WO2020262144A1 - ジアリールメタン化合物の製造方法 - Google Patents

ジアリールメタン化合物の製造方法 Download PDF

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diarylmethane
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雅彦 関
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株式会社トクヤマ
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    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
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    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a diarylmethane compound.
  • Diarylmethane compound is a compound that occupies an important position as a synthetic intermediate of compounds used in the medical field, agrochemical field, etc.
  • a method for producing a diarylmethane compound a method of reducing the carbonyl group of the corresponding diarylketone compound to a methylene group is common.
  • a Lewis acid and a reducing agent are usually used in combination (see Patent Documents 1 to 3).
  • the present invention has been made in view of the above facts, and an object of the present invention is to provide a novel method for producing a diarylmethane compound.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, an aralkyl group, or a halogen atom.
  • n is 0 to an integer of 5, and when n is 2 or greater, n pieces of R 1 may be each independently identical or different,
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • Compound (I) represented by With Lewis acid Contact with the reducing agent The following formula (II): Wherein, R 1, n, and Ar has the same meaning as in formula (I).
  • the diarylmethane compound represented by is produced.
  • the method for producing a diarylmethane compound according to the present embodiment includes compound (I) represented by a specific formula and Lewis acid in the presence of an indium compound. And the reducing agent are brought into contact with each other.
  • the most characteristic feature of the production method according to the present embodiment is the use of an indium compound. Thereby, the diarylmethane compound can be stably obtained.
  • the indium compound those containing divalent or trivalent indium are known, and any indium compound may be used.
  • the indium compound include divalent indium compounds such as indium oxide (II); indium chloride (III), indium bromide (III), indium oxide (III), indium hydroxide (III), and indium sulfate (III). ), Trivalent indium compounds such as indium phosphate (III) and indium (III) nitrate; and the like.
  • divalent indium compounds such as indium oxide (II); indium chloride (III), indium bromide (III), indium oxide (III), indium hydroxide (III), and indium sulfate (III).
  • Trivalent indium compounds such as indium phosphate (III) and indium (III) nitrate; and the like.
  • One of these indium compounds may be used alone, or two or more of them may be used in combination.
  • a trivalent indium compound is preferable from the viewpoint of reactivity and easy handling in a reaction system, and at least one selected from indium chloride (III) and indium bromide (III). Indium compounds of the species are more preferred, and indium (III) chloride is even more preferred.
  • indium compounds are known as Lewis acids, such as indium chloride (III) and indium bromide (III).
  • Lewis acids such as indium chloride (III) and indium bromide (III).
  • the indium compound in the production method according to the present embodiment acts not as a Lewis acid but as a catalyst for activating the reducing agent.
  • the amount of the indium compound used is not particularly limited as long as it is an effective amount that functions as a catalyst.
  • the amount of the indium compound used is, for example, preferably in the range of 0.0001 to 1.0 mol, more preferably in the range of 0.0002 to 0.1 mol, and 0.0005 to 0.0005 to 1 mol of compound (I). A range of 0.01 mol is more preferred.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, an aralkyl group, or a halogen atom.
  • n represents an integer from 0 to 5. when n is 2 or more, n pieces of R 1 may each be the same or different.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aralkyl group.
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, an aralkyl group, or a halogen atom.
  • the alkyl group in R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • the alkoxy group in R 1 is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • the aralkyl group in R 1 is preferably one having an alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyl group and a phenylethyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • n represents an integer of 0 to 5. when n is 2 or more, n pieces of R 1 may each be the same or different. When n is 2 or 3, compound (I) is particularly useful as a synthetic intermediate for drug substance such as antidiabetic drugs. Therefore, n is preferably 2 or 3.
  • the bonding position of the two R 1 is preferably 2-position and 5-position of the benzene ring.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where -X- is bonded.
  • At least one of the two R 1 is preferably a halogen atom.
  • R 1 of at least 5-position is a halogen atom.
  • the two R 1 a combination of a halogen atom and a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group is preferable. More preferably, it is a combination of a halogen atom and a halogen atom or an alkyl group.
  • the bonding position of the three R 1 is 2-position of the benzene ring, more preferably a 4-position, and 5-positions.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where -X- is bonded.
  • At least one of the three R 1 is preferably a halogen atom. Bonding position of the three R 1 is 2-position of the benzene ring, 4-position, and if it is 5-position, it is preferred that R 1 of at least 5-position is a halogen atom.
  • the three R 1 a combination of a halogen atom and two types of groups selected from a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group is preferable. More preferably, it is a combination of a halogen atom, a halogen atom and an alkyl group or an alkoxy group, or a combination of a halogen atom and two kinds selected from an alkyl group and an alkoxy group. More preferably, it is a combination of a halogen atom, an alkyl group and an alkoxy group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aralkyl group. That is, compound (I) is a ketone compound, an alcohol compound, or an ether compound.
  • the alkyl group in R 2 preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, and a propyl group.
  • the aralkyl group in R 2 preferably has carbon atoms in the alkyl moiety has 1 to 3, specifically, a benzyl group, and phenylethyl group.
  • compound (I) is preferably a ketone compound or an alcohol compound.
  • compound (I) is particularly useful as a synthetic intermediate for a drug substance such as an antidiabetic drug.
  • Ar represents an aromatic ring group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • Examples of the aromatic ring group in Ar include 1 to 4 ring type, preferably 1 to 3 ring type, and more preferably 1 or 2 ring type aromatic ring group.
  • the number of ring-constituting carbons in the aromatic ring group is 6 to 18, preferably 6 to 14, and more preferably 6 to 10.
  • the aromatic ring group may be a monocyclic aromatic ring group or a condensed polycyclic aromatic ring group. If it is a condensed polycyclic aromatic ring group, it may be partially saturated.
  • the number of substituents that the aromatic ring group can have can be appropriately determined according to the number of carbon atoms, the number of members, etc. of the aromatic ring group.
  • the number of substituents that the aromatic ring group can have is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in Ar include 1 to 4 ring type, preferably 1 to 3 ring type, and more preferably 1 or 2 ring type aromatic heterocyclic group.
  • the number of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group is 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • the number of members of the aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 14 members, more preferably 5 to 10 members.
  • the number of ring-constituting carbon atoms in the aromatic heterocyclic group is appropriately determined according to the number of heteroatoms and the number of members of the aromatic heterocyclic group.
  • two hydrogen atoms bonded to the same carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • the aromatic heterocyclic group may be a monocyclic aromatic heterocyclic group or a condensed polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • the number of substituents that the aromatic heterocyclic group can have can be appropriately determined according to the number of carbon atoms, the number of members, etc. of the aromatic heterocyclic group.
  • the number of substituents that the aromatic heterocyclic group can have is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • Ar is preferably a group represented by the following formula (Ar-1), (Ar-2), or (Ar-3).
  • R 3 , R 4 , and R 5 each independently have an alkyl group, an alkoxy group, or a substituent. Indicates a optionally phenyl group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • a phenyl group having a halogen atom is preferable, and specific examples thereof include a phenyl group having a fluorine atom.
  • s represents an integer of 0 to 3, and is preferably 1.
  • R 3 a is preferably a phenyl group optionally having a substituent, more preferably a phenyl group having a halogen atom, more preferably a phenyl group having a fluorine atom.
  • the bonding position of R 3 is 2-position preferably thiophene ring.
  • the position where the halogen atom is bonded is preferably the 4-position of the benzene ring.
  • t represents an integer of 0 to 4, and is preferably 1.
  • the R 4, preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a methoxy group or an ethoxy group is more preferred.
  • the bond position of R 4 is preferably the 4-position of the benzene ring.
  • u represents an integer of 0 to 5, and is preferably 0.
  • the ketone compound may be an industrially available commercial product. Further, the ketone compound is Friedel-Crafts acylation in the presence of Lewis acid using a halide represented by the following formula (III) and an aromatic hydrocarbon compound represented by the following formula (IV). It may be produced by carrying out a reaction.
  • the alcohol compound may be an industrially available commercially available product, or may be produced by reducing the above-mentioned ketone compound. Further, the alcohol compound may be produced by contacting an organometallic compound represented by the following formula (V) with an aldehyde compound represented by the following formula (VI).
  • M represents a metal atom, or a metal halide group
  • R 1 and n have the same meanings as those in formula (I).
  • M in the above formula (V) examples include metal atoms such as lithium and metal halide groups such as magnesium bromide group, magnesium chloride group and magnesium iodide group.
  • the ether compound when the compound (I) is an ether compound, the ether compound may be an industrially available commercially available product. Further, the ether compound may be produced by contacting the above-mentioned alcohol compound with alkanol in the presence of an acid (methanesulfonic acid, boron trifluoride diethyl ether complex, etc.).
  • an acid methanesulfonic acid, boron trifluoride diethyl ether complex, etc.
  • ketone compound (IK-A) When the compound (I) is a ketone compound, suitable examples thereof include ketone compounds represented by the following formulas (IK-A) to (IK-E). Et in the formula represents an ethyl group.
  • the ketone compound represented by the following formula (IK-A) is also referred to as "ketone compound (IK-A)". The same applies to the ketone compound represented by the following formula (IK-B).
  • the Lewis acid is not particularly limited as long as it is a compound other than the above-mentioned indium compound, and known compounds such as metal halides and boron trihalogenates can be used.
  • One type of Lewis acid may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • Metal halides include metal chlorides such as aluminum (III) chloride, zinc (II) chloride, iron (III) chloride, copper (II) chloride, iron (II) chloride; aluminum bromide (III), bromide. Examples thereof include metal bromides such as iron (III); metal iodides such as zinc iodide (II) and copper (II) iodide;
  • boron trihalogenate compound examples include a boron trifluoride compound, a boron trichloride compound, and a boron tribromide compound.
  • a boron trifluoride compound is preferable, a boron trifluoride compound is more preferable, and a boron trifluoride diethyl ether complex or a boron trifluoride diethyl ether complex is preferable because of its reactivity and industrially inexpensive availability.
  • Boron trifluoride tetrahydrofuran complex is more preferred, and boron trifluoride diethyl ether complex is particularly preferred.
  • the amount of Lewis acid used is not particularly limited, but if it is too large, it tends to promote side reactions, and if it is too small, the reaction rate tends to be significantly slowed down. Therefore, the amount of Lewis acid used is preferably in the range of 0.01 to 10 mol, more preferably in the range of 0.1 to 8 mol, with respect to 1 mol of compound (I).
  • the reducing agent is not particularly limited, and known compounds such as silane compounds, boron hydride metal salts, and elemental metals can be used.
  • One type of reducing agent may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • silane compound examples include triethylsilane and tetramethyldisiloxane.
  • Examples of the boron borohydride metal salt include lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, magnesium borohydride and the like.
  • elemental metals include amphoteric metals such as zinc and aluminum.
  • shape of the elemental metal include foil, needle, and powder.
  • elemental metals are preferable, zinc is preferable, and zinc powder (zinc powder) is more preferable, from the viewpoint of being industrially inexpensively available and easy to handle.
  • the amount of the reducing agent used is not particularly limited, but if the amount is too large, the side reaction tends to be promoted, and if the amount is too small, the reaction rate tends to be significantly slowed down. Therefore, the amount of the reducing agent used is preferably in the range of 0.5 to 10 mol, more preferably in the range of 1 to 7 mol, with respect to 1 mol of the compound (I).
  • reaction solvent In the production method according to the present embodiment, it is preferable to use a reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited, and an ordinary commercially available organic solvent can be used. Specifically, nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane and diglime; halogenation of methylene chloride and the like.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, t-butanol; etc. Can be mentioned.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, t-butanol; etc.
  • One of these organic solvents may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited. In order to bring each component into contact with each other efficiently, it is preferable to use 1 to 100 mL of a reaction solvent with respect to 1 g of compound (I).
  • ⁇ Preferable combination of indium compound, Lewis acid, and reducing agent examples include indium (III) chloride as an indium compound, boron trifluoride diethyl ether complex as a Lewis acid, and zinc powder as a reducing agent. Be done. According to this combination, the diarylmethane compound can be obtained more efficiently.
  • the contact order of the indium compound, compound (I), Lewis acid, and the reducing agent is not particularly limited.
  • an indium compound and, if necessary, a reaction solvent are introduced into a reactor having a stirring function, and compound (I), Lewis acid, a reducing agent, and a reaction solvent, if necessary, are introduced into the reactor.
  • an indium compound, compound (I), a reducing agent, and a reaction solvent, if necessary are introduced into the reactor and stirred and mixed, and then Lewis acid is added to the reactor. Examples thereof include a method of adding and continuing stirring and mixing.
  • the temperature of the reaction system is not particularly limited, and can be carried out in the temperature range of -10 to 100 ° C, preferably 30 to 60 ° C.
  • the pressure of the reaction system is not particularly limited, and may be carried out under any conditions of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Above all, considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. Further, the atmosphere of the reaction system is not particularly limited, and the reaction system can be carried out in an air atmosphere, an inert gas atmosphere, or the like.
  • the reaction time may be appropriately determined while checking the residual amount of the raw material by HPLC or the like. Under the above conditions, it is sufficient to stir and mix for 0.5 to 24 hours after the total amounts of the indium compound, compound (I), Lewis acid, and reducing agent are introduced into one reactor.
  • the diarylmethane compound can be taken out from the reaction system by a known method. Specifically, water and a water-insoluble organic solvent are added to the reaction solution, the product is extracted in the organic solvent, the organic solvent is concentrated, and the product is dried. The obtained product is preferably purified by a known method such as recrystallization and column separation.
  • a diarylmethane compound that can be used for various purposes such as a drug substance or a synthetic intermediate thereof can be produced in a high yield.
  • a suitable example of the production method according to this embodiment is shown below by a reaction formula.
  • the diarylmethane compound represented by the following formula (II-A) is also referred to as "diarylmethane compound (II-A)".
  • the diarylmethane compound (II-A) is useful as a synthetic intermediate for dapagliflozin.
  • Diarylmethane compound (II-C) is useful as a synthetic intermediate for canagliflozin.
  • Diarylmethane compound (II-D) is useful as a synthetic intermediate for ipragliflozin.
  • Diarylmethane compound (II-E) is useful as a synthetic intermediate for luseogliflozin. Dapagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, and luseogliflozin are all antidiabetic agents.
  • Ketone compound (IK-B) (0.926 g, 2.73 mmol; compound (I)), zinc powder (0.93 g, 14.22 mmol; reducing agent), and indium chloride (III) (30 mg, 0.14 mmol;
  • a 2-propanol (10 mL) solution containing (indium compound) was heated to 45 ° C.
  • Boron trifluoride diethyl ether complex (2.0 g, 14.09 mmol; Lewis acid) was added dropwise to the reaction solution at 45 to 49 ° C. over 30 minutes. After completion of the dropping, the temperature was raised to 50 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. After completion of stirring, the reaction solution was added to ice water (30 mL).
  • the obtained mixed solution was extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 2), washed with water (10 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain an oily product (0.92 g, yield: 97%).
  • the obtained product was not a target diarylmethane compound, but a dimer compound (a mixture of E-form and Z-form).

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Abstract

インジウム化合物の存在下、式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）と、ルイス酸と、還元剤とを接触させ、式（ＩＩ）で表されるジアリールメタン化合物を製造する、ジアリールメタン化合物の製造方法を提供する。式中、Ｒ１はハロゲン原子等を示し、ｎは０～５の整数を示し、Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＲ２）－で表される基を示し、Ｒ２は水素原子等を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。

Description

ジアリールメタン化合物の製造方法
　本発明は、ジアリールメタン化合物の新規な製造方法に関する。
　ジアリールメタン化合物は、医療分野、農薬分野等に用いられる化合物の合成中間体として、重要な位置を占める化合物である。
　ジアリールメタン化合物の製造方法としては、対応するジアリールケトン化合物のカルボニル基をメチレン基へと還元する方法が一般的である。カルボニル基の還元反応に際しては、通常、ルイス酸と還元剤とが併用される（特許文献１～３参照）。
特表２０１２－５０５８５８号公報 特開２０１０－１８０１４３号公報 中国特許出願公開第１０５２７２９６０号明細書
　しかし、本発明者らの確認によれば、特許文献１～３に記載の製造方法ではジアリールメタン化合物を安定して得ることができない場合があることが判明した。
　本発明は、上記事実に鑑みてなされたものであり、ジアリールメタン化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。
　本発明に係るジアリールメタン化合物の製造方法は、インジウム化合物の存在下、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、又はハロゲン原子を示し、
　ｎは、０～５の整数を示し、ｎが２以上の場合には、ｎ個のＲ１は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＲ２）－で表される基を示し、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示し、
　Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。］
で表される化合物（Ｉ）と、
　ルイス酸と、
　還元剤と
を接触させ、
　下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１、ｎ、及びＡｒは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。］
で表されるジアリールメタン化合物を製造するものである。
　本発明によれば、ジアリールメタン化合物の新規な製造方法を提供することができる。
　本実施形態に係るジアリールメタン化合物の製造方法（以下、単に「本実施形態に係る製造方法」という。）は、インジウム化合物の存在下、特定の式で表される化合物（Ｉ）と、ルイス酸と、還元剤とを接触させるものである。
＜インジウム化合物＞
　本実施形態に係る製造方法は、インジウム化合物を使用することを最大の特徴とする。これによって、安定してジアリールメタン化合物を得ることができる。
　インジウム化合物としては、２価又は３価のインジウムを含むもの等が知られており、いずれのインジウム化合物であってもよい。インジウム化合物としては、例えば、酸化インジウム（ＩＩ）等の２価のインジウム化合物；塩化インジウム（ＩＩＩ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）、酸化インジウム（ＩＩＩ）、水酸化インジウム（ＩＩＩ）、硫酸インジウム（ＩＩＩ）、リン化インジウム（ＩＩＩ）、硝酸インジウム（ＩＩＩ）等の３価のインジウム化合物；などが挙げられる。これらのインジウム化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　これらのインジウム化合物の中でも、反応性の点や、反応系における取り扱いが容易である点から、３価のインジウム化合物が好ましく、塩化インジウム（ＩＩＩ）及び臭化インジウム（ＩＩＩ）から選択される少なくとも１種のインジウム化合物がより好ましく、塩化インジウム（ＩＩＩ）がさらに好ましい。
　なお、インジウム化合物の中には、塩化インジウム（ＩＩＩ）、臭化インジウム（ＩＩＩ）等のようにルイス酸として知られているものが存在する。しかし、本実施形態に係る製造方法におけるインジウム化合物は、ルイス酸としてではなく、還元剤を活性化する触媒として作用しているものと推測される。
　インジウム化合物の使用量は、触媒として機能する有効量であれば特に制限されない。インジウム化合物の使用量は、例えば、化合物（Ｉ）１モルに対して、０．０００１～１．０モルの範囲が好ましく、０．０００２～０．１モルの範囲がより好ましく、０．０００５～０．０１モルの範囲がさらに好ましい。
＜基質；化合物（Ｉ）＞
　基質（原料）である化合物（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０～５の整数を示す。ｎが２以上の場合、ｎ個のＲ１は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＲ２）－で表される基を示す。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示す。Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。］
　上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、又はハロゲン原子を示す。
　Ｒ１におけるアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　Ｒ１におけるアルコキシ基としては、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１におけるアルコキシアルキル基としては、炭素数２～６のアルコキシアルキル基が好ましく、具体的には、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３等が挙げられる。
　Ｒ１におけるアラルキル基としては、アルキル部分の炭素数が１～３であるものが好ましく、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）において、ｎは、０～５の整数を示す。ｎが２以上の場合、ｎ個のＲ１は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。ｎが２又は３である場合、化合物（Ｉ）は、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として特に有用である。そのため、ｎは、２又は３であることが好ましい。
　ｎが２である場合、２個のＲ１の結合位置は、ベンゼン環の２位及び５位であることが好ましい。なお、当然のことながら、ベンゼン環の１位は、－Ｘ－が結合している位置である。
　ｎが２である場合、２個のＲ１のうち少なくとも１個は、ハロゲン原子であることが好ましい。２個のＲ１の結合位置がベンゼン環の２位及び５位である場合、少なくとも５位のＲ１がハロゲン原子であることが好ましい。２個のＲ１としては、ハロゲン原子と、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基との組み合わせが好ましい。より好ましくは、ハロゲン原子と、ハロゲン原子又はアルキル基との組み合わせである。
　ｎが３である場合、３個のＲ１の結合位置は、ベンゼン環の２位、４位、及び５位であることが好ましい。なお、当然のことながら、ベンゼン環の１位は、－Ｘ－が結合している位置である。
　ｎが３である場合、３個のＲ１の少なくとも１個は、ハロゲン原子であることが好ましい。３個のＲ１の結合位置がベンゼン環の２位、４位、及び５位である場合、少なくとも５位のＲ１がハロゲン原子であることが好ましい。３個のＲ１としては、ハロゲン原子と、ハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基から選択される２種の基との組み合わせが好ましい。より好ましくは、ハロゲン原子と、ハロゲン原子と、アルキル基又はアルコキシ基との組み合わせ、又は、ハロゲン原子と、アルキル基及びアルコキシ基から選択される２種との組み合わせである。さらに好ましくは、ハロゲン原子と、アルキル基と、アルコキシ基との組み合わせである。
　上記式（Ｉ）において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＲ２）－で表される基を示す。Ｒ２は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示す。すなわち、化合物（Ｉ）は、ケトン化合物、アルコール化合物、又はエーテル化合物である。
　Ｒ２におけるアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　Ｒ２におけるアラルキル基としては、アルキル部分の炭素数が１～３であるものが好ましく、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
　Ｘとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＨ）－であることが好ましい。すなわち、化合物（Ｉ）は、ケトン化合物又はアルコール化合物であることが好ましい。化合物（Ｉ）がケトン化合物又はアルコール化合物である場合、抗糖尿病薬等の医薬品原薬の合成中間体として特に有用である。
　上記式（Ｉ）において、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。
　Ａｒにおける芳香族環基としては、１～４環式、好ましくは１～３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族環基が挙げられる。芳香族環基における環構成炭素の数は、６～１８、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０である。芳香族環基は、単環式の芳香族環基であってもよく、縮合多環式の芳香族環基であってもよい。縮合多環式の芳香族環基である場合、部分的に飽和されていてもよい。
　芳香族環基が有し得る置換基の数は、芳香族環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。芳香族環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、さらに好ましくは１又は２である。
　Ａｒにおける芳香族複素環基としては、１～４環式、好ましくは１～３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族複素環基が挙げられる。芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の数は、１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。芳香族複素環基の員数は、好ましくは５～１４員、より好ましくは５～１０員である。芳香族複素環基における環構成炭素原子の数は、芳香族複素環基のヘテロ原子数及び員数に応じて適宜決定される。芳香族複素環基は、同一炭素原子に結合する２個の水素原子がオキソ基で置換されていてもよい。芳香族複素環基は、単環式の芳香族複素環基であってもよく、縮合多環式の芳香族複素環基であってもよい。
　芳香族複素環基が有し得る置換基の数は、芳香族複素環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。芳香族複素環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、さらに好ましくは１又は２である。
　Ａｒは、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）、又は（Ａｒ－３）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）、及び（Ａｒ－３）において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、アルキル基、アルコキシ基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。
　Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５におけるアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５におけるアルコキシ基としては、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５における置換基を有していてもよいフェニル基としては、ハロゲン原子を有するフェニル基が好ましく、具体的には、フッ素原子を有するフェニル基等が挙げられる。
　上記式（Ａｒ－１）において、ｓは、０～３の整数を示し、好ましくは１である。Ｒ３としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、ハロゲン原子を有するフェニル基がより好ましく、フッ素原子を有するフェニル基がさらに好ましい。なお、Ｒ３の結合位置は、好ましくはチオフェン環の２位である。また、ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくはベンゼン環の４位である。
　上記式（Ａｒ－２）において、ｔは、０～４の整数を示し、好ましくは１である。Ｒ４としては、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がさらに好ましい。なお、Ｒ４の結合位置は、好ましくはベンゼン環の４位である。
　上記式（Ａｒ－３）において、ｕは、０～５の整数を示し、好ましくは０である。
（化合物（Ｉ）の準備）
　化合物（Ｉ）がケトン化合物である場合、該ケトン化合物は、工業的に入手可能な市販品であってもよい。また、該ケトン化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化物と、下記式（ＩＶ）で表される芳香族炭化水素化合物とを用い、ルイス酸の存在下でフリーデル－クラフツアシル化反応を行うことにより製造したものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｙは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１及びｎは、上記式（Ｉ）におけるものと同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ａｒは、上記式（Ｉ）におけるものと同義である。］
　また、化合物（Ｉ）がアルコール化合物である場合、該アルコール化合物は、工業的に入手可能な市販品であってもよく、上述したケトン化合物を還元して製造したものであってもよい。また、該アルコール化合物は、下記式（Ｖ）で表される有機金属化合物と、下記式（ＶＩ）で表されるアルデヒド化合物とを接触させることにより製造したものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｍは、金属原子、又は金属ハロゲン化物基を示し、Ｒ１及びｎは、上記式（Ｉ）におけるものと同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ａｒは、上記式（Ｉ）におけるものと同義である］
　なお、上記式（Ｖ）におけるＭとしては、リチウム等の金属原子、及び臭化マグネシウム基、塩化マグネシウム基、ヨウ化マグネシウム基等の金属ハロゲン化物基が挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）がエーテル化合物である場合、該エーテル化合物は、工業的に入手可能な市販品であってもよい。また、該エーテル化合物は、酸（メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等）の存在下、上述したアルコール化合物と、アルカノールとを接触させることにより製造したものであってもよい。
（好適な化合物（Ｉ））
　化合物（Ｉ）がケトン化合物である場合、好適なものとしては、下記式（ＩＫ－Ａ）～（ＩＫ－Ｅ）で表されるケトン化合物が挙げられる。式中のＥｔはエチル基を示す。以下、下記式（ＩＫ－Ａ）で表されるケトン化合物を「ケトン化合物（ＩＫ－Ａ）」ともいう。下記式（ＩＫ－Ｂ）で表されるケトン化合物等についても同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　また、化合物（Ｉ）がアルコール化合物である場合、好適なものとしては、上記式（ＩＫ－Ａ）～（ＩＫ－Ｅ）における＝Ｏを－ＯＨに置き換えた化合物が挙げられる。
＜ルイス酸＞
　ルイス酸としては、上述したインジウム化合物以外の化合物であれば特に制限されず、金属ハロゲン化物、三ハロゲン化ホウ素化合物等の公知の化合物を使用することができる。ルイス酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）等の金属塩化物；臭化アルミニウム（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）等の金属臭化物；ヨウ化亜鉛（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）等の金属ヨウ化物；などが挙げられる。
　三ハロゲン化ホウ素化合物としては、三フッ化ホウ素化合物、三塩化ホウ素化合物、三臭化ホウ素化合物等が挙げられる。
　これらのルイス酸の中でも、反応性の点や、工業的に安価に入手可能である点から、三ハロゲン化ホウ素化合物が好ましく、三フッ化ホウ素化合物がより好ましく、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体がさらに好ましく、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体が特に好ましい。
　ルイス酸の使用量は、特に制限されないが、量が多過ぎると副反応を助長する傾向があり、量が少な過ぎると反応速度が著しく遅くなる傾向がある。そのため、ルイス酸の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、０．０１～１０モルの範囲が好ましく、０．１～８モルの範囲がより好ましい。
＜還元剤＞
　還元剤としては、特に制限されず、シラン化合物、水素化ホウ素金属塩、単体金属等の公知の化合物を使用することができる。還元剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　シラン化合物としては、トリエチルシラン、テトラメチルジシロキサン等が挙げられる。
　水素化ホウ素金属塩としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム等が挙げられる。
　単体金属としては、亜鉛、アルミニウム等の両性金属が挙げられる。単体金属の形状としては、箔状、針状、粉状等が挙げられる。
　これらの還元剤の中でも、工業的に安価に入手可能である点や、扱いやすさの点から、単体金属が好ましく、亜鉛が好ましく、亜鉛末（亜鉛粉末）がより好ましい。
　還元剤の使用量は、特に制限されないが、量が多過ぎると副反応を助長する傾向があり、量が少な過ぎると反応速度が著しく遅くなる傾向がある。そのため、還元剤の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、０．５～１０モルの範囲が好ましく、１～７モルの範囲がより好ましい。
＜反応溶媒＞
　本実施形態に係る製造方法においては、反応溶媒を使用することが好ましい。
　反応溶媒としては、特に制限されず、通常の市販の有機溶媒を使用することができる。具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチル－メチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類；などが挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　これらの反応溶媒の中でも、ジアリールメタン化合物の収率をより一層高くするためには、アルコール類を使用することが好ましく、２－プロパノールを使用することがより好ましい。
　反応溶媒の使用量は、特に制限されない。効率的に各成分を接触せしめるためには、化合物（Ｉ）１ｇに対して、反応溶媒を１～１００ｍＬ使用することが好ましい。
＜インジウム化合物、ルイス酸、及び還元剤の好適な組み合わせ＞
　インジウム化合物、ルイス酸、及び還元剤の好適な組み合わせを例示すれば、インジウム化合物としての塩化インジウム（ＩＩＩ）、ルイス酸としての三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、還元剤としての亜鉛末の組み合わせが挙げられる。この組み合わせによれば、より効率的にジアリールメタン化合物を得ることができる。
＜インジウム化合物の存在下における、化合物（Ｉ）と、ルイス酸と、還元剤との接触方法＞
　インジウム化合物の存在下で、化合物（Ｉ）と、ルイス酸と、還元剤とを接触させる方法としては、例えば、これら各成分を撹拌混合する方法が挙げられる。
　インジウム化合物、化合物（Ｉ）、ルイス酸、及び還元剤の接触順序は特に制限されない。一例としては、撹拌機能を有する反応器内にインジウム化合物、及び必要に応じて反応溶媒を導入し、その反応器内に、化合物（Ｉ）、ルイス酸、還元剤、及び必要に応じて反応溶媒を含む混合物を加えて撹拌混合する方法が挙げられる。また、他の例としては、インジウム化合物、化合物（Ｉ）、還元剤、及び必要に応じて反応溶媒を反応器内に導入して撹拌混合しておき、その後、その反応器内にルイス酸を添加して撹拌混合を続ける方法が挙げられる。
　反応系の温度は、特に制限されず、－１０～１００℃、好ましくは３０～６０℃の温度範囲で実施することができる。
　反応系の圧力は、特に制限されず、大気圧下、減圧下、及び加圧下のいずれの条件で実施してもよい。中でも、操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、反応系の雰囲気も、特に制限されず、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下等で実施することができる。
　反応時間は、原料の残存量をＨＰＬＣで確認する等しながら適宜決定すればよい。上記の条件であれば、インジウム化合物、化合物（Ｉ）、ルイス酸、及び還元剤の全量が１つの反応器に導入されてから０．５～２４時間撹拌混合すれば十分である。
　反応終了後は、公知の方法で反応系内からジアリールメタン化合物を取り出すことができる。具体的には、反応溶液に水及び非水溶性の有機溶媒を加え、有機溶媒中に生成物を抽出した後、有機溶媒を濃縮し、生成物を乾燥する。得られた生成物は、再結晶、カラム分離等の公知の方法で精製することが好ましい。
　以上の方法により、医薬品原薬又はその合成中間体など、様々な用途に使用可能なジアリールメタン化合物を高収率で製造することができる。本実施形態に係る製造方法の好適な例を反応式で示すと以下のとおりである。なお、以下では、下記式（ＩＩ－Ａ）で表されるジアリールメタン化合物を「ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ａ）」ともいう。下記式（ＩＩ－Ｂ）で表されるジアリールメタン化合物等についても同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ａ）は、ダパグリフロジンの合成中間体として有用である。ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ｃ）は、カナグリフロジンの合成中間体として有用である。ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ｄ）は、イプラグリフロジンの合成中間体として有用である。ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ｅ）は、ルセオグリフロジンの合成中間体として有用である。なお、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、及びルセオグリフロジンは、いずれも抗糖尿病薬である。
　以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　ケトン化合物（ＩＫ－Ａ）（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；化合物（Ｉ））を含む２－プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（０．９６ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ、５当量；還元剤）と塩化インジウム（ＩＩＩ）（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．００５当量；インジウム化合物）とを２０℃で加えて撹拌した。その後、得られた混合液の温度を４５～５０℃の温度範囲に昇温した。次いで、この混合液へ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．０９ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、５当量；ルイス酸）を加えた。なお、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の添加は、混合液の温度が４５～５０℃の温度範囲となるように、１０分間かけて滴下することにより行った。そして、得られた混合液を同温で３時間撹拌した。
　その後、得られた反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて抽出操作を行い、分液した。分液後の水層に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて抽出操作を行った後、分液し、得られた有機層と先に得られた有機層とを合わせた。得られた有機層（１００ｍＬ）を減圧濃縮し、濃縮残渣（１．２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ａ）を得た（６２２ｍｇ、収率：６５％）。
　得られたジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ａ）の各種分析結果は以下のとおりである。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：６．５－８．０（ｍ，７Ｈ），３．６－４．５（ｍ，４Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
　［ＨＰＬＣ分析条件］
　サンプル濃度：０．０５％
　注入量：１．０μＬ
　波長：２５４ｎｍ
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相：０～１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ／水＝５０／５０→１００／０）
　カラム温度：３０℃
　充填材：Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）
　保持時間：ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ａ）：４．３ｍｉｎ
＜比較例１＞
　塩化インジウム（ＩＩＩ）を加えなかったこと以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、反応液中に原料であるケトン化合物（ＩＫ－Ａ）が残存し、目的物であるジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ａ）が全く存在しないことを、ＨＰＬＣによる分析で確認した。
＜実施例２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ケトン化合物（ＩＫ－Ｂ）（０．９２６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ；化合物（Ｉ））、亜鉛末（０．９３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ；還元剤）、及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；インジウム化合物）を含む２－プロパノール（１０ｍＬ）溶液を４５℃まで昇温した。反応液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．０ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ；ルイス酸）を４５～４９℃で３０分間かけて滴下した。滴下終了後、５０℃に昇温し、同温で４時間撹拌した。撹拌終了後、反応液を氷水（３０ｍＬ）に加えた。この混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ×２）で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮液をヘキサン（１．５ｍＬ）に希釈した後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→１５／１）で精製することにより、ジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ｂ）を得た（オイル状、５３３ｍｇ、収率：６０％）。
　得られたジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ｂ）の各種分析結果は以下のとおりである。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
＜比較例２＞
　塩化インジウム（ＩＩＩ）の代わりに等モルの四塩化チタンを加えたこと以外は実施例２と同様の操作を行った。その結果、反応が複雑化し、目的とするジアリールメタン化合物（ＩＩ－Ｂ）が得られなかった。
＜比較例３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ケトン化合物（ＩＫ－Ａ）（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；化合物（Ｉ））を含むジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ；還元剤）を加え、５０℃で１０分間撹拌した。同温で、反応液に四塩化チタン（１．１２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ；ルイス酸）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。さらに、同温で２時間撹拌した後、反応液を水３０ｍＬに希釈し（発泡あり）、減圧濃縮により有機溶媒を留去した。得られた混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、オイル状の生成物を得た（０．９２ｇ、収率：９７％）。得られた生成物は、目的とするジアリールメタン化合物ではなく、ダイマー化合物（Ｅ体、Ｚ体の混合物）であった。
　得られた生成物の各種分析結果は以下のとおりである。
　ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０８，１５０８ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：７．５６－７．７７（ｍ，１０Ｈ），７．０７－７．１１（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．１６，３．８５－３．８６（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３５，０．７９－０．８２（ｍ，３Ｈ）
＜比較例４＞
　四塩化チタンの代わりに等モルの塩化アルミニウム（ＩＩＩ）を加えたこと以外は比較例３と同様の操作を行った。その結果、反応が複雑化し、目的とするジアリールメタン化合物が得られなかった。
＜比較例５＞
　四塩化チタンの代わりに等モルの塩化鉄（ＩＩＩ）を加えたこと以外は比較例３と同様の操作を行った。その結果、反応が複雑化し、目的とするジアリールメタン化合物が得られなかった。

 

Claims (4)

  1. 　インジウム化合物の存在下、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、又はハロゲン原子を示し、
    　ｎは、０～５の整数を示し、ｎが２以上の場合には、ｎ個のＲ１は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、
    　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（－ＯＲ２）－で表される基を示し、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示し、
    　Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。］
    で表される化合物（Ｉ）と、
    　ルイス酸と、
    　還元剤と
    を接触させ、下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１、ｎ、及びＡｒは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。］
    で表されるジアリールメタン化合物を製造する、ジアリールメタン化合物の製造方法。
  2. 　前記インジウム化合物が塩化インジウム（ＩＩＩ）及び臭化インジウム（ＩＩＩ）から選ばれる少なくとも１種のインジウム化合物である、請求項１に記載のジアリールメタン化合物の製造方法。
  3. 　前記ルイス酸が三ハロゲン化ホウ素化合物である、請求項１又は２に記載のジアリールメタン化合物の製造方法。
  4. 　前記還元剤が亜鉛である、請求項１～３のいずれか１項に記載のジアリールメタン化合物の製造方法。

     
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010180143A (ja) * 2009-02-03 2010-08-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−（置換ベンジル）−２−ハロフェノール誘導体の製造法
JP2011032174A (ja) * 2009-07-30 2011-02-17 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
JP2012500803A (ja) * 2008-08-22 2012-01-12 セラコス・インコーポレイテッド Ｓｇｌｔ２阻害剤の製造方法
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500803A (ja) * 2008-08-22 2012-01-12 セラコス・インコーポレイテッド Ｓｇｌｔ２阻害剤の製造方法
JP2010180143A (ja) * 2009-02-03 2010-08-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−（置換ベンジル）−２−ハロフェノール誘導体の製造法
JP2011032174A (ja) * 2009-07-30 2011-02-17 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIYAI, TAKASHI ET AL.: "Novel synthetic usage of indium compounds as catalyst . Reductive deoxygenation of aryl ketones and sec-benzylic alcohols", SYNLETT, vol. 2, 1999, pages 182 - 184 *

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