KR20010049810A - 그리냐드 시약의 제조 방법 및 신규한 그리냐드 시약 - Google Patents

그리냐드 시약의 제조 방법 및 신규한 그리냐드 시약 Download PDF

Info

Publication number
KR20010049810A
KR20010049810A KR1020000041232A KR20000041232A KR20010049810A KR 20010049810 A KR20010049810 A KR 20010049810A KR 1020000041232 A KR1020000041232 A KR 1020000041232A KR 20000041232 A KR20000041232 A KR 20000041232A KR 20010049810 A KR20010049810 A KR 20010049810A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
grignard reagent
grignard
aldehyde
grignard reagents
Prior art date
Application number
KR1020000041232A
Other languages
English (en)
Inventor
귀도 기펠스
귀도 스테판
Original Assignee
빌프리더 하이더
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 빌프리더 하이더, 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 빌프리더 하이더
Publication of KR20010049810A publication Critical patent/KR20010049810A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0801—General processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

할로겐화 알데히드를 2차 모노아민과 반응시켜 개쇄 아미날을 수득하고, 이후 금속 마그네슘을 사용하여 그리냐드 시약으로 전환시키는 매우 유용한 방법으로 보호된 알데히드 관능기를 함유하는 그리냐드 시약을 수득하였다. 본 발명은 또한 이러한 유형의 신규한 그리냐드 시약에 관한 것이다.

Description

그리냐드 시약의 제조 방법 및 신규한 그리냐드 시약 {Process for the Preparation of Grignard Reagents and Novel Grignard Reagents}
본 발명은 보호된 알데히드 관능기를 함유하는 그리냐드 시약의 제조 방법 및 이러한 유형의 신규한 그리냐드 시약에 관한 것이다.
유기 합성에 있어서, 그리냐드 시약은 중요한 중간체이며, 이는 다양한 형태의 관능기를 분자에 도입할 수 있도록 한다. 다수의 활성 성분이 이러한 방법으로 제조될 수 있다.
그러나, 출발 화합물을 그리냐드 시약으로 직접적으로 전환시키는 것은 모든 경우에 있어서 가능하지는 않다. 그리냐드 반응과 양립할 수 없는 관능기는 예를 들어 알데히드 관능기이다. 그러한 관능기가 분자내에 존재하고 그리냐드 합성 단계 동안에 남아있다면, 이후 이러한 기들은 적합한 화학적 유도체화로 보호되어야 한다. 그리냐드 합성 단계 후, 이러한 유도체화는 가역적이어야 하고, 원래 관능기로 복원되어야 한다. 이러한 이유로, 그리냐드 반응에 앞서, 알데히드기는 통상적으로 알콜 또는 오르토 에스테르와 반응하여 아세탈로 전환되고, 이후 이러한 아세탈은 산 가수분해에 의해 다시 분해된다. 이에 4-브로모-벤즈알데히드 (예를 들어 디에틸 아세탈로 보호됨)를 반응시키고, 트리부틸 보레이트와 반응시켜 그리냐드 시약으로 전환시켜서 4-포르밀-벤젠보론산을 얻으며 (Chem. Ber. 123, 1841-1843 (1990)), 이는 제약상 활성 성분에 대한 비아릴 골격을 구성하는 합성 빌딩 블록으로서 경제적으로 유의하다 (EP-A 757 982).
최근, 클로로방향족을 그리냐드 시약으로 전환시키는 데 사용될 수 있는 방법이 개시되었다 (WO 98/02443). 그러나, 클로로방향족은 브로모방향족보다 덜 활성으로, 클로로방향족을 그리냐드 시약으로 직접 전환시키는 것은 종종 가능하지 않다. 그러므로 WO 98/02443의 방법에 있어서, 전이 금속의 무기 그리냐드 시약이 부가적으로 촉매로 사용된다. 이러한 방법은 일반적으로 알데히드기가 없는 클로로방향족에 적용된다.
WO 98/02443 (실시예 16)의 문헌에만 유일하게 p-클로로벤즈알데히드 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민으로부터 제조된 2-(4-클로로-페닐)-1,3-이미다졸리딘의 그리냐드 반응이 기재되어 있다. 그리냐드 반응 및 그로부터 생성되는 후속 단계를 양호한 수득량으로 얻는다. 이 합성 경로의 단점은 보호기로서 디알킬화 에틸렌디아민의 사용이다. 이러한 유형의 디아민은 다른 보호기에 비해 매우 가격이 비싸고, 대량으로 직접 얻을 수 없다. 또한, 보호기는 반응 후에 분자내에 남아서, 추가의 착물 반응 단계로 제거해야 한다.
그러므로, 먼저, p-클로로벤즈알데히드를 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시켜 p-클로로벤즈알데히드 디에틸 아세탈을 수득하고, 이를 그리냐드 반응시키는, 알데히드기에 대한 통상적인 보호기를 사용하여 이러한 방법을 시도하였다. 그러나, 약 34%의 p-클로로벤즈알데히드 디에틸 아세탈만이 그리냐드 시약으로 전환되었다 (비교예 1 참조). 2-(4-클로로-페닐)-1,3-디옥솔란을 수득하기 위한 p-클로로벤즈알데히드와 1,3-프로판디올의 반응은 디옥솔란이 그리냐드 반응을 수행할 수 없다는 것이 증명되었기 때문에 p-클로로벤즈알데히드의 그리냐드 시약에 대한 유용한 경로를 제공하지 못한다 (비교예 2 참조). 이로부터 WO 98/02443의 방법에 의하여 클로로방향족을 그리냐드 시약으로 전환시키는 데 아세탈 보호기는 부적절하다고 결론지을 수 있다.
그러므로, 브롬을 함유할 뿐 아니라 주로 염소를 함유하는 알데히드로부터 출발할 수 있고, 저렴하고, 대량으로 구입가능하며, 간단한 방법으로 다시 분해될 수 있는 보호기가 사용될 수 있는 보호된 알데히드 관능기를 함유하는 그리냐드 시약의 제조 방법에 대한 요구가 계속되어 왔다.
이제, 본 발명자들은 먼저 할로겐화 알데히드를 2차 모노아민과 반응시켜 개쇄 아미날을 제조하고, 이후 이를 금속 마그네슘을 사용하여 그리냐드 시약으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 보호된 알데히드 관능기를 함유하는 그리냐드 시약의 제조 방법을 발견하였다.
본 발명에 따른 방법으로, 적합한 2차 모노아민은 예를 들어, 하기 화학식 (1)의 화합물과 하기 화학식 (2)의 시클릭 아민이다.
(식 중에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 직쇄 또는 분지된 C1-C10-알킬 또는 알킬렌이거나 3 개 이하의 C1-C4-알킬 라디칼로 선택적으로 치환된 C6-C10-아릴임)
(식 중에서,
m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이며, m+n의 합은 1 이상이며,
X는 산소 또는 CH2기임)
바람직하게는 R1및 R2는 동일하며, 직쇄 C1-C4-알킬 또는 페닐인 화학식 (1)의 아민, 및 m 및 n이 각각 2인 화학식 (2)의 시클릭 아민이다.
특히 바람직한 아민은 디메틸아민 및 모르폴린이다.
2차 모노아민, 특히 2차 알킬아민은 선택적으로 수용액, 바람직하게는 농축된 수용액으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로, 적합한 할로겐화 알데히드는 예를 들어 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 C2-C25-알킬 알데히드, 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 함유하는 C6-C10-아릴 알데히드이다. 할로겐 원자는 예를 들어, 염소, 브롬 및(또는) 요오드, 바람직하게는 염소 및(또는) 브롬, 특히 바람직하게는 염소이다. 바람직하게는, 단 한 개의 할로겐 원자가 할로겐화 알데히드에 존재한다. 할로겐화 알데히드로서, 벤즈알데히드가 바람직하며, 특별하게는 클로로벤즈알데히드, 더욱 특별하게는 p-클로로벤즈알데히드가 바람직하다.
할로겐화 알데히드 및 2차 모노아민으로부터의 개쇄 아미날 제조법은 당업계에 공지된 방법 또는 그와 유사하게 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J.Am.Chem.Soc. 77, 34-36 (1955), 71, 2271-2272 (1949)] 및 문헌 [Synthesis 1993, 705-713] 참조). 가능한 방법은 예를 들어, 할로겐화 알데히드 몰 당 2차 모노아민 2 몰 이상, 바람직하게는 2.1 내지 5 몰을 사용하고, 적합한 용매와 함께 형성된 반응의 물을 공비 증발시키거나 수분-흡수제 (예를 들어 탄산 칼슘 또는 무수 붕소)를 사용하여 제거하는 것을 포함한다.
적합한 반응 온도는 예를 들어, -30 내지 150℃의 범위의 온도이다. 제조된 개쇄 아미날은 다양한 방법 (예를 들어, 추출법, 증류법 또는 결정법)으로 단리될 수 있다.
분류상, 용어 "개쇄 아미날"은 2 개의 질소 원자가 서로 가교되어 있지 않는 아미날을 의미한다. 예를 들어, 하기 화학식 (3)는 개쇄 아미날을 나타내며, 하기 화학식 (4)는 가교된 아미날을 나타낸다.
그리냐드 시약으로의 전환은 개쇄 아미날을 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 수행된다. 보다 활성인 개쇄 아미날의 경우에 있어서, 그리냐드 반응은 브롬 또는 요오드 원자에서 일어나며, 당업계에 공지된 방법으로 그리냐드 시약을 제조할 수 있다 (Organikum, 16th Edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986, p. 495 et seq. 참조). 방법에 있어서, 개쇄 아미날은 예를 들어, -20℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점의온도, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 용매로서 에테르 중에서 또는 용매로서 에테르와 탄화 수소의 혼합물 중에서 마그네슘 조각 또는 마그네슘 분말과 반응할 수 있다. 적합한 에테르는 예를 들어, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 및 디메톡시에탄이며, 적합한 탄화 수소는 예를 들어, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 및 헵탄이다. 바람직하게는 테트라히드로퓨란 또는 테트라히드로퓨란/톨루엔 혼합물이 사용될 수 있다. 개쇄 아미날의 경우에, 그리냐드 반응은 염소 원자에서 일어나며, 예를 들어 WO 98/02443에 기재된 방법으로 마그네슘을 촉매적으로 활성화하는 것이 필수적일 수 있다.
마그네슘은 예를 들어, 그리냐드 반응용으로 상업적으로 구입 가능한 조각 또는 분말의 형태로, 예를 들어 할로겐 화합물을 기준으로 1.05 내지 2 몰 당량의 과량으로 사용될 수 있다. 반응을 개시하는 적합한 활성제는 예를 들어, 원소 요오드 또는 저급 브로모알칸, 바람직하게는 브로모에탄 또는 1,2-디브로모에탄이다. 그리냐드 시약의 제조는 약 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 할로겐 화합물을 첨가함으로써 조정된 칭량 방법으로 일반적으로 시행되며, 선택적으로는 반응후에 시행된다. 그리냐드 시약의 생성된 용액 또는 현탁액은 (선택적으로 과량의 마그네슘을 제거한 후) 추가의 처리 없이 다음 반응에서 사용될 수 있다.
그리냐드 시약의 제조는 통상적으로, 다음 반응 단계로서 친전자적 시약과 반응시켜 왔다. 가능한 친전자제는 예를 들어, 에폭시드, 산 염화물, 에스테르, 보론 에스테르, 아미드, 무수물, 트리알킬클로로실란, 및 알데히드, 케톤 또는 니트릴과 같이 C=X 다중 결합을 포함하는 분자들이다 (Handbook of Grignard Reagents, Marcal Dekker Verlag, New York, 1996, Part 6 참조).
그리냐드 시약과 알데히드 관능기의 재형성 반응이 일어난 후, 합성에서 개쇄 아미날의 분해가 쉽게 일어난다. 수성상에서 그리냐드 시약과 전기친화 시약의 반응 후, 가수분해적 처리 동안에 예를 들어 5 내지 1의 약산 pH로 고정시키면, 아미날은 신속하고 완전하게 분해된다. 이러한 관계로 인하여, 단일 단계에서 일어나는 반응 혼합물의 처리 및 보호기의 분해뿐만 아니라, 약산성 수성상에는 제거된 아민이 축적되고, 목적 반응 생성물은 유기상에 정상적으로 축적되는 것이 특히 장점이다. 이러한 방법으로, 반응 혼합물로부터 생성물을 제거할 수 있으며, 동시에 생성물로부터 보호기를 제거할 수 있다.
따라서, 사실상 이상적인 방법으로, 개쇄 아미날은 보호기에 주어지는 요건: 이는 저렴하고, 부착 및 제거가 쉬우며, 보호된 화합물로 목적 합성을 양호한 수율로 수행할 수 있는 요건을 만족시킨다. 그러한 보호기를 사용하여, WO 98/02443에 기재된 특정 활성화 없이, 보호된 p-클로로벤즈알데히드를 상응하는 그리냐드 시약으로 정량적으로 전환시킬 수 있다.
특히 놀랍게도, 개쇄 아미날이 그리냐드 반응의 매우 급변하는 조건하에서 조차도 충분히 안정하기 때문에, 이러한 장점은 본 발명에 따른 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 공지된 가교된 아미날의 경우에는, 개쇄 아미날에 존재하는 헤테로시클릭 고리의 안정화 작용이 부족하기 때문에 이러한 안정성은 기대되지 않았다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 이러한 화학물질은 저렴한 비용으로 구입가능하기 때문에 개쇄 아미날의 형성에 사용되는 2차 모노아민의 회수는 불필요하다. 보호기로서 대칭 에틸렌디아민 및 가교된 아미날을 제조하여 사용하는 공지된 방법의 경우에 있어서, 비용 때문에 대칭 에틸렌디아민을 회수해야만 하므로 이는 가능하지 않다.
본 발명에 따른 방법을 사용하여, 특히 양호한 방법으로 4-클로로벤즈알데히드를 상응하는 개쇄 아미날로 전환시키고, 이후 사실상 정량적으로 상응하는 그리냐드 시약으로 전환시키는 것이 가능하다. 또한, 다양한 후속 단계에 있어서 이러한 그리냐드 시약의 반응으로 양호한 수율을 얻었다.
본 발명에 따른 방법으로 제조될 수 있는 다수의 그리냐드 시약은 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 (5) 및 (6)의 그리냐드 시약에 관한 것이다.
(식 중에서,
R1및 R2는 화학식 (1)에서와 동일한 의미이며, m, n 및 X는 화학식 (2)에서와 동일한 의미를 가지고,
Hal은 염소 또는 브롬임)
화학식 (5) 및 (6)의 바람직한 화합물에서 사용된 기호는 각각 화학식 (1) 및 화학식 (2)에서 주어진 바람직한 의미를 가지는 것이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 그리냐드 시약은 4-(디-(디-메틸아미노)-메틸)-페닐마그네슘 클로리드 및 4-(디모르폴리노메틸)페닐마그네슘 클로리드이다.
본 발명에 따른 그리냐드 시약의 제조 방법 및 그의 용도는 그에 따라 달성할 수 있는 기술적 진보로서 상기의 상세한 설명 및 실시예에 더욱 자세히 기술되어 있다.
소망된다면, 화학식 (5) 및 (6)의 화합물은 예를 들어 그의 제조에 있어서, 반응 혼합물을 냉각시키는 동안 형성되는 결정질 침전물의 여과에 의해서 단리될 수 있다. 이러한 화합물은 일반적으로 그를 제조하는 동안 형성되는 반응 혼합물의 형태로 재사용되며, 그후 선택적으로 과량의 마그네슘을 제거하고, 그후 선택적으로 적합한 용매로 희석한다.
그리냐드 시약의 제조 및 반응에 대한 모든 반응은 보호 기체로 아르곤하에서 무수 테트라히드로퓨란 (수분 함량 0.02 중량% 이하)으로 수행하였다.
실시예 1
1-클로로-4-(디모르폴리노메틸)-벤젠
p-클로로벤즈알데히드 70 g 및 모르폴린 105 g을 물 분리기의 메틸시클로헥산 260 g 중에서 비등시까지 가열하였다. 45 분이 경과한 후, 물 8.4 mL를 공비적으로 제거하였다. 혼합물을 서서히 교반하면서 냉각시켰다. 58℃에서, 용액을 시딩하고, 아주 미세한 결정이 서서히 침천되었다. 혼합물을 빙조에서 +5℃까지 냉각시켰다. 1 시간의 교반 후, 침전된 고체를 흡입여거하였다. 백색 생성물을 메틸시클로헥산 2×50 mL으로 세척하고, 20℃, 100 mbar의 건조 캐비넷에서 밤새 건조하였다. 생성물 129.2 g을 백색 결정으로 수득하였다 (이론치의 87%).
유사한 방법으로, 시클로헥산을 용매로 사용하여 4-브로모벤즈알데히드 및 모르폴린으로부터 1-브로모-4-(디모르폴리노)-벤젠을 94% 수율로 수득하였다.
실시예 2
1-클로로-4-(디-(디메틸아미노)-메틸)-벤젠
디메틸아민 수용액 60 중량% (농도) 373 g을 4-클로로벤즈알데히드 291 g에 첨가하였다. 고체가 모두 용해되는 동안 혼합물을 50℃까지 가열하고, 50 내지 55℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 15 분 동안 온도를 100℃로 증가시켰다 (조 온도). 2.5 시간 동안 혼합물을 교반하면서, 실온까지 서서히 냉각시켰다. 이후 탄산 칼륨 150 g을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 석유 에테르 450 mL를 첨가한 후, 위 층의 유기상을 분리시키고, 수성상을 톨루엔 100 mL로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 탄산 칼륨으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 감압하에서 분별 증류하였다. 생성물을 80℃, 0.8 mbar에서 증류하였다. 생성물 345.4 g을 노란빛 오일의 형태로 수득하였다 (이론치의 78%).
실시예 3
4-(디-(디메틸아미노)-메틸)-페닐마그네슘 클로리드
테트라히드로퓨란 20 mL 중의 마그네슘 분말 4g (직경 0.1 mm 이하)을 60℃에서 브로모에탄 0.25 mL를 사용하여 활성화하였다. 이후, 테트라히드로퓨란 80 mL 중의 1-클로로-4-(디-(디-메틸아민)-메틸)-벤젠 26.59 g (실시예 2에서 수득함)을 1 시간 동안 적가하고, 이후, 혼합물을 추가의 4 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각시키는 동안, 약간의 그리냐드 시약이 침전되었다.
금속화를 모니터하기 위하여, 샘플을 그리냐드 시약의 생성된 현탁액으로부터 취하고, 1 M 염산 수용액으로 가수분해하고, 수성상을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 한데 모은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, GC를 이용하여 분석하였다. 그리냐드 시약을 이러한 방법으로 벤즈알데히드로 전환시키고, 미반응 아미날을 다시 분해하여 클로로벤즈알데히드를 얻었다. GC 분석에 있어서, 벤즈알데히드만이 완전한 금속화를 나타냄을 발견하였다.
실시예 4
4-(디-(디메틸아미노)-메틸)-페닐마그네슘 브로마이드
마그네슘 조각 4 g을 테트라히드로퓨란 20 mL에 채우고, 요오드 결정을 첨가하였다. 이후, 23℃에서 테트라히드로퓨란 80 mL 중의 1-브로모-4-(디-(디메틸아미노)-메틸)-벤젠 용액 42.66 g의 적가를 시작하였다. 용액 20 mL를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 가열하고, 브로모에탄 몇 방울을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 남은 용액을 약 40℃의 온도가 유지되도록 때때로 냉각하여 적가하였다. 칭량된 첨가가 끝났을 때, 냉각조를 제거하여 온도를 다시 58℃까지 올리고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 이어서 교반하고, 그 동안 약간의 그리냐드 시약이 점차 맑은 오렌지색 침전물로 침전되었다. 금속화를 종료시키기 위하여, 혼합물을 50℃에서 1시간 더 교반하였다. 가수분해된 샘플의 GC 분석에 있어서, 실시예 3에서 설명한 대로 벤즈알데히드만이 완전한 금속화를 나타낸다는 것을 발견하였다.
그리냐드 시약으로 전환한 결과, 아미날의 방향성 양성자에 대한1H-NMR 시그널은 7.45 ppm에서 7.0 ppm으로 이동하였다 (더블렛,3JHH=8㎐, 외부모세관에서의 D2O 표준품에 대하여1H-THF에서 측정). 7.8 ppm에서의1H-NMR 신호 (더블렛,3JHH약 6.5 ㎐)는 사실상 변화가 없었다.1H-THF 중에서 부유 그리냐드 용액으로부터 측정하였다.
실시예 5
4-(디모르폴리노메틸-페닐마그네슘 클로리드
실시예 3과 유사하게, 테트라히드로퓨란 20 mL 중의 마그네슘 분말 3.35 g을 브로모에탄 0.25 mL를 사용하여 활성화시키고, 이후 40℃에서 격렬하게 교반하여 무수 철 (2) 클로리드 375 mg을 첨가하였다. 40 분 후, 혼합물을 60℃까지 가열하고, 이후 테트라히드로퓨란 85 mL 중의 1-클로로-4-(디모르폴리노메틸)-벤젠 (실시예 1에서 수득함) 37.1 g을 80 분 동안 적가하였다. 이후, 혼합물을 3.5 시간 동안 더 교반하였다. 가수분해된 샘플의 GC 분석은 벤즈알데히드 91.1 면적% 및 4-클로로벤즈알데히드 3.1 면적%를 나타냈다. 그러므로, 금속화는 사실상 완전하게 일어났다.
실시예 6
4-트리메틸실릴벤즈알데히드
테트라히드로푸란 50 mL 중의 트리메틸클로로실란 19.5 mL의 용액을 20 내지 28℃에서 얼음으로 냉각하며 35 분 동안 실시예 5에서 수득된 그리냐드 시약 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 이후 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 검정색 용액을 빙수 50 mL로 서서히 가수분해하고, 이후 2 M의 황산 수용액 60 g을 사용하여 pH 4.5로 조정하였다. 형성된 상을 분리하여 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르 3×50 mL로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염화 나트륨 포화 수용액 100 mL로 세척하고, 용매를 증류하여 제거하였다. GC-MS에 따라서, 이론치의 95% 수율에 상응하는 4-트리메틸실릴벤즈알데히드의 함량이 96%인 적갈색 오일 22.1 g을 수득하였다.
실시예 7
4-포르밀벤젠보론산
실시예 3에서 얻은 그리냐드 시약을 디메톡시에탄 85 mL에 완전히 용해시키고, 과량의 마그네슘으로부터 기울여 따라, 적하 깔때기에 두었다. 용액을 40 분 동안 적가하고, 동시에 테트라히드로퓨란 5 mL 중의 트리메틸 보레이트 14 mL의 용액을 -60℃로 온도조절된 플라스크에 적가하고 테트라히드로퓨란 14 mL를 채웠다. 이후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 페이스트를 2-몰 황산 수용액 13 g으로 가수분해하였다. 반응 혼합물이 더 이상 어떤 고체 구성물도 함유하지 않을 때, 유기상을 분리하고, 용매를 증류시켜 1/3으로 농축하고, 그로부터 1-몰 염산 280 g을 첨가하여 교반하며 생성물을 침전시켰다. 여과하여 옅은 노란색 분말의 형태로 생성물 13.6 g을 얻었으며, HPLC에 따라서 이론치 70%의 수율에 상응하는 96 중량%를 가졌다.
실시예 8
1-(4-포르밀페닐)부탄-1-올
테트라히드로퓨란 50 mL 중의 부티랄데히드 9 g의 용액을 실시예 5에서 수득한 그리냐드 시약에 15℃에서 40 분 동안 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 먼저 물 50 mL로 가수분해하고, 이후 2 M 황산 수용액 122 g을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르 2×50 mL으로 추출하고, 유기상을 한 데 모으고, 염화 나트륨 포화 수용액 100 mL로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시겨서 빨간색 오일 3.56 g의 형태로 생성물을 얻었다. GC에 따라서, 이론치의 60% 수율에 상응하는 62 면적%를 가졌다.
비교예 1
p-클로로벤즈알데히드 디에틸 아세탈의 그리냐드 반응
테트라히드로퓨란 20 mL 중의 마그네슘 분말 6.5 g을 브로모에탄 0.5 mL로 활성화시키고, Fe(2)Cl2(무수물) 750 mg을 50℃에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 1.5 시간 후, 테트라히드로퓨란 150 mL 중의 4-클로로벤즈알데히드 디에틸 아세탈 56.67 g을 2.5 시간 동안 적가하고, 혼합물을 이후, 50℃에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 가수분해된 샘플의 GC 분석은 벤즈알데히드 34% 및 4-클로로벤즈알데히드 58%의 함량을 나타냈다. 이는 공급 물질의 34% 만이 그리냐드 반응을 한다는 것을 의미한다.
비교예 2
2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란의 그리냐드 반응
비교예 1과 비교할 만한 방법으로 금속화 2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란으로 실험하여, 그리냐드 화합물을 얻는 것은 불가능하였다. 가수분해된 샘플의 GC 분석은 벤즈알데히드의 0.1% 만을 나타냈다.
본 발명에 따라 브롬을 함유할 뿐 아니라 주로 염소를 함유하는 알데히드로부터 출발할 수 있고, 저렴하고, 대량으로 구입가능하며, 간단한 방법으로 다시 분해될 수 있는 보호기가 사용될 수 있는 보호된 알데히드 관능기를 함유하는 그리냐드 시약의 제조 방법이 제공된다.

Claims (10)

  1. 먼저, 할로겐화 알데히드를 2차 모노아민과 반응시켜 개쇄 아미날을 제조하고, 그 후 금속 마그네슘을 사용하여 그리냐드 시약으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 보호된 알데히드 관능기를 함유하는 그리냐드 시약의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 사용된 2차 모노아민이 하기 화학식 (1)의 또는 하기 화학식 (2)의 것임을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 1〉
    (식 중에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 직쇄 또는 분지된 C1-C10-알킬 또는 알킬렌이거나 3 개 이하의 C1-C4-알킬 라디칼로 선택적으로 치환된 C6-C10-아릴임)
    〈화학식 2〉
    (식 중에서,
    m 및 n은 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, m+n의 합은 1 이상이며, X는 산소 또는 CH2기임)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 할로겐화 알데히드가 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 C2-C25-알킬 알데히드, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 함유하는 C6-C10-아릴 알데히드인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 할로겐화 알데히드가 클로로- 또는 브로모벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개쇄 아미날을 제조하기 위하여 할로겐화 알데히드의 몰 당 2 몰 이상의 2차 모노아민이 사용되고, 반응이 -30 내지 +150℃에서 수행되고, 반응에서 형성된 물이 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 그리냐드 시약으로의 전환이 용매로서 에테르 또는 에테르와 탄화수소의 혼합물을 사용하고 -20℃ 내지 용매의 비등점에서 개쇄 아미날을 금속 마그네슘과 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 화합물을 기준으로 1.05 내지 2 당량의 과량의 마그네슘이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 그리냐드 시약을 제조하기 위한 반응을 개시하기 위하여 사용하는 활성제가 원소 요오드 또는 저급 브로모알칸인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 화학식 (5)의 그리냐드 시약.
    〈화학식 5〉
    (식 중에서,
    R1및 R2는 화학식 (1)에서와 동일한 의미이며, m, n 및 X는 화학식 (2)에서와 동일한 의미를 가지며,
    Hal은 염소 또는 브롬임)
  10. 하기 화학식 (6)의 그리냐드 시약.
    〈화학식 6〉
    (식 중에서,
    R1및 R2는 화학식 (1)에서와 동일한 의미이며, m, n 및 X는 화학식 (2)에서와 동일한 의미를 가지며,
    Hal은 염소 또는 브롬임)
KR1020000041232A 1999-07-20 2000-07-19 그리냐드 시약의 제조 방법 및 신규한 그리냐드 시약 KR20010049810A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19933833.7 1999-07-20
DE19933833A DE19933833A1 (de) 1999-07-20 1999-07-20 Verfahren zur Herstellung von Grignard-Reagenzien und neue Grignard-Reagenzien

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010049810A true KR20010049810A (ko) 2001-06-15

Family

ID=7915313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020000041232A KR20010049810A (ko) 1999-07-20 2000-07-19 그리냐드 시약의 제조 방법 및 신규한 그리냐드 시약

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6296788B1 (ko)
EP (1) EP1070718B1 (ko)
JP (1) JP2001048885A (ko)
KR (1) KR20010049810A (ko)
CN (1) CN1284506A (ko)
AT (1) ATE233770T1 (ko)
AU (1) AU4377000A (ko)
BR (1) BR0002982A (ko)
CA (1) CA2314007A1 (ko)
DE (2) DE19933833A1 (ko)
DK (1) DK1070718T3 (ko)
ES (1) ES2188452T3 (ko)
HU (1) HUP0002751A3 (ko)
IL (1) IL137333A0 (ko)
MX (1) MXPA00007076A (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19917979A1 (de) * 1999-04-21 2000-10-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl-boronsäuren
BR0116146A (pt) 2000-12-14 2003-10-21 Clariant Gmbh Processo para preparação de ácidos formilfenilborÈnicos
US20040224364A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Rieke Metals, Inc. Organo-zinc compounds
CN101679172B (zh) * 2007-05-22 2013-05-29 住友化学株式会社 苯甲醛化合物的制造方法
CN109942374B (zh) * 2019-04-17 2022-04-08 浙江工业大学 一种连续流合成4-甲基-5-壬醇的方法
CN113717203B (zh) * 2021-08-23 2024-01-19 肇庆巨元生化有限公司 一种c5格氏试剂的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921940A (en) * 1955-11-28 1960-01-19 Metal & Thermit Corp Grignard preparation of certain hydroxy compounds
FR2737721B1 (fr) 1995-08-08 1997-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux composes biphenyles, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19628159A1 (de) 1996-07-12 1998-01-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Synthese von Grignard-Verbindungen unter Einsatz von Katalysatoren
DE19757499A1 (de) * 1997-12-23 1999-06-24 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Synthese von Organomagnesium-Verbindungen unter Einsatz von Katalysatoren

Also Published As

Publication number Publication date
IL137333A0 (en) 2001-07-24
DE50001362D1 (de) 2003-04-10
HUP0002751A3 (en) 2002-01-28
DK1070718T3 (da) 2003-06-02
US6296788B1 (en) 2001-10-02
AU4377000A (en) 2001-01-25
CN1284506A (zh) 2001-02-21
MXPA00007076A (es) 2002-04-24
EP1070718A1 (de) 2001-01-24
BR0002982A (pt) 2001-03-13
HU0002751D0 (en) 2000-09-28
ES2188452T3 (es) 2003-07-01
JP2001048885A (ja) 2001-02-20
ATE233770T1 (de) 2003-03-15
DE19933833A1 (de) 2001-01-25
CA2314007A1 (en) 2001-01-20
HUP0002751A2 (hu) 2001-12-28
EP1070718B1 (de) 2003-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fürstner et al. Preparation of allyl-, alkenyl-and of functionalized arylmanganese reagents by oxidative insertion of manganese-graphite into organic halides
KR20010049810A (ko) 그리냐드 시약의 제조 방법 및 신규한 그리냐드 시약
KR100541786B1 (ko) (3-알콕시페닐)마그네슘 클로라이드를 사용한 알콜의 제조방법
IE51211B1 (en) Process for introducing alkyl radicals into nitrile compounds
JP4599169B2 (ja) シクロオルガニルホスファンおよびジ（アルカリ金属／アルカリ土類金属）オリゴホスファンジイドの合成方法
JP2001252570A (ja) キラル希土類金属触媒と不斉アルドール反応方法
JP4163763B2 (ja) シクロペンタジエン系化合物のアルキル化方法
JPH06100487A (ja) エーテル化合物の製造方法
US6881869B1 (en) Method for preparing substituted mixed alkynyl ethers
US8211820B2 (en) Catalyst composition, and process for production of cross-coupling compound using the same
JP4978762B2 (ja) シクロヘキサ−３−エン−１−オール誘導体の製造方法
CZ20002649A3 (cs) Způsob výroby Grignardových činidel a nová Grignardova činidla
JP4286694B2 (ja) 新規なグリニャール試薬及びそれを用いた脂肪族アルキニルグリニャール化合物の製造方法
JP4034040B2 (ja) 含フッ素ジエン化合物
JP4188060B2 (ja) １−置換フェニル−ω−ブロモアルカンの製造法
WO2020262144A1 (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
JP2864985B2 (ja) トリ（第２級アルキル）シラン化合物の製造方法
JP4123709B2 (ja) 芳香族アクリロニトリル誘導体の製法
JPH029835A (ja) ビシクロヒユムレノンの製造方法
JP3959178B2 (ja) ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP3922607B2 (ja) ｐ−またはｍ−ヒドロキシアルキルベンゼンの製造法およびその中間体
JPS63162674A (ja) １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンの製造方法
JP2015048322A (ja) ビス（トリフルオロメチル）亜鉛・ｄｍｐｕ錯体、その製造方法並びにそれを用いたトリフルオロメチル基含有化合物の製造方法
US6958419B2 (en) Alkynyl S,N-acetal derivative and method of producing the same
JPH05320085A (ja) パラ−第三級ブトキシフェニルジメチルカルビノールおよびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid