KR20010031017A - 신규 제약 제제 - Google Patents

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KR20010031017A
KR20010031017A KR1020007003824A KR20007003824A KR20010031017A KR 20010031017 A KR20010031017 A KR 20010031017A KR 1020007003824 A KR1020007003824 A KR 1020007003824A KR 20007003824 A KR20007003824 A KR 20007003824A KR 20010031017 A KR20010031017 A KR 20010031017A
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dihydroisoquinoline
phenyl
dihydrothieno
pyridine
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KR1020007003824A
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Inventor
피터 햄리
알랜 팅커
Original Assignee
데이비드 이 자일즈
아스트라제네카 유케이 리미티드
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

본 발명은 관절염, 염증성 위관장질환 및 중추신경 염증성 장애와 같은 염증 및 염증성 장애의 치료를 위한, 유도된 산화질소 합성효소의 저해제 및 시클로옥시게나제-2의 저해제를 함께 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 제약 제제 {Novel Combination}
산화질소(NO)의 과도한 생산은 면역 및 염증반응과 관련되어 있고, 병리학에서 다양한 만성 염증질환의 중요하고 새로운 기작으로서 알려졌다(Moncada S. et al, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109). 유익한 생리학적 매개체로서 또는 병리학적으로 세포독성인 라디칼로서 NO의 역할은, 주로 합성의 정도 및 범위에 의해 결정된다. 생리적 조건에서는 이펙터의 기능에 단지 적은 양의 NO가 필요한 반면, 과도한 NO의 생산은 유해하고 질병을 유발할 수 있다.
준-필수아미노산인 L-아르기닌으로부터 NO를 합성하는 과정은 세 가지 상이한 효소 이성체에 의해 촉매된다: 내피성 산화질소 합성효소(eNOS) 및 신경성 산화질소 합성효소(nNOS)는 구성적으로 발현되는 칼슘-의존성 효소로서 정상적인 생리조건에서 주로 기능을 나타낸다. 세 번째 주요 NOS 이성체인 유도 NOS(iNOS)는 생리적 조건에서 발현되지 않고 유도작용을 필요로 한다. 내독소 및 싸이토카인(인터루킨-1(IL-1), 종양괴사인자- α(TNF-α) 또는 감마-인터페론(IFNγ))과 같은 염증 유발 자극에 의해, 상피세포, 대식세포 및 중성구를 포함한 다양한 세포에서 칼슘에 독립적인 NOS의 새로운(de novo) 합성이 유도된다. 유도 NOS(iNOS)는 구성적으로 발현되는 효소에 비해, 오랜 기간동안 훨씬 많은 양의 NO를 생산한다.
염증반응에서 iNOS가 중요한 역할을 한다는 사실은 매우 명백하다. NO 합성의 유도작용에 따른 과도한 NO의 생산은, 내독소에 의해 생기는 장염증에서 혈관 투과에 중요한 역할을 한다. iNOS의 저해제는 혈장 누출의 증가를 약하게 한다(Boughton-Smith N. K. et al, Eur. J. Pharmacol., 1990, 191, 485). iNOS의 저해제는 자이모산 복막염에서 생긴 혈장 누출을 감소시키고, iNOS 활성이 증가되는 쥐의 발 및 기낭에서 카라게닌에 의한 혈장 누출을 감소시킨다(Ialenti A., Eur. J. Pharmacol., 1992, 211, 177; Salvamini D. et al, J. clin. Invest., 1995, 96, 301; Salvemini D. et al, Br. J. Pharmacol., 1996, 118, 829; Boughton-Smith N.K. 및 Ghelani A., Inflamm. Res., 1995, Suppl. 2, S149). 아쥬반트성 관절염에 걸린 쥐는 복막 대식세포에 의해 혈장내 아질산염 및 NO의 생산이 증가되고, 면역활성 iNOS는 활막조직에 모이게 된다. 발이 붓고, 체중이 줄고, 활막에 염증이 생기며, 연골이 퇴화되는 현상은 비선택적 NOS 저해제인 L-NAME 및 L-NMMA에 의해 감소된다(Ialenti A. et al, Br. J. Pharmacol., 1993, 110, 701; Stefanovic-Racic M., Arthritis and Rheumatism, 1994, 37, 1062; Stefanovic-Racic M. et al, Rheumatol., 1995, 22, 1922). 또한, NOS 저해제는 스트렙토코쿠스의 세포벽에 의해 유도된 관절염에 걸린 쥐 모델(McCartney-Frances N., J. Exp. Med., 1993, 178, 749) 및 iNOS 유도작용의 흔적이 있는 MLR lpr/lpr 쥐의 자발성 관절염과 신장염(Weinberg J.B., J. Exp. Med., 1994, 179, 651)에 유익한 효과가 있다. 또한, 염증성 위관장 질환의 동물 모델 및 NOS 개량 모르모트 회장염의 저해제에서도 NOS 활성이 증가한다(Boughton-Smith N. K. et al, Agents and Actions, 1994, 41, 223; Miller M. J. S., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 11).
임상 연구 결과, 류머티스 및 골관절염(Farrell A. J. et al, Ann Rheum. Dis., 1992, 51, 1219; Grabowski P. S. et al, Arth. ＆ Rheum., 1996, 39, 643; Stichtenoth D. O. et al, Ann of the Rheumatic Diseases, 1995, 54, 820; McInnes I. B. et al, J. Exp. Med., 1996, 184, 1519), 염증성 위관장 질환(Boughton-Smith N. K. et al, Lancet, 1993, 342, 338; Lundberg J. O. N. et al, Lancet, 1994, 344, 1673; Middleton S. J. et al, Lancet, 1993, 341, 465), 건선(Rowe A. et al, Lancet, 1994, 344, 1371; Bruch-Gerharz D. et al, J. Exp. Med., 1996, 184, 2007) 및 천식(Hamid Q. et al, Lancet, 1993, 342, 1510; Barnes J. 및 Liew F. Y., Immunol. Today, 1995, 16, 128)과 같은 다양한 만성 염증질환에서 NO의 생산 및 iNOS의 발현이 증가되고, iNOS는 상기 만성 염증질환에 대한 중요한 병리인자로 추측된다. 그러므로, iNOS에 의한 과도한 NO 생산의 저해는 소염효과를 나타낼 것이라는 사실은 명백하다. eNOS 및 nNOS에 의한 NO의 생산은 정상적인 생리환경과 연관되어 있기 때문에, 염증 치료를 위해 치료상으로 사용된 NOS 저해제는 iNOS에 선택적이라는 사실은 중요하다. 그러한 저해제는, eNOS로부터의 NO생산에 의해 야기된 혈압의 변화 또는 nNOS로부터의 NO에 의해 야기된 비아드레날린성 비콜린성 신경 전달에는 영향을 끼치지 않고, iNOS에 의한 NO의 과도한 생산을 저해할 것이다.
시클로옥시게나제(COX-2)의 유도적 이성체를 최근 발견함에 따라, 구성적으로 발현되는 시클로옥시게나제(COX-1)에 의해 형성된 프로스타글란딘의 생리적 활동은 그대로 두면서, 염증성 프로스타글란딘 합성을 저해하기 위한 특이적 표적이 제공되었다(Fu et al, J. Biol. Chem., 1989, 265, 16740; DeWitt D., Biophys. Acta, 1991, 1083, 121; Masferrer J. L. 및 Seibert, Receptor 1994, 94, 17). 프로스타글란딘은 염증반응에서 중요한 역할을 하는데, 그 예로는 관절염에 의한 통증과 부어오름 현상이 있다. 통상적으로 사용되는 시클로옥시게나제에 대한 저해제 또는 비스테로이드계 소염제(NSAID)는, 염증성 통증 및 부어오름 현상 뿐만 아니라, 완전무결한 위장을 유지하기 위해 요구되는 생리적 프로스타글란딘의 형성마저도 저해한다는 면에서 비선택적이다. COX 저해제와는 달리 위장병을 발생시키지 않으면서, 다양한 동물 모델에서 소염효과를 나타내는 몇 가지 선택적인 COX-2 저해제가 기재되어 왔다.
iNOS 및 COX-2 저해제는 염증반응에서 유도되어 NO와 프로스타글란딘을 생산하는 효소 이성체에 대해 선택적이고, 정상 생리환경에 관련되어 구성적으로 발현되는 효소에는 영향을 끼치지 않을 것이며, iNOS 및 COX-2 저해제의 배합물은 NSAID 및 두 가지 효소의 유도를 모두 저해하는 항염증성 당질코르티코이드와 연관된 부작용이 실질적으로 감소될 것이다(Radomski M. V. et al, Proc, Natl, Acad. Sci. USA, 1990, 87, 10043; Masferrer J. L. et al, J. Clin. Invest., 1990, 86, 1375).
COX-2를 선택적으로 저해하는 화합물은 미국 특허 5,380,738; 5,344,991; 5,466,823; 5,434,178; 5,474,995; 5,510,368; 5,521,207 및 5,604,260호에 기재되어 있다.
iNOS를 선택적으로 저해하는 화합물은 미국 특허 5,132,453 및 5,273,875호에 기재되어 있다.
상이한 기작이 표적인 다른 약제와 NSAID를 사용한 병용 치료요법은 당업계에 공지되어 있다. 진통성 디플루니살 및 진경제 화합물의 조합은 이미 기재되어 있다(Basmajian J., Spine, 1989, 14, 438). 또한, 1차 섬유근육통 증후군의 조조경직을 감소시키기 위한 이부프로펜과 진경제의 병용(Fossaluzza V. 및 DeVita S., Int. J. Clin. Pharm. Res., 1992, 12, 99) 및 류머티스성 관절염의 치료를 위한 테트라사이클린과 플루르비프로펜의 병용(Greenwald R. et al, J. Rheumatol., 1992, 19, 927)이 공지되어 있다.
그러나, COX-2 저해제(및 다른 NSAIDs)는 최적의 투여량을 사용하더라도 완벽한 효율을 나타내지 못하고 염증을 완전히 치료하지 못한다. 그러므로, COX-2 저해제의 효율을 개선시킬 필요가 있다. iNOS 저해제와 병용하여 사용하다면 COX-2 저해제의 효율이 증가된다는 사실이 본원의 발명에서 밝혀져 있고, 그 결과 iNOS 저해제와 COX-2 저해제의 병용으로 염증 질환이 치료될 수도 있다. 비록 iNOS의 염증 활동은 COX의 2차 활성화 및 프로스타글란딘 형성의 증가에 의존적이기는 하지만(Salvemini D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 7240; Salvemini et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, 301), iNOS와 COX-2의 선택적 저해제 조합물은 각각 하나만을 처리한 경우의 효율에 비해 실질적으로 더 큰 항염증 효율을 나타낼 것이라고 믿어진다. 염증 부위에서 iNOS 및 COX-2를 저해함으로써, 상기 조합 사용은 다양한 염증질환 및 염증에 관계된 장애에서 염증의 심각성을 더 크고, 더 완벽하게 줄여줄 것이다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 염증, 염증질환 및 염증에 관계된 장애의 치료를 위한 iNOS 저해제 및 COX-2 저해제 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 제약 제제에 사용되는 바람직한 iNOS 저해제는 WO 97/38977호에 공지된, 즉 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R은
(ⅰ) 페닐, 벤조티아졸릴 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리(이들, 페닐, 벤조티아졸릴의 벤조 고리 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, 티오C1-6알킬, 벤질옥시 또는 -Q(CH2)pNR4R5기에 의해 치환됨);
(ⅱ) C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알키닐, 피페리딜, C7-14페닐알킬(이들, 알킬, 시클로알킬, 알키닐 또는 피페리딜은 임의로 -(CH2)pNR4R5기에 의해 치환되고, 페닐알킬는 임의로 -(CH2)pNR4R5기, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 니트로에 의해 치환됨);
(ⅲ) O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하며 임의로는 C1-6알킬, C7-14페닐알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는
(ⅳ) 수소 또는 C7-14페닐알키닐이고;
Q는 O, NR6또는 결합이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리메틸실릴 또는 할로겐이고;
R2는 수소, C1-6알킬 또는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되는 페닐이고;
R3는 수소 또는 할로겐을 의미히고;
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, -NR4R5가 함께 피페리딜, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이고;
p는 1 내지 5의 정수이며;
A는 티에노 또는 벤조 고리이다.
바람직하게는, R이 에티닐, 시클로프로필, 플루오로페닐, 벤질옥시페닐, 티오메틸페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐에티닐, 아미노프로필옥시페닐, 아미노에틸페닐, 아미노프로필페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 메틸, ((디메틸아미노)메틸)페닐, 프로피닐, 부틸에티닐, 벤질피롤릴, 메틸피롤릴, 에틸, 시클로부틸, 히드록시페닐 또는 프로필이다. 더 바람직하게는, R이 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 에티닐 또는 1-프로피닐이다.
바람직하게는, R1및 R3가 수소 또는 할로이다.
바람직하게는, R2가 수소이다.
더 바람직하게는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은
1-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(메틸티오)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-(메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5-메톡시-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-(클로로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-(클로로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(클로로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5-클로로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-클로로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(플루오로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-(플루오로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5-플루오로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-플루오로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-6-브로모-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-(메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-7-메틸-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5-메틸-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-티에닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-티에닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-클로로-3-(2-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-피리딜)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-피리딜)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-(디메틸아미노)메틸)페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-(디메틸아미노)메틸)페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-벤조티아졸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-클로로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(페닐에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-메틸-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5,8-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-7-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-에티닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(3-아미노프로필옥시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-(2-아미노에틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-(2-아미노에틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-티아졸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-이미다졸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-피페리딜)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(4-히드록시페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
7-아미노-5-페닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(3-피리딜)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-시클로프로필-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(3-푸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(2-푸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(2-티에닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(1-벤질-2-피롤릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(1-메틸-2-피롤릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-에티닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-프로피닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(2-티아졸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(3,3-디메틸부티닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(페닐에티닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(시클로부틸)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-에티닐-2-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-에틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-프로필-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
4-아미노-6-페닐-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
4-아미노-6-에티닐-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
4-아미노-6-시클로프로필-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
7-아미노-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
4-아미노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘; 또는
제약상 허용가능한 그의 염이다.
특히 바람직한 화합물은
1-아미노-8-플루오로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(2-티에닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-(3-티에닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-클로로-3-(2-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-8-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-5,8-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
1-아미노-3-에티닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
7-아미노-5-시클로프로필-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-페닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(3-푸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(2-푸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(2-티에닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(1-메틸-2-피롤릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-에티닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-프로피닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-(시클로부틸)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-에틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
7-아미노-5-프로필-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
4-아미노-6-에티닐-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
4-아미노-6-시클로프로필-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
4-아미노-6-페닐-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘; 또는
제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 제약 제제에 사용되는 바람직한 COX-2 저해제는 WO 96/41626호에 공지된 저해제를 포함하는데, 특히 그 화합물은 셀레콕십(Celecoxib; 하기의 시얼 (Searle) 화합물 (2)으로 공지되어 있다. 본 발명의 제약 제제에 사용되는 다른 바람직한 COX-2 저해제는, 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 문헌[Drugs of the Future, 1997, 22, 711-714 페이지]에 공지된 화합물, 즉 (1)멜록시캄(Meloxicam), (3)L-745337(머크), (4)MK-966(머크), (5)L-768277(머크), GR-253035(글락소-웰컴) , JTE-522(일본 토바코), (8)RS-57067-000(로슈), (9)SC-58125(시얼), (10)SC-078(시얼), (11)PD-138387(워너-램버트), NS-398(타이쇼), 플로술리드 및 (12)PD-164387(워너-램버트)을 포함한다.
더 바람직하게는, COX-2 저해제가 셀레콕십 또는 MK-966이다.
iNOS 저해제 및 COX-2 저해제의 제약 제제는, 통증과 두통을 위한 진통제, 열병 치료를 위한 해열제와 같은 다른 염증 관련 장애의 치료에 사용될 것이다. 상기 제약 제제는 관절염 및 다른 골격근 이상, 예를 들면 류머티스성 관절염, 골관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 연소성 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 및 건염을 치료하기 위해 사용될 것이다. 또한, 이 제약 제제는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 성인성 호흡곤란 증후군 및 다른 염증에 의한 폐의 이상(낭성 섬유증 및 바이러스의 감염에 의한 상기 질환과 같은)을 치료하기 위해 사용될 것이다. 또한, 이 제약 제제는 건선, 습진, 피부염 및 화상과 같은 염증에 의한 피부이상을 치료하기 위해 사용될 것이다. 또한 이 제약 제제는 염증성 위관장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 위염 및 위궤양 같은 위장관의 염증성 질환 및 과민성 위장관 증후군을 치료하기 위해 사용될 것이다. 부가적으로, 이 제약 제제는 결직장암 및 유방암을 포함하는 암의 치료에 유용할 것이다. 또한, 이 제약 제제는 죽상경화증, 결절성 동맥주위염 및 편두통과 같은 염증에 의한 심장혈관계 이상을 치료하는데 유용할 것이다.
따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재한 것처럼 치료요법, 즉 질병의 치료 및 예방에 사용하는 제약 제제를 제공한다.
예방은, 문제가 되는 질환이나 증상을 경험했거나 또는 그에 대한 높은 위험에 처해 있다고 생각되는 사람의 치료에 특별히 관련된 것으로 예상된다. 상기의 특별한 질환이나 증상이 발달할 위험에 처한 사람에는, 통상적으로 가족사에 해당 질환이나 증상을 가진 사람 또는 유전적 검사나 스크린 결과 질환이나 증상이 특별히 발달하기 쉬운 것으로 판명된 사람이 포함된다.
또한, 본 발명은 사람에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법에는 질환에 걸린 사람에게 치료상 유효한 양의 제약 제제를 투여하는 것이 포함된다.
"제약 제제"란 용어는 iNOS 저해제 및 COX-2 저해제가, 예를 들면 두 가지 활성 성분을 정해진 비율로 포함하는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 투여 단위로 투여되는 제약 조성물 뿐만 아니라, iNOS 저해제 및 COX-2 저해제가 분리되서 투여(즉, 각 약제의 투여가 동시적이거나 순차적임) 되는 조합 치료요법도 포함된다.
본 발명의 추가적인 면은 iNOS 저해제나 제약상 허용가능한 그의 염의 한 단위 이상의 투여 및 COX-2 저해제나 제약상 허용가능한 그의 염의 한 단위 이상의 투여를 포함하는 키트와 관련되어 있다. 상기의 키트는, 예를 들면 각 약제가 분리된 투여 단위로 포함되는 블리스터 포장의 형태일 수 있다.
상기의 치료 지침에서, 투여량은 투여될 화합물, 투여 형태 및 치료법에 따라 물론 다를 것이다. 하지만, 통상적으로 화합물을 매일 1mg 내지 2000mg을 고체상태로 투여할 때 만족할만한 결과를 얻는다.
본 발명의 제약 제제는 그 자체로 의미되는 바와 같이 사용될 수 있고, 또는 바람직하게는 그 화합물 또는 유도체가 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 및 담체와 혼합된 제약 조성물로 사용될 수 있다. 예를 들면, 장내 또는 비경구 투여가 적합하다. 제약 조성물은 바람직하게는 80% 미만, 더 바람직하게는 50% 미만의 화합물 또는 유도체를 포함한다. 적합한 보조제, 희석제 및 담체의 예는 당업계 숙련자들에게 잘 공지되어 있는데, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 규조토, 당류(젖당, 포도당 또는 만니톨), 활석, 스테아르산, 녹말, 중탄산나트륨 및/또는 젤라틴이 포함된다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본원의 상기에 정의된 바와 같이, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 및 담체와 혼합된 iNOS 및 COX-2 저해제의 제약 제제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 가역 폐쇄성 기도 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약의 제조에서, 본원의 상기에 정의된 바와 같은, iNOS 및 COX-2 저해제 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 용매 화합물을 함유하는 제약 제제의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 및 담체와 혼합된, 본원의 상기에서 정의된 바와 같은, iNOS 저해제 및 COX-2 저해제의 제약 제제를 숙주에 치료상 유효량을 투여하는 방법이 포함되는, 염증증상의 치료 및 예방법이 제공된다.
본 발명은 하기에 주어지는 실험 데이타에 의해 설명된다.
본 발명은 관절염, 염증성 위관장질환 및 중추신경 염증성 장애와 같은 염증 및 염증성 장애의 치료를 위한, 유도된 산화질소 합성효소의 저해제 및 시클로옥시게나제-2의 저해제를 함께 투여하는 방법에 관한 것이다.
케라게닌에 의한 쥐의 발 부종에서 항염증 활성의 평가
(C. A. Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544)
식염수 중의 1% 카라게닌(마린 콜로이드) 0.1ml을 발바닥 쪽에 주입함으로써, 180-250g 체중인 챨스 리버 CD 수컷 쥐의 오른쪽 뒷발에 염증을 유도하였다. 카라게닌 주입 전과 발바닥 내부 주입 후 2,4 및 6 시간 후에 체적 변동 기록법으로 발의 부피를 측정하였다. 카라게닌 주입 전의 발 부피를 초기 발의 부피로 기준을 정하고, 이에 대한 발 부피의 증가량을 발 부종으로 계산하였다. 치료를 위한 부종의 억제는, 대조군 동물에 대한 치료받은 동물의 발 부피의 평균 절대 증가량의 억제 비율로 계산되었다.
실험에 사용한 쥐는 실험하기 전날 밤새 금식시키고 톱밥이 깔린 쥐장에서 키웠다(임의로 물은 가능). 실험동물들은 실험기간동안 5%의 포도당 수용액에 자유롭게 접근할 수 있었고, 측정 4시간 후에 다시 먹이를 주었다. 실험에서 발의 부피를 측정할 높이를 알기 위해, 실험하기 하루 전날 오른쪽 뒷발의 발목 관절을 표시하였다.
케라게닌은 실험하기 하루 전날, 케라게닌을 식염수(1% 중량/부피)에 현탁시키고 자석 교반기에서 한 시간 이상 격렬하게 교반시킴으로써 제조되었다. 상기 현탁액은 사용전까지 4℃에서 보관하였고, 사용하기 바로 전에는 상온에 놓아 두었다. 케라게닌을 경구법(5ml/kg) 또는 피하 주입법(2ml/kg) 중 한 가지 방법으로 주입하기 30분 전에 6마리의 쥐 그룹에 약제를 투여하였다. COX-2 저해제는 경구 투여를 위해 1.5% 트윈 80을 포함하는 0.25% 카복시메틸셀룰로오스의 현택액(분산될 때까지 초음파 처리)으로 제조 되었다. iNOS 저해제는 증류수 중의 6% 포도당(5분간 초음파 처리하여 용해) 용액상태로 피하 주입되었다.
iNOS 저해제 또는 COX-2 저해제 중 하나만 사용하면 염증반응이 일부만 저해되는 반면, 두 저해제의 배합물을 사용하면 하기 표에 보여지듯 높은 저해율을 보였다(하기 표는 케라게닌 투여후 4 또는 6 시간 후의 항염증 활성을 보여준다).
실험 1저해율(%) 실험 2저해율(%)
1. iNOS(n=6) 35 11
2. COX-2(n=6) 35 32
1 및 2(n=6) 74 63
상기 표에서, 1. iNOS는 1-(6-시아노-3-피리딜카보닐)-5',8'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로리드(30μmol/kg)을 의미하고, 2. COX-2는 셀레콕십(3mg/kg)을 의미한다.

Claims (11)

  1. COX-2 저해제 또는 제약상 허용가능한 그의 염 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 포함하는 제약 제제.
    〈화학식 Ⅰ〉
    상기 식에서,
    R은
    (ⅰ) 페닐, 벤조티아졸릴 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리(이들, 페닐, 벤조티아졸릴의 벤조 고리 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, 티오C1-6알킬, 벤질옥시 또는 -Q(CH2)pNR4R5기에 의해 치환됨);
    (ⅱ) C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알키닐, 피페리딜, C7-14페닐알킬(이들,알킬, 시클로알킬, 알키닐 또는 피페리딜은 임의로 -(CH2)pNR4R5기에 의해 치환되고, 페닐알킬은 임의로 -(CH2)pNR4R5기, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 니트로에 의해 치환됨);
    (ⅲ) O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하며 임의로는 C1-6알킬, C7-14페닐알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는
    (ⅳ) 수소 또는 C7-14페닐알키닐이고;
    Q는 O, NR6또는 결합이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리메틸실릴 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, C1-6알킬 또는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되는 페닐이고;
    R3는 수소 또는 할로겐이고;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, -NR4R5가 함께 피페리딜, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이고;
    p는 1 내지 5의 정수이며;
    A는 티에노 또는 벤조 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅰ) 화합물에서, R이 에티닐, 시클로프로필, 플루오로페닐, 벤질옥시페닐, 티오메틸페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐에티닐, 아미노프로필옥시페닐, 아미노에틸페닐, 아미노프로필페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 메틸, ((디메틸아미노)메틸)페닐, 프로피닐, 부틸에티닐, 벤질피롤릴, 메틸피롤릴, 에틸, 시클로부틸, 히드록시페닐 또는 프로필인 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ) 화합물에서, R1및 R3가 수소 또는 할로겐인 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ) 화합물에서, R2가 수소인 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ) 화합물이
    1-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(메틸티오)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-(메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-5-메톡시-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-(클로로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-(클로로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(클로로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-5-클로로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-8-클로로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(플루오로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-(플루오로)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-5-플루오로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-8-플루오로-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-6-브로모-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-(메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-7-메틸-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-5-메틸-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-티에닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-티에닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-8-클로로-3-(2-푸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-피리딜)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-피리딜)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-(디메틸아미노)메틸)페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-(디메틸아미노)메틸)페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-벤조티아졸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-8-클로로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(페닐에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-8-메틸-3-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-8-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-5,8-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-7-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-에티닐-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(3-아미노프로필옥시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-(2-아미노에틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-(2-아미노에틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-티아졸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(2-이미다졸릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-피페리딜)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    1-아미노-3-(4-히드록시페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린;
    7-아미노-5-페닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(3-피리딜)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-시클로프로필-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(3-푸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(2-푸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(2-티에닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(1-벤질-2-피롤릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(1-메틸-2-피롤릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-에티닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-프로피닐-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(2-티아졸릴)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(3,3-디메틸부티닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(페닐에티닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-(시클로부틸)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-에티닐-2-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-에틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    7-아미노-5-프로필-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    4-아미노-6-페닐-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
    4-아미노-6-에티닐-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
    4-아미노-6-시클로프로필-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘;
    7-아미노-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘;
    4-아미노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘; 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 제약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, COX-2 저해제가 셀레콕십 (Celecoxib), 멜록시캄(Meloxicam), L-745337, MK-966, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, 플로술리드 및 PD-164387 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 제약 제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, COX-2 저해제가 셀레콕십 또는 MK-966 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 용도로 사용되는 제약 제제.
  9. 염증질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 제약 제제의 용도.
  10. 염증질환에 걸리거나 걸릴 가능성이 높은 사람에 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증질환의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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