가하기 전에 중간체 (3) 및 (4)를 통해 속행하고 중간체 (5)에서 중단한다 (반응식 2 참조). (히드라진이 첨가된 후) 이 반응의 제2 단계에서는 화학식 6의 중간체가 수반된다. C10에서 초기 형성된 입체중심의 이성질화는 히드라진이 첨가되는 온도에서 일어나지 않으므로, C10에서의 입체화학은 중간체 엔올(레이트)의 초기 켄칭의 결과이다.
반응식 1의 단계 2에서는, 물과 함께 또는 없이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 산으로 화합물 2를 화합물 9로 전환시킬 수 있다. 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 각종 극성 용매 중 -25 ℃ 내지 100 ℃에서 수행할 수 있다. 반응은 12N 염산을 사용하여 메탄올 중 35 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 1의 단계 3에서, 화합물 9는 유리 염기 또는 R5ONH3Cl과 같은 산부가염 형태로서 화학식 H2NOR5의 화합물로 처리되어 화합물 10으로 전환될 수 있다. 반응은 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘을 포함하나 이에 국한되지는 않는 염기와 함께 또는 염기 없이 수행할 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드를 포함하나 이에 국한되지는 않는 각종 극성 용매 중 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행할 수 있다. 반응은 이소프로판올 중에서 메톡시아민히드로클로라이드 과잉량을 사용하여 83 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 1의 단계 4에서, 화합물 10은 중성 또는 산성 조건하 각종 용매 중에서 화합물 11과 반응되어 화합물 12로 전환될 수 있다. 첨가제, 용매 또는 보조용매로서 사용될 수 있는 몇몇 대표적인 산에는 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않고, 유용한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 중건 조건의 예는 산 첨가제가 없이 상기 임의의 한 용매 중 50 ℃ 내지 150 ℃에서 반응을 가열하는 것이다. 반응은 아세트산 또는 아세트산을 포함하는 에탄올 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 1의 단계 5에서, 화합물 12는 산성 조건하에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제로 처리되어 화합물 13으로 전환될 수 있다. 용매에는 아세트산 또는 아세트산과 같은 산 첨가제를 포함하는 알콜 용매가 포함된다. 알콜 용매에는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량으로 아세트산 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 1의 단계 6에서, 화합물 13은 스원 조건하에서 처리하여 화합물 14로 전환될 수 있다. 스원 조건은 하기로부터 선택되는 것이 바람직하다:
(a) 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 테트라클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 옥살릴 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 술푸릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 활성화제로 디메틸술폭사이드를 예비활성화하고, 이어서 화합물 13을 첨가한다. 약 5 분 내지 24 시간 후 -80 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 트리알킬아민 염기를 첨가한다;
(b) 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 상기 불활성 용매 중 어느 하나에서 예비혼합한 후, 상기 활성화제를 첨가하고, 약 5 분 내지 24 시간 동안 트리알킬아민 염기를 첨가한다. 이는 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 메틸렌 클로라이드 중 0 ℃에서 수행하는 것이 바람직한데, 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 예비혼합하여 트리플루오로아세트산 무수물로 활성화한다. 그 다음, 2 시간 후 트리에틸아민을 첨가한다. 그 후, 반응물을 실온으로 가온한다.
반응식 1의 단계 7에서, 화합물 14는 친핵체로 처리됨으로써 R6보호기가 분할되어 화합물 15로 전환될 수 있다.
한 실시형태에서, R6보호기는 염기를 임의로 첨가하여 반응을 가속시키면서 알콜 또는 수성 용매 중 가용매분해에 의해 제거된다. 화합물 15를 제조하는 과정에서, 적합한 알콜 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 염기의 예에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
또한, R6보호기는 수산화 암모늄, 모노알킬 아민, 디알킬-아민, 알칸 티올 또는 수산화물이 포함되나 이에 국한되지는 않는 친핵체에 의해 제거될 수 있다. 유용한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸 아세트아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 탈보호는 실온에서 탄산 칼륨을 첨가하여 메탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
다른 실시형태에서, R6가 H인 화합물 13은 스원 조건하에서 처리되어 화합물 15로 전환될 수 있다. 스원 조건은 하기로부터 선택되는 것이 바람직하다:
(a) 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 테트라클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 옥살릴 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 술푸릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 활성화제로 디메틸술폭사이드를 예비활성화하고, 이어서 화합물 13을 첨가한다. 약 5 분 내지 24 시간 후 -80 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 트리알킬아민 염기를 첨가한다;
(b) 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 상기 불활성 용매 중 어느 하나 중에서 예비혼합한 후, 상기 활성화제를 첨가하고, 약 5 분 내지 24 시간 동안 트리알킬아민 염기를 첨가한다. 이는 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 메틸렌 클로라이드 중 0 ℃에서 수행하는 것이 바람직한데, 화학식 13의 화합물 및 디메틸술폭사이드를 예비혼합하여 트리플루오로아세트산 무수물로 활성화한다. 그 다음, 2 시간 후 트리에틸아민을 첨가한다. 그 후, 반응물을 실온으로 가온한다.
별법으로, 분리된 화합물 2는 첨가된 염기와 함께 또는 없이 산 부가염으로서 화학식 H2NOR5의 시약으로 처리되어 화합물 10으로 전환될 수 있다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중 염기에는 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 t-부탄올 중 약 80 ℃에서 메톡실아민 히드로클로라이드 과잉량 및 2,6-루티딘 1당량으로 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 화학식 13의 화합물은 산성 조건하 각종 용매 중에서 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물의 반응에 의해 생성된다. 아세트산이 첨가제, 용매 또는 보조 용매로서 사용되고, 유용한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 실온에서 아세트산 또는 아세트산을 포함하는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에서는 화학식 12의 중간체로의 전환에 대해 모니터하고, 그 시점에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제로 처리한다. 반응은 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량으로 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 화학식 12의 화합물은 산성 조건하 각종 알콜 용매 중에서 화학식 20의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 첨가제 또는 보조 용매로서 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산의 예는 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는 알콜이다. 반응에서는 화학식 11의 중간체의 형성에 대해 모니터하고, 이 시점에서 화학식 10의 화합물을 첨가한다. 반응은 실온에서 아세트산을 포함하는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화학식 20의 화합물을 산성 조건하에서 화학식의 화합물 및 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다. 첨가제 또는 보조용매로 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매에는 아세트산, 포름산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 또는 테트라히드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 화학식 34의 화합물의 중간체를 수반할 수 있다. 반응에서는 중간체 12의 형성에 대해 모니터하고, 이 시점에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제로 처리한다. 반응은 보조용매로서 디클로로메탄과 함께 또는 없이 아세트산 중 실온에서 이염산염 형태의 화학식 20의 화합물 과잉량을 사용하여 수행한 다음, 화학식 12의 화합물이 형성된 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량으로 처리하는 것이 바람직하다.
별법으로, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 20의 화합물을 산성 조건하에서 화학식의 화합물 및 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다. 첨가제 또는 보조용매로 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매에는 아세트산, 포름산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 또는 테트라히드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 화학식 34의 중간체 화합물을 수반할 수 있다. 반응은 보조용매로서 디클로로메탄과 함께 또는 없이 아세트산 중 실온에서 이염산염 형태의 화학식 20의 화합물 과잉량을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 화학식 20의 화합물을 산성 조건하 각종 알콜 용매 중에서 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다. 첨가제 또는 보조용매로 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는 알콜이다. 반응에서는 화학식 11의 중간체의 형성에 대해 모니터하고, 이 시점에서 화학식 10의 화합물을 첨가한다. 반응은 아세트산을 포함하는 에탄올 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 3의 단계 1에서, 이소프로필에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스벤조트리아졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트리아졸 또는 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸이 포함되나 이에 국한되지는 않는 카르보닐원 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 테트라메틸 구아니딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기와 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조한다. 반응은 화학식 3 및 4의 중간체 화합물을 수반한다 (반응식 4 참조).
반응식 3의 단계 2에서, 이소프로필에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 화학식 16의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조한다. 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 환류 온도에서 아세토니트릴 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 화학식 18의 중간체 화합물을 수반한다 (반응식 4 참조).
반응식 3의 단계 3에서, 물과 함께 또는 없이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산과 화학식 17의 화합물을 반응시켜 화학식 19의 화합물을 제조한다. 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산 및 포름산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 각종 극성 용매 중 -25 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 12 N HCl을 사용하여 메탄올 중 35 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 3의 단계 4에서, 유리 염기 또는 R5ONH3Cl과 같은 산부가염 형태의 화학식 H2NOR5의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 첨가된 염기와 함께 또는 없이 수행할 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 각종 극성 용매 중 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행한다. 반응은 약 83 ℃에서 이소프로판올 중에서 메톡시아민히드로클로라이드 과잉량으로 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 화합물 17은 첨가된 염기와 함께 또는 없이 산부가염 형태의 화학식 H2NOR5의 시약으로 처리되어 화합물 13으로 전환될 수 있다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 용매 중의 염기에는 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸, 아민 염기 또는 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 승온에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 t-부탄올 중에서 메톡시아민 히드로클로라이드 과잉량 및 2,6-루티딘의 1당량으로 약 80 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 이소프로필에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 불활성 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스벤조트리아졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트라이졸 또는 카르보닐 비스-1,2,4-트라이졸이 포함되나 이에 국한되지는 않는 카르보닐원 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU), 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 테트라메틸 구아니딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기와 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다. 반응에서는 화학식 5의 중간체 화합물의 형성에 대해 모니터한다. 반응은 아세토니트릴 중에서 CDI 및 DBU로 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 5의 화합물로의 전환이 일단 완결되면, 0 ℃ 내지 150 ℃에서 화학식 16의 화합물을 반응물에 첨가한다. 반응은 25 ℃ 내지 75 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 20의 화합물을 산성 조건하 각종 알콜 용매 중에서 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조한다. 첨가제 또는 보조용매로서 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는 알콜이다. 반응은 실온에서 아세트산을 포함하는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 21의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 팔라듐(II) 아세테이트가 포함되나 이에 국한되지는 않는 팔라듐 촉매 및 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸-포스핀 또는 트리-o-톨릴포스핀이 포함되나 이에 국한되지는 않는 트리알킬 또는 트리아릴포스핀의 존재하에 수행할 수 있다. 약 25 ℃ 내지 200 ℃ 온도의 반응에서, 염기에는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨이 포함되나 이에 국한되지는 않고, 용매에는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피리디논이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 디메틸포름아미드 중 환류 온도에서 팔라듐(II) 아세테이트, 트리페닐 포스핀 및 탄산 세슘을 사용하여 벤질이미다졸 및 3-브로모피리딘으로 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 화학식 23의 화합물을 화학식 25 및 25의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하 약 25 ℃ 내지 125 ℃에서 약 30 분 내지 48 시간 동안 수행한다. 염기에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 적합한 팔라듐 촉매에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 임의로 또한 반응 매질은 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀 (예에는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 및 트리-부틸포스핀이 포함되나 이에 국한되지는 않음) 및 또한 테트라부틸암모늄 요오다이드를 함유할 수 있다. 불활성 용매에는 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 환류 온도에서 수산화 칼륨, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드로 디메틸포름아미드 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 화학식 24 또는 25의 화합물을
a) 알킬마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 (여기서, 알킬에는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이 포함되나 이에 국한되지는 않음) 또는 마그네슘(0)과 반응시킨 다음, 염화 아연, 브롬화 아연 또는 요오드화 아연으로 처리하거나, 또는
b) 알킬아연 클로라이드, 알킬 아연 브로마이드 또는 알킬아연 요오다이드 (여기서, 알킬에는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이 포함되나 이에 국한되지는 않음)과 같은 시약 또는 아연(0) 및 염화 아연, 브롬화 아연 또는 요오드화 아연과 반응시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 포함되나 이에 국한되지는 않는 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 21의 화합물과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 반응 매질은 임의로는 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 함유할 수 있고, 이의 예에는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 및 트리t-부틸포스핀이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매에는 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 에틸마그네슘 브로마이드에 이어서 염화 아연, 화학식 21의 화합물 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 테트라히드로푸란 중에서 수행하고, 반응을 실온에서 70 ℃로 가열하는 것이 바람직하다.
별법으로, 약 120 ℃ 내지 220 ℃의 승온에서 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화학식 26의 화합물을 포름아미드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 포름아미드 중 160 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 첨가된 염기와 함께 또는 없이 극성 용매 중 25 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화학식 26의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제조할 수 있다. 극성 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 포름아미드 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 염기의 예에는 아세트산 칼륨 및 아세트산 나트륨이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 아세트산 칼륨을 사용하여 디메틸포름아미드 중 65 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, R16보호기를 제거하기에 적합한 조건하에서 화학식 32의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다. R16이 t-부틸카르바메이트 (BOC)인 경우, 반응은 물과 함께 또는 없이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 수행할 수 있다. 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 각종 극성 또는 비극성 용매 중 25 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 6N HCl으로 메탄올 중 50 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 31의 화합물을 불활성 용매 중에서 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀 및 화학식 R5OC(O)N=NC(O)OR5의 시약과 반응시켜 화학식 32의 화합물을 제조한다. 포스핀의 예에는 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리t-부틸포스핀 또는 트리부틸포스핀이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매의 예에는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 테트라히드로푸란 중에서 트리페닐포스핀 및 디t-부틸아자디카르복실레이트로 0 ℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 알콜 보호기 R17를 제거하기에 적합한 조건하에서 화학식 30의 화합물을 탈보호하여 화학식 31의 화합물을 제조할 수 있다.
물과 함께 또는 없이, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 극성 또는 비극성 용매 중 25 ℃ 내지 200 ℃에서
a) R17이 삼치환된 실릴, 이치환된 케탈 또는 일치환된 아세탈인 경우, 반응은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 알킬술폰산, 토스산, 트리플산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 수행하거나, 또는
b) R17이 삼치환된 실릴인 경우, 반응은 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소산, HF-피리딘, 불화 칼륨, 불화 세슘 및 불화 나트륨과 같은 불소원과 반응시켜 수행한다. 이는 R17을 제거하기에 충분해야 한다. R17이 t-부틸디메틸실릴인 경우, 반응은 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 테트라히드로푸란 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
R17이 -C(O)OR5또는 R6인 경우, 보호기는 친핵체에 의해 분할될 수 있다.
이는
a) 임의로는 반응을 가속하기 위해 염기를 첨가하면서 알콜 또는 수성 용매 중에서 가용매분해하는 것을 포함하거나 (여기서, 알콜 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않고, 유용한 염기의 예에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되나 이에 국한되지는 않음), 또는
b) 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는 용매 중에서 수산화 암모늄, 모노알킬아민, 디알킬아민, 알칸티올 또는 수산화물이 포함되나 이에 국한되지는 않는 친핵체를 사용하는 것을 포함한다.
탈보호는 실온에서 탄산 칼륨을 첨가하면서 메탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 29의 화합물을 극성 용매 중에서 화학식 20의 화합물 및 염기와 반응시켜 화학식 30의 화합물을 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 염기의 예에는 수소화 나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 및 리튬 디이소프로필아미드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 사용할 수 있는 용매의 예에는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 및 디메틸술폭사이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 디메틸포름아미드 중에서 수소화 나트륨으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 28의 화합물을 불활성 용매 중에서 메실화제 및 염기와 반응시켜 화학식 29의 화합물을 제조할 수 있다. 메실화제에는 메스산 무수물, 메실 클로라이드 및 메실 브로마이드가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 유용한 염기에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘, 루티딘 및 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 불활성 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 디클로로메탄 중에서 메실 클로라이드 및 트리에틸아민으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 톨루엔, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디옥산 및 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 비양성자성 용매 중에서 삼치환된 실릴 클로라이드, 삼치환된 실릴 이미다졸, 삼치환된 실릴 트리플레이트, 산 염화물, 산 무수물, 클로로포르메이트, 탄산염 무수물, 혼합된 무수물 및 이소시아네이트가 포함되나 이에 국한되지는 않는 시약 및 이미다졸, 트리알킬아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 디메틸아미노피리딘이 포함되나 이에 국한되지는 않는 염기로 화학식 27의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식 28의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 0 ℃에서 디클로로메탄 중에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로 수행하는 것이 바람직하다.
또다른 실시형태에서, 화학식 33의 화합물을 산성 조건하에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제로 환원시켜 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다. 용매에는 아세트산, 아세토니트릴 또는 아세트산과 같은 산 첨가제를 포함하는 알콜 용액이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 알콜 용매에는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 과잉량으로 아세트산 중 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식의 화합물을 중성 또는 산성 조건하에서 화학식 R16NHNH2의 시약과 반응시켜 화학식 33의 화합물을 제조할 수 있다. 첨가제, 용매 또는 보조용매로서 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 중성 조건의 예는 산 첨가제가 없는 용매 중 80 ℃ 내지 110 ℃에서 반응물을 가열하는 것이다. 반응은 실온에서 아세트산 또는 아세트산을 포함하는 에탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
또다른 실시형태에서, 산성 조건하 각종 용매 중에서 화학식의 화합물을 화학식 R16NHNH2의 시약과 반응시킨 후 산성 조건하에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제로 환원시켜 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다. 첨가제, 용매 또는 보조용매로서 사용할 수 있는 몇몇 대표적인 산은 아세트산 및 포름산이고, 유용한 용매에는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라클로로에탄 및 디클로로에탄이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 반응은 실온에서 아세트산 중에서 수행한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드로 환원시키는 것이 바람직하다.
본 발명을 하기 실시예로 설명하나 그의 상세한 설명에 국한되는 것은 아니다.
〈실시예 1〉
2',4"-비스-O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카르바메이트 (2)
질소 분위기하 건조된 200 ℓ용기에 IPE 98.42 ℓ(26 갤론) 및 THF 41.64 ℓ(11갤론)을 충전하였다. 2',4"-비스-O-아세틸-6-O-메틸에리트로마이신 A (1) 11.92 ㎏ (14.33 ㏖)에 이어서 CDI 11.62 ㎏ (71.65 ㏖) 및 DBU 6.54 ㎏ (43 ㏖)을 첨가하였다. 백색 슬러리를 45 내지 50 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 10,11-안히드로-2',4"-비스-O-아세틸-12-O-이미다졸카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A (5)로의 완전환 전환에 대해 반응을 검정하였다. 전환 후, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 히드라진 수화물 5.6 ℓ(114.64 ㏖)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 완결되었는지 검정하였다. IPE 및 THF를 진공하 제거하고, 물 23 ℓ를 첨가하였다. 고체를 15 ℃에서 2.5 시간 동안 과립화한 후, 여과하고 물 10 ℓ로 헹구었다. 고체를 55 ℃에서 공기 건조하였다. 2',4"-비스-O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A,11,12-카르바메이트 (2)를 총 10.8 ㎏ 수득하였다 (12.4 ㏖, 83 %).
〈실시예 2〉
2',4"-비스-O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (9)
200 ℓ반응기에 메탄올 24 ℓ 및 12 N HCl 0.94 ℓ(10.6 ㏖)을 충전하였다. 용액을 30 ℃로 맞추고, 2',4"-비스-O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카르바메이트 (2) 4.7 ㎏ (5.3 ㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하여 고체를 용해시키고, 이를 45 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 일단 반응이 완결되자, 메탄올을 진공하 제거하고, 내부 온도를 20 ℃로 맞추었다. 물 24 ℓ 중 탄산 나트륨 (1.7 ㎏, 16 ㏖)과 EtOAc 47 ℓ사이에서 반응을 추출하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 저부피로 농축하였다. IPE 3.5 ℓ를 첨가하고, 고체를 20 ℃에서 12 시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과하고, IPE 3 ℓ로 헹구고, 진공하 건조하여, 2',4"-비스-O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (9) 2.55 ㎏ (3.80 ㏖, 67 %)를 수득하였다.
〈실시예 3〉
2',4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-9-메톡시이미노-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10)
질소 분위기하 건조된 반응기에 이소프로판올 (IPO) 32 ℓ, 2',4"-비스--O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (9) 6.83 ㎏ (10.2 ㏖) 및 MeONH3Cl 13.6 ㎏ (162.6 ㏖)을 실온에서 충전하였다. 반응물을 83 ℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 일단 반응이 완결되자 (HPLC 검정에 의함), 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, EtOAc 65 ℓ를 충전하였다. 물 54 ℓ 중 Na2CO317 ㎏ (162.6 ㏖)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 수성층의 pH는 9 초과이었다. 층들을 30 분 동안 정치시킨 후, 분리하였다. 재킷 온도를 45 ℃로 맞추었고, 유기물을 가장 작은 교반가능한 부피로 진공하 제거하였다. 재킷을 15 ℃로 냉각시키고, EtOAc 30 ℓ를 슬러리에 첨가하였다. 고체를 2.5 시간 동안 과립화한 후, 여과하고, EtOAc 6 ℓ로 헹군 다음, 진공하 건조하여 2', 4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-9-메톡시이미노-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10) 4.55 ㎏ (6.49 ㏖, 64 %)을 수득하였다.
〈실시예 4〉
2',4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-메톡시이미노-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10)
2',4"-비스-O-아세틸-11-데옥시-11-히드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카르바메이트 (2) (0.936 g, 1.07 mmol)을 IPO 10 ㎖ 에 현탁시키고, MeONH3Cl 0.45 g (5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, MeONH3Cl 0.27 g (3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 염수로 1회 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고 농축하여, 2',4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-9-메톡시이미노-11-데옥시-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10) 1.01 g을 수득하였다. 생성물은 EtOAc로부터 결정화하여 정제할 수 있다.
〈실시예 5〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸리딘]아미노]-14-O-메틸옥심 (12)
(R/S)-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-부탄-1-알 (11) (8.1 g, 24.2 mmol)을 HOAc 120 ㎖에 용해시키고, 2',4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-9-메톡시이미노-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10) (11.3 g, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 모든 고체는 15 분 후에 용해되었다. 1 시간 후, 반응물을 물 1.25 ℓ 및 EtOAc 400 ㎖ 중 탄산 나트륨 250 g에 부었다. 수층을 제거하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공하 제거하여 화합물 (12)가 15.1 g 남았다.
〈실시예 6〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸리딘]아미노]-14-O-메틸옥심 (12)
에탄올 중 크로톤알데히드 (2 mmol)의 용액에 교반하면서 아세트산 (6 mmol) 및 3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 (6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48 시간 동안 교반하고, (R/S)-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-부탄-1-알 (11)의 형성에 대해 검정하였다. 화합물 (11)의 형성이 완결된 후, 화학식 10의 화합물을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산 나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하 농축하여 화합물 (12)를 얻었다.
〈실시예 7〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13)
25 ℃에서 HOAc 60 ㎖ 중의 (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸리딘]아미노]-14-O-메틸옥심 (12) 13.5 g (15 mmol)에 NaHB(OAc) (11.1 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물 700 ㎖ 및 EtOAc 400 ㎖ 중 탄산 나트륨 130 g에 부었다. 수층을 제거하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공하 제거하여 화합물 (13)이 13.3 g 남았다.
〈실시예 8〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13)
(R/S)-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-부탄-1-알 (1.5 mmol)을 HOAc 15 ㎖에 용해시키고, 2',4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-9-메톡시이미노-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10) (1 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, NaHB(OAc)3(10 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물 및 EtOAc 중 탄산 나트륨에 부었다. 수층을 제거하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공하 제거하자 화합물 (13)이 남았다.
〈실시예 9〉
(3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,8,14(1H,7H,9H)-테트라온-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (14)
-7 ℃에서 메틸렌 클로라이드 40 ㎖ 및 DMSO 8 ㎖ 중 (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13) (3.65 g, 4.06 mmol)에 TFAA (1.13 ㎖, 8.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45 분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (2.3 ㎖, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc 200 ㎖를 첨가하고, 용액을 염수로 3회, 포화 탄산 나트륨으로 1회, 염수로 1회 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기물을 진공하 농축하여 화합물 (14)를 3.71 g 얻었다.
〈실시예 10〉
(3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(트리메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,8,14(1H,7H,9H)-테트라온-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (15)
(3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,8,14(1H,7H,9H)-테트라온-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (14) 1.0 g을 메탄올 8 ㎖에 용해시키고, 촉매활성 탄산 칼륨을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고, 농축하여 물질 0.97 g을 얻었다.
〈실시예 11〉
(3aS,4R,7R,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,8,14(1H,7H,9H)-테트라온-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (15)
-7 ℃에서 메틸렌 클로라이드 및 DMSO 중의 (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13) (1 mmol)에 TFAA (4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45 분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 염수로 3회, 포화 탄산 나트륨으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기물을 진공하 농축하여 화합물 (15)를 얻었다.
〈실시예 12〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13)
메틸렌 클로라이드 4 ㎖ 중의 (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13) 0.555 g (0.62 mmol)에 Ac2O 0.2 ㎖ (2.0 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 포화 탄산 나트륨에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하 농축하여 물질 0.51 g을 얻었다.
〈실시예 13〉
10,11-안히드로-2',4"-비스-O-아세틸-12-O-이미다졸카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A (5)
질소 분위기하 건조된 용기에 THF를 충전하였다. 2',4"-비스-O-아세틸-6-O-메틸에리트로마이신 A (1) (1 ㏖)에 이어서 CDI (5 ㏖) 및 DBU (3 ㏖)을 첨가하였다. 반응을 45 내지 50 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 10,11-안히드로-2',4"-비스-O-아세틸-12-O-이미다조일카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A (5)로의 완전한 전환에 대해 반응을 검정하였다. 완결된 후, 반응을 25 ℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 유기 용매를 진공하 제거하였다. 그 후, 생성물 5를 분리하였다.
〈실시예 14〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-O-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실]옥시]-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온 (17)
THF 중 10,11-안히드로-2',4"-비스-O-아세틸-12-O-이미다조일카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A (5)의 용액에 THF 중 3-[1-[(1R)-3-히드라지노-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일피리딘 (16) 1.0 당량을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 완결되었는지 검정하였다. 반응으로 화합물 17이 아닌 화합물 18이 생성될 경우, KOtBu와 같은 염기를 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc를 첨가하고, 수층을 분리하였다. EtOAc 및 THF를 진공하 제거하고 생성물 (17)을 분리하였다.
〈실시예 15〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-O-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실]옥시]-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온 (17)
질소 분위기하 건조된 용기에 THF를 충전하였다. 2',4"-비스-O-아세틸-6-O-메틸에리트로마이신 A (1) (1 ㏖)에 이어서 CDI (5 ㏖) 및 DBU (3 ㏖)을 첨가하였다. 반응물을 45 내지 50 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 아실이미다졸 (5)로의 완전한 전환에 대해 반응을 검정하였다. 완결된 후, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응이 종결된 후, 3-[1-[(1R)-3-히드라지노-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일피리딘 (16) (1 ㏖)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 완결되었는지 검정하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 제거하였다. EtOAc 및 THF를 진공하 제거하고, 생성물 (17)을 분리하였다.
〈실시예 16〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온 (19)
반응기에 메탄올 및 12 N HCl (5 ㏖)을 충전하였다. 온도를 30 ℃로 조정하고, (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-O-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실]옥시]-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온 (17) (1 ㏖)을 첨가하였다. 반응물을 교반하여 고체를 용해시킨 후, 반응이 완결될 때까지 45 ℃로 가열하였다. 일단 반응이 완결되자, 메탄올을 진공하 제거하고, 내부 온도를 20 ℃로 맞추었다. 반응물을 물 중 탄산 나트륨 (6 ㏖)과 EtOAc 사이에서 추출하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 저부피로 농축하였다. 그 후, 생성물 (19)를 분리하였다.
〈실시예 17〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13)
질소 분위기하 건조된 반응기에 이소프로판올, (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온 (19) (1 ㏖) 및 MeONH3Cl (10 ㏖)을 실온에서 충전하였다. 반응이 완결될 때까지 반응물을 83 ℃로 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, EtOAc를 충전하였다. Na2CO3수용액 (10 ㏖)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 수성층의 pH는 9 초과이었다. 층을 30 분 동안 정치시킨 후, 분리하였다. 유기물을 진공하 제거하여 생성물 (13)을 얻었다.
〈실시예 18〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13)
질소 분위기하 건조된 반응기에 이소프로판올, (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-8-[[4-O-아세틸-2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실]옥시]-4-에틸데카히드로-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온 (17) (1 ㏖) 및 MeONH3Cl (10 ㏖)을 실온에서 충전하였다. 반응이 완결될 때까지 반응물을 83 ℃로 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, EtOAc를 충전하였다. Na2CO3수용액 (10 ㏖)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 수성층의 pH는 9 초과이었다. 층을 30 분 동안 정치시킨 후, 분리하였다. 유기물을 진공하 제거하여 생성물 (13)을 얻었다.
〈실시예 19〉
(R/S)-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-부탄-1-알 (11)
에탄올 9 ㎖ 중 크로톤알데히드 1.55 ㎖ (17.1 mmol)의 용액에 교반하면서 아세트산 2.1 ㎖ (36 mmol) 및 3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 2.61 g (18 mmol)을 첨가하였다. 반응을 48 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 1/1 포화 탄산 나트륨/염수로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하 농축하여 알데히드 및 그의 에틸 헤미아세탈의 혼합물로서 3.49 g의 알데히드 및 그의 헤미히드레이트를 얻었다.
〈실시예 20〉
3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 (20)
포름아미드 50 ㎖ 중 3-(α-브로모아세틸)-피리딘 히드로브로마이드 5 g (18 mmol)의 슬러리를 180 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨으로 희석하고, 염화 나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에탈 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하 농축하고, 생성물을 아세톤에 용해시키고, 디옥산 중 염산을 첨가하였다. 생성물 (20)을 여과하고, 그의 비스-염산염으로서 88 % (3.4 g)로 분리하였다.
〈실시예 21〉
3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 (20)
1-트리틸-4-요오도이미다졸 (7.4 ㎏, 17 ㏖)을 테트라히드로푸란 55 ℓ에 용해시키고, 브롬화 에틸마그네슘 (20 ℓ, 메틸 t-부틸에테르 중 0.95 M)을 20 분 동안 25 ℃에서 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 염화 아연 (2.75 ㎏, 20.3 ㏖)을 첨가하고, 반응물을 다시 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-브로모피리딘 (1.7 ℓ, 17.2 ㏖)에 이어서 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (84 g)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 12 시간 동안 가열한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 및 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 중에 현탁시키고, 수중 30 % 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 8에 맞추었다. 층들을 분리하고, EDTA를 더 첨가하고, 이 과정을 2회 더 반복하였다. 그 다음 유기층을 물로 세척하고, 5 ℓ로 농축하였다. 고체를 여과하여, 1-트리틸-4-(3-피리디노)이미다졸 3.3 ㎏을 얻었다. 고체를 에탄올 (33 ℓ)에 용해시키고, 50 ℃로 가열하고, 진한 염산 3.5 ℓ를 15 분 동안 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과 케이크를 메틸 t-부틸에테르 중에 슬러리화하고 여과하여, 비스 염산염으로서 생성물 (20) 1.77 ㎏ (8.2 ㏖, 48 %)를 얻었다.
〈실시예 22〉
3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 (20)
디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 아세트산 칼륨 (370 ㎎) 및 아세트산 포름아미딘 (720 ㎎)에 3-(α-브로모아세틸)-피리딘 히드로브로마이드 (270 ㎎)을 첨가하고, 반응물을 65 ℃로 가열하였다. 반응물을 24 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다.
〈실시예 23〉
3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 (20)
DMF 중 KOH (4 mmol) 및 요오드화 테트라부틸암모늄의 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05 ㏖), 1-트리틸-4-요오도이미다졸 (1.5 mmol) 및 디에틸-3-피리딜보란을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 수산화 나트륨으로 염기화된 염수와 아세트산 에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 50 ℃로 가열하고, 진한 염산을 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과 케이크를 메틸 t-부틸에테르 중에서 슬러리화하고 여과하여, 비스 염산염으로서 생성물 (20)을 얻었다.
〈실시예 24〉
3(R)-1-t-부틸디메틸실록시-3-부탄올 (28)
디클로로메탄 150 ㎖ 중 3(R)-1,3-부탄디올 (27) (29.3 g, 325 mmol) 및 이미다졸 (14.4 g, 211 mmol)의 용액에 디클로로메탄 50 ㎖ 중 테트라부틸디메틸실릴 클로라이드의 용액 (24.5 ㎏, 162 mmol)을 0 ℃에서 1 시간 동안 첨가하였다. 반응물을 추가 15 분 동안 교반한 후, 물로 3회 세척하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하 농축하여 물질 32.5 g을 얻었다.
〈실시예 25〉
3(R)-1-t-부틸디메틸실록시-3-메실옥시부탄 (29)
0 ℃에서 디클로로메탄 200 ㎖ 중 3(R)-1-t-부틸디메틸실록시-3-부탄올 (28) (20.5 g, 100 mmol) 및 트리에틸아민 (16.7 ㎖, 120 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (8.5 ㎖, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한 후 진공하 농축하여 물질 27.7 g을 얻었다.
〈실시예 26〉
3-[1-[(1R)-3-t-부틸디메틸실록시-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (30)
디메틸포름아미드 40 ㎖ 중 3(R)-1-t-부틸디메틸실록시-3-메실옥시부탄 (29) (4.14 g, 14.7 mmol) 및 3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 비스히드로클로라이드 (20) (3.52 g, 16 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 2.0 g (51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.0 g, 26.4 mmol) 및 이미다졸 (1.9 g, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 아세트산 에틸과 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하 농축하여 물질 2.39 g을 얻었다.
〈실시예 27〉
3-[1-[(1R)-3-히드록시-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (31)
테트라히드로푸란 4 ㎖ 중 3-[1-[(1R)-3-t-부틸디메틸실록시-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (30) (1.12 g, 3.24 mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4 ㎖를 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 에탄올 중 염산에 이어서 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과하여 모으고 아세토니트릴로부터 재결정하여 생성물 0.51 g을 얻었다.
〈실시예 28〉
비스(1,1-디메틸에틸) 1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-1,2-히드라진디카르복실레이트 (32)
테트라히드로푸란 6 ㎖ 중의 3-[1-[(1R)-3-t-부틸디메틸실록시-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (31) (0.42 g, 1.7 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.49 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디t-부틸아자디카르복실레이트 (0.43 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 에틸과 물 사이에 분배하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하 증발시켜 물질 1.89 g을 얻었다.
〈실시예 29〉
3-[1-[(1R)-3-히드라지노-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (16)
메탄올 중 비스(1,1-디메틸에틸) 1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-1,2-히드라진디카르복실레이트 (32)의 용액에 6N 염산을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다.
〈실시예 30〉
(1,1-디메틸에틸) 1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]히드라존-2-카르복실레이트 (33)
(R/S)-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-부탄-1-알 (11) (1 mmol)을 HOAc 10 ㎖ 중에 용해시키고, t-부틸 히드라진카르복실레이트 (1.1 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 물 25 ㎖ 및 EtOAc 30 ㎖ 중 탄산 나트륨 25 g에 부었다. 수층을 제거하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공하 제거하자 생성물 (33)이 남았다.
〈실시예 31〉
(1,1-디메틸에틸)-1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-2-히드라진카르복실레이트 (32)
(1,1-디메틸에틸) 1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]히드라존-2-카르복실레이트 (33) (1 mmol)을 HOAc 10 ㎖ 중에 용해시키고, NaHB(OAc)3(5 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물 및 EtOAc 중 탄산 나트륨에 부었다. 수층을 제거하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공하 건조하자 생성물 (32)가 남았다.
〈실시예 32〉
3-[1-[(1R)-3-히드라지노-1-메틸프로필]-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (16)
메탄올 중 (1,1-디메틸에틸) 1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-2-히드라진카르복실레이트 (32)의 용액에 6N 염산을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃로 가열하고 18 시간 동안 교반하였다.
〈실시예 33〉
(1,1-디메틸에틸)-1-[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-2-히드라진카르복실레이트 (32)
(R/S)-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-부탄-1-알 (11) (1 mmol)을 HOAc 10 ㎖ 중에 용해시키고, t-부틸 히드라진카르복실레이트 (1.1 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, NaHB(OAc)3(5 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물 및 EtOAc 중의 탄산 나트륨에 부었다. 수층을 제거하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공하 제거하여 생성물 (32)를 얻었다.
〈실시예 34〉
(3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]아미노]-14-O-메틸옥심 (13)
오버헤드 교반기, 온도 탐침 및 질소 투입구가 장착된 12 ℓ들이 3목 환저 플라스크에 2',4"-비스-O-아세틸-9-데옥소-9-메톡시이미노-11-데옥시-11-히드라조-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카르바메이트 (10) 314 g (0.447 ㏖) 및 염화 메틸렌 2.5 ℓ, 아세트산 0.628 ℓ를 충전하였다. 맑은 용액에 3-(1(3)H-이미다졸-4-일)-피리딘 비스히드로클로라이드 292 g (1.342 ㏖, 3.0 당량)을 충전하였다. 황색 현탁액을 실온에서 5 내지 10 분 동안 교반한 후 , 크로톤알데히드 (99 %) 42 ㎖ (0.505 ㏖, 1.13 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온에서 밤새 또는 25 시간 넘게 교반하였다. (3aS,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[[2-O-아세틸-3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,14(1H,7H)-트리온-4-에틸데카히드로-8-히드록시-11-메톡시-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-1-[[(3R)-3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸리딘]아미노]-14-O-메틸옥심 (12)로의 전환에 대해 반응을 검정하였다. 반응물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 758 g (3.58 ㏖, 8.0 당량)을 첨가하고, 온도를 20 내지 25 ℃로 유지하였다. 반응물을 2 내지 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 ℃ 미만으로 냉각시키고, 수돗물 2500 ㎖로 켄칭하자, 부드러운 거품이 일어나고 온도가 증가하였다. 내부 온도를 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 수산화 나트륨 펠릿 600 g을 사용하여 용액을 8.5 내지 9.0으로 염기성화하고, 내부 온도를 28 ℃로 발열시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 호박색 거품성 고체로 진공 농축하였다. 표제 화합물의 중량 회수율은 91 % (367.3 g)이었다.
〈실시예 35〉
아세트산 14 ㎖를 함유하는 50 ㎖들이 플라스크에 화합물 (26) 1.24 g 및 (25) 2 g의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하여 모든 고체를 용해시켰다. 그 다음, 크로톤알데히드 260 ㎖를 한번에 첨가하였다. 첨가하는 동안 또는 축합되는 동안 온도 변화는 관찰되지 않았다. 3 시간 후, 시험에서 크로톤알데히드 이민은 나타나지 않았고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 4.8 g을 반응물에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 ㎖로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. pH는 약 2로 측정되었다. 40 % 수성 NaOH 약 19 ㎖를 첨가하여 pH를 9로 맞추었다 (NaOH를 처음 첨가한 직후 내부 온도가 35 ℃로 상승하였다). 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고, 나머지 pH 조정을 위해 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다.
그 다음, 수성층을 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 그 후, 염화 메틸렌으로 추가 추출하고, 유기층을 따로 모았다. 처음 2번의 추출 대 3번째 추출의 TLC 분석으로 3번째 추출에서 생성물이 추출되지 않았음이 나타났다. 처음 2번의 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발하여, 화합물 (37) 및 (38)의 조 혼합물 2.53 g을 담황색 고체로서 얻었다.
본 발명의 방법으로 인간을 포함한 포유류 뿐만 아니라 어류 및 조류에 있어서 항균제 및 항원생동물제로서 유용한 마크롤라이드 항생제를 제조할 수 있다.

Claims (29)

  1. 화학식 14의 화합물을 친핵체로 처리하여 R6보호기를 분할하는 것을 포함하는 화학식 15의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 14〉
    〈화학식 15〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  2. 제1항에 있어서, R6의 분할이 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 불화 칼륨 및 수산화 바륨으로부터 선택되는 염기를 첨가하여 반응을 가속시키면서 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올로부터 선택되는 알콜 용매 중에서 가용매 분해하는 동안 일어나는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 14의 화합물이 스원 조건하에서 화학식 13의 화합물을 산화하여 제조된 것인 방법.
    〈화학식 13〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 13의 화합물이 산성 조건하에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드로부터 선택되는 금속 수소화물 환원제로 화학식 12의 화합물을 환원시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 12〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 12의 화합물이 중성 또는 산성 조건하 용매 중에서 화학식 11의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 10〉
    〈화학식 11〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    C 및 D는 함께 옥소를 형성할 수 있거나 C 및 D는 독립적으로 히드록시, C1-C10알콕시, 또는 C1-C10아실옥시일 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 10의 화합물이 화학식 9의 화합물을 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서 극성 용매 중 약 40 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 유리 염기 또는 산부가염 형태의 화학식 H2NOR5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 시약과 반응시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 9〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 H2NOR5의 화합물이 메톡실아민 히드로클로라이드인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 9의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물을 극성 용매 중 약 -25 ℃ 내지 100 ℃에서 산과 반응시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 2〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물을 불활성 용매 중에서 카르보닐원 및 염기와 반응시킨 후 히드라진으로 처리하여 제조된 것인 방법.
    〈화학식 1〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
  10. 제9항에 있어서, 카르보닐원이 카르보닐디이미다졸 (CDI), 포스겐, 트리포스겐, 카르보닐 비스벤조트리아졸, 카르보닐 비스히드록시벤조트리아졸, 및 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸로부터 선택되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 반응을 화학식 5의 중간체의 형성에 대해 모니터하는 방법.
    〈화학식 5〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
    X는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 히드록시벤조트리아졸 또는 벤조트라이졸이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 5의 중간체가 형성되고, 히드라진 또는 히드라진 수화물을 약 -78 ℃ 내지 50 ℃에서 반응에 첨가하는 방법.
  13. 제3항에 있어서, 화학식 13의 화합물이 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서 극성 용매 중 약 40 ℃ 내지 150 ℃에서 화학식 19의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 H2NOR5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 19〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 19의 화합물을 메톡실아민 히드로클로라이드와 반응시키는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 19의 화합물이 화학식 17의 화합물을 극성 용매 중 약 -25 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 산과 반응시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 17〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 17의 화합물이 화학식 16의 화합물을 불활성 용매 중 약 0 ℃ 내지 150 ℃에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 제조된 것인 방법.
    〈화학식 5〉
    〈화학식 16〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
    X는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 히드록시벤조트리아졸 또는 벤조트라이졸이다.
  17. 스원 조건하에서 화학식 13의 화합물을 산화하는 것을 포함하는 화학식 15의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 13〉
    〈화학식 15〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H이다.
  18. 제17항에 있어서, (a) 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 테트라클로로에탄으로부터 선택되는 불활성 용매 중에서, 옥살릴 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 술푸릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드로부터 선택되는 활성화제로 디메틸술폭사이드를 예비활성화하고, 화학식 13의 화합물을 첨가하고; (b) 약 5분 내지 24 시간동안 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 트리알킬아민 염기를 첨가하는 방법.
  19. 화학식 14의 화합물.
    〈화학식 14〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 모두 H일 수 없고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  20. 화학식 13의 화합물.
    〈화학식 13〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 모두 H일 수 없고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  21. 화학식 12의 화합물.
    〈화학식 12〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 모두 H일 수 없고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  22. 화학식 10의 화합물.
    〈화학식 10〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이되, R1은 -CH2CH3일 수 없고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R5는 H 또는 C1-C10알킬 [여기서, 상기 알킬 중 1 내지 3개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 상기 알킬기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  23. 화학식 9의 화합물.
    〈화학식 9〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이되, R1은 -CH2CH3일 수 없고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  24. 화학식 2의 화합물.
    〈화학식 2〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R7이 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이고, 여기서 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없고;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
  25. 화학식 1의 화합물.
    〈화학식 1〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이고, 여기서 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없고;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
  26. 화학식 19의 화합물.
    〈화학식 19〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R2및 R3는 모두 H일 수 없고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이다.
  27. 화학식 17의 화합물.
    〈화학식 17〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
    단, R1이 -CH2CH3이고 R1및 R2가 각각 독립적으로 H인 경우, R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없다.
  28. 화학식 4의 화합물.
    〈화학식 4〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이되, 단 R1이 -CH2CH3인 경우 R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이고, 여기서 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼일 수 없고;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이다.
  29. 화학식 5의 화합물.
    〈화학식 5〉
    상기 식 중에서,
    R1은 임의로는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 알파-분지된 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기; 알킬기가 알파-분지된 C2-C5알킬기인 C5-C8시클로알킬알킬기; 임의로는 히드록시, C1-C4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐기; 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리이거나; 또는
    R1은 임의로는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오기, 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R1은 하기 화학식 1a의 기이거나
    〈화학식 1a〉
    (상기 식 중에서, X1은 O, S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 0 내지 2의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되며, a+b+c+d ≤ 5임); 또는
    R1은 CH2R24[여기서, R24는 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 각 알킬, 알킬티오 또는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 (여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3개의 히드록실기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음); 각각 임의로 메틸 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 또는 C5-C8시클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 화학식 SR23{여기서, R23은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C5-C8시클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로임), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로는 1 내지 3개의 C1-C4알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로시클릭 고리임}의 기임]이고;
    R4는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클 [여기서, 상기 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR2R3, 및 -S(O)n(C1-C10알킬) (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), 및 SO2NR2R3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음]이고;
    R6는 H, C(O)R4, 또는 C1-C18알카노일 (여기서, 상기 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있음)이고;
    R7은 화학식의 기이며, 여기서 R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OC(O)R4, -OC(O)NHNH2, -OSi(R10)3, 또는 C1-C18O-알카노일 (알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 임의로는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)이거나;
    R8및 R9은 함께
    (여기서, X는 O 또는 S이고,
    Y는 O 또는 S이고, R30및 R31은 H, C1-C6알킬, C6-C10아릴이거나, 또는 R30및 R31은 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있거나,
    또는 R8및 R9은 함께를 형성할 수 있고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C10알킬 또는 C6-C10아릴이고;
    X는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 히드록시벤조트리아졸, 또는 벤조트리아졸이고;
    단, R1이 -CH2CH3이고, R7은 화학식(여기서, R13은 수소, C(O)R4, Si(R10)3, C1-C10알킬 또는 C1-C18알카노일이며, 상기 알킬 또는 알카노일의 알킬 부분 중 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 NR2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있음)의 라디칼인 경우, X는 이미다졸일 수 없다.
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